Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

bahan
Tinjauan

Bahan untuk Tulang Belakang: Anatomi, Masalah,

dan Solusinya

Brody A. Frost1, Sandra Camarero-Espinosa2,* dan E. Johan Foster1,*

1 Departemen Ilmu dan Teknik Material, Institut Inovasi Makromolekul, Virginia Tech, Blacksburg, VA
24061, AS; bfrost12@vt.edu
2 Departemen Regenerasi Jaringan Kompleks, MERLN Institute for Technology-inspired
Regenerative Medicine, Maastricht University, PO Box 616, 6200MD Maastricht, Belanda
* Korespondensi: s.camarero-espinosa@maastrichtuniversity.nl (SC-E.); johanf@vt.edu (EJF)

---- -
Diterima: 29 November 2018; Diterima: 5 Januari 2019; Diterbitkan: 14 Januari 2019 ---

Abstrak:Degenerasi cakram mempengaruhi 12% hingga 35% dari populasi tertentu, berdasarkan genetika, usia,
jenis kelamin, dan faktor lingkungan lainnya, dan biasanya terjadi pada tulang belakang lumbar karena beban yang
lebih berat dan gerakan yang lebih berat. Degenerasi matriks ekstraseluler (ECM) dalam mengurangi integritas
mekanik, penyerapan shock, dan kemampuan pembengkakan dari diskus intervertebralis. Ketika cukup parah,
cakram bisa menonjol dan akhirnya herniasi, menyebabkan tekanan menumpuk di sumsum tulang belakang. Hal ini
dapat menyebabkan nyeri punggung bawah yang sangat besar pada individu, yang menyebabkan total biaya medis
melebihi $100 miliar. Pilihan pengobatan saat ini meliputi metode invasif dan non-invasif, dengan operasi fusi tulang
belakang dan penggantian cakram total (TDR) menjadi prosedur invasif yang paling umum. Meskipun perawatan ini
menyebabkan penghilang rasa sakit bagi sebagian besar pasien, beberapa tantangan muncul untuk masing-masing.
Oleh karena itu, metode rekayasa jaringan yang lebih baru sedang diteliti untuk memecahkan masalah yang terus
berkembang. Tinjauan ini mencakup anatomi tulang belakang, dengan penekanan pada fungsi dan aspek biologis
dari cakram intervertebralis, serta masalah, solusi terkait, dan penelitian masa depan di lapangan.

Kata kunci:anatomi tulang belakang; cakram intervertebralis; penyakit cakram degeneratif; disk hernia; fusi tulang
belakang; penggantian disk total; Rekayasa Jaringan Organ

1. Anatomi Tulang Belakang Manusia

Tulang belakang, atau kolom vertebral, adalah struktur tulang yang menampung sumsum tulang belakang dan
memanjang ke belakang, menghubungkan kepala ke panggul [1].
Fungsi paling penting dari tulang belakang adalah untuk melindungi sumsum tulang belakang, yang merupakan
suplai saraf ke seluruh tubuh yang berasal dari otak.1]. Seiring dengan fungsi utama ini, yang lainnya termasuk
mendukung massa tubuh, menahan kekuatan eksternal, dan memungkinkan mobilitas dan fleksibilitas sambil
membuang energi dan melindungi dari benturan. Tulang belakang terhubung ke otot dan ligamen batang tubuh
untuk kontrol postural dan stabilitas tulang belakang [2]. Hal ini dapat dipisahkan menjadi lima bagian yang berbeda,
tulang belakang leher, tulang belakang dada, tulang belakang lumbar, sakrum, dan tulang ekor, yang semuanya
terdiri dari tulang vertebra independen dan cakram intervertebralis [3], Angka1. Untuk menggambarkan perbedaan
antara bagian tulang belakang, masing-masing telah dibahas lebih lanjut.

bahan2019,12, 253; doi:10.3390/ma12020253 www.mdpi.com/journal/materials

bahan2019,12, 253 2 dari 41

(sebuah) (B)
Gambar 1.Ikhtisar kolom vertebral dengan masing-masing bagian tertentu diberi label untuk klarifikasi (sebuah).
Bagian yang disorot hijau mengacu pada bagian tulang belakang yang berisi tulang belakang individu, serta
cakram intervertebralis (IVD). Struktur tulang belakang dan IVD (hijau disorot) telah ditambahkan untuk visualisasi
yang lebih baik (B) [4].

1.1. Tulang belakang leher

Bagian serviks tulang belakang terdiri dari tujuh vertebra (C1-C7) dan enam cakram intervertebralis, dan
memanjang dari dasar tengkorak ke bagian atas batang tubuh, di mana vertebra toraks dan tulang rusuk mulai [3]
Angka1. Fungsi utama tulang belakang leher termasuk menopang dan menahan beban ke kepala/leher sambil
memungkinkan rotasi, dan melindungi sumsum tulang belakang yang memanjang dari otak [5].
Dari ketujuh vertebra ini, atlas (C1) dan axis (C2) termasuk yang paling penting untuk rotasi dan
pergerakan kepala.6]. Atlas adalah satu-satunya vertebra serviks yang tidak mengandung tubuh
vertebral, tetapi memiliki struktur yang lebih seperti cincin untuk menopang tengkorak di tulang
oksipital, menciptakan sendi atlanto-oksipital. Sendi ini secara khusus membentuk sekitar 50% dari
rentang gerak fleksi dan ekstensi kepala [5–7]. Sumbu berisi tonjolan tulang besar (proses odontoid)
yang memanjang dari tubuh, superior, ke faset pada atlas berbentuk cincin, membentuk sendi atlanto-
aksial [5,6]. Sambungan ini memungkinkan kepala dan atlas untuk berputar dari sisi ke sisi sebagai satu
kesatuan, dan menyumbang sekitar 50% dari rotasi leher, serta memiliki fungsi mentransfer berat kepala
melalui sisa tulang belakang leher [5–7]. Tulang belakang lainnya (C3–C7), telah mengurangi mobilitas
secara signifikan, namun terutama digunakan sebagai penyangga untuk menahan beban kepala dan
beban lain yang dikenakan pada leher.
Tulang belakang leher melindungi saraf eferen dan aferen yang berasal dari sumsum tulang belakang dan, jika
rusak, dapat menyebabkan efek dramatis pada sistem saraf yang akhirnya mempengaruhi aktivitas sehari-hari
pasien, dan bahkan menyebabkan kelumpuhan potensial [8]. Bantalan dan dukungan beban oleh cakram
intervertebralis sangat penting untuk umur panjang vertebra, dan karena itu, saraf, karena mereka berjalan melalui
pemisahan sendi yang sama [9]. Namun, karena gerakan ekstensif yang terjadi di tulang belakang leher, cakram
intervertebralis mengalami perubahan drastis dalam tekanan dan regangan yang menyebabkan
bahan2019,12, 253 3 dari 41

mereka menjadi jauh lebih rentan terhadap cedera, yang dapat menyebabkan kerusakan atau pelampiasan pada saraf ini [9].
Hal ini dapat menyebabkan perasaan lemah, mati rasa, kesemutan, dan berpotensi kehilangan perasaan.

1.2. Tulang Belakang Toraks

Bagian toraks tulang belakang terdiri dari dua belas tulang belakang (T1-T12) dan dua belas cakram
intervertebralis, dan memanjang dari bagian bawah tulang belakang leher ke awal tulang belakang lumbar [3], Angka
1. Fungsi utama tulang belakang dada termasuk bantalan beban berat dan perlindungan sumsum tulang belakang,
mendukung postur dan stabilitas di seluruh batang tubuh, dan koneksi tulang rusuk yang menampung dan
melindungi organ vital, seperti jantung dan paru-paru.10].
Sambungan ini menimbulkan penurunan mobilitas yang signifikan, dibandingkan dengan bagian tulang
belakang leher, dan stabilitas dan dukungan yang lebih besar dari seluruh batang tubuh, biasanya menyebabkan
lebih sedikit kasus degenerasi diskus [10,11]. Tulang belakang yang membentuk tulang belakang dada memiliki
ukuran tubuh (ketebalan, lebar, dan kedalaman) yang meningkat secara drastis turun dari T1 ke T12, sesuai dengan
peningkatan bantalan beban yang ditransfer dari tulang belakang di atas [12]. Semua fitur lainnya tetap relatif sama
di seluruh, kecuali untuk vertebra T11 dan T12, di mana tidak ada tulang rusuk yang terhubung. Seiring dengan
perubahan menjelang akhir tulang belakang toraks, T12 memainkan peran antarmuka dan memiliki karakteristik
toraks yang berbeda secara superior dan karakteristik lumbar inferior untuk artikulasi dengan vertebra L1,
memungkinkan gerakan rotasi dengan T11 sementara melarang gerakan dengan L1 [12].
Tulang belakang toraks mengandung saraf yang kurang terspesialisasi per vertebra seperti pada tulang
belakang leher dan lumbar, namun mereka tidak kalah pentingnya. Saraf aferen dan eferen yang berasal dari
sumsum tulang belakang di bagian ini menggerakkan otot-otot yang terletak di sekitar (otot punggung, dada, dan
perut utama) dan di antara (otot interkostal) tulang rusuk [13]. Sistem saraf simpatis, yang berasal dari seluruh tulang
belakang toraks dan dua vertebra lumbalis teratas dan membantu memberi daya pada otot-otot interkostal,
diperlukan untuk fungsi-fungsi vital yang tidak disadari seperti meningkatkan denyut jantung, meningkatkan tekanan
darah, mengendalikan laju pernapasan, mengatur suhu tubuh, saluran udara. pelebaran, penurunan sekresi
lambung, fungsi kandung kemih (relaksasi otot kandung kemih, dan penyimpanan urin), dan fungsi seksual.13].
Tulang belakang dada dan sakrum adalah satu-satunya bagian dari sumsum tulang belakang yang berasal dari sistem
saraf tak sadar ini, dan jika dilanggar, dapat menyebabkan masalah serupa seperti yang dibahas untuk tulang
belakang leher. Seperti disebutkan sebelumnya, dengan saraf-saraf ini melewati jarak yang sama dengan cakram
intervertebralis, bantalan beban dan pembuangan berat yang tepat sangat penting untuk kesehatan cakram dan
perlindungan saraf, meskipun dukungan struktural tulang rusuk membuat kerusakan pada cakram ini jauh lebih
jarang terjadi [11].

1.3. Tulang Belakang Lumbal

Bagian lumbar tulang belakang terdiri dari lima vertebra (L1-L5) dan lima cakram intervertebralis, dan
memanjang dari bagian bawah tulang belakang toraks ke awal sakrum, yang menempelkan tulang belakang ke
panggul [3], Angka1. Fungsi utama tulang belakang lumbar termasuk bantalan beban berat dan perlindungan
sumsum tulang belakang selama penggerak dan membungkuk / puntir dari bagasi, memberikan stabilitas maksimum
sambil mempertahankan mobilitas penting dari bagasi tentang pinggul / panggul [14].
Bagian tulang belakang ini harus menjadi yang paling tangguh karena fungsi vital yang diberikannya.
Tidak hanya perlu menopang semua beban yang dipindahkan dari bagian tulang belakang sebelumnya
(hampir seluruh tubuh manusia), tetapi juga harus mampu mempertahankan mobilitasnya dalam kondisi berat
ini. Tulang belakang lumbar, dari membungkuk hingga berdiri tegak, dapat melewati lebih dari 50◦kisaran
untuk rata-rata orang (±28.0◦dari 0◦membengkokkan) [15]. Selain gerakan menekuk, rotasi menjadi faktor
besar, dengan masing-masing segmen lumbal normal memiliki kemampuan untuk menjalani hingga 7 .◦–7.5◦
rotasi [16]. Ketika beban ditambahkan ke kondisi ini, seperti membungkuk untuk mengambil ransel atau beban
dari lantai, sejumlah besar stres dan ketegangan diinduksi ke tulang belakang lumbar [17]. Karena itu, vertebra
dan diskus intervertebralis di vertebra lumbalis memiliki ketebalan, lebar, dan kedalaman yang paling besar.18
]. Vertebra L1 dimulai dengan ketebalan, lebar, dan kedalaman yang lebih besar daripada vertebra serviks atau
toraks mana pun, dan tren hanya berlanjut sebagai tulang belakang lumbar
bahan2019,12, 253 4 dari 41

terus turun ke vertebra L5 [18]. Meskipun vertebra bertambah besar saat tulang belakang lumbar turun, tidak ada tulang
belakang itu sendiri yang terspesialisasi dengan cara apa pun seperti atlas dan sumbu tulang belakang leher yang disebutkan
di atas. Vertebra L5 tidak jauh berbeda dengan yang lain selain dalam ukuran, tetapi karena ini adalah vertebra paling inferior
di tulang belakang, dibutuhkan lebih banyak tanggung jawab menanggung beban daripada vertebra lain di tulang belakang
sehingga menjadi kebutuhan untuk menjadi yang terbesar dan terkuat. [19,20].
Tulang belakang lumbar mengandung saraf aferen dan eferen yang jauh lebih mirip dengan saraf tulang
belakang leher, di mana masing-masing yang keluar dari tingkat yang berbeda memiliki fungsi yang sangat khusus,
yang jika rusak, dapat menghambat kehidupan sehari-hari individu dan berpotensi meninggalkannya. lumpuh dari
pinggang ke bawah [21,22]. Saraf-saraf ini mengontrol terutama bagian depan ekstremitas bawah, dan ketika
dilanggar dapat menyebabkan hilangnya perasaan, mobilitas, kelemahan, nyeri punggung bawah yang terisolasi, dan
nyeri kaki yang meluas.23]. Dengan semua bantalan beban, torsi, dan tekukan, saraf ini cenderung memiliki peluang
paling signifikan untuk dilanggar atau rusak (kira-kira 95% pada individu berusia 25-55 tahun, dibahas lebih lanjut di
Bagian3.4), dibandingkan dengan bagian tulang belakang lainnya [22,24].

1.4. Tulang kelangkang

Sakrum terdiri dari lima vertebra menyatu (S1-S5) yang terhubung ke panggul pada sendi sakro-iliaka, dan
bertindak sebagai satu-satunya hubungan kerangka antara batang dan tubuh bagian bawah [3]. Sementara di masa
remaja, sakrum tetap tidak menyatu, saat seorang individu tumbuh menjadi dewasa, sakrum mulai menyatu bersama.
Penyatuan sakrum cenderung dimulai dengan penyatuan elemen lateral sekitar pubertas, dan korpus vertebra
bergabung pada usia sekitar 17 atau 18 tahun, menjadi menyatu sepenuhnya pada usia 23 tahun [3], Angka1. Sakrum
memiliki beberapa peran aktif dalam tubuh, namun salah satu peran tersebut sangat vital, menjadi jembatan antara
pinggul dengan tulang belakang lainnya [25].
Meskipun sakrum tidak memiliki cakram intervertebralis, ia memiliki saraf aferen dan eferen yang sangat
penting yang berasal dari sumsum tulang belakang, melalui seluruh ekstremitas bawah. Saraf yang paling
penting dan paling sering terluka ini berjalan melalui ruang L5/S1, yang lebih dikenal sebagai saraf sciatic.
Ketika saraf ini rusak atau terganggu, hal itu menyebabkan rasa sakit dan mati rasa di kaki yang menghambat
sebagian besar cara hidup seseorang [26].

1.5. Tulang sulbi

Tulang ekor terdiri dari tiga sampai lima vertebra yang menyatu tergantung pada individu (empat yang
paling umum) yang terhubung ke bagian bawah sakrum, dan biasanya disebut sebagai tulang ekor [3], Angka1.
Fungsi utama tulang ekor termasuk bertindak sebagai situs lampiran untuk tendon panggul, ligamen, dan otot,
terutama yang membentuk dasar panggul, dan mendukung dan menstabilkan tubuh saat dalam posisi duduk [
27].
Tulang ekor tidak memiliki cakram intervertebralis dan tidak ada saraf yang melewatinya, oleh karena itu tidak signifikan dalam
kaitannya dengan degenerasi cakram dan kerusakan cakram.

2. Cakram Intervertebralis

Setiap vertebra di serviks (tidak termasuk vertebra C1 dan C2), toraks, dan lumbar dipisahkan oleh diskus
intervertebralis, masing-masing dinamai berdasarkan dua vertebra tempat mereka duduk (misalnya, C6–C7, T7–T8,
dan L4–L5, juga terkadang dilambangkan sebagai L4/L5). Cakram ini membentuk sekitar 20-30% dari total panjang
tulang belakang, dan memiliki fungsi yang sangat penting termasuk bantalan beban, mengurangi stres yang
disebabkan oleh benturan (peredam kejut), dispersi berat, memungkinkan pergerakan tulang belakang individu, dan
memungkinkan untuk perjalanan nutrisi dan cairan ke tulang belakang dan sumsum tulang belakang [28]. Meskipun
setiap cakram memberikan fungsi yang hampir sama pada tulang belakang, berdasarkan lokasinya, struktur dan sifat
mekaniknya berubah untuk beradaptasi dengan berbagai beban, tegangan, dan regangan yang dihasilkan [29].
Misalnya, ketika peran menahan beban yang diharapkan dari setiap cakram meningkat, turun dari dasar tengkorak
sepanjang tulang belakang, luas penampang melintang cakram juga meningkat. Tekanan yang diberikan pada
cakram, bagaimanapun, tidak meningkat pada tingkat yang sama karena fakta bahwa luas penampang meningkat ke
arah yang lebih rendah [29].
bahan2019,12, 253 5 dari 41

Seiring dengan perubahan luas penampang cakram, tinggi (ketebalan) setiap cakram juga berubah di
seluruh tulang belakang. Tulang belakang leher dan tulang belakang telah terbukti memiliki cakram yang jauh
lebih tebal daripada tulang belakang dada, kemungkinan besar disesuaikan dengan rentang gerak yang lebih
tinggi yang diharapkan dari bagian ini, baik untuk fleksi-ekstensi dan torsi [29]. Semua luas penampang dan
ketebalan untuk kelanjutan tinjauan ini masing-masing akan dikaitkan dengan bidang transversal dan tinggi
cakram.
Pada skala yang lebih kecil, tiga komponen yang membentuk diskus, anulus fibrosus, nukleus pulposus, dan
endplate vertebral, (dibahas lebih lanjut dalam Bagian2.2), perubahan di seluruh bagian tulang belakang juga [28].
Misalnya, seiring bertambahnya ketebalan cakram, panjang serat penguat anulus fibrosus juga meningkat.
Perubahan ini memungkinkan penurunan regangan serat yang disebabkan oleh gerakan yang diberikan untuk
cakram yang lebih tebal dibandingkan dengan cakram yang lebih tipis [29]. Meskipun ada kecenderungan umum
antara sifat struktural dan mekanik dari cakram intervertebralis dan bagian tulang belakang yang mereka miliki,
setiap cakram individu dari bagian yang sama juga memiliki perbedaan.

2.1. Klasifikasi Diskus Intervertebralis

2.1.1. Cakram Serviks

Tulang belakang leher terdiri dari enam cakram intervertebralis (C2/C3-C7/T1), dengan tidak adanya
cakram antara atlas (C1) dan sumbu (C2) [3]. Cakram ini lebih kecil di area penampang daripada cakram lain di
tulang belakang, karena peran bantalan beban tulang belakang leher jauh lebih sedikit daripada di bagian lain,
oleh karena itu mengurangi kebutuhan untuk distribusi beban [29]. Rata-rata luas penampang dan ketebalan
yang diambil dari 70 cakram serviks berkisar antara 190–440 mm2dan 3,5 hingga 4,5 mm, masing-masing,
ditunjukkan pada Tabel1[29,30].

Tabel 1.Dimensi rata-rata diskus intervertebralis di tulang belakang leher, toraks, dan lumbar [29–33].

IVD serviks
C2/C3 C3/C4 C4/C5 C5/C6 C6/C7 C7/T1
Ukuran
Luas (mm2) 190±10 280±40 240±20 300±30 460±5 440±5
Ketebalan (mm) 3.51±0,71 3.74±0.36 4.07±0.36 4.45±0.21 4.11±0,28 4.50±0,53
IVD toraks
T1/T2 T2/T3 T3/T4 T4/T5 T5/T6 T6/T7
Ukuran
Luas (mm2) 510±50 490±5 485±5 450±40 605±20 750±10
Ketebalan (mm) 4.40±0,65 3.50±0,69 3.30±0,50 3.20±0,47 3.50±0,47 4.10±0,47
IVD toraks
T7/T8 T8/T9 T9/T10 T10/T11 T11/T12 T12/L1
Ukuran
Luas (mm2) 710±30 900±10 840±30 1080±20 1170±30 1190±40
Ketebalan (mm) 3.90±0.72 5.30±0,80 4.80±1.07 6.50±0,97 5.40±0,95 6.8±0.21
IVD lumbal
L1/L2 L2/L3 L3/L4 L4/L5 L5/S1
Ukuran
Luas (mm2) 1400±20 1640±50 1690±40 1660±30 1680±30
Ketebalan (mm) 7.65±0,57 8.90±0,25 9.25±0,29 9.90±0,49 9.35±1.06
(Dari Referensi [29–33]). Ketebalan cakram serviks diambil dari 19 manusia kadaver Cina tanpa usia atau jenis kelamin
tertentu. Standar deviasi diperkirakan dari bilah kesalahan grafis. Ketebalan cakram toraks diambil dari 15 manusia
kadaver betina dan jantan sehat dengan usia rata-rata 58,67 .±10,74 tahun dan 56,20±11,65 tahun, masing-masing.
Ketebalan diskus lumbal diambil dari 607 duri manusia wanita dan 633 pria dengan rentang usia masing-masing 20-92
tahun dan 20-87 tahun. Standar deviasi diperkirakan dari bilah kesalahan grafis. Semua area penampang diambil dari 4
duri mayat manusia lengkap dari demografi berikut: Laki-laki 73 tahun, perempuan 86 tahun, perempuan 85 tahun, dan
perempuan 80 tahun.

Pada orang dewasa, fleksi dan ekstensi maksimum tulang belakang leher terjadi di sekitar cakram
C5/C6, oleh karena itu ketebalannya mewakili dan rata-rata akan lebih tebal daripada yang lain. Cakram
serviks juga menunjukkan ketebalan maksimum di bagian anterior dan tinggi minimum di bagian
posterior, memberikan kelengkungan cembung alami [30]. Karena mobilitas serviks
bahan2019,12, 253 6 dari 41

tulang belakang, cakramnya memiliki risiko kerusakan yang jauh lebih tinggi akibat tekukan dan torsi, menjadikannya bagian tulang
belakang kedua yang paling umum untuk cedera cakram [34].

2.1.2. Cakram Toraks

Tulang belakang dada terdiri dari dua belas cakram intervertebralis (T1/T2–T12/L1) [3]. Diskus ini memiliki luas
penampang yang lebih besar daripada diskus servikal, namun masih lebih kecil dari diskus lumbal. Hal ini disebabkan
jumlah beban ekstra yang ditransfer ke tulang belakang dada dari tulang belakang di atas, sehingga meningkatkan
kebutuhan untuk distribusi beban yang lebih besar [29]. Rata-rata luas penampang dan ketebalan yang diambil dari
72 cakram toraks berkisar antara 500–1200 mm2dan 4,4 hingga 6,8 mm, masing-masing, ditunjukkan pada Tabel1[31,
32].
Meskipun cakram toraks lebih besar di area penampang daripada cakram serviks, mereka masih
lebih tipis dibandingkan. Ini karena tulang belakang dada tidak mengalami fleksi/ekstensi dan rotasi
sebanyak bagian tulang belakang lainnya, terutama karena perlekatan tulang rusuk [29]. Mayoritas
cakram toraks juga menunjukkan ketinggian yang lebih besar di bagian anterior dibandingkan dengan
bagian posterior (pengecualian T4/T5, T5/T6, dan T10/T11), seperti cakram serviks, namun perbedaannya
adalah tidak sebesar bagian tulang belakang lainnya [31,32].
Karena kurangnya mobilitas di seluruh tulang belakang toraks, cakramnya cenderung memiliki tekanan torsi
yang sangat kecil, memberi mereka kesempatan yang sangat rendah untuk terluka akibat degradasi. Namun, jika
benturan keras terjadi pada tulang belakang toraks, ada kemungkinan kerusakan pada diskus, meskipun lebih sering
terjadi fraktur pada salah satu tulang belakang sebelum kerusakan pada diskus terjadi [35].

2.1.3. Cakram Lumbar

Tulang belakang lumbar terdiri dari lima cakram intervertebralis (L1/L2-L5/S1) [3]. Cakram ini memiliki
luas penampang terbesar dari semua bagian tulang belakang, dengan L2/L3–L5/S1 hampir sama. Ini karena
cakram lumbal perlu menahan beban paling besar tanpa menimbulkan terlalu banyak tekanan dan gagal [29].
Area penampang rata-rata yang diambil dari sekitar 1200 cakram lumbar berkisar antara 1400-1700 mm2dan
7,6 hingga 9,4 mm, masing-masing, ditunjukkan pada Tabel1[32,33].
Seperti tulang belakang leher, tulang belakang lumbar mengalami sejumlah besar fleksi/ekstensi dan torsi yang
menyebabkan stres dan ketegangan yang tinggi pada cakram. Karena faktor-faktor ini, mereka adalah cakram paling
tebal dan mereka memiliki luas permukaan terbesar [32]. Diskus lumbal juga memiliki rasio tinggi antara ketebalan
disk anterior dengan ketebalan disk posterior, yang terbesar adalah diskus L5/S1, menyebabkan kelengkungan
cembung alami tulang belakang lumbar mirip dengan tulang belakang leher [32,33]. Karena mobilitas tulang
belakang lumbar dan beban tinggi yang diterapkan padanya, kadang-kadang berada di urutan ribuan newton,
cakramnya memiliki peluang yang jauh lebih tinggi untuk rusak akibat tekukan dan torsi, menjadikannya bagian
tulang belakang yang paling umum untuk cakram. cedera [36].

2.2. Fisiologi Diskus Intervertebralis

Setiap diskus intervertebralis adalah struktur kompleks yang terdiri dari tiga komponen utama, cincin luar tebal dari
tulang rawan fibrosa yang disebut anulus fibrosus, inti yang lebih seperti agar-agar yang disebut nukleus pulposus, dan
tulang rawan vertebral endplates. Semua bersama-sama, mereka membawa integritas struktural dan mekanik ke organ.
Komponen-komponen ini bergabung untuk memberikan sifat struktural dan mekanik yang diperlukan pada diskus
intervertebralis secara keseluruhan (dibahas lebih lanjut dalam Bagian2.2.1–2.2.3) [37], Angka2.
Diskus intervertebralis adalah salah satu jaringan avaskular terbesar di dalam tubuh, karena
kurangnya penetrasi pembuluh darah di seluruh bagian internal. Oleh karena itu, aliran nutrisi terjadi
melalui difusi dari pembuluh pra-cakram yang mencapai lapisan terluar dari cakram [37]. Peningkatan
vaskularisasi ke bagian dalam cakram berkontribusi pada degenerasinya (dibahas lebih lanjut di Bagian
2.2.4dan3). Untuk lebih memahami fungsi dan properti dari masing-masing komponen, akan dijelaskan
lebih lanjut secara rinci.
bahan2019,12, 253 7 dari 41

(sebuah)

(B)

Gambar 2.foto (sebuah) adalah bagian potongan dari diskus normal yang menggambarkan nukleus pulposus,
endplate vertebral, dan anulus fibrosus. Diskus intervertebralis yang dipilih memiliki lebar 4 cm dan tebal 7-10
mm.37]. Digambarkan pada gambar bawah (B) adalah diagram yang menunjukkan struktur rinci anulus fibrosus,
dengan 15–25 lamelanya terdiri dari 20–60 bundel serat kolagen. Juga ditunjukkan, adalah sudut , yang
berkorelasi dengan arah berkas serat dalam kaitannya dengan vertebra [38].

2.2.1. Annulus Fibrosus

Anulus fibrosus adalah jaringan fibrokartilaginosa yang terstruktur sebagai cincin konsentris, atau lamela,
mengelilingi nukleus pulposus (Gambar2), dan disebut memiliki dua bagian utama, anulus fibrosus dalam dan
luar. Kedua bagian ini sebagian besar terdiri dari air (70-78% dalam dan 55-65% berat basah luar), kolagen
(kolagen tipe I dan tipe II, 25-40% dalam dan 60-70% berat kering luar), proteoglikan. (11–20% berat kering
bagian dalam dan 5-8% berat kering bagian luar), dan protein kecil lainnya yang membentuk matriks
ekstraseluler (ECM). Komposisi ECM bervariasi secara bertahap dengan meningkatnya jarak radial dari nukleus,
terutama jenis kolagen (memiliki lebih banyak kolagen tipe I seiring bertambahnya jarak) dan penurunan
proteoglikan.37,39,40]. Komponen ECM ini membantu menciptakan struktur anulus fibrosus yang lebih kaku
yang diperlukan untuk menahan beban dan regangan yang diterapkan.
Anulus fibrosus merupakan struktur berlapis-lapis dengan sudut serat kolagen bergantian (bervariasi dalam
derajat di seluruh lamela) yang membantu menciptakan bahan yang stabil secara struktural, menampung nukleus
pulposus, menjaganya di bawah tekanan dan agar tidak menimpa tulang belakang, dan memungkinkan cakram
untuk menahan beban kompleks dengan perilaku mekanisnya yang tidak homogen, anisotropik, dan nonlinier [41].
bahan2019,12, 253 8 dari 41

(1) Komposisi

Anulus fibrosus adalah jaringan uniseluler yang terdiri dari sel-sel anulus fibrosus yang tertanam dalam
ECM yang terutama terdiri dari kolagen tipe I dan II, dan proteoglikan, yang bertanggung jawab atas sifat
jaringan yang menahan beban tinggi.41]. Kolagen memainkan peran struktural, berkontribusi pada sifat
mekanik, organisasi jaringan, dan bentuk anulus fibrosus. Ada banyak isoform kolagen yang berbeda, lebih
dari 28 di antaranya telah diidentifikasi. Ini adalah salah satu protein ECM yang paling melimpah di dalam
tubuh, dan dapat mengambil berbagai struktur seperti fibril, heliks pendek atau struktur globular [42]. Anulus
fibrosus hanya mengandung kolagen pembentuk fibril, kolagen tipe I dan tipe II, yang membentuk
fibrokartilago lamela, Tabel2. Kolagen tipe I dan II menggantikan satu sama lain dalam gradien halus,
bertransisi dari 100% tipe I di lamela luar terjauh, menjadi 100% tipe II di lamela dalam terjauh [40]. Namun,
berdasarkan cakram individu yang berbeda, beberapa mungkin termasuk sejumlah kecil kolagen yang
berlawanan di lamela dalam dan luar. Tidak hanya jenis kolagen yang berubah seiring bertambahnya jarak
radial, tetapi konsentrasi kolagen juga meningkat dari anulus bagian dalam ke anulus luar.40]. Ini menciptakan
zona transisi yang mulus antara nukleus pulposus yang lebih lembut dan anulus fibrosus luar yang lebih kuat [
43].

Meja 2.Jenis kolagen yang ditemukan di lamela anulus fibrosus [42–44].

Jenis Kolagen Struktur gen Rantai Alfa % Distribusi Kolagen

Diameter besar, 67-nm COL1A1 1(Saya) Meningkat dari 0→100 dari dalam
Kolagen I
fibril berpita COL1A2 2(Saya) ke luar daerah
Berkurang dari 100→0 dari dalam
Kolagen II Fibril berpita 67-nm COL2A1 1(II)
ke luar daerah

Semua kolagen terdiri dari struktur triple helix yang terdiri dari tiga rantai polipeptida.45]. Rantai
polipeptida ini, yang disebut rantai alfa (α) (prokolagen), lebih jauh mendiversifikasi keluarga kolagen dengan
menciptakan beberapa isoform molekul untuk kolagen yang sama, serta isoform hibrid yang terdiri dari dua
jenis kolagen yang berbeda. Ukuran rantai ini dapat bervariasi dari 662 hingga 3152 asam amino untuk
manusia, dan dapat identik untuk membentuk homotrimer atau berbeda untuk membentuk heterotrimer.42].
Kolagen tipe I dianggap sebagai heterotrimer yang terdiri dari 1(I) dan 2(I), sedangkan kolagen tipe II dianggap
sebagai homotrimer yang hanya terdiri dari 1(II), keduanya ditemukan di anulus fibrosus.
Setelah transkripsi dan translasi rantai prokolagen, empat tahap berbeda terjadi untuk
perakitan fibril kolagen. Tahap pertama adalah transportasi rantai ke dalam retikulum endoplasma
kasar, di mana rantai tersebut dimodifikasi untuk membentuk prokolagen triple-heliks. Tahap
kedua adalah modifikasi prokolagen di aparatus Golgi dan pengemasannya menjadi vesikel
sekretori. Tahap ketiga adalah pembentukan molekul kolagen di ruang ekstraseluler oleh
pembelahan prokolagen. Tahap terakhir adalah ikatan silang antara molekul kolagen untuk
menstabilkan struktur kolagen supramolekul.45], Angka3. Fibril kolagen ini sangat penting untuk
struktur, kekuatan, dan fleksibilitas fibrokartilago di annulus fibrosus lamellae.
Proteoglikan adalah protein glikosilasi yang memiliki ikatan kovalen dengan glikosaminoglikan anionik
(GAGs). GAG utama termasuk heparin sulfat, kondroitin sulfat, dermatan sulfat, hyaluronan, dan keratin sulfat.
45]. Mereka adalah glikoprotein yang kurang melimpah yang ditemukan di anulus fibrosus ECM, dan alih-alih
menjadi struktur fibrillar yang dominan, seperti kolagen, mereka membentuk struktur ECM seperti sikat yang
tersusun lebih tinggi di sekitar sel. Proteoglikan utama yang ada di anulus fibrosus adalah aggrecan dan
versican, yang meningkatkan hidrasi dan kekuatan mekanik di dalam jaringan. Keratin sulfat dan kondroitin
sulfat yang melekat pada inti proteinnya memberikan kemampuan untuk beragregasi menjadi asam
hialuronat, menghasilkan tekanan pembengkakan osmotik yang penting untuk sifat biomekanik jaringan.45,46
]. Untuk memperjelas, fungsi biologis utama mereka adalah untuk mengikat air untuk memberikan hidrasi dan
tekanan pembengkakan ke jaringan, memberikan ketahanan tekan. Lebih khusus lagi, muatan negatif dari
GAG sulfat dan karboksilasi membantu menjebak air di dalam sikat, menghasilkan gaya hambat yang besar
ketika beban diterapkan ke jaringan, serta menciptakan osmotik.
bahan2019,12, 253 9 dari 41

tekanan untuk resistensi tambahan [46]. Kebalikan dari kolagen, konsentrasi proteoglikan memiliki gradien
yang meningkat dari anulus luar ke anulus dalam, atau zona transisi.40]. Proteoglikan lain yang hadir dalam
jumlah yang lebih kecil pada ECM adalah proteoglikan berulang yang kaya leusin kecil (SLRP), seperti dekorin
dan byglikan, yang terlibat dalam perakitan kolagen fibrilasi.

Gambar 3.Konstruksi kolagen fibriler seperti dijelaskan di atas [45].

(2) Struktur

Anulus fibrosus memiliki struktur unik yang terdiri dari 15 hingga 25 lapisan berbeda (lamela),
tergantung pada lokasi melingkar, tingkat tulang belakang, dan usia individu, dengan ketebalan lamela
individu ini bervariasi baik secara sirkumferensial maupun radial, meningkat seiring dengan
bertambahnya usia. usia bertambah [47]. Setiap lamela yang berdekatan disatukan oleh struktur
penghubung kolagen diskrit yang terdiri dari kolagen tipe VI, dan aggrecan dan versican, yang
berorientasi radial untuk membungkus serat kolagen individu dan mencegah delaminasi yang parah.48,
49]. Berdasarkan lokasi cakram, jumlah berkas fibril kolagen di setiap lamela dapat bervariasi dari 20
hingga 60 berkas di atas tinggi total cakram, dengan jarak antar berkas rata-rata 0,22 mm dan ketebalan
berkas sekitar 10 mikron.47], Angka2. Bundel ini duduk di sudut yang berbeda mulai dari 55◦ke 20◦,
bergantian arah setiap lapisan lainnya, dan memiliki struktur planar zig-zag (berkerut). Ini
memungkinkan mereka untuk diregangkan dan diperpanjang lebih banyak saat kerutan diluruskan,
menghasilkan mobilitas rotasi dan fleksi/ekstensi tulang belakang [48,50]. Meskipun komponen dalam
anulus fibrosus relatif sama, seperti yang dinyatakan sebelumnya, organisasi komponen seperti
mikrofibril, serat kolagen, dan serat elastin berbeda sehubungan dengan anulus fibrosus luar dan dalam.
51]. Hal ini menimbulkan sifat mekanik yang berbeda di seluruh struktur, dirinci dalam Tabel3dan
Gambar4[50,52,53].
Struktur unik anulus fibrosus membantu memberikan fungsi mekanisnya yang mengandung tonjolan
radial nukleus, memungkinkan distribusi yang seragam dan transfer beban tekan antara tubuh vertebral, dan
untuk melebarkan dan memutar, memungkinkan dan memfasilitasi mobilitas sendi [40].

(3) Sifat Mekanik

Seperti konsentrasi kolagen dan proteoglikan, sifat mekanik anulus fibrosus berbeda dengan
peningkatan jarak radial, biasanya menjadi lebih kuat dan kaku menuju anulus luar. Sifat mekanik
ini sangat anisotropik dan nonlinier dalam tegangan uniaksial, kompresi, dan geser, dan memiliki
modulus tarik tinggi dalam arah melingkar.52].
bahan2019,12, 253 10 dari 41

Secara khusus, sifat tarik lamela menunjukkan perbedaan drastis tergantung pada sampel yang
diuji dan orientasi pengujiannya. Saat menguji sejajar dengan keselarasan bundel serat kolagen
sebagai lawan tegak lurus, kekuatan dan modulus meningkat karena kekuatan dan penguatan
yang diberikan oleh serat, dan korelasi yang sama dapat ditemukan saat menguji lamela luar
sebagai lawan lamela dalam , Meja3[50,52–55].

Tabel 3.Sifat mekanik dari annulus fibrosus dan nukleus pulposus [50,52–55].

Sifat Tarik dari Annulus Fibrosus

Sampel stres pamungkas, Elastis Menghasilkan Terakhir Kekakuan,
Sampel
Spesifikasi MPa Modulus, MPa Tekanan, % Tekanan, % T/m
Luar, A 3.9±1.8 16.4±7.0 20-30 * 65±16 5.7±3.4
Annulus Massal Luar, P 8.6±4.3 61.8±23.2 20-30 * 34±11 5.7±3.4
Batin 0.9 – 20-30 * 33 1.2±1.1

Lajang Paralel – 80-120 – – –

Lapisan tipis
Tegak lurus – 0,22 – – –
Sifat Kompresif dari Annulus Fibrosus
Tekanan Pembengkakan, (P sw), Permeabilitas y, (k),
Bagian Modulus, (H ), MPa
MPa SEBUAH
(×10-15M4/Ns)
Depan 0.11±0,05 0.36±0.15 0,26±0.12
Belakang 0.14±0,06 0,40±0.18 0,23±0,09
Luar 0.11±0,07 0,44±0.21 0,25±0.11
Tengah 0.14±0,04 0,42±0,10 0,22±0,06
Batin 0.12±0,04 0.27±0.11 0.27±0.13
Sifat Kompresi Nukleus Pulposus
Tekanan Pembengkakan, (P sw), Permeabilitas, (k),
Sampel Modulus, (HSEBUAH), MPa
MPa (×10-16M4/Ns)
Inti
0,138 1.0 9.0
Pulposus
A/P, bagian anterior/posterior anulus. Paralel/Tegak Lurus, keselarasan pengujian dalam kaitannya dengan
orientasi serat. * Hanya satu nilai yang dipastikan untuk keseluruhan anulus fibrosus. Sifat tarik untuk annulus
fibrosus massal diambil dari 7 duri lumbar manusia kadaver. Sifat tarik lamella tunggal diambil dari 8 duri lumbal
manusia kadaver jantan dan 3 betina dengan usia rata-rata 57,9 tahun.±15,4 tahun. Duri dipanen dalam waktu 24
jam setelah kematian. Sifat kompresif dari annulus fibrosus diambil dari manusia kadaver tanpa usia atau jenis
kelamin tertentu. Sifat kompresi dari nukleus pulposus diambil dari 10 tulang belakang lumbar manusia kadaver
yang disetujui IRB dengan usia antara 19–80 tahun (rata-rata 57,5 tahun) dan tanpa jenis kelamin tertentu.

Meskipun modulus elastisitas lamela berbeda dengan faktor sekitar 500, sehubungan dengan orientasi
serat, ketika diuji secara keseluruhan, modulus elastisitas tarik malah berkisar sekitar 18-45 MPa [52,53]. Ketika
tegangan yang diinduksi pada anulus fibrosus meningkat, kekakuan sistem meningkat. Perilaku mekanis ini
adalah hasil dari un-crimping serat kolagen yang mengarah pada kekakuan jaringan diskus intervertebralis
untuk strain yang lebih besar. Kekakuan tidak hanya berhubungan dengan jumlah regangan pada anulus
fibrosus, tetapi juga tingkat beban dari tegangan yang diinduksi.54].
Anulus fibrosus adalah satu-satunya bagian dari cakram yang mengalami tegangan tarik, dan biasanya
karena tekanan ini fibril kolagen rusak dan memburuk, membuat sifat tariknya yang unik menjadi fokus saat
mempelajari degenerasi cakram. Namun, sementara sifat tarik penting untuk memahami seberapa besar
tekanan dan regangan yang dapat ditahan oleh anulus fibrosus, cedera yang diderita jarang disebabkan oleh
satu benturan, tetapi lebih sering karena beban siklik atau keausan tulang belakang yang menyebabkan
penurunan kualitas. fibril kolagen [50,53]. Oleh karena itu, tes pembebanan siklik sangat penting untuk
memahami integritas mekanik anulus fibrosus dan ketahanan jaringan. Sebagai contoh, baik bagian anterior
dan posterior dari anulus fibrosus yang sehat telah terbukti dapat menahan lebih dari 10.000 siklus yang
diterapkan dengan besaran tegangan 45% atau kurang dari kekuatan tarik utamanya.50].
bahan2019,12, 253 11 dari 41

Meskipun tidak sepenting annulus fibrosus seperti pada nukleus pulposus, tegangan dan
regangan tekan masih terjadi pada lamela, Tabel3. Namun, mereka memiliki efek yang sangat kecil
pada degradasi anulus fibrosus. Paling sering hanya tekanan mengembang (Psw), modulus (HSEBUAH
), dan permeabilitas (k) dicirikan [55].

2.2.2. Nukleus Pulposus

Nukleus pulposus berada di tengah cakram yang dikelilingi oleh anulus fibrosus, yang mencegahnya
bocor ke kanal tulang belakang. Ini terdiri dari serat kolagen tipe II yang terorganisir secara acak (15-20% berat
kering) dan serat elastin yang diatur secara radial, ditempatkan dalam hidrogel proteoglikan (50% berat
kering), dengan sel seperti kondrosit diselingi dengan kepadatan rendah sekitar 5000/mm3[37,56]. Nukleus
adalah struktur yang tidak dapat dimampatkan yang terdiri dari sekitar 80-90% air, yang membantunya
menjalankan peran vitalnya dalam diskus intervertebralis dispersi beban tekan, penyerapan kejut tekan, dan
menjaga bagian dalam cakram membengkak untuk keperluan. tekanan dalam [57].

(1) Komposisi

Ada empat komponen utama yang ditemukan dalam nukleus pulposus; fibril kolagen tipe II dan serat
elastin (panjang kira-kira 150 mikrometer), proteoglikan, dan sel mirip kondrosit. Masing-masing memainkan
peran penting dalam kinerja dan kesehatan nukleus pulposus, menyediakannya dengan sifat mekanik yang
diperlukan untuk menjalankan fungsinya [58]. Untuk deskripsi pembentukan dan struktur kolagen dan
proteoglikan, pembaca dirujuk ke Bagian2.2.1, (1).
Berbeda dengan anulus fibrosus, kolagen dalam nukleus membentuk jaringan longgar, yang bergabung
dengan jaringan serat elastin. Serat elastin diperlukan untuk mempertahankan organisasi kolagen dan
pemulihan ukuran dan bentuk cakram setelah cakram berubah bentuk di bawah berbagai beban. Ini
menyelesaikan ini dengan struktur unik mikrofibril yang membentuk jaringan di sekitar inti elastin pusat,
Gambar4. Mikrofibril ini adalah elemen struktural dari nukleus 'ECM, dan telah ditemukan didistribusikan di
jaringan ikat dan elastis seperti pembuluh darah, ligamen, dan paru-paru.51].
Mikrofibril memainkan peran penting dalam sifat-sifat serat elastis, seperti memberikan stabilitas
mekanik dan elastisitas terbatas pada jaringan, berkontribusi pada regulasi faktor pertumbuhan, dan
memainkan peran dalam perkembangan jaringan dan homeostasis. Mikrofibril terdiri dari sistem
multikomponen, yang terdiri dari inti fibrilin glikoprotein (tiga jenis yang diketahui), protein terkait mikrofibril
(MFAP), dan glikoprotein terkait mikrofibril (MAGP). MFAP dan MAGP, serta beberapa molekul perifer lainnya,
berkontribusi untuk menghubungkan mikrofibril ke elastin, ke komponen ECM lainnya, dan ke sel.59].

Dalam nukleus pulposus, sel mirip kondrosit bertindak sebagai sel aktif secara metabolik yang mensintesis dan
mengubah sejumlah besar komponen ECM, terutama kolagen dan proteoglikan.60]. Mereka memproduksi dan
memelihara ECM dengan adanya Golgi sisterna dan retikulum endoplasma yang berkembang dengan baik, dan
mampu menahan beban tekan yang sangat tinggi dan membantu pergerakan air dan ion di dalam matriks.61].
Mereka juga mempertahankan homeostasis jaringan, berperan dalam sifat fisikokimia makromolekul khusus tulang
rawan, dan mencegah penyakit degeneratif seperti penyakit cakram degeneratif dan osteoartritis. Namun, seiring
bertambahnya usia sel-sel ini mulai menjadi nekrotik, meningkat dari sekitar 2% saat lahir menjadi 50% pada
kebanyakan orang dewasa. Hal ini dapat menyebabkan degradasi kartilago/kolagen, pembentukan pertumbuhan
tulang yang tidak normal pada vertebra (osteofit) dimana terjadi gesekan tulang pada tulang, dan kekakuan sendi.58,
60].
bahan2019,12, 253 12 dari 41

(sebuah)

(C)

(B)

Gambar 4.Gambar mikroskopis fluoresensi komponen bernoda di anulus fibrosus luar (sebuah), anulus
fibrosus bagian dalam (B), dan nukleus pulposus (C). Mikrofibril dalam kaitannya dengan distribusi sel
(biru) dan organisasi serat kolagen (merah) menunjukkan organisasi mikrofibril dalam ECM dari anulus
fibrosus luar. Namun sebaliknya, serat mikrofibril (merah) dan elastin (hijau) di anulus fibrosus bagian
dalam tidak menunjukkan organisasi atau ko-lokalisasi apa pun hingga tingkat tertentu di dalam ECM.
Kedua karakteristik organisasi yang berbeda ini menimbulkan sifat mekanik yang bervariasi dari masing-
masing, Bagian2.2.1, (3). Mikrofibril (merah) menunjukkan kecenderungan untuk melayang/berorganisasi
di sekitar sel nukleus pulposus (biru), sedangkan serat elastin (hijau) memiliki kecenderungan untuk tetap
tersebar di seluruh ECM [51].

(2) Struktur

Nukleus pulposus adalah massa lunak seperti agar-agar yang berbentuk bulat telur tidak teratur dan
ditemukan di bawah tekanan di tengah diskus. Karena sebagian besar adalah air (antara 80-90%), ia tidak
memiliki struktur atau bentuk yang pasti, tetapi seperti cairan, mengambil bentuk di mana pun ia dibatasi [62].
Dari lahir hingga remaja, nukleus pulposus adalah massa mukoid semi-cair yang dibentuk oleh proliferasi dan
degenerasi sel notochord embriologis dengan sedikit kondrosit dan serat kolagen yang tersebar. Seiring
bertambahnya usia hingga dewasa, sel-sel notochord benar-benar merosot dan digantikan oleh sel-sel mirip
kondrosit, yang menyimpan ECM khusus untuk menyediakan jaringan nukleus dengan struktur dan sifat
mekaniknya. Juga dengan bertambahnya usia, nukleus menjadi kurang seperti cairan dan lebih kartilaginosa
karena fibril kolagen mulai berikatan silang membentuk serat seperti serat kolagen tipe II dari anulus.63].
bahan2019,12, 253 13 dari 41

(3) Sifat Mekanik

Menjadi cairan yang hampir tidak dapat dimampatkan, nukleus pulposus tidak menanggung tegangan
atau regangan tarik, dan beban yang dapat ditahannya dalam kompresi sebagian besar disebabkan oleh gaya
yang dapat ditahan oleh anulus fibrosus secara radial. Tekanan mengembang alami nukleus saat istirahat
adalah 0,138 MPa, yang berkorelasi dengan penyerapan dan retensi air selama periode istirahat. Namun,
ketika gaya tekan diperkenalkan ke nukleus, tekanan swell meningkat untuk menahan beban di dalam ruang
terbatas dari anulus fibrosus [52]. Saat menguji sifat tekan, nukleus dibatasi sehingga pengukuran yang akurat
dapat dilakukan, Tabel3. Membatasi nukleus selama pengujian memungkinkan kemiripan resistensi yang lebih
akurat terhadap deformasi luar yang dikendalikan oleh anulus fibrosus, serta menjaga nukleus agar tidak
terkompresi tanpa batas, karena ini adalah cairan yang hampir tidak dapat dimampatkan.

Selama aktivitas sehari-hari, gaya tekan lumbar dapat berfluktuasi antara 800 N dan 3000 N.
Hal ini menyebabkan nukleus menjadi tertekan hingga 0,4 MPa saat berbaring, 1,5 MPa saat berdiri
atau duduk, dan hingga 2,3 MPa saat aktif mengangkat. tegangan dapat sedikit berbeda karena
area dimensi yang berbeda dari disk [64]. Meskipun pengujian mekanis dari nukleus pulposus tidak
cukup ekstensif seperti pada anulus fibrosus, hal itu tidak mengurangi pentingnya sifat struktural
dan mekanik dari cakram secara keseluruhan.

2.2.3. Pelat Akhir Vertebra

Endplate vertebral terletak di bagian atas dan bawah setiap diskus intervertebralis, dan terdiri dari tulang
rawan hialin.65]. Fungsi utamanya adalah berfungsi sebagai antarmuka antara cangkang tulang kortikal yang
padat dan lebih keras dari vertebra dan anulus dan nukleus melalui penguncian mekanis, dan untuk menjaga
agar nukleus tetap bertekanan dan tidak menonjol ke pusat tulang trabekula yang lunak, seperti spons/
kanselus tulang belakang, Gambar5. Endplate vertebra adalah bagian terkuat dari diskus intervertebralis, dan
biasanya gagal setelah korpus vertebra mengalami fraktur.38].

Gambar 5.Sambungan dari tulang rawan hialin vertebral endplate ke tulang kortikal berlubang dari
tubuh vertebral dan serat kolagen dari anulus dan nukleus. Panah pada gambar mengacu pada
arah nutrisi dan aliran darah melalui berbagai komponen diskus, terutama yang berasal dari tulang
melalui endplate vertebral [37].
bahan2019,12, 253 14 dari 41

Endplate vertebral juga memiliki peran unik sebagai transportasi utama nutrisi masuk dan keluar
dari diskus. Ini menyediakan nukleus dan anulus dengan sel dan komponen lain yang diperlukan yang
menjaga disk tetap hidup, dan dari degenerasi [64].

(1) Komposisi

Endplate vertebral terdiri dari komponen tulang dan tulang rawan. Tulang rawan hialin di dalam
berbeda dari tulang rawan artikular dari sambungan pada strukturnya. Sementara keduanya terdiri dari
kondrosit, proteoglikan dan jaringan kolagen string, yang pertama tidak terhubung ke tulang di
bawahnya [65]. Kartilago hialin dari endplate vertebra mempertahankan makromolekul yang sangat
mirip di ECM mereka seperti pada nukleus pulposus, namun rasio proteoglikan terhadap kandungan
kolagen berbeda secara drastis. Rasio khas glikosaminoglikan terhadap kolagen di pelat ujung kira-kira
2:1, memberikan jaringan dengan sifat mekanik yang lebih tinggi daripada nukleus pulposus dengan
rasio 27:1 [66]. Juga, secara khas berbeda dari fibrokartilago anulus fibrosus yang mengandung berkas
serat kolagen besar, pelat ujung memiliki serat kolagen halus yang mirip dengan nukleus, tetapi mereka
tersusun rapat. Tulang rawan hialin di pelat ujung terdiri dari beberapa jenis kolagen. Kolagen Tipe II
adalah komponen kolagen utama pada pelat ujung. Kolagen sering digunakan sebagai ukuran keadaan
degenerasi (hipertrofi kondrosit dan osifikasi) dari endplate, karena penurunan regulasi kolagen II dan
peningkatan regulasi kolagen X merupakan penanda yang paling khas. [65]. Kolagen lain, Tipe I, III, V, VI,
IX, dan XI terdapat dalam jumlah kecil, dan hanya berkontribusi pada sebagian kecil tulang rawan
dengan fungsi utama membentuk dan menstabilkan jaringan fibril kolagen Tipe II.67–69].

Semua struktur kolagen dan susunan seluler adalah sama untuk tulang rawan hialin seperti yang telah
dibahas sebelumnya dalam anulus fibrosus (Bagian2.2.1, (1)).

(2) Struktur

Dua struktur utama dapat dibedakan pada endplate vertebra, serat kolagen dari bagian tulang
rawan (tebal sekitar 0,1 hingga 0,2 mm) yang terhubung ke anulus fibrosus dan lapisan tulang dari
bagian tulang belakang (tebal sekitar 0,2 hingga 0,8 mm) yang menghubungkan ke vertebra. Untuk
bagian tulang rawan, serat kolagen terbungkus hidrogel proteoglikan berjalan horizontal dan sejajar
dengan badan vertebra, namun serat kemudian berlanjut ke anulus fibrosus pada sudut yang sejajar
dengan serat yang ada saat ini.37]. Integrasi antara serat kolagen dalam nukleus dan pelat ujung lebih
berbelit-belit. Untuk bagian vertebral, komponen tulang dari endplate adalah lapisan berpori dari tulang
trabekula yang menyatu dengan osteosit yang tertanam di dalam paket lamellar berbentuk piring,
menyerupai struktur korteks vertebral [64].
Fitur struktural yang paling penting dari fungsi biomekanik endplate adalah ketebalan, porositas, dan
kelengkungan. Misalnya, pelat ujung yang tebal dan padat dengan tingkat kelengkungan yang tinggi lebih kuat
dari pelat ujung yang tipis, berpori, dan datar [64]. Ketebalannya biasanya kurang dari 1,0 mm, dan menutupi
seluruh area permukaan bagian atas dan bawah diskus intervertebralis. Ketebalan melintasi lebar cakram tidak
seragam, sangat bervariasi, sementara cenderung paling tipis di wilayah tengah yang berdekatan dengan
nukleus [65]. Kepadatan cenderung meningkat ke arah perifer vertebra di mana pertumbuhan tulang
subkondral dimulai, namun porositas dapat meningkat hingga 50-130% dengan penuaan dan degenerasi
diskus. Karena variasi di seluruh struktur endplate vertebra, sifat mekaniknya juga bervariasi [70,71].

(3) Sifat Mekanik

Sifat mekanik dari endplate vertebra bervariasi dengan wilayah di mana endplate diuji, serta
wilayah tulang belakang dari mana mereka diekstraksi. Area tengah pelat ujung cenderung paling
lemah, dan kekuatan dan kekakuannya meningkat secara radial menuju anulus luar [70,71]. Saat diuji di
bagian tulang belakang yang berbeda, pelat ujung menunjukkan peningkatan kekuatan dan kekakuan
yang signifikan dari bagian tulang belakang bagian atas ke bagian bawah. Tidak hanya properti
bahan2019,12, 253 15 dari 41

perubahan antara bagian tulang belakang, tetapi juga dalam bagian yang sama, seperti kekakuan dan
kekuatan yang meningkat saat tulang belakang lumbal turun (L1/L2–L5/S1) [70]. Karena struktur unik dari pelat
ujung, mereka mampu menahan beban tinggi, lebih tahan lama dari tubuh vertebral lebih sering daripada
tidak. Kegagalan endplate vertebra cenderung terjadi pada sekitar 10,2 kN, namun kegagalan corpus vertebra,
biasanya karena fraktur, terjadi sekitar 4,2 kN pada individu berusia 60 tahun atau lebih, dan sekitar 7,6 kN
pada individu 40 tahun atau lebih muda. [47,72]. Pelat ujung tidak hanya memiliki kekuatan yang besar, tetapi
juga memiliki kekakuan yang besar (1965±804 N/mm) yang memungkinkannya menjadi semi-fleksibel selama
beban diletakkan di tulang belakang. Ini membantu inti bergerak dan bantalan beban lebih mudah di dalam
disk, sementara juga melindungi pelat ujung dari kerusakan tarik, yang kemungkinan besar akan gagal [64,73].

2.2.4. Pembuluh Darah dan Suplai Saraf

Karena diskus intervertebralis adalah salah satu jaringan yang paling avaskular dalam tubuh manusia,
pada orang dewasa yang sehat, diskus ini cenderung memiliki sangat sedikit pembuluh darah mikro. Namun,
selama tahap awal perkembangan tulang, pembuluh darah dan limfa terdapat di sebagian besar diskus kecuali
nukleus. Dengan pematangan kerangka, pembuluh darah dan getah bening yang ditemukan di dalam diskus
mulai berkurang dan bermigrasi ke bagian luar anulus fibrosus. Pembuluh darah ini memanjang melalui tulang
rawan endplate ke anulus dalam dan luar dan sedikit ke dalam nukleus sampai usia 12 bulan. Namun, seiring
bertambahnya usia melewati 12 bulan ke dalam kematangan kerangka (sekitar usia 20 tahun), pembuluh darah
mulai surut dari nukleus dan anulus bagian dalam, sampai hanya tersisa di anulus luar dan pelat ujung.6[37,74
].
Mengingat ukuran jaringan, setelah pembuluh darah menarik kembali dari diskus di masa dewasa, diskus
bergantung pada difusi melalui endplate dan anulus untuk suplai nutrisi sel disk.75]. Pasokan nutrisi yang
berkurang ini dianggap berkontribusi pada degenerasi cakram dan bertanggung jawab atas potensi
regeneratif jaringan yang lebih rendah selama penuaan, memberikan alasan untuk sifat restorasi struktural
dan fungsional yang rendah dari jaringan selama penuaan.75].
Diskus intervertebralis adalah organ yang dipersarafi dengan beberapa saraf terpenting yang
berada di tulang belakang leher dan lumbar. Saraf sinuvertebral rekuren menginervasi posterior dan
beberapa aspek posterolateral diskus, dan ligamentum longitudinal posterior, bercabang dari ganglion
akar dorsal yang memanjang dari sumsum tulang belakang. Aspek posterolateral lainnya menerima
cabang dari rami primer ventral yang berdekatan dan dari rami abu-abu komunikan.76]. Aspek lateral
diskus menerima cabang lain dari rami communicantes, beberapa di antaranya melintasi diskus
intervertebralis dan tertanam di dalam jaringan ikat sekitarnya dari diskus, seperti asal psoas untuk
tulang belakang lumbar. Terakhir, aspek anterior bersama dengan ligamen longitudinal anterior
dipersarafi oleh cabang berulang rami communicantes, Gambar7[76].
Berlawanan dengan pembuluh darah, pada orang dewasa muda yang sehat, ujung saraf sensorik diskus
dapat ditemukan pada lapisan superfisial anulus dan sepertiga bagian luar anulus, hanya memanjang sekitar 3
mm ke dalam diskus.77]. Dengan bertambahnya usia dan degenerasi, saraf cenderung menjalar ke bagian
dalam diskus melalui neoinnervasi, yang timbul dari jaringan granulasi yang tumbuh di diskus. Hal ini dapat
menyebabkan persarafan anulus tengah dan dalam, dan berpotensi nukleus pulposus. Seiring dengan
kemajuan persarafan, masalah signifikan yang berkaitan dengan nyeri punggung bawah dapat timbul dari
jumlah tekanan yang diinduksi ke cakram, dan oleh karena itu tekanan pada saraf [77,78].
bahan2019,12, 253 16 dari 41

(sebuah)

(B)

Gambar 6.(sebuah) Gambaran skema dari beberapa saluran vaskular yang lebih panjang dan lebih tebal di
seluruh diskus intervertebralis pada wanita berusia 10 bulan; ketika (B) mewakili saluran vaskular di seluruh
diskus orang dewasa berusia 50 tahun, menunjukkan retraksi dan penipisan saluran [37].
bahan2019,12, 253 17 dari 41

Gambar 7.Persarafan diskus intervertebralis yang sehat, menunjukkan saraf sinuvertebral dan rami
komunikans yang meluas ke foramen vertebral dan anulus luar diskus [37].

3. Degenerasi Tulang Belakang dan Nyeri Punggung Bawah

Nyeri punggung adalah masalah kesehatan utama di masyarakat industri Barat, menimbulkan penderitaan dan
kesusahan pada sejumlah besar pasien, terutama mereka yang berusia lanjut, meningkat seiring dengan
meningkatnya populasi usia lanjut. Efek dari masalah ini sangat luas, dengan sebuah penelitian pada tahun 2000 di
Inggris menunjukkan tingkat prevalensi berkisar antara 12% hingga 35%, dan sekitar 10% penderita menjadi cacat
kronis [79]. Dengan total biaya, termasuk biaya medis langsung, asuransi, kehilangan produksi, dan tunjangan cacat,
mencapai miliaran dolar, beban ekonomi yang sangat besar ditempatkan pada masyarakat [79]. Di Amerika Serikat
saja, biaya yang terkait dengan nyeri punggung bawah melebihi $100 miliar per tahun, dua pertiganya diakibatkan
oleh hilangnya upah dan penurunan produktivitas [80]. Di antara ketiga lainnya adalah biaya langsung untuk
perawatan medis diagnosis nyeri punggung, diperkirakan mencapai $34 miliar dari total $47 miliar untuk semua
perawatan untuk diagnosis nyeri pada tahun 2010. Biaya ini termasuk kunjungan ke kantor, rawat jalan di rumah
sakit, layanan darurat, rawat inap di rumah sakit. , dan obat resep [81]. Nyeri punggung ini sangat terkait dengan
degenerasi dan cedera diskus, sebagian besar waktu terjadi di tulang belakang lumbar karena peningkatan tekanan,
ketegangan, dan torsi dibandingkan dengan bagian lain, dan tulang belakang toraks menjadi yang paling sedikit
terpengaruh.11].
Diskus intervertebralis dapat mengalami degenerasi karena cedera atau karena keausan, sebagai akibat dari
stres dan ketegangan yang dialami jaringan setiap hari. Namun, diskus intervertebralis adalah salah satu jaringan
yang paling avaskular dalam tubuh manusia dan bersama-sama dengan potensi proliferasi sel yang rendah di
dalamnya, karena hampir tidak bergerak, menghasilkan jaringan yang tidak dapat beregenerasi sendiri secara
memadai.82]. Beberapa faktor mendorong degenerasi jaringan selain hanya keausan, seperti predisposisi genetik,
gangguan transportasi metabolit, perubahan tingkat aktivitas enzim, penuaan dan kematian sel, perubahan
makromolekul matriks dan kadar air, osteoartritis, kegagalan struktural, dan neurovaskular. pertumbuhan ke dalam.
Meskipun pewarisan genetik adalah faktor risiko terbesar, hal itu tidak menyebabkan cakram berdegenerasi dengan
sendirinya, tetapi malah meningkatkan kerentanannya terhadap faktor lingkungan seperti beban mekanis yang tinggi
dan berulang dan merokok [83].
bahan2019,12, 253 18 dari 41

3.1. Penyakit Cakram Degeneratif

Penyakit cakram degeneratif didefinisikan oleh degenerasi cakram intervertebralis karena penuaan
dan faktor lingkungan lainnya, dengan pewarisan genetik memainkan peran penting dalam laju
degradasi. Sekitar 50-70% variabilitas dalam degenerasi diskus disebabkan oleh pewarisan genetik
individu.83,84]. Gen yang diturunkan terkait dengan degenerasi diskus termasuk untuk kolagen tipe I
dan IX (COL1A1, dan COL9A2 dan COL9A3, masing-masing), aggrecan, reseptor vitamin D, matriks
mettalopeptidase-3 (MMP3), dan protein lapisan menengah kartilago (CILP). Kekuatan jaringan
muskuloskeletal, seperti diskus intervertebralis, dipengaruhi oleh komposisi ECM, seperti kekuatan fibril
kolagen di seluruh anulus fibrosus, yang diatur oleh gen yang disebutkan di atas (dan lainnya) [85].
Meskipun warisan genetik yang tidak menguntungkan hadir saat lahir, degenerasi diskus hanya menjadi
lazim dan umum pada individu 40-an, dan biasanya hanya di tulang belakang lumbar bagian bawah [83,
84]. Namun, beberapa individu dapat terkena penyakit ini jauh lebih awal dari biasanya, tergantung pada
tingkat keparahan kekurangan genetik dan gaya hidup mereka.

Degenerasi diskus intervertebralis dapat terjadi pada tingkat yang lebih cepat daripada jaringan lain dan
kadang-kadang muncul pada individu semuda 11-16 tahun, biasanya ditemukan di bagian lumbal.79]. Penyakit
cakram degeneratif mempengaruhi sekitar 20% orang di usia remaja, menunjukkan tanda-tanda degenerasi ringan
sebelum dekade kedua kehidupan mereka. Namun, karena cakram belum menjalani persarafan progresif, sebagian
besar tidak dapat merasakan rasa sakit dan kecacatan yang terkait dengan degenerasi sampai menyebar ke tahun-
tahun kehidupan selanjutnya. Oleh karena itu, penyakit ini meningkat secara drastis seiring bertambahnya usia,
menyebabkan sekitar 10% populasi berusia 50 tahun dan 60% dari populasi berusia 70 tahun mengalami degenerasi
parah, yang secara signifikan menghambat aktivitas sehari-hari [79].
Penyakit cakram degeneratif dapat mempengaruhi jaringan dalam banyak cara, menyebabkannya
mengalami perubahan mencolok dalam volume, bentuk, struktur, dan komposisi yang mengakibatkan
penurunan gerakan dan perubahan sifat biomekanik dari nukleus pulposus dan jaringan annulus
fibrosus, sehingga mengubah mekanisme. tulang belakang [84]. Baik nukleus pulposus maupun anulus
fibrosus mengalami perubahan secara individual, terutama pada komposisi dan struktur ECM. Akibatnya,
karena perubahan komposisi pada cakram ECM, seperti kolagen, proteoglikan, dan kadar air, sifat
struktural utama menjadi terhambat juga. Efek struktural utama cenderung hilangnya kemampuan
pembengkakan, dan karena itu volume nukleus, dan robekan atau celah yang terbentuk di anulus.86].
Ketika celah ini terbentuk di anulus, sering juga ada semacam pembentukan celah, terutama di nukleus,
dan morfologinya menjadi semakin tidak teratur.8. Endplate vertebral juga mengalami beberapa
deformasi dan perubahan, seperti peningkatan porositas dari 50 menjadi 130%, kelengkungan alami
menjadi kurang jelas dan mendatar, dan penurunan ketebalan yang signifikan sekitar 20 hingga 50% [64,
71]. Perubahan ini membuat endplate vertebral lebih mungkin untuk patah di bawah tekanan tulang
belakang dan tegangan tarik yang disebabkan oleh nukleus.
Seiring dengan perubahan struktural utama, banyak perubahan biokimia terjadi di seluruh disk juga.
Dengan bertambahnya usia dan degenerasi, terjadi peningkatan insiden perubahan ini, termasuk proliferasi
dan kematian sel, degenerasi mukosa, penurunan kandungan proteoglikan, peningkatan ikatan silang fibril
kolagen (terutama nukleus), perubahan granular, dan robekan konsentris di anulus.79]. Inervasi dan
vaskularisasi diskus diperkirakan menyebabkan peningkatan proliferasi sel dalam nukleus, yang mengarah
pada pembentukan kelompok sel hidup, nekrotik, dan apoptosis. Munculnya sel-sel apoptosis dan nekrotik ini
dapat menyebabkan kematian sel pada sel hidup yang sehat. Sayangnya, mekanisme ini cenderung sangat
umum seiring bertambahnya usia, dengan lebih dari 50% sel pada cakram dewasa menjadi nekrotik.79].
bahan2019,12, 253 19 dari 41

Angka 8.Diskus intervertebralis yang sehat dan normal di sebelah kiri, menunjukkan perbedaan yang jelas antara
nukleus yang bengkak dan tampak lebih lembut dan anulus yang bercincin. Namun, selama pertumbuhan dan
pematangan tulang, batas antara komponen-komponen ini menjadi kurang jelas, dan dengan nukleus umumnya menjadi
lebih fibrotik dan kurang seperti gel, seperti cakram yang sangat merosot di sebelah kanan [79].

Seiring degenerasi berlangsung, perubahan komposisi dan struktural pada cakram menjadi
semakin jelas. Status degenerasi umumnya dipelajari melalui Magnetic Resonance Imaging (MRI) dan
dievaluasi dengan Sistem Klasifikasi Resonansi Magnetik dengan peringkat dari Grade I hingga Grade V [
87]. Peringkat didasarkan pada struktur cakram, intensitas sinyal, perbedaan antara nukleus dan anulus,
dan ketinggian cakram, Tabel4.

Tabel 4.Perbedaan antara berbagai tingkat degenerasi diskus berdasarkan pemindaian magnetic
resonance imaging (MRI) [87].

Perbedaan dari
Tinggi Intervertebralis
Nilai Struktur Nukleus dan Intensitas Sinyal
Cakram
anulus
Hiperintens, isointens ke
Saya Homogen, putih cerah Jernih Normal
cairan serebrospinal

Tidak homogen dengan or Hiperintens, isointens ke

II Jernih Normal
tanpa pita horizontal cairan serebrospinal

Normal hingga sedikit

AKU AKU AKU Tidak homogen, abu-abu Tidak jelas Intermediat
menurun
Tidak homogen, abu-abu hingga Normal hingga sedang
IV Hilang Menengah ke hypointense
hitam menurun
V Tidak homogen, hitam Hilang Hipointens Ruang disk yang diciutkan

Meskipun skala penilaian telah bergeser dari sistem pencitraan radiografi sebelumnya, yang
berfokus pada kelainan antero-posterior cakram, membedakan antara penonjolan, penonjolan, dan
ekstrusi, (Grade I sampai Grade III masing-masing), gambar MRI digunakan untuk Magnetic Sistem
Klasifikasi Resonansi masih menunjukkan gejala dari ketiga nilai sebelumnya, Gambar9. Dapat dilihat
bahwa Grade II–III menunjukkan sedikit penonjolan nukleus (lebih menonjol pada Grade III) , Grade IV
menunjukkan tahap awal penonjolan diskus, dan Grade V menunjukkan diskus yang sepenuhnya
meledak di mana seluruh nukleus telah diekstrusi ke dalam kanal tulang belakang [87].
bahan2019,12, 253 20 dari 41

Gambar 9.Pemindaian MRI menunjukkan tingkat degenerasi diskus yang berbeda berdasarkan sistem penilaian
Pfirrmann, (Saya–V) mengacu pada Nilai (Saya–V): Saya mewakili Grade (Saya) degenerasi, (II) adalah perwakilan
dari Grade (II) degenerasi, (AKU AKU AKU) adalah perwakilan dari Grade (AKU AKU AKU) degenerasi, (IV) adalah
perwakilan dari Grade (IV) degenerasi, dan (V) adalah perwakilan dari Grade (V) degenerasi [88].

3.2. Osteoartritis

Meskipun penyebab degenerasi diskus tidak umum seperti penyakit diskus degeneratif, osteoartritis dapat
berdampak signifikan pada perubahan struktural diskus intervertebralis, yang menyebabkan masalah besar dalam
jangka panjang. Osteoarthritis adalah kelainan degeneratif tulang rawan artikular yang mempengaruhi lebih dari 30%
populasi di atas usia 65 tahun dan berhubungan dengan perubahan hipertrofik jaringan yang mempengaruhi sendi
facet dan tulang belakang tulang belakang, terutama tulang belakang lumbar.89,90]. Banyak faktor risiko yang dapat
mempengaruhi kemungkinan serta tingkat keparahan osteoarthritis termasuk warisan genetik, jenis kelamin
perempuan, trauma fisik masa lalu, bertambahnya usia, dan obesitas. Gejala biasanya termasuk nyeri sendi yang
meningkat dengan gerakan, masalah atau kecacatan dengan aktivitas hidup sehari-hari, dan nyeri punggung bawah
yang berhubungan dengan penyempitan ruang diskus. Dengan populasi AS saat ini hidup lebih lama dan menjadi
lebih gemuk, osteoarthritis telah menjadi lebih umum daripada sebelumnya, mempengaruhi sekitar 27 juta orang
dewasa di AS [89,91].
Sendi perifer seperti pinggul, lutut, dan tangan, paling sering dianggap berkaitan dengan osteoartritis,
dengan prevalensi di tulang belakang sering diabaikan. Namun, prevalensi kecacatan dan gangguan
fungsional yang disebabkan oleh osteoartritis pada tulang belakang sebenarnya cukup tinggi. Di tulang
belakang lumbar, ini adalah kondisi yang sangat umum, dengan kisaran prevalensi sekitar 40-85% berdasarkan
usia, berat badan, dan faktor lainnya. Proses degenerasi tulang belakang sebagian telah dikaitkan dengan
osteoartritis dan perubahan struktur sendi faset. Osteoarthritis menyebabkan penyempitan jarak diskus dari
pembentukan osteofit vertebral yang menyebabkan peningkatan tekanan pada diskus. Terdiri dari jenis tulang
rawan yang sama dengan sendi apendikular, sendi facet memiliki proses degeneratif patologis yang serupa,
bahan2019,12, 253 21 dari 41

seperti deposisi kristal di dalam tulang rawan, degradasi akibat benturan tinggi dan beban puntir, dan ketidakstabilan sendi,
yang semuanya dapat menyebabkan tekanan tambahan pada cakram [91]. Diskus intervertebralis dan sendi facet memainkan
peran penting dalam pergerakan tulang belakang, terutama di tulang belakang leher dan lumbar, oleh karena itu ketika
mereka sangat terpengaruh oleh osteoartritis, mobilitas tulang belakang dapat menurun secara signifikan, dan rasa sakit
dapat terjadi bahkan dari gerakan sekecil apapun.
Tiga komponen utama yang diamati berkaitan dengan osteoarthritis di tulang belakang, disebut sebagai "tiga
kompleks sendi". Komponen-komponen ini termasuk struktur osteofit vertebral, osteoartritis sendi facet, dan
penyempitan ruang diskus. Dengan jumlah suplai saraf yang mengalir melalui semua struktur tulang belakang ini,
nyeri punggung bawah dapat ditimbulkan oleh salah satu dari mereka [91]. Dengan perkembangan lebih lanjut dari
degenerasi cakram di tulang belakang, sendi facet serta tulang belakang semakin merosot, karena penyempitan
ruang cakram, yang pada gilirannya memberi lebih banyak tekanan pada cakram intervertebralis. Osteoartritis sendi
facet adalah proses multifaktorial yang sangat dipengaruhi oleh degenerasi diskus, yang menyebabkan beban dan
gerakan yang lebih besar yang ditanggung oleh sendi [92]. Akibatnya, menyebabkan kerusakan lapisan tulang rawan
hialin antara dua tulang subkondral, menciptakan gesekan dan gesekan di antara mereka, dan akhirnya pertumbuhan
dan tekanan tulang yang tidak normal. Namun, osteoartritis sendi facet masih dapat terjadi tanpa adanya degenerasi
diskus, dalam hal ini menyebabkan lebih banyak tekanan dan gerakan pada diskus intervertebralis yang
menyebabkan degenerasi lebih cepat.93].
Perubahan struktur osteofit vertebra pada bentuk pembentukan bony outgrowths yang timbul dari
periosteum pada pertemuan tulang dan kartilago, menyebabkan penyempitan ruang diskus.10.
Meskipun sangat berkorelasi dengan degenerasi diskus, seperti osteoartritis pada sendi facet,
pembentukan osteofit pada kolumna vertebralis dapat terjadi tanpa tanda-tanda kerusakan kartilago,
yang menyiratkan bahwa dengan proses penuaan umum, osteofit dapat terbentuk pada sendi yang
sehat. [91]. Dalam hal ini, osteofit vertebral dapat menyebabkan tekanan ekstra pada diskus, terutama di
anulus fibrosus, yang berpotensi melemahkannya untuk degenerasi, kerusakan, dan robekan/fisura
lebih lanjut.91,94].

Gambar 10.Gambar sagital computerized axial tomography (CT scan) dari tulang belakang leher menunjukkan osteofit
anterior besar (ditunjukkan oleh panah) memanjang dari C5 ke C7, yang mempengaruhi ruang diskus intervertebralis [95
].
bahan2019,12, 253 22 dari 41

Osteoarthritis, bersama dengan penyakit cakram degeneratif yang disebutkan di atas dan faktor beban mekanis yang
dialami oleh tulang belakang, dapat menyebabkan nyeri punggung bawah yang parah karena potensi benturan dan cedera
yang dapat terjadi pada sumsum tulang belakang dalam beberapa cara seperti cakram yang menonjol, prolaps cakram dan
tonjolan, dan akhirnya herniasi / ruptur dan ekstrusi [94].

3.3. Disk menggembung

Disk yang menonjol dianggap sebagai tahap awal untuk masalah dengan pelampiasan ke tulang
belakang dan umumnya terkait dengan kegagalan kelelahan akibat pembebanan mekanis dan degenerasi disk
Grade 0 (degenerasi yang dapat diabaikan), Grade I, dan Grade II [96]. Pada tahap awal degenerasi diskus,
ketika anulus fibrosus mulai mengering dan menjadi lebih berserat, jumlah regangan mekanis yang dapat
diambil akan berkurang. Dengan beban tekan tinggi yang diletakkan pada cakram yang membutuhkan inti
untuk mendorong keluar menyebabkan tekanan pada anulus, ini dapat menyebabkan masalah seperti robekan
kecil di tengah lamela. Ketika beberapa lamela ini robek, biasanya di bagian posterior diskus, tekanan dari
nukleus dapat membuat diskus menonjol keluar karena kurangnya dukungan dari anulus.11[97].

(sebuah) (B)
Gambar 11.Gambar MRI menunjukkan sedikit tonjolan anulus ke kanal tulang belakang tanpa pelampiasan
parah (sebuah). Gambar MRI menunjukkan herniasi lumbar penuh dengan stenosis tulang belakang substansial
dan kompresi akar saraf (B) [97].

Ketika cakram menonjol ke dalam kanal tulang belakang, itu dapat memberi tekanan pada sumsum tulang belakang dan saraf
tulang belakang lainnya, salah satu yang paling menonjol adalah saraf siatik, menyebabkan rasa sakit dan kadang-kadang bahkan
mati rasa [22]. Meskipun rasa sakit dari cakram yang menonjol ini dapat ditahan, jika tidak diobati, mereka dapat menyebabkan
masalah yang lebih parah seperti herniasi cakram.

3.4. Disk Herniasi (Prolaps/Pecah)

Herniasi diskus, juga disebut sebagai prolaps, ruptur, dan ekstrusi diskus, terjadi pada tahap selanjutnya
dari degenerasi diskus, Grade III-V, dan disebabkan oleh peningkatan beban mekanis dan kelelahan otot.
bahan2019,12, 253 23 dari 41

anulus yang biasanya sudah mulai menonjol [96]. Saat anulus menjadi semakin berserat dengan degenerasi,
ada peningkatan robekan melalui lamela karena kekuatan nukleus. Ketika air mata menembus sepanjang
anulus, nukleus mulai mendorong keluar dan bocor ke kanal tulang belakang, Gambar11[98]. Tidak seperti
cakram yang menonjol, karena nukleus benar-benar bocor ke kanal tulang belakang, itu cenderung memiliki
dampak yang jauh lebih signifikan pada kehidupan seseorang karena pelampiasan parah pada saraf sumsum
tulang belakang, menyebabkan rasa sakit, mati rasa, kesemutan, dan kelemahan [99].
Daerah yang paling umum untuk herniasi diskus adalah di tulang belakang lumbar, terutama di lumbar bawah,
dengan kira-kira 56% dari herniasi terjadi pada diskus L4/L5 dan kira-kira 41% terjadi pada diskus L5/S1.99]. Kedua
herniasi diskus ini dapat memainkan peran penting dalam kualitas hidup seseorang, karena keduanya terlibat dengan
saraf sciatic. Saraf sciatic, seperti yang disebutkan dalam anatomi di atas, berjalan dari tulang belakang bagian bawah
ke bawah melalui bagian belakang kaki. Ketika dilanggar, ini dapat menyebabkan masalah parah dengan gerakan
seperti berdiri dari posisi duduk, berjalan, membungkuk, dan memutar tubuh bagian atas, dan dapat menyebabkan
rasa sakit, mati rasa, kelemahan, dan ketidaknyamanan umum di seluruh ekstremitas bawah. Dengan herniasi diskus,
pembedahan sangat sering diperlukan untuk memperbaikinya, namun dengan diskus yang menonjol atau nyeri
punggung bawah lainnya, ada beberapa prosedur lain yang kurang invasif [100].

4. Teknik Perawatan Saat Ini

Tergantung pada tingkat keparahan degenerasi diskus, dan apakah diskus menonjol atau
herniasi atau tidak, ada beberapa pilihan pengobatan, baik invasif (bedah) dan non-invasif (non-
bedah). Perawatan yang paling umum termasuk terapi fisik, suntikan epidural, dan obat-obatan
untuk non-invasif, dan ablasi frekuensi radio, operasi fusi tulang belakang, penggantian cakram
total sintetis, dan perbaikan anulus fibrosus untuk invasif. Meskipun rasa sakit dan kecacatan
biasanya berkurang untuk jangka waktu tertentu, efektivitas perawatan ini kurang dari ideal,
karena masalah tertentu yang terkait dengan masing-masing, dibahas lebih lanjut di bawah ini.
Oleh karena itu, bersama dengan pilihan invasif dan non-invasif, perawatan lain yang kurang
tradisional sedang diteliti seperti penggunaan sel punca, faktor pertumbuhan, dan terapi gen
dengan potensi teoritis untuk mencegah, memperlambat,101].

4.1. Perawatan Non-bedah

4.1.1. Terapi fisik

Dengan degenerasi diskus, muncul kurangnya dukungan dan stabilitas tulang belakang karena penurunan fungsi
biomekanik dari diskus intervertebralis. Untuk mendapatkan kembali kehilangan fungsi ini, otot-otot yang mengelilingi tulang
belakang dan mendukung beban tulang belakang harus meningkatkan kekuatan dan stabilitas, oleh karena itu mengurangi
kebutuhan akan dukungan diskus intervertebralis untuk tulang belakang. Solusi untuk masalah ini adalah terapi fisik/
fungsional, yang manfaatnya meliputi peningkatan kekuatan, fleksibilitas, dan rentang gerak.102]. Meningkatkan gerak pada
persendian adalah salah satu cara yang optimal untuk menghilangkan rasa sakit. Ini dapat dicapai dengan latihan
peregangan dan fleksibilitas yang meningkatkan mobilitas pada sendi dan otot tulang belakang dan ekstremitas. Berikutnya
adalah meningkatkan kekuatan dengan latihan untuk otot batang, memberikan dukungan yang lebih besar untuk sendi
tulang belakang, dan otot lengan dan kaki, mengurangi beban kerja yang dibutuhkan oleh sendi tulang belakang. Latihan
aerobik juga telah terbukti meredakan nyeri punggung bawah dengan meningkatkan berat badan yang sehat dan
meningkatkan kekuatan dan mobilitas secara keseluruhan [102]. Terapi lain termasuk pemijatan jaringan dalam, pendidikan
postur dan gerakan untuk kehidupan sehari-hari (terapi fungsional), dan perawatan khusus seperti es, stimulasi listrik, traksi,
dan ultrasound. Perawatan ultrasound, khususnya, telah terbukti secara signifikan meningkatkan nyeri punggung bawah
untuk individu yang menderita diskus degeneratif dan bahkan prolaps, meskipun itu hanya solusi sementara [103]. Terapi fisik
tidak membalikkan perubahan degeneratif diskus terkait usia, namun, penyembuhan harus dipromosikan dengan
merangsang sel, meningkatkan transportasi metabolit, dan mencegah adhesi dan cedera ulang, yang pada gilirannya akan
menghilangkan rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit diskus degeneratif.104].
bahan2019,12, 253 24 dari 41

4.1.2. Suntikan Steroid Epidural

Suntikan steroid epidural adalah salah satu suntikan paling umum untuk menghilangkan rasa sakit, dengan
mengurangi peradangan yang disebabkan oleh penyakit cakram degeneratif. Suntikan terdiri dari kortison, yang
memiliki sifat anti-inflamasi yang mengurangi dan lebih lanjut mencegah peradangan tambahan, dikombinasikan
dengan anestesi lokal, yang menawarkan pereda nyeri jangka pendek segera. Kedua komponen ini membantu
mematikan bahan kimia inflamasi yang diproduksi oleh sistem kekebalan tubuh yang dapat menyebabkan flare-up di
masa depan [105]. Itu disuntikkan ke dalam ruang epidural yang mengelilingi membran yang menutupi tulang
belakang dan akar saraf. Karena diberikan begitu dekat dengan area nyeri, pengobatan ini cenderung memiliki efek
dan hasil yang lebih baik daripada obat oral dan topikal, namun hanya dapat dilakukan tiga kali setahun karena efek
samping negatif dari steroid di bagian tubuh. tubuh dan efeknya hanya bertahan 1-2 bulan. Juga, itu tidak
membalikkan perubahan penyakit cakram degeneratif yang sudah disebabkan oleh penuaan, dengan lebih dari dua
pertiga pasien menjalani perawatan invasif tambahan dalam waktu dua tahun setelah suntikan epidural [106].

4.1.3. Obat-obatan

Untuk nyeri punggung bawah hingga sedang yang disebabkan oleh degenerasi cakram dan tulang
belakang, obat-obatan oral dan topikal dapat diresepkan. Obat-obatan ini termasuk asetaminofen
(Tylenol) yang dijual bebas dan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), antidepresan, relaksan otot
rangka, agen neuropatik, opioid (narkotika), dan NSAID resep, masing-masing memiliki manfaat individu
dan unik. tergantung pada tingkat keparahan dan jenis nyeri [107].
Para acetaminophen dan NSAID biasanya digunakan untuk nyeri kronis yang sangat rendah dan tumpul.
Acetaminophen seperti Tylenol digunakan untuk memblokir reseptor nyeri otak, sedangkan NSAID seperti ibuprofen,
naproxen, atau aspirin digunakan untuk mengurangi peradangan. NSAID, bagaimanapun, perlu diambil setiap hari
karena mereka bekerja untuk membangun efek anti-inflamasi dalam sistem kekebalan [108]. Ini berarti bahwa hanya
meminumnya ketika ada rasa sakit tidak berfungsi untuk membatasi peradangan serta meminumnya secara teratur.
Antidepresan trisiklik biasanya juga diberikan untuk nyeri punggung bawah kronis. Antidepresan ini bekerja mirip
dengan acetaminophen, memblokir pesan rasa sakit dalam perjalanan mereka ke otak. Mereka juga membantu
meningkatkan produksi endorfin tubuh, obat penghilang rasa sakit alami, dan membantu individu tidur lebih baik,
memungkinkan tubuh untuk beregenerasi dan pulih [107,108]. Relaksan otot rangka, seperti tizanidine dan
cyclobenzaprine, diperlukan untuk individu yang mengalami nyeri punggung akut karena kejang otot. Ketika otot
mereka kejang, mereka memberi tekanan tambahan pada cakram dan saraf tulang belakang yang menyebabkan rasa
sakit yang hebat di tulang belakang. Agen neuropatik, seperti Neurontin dan Lyrica, digunakan ketika saraf tulang
belakang terganggu karena cakram yang menonjol atau hernia. Obat-obatan ini memungkinkan penargetan spesifik
saraf untuk memblokir sinyal yang dikirim ke otak untuk mencegah rasa sakit. Opioid (narkotika), seperti Vicodin dan
Percocet, digunakan dalam kasus nyeri tulang belakang yang ekstrem karena sifat adiktifnya. Mereka bekerja dengan
menempel pada reseptor di otak, mirip dengan asetaminofen, namun dengan kekuatan dan efek yang jauh lebih
tinggi, cenderung menyebabkan efek samping seperti pernapasan lambat, ketenangan umum/mengantuk, dan efek
antidepresan. NSAID resep bekerja persis sama dengan NSAID yang dijual bebas, namun mereka cenderung bekerja
lebih baik mengingat peningkatan kekuatan dan potensinya [107,108].

4.2. Perawatan Bedah

4.2.1. Ablasi frekuensi radio

Ablasi frekuensi radio adalah teknik yang menggunakan panas yang dimasukkan melalui ujung jarum, baik
dengan frekuensi radio terus menerus atau berdenyut, untuk menghilangkan saraf yang terluka yang menyebabkan
rasa sakit pada seseorang. Saraf yang dapat didenervasi untuk membantu nyeri punggung bawah adalah saraf facet,
saraf simpatis, rami komunikans, dan cabang saraf di diskus itu sendiri. Setelah anestesi diberikan ke tempat
prosedur, jarum atau elektroda dimasukkan ke dalam disk atau di dekat cabang saraf kecil, di bawah sinar-X,
fluoroskopi, tomografi aksial terkomputerisasi, atau panduan resonansi magnetik [109,110].
bahan2019,12, 253 25 dari 41

Ketika dalam posisi yang tepat, ujung jarum atau elektroda dipanaskan hingga menyebabkan kerusakan atau
luka panas pada saraf, menghancurkannya hingga nyeri punggung berkurang. Nyeri biasanya dapat hilang
selama 6 sampai 12 bulan, dan dalam beberapa kasus dapat berlangsung selama beberapa tahun. Ini adalah
salah satu operasi yang kurang invasif, dan karena itu dianggap sebagai operasi rawat jalan, di mana pasien
dibius lokal dan dapat pulang hari itu tanpa dirawat di rumah sakit [109,110]. Prosedur ini biasanya
direkomendasikan untuk pasien yang telah menjalani prosedur seperti injeksi steroid epidural, injeksi sendi
facet, blok saraf simpatis, atau blok saraf lainnya dengan penghilang rasa sakit yang berlangsung lebih singkat
dari yang diinginkan. Biaya rata-rata dari prosedur ini berkisar antara $2000 hingga $5000 berdasarkan
praktisi, jumlah saraf yang rusak, dan lokasi tulang belakang. Namun, jika penyakit cakram degeneratif
menjadi terlalu parah, metode ini tidak akan cocok untuk jangka panjang, dan operasi lain atau penggantian
cakram total harus dipertimbangkan.

4.2.2. Bedah Fusi Tulang Belakang

Operasi fusi tulang belakang telah diterima secara luas sebagai pilihan pengobatan yang berguna untuk
mengoreksi penyakit degenerasi cakram yang parah, namun kemanjuran dan keberhasilannya masih kontroversial.
Beberapa pendekatan untuk prosedur ini dapat diambil seperti fusi posterolateral, fusi interbody lumbal anterior, fusi
interbody lumbal posterior, dan fusi interbody lumbal lateral, masing-masing merupakan teknik invasif minimal untuk
fusi tulang belakang lumbal [101]. Untuk perawatan ini, cakram yang rusak dikeluarkan sepenuhnya dari tulang
belakang dan diganti dengan sangkar titanium yang diisi osteokonduktif atau pemanjang cangkok tulang
hidroksiapatit yang berada di antara dua tulang belakang [111,112]. Pelat titanium kemudian dilekatkan pada tulang
belakang di atas dan di bawah sangkar titanium, menggunakan sekrup pedikel titanium sebagai pengencang, untuk
memberikan dukungan tambahan pada tulang belakang setelah operasi, Gambar12. Hal ini memungkinkan stabilitas
tulang belakang dan keselarasan anatomi segmen tulang belakang yang benar dengan berbagi beban yang bekerja
pada tulang belakang, sampai titik di mana fusi biologis padat terjadi menjadi satu tulang [113]. Ini penting karena
jika gerakan segmen yang berdekatan diubah, itu dapat menyebabkan degenerasi lebih lanjut dari cakram dan
segmen gerak tambahan [101]. Setelah ini terjadi, pasien dapat memilih untuk melepas pelat dan sekrup melalui
operasi lain.

Gambar 12.Contoh gambar operasi fusi tulang belakang menggunakan sangkar titanium yang diisi dengan hidroksiapatit dan
sekrup dan batang pedikel untuk menjaga stabilitas dan keselarasan anatomi di segmen tulang belakang [114].
bahan2019,12, 253 26 dari 41

Meskipun operasi fusi tulang belakang cenderung mengurangi rasa sakit diskogenik yang terkait dengan perubahan
degeneratif, karena menghilangkan gerakan di antara tulang belakang tertentu, beberapa masalah lain dapat muncul yang
berpotensi lebih merugikan dalam jangka panjang. Ketika dua vertebra menyatu bersama, tidak ada pusat penyerap beban,
yang sangat membatasi penyerapan goncangan dan meningkatkan beban dan tekanan pada jaringan dan cakram di
sekitarnya, serta membatasi mobilitas [101,113]. Ini memberi jalan bagi degenerasi diskus intervertebralis tambahan di
tingkat yang berdekatan, yang kemudian berpotensi perlu digabungkan juga. Namun, karena lumbar adalah kontributor
utama mobilitas tulang belakang, menjaga mobilitas itu sangat penting untuk aktivitas sehari-hari. Untuk alasan ini,
kebanyakan dokter menolak untuk menggabungkan lebih dari tiga tingkat tulang belakang bersama-sama agar tidak
menghalangi pergerakan kehidupan sehari-hari dan menyebabkan lebih banyak masalah daripada membiarkan cakram yang
rusak di tulang belakang [115]. Diperkirakan bahwa lebih dari 137.000 operasi fusi tulang belakang leher dan 162.000 lumbal
dilakukan setiap tahun di Amerika Serikat saja, dengan total lebih dari 325.000 fusi, masing-masing biaya lebih dari $ 34.000
untuk tagihan rumah sakit rata-rata, tidak termasuk biaya profesional dan biaya peralatan [116,117]. Namun, dalam beberapa
tahun terakhir, minat pada penggantian cakram total alih-alih operasi fusi tulang belakang telah berkembang karena
kemampuan mereka untuk mempertahankan gerakan segmen gerak lumbal [116].

4.2.3. Penggantian Cakram Total

Penggantian cakram total (TDR) adalah pilihan pengobatan yang terdiri dari pengangkatan cakram asli
degeneratif dan menggantinya dengan implan sintetis. Opsi ini menawarkan mobilitas yang diperlukan untuk
bagian lumbal yang tidak dimiliki oleh operasi fusi tulang belakang, namun, mereka masih belum mainstream
seperti operasi fusi [116]. Agar TDR dianggap efektif, implan harus memenuhi empat persyaratan utama: (1)
antarmuka yang solid dan tidak merusak dengan korpus vertebra yang berdekatan; (2) memberikan mobilitas
untuk meniru rentang gerak cakram alami; (3) menahan keausan dalam tubuh untuk mengurangi kontaminasi
puing-puing di dalam tubuh; (4) memiliki kemampuan menyerap goncangan dan mendistribusikan beban
secara merata dan efektif [118]. Dalam semua persyaratan ini, TDR tulang belakang lumbar harus bekerja pada
tingkat yang lebih menuntut daripada tulang belakang leher karena beban ekstra yang harus ditanggungnya.
Oleh karena itu, pembuatan TDR untuk tulang belakang lumbar telah terbukti jauh lebih sulit jika dibandingkan
dengan untuk tulang belakang leher. TDR lumbal dapat diklasifikasikan menurut konfigurasi, bahan, jenis
bantalan, dan status peraturannya, Tabel5. Konfigurasi perangkat TDR dirancang untuk memaksimalkan
jangkauan gerak dalam bidang mobilitas cakram alami dan memungkinkan kebebasan paling besar. Setiap
konfigurasi TDR tergantung pada jenis modul yang terlibat dalam disk kerja, oleh karena itu desain saat ini
dibangun di sekitar bantalan untuk mobilitas maksimum [118]. Sistem bantalan yang digunakan meliputi one-
piece (1P), Metal-on-Metal (MoM), atau Metal-on-Polymer (MoP), dengan bantalan MoM dan MoP
menggunakan desain bola dan soket untuk memungkinkan gerakan ke segala arah. Hanya dua protesa lumbar
disc yang saat ini telah disetujui untuk digunakan oleh Food and Drug Administration (FDA), Charite®dari DePuy
Spine dan Prodisc®L dari DePuy Synthes, meskipun banyak lagi yang menjadi lazim melalui uji coba seperti
MaverickTM, Kinflex®, Kebebasan®, dan Mobidisc®[118].
Meskipun ada banyak pilihan TDR yang berbeda, masing-masing memiliki kekurangan, dengan hanya dua yang
disebutkan sebelumnya yang disetujui FDA. Sistem bantalan bola dan soket memberi jalan pada kemungkinan
hipermobilitas dalam segmen gerak, jumlah serpihan yang lebih besar dari keausan, dan konsentrasi tegangan di
dalam bantalan itu sendiri, yang menyebabkan tekanan yang lebih tinggi bekerja pada tulang belakang. Juga telah
ditunjukkan bahwa sistem ini tidak menunjukkan sifat penyerapan goncangan elastis, bahkan antara inti MoM dan
ultra-high molecular weight polyethylene (UHMWPE) (MoP) [119]. Sistem bantalan satu bagian dirancang untuk
berpotensi mengatasi kekurangan di atas dengan meniru perilaku cakram alami secara memadai; mengurangi jumlah
permukaan di mana keausan dapat terjadi, mengurangi hipermobilitas sendi, dan mendistribusikan beban dan
menyerap goncangan [118,119]. Kelemahan dengan sistem satu bagian, bagaimanapun, adalah bahwa inti elastomer
yang digunakan mengalami kemungkinan robekan material yang lebih besar baik di dalam material atau pada
antarmuka adhesi antara material yang berbeda. Mereka mengalami umur kelelahan yang pendek dan desainnya
masih baru, membutuhkan evaluasi lebih lanjut dari ketahanan aus dan korosi [118]. Deformasi merayap dan sifat
histeresis dari bahan elastomer mungkin menjadi faktor pembatas
bahan2019,12, 253 27 dari 41

demikian juga [119]. Setiap sistem TDR mengalami kegagalan melalui dua mekanisme degradasi implan,
keausan dan korosi. Degradasi ini diharapkan dengan bantalan artikulasi di lingkungan yang keras, namun
bertindak lebih berat pada beberapa bahan dibandingkan dengan yang lain, Tabel6.

Tabel 5.Ringkasan klasifikasi penggantian cakram total (TDR) saat ini, bahan, jenis bantalan, dan
status peraturan [118].

Contoh dari
Perangkat Klasifikasi Biomaterial Desain bantalan
Pabrikan
CHARITE Mengepel CoCr-UHMWPE Seluler DePuy Tulang Belakang

Prodisc-L Mengepel CoCr-UHMWPE Tetap Sintesis DePuy

Aktif-L Mengepel CoCr-UHMWPE Seluler Aesculap
Mobidisc Mengepel CoCr-UHMWPE Seluler Medis LDR
Baguera Mengepel Ti-UHMWPE dilapisi DLC Tetap Spinart
NuBlac PoP MENGINTIP- MENGINTIP Tetap Pelopor

Maverick Mama CoCr-CoCr Tetap Medtronik

kineflex Mama CoCr-CoCr Seluler Gerakan Tulang Belakang

Flexicore Mama CoCr-CoCr Terkendala Stryker

XL-TDR Mama CoCr-CoCr Tetap NuVasive
CAdisc-L 1P Modulus lulus PU-PC 1P Teknologi Rainier
Kebebasan 1P piring Ti; inti silikon PU-PC 1P aksioma
eDisc 1P piring Ti; inti elastomer 1P Theken
Physio-L 1P piring Ti; inti elastomer 1P Tulang Belakang NexGen

piring Ti; Inti PU-PC dengan

M6-L 1P 1P Kinetika Tulang Belakang
enkapsulasi serat UHMWPE
LP-ESP Pelat ujung Ti; Gel silikon berlapis
1P 1P FH Ortopedi
(bantalan tulang belakang elastis) PU-PC dengan microvoids

CoCr—Paduan kobalt-kromium. UHMWPE—Polietilen dengan berat molekul sangat tinggi. DLC—Karbon seperti
berlian. Ti—Titanium. MENGINTIP—Polieter eter keton. PU-PC—Elastomer poliuretan-polikarbonat.

Tabel 6.Masalah umum dari bahan implan yang berbeda dan efeknya yang menyebabkan kegagalan [118].

Jenis bantalan: Bahan Masalah Efek

Ion keausan reaktif dan Reaksi sensitivitas logam, Peradangan,
partikel berserat Osteolisis
CoCr
Metalosis –
Tidak ada penyerapan goncangan Tekanan tekan pada tubuh vertebral
Volume keausan besar dan
Resorpsi tulang, Osteolisis
memakai puing-puing

Bola dan Soket Deformasi plastik –

UHMWPE
Peningkatan jangkauan
Pemuatan segi dan ligamen
gerak (hipermobilitas)
Tidak ada penyerapan goncangan Tekanan tekan pada tubuh vertebral
Ketidakcocokan biomekanik, Tekanan pada
Migrasi prostesis
MENGINTIP anulus yang tersisa, Penolakan total perangkat

Reaksi pelat akhir Penolakan biologis yang parah

1P PUPC Diperlukan lebih banyak studi

Catatan: Efek yang disebutkan berkorelasi dengan masalah langsung di sebelahnya.

Saat menggunakan perangkat MoM, degradasi akibat keausan minimal jika dibandingkan dengan
perangkat MoP dan perangkat PEEK-on-PEEK (PoP), namun toksisitas yang masuk ke tubuh relatif sama.
Meskipun volume partikel keausan mungkin lebih kecil, partikel keausan CoCr secara kimiawi reaktif di
dalam tubuh yang menyebabkan korosi, tribocorrosion, dan respons toksik dan biologis, seperti
metalosis, reaksi biologis, osteolisis, dan peradangan. Saat perangkat MoP aus, partikel yang dihasilkan
cenderung halus, partikel berbentuk jarum dan serat yang kurang reaktif secara kimiawi daripada
bahan2019,12, 253 28 dari 41

partikel logam meskipun ukurannya lebih besar. Perangkat PoP menunjukkan sifat menahan pengusiran partikel
nukleus, dan ketahanan lelah dan ketahanan aus yang unggul, namun reaksi biologis yang parah terjadi
menyebabkan penolakan perangkat dan migrasi perangkat ke jaringan otot di sekitarnya [118]. Masing-masing sistem
ini memiliki kelebihan dan kekurangan jika dibandingkan satu sama lain, namun jika dibandingkan dengan operasi
fusi tulang belakang, menunjukkan keuntungan besar dalam jangkauan mobilitas. Jika cakram telah mengalami
beberapa degenerasi, tetapi belum mencapai titik fusi tulang belakang atau penggantian cakram total, tindakan lain
dapat diambil seperti perbaikan anulus fibrosus.

4.2.4. Perbaikan Annulus Fibrosus

Anulus fibrosus terlibat dalam hampir semua kondisi patologis tulang belakang yang merosot, oleh karena itu ketika fungsinya menjadi

terganggu, memainkan peran mendasar dalam dua situasi klinis tertentu. Ini bertindak sebagai sumber utama nyeri punggung bawah

diskogenik, dan sebagai asal dari herniasi diskus karena ketidakcukupannya yang disebabkan oleh penyakit diskus degeneratif. Seperti yang

telah dibahas sebelumnya, ketika celah kecil terjadi di anulus, proses perbaikan terjadi di mana jaringan granulasi terbentuk bersama dengan

neovaskularisasi dan pertumbuhan serabut saraf secara bersamaan. Hal ini menyebabkan nyeri diskogenik kronis di seluruh disk karena tekanan

yang ditopang oleh saraf. Perbaikan Annulus fibrosus adalah prosedur untuk memperbaiki robekan tersebut sebelum diskus herniasi, dan

biasanya dilakukan pada pasien yang relatif muda dengan perubahan degeneratif yang sangat kecil. Perbaikan anulus yang efisien dapat secara

signifikan membatasi kebutuhan untuk operasi di masa depan dalam kasus-kasus tertentu di mana ada potensi herniasi diskus, namun saat ini

tidak ada herniasi yang terjadi. Ketika ruptur dirawat, fokusnya adalah pada peningkatan interaksi sel-biomaterial, menggunakan implan awal

untuk memberikan penutupan segera dari robekan dan mempertahankan sifat mekanik disk, sementara komponen seluler memulai proses

regeneratif di dalam disk. Proses ini, bagaimanapun, tidak lengkap atau memuaskan ketika menjadi solusi permanen, melainkan merupakan

tindakan pencegahan untuk prolaps diskus [ fokusnya adalah pada peningkatan interaksi sel-biomaterial, menggunakan implan awal untuk

memberikan penutupan segera robekan dan mempertahankan sifat mekanik disk, sementara komponen seluler memulai proses regeneratif di

dalam disk. Proses ini, bagaimanapun, tidak lengkap atau memuaskan ketika menjadi solusi permanen, melainkan merupakan tindakan

pencegahan untuk prolaps diskus [ fokusnya adalah pada peningkatan interaksi sel-biomaterial, menggunakan implan awal untuk memberikan

penutupan segera robekan dan mempertahankan sifat mekanik disk, sementara komponen seluler memulai proses regeneratif di dalam disk.

Proses ini, bagaimanapun, tidak lengkap atau memuaskan ketika menjadi solusi permanen, melainkan merupakan tindakan pencegahan untuk

prolaps diskus [120]. Solusi yang paling mudah adalah menjahit anulus yang robek, membantu memberikan disk kecenderungan yang lebih kuat

untuk menyembuhkan dirinya sendiri. Namun, satu-satunya tujuan adalah penahanan nukleus pulposus dan tidak mengkompensasi hilangnya

anulus atau membalikkan perubahan biomekanik [121]. Salah satu cara untuk menyesuaikan dengan kurangnya kompensasi bisa menjadi

penambahan faktor pertumbuhan untuk meningkatkan proses regeneratif jaringan anulus [122]. Vadala dkk. mempelajari potensi Transforming

Growth Factor-β (TGF-β) memuat scaffold microfibrous poly(L-lactide) in vitro. Evaluasi biologis scaffolds dilakukan dengan menggunakan sel-sel

bovine annulus fibrosus yang dikultur pada scaffold hingga tiga minggu [122]. Scaffold electrospun ini memungkinkan penutupan situs cacat

sambil melepaskan TGF-β, menginduksi stimulus anabolik pada sel anulus, meniru lingkungan ECM jaringan [122]. Scaffolds, bersama dengan

pelepasan TGF-β, mendorong pertumbuhan sel yang cepat dibandingkan dengan kontrol, menghasilkan deposisi GAG dan kolagen total dalam

jumlah yang jauh lebih besar di dalam jaringan anulus, serta ketebalan neo-ECM yang lebih tinggi.122]. Metode lain yang dipelajari oleh Cruz et

al., berfokus pada perbaikan cacat anulus fibrosus melalui biomaterial perekat yang diunggulkan sel, lebih lanjut dirinci dalam Bagian5[123].

Perbaikan Annulus fibrosus memberikan keuntungan besar bagi mereka yang belum mengalami herniasi diskus
penuh, serta mereka yang hanya mengalami degenerasi minimal, memberi mereka kesempatan untuk melupakan
kemungkinan kemungkinan operasi di masa depan. Namun perlu dicatat, bahwa pilihan pengobatan ini bukanlah
obat untuk penyakit cakram degeneratif, tetapi tindakan pencegahan yang diambil untuk meningkatkan umur
panjang cakram asli, berpotensi permanen, tergantung pada gaya hidup individu tertentu.
bahan2019,12, 253 29 dari 41

5. Rekayasa Jaringan dan Strategi Regenerasi

Dengan semua opsi ini menghadapi tantangan yang sulit, rekayasa jaringan dan strategi regeneratif
menonjol sebagai solusi potensial. Ini termasuk beberapa bentuk terapi gen, strategi regenerasi melalui
pengiriman molekul bioaktif, misalnya, faktor pertumbuhan, atau perancah material dengan atau tanpa sel.
Terapi gen dan regenerasi dengan faktor pertumbuhan, sel, atau enzim, seperti ADAMTS5, telah diteliti pada
tikus untuk uji coba tahap awal, menunjukkan GAG yang lebih besar dan deposisi kolagen total untuk hewan
yang diobati dengan TGF-β1, dan berhasil menekan degradasi nukleus pulposus untuk ADAMTS5 yang diobati [
122,124]. Seiring dengan ini, pendekatan serupa dipelajari oleh Guterl et al. untuk menargetkan caspase 3 pada
model kelinci, untuk mengganggu eksekusi apoptosis [125]. Injeksi langsung Alexa Fluor 555-caspase 3 RNA
pengganggu kecil (siRNA) ke dalam cakram intervertebralis kelinci digunakan untuk menentukan efek pada
penekanan perubahan degeneratif di dalam cakram. Dibandingkan dengan kontrol caspase 3 siRNA, Alexa
Fluor 555-caspase 3 siRNA menghasilkan penurunan yang signifikan pada sel-sel apoptosis yang kekurangan
serum, serta penekanan yang signifikan dari perubahan degeneratif pada disk [125].

Dalam upaya regenerasi yang lebih baru, sel punca dewasa Fase III yang disetujui FDA digunakan dalam studi uji
untuk mengobati nyeri punggung bawah kronis yang terkait dengan penyakit cakram degeneratif. Penggunaan sel-sel
prekursor mesenkim yang disuntikkan langsung ke dalam diskus lumbal diharapkan akan menunjukkan beberapa
kemampuan untuk meregenerasi jaringan diskus yang hilang [126]. Sistem lain yang dipelajari oleh Alini et al.
menggunakan sel-sel diskus intervertebralis yang ditanamkan dalam perancah kolagen dan hialuronan, atau
terperangkap ke dalam gel kitosan, dengan baik serum janin (FCS) atau faktor pertumbuhan (TGF-β1, bFGF, dan IGF-1)
untuk memodulasi sintesis ECM [124]. FCS dan TGF-β1 mampu menginduksi sintesis proteoglikan, sedangkan
keberadaan bFGF dan IGF-1 mengurangi sintesis proteoglikan. Namun, IGF-1 ditunjukkan untuk merangsang
pembelahan sel dengan tingkat terbesar [124]. Pada hari ke 20 kultur, pada FCS dan berbagai faktor pertumbuhan,
tidak hanya matriks yang mengandung aggrecan, tetapi juga proteoglikan kecil yang kaya leusin yang ditemukan
dalam diskus normal dan kolagen tipe I dan II.124]. Meskipun semua proteoglikan yang ditemukan dalam cakram
normal telah disintesis, konstruksinya tidak mampu mempertahankan sebagian besar proteoglikannya, yang
mengakibatkan ketidakmampuan untuk menahan beban tekan yang biasanya dikenakan pada cakram
intervertebralis.124]. Arah masa depan lainnya adalah untuk melihat lebih banyak ke dalam regenerasi dan perbaikan
jaringan anulus dibandingkan dengan jaringan nukleus. Upaya untuk terapi baru terutama diarahkan pada regenerasi
dan penggantian jaringan nukleus, namun tantangan utama adalah pengembangan strategi dan teknik yang
berhubungan dengan anulus yang mengalami degenerasi, sebaiknya dalam pendekatan gabungan dengan nukleus.
121]. Sebuah studi baru-baru ini dilakukan oleh Cruz et al. menunjukkan kemungkinan untuk membantu memperbaiki
jaringan anulus fibrosus yang rusak melalui biomaterial perekat sel-seeded [123]. Beberapa pembawa sel perekat
fibrin ikatan silang genipin dikembangkan dengan berbagai rasio genipin terhadap fibrin, untuk menentukan
komposisi optimal untuk meniru jaringan fibrosus anulus alami. Di antara pembawa sel perekat, dienkapsulasi sel-sel
anulus fibrosus sapi untuk menunjukkan kelayakan pengiriman sel ke jaringan yang terluka [123]. Perekat yang
diunggulkan sel menunjukkan sifat geser dan tekan yang cocok dengan jaringan anulus fibrosus, sementara secara
signifikan meningkatkan kekuatan kegagalan in situ. Selain itu, perekat menunjukkan peningkatan viabilitas sel dan
produksi GAG.123]. Upaya ini dapat mendorong masa depan perbaikan anulus, menawarkan metode pencegahan
yang berhasil, sebagai lawan dari melestarikan kebutuhan akan operasi herniasi dan masalah yang terkait dengannya.

Dalam beberapa tahun terakhir, perancah rekayasa jaringan untuk penggantian diskus intervertebralis total
telah menjadi yang terdepan dalam literatur dan penelitian biomaterial saat ini untuk mengatasi tantangan yang
disebutkan di atas [123,127–144]. Scaffolds telah dibuat menggunakan bahan alami dan sintetis, serta sebagian besar
mengandung sel tertanam untuk pertumbuhan dan integrasi jaringan alami [127]. Dua studi terbaru oleh Iu et al. dan
Yang dkk. fokus pada penggantian diskus intervertebralis total menggunakan anulus fibrosus yang terorganisir secara
hierarkis dan nukleus pulposus seperti hidrogel, namun berbeda dalam hal bahan, prosedur, dan tujuan [129,130]. Iu
dkk. berfokus pada diskus intervertebralis yang dihasilkan secara in vitro dengan kemampuan integrasi jaringan
antara anulus yang dibuat dan nukleus untuk meniru cakram alami dengan lebih baik [129]. Anulus fibrosus dibuat
menggunakan enam lamela yang terdiri dari:
bahan2019,12, 253 30 dari 41

dari perancah polikarbonat uretan nanofibrous yang disejajarkan yang dikultur dengan sel-sel anulus fibrosus
dalam medium Eagle's (DMEM) yang dimodifikasi Dulbecco dengan 20% serum janin sapi (FBS) selama tiga
minggu untuk menghasilkan ECM kaya kolagen tipe I yang terintegrasi [129]. Ini mengelilingi jaringan nukleus
pulposus yang terdiri dari hidrogel ECM kaya kolagen dan aggrecan tipe II yang dikultur dengan sel nukleus
pulposus dalam DMEM dengan larutan FBS 20% selama empat minggu [129]. Kedua jaringan kemudian
digabungkan dan dikultur bersama untuk membuat model diskus intervertebralis penuh dengan integrasi
antar jaringan [129]. Ditunjukkan bahwa sistem ini berhasil mengintegrasikan annulus fibrosus lamellae tidak
hanya ke jaringan nukleus, tetapi juga satu sama lain, memungkinkan konektivitas interlamellar. Ketika diuji
secara biologis dan mekanis baik secara in vitro maupun in vivo, diskus intervertebralis yang direkayasa
jaringan tidak menunjukkan reaksi inflamasi dan mampu bertahan terhadap gaya geser antarmuka
interlamellar dan annulus-nukleus yang dialami oleh diskus di tulang belakang.129]. Studi in vitro menunjukkan
kemungkinan untuk membuat diskus intervertebralis dengan integrasi jaringan yang stabil secara mekanis
yang mampu menumbuhkan ECM yang serupa dengan jaringan alami. Studi in vivo menunjukkan kemampuan
nukleus pulposus yang direkayasa untuk membentuk jaringan in vivo, serta menguji kemampuan diskus untuk
mengembangkan tekanan pembengkakan intradiscal di bawah beban [129]. Namun, percobaan ini dievaluasi
menggunakan tulang ekor sapi daripada tulang belakang manusia, menghasilkan model cakram
intervertebralis yang lebih kecil, dan oleh karena itu perlu melakukan penelitian lebih lanjut untuk
mengevaluasi skalabilitas dan kesesuaian sistem untuk penggantian cakram biologis manusia [129]. Yang et al.,
di sisi lain, berfokus pada pembuatan penggantian diskus intervertebralis total yang dapat mengintegrasikan
jaringan alami in vivo, dan menunjukkan hidrofilisitas dan kinerja fungsional yang sangat baik [130]. Sifat
hidrofilisitas perancah ini sangat penting untuk tidak hanya sifat pembengkakan cakram untuk stabilitas
mekanis, tetapi juga difusi nutrisi melalui cakram untuk viabilitas sel. Mimikri anulus fibrosus dibuat
menggunakan electrospun polycaprolactone/poly(D,L-laktida-bersama-glikolida)/kolagen tipe I nanofibers
untuk membuat hierarki terorganisir, struktur cincin-aligned konsentris, dan mimikri nukleus pulposus dibuat
menggunakan hidrogel alginat [130]. Kedua komponen dikultur selama 3 hari dalam DMEM/F12, 10% FBS, dan
1% penisilin-streptomisin dengan kepadatan sel yang diunggulkan 2500 sel/cm, dan diuji untuk
biokompatibilitas dan integritas mekanik sebelum ditanamkan ke dalam model tulang belakang ekor tikus [130
]. In vivo, cakram pengganti menunjukkan hidrofilisitas yang sangat baik, meniru jaringan asli yang sangat
terhidrasi, serta pemeliharaan bentuk, integrasi dengan jaringan alami sekitarnya, dukungan mekanis yang
dapat diterima, dan fleksibilitas [130]. Studi ini menunjukkan potensi bahan scaffold sebagai rekayasa jaringan
diskus intervertebralis dan platform regenerasi in vivo. Namun, seperti penelitian sebelumnya, cakram yang
dibuat lebih kecil daripada cakram manusia, karena cakram tersebut disintesis untuk model tikus, sehingga
membutuhkan sifat mekanik material yang jauh lebih rendah. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut akan
diperlukan untuk menskalakan pendekatan ini pada percobaan pada manusia.130].
Bhunia dkk. mempelajari metode untuk mengoreksi penyakit diskus degeneratif yang terletak di
antara perbaikan anulus fibrosus dan penggantian diskus intervertebralis total [131]. Bhunia dkk.
difokuskan pada rekapitulasi bentuk dan fungsi diskus intervertebralis melalui perancah annulus fibrosus
berlapis-lapis berbasis protein sutra berlapis-lapis yang terdiri dari beberapa lamela konsentris. Scaffold
dibuat menyerupai struktur hierarkis jaringan alami, yang diverifikasi melalui mikroskop elektron.131].
“Biodisc” ini menunjukkan sifat mekanik yang mirip dengan jaringan asli, serta mendukung proliferasi
dan diferensiasi sel punca mesenkim manusia, dan pengendapan ECM dalam jumlah yang cukup setelah
14 hari kultur. Bagian dari biodisc ditanamkan secara subkutan pada model tikus dan diambil setelah
satu dan empat minggu implantasi, menunjukkan respon imun yang dapat diabaikan [131]. Namun,
sistem yang diusulkan tidak memiliki kemampuan untuk menggantikan keseluruhan diskus
intervertebralis, yang menyebabkan perlunya penelitian lebih lanjut dengan penambahan nukleus yang
dapat ditanamkan. Sebuah studi baru-baru ini oleh Ghorbani et al. menunjukkan metode yang
menjanjikan untuk penggantian nukleus pulposus menggunakan hidrogel injeksi [132]. Hidrogel terdiri
dari kitosan-β-gliserofosfat-asam hialuronat, kondroitin-6-sulfat, kolagen tipe II, gelatin, dan sutra
fibroin, untuk mereplikasi kompleksitas ECM nukleus pulposus alami. Inti yang disintesis menunjukkan
hidrofilisitas, stabilitas, dan kekuatan yang ideal saat dikenai
bahan2019,12, 253 31 dari 41

untuk beban, dengan modulus penyimpanan tetap hampir konstan pada rentang regangan yang luas. Tes in vitro
dilakukan menggunakan MTT dan trypan blue untuk mengukur dan memenuhi syarat pertumbuhan sel dan
sitotoksisitas, mengungkapkan hidrogel menjadi sitokompatibel dengan perlekatan dan pertumbuhan sel yang baik [
132]. Seperti penelitian yang dilakukan oleh Bhunia et al., solusi hanya berfokus pada penggantian/regenerasi inti,
oleh karena itu diperlukan penelitian lebih lanjut dengan kombinasi annulus fibrosus yang direkayasa jaringan.
Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, banyak dari penelitian ini menggunakan perancah
electrospun yang relatif lemah atau kombinasinya dengan hidrogel yang mengarah pada sifat
mekanik yang berada pada kisaran IVD asli tikus tetapi jauh dari rekapitulasi IVD manusia. Studi
terbaru telah memusatkan perhatian mereka pada pengembangan perancah canggih dan bahan
yang dapat lebih baik meniru sifat mekanik yang luar biasa dari IVD manusia (Tabel7). Bahan baru
dan komposit pada bentuk hidrogel telah diselidiki untuk penggantian nukleus pulposus. Ini
termasuk jaringan interpenetrasi berdasarkan dekstran, gelatin dan poli (etilen glikol) [133]; cross-
linked kolagen-II, aggrecan dan hyaluronan [134]; dan hidrogel komposit sutra-fibrin dan asam
hialuronat [135], diantara yang lain. Untuk perancah anulus fibrosus pada bentuk matt berserat
atau film polimer umumnya lebih disukai, meniru struktur jaringan asli. Untuk tujuan ini, bahan
baru juga telah diselidiki seperti hidrogel gellan-gum yang diperkuat nanoselulosa.136]; perancah
poliuretan yang disejajarkan secara elektrospun atau struktur poli(trimetilena karbonat) yang
disiapkan dengan litografi dan ditutup dengan membran poliester uretan [137], diantara yang lain [
138]. Namun, studi ini melaporkan fabrikasi jaringan individu daripada rekapitulasi seluruh organ,
yang mempersulit ekstrapolasi hasil ini ke pendekatan yang lebih lengkap dan praktis.
Hu dkk. baru-baru ini melaporkan pembuatan perancah cetak 3D berdasarkan kombinasi hidrogel
jaringan ganda poli (asam laktat) (PLA) dan gellan gum-poli (etilen glikol) diakrilat (GG-PEGDA).139].
Kombinasi ini memungkinkan penyetelan yang baik dari sifat mekanik organ secara keseluruhan dengan
mengubah pola pengisi dan kepadatan kerangka PLA. Studi awal dengan in-situ bioprinted human
mesenchymal stem cells (hMSCs) menunjukkan viabilitas sel yang baik dan menyebar di dalam
konstruksi. Meskipun studi pertama ini menunjukkan pendekatan pencetakan 3D yang menarik,
perancah akhir mewakili konstruksi yang agak homogen dan bukan organ asli yang terkotak dengan
jelas. Yang dkk. mengatasi masalah ini dengan merancang dan membuat perancah triphasic yang
bertujuan untuk merekapitulasi tiga struktur utama IVD asli, nukleus pulposus dan cincin bagian dalam
dan luar anulus fibrosus, sambil menargetkan sifat mekanik IVD manusia [140]. Penulis menggunakan
hidrogel kitosan untuk meniru nukleus pulposus bagian dalam yang kemudian dikelilingi oleh film serat
poli(butilen suksinat-co-tereftalat) (PBST) dan cincin poli(eter eter keton) (PEEK) untuk meniru bagian
dalam dan luar. anulus fibrosus, masing-masing. Struktur berlapis-lapis ini diunggulkan dengan sel IVD
babi dan digunakan pada model tulang belakang babi in vivo. Setelah 4 dan 8 minggu implantasi,
konstruksi perancah sel mempertahankan ketinggian aslinya dan menunjukkan tampilan kasar histologis
yang menyerupai jaringan asli. Selain itu, modulus kompresi Young dari konstruksi adalah 58,4±12,9
MPa, mirip dengan yang diukur untuk jaringan asli (71,5±18,2 MPa) [140]. Di bawah konsep serupa, Choy
et al. mempelajari potensi perancah bifasik untuk rekayasa jaringan IVD penuh. Mereka
mengembangkan inti hidrogel kolagen dan GAG yang dienkapsulasi pada beberapa lamela membran
kolagen fotokimiawi, meniru nukleus pulposus dan anulus fibrosus, masing-masing [141]. Konstruksi ini
mampu memulihkan hingga 87% ukuran aslinya setelah kompresi dan menunjukkan kekakuan mekanik
dinamis yang serupa dengan IVD kelinci asli. Meskipun studi ini menunjukkan harapan besar dalam hal
sifat mekanik dan pemulihan bentuk konstruksi, studi biologis rinci masih belum ada [141].
bahan2019,12, 253 32 dari 41

Penelitian lain, seperti yang dilakukan oleh Hudson et al., lebih fokus pada adaptasi cakram
intervertebralis yang direkayasa jaringan ketika terkena lingkungan dan kondisi tertentu [142,143]. Dalam
kedua penelitian, diskus intervertebralis dibuat dengan mengapungkan inti hidrogel alginat injeksi yang
diinjeksi dalam anulus fibrosus tipe I kolagen yang berkontraksi di sekitar nukleus dengan waktu yang cukup.
Studi ini menunjukkan bahwa ekspansi hipoksia sel punca mesenkim manusia meningkatkan pematangan
cakram jaringan yang direkayasa, dibandingkan dengan lingkungan normoksik [142]. Kondisi hipoksia, yang
berkorelasi dengan kandungan oksigen 1 hingga 5%, menghasilkan peningkatan produksi ECM, serta
mendorong kondrogenesis sel induk yang tertanam, jika dibandingkan dengan kondisi normoksik (21%
oksigen). Juga, cakram hipoksia menjadi kaku hingga 141%, dan menunjukkan peningkatan kandungan GAG
dan kolagen di dalam nukleus, dibandingkan dengan normoksik.142]. Hasil yang diperoleh dalam penelitian ini
menunjukkan manfaat pematangan hipoksia sel punca di dalam diskus jaringan yang direkayasa sebelum
implantasi, namun, untuk sepenuhnya memahami keefektifan perancah ini, tes in vivo perlu dilakukan. Studi
lain berfokus pada potensi pembebanan tekan dinamis tidak terbatas pada regenerasi jaringan / laju deposisi [
143]. Setiap disk rekayasa jaringan menjadi sasaran stimulasi mekanis dari rentang amplitudo regangan 1-10%
selama dua minggu dengan siklus satu jam hidup, satu jam mati, satu jam hidup. Cakram kemudian dievaluasi
untuk sifat biokimia dan mekanik, yang menunjukkan peningkatan kandungan GAG dan hidroksiprolin, dan
modulus kesetimbangan dan sesaat untuk nukleus dan anulus [143]. Hasil ini menunjukkan bahwa pemuatan
dinamis meningkatkan fungsionalitas disk yang direkayasa jaringan, dengan setiap bagian mengalami respons
yang bergantung pada wilayah, yang dapat digunakan untuk mempercepat pematangan untuk implantasi.
Meskipun menjanjikan, penelitian lebih lanjut perlu dilakukan secara in vivo serta pada model skala yang lebih
besar, dengan kemiripan yang lebih dekat dengan cakram intervertebralis alami [143].

Secara keseluruhan, studi ini menunjukkan perlunya pengembangan lebih lanjut dan studi tentang
bahan dan teknik fabrikasi perancah untuk regenerasi IVD penuh. Sifat mekanik yang luar biasa dan
kompleksitas struktur multifase dari organ asli akan membutuhkan pengembangan sistem yang juga
kompleks yang dapat merekapitulasi fitur ini.
bahan2019,12, 253 33 dari 41

Tabel 7.Bahan, arsitektur perancah, sifat mekanik, dan jenis sel yang digunakan dalam pendekatan rekayasa jaringan untuk IVD.

Ditargetkan
Bahan Struktur Peralatan mekanis sel Komentar Referensi
Jaringan

Integrasi antara dua kompartemen.

AF: Poli kaprolakton uretan NP: AF: Nanofibrous, selaras Modulus kompresi dari
Jumlah IVD Sel AF dan NP Diuji secara in vitro dan in vivo [129]
Kolagen II dan aggrecan NP: Hidrogel 17.2±7,5 kPa
dalam model sapi
AF: Serat nano electrospun untuk
AF: Polikaprolakton/poli(D,L-laktida-bersama Integrasi dengan jaringan inang dan
membuat konsentris Modulus Young tarik 380
Jumlah IVD -glikolida)/kolagen tipe I Sel AF dan NP tikus antar kompartemen dalam model [130]
cincin-struktur MPa
NP: Alginat tulang belakang ekor tikus in vivo
NP: Hidrogel
Lapisan konsentris lembaran Implantasi subkutan pada tikus
Sel AF babi dan MSC
AF Sutra lamella pada konstruksi sudut- 499.18±86,45 kPa menunjukkan respons imun yang dapat [131]
manusia
lapis diabaikan

kitosan-β-gliserofosfat-asam hialuronat,
Studi pendahuluan dengan uji
NP kondroitin-6-sulfat, kolagen tipe II, gelatin, dan Hidrogel ≈.50 Pa Sel NP kelinci [132]
kompatibilitas sel in vitro
sutra fibroin
Kompresi Young's
IVD PLA dan GG_PEGDA dicetak 3D hMSCs Studi pendahuluan tentang viabilitas sel [133]
modulus dari≈.400 MPa

Kompresi Young's
NP: Kitosan; AF dalam: PBST dan AF luar: NP: film dan cincin serat hidrogel Implantasi in vivo pada model tulang
IVD modulus 58.4± Sel IVD babi [134]
MENGINTIP dan AF belakang babi
12.9 MPa
Kompresi Young's
Implantasi subkutan in vivo pada
NP Dekstran, gelatin dan poli (etilen glikol); Hidrogel modulus 15,86± Sel NP babi [135]
tikus Lewis
1,7 kPa
Cross-linked collagen-II, aggrecan dan Modulus penyimpanan
NP Hidrogel Sel NP sapi 7 hari studi kultur sel in vitro [136]
hyaluronan ≈.1,25 kPa
Hidrogel komposit sutra-fibrin Modulus kompresi dari Dasar manusia Studi in vitro penuh dengan kultur sel
NP Hidrogel [137]
dan asam hialuronat ≈.5–7 kPa kondrosit hingga 4 minggu

Hidrogel gellan-gum yang Modulus kompresi dari

AF Hidrogel Sel AF sapi Studi in vitro awal [138]
diperkuat nanoselulosa ≈.45–55 kPa
Kelinci AF diturunkan
AF Perancah poliuretan yang disejajarkan dengan elektrospun Perancah berserat T/A 7 hari kultur in vitro [139]
sel nenek moyang

Model kultur organ tulang belakang ekor

poli (trimetilen karbonat) dan Kekuatan hasil 4,9±
AF Perancah berserat MSC Manusia sapi secara in vitro dengan atau tanpa [140]
poliester uretan 1,4 MPa
beban dinamis.

NP: nukleus pulposus dan AF: anulus fibrosus.

bahan2019,12, 253 34 dari 41

6. Kesimpulan

Meskipun langkah besar telah dibuat di bidang penyakit cakram degeneratif, masih banyak kemajuan yang
harus dibuat, mengingat tantangan yang dihadapi dengan setiap pilihan pengobatan yang tersedia saat ini. Pada
tahap awal penyakit cakram degeneratif, perawatan atau perawatan non-invasif seperti ablasi frekuensi radio dan
perbaikan anulus fibrosus dapat sangat membantu, namun mereka hanya mengurangi gejala dan bukan penyebab
sebenarnya. Perawatan non-invasif menghadapi tantangan hanya menangani beberapa gejala rasa sakit daripada
berurusan dengan degenerasi sebenarnya dari cakram, sehingga memungkinkan cakram untuk terus terdegradasi ke
titik masa depan yang membutuhkan perawatan invasif. Frekuensi radio, meskipun baik untuk mengurangi rasa sakit,
memiliki tantangan hanya dalam jangka pendek, beberapa bulan sampai satu tahun dalam banyak kasus. Juga,109].
Perbaikan anulus tampaknya menjadi pilihan yang lebih baik untuk orang dewasa muda dengan degenerasi ke titik
tepat sebelum herniasi untuk secara signifikan mengurangi kebutuhan untuk operasi di masa depan, tetapi
menghadapi tantangan, sekali lagi, hanya memperbaiki gejala masalah utama serta tidak membaik. setiap
perubahan/kerugian biologis di dalam anulus [120]. Ketika degenerasi diskus semakin parah, prosedur yang lebih
besar perlu dilakukan, seperti operasi fusi tulang belakang dan TDR. Operasi fusi tulang belakang, sampai hari ini,
adalah solusi seumur hidup yang paling umum untuk degenerasi diskus yang parah, namun menghadapi banyak
tantangan seperti membatasi mobilitas secara signifikan dan menambahkan tekanan tambahan pada segmen
gerakan yang berdekatan yang berpotensi menyebabkan degenerasi yang lebih besar pada diskus intervertebralis
lainnya. [113]. TDR telah terbukti membantu mempertahankan mobilitas yang tidak dapat dilakukan oleh fusi tulang
belakang, tetapi terkadang dapat menyebabkan hipermobilitas sendi, dapat aus dan menimbulkan korosi yang
menyebabkan reaksi biologis dalam tubuh, dan lebih sering daripada tidak, tidak mendistribusikan beban atau
menyerap kejutan, melainkan mentransfernya langsung ke vertebra yang berdekatan [118]. Tantangan-tantangan ini
telah menyebabkan penelitian besar-besaran di bidang rekayasa jaringan untuk degenerasi diskus. Meskipun
perancah untuk regenerasi disk mengambil langkah ke arah yang benar, banyak yang masih dalam keadaan
prematur. Masing-masing memiliki manfaatnya sendiri, tetapi juga komplikasi, termasuk skalabilitas, tunabilitas,
integrasi jaringan, atau sifat mekanik yang optimal. Oleh karena itu, kesenjangan antara terjemahan penelitian ini ke
klinik masih cukup besar dengan banyak rintangan untuk diatasi, yang mengarah pada kebutuhan untuk penelitian
masa depan [127,144]. Dengan penyakit cakram degeneratif yang menjadi masalah besar bagi individu dan
masyarakat, dan tidak ada pilihan pengobatan ideal saat ini yang datang tanpa komplikasi, ada sambutan untuk
penelitian masa depan di bidang biomaterial rekayasa jaringan untuk solusi penggantian cakram intervertebralis total
[128–144].

Kontribusi Penulis:Kontribusi berikut untuk tinjauan ini terkait dengan penulis yang terdaftar: Penulisan-
Persiapan Draf Asli, BF; Penulisan-Review & Editing, SCE dan EJF
Pendanaan:Penelitian ini tidak menerima dana dari luar.

Ucapan terima kasih:Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Priya Venkatraman atas komentar dan masukannya pada
ulasan ini.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Kolom Vertebra. DiEnsiklopedia Britannica; Britannica, TEoE (Ed.) Encyclopaedia Britannica, Inc.: Chicago, IL,
AS, 2014.
2. Kibler, WB; Tekan, J.; Sciascia, A. Peran stabilitas inti dalam fungsi atletik.Olahraga Med.2006,36, 189–198. [
CrossRef] [PubMed]
3. Agur, AMR; Dalley, AFAtlas Anatomi Grant, edisi ke-12.; Lipincott Williams & Wilkins: Pennsylvania, PA, AS,
2009; P. 841.
4. Kolom Vertebra. Tersedia secara online:https://www.kenhub.com/en/start/c/vertebral-column(diakses pada 14 April
2016).
5. Bogduk, N.; Mercer, S. Biomekanika tulang belakang leher. I: Kinematika normal.klinik biomekanik.2000,15, 633–
648. [CrossRef]
bahan2019,12, 253 35 dari 41

6. Swartz, EE; Floyd, RT; Cendoma, M. Anatomi fungsional tulang belakang leher dan biomekanik cedera akibat
beban tekan.J. Atl. Kereta.2005,40, 155-161. [PubMed]
7. Panjabi, MM; Crisco, JJ; Vasavada, A.; Oda, T.; Cholewicki, J.; Nibu, K.; Shin, E. Sifat mekanik tulang belakang leher
manusia seperti yang ditunjukkan oleh kurva perpindahan beban tiga dimensi.Tulang belakang2001,26, 2692–
2700. [CrossRef]
8. Caridi, JM; Pumberger, M.; Hughes, AP Radikulopati serviks: Sebuah tinjauan.HSS J.2011,7, 265–272. [CrossRef
] [PubMed]
9. Yeung, JT; Johnson, JI; Karim, AS Herniasi diskus serviks dengan nyeri leher dan gejala kontralateral: Laporan
kasus.J. Med. Perwakilan Kasus2012,6, 166. [CrossRef] [PubMed]
10. Edmondston, SJ; Penyanyi, KP Tulang belakang dada: Pertimbangan anatomis dan biomekanik untuk terapi
manual.Manusia. Ada.1997,2, 132-143. [CrossRef]
11. Putra, ES; Lee, SH; Taman, SY; Kim, KT; Kang, CH; Cho, SW Perawatan bedah herniasi diskus t1-2 dengan
radikulopati t1: Laporan kasus dengan tinjauan literatur.Tulang Belakang Asia J.2012,6, 199–202. [CrossRef]
12. Wah, S.; Tan, C.; Harga, RI; Edmondston, SJ; Lagu, S.; Davis, S.; Penyanyi, KP Pengaruh usia dan jenis kelamin pada
bentuk tubuh vertebra toraks dan degenerasi diskus: Investigasi MR pada 169 kasus.J.Anat.2000, 197 Poin 4,
647–657. [CrossRef]
13. Cervero, F.; Tattersall, JE Integrasi sensorik somatik dan viseral di sumsum tulang belakang toraks.Prog. Otak Res.
1986,67, 189–205.
14. Boszczyk, BM; Boszczyk, AA; Putz, R. Anatomi komparatif dan fungsional dari tulang belakang lumbar
mamalia.anat. Rek.2001,264, 157–168. [CrossRef]
15. Rombongan, JD; Hood, CA; Chapman, AE Pengukuran mobilitas sagital tulang belakang lumbal dan pinggul. Ann.
fisik Med.1968,9, 308–321. [CrossRef]
16. Haughton, VM; Rogers, B.; Meyerand, SAYA; Resnick, DK Mengukur rotasi aksial vertebra lumbalis in vivo dengan
pencitraan MR.Saya. J. Neuroradiol.2002,23, 1110-1116.
17. Granhed, H.; Jonson, R.; Hansson, T. Beban pada tulang belakang lumbar selama angkat berat yang ekstrim.Tulang belakang 1987,
12, 146–149. [CrossRef]
18. Tan, SH; Teo, EC; Chua, HC Anatomi tiga dimensi kuantitatif vertebra serviks, toraks, dan lumbar orang
Tionghoa Singapura.eur. tulang belakang J2004,13, 137–146. [CrossRef]
19. Crawford, RP; Cann, CE; Keaveny, TM Model elemen hingga memprediksi kekuatan tekan tubuh vertebral in vitro
lebih baik daripada computed tomography kuantitatif.Tulang2003,33, 744–750. [CrossRef]
20. Syah, JS; Hampson, WG; Jayson, MI Distribusi regangan permukaan pada tulang belakang lumbar kadaver.
J. Tulang Jt. Surg.1978,60, 246–251. [CrossRef]
21. Bogduk, N. Persarafan tulang belakang lumbar.Tulang belakang1983,8, 286–293. [CrossRef]
22. Luoma, K.; Riihimaki, H.; Luukkonen, R.; Raininko, R.; Viikari-Juntura, E.; Lamminen, A. Nyeri punggung bawah dalam kaitannya
dengan degenerasi diskus lumbal.Tulang belakang2000,25, 487–492. [CrossRef]
23. Nygaard, OP; Mellgren, SI Fungsi serabut saraf sensorik pada radikulopati lumbal—Penggunaan pengujian
sensorik kuantitatif dalam eksplorasi berbagai populasi serabut saraf dan dermatom. Tulang belakang
1998,23, 348–352. [CrossRef]
24. Takahashi, aku.; Kikuchi, S.; Sato, K.; Sato, N. Beban mekanis dari tulang belakang lumbar selama gerakan membungkuk ke depan
dari batang-Sebuah studi biomekanik.Tulang belakang2006,31, 18–23. [CrossRef]
25. Bogduk, N.Anatomi Klinis dan Radiologis Tulang Belakang Lumbar, edisi ke-5.; Ilmu Kesehatan Elsevier:
Philadelphia, PA, AS, 2012.
26. Koes, BW; van Tulder, MW; Peul, WC Diagnosis dan pengobatan linu panggul.BMJ2007,334, 1313–1317. [
CrossRef]
27. Lirette, LS; Chaiban, G.; Tolba, R.; Eissa, H. Coccydynia: Tinjauan anatomi, etiologi, dan pengobatan nyeri
tulang ekor.Ochsner J.2014,14, 84–87.
28. Humzah, MD; Soames, RW Diskus intervertebralis manusia: Struktur dan fungsi.anat. Rek.1988,220, 337–
356. [CrossRef]
29. Pooni, JS; Hukins, DW; Haris, PF; Hilton, RC; Davies, KE Perbandingan struktur cakram intervertebralis
manusia di daerah serviks, toraks, dan lumbar tulang belakang.Surg. Radiol. anat.1986,8, 175-182. [
CrossRef]
bahan2019,12, 253 36 dari 41

30. Mahendra, KA; Rajani, JA; Syailendra, JS; Narsinh, HG Studi morfometrik dari diskus intervertebralis serviks.
Int. J.Anat. fisik Biokimia.2015,2, 22–26.
31. Kunkel, SAYA; Herkommer, A.; Reinehr, M.; Boker, TM; Wilke, HJ Analisis morfometrik hubungan antara
diskus intervertebralis dan ketinggian tubuh vertebral: Sebuah studi anatomi dan radiografi tulang
belakang dada manusia.J.Anat.2011,219, 375–387. [CrossRef]
32. Shao, Z.; Rompe, G.; Schiltenwolf, M. Perubahan radiografi pada diskus intervertebralis lumbal dan vertebra lumbalis seiring
bertambahnya usia.Tulang belakang2002,27, 263–268. [CrossRef]
33. Twomey, L.; Taylor, J. Perubahan usia pada diskus intervertebralis lumbal.Acta Orthop. Pindai.1985,56, 496–499. [
CrossRef]
34. Davis, H. Meningkatkan Tarif Bedah Tulang Belakang Serviks dan Lumbar di Amerika Serikat, 1979-1990.Tulang belakang
1994,19, 1117-1124. [CrossRef]
35. Williams, MP; Cherryman, GR; Suami, JE. Signifikansi herniasi diskus toraks yang ditunjukkan oleh pencitraan MR.J.
Hitung. Membantu. tomogr.1989,13, 211–214. [CrossRef] [PubMed]
36. Adams, MA; Roughley, PJ Apa itu degenerasi diskus intervertebralis, dan apa penyebabnya?Tulang belakang2006,31, 2151–
2161. [CrossRef] [PubMed]
37. Raj, PP Disk intervertebralis: Anatomi-fisiologi-patofisiologi-pengobatan.Praktek Sakit.2008,8, 18–44. [
CrossRef] [PubMed]
38. Adams, MA Jaringan Diskus Intervertebralis. DiSifat Mekanik Jaringan Lunak Penuaan; Derby, B., Akhtar, R.,
Eds.; Penerbitan Internasional Springer: Cham, Swiss, 2015; hal.7–35.
39. Galante, JO Sifat tarik dari anulus fibrosus lumbal manusia.Acta Orthop. Pindai.1967, 38(pasokan 100), 1–91.
[CrossRef]
40. Guerin, HL; Elliott, DM Mengukur kontribusi struktur untuk fungsi mekanis anulus fibrosus menggunakan
model nonlinier, anisotropik, hiperelastis.J.Ortop. Res.2007,25, 508–516. [CrossRef] [PubMed]
41. Smith, LJ; Fazzalari, NL Jaringan serat elastis dari anulus fibrosus lumbal manusia: Arsitektur, fungsi mekanik dan
peran potensial dalam perkembangan degenerasi diskus intervertebralis.eur. tulang belakang J 2009,18, 439–
448. [CrossRef]
42. Ricard-Blum, S. Keluarga Kolagen.Perspektif CSH. Biol.2011,3, a004978. [CrossRef]
43. Eyre, DR; Muir, H. Tipe I dan II kolagen di diskus intervertebralis. Pertukaran distribusi radial di anulus
fibrosus.Biokimia. J.1976,157, 267–270. [CrossRef]
44. Kielty, CM; Grant, ME Keluarga Kolagen: Struktur, Perakitan, dan Organisasi dalam Matriks Ekstraseluler. Di
Jaringan Ikat dan Gangguan yang Dapat Diwariskan: Aspek Molekuler, Genetik, dan Medis, edisi ke-2.;
Royce, PM, Steinmann, B., Eds.; Wiley-Liss: Hoboken, NJ, AS, 2003; hal. 159–221.
45. Mouw, JK; Oh, G.; Weaver, VM Rakitan matriks ekstraseluler: Dekonstruksi multiskala.Nat. Pdt. Biol Sel.2014,
15, 771–785. [CrossRef]
46. Yanagishita, M. Fungsi proteoglikan dalam matriks ekstraseluler.Patol. Int.1993,43, 283–293. [CrossRef]

47. Marchand, F.; Ahmed, AM Investigasi struktur laminasi diskus lumbal anulus fibrosus.Tulang belakang 1990
,15, 402–410. [CrossRef] [PubMed]
48. Melrose, J.; Smith, SM; Appleyard, RC; Kolagen Little, CB Aggrecan, versican dan tipe VI adalah komponen dari jembatan
silang translamellar annular di diskus intervertebralis.eur. tulang belakang J2008,17, 314–324. [CrossRef] [PubMed]

49. Cupang, DS; Hukins, DWL Hubungan antara Struktur Annulus Fibrosus dan Fungsi dan Kegagalan
Intervertebral-Disk.Tulang belakang1980,5, 106–116. [CrossRef] [PubMed]
50. Hijau, TP; Adam, MA; Dolan, P. Sifat tarik dari anulus fibrosus II. Kekuatan tarik utama dan umur kelelahan.
eur. tulang belakang J1993,2, 209–214. [CrossRef]
51. Yu, J.; Tirlapur, U.; Fairbank, J.; Handford, P.; Robert, S.; Winlove, CP; Cui, Z.; Perkotaan, J. Microfibrils, serat elastin
dan serat kolagen pada cakram intervertebralis manusia dan cakram ekor sapi.J.Anat.2007,210, 460–471. [
CrossRef] [PubMed]
52. Nerurkar, NL; Elliot, DM; Mauck, RL Kriteria desain mekanis untuk rekayasa jaringan diskus intervertebralis.
J. Biomekanik.2010,43, 1017–1030. [CrossRef] [PubMed]
bahan2019,12, 253 37 dari 41

53. O'Connell, GD; Sen, S.; Elliott, DM Sifat material anulus fibrosus manusia dari pengujian biaksial dan pemodelan
konstitutif diubah dengan degenerasi.biomekanik. Model. mekanik2012,11, 493–503. [CrossRef]
54. Ambard, D.; Cherblanc, F. Perilaku mekanik annulus fibrosus: Model mikrostruktur reorientasi serat.Ann.
Bioma. Ind.2009,37, 2256–2265. [CrossRef] [PubMed]
55. Terbaik, BA; Guilak, F.; Setton, LA; Zhu, WB; Saednejad, F.; Ratcliffe, A.; Weidenbaum, M.; Mow, VC Kompresif
Mekanik-Properti Anulus Fibrosus Manusia dan Hubungannya dengan Komposisi Biokimia.Tulang
belakang1994,19, 212–221. [CrossRef]
56. Perie, DS; MacLean, JJ; Owen, JP; Iatridis, JC Menghubungkan sifat material dengan komposisi jaringan pada
jaringan bovine annulus fibrosus dan nukleus pulposus yang dicerna secara enzimatik.Ann. Bioma. Ind.2006,34,
769–777. [CrossRef]
57. Iatridis, JC; Setton, LA; Weidenbaum, M.; Mow, VC Perubahan dalam perilaku mekanis nukleus pulposus
lumbal manusia dengan degenerasi dan penuaan.J.Ortop. Res.1997,15, 318–322. [CrossRef] [PubMed]

58. Ikan Trout, JJ; Buckwalter, JA; Moore, KC Ultrastruktur dari cakram intervertebralis manusia: II. Sel-sel
nukleus pulposus.anat. Rek.1982,204, 307–314. [CrossRef] [PubMed]
59. Bonetti, MI Mikrofibril: Landasan matriks ekstraseluler dan kunci untuk memahami sindrom Marfan. Italia.
J.Anat. embrio.2009,114, 201–224.
60. Akkiraju, H.; Nohe, A. Peran Kondrosit dalam Pembentukan Tulang Rawan, Perkembangan Osteoarthritis dan
Regenerasi Tulang Rawan.J. Dev. Biol.2015,3, 177-192. [CrossRef]
61. Muir, H. kondrosit, arsitek tulang rawan. Biomekanik, struktur, fungsi dan biologi molekuler makromolekul
matriks tulang rawan.Bioesai1995,17, 1039–1048. [CrossRef] [PubMed]
62. Betis, J.; Galland, M. Nukleus pulposus intervertebralis—Anatomi, fisiologi, patologinya.J. Tulang Jt. Surg.
1930,12, 555–578.
63. Keyes, DC; Compere, EL Fisiologi normal dan patologis nukleus pulposus diskus intervertebralis—Sebuah
studi anatomi, klinis, dan eksperimental.J. Tulang Jt. Surg.1932,14, 897–938.
64. Lotz, JC; Bidang, AJ; Liebenberg, EC Peran Pelat Ujung Vertebra dalam Nyeri Punggung Bawah.Gumpal. tulang belakang J
2013,3, 153-163. [CrossRef]
65. Moore, RJ Endplate vertebral: Degenerasi diskus, regenerasi diskus.eur. tulang belakang J2006,15, S333–S337. [
CrossRef]
66. Mwale, F.; Roughley, P.; Antoniou, J. Perbedaan antara matriks ekstraseluler nukleus pulposus dan tulang rawan
hialin: Persyaratan untuk rekayasa jaringan diskus intervertebralis.eur. Materi Sel.2004,8, 58–63. [CrossRef]

67. Sophia Fox, AJ; Bedi, A.; Rodeo, SA Ilmu dasar tulang rawan artikular: Struktur, komposisi, dan fungsi.
Kesehatan Olahraga2009,1, 461–468. [CrossRef] [PubMed]
68. Miller, EJ; Rhodes, RK Persiapan dan karakterisasi berbagai jenis kolagen.Metode Enzim. 1982,82 Pt A, 33–
64.
69. Kuhn, K.; Schmid, TM; Linsenmayer, TF; Istirahat, M.; Mayne, R.Struktur dan Fungsi Jenis Kolagen, edisi pertama;
Mayne, R., Burgeson, RE, Eds.; Pers Akademik: New York, NY, AS, 1987; hal. 1-281.
70. Hibah, JP; Oxland, TR; Dvorak, MF Memetakan sifat struktural dari endplate vertebra lumbosakral.Tulang
belakang2001,26, 889–896. [CrossRef] [PubMed]
71. Rodriguez, AG; Rodriguez-Soto, AE; Burghardt, AJ; Berven, S.; Majumdar, S.; Lotz, JC Morfologi dari endplate
vertebral manusia.J.Ortop. Res.2012,30, 280–287. [CrossRef] [PubMed]
72. Herkowitz, HN; Tulang belakang, ISSLTulang Belakang Lumbar; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, AS, 2004;
hal. 1–943.
73. Nekkanty, S.; Yerramshetty, J.; Kim, Ditjen; Zauel, R.; Johnson, E.; Cody, DD; Yeni, YN Kekakuan lapisan batas
endplate dan topografi permukaan endplate berhubungan dengan kerapuhan seluruh badan vertebra
manusia.Tulang2010,47, 783–789. [CrossRef] [PubMed]
74. Rudert, M.; Tillmann, B. Limfa dan Suplai Darah dari Diskus Intervertebral Manusia—Studi Jenazah Korelasi
dengan Diskitis.Acta Orthop. Pindai.1993,64, 37–40. [CrossRef] [PubMed]
75. Nerlich, AG; Schaf, R.; Walchli, B.; Boos, N. Distribusi temporal-spasial pembuluh darah pada cakram intervertebralis
lumbal manusia.eur. tulang belakang J2007,16, 547–555. [CrossRef]
bahan2019,12, 253 38 dari 41

76. Bogduk, N.; Tynan, W.; Wilson, SEBAGAI Pasokan Saraf ke Diskus Intervertebralis Lumbal Manusia.J.Anat. 1981,132,
39–56.
77. Edgar, MA Pasokan saraf dari diskus intervertebralis lumbal.J. Tulang Jt. Surg. sdr.2007,89, 1135-1139. [
CrossRef]
78. Freemont, AJ; Merak, TE; Goupille, P.; Hoyland, JA; OBrien, J.; Jayson, MIV Pertumbuhan saraf ke dalam diskus
intervertebralis yang sakit pada nyeri punggung kronis.Lanset1997,350, 178–181. [CrossRef]
79. Perkotaan, JPG; Roberts, S. Degenerasi diskus intervertebralis.Arthritis Res.2003,5, 120-130. [CrossRef]
80. Gaskin, DJ; Richard, PMenghilangkan Rasa Sakit di Amerika: Cetak Biru untuk Mengubah Pencegahan, Perawatan, Pendidikan, dan
Penelitian; Pers Akademi Nasional: Washington, DC, AS, 2011.
81. Gagak, WT; Willis, DR Memperkirakan biaya perawatan untuk pasien dengan nyeri punggung bawah akut: Tinjauan retrospektif
dari catatan pasien.Selai. Osteopat. Asosiasi2009,109, 229–233. [PubMed]
82. Roberts, S.; Evans, H.; Trivedi, J.; Menage, J. Histologi dan patologi diskus intervertebralis manusia.
J. Tulang Jt. Surg. Saya.2006,88(pasokan 2), 10–14.
83. Battie, MC; Videman, T.; Levalahti, E.; Gil, K.; Kaprio, J. Efek genetik dan lingkungan pada degenerasi diskus oleh fenotipe
dan tingkat tulang belakang: Sebuah studi kembar multivariat.Tulang belakang2008,33, 2801–2808. [CrossRef] [PubMed
]
84. Buckwalter, JA Penuaan dan degenerasi diskus intervertebralis manusia.Tulang belakang1995,20, 1307–1314. [
CrossRef] [PubMed]
85. Chan, D.; Lagu, Y.; Syam, P.; Cheung, KM Genetika degenerasi cakram.eur. tulang belakang J2006,15(pasokan 3),
S317–S325. [CrossRef]
86. Inoue, N.; Espinoza Orias, AA Biomekanika degenerasi diskus intervertebralis.Ortop. klinik Utara. Saya. 2011
,42, 487–499. [CrossRef]
87. Pfirrmann, CWA; Metzdorf, A.; Zanetti, M.; Hodler, J.; Boos, N. Klasifikasi Resonansi Magnetik dari Degenerasi
Diskus Intervertebralis Lumbar.Tulang belakang2001,26, 1873–1878. [CrossRef]
88. Radek, M.; Pacholczyk-Sienicka, B.; Jankowski, S.; Albrecht, L.; Grodzka, M.; Departemen, A.; Radek, A. Menilai
korelasi antara derajat degenerasi diskus pada skala Pfirrmann dan metabolit yang diidentifikasi dalam
spektroskopi HR-MAS NMR.besar resonansi. Pencitraan2016,34, 376–380. [CrossRef]
89. Sinusas, K. Osteoarthritis: Diagnosis dan pengobatan.Saya. keluarga Dokter2012,85, 49–56.
90. Maetzel, A.; Li, LC; Pencharz, J.; Tomlinson, G.; Bombardier, C.; Tim Studi Proyek Hipertensi dan Arthritis
Komunitas. Beban ekonomi yang terkait dengan osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dan hipertensi:
Sebuah studi perbandingan.Ann. Selesma. Dis.2004,63, 395–401. [CrossRef]
91. Selamat, AP; Carey, TS; Jordan, JM Low Back Pain dan Lumbar Spine Osteoarthritis: Bagaimana
Hubungannya?Curr. Rematik. Reputasi.2013,15, 305. [CrossRef] [PubMed]
92. Dunlop, RB; Adam, MA; Hutton, WC Penyempitan ruang diskus dan sendi facet lumbar.J. Tulang Jt. Surg. sdr.
1984,66, 706–710. [CrossRef]
93. Fujiwara, A.; Tamai, K.; Sebuah, HS; Kurihashi, A.; Lim, TH; Yoshida, H.; Saotome, K. Hubungan antara degenerasi diskus,
osteoartritis sendi facet, dan stabilitas tulang belakang lumbar degeneratif.J. Gangguan Tulang Belakang. 2000,13, 444–
450. [CrossRef] [PubMed]
94. Fujiwara, A.; Lim, TH; Sebuah, HS; Tanaka, N.; Jeon, CH; Anderson, GBJ; Haughton, VM Pengaruh degenerasi diskus
dan osteoartritis sendi facet pada fleksibilitas segmental tulang belakang lumbar.Tulang belakang2000, 25,
3036–3044. [CrossRef] [PubMed]
95. Horkoff, M.; Maloon, S. Disfagia sekunder untuk kompresi esofagus oleh osteofit serviks: Sebuah laporan
kasus.BCMJ2014,56, 442–444.
96. Milet, PC; Fontaine, S.; Lepanto, L.; Kardinal, E.; Breton, G. Membedakan tonjolan cakram lumbal, tonjolan cakram, dan
cakram dengan kontur normal tetapi intensitas sinyal tidak normal. Pencitraan resonansi magnetik dengan korelasi
diskografi.Tulang belakang1999,24, 44–53. [CrossRef] [PubMed]
97. Rim, DC Kuantitatif Sistem Degenerasi Disk Pfirrmann untuk Mengatasi Batasan Degenerasi Disk Pfirrmann
Grade.Korea J. Spine2016,13, 1–8. [CrossRef]
98. Adams, MA; Hutton, WC Prolaps diskus bertahap.Tulang belakang1985,10, 524–531. [CrossRef] [PubMed]
99. Kortelainen, P.; Puranen, J.; Koivisto, E.; Lahde, S. Gejala dan Tanda Linu Panggul dan Kaitannya dengan
Lokalisasi Herniasi Lumbar-Disk.Tulang belakang1985,10, 88–92. [CrossRef]
100. Frymoyer, JW Sakit Punggung dan Linu Panggul.N. Inggris. J. Med.1988,318, 291–300. [CrossRef] [PubMed]
bahan2019,12, 253 39 dari 41

101. Taher, F.; Essig, D.; Lebl, DR; Hughes, AP; Sama, AA; Cammisa, FP; Girardi, FP Penyakit Cakram Degeneratif
Lumbar: Konsep Diagnosis dan Manajemen Saat Ini dan Masa Depan.Adv. Ortop.2012,2012, 970752. [
CrossRef] [PubMed]
102. Panduan Terapis Fisik untuk Penyakit Diskus Degeneratif. Tersedia secara online:http://www.moveforwardpt.com/
symptomsconditionsdetail.aspx?cid=514086b4-1272-4584-8742-ec6d2aa8f8cb(diakses pada 8 Maret 2017).
103. Nwuga, VC Ultrasound dalam pengobatan nyeri punggung akibat prolaps diskus intervertebralis.Lengkungan. fisik Med.
rehabilitasi.1983,64, 88–89. [PubMed]
104. Adams, MA; Stefanakis, M.; Dolan, P. Penyembuhan diskus intervertebralis yang menyakitkan tidak boleh disamakan
dengan degenerasi diskus terbalik: Implikasi untuk terapi fisik untuk nyeri punggung diskogenik.klinik biomekanik.
2010,25, 961–971. [CrossRef] [PubMed]
105. Akankah Suntikan Steroid Membantu Penyakit Cakram Degeneratif Saya? Tersedia secara online:http://www.arksurgicalhospital.
com/will-steroid-injections-help-my-degenerative-disc-disease/(diakses pada 8 Maret 2017).
106. Buttermann, GR Pengaruh suntikan steroid tulang belakang untuk penyakit cakram degeneratif.tulang belakang J2004,4, 495–505.
[CrossRef] [PubMed]
107. Chou, R.; Huffman, LH Obat untuk nyeri punggung bawah akut dan kronis: Tinjauan bukti untuk pedoman
praktik klinis American Pain Society / American College of Physicians.Ann. Int. Med.2007,147, 505–514. [
CrossRef] [PubMed]
108. Obat-obatan, Obat-obatan, dan Suntikan Tulang Belakang untuk Penyakit Diskus Degeneratif. Tersedia secara
online: https://www.spineuniverse.com/conditions/degenerative-disc/drugs-medications-spinal-
injectionsdegenerative-disc-disease(diakses pada 8 Maret 2017).
109. Sluijter, SAYA; Cosman, Metode ER dan Peralatan untuk Memanaskan Diskus Intervertebralis untuk Menghilangkan Nyeri
Punggung. Paten AS 5433739A, 18 Juli 1995.
110. Sluijter, SAYA; Cosman, ER Denervasi Termal dari Disk Intervertebralis untuk Menghilangkan Sakit Punggung. Paten AS
5571147A, 5 November 1996.
111. Sulaiman, SB; Keong, TK; Cheng, CH; Saim, AB; Perancah tulang Idrus, RB Tricalcium phosphate/hydroxyapatite
(TCP-HA) sebagai kandidat potensial untuk pembentukan tulang yang direkayasa jaringan.India J. Med. Res.2013,
137, 1093-1101.
112. Spivak, JM; Hasharoni, A. Penggunaan hidroksiapatit dalam operasi tulang belakang.eur. tulang belakang J2001,10(pasokan 2),
S197–S204. [CrossRef]
113. Nouh, MR Konstruksi perangkat keras fusi tulang belakang: Konsep dasar dan tinjauan pencitraan.Dunia J. Radiol.2012,4,
193–207. [CrossRef] [PubMed]
114. Kebingungan tentang Spinal Fusion. Tersedia secara online:https://www.spineuniverse.com/treatments/surgery/
lumbar/confusion-about-spinal-fusion(diakses pada 22 Maret 2017).
115. Fusi Tulang Belakang Bertingkat untuk Nyeri Punggung Bawah. Tersedia secara online:https://www.spine-health.com/
treatment/spinal-fusion/multilevel-spinal-fusion-low-back-pain(diakses pada 21 Maret 2017).
116. Quirno, M.; Goldstein, JA; Bendo, JA; Kim, Y.; Spivak, JM Insiden Kandidat Potensial untuk Penggantian
Cakram Total di antara Populasi Pasien Fusi Lumbal dan Serviks.Tulang Belakang Asia J.2011,5, 213–219. [
CrossRef] [PubMed]
117. Deyo, RA; Nachemson, A.; Mirza, SK Bedah fusi tulang belakang—Kasus untuk menahan diri.N. Inggris. J. Med.2004, 350,
722–726. [CrossRef] [PubMed]
118. Reeks, J.; Liang, H. Material dan Mekanisme Kegagalannya dalam Penggantian Disk Total.Pelumas2015,3, 346–
364. [CrossRef]
119. Serhan, H.; Mhatre, D.; Defossez, H.; Bono, CM Teknologi pelestarian gerak untuk tulang belakang lumbar degeneratif: Cakrawala
masa lalu, sekarang, dan masa depan.Int. J. Bedah Tulang Belakang.2011,5, 75–89. [CrossRef] [PubMed]
120. Guterl, CC; Lihat, EY; Blancquer, SB; Pandit, A.; Ferguson, SJ; Benneker, LM; Grijpma, DW; Sakai, D.; Eglin,
D.; Alini, M.; dkk. Tantangan dan strategi dalam perbaikan ruptur anulus fibrosus.eur. Materi Sel.2013,25,
1–21. [CrossRef]
121. Bron, JL; Pemegang, MN; Meisel, HJ; Van Royen, BJ; Smit, TH Perbaikan, terapi regeneratif dan suportif dari
anulus fibrosus: Prestasi dan tantangan.eur. tulang belakang J2009,18, 301–313. [CrossRef]
122. Vadala, G.; Mozetic, P.; Rainer, A.; Centola, M.; Loppini, M.; Trombetta, M.; Denaro, V. Perancah elektrospun bioaktif untuk
perbaikan dan regenerasi anulus fibrosus.eur. tulang belakang J2012,21(pasokan 1), S20–S26. [CrossRef]
bahan2019,12, 253 40 dari 41

123. Cruz, MA; Hom, WW; DiStefano, TJ; Merrill, R.; Torre, OM; Lin, HA; Hecht, AC; Illien-Junger, S.; Iatridis,
Biomaterial Perekat Benih Sel JC untuk Perbaikan Cacat Annulus Fibrosus pada Diskus Intervertebralis.
Jaringan Eng. Bagian A2018,24, 187–198. [CrossRef]
124. Alini, M.; Roughley, PJ; Antoniou, J.; Stoll, T.; Aebi, M. Pendekatan biologis untuk mengobati degenerasi diskus: Bukan untuk hari
ini, tapi mungkin untuk besok.eur. tulang belakang J2002,11(pasokan 2), S215–S220.
125. Sudo, H.; Minami, A. Caspase 3 sebagai target terapi untuk regulasi degenerasi diskus intervertebralis pada
kelinci.Rematik Arthritis.2011,63, 1648–1657. [CrossRef] [PubMed]
126. Sakai, D.; Mochida, J.; Iwashina, T.; Hiyama, A.; Om, H.; Imai, M.; Nakai, T.; Ando, K.; Hotta, T. Efek regeneratif dari
transplantasi sel punca mesenkim yang tertanam dalam atelocollagen ke diskus intervertebralis yang mengalami
degenerasi.Biomaterial2006,27, 335–345. [CrossRef] [PubMed]
127. D'Este, M.; Eglin, D.; Alini, M. Pelajaran yang bisa dipetik dan arah masa depan untuk biomaterial diskus intervertebralis.
Akta Biomater.2018,78, 13–22. [CrossRef] [PubMed]
128. Bowles, RD; Setton, LA Biomaterial untuk regenerasi dan perbaikan diskus intervertebralis.Biomaterial2017,129,
54–67. [CrossRef] [PubMed]
129. Iu, J.; Massicotte, E.; Li, SQ; Hurtig, MB; Toyserkani, E.; Santerre, JP; Kandel, RA In Vitro Generated
Intervertebral Discs: Menuju Integrasi Jaringan Rekayasa.Jaringan Eng. Bagian A2017,23, 1001–1010. [
CrossRef] [PubMed]
130. Yang, JC; Yang, XL; Wang, L.; Zhang, W.; Yu, WB; Wang, NX; Peng, BA; Zheng, WF; Yang, G.; Jiang, XY Biomimetic
nanofibers dapat membangun cakram intervertebralis rekayasa jaringan yang efektif untuk implantasi
terapeutik.skala nano2017,9, 13095-13103. [CrossRef]
131. Bhunia, BK; Kaplan, DL; Mandal, BB Silk-based angle-ply annulus fibrosus dibangun untuk merekapitulasi
bentuk dan fungsi diskus intervertebralis.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2018,115, 477–482. [
CrossRef]
132. Ghorbani, M.; Ai, J.; Nurani, MR; Azami, M.; Beni, BH; Asadpour, S.; Bordbar, S. Senyawa polimer alami
suntik untuk rekayasa jaringan diskus intervertebralis: Studi in vitro.ibu. Sci. Ind. C Materi. 2017,80, 502–
508. [CrossRef]
133. Gan, Y.; Li, P.; Wang, L.; Mo, X.; Lagu, L.; Xu, Y.; Zhao, C.; Ouyang, B.; Tu, B.; Luo, L.; dkk. Hidrogel yang diperkuat
dan diperkuat jaringan interpenetrasi yang mendukung regenerasi nukleus pulposus berbasis sel. Biomaterial
2017,136, 12–28. [CrossRef]
134. Halloran, LAKUKAN; Lulusan, S.; Stoddart, M.; Dockery, P.; Alini, M.; Pandit, AS Scaffold cross-linked yang dapat
disuntikkan untuk regenerasi nukleus pulposus.Biomaterial2008,29, 438–447. [CrossRef]
135. Taman, S.-H.; Cho, H.; Gil, ES; Mandal, BB; Min, B.-H.; Kaplan, DL Silk-Fibrin/Hyaluronic Acid Composite Gel untuk
Regenerasi Jaringan Nucleus Pulposus.Jaringan Eng. Bagian A2011,17, 2999–3009. [CrossRef] [PubMed]
136. Pereira, DR; Silva-Correia, J.; Oliveira, JM; Reis, RL; Pandit, A.; Biggs, MJ Nanoselulosa diperkuat gellan-gum
hidrogel sebagai pengganti biologis potensial untuk regenerasi jaringan anulus fibrosus.nanomed.
nanotekol.2018,14, 897–908. [CrossRef] [PubMed]
137. Liu, C.; Zhu, C.; Li, J.; Zhou, P.; Chen, M.; Yang, H.; Li, B. Pengaruh orientasi serat scaffold electrospun pada
produksi matriks sel punca turunan annulus fibrosus kelinci.Tulang Res.2015,3, 15012. [CrossRef] [
PubMed]
138. Pirvu, T.; Blancquer, SBG; Benneker, LM; Grijpma, DW; Richards, RG; Alini, M.; Eglin, D.; Lulusan, S.; Li, Z.
Pendekatan biomaterial dan seluler gabungan untuk perbaikan ruptur anulus fibrosus.Biomaterial2015,42, 11–
19. [CrossRef] [PubMed]
139. Hu, D.; Wu, D.; Huang, L.; Jiao, Y.; Li, L.; Lu, L.; Zhou, C. Bioprinting 3D dari perancah yang sarat sel untuk
regenerasi diskus intervertebralis.ibu. Lett.2018,223, 219–222. [CrossRef]
140. Yang, F.; Xiao, D.; Zhao, T.; Chen, Z.; Liu, K; Chen, S.; Matahari, X.; Yue, T.; Zhang, R.; Feng, G. Fabrikasi disk
intervertebralis seluruh jaringan-rekayasa baru untuk regenerasi disk intervertebralis di tulang belakang
lumbalis babi.RSC Adv.2018,8, 39013–39021. [CrossRef]
141. Choy, ATH; Chan, BP. Perancah Biphasic Biomimetik Secara Struktural dan Fungsional untuk Rekayasa Jaringan
Diskus Intervertebralis.PLoS Satu2015,10, e0131827. [CrossRef]
142. Hudson, KD; Bonassar, LJ Ekspansi Hipoksia Sel Punca Mesenkim Manusia Meningkatkan Pematangan Tiga
Dimensi Diskus Intervertebral yang Direkayasa Jaringan.Jaringan Eng. Bagian A2017,23, 293–300. [
CrossRef]
bahan2019,12, 253 41 dari 41

143. Hudson, KD; Mozia, RI; Bonassar, Respon Tergantung Dosis LJ dari Diskus Intervertebralis yang Direkayasa Jaringan
terhadap Pembebanan Kompresif Tanpa Batas Dinamis.Jaringan Eng. Bagian A2015,21, 564–572. [CrossRef]
144. Buckley, CT; Hoyland, JA; Fujii, K.; Pandit, A.; Iatridis, JC; Grad, S. Aspek kritis dan tantangan untuk perbaikan dan
regenerasi diskus intervertebralis— Memanfaatkan kemajuan dalam rekayasa jaringan.Tulang Belakang JOR2018, 1,
e1029. [CrossRef]

© 2019 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).