Result and Discussion

Status gizi secara statistik signifikan dalam analisis bivariat dan multivariat sedangkan
penelitian sebelumnya oleh Maron et al dan Yulianto et al dan Ledika et al, Kelebihan gizi
tampaknya tidak menjadi faktor risiko untuk penyakit infeksi dengue berat. Selain itu, status
gizi normal memiliki korelasi negatif dengan DBD dan DSS. Namun, meta-analisis dan
tinjauan sistematis baru-baru ini mendaftarkan penelitian dari tahun 2000 hingga 2016
melaporkan obesitas sebagai faktor risiko keparahan pada anak-anak dengan infeksi dengue.
Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan pasien obesitas dengan infeksi dengue memiliki
banyak parameter klinis yang menunjukkan manifestasi klinis yang lebih parah. Studi
obesitas pada infeksi dengue berat masih jarang.

Kelompok infeksi dengue berat pada penelitian ini memiliki lama rawat inap yang lebih lama
(1-11 hari) dibandingkan kelompok infeksi dengue tidak berat (2-8 hari). Angka kematian
dalam penelitian ini adalah 5,9% pada semua subjek dan 50% adalah pasien dengue berat
dengan obesitas, sedangkan penelitian lain oleh Patrayusha dkk melaporkan angka kematian
adalah 6,25% dan 1,03% pada Mishra dkk Mortalitas DBD atau DSS diperkirakan 40 -50%
dalam pitfall manajemen . Namun WHO menyatakan manajemen dengan benar dapat
menyelamatkan nyawa dan tingkat kematian dari lebih dari 20% menjadi kurang dari 1%
Proporsi dengue berat dan dengue tidak berat dengan muntah masing-masing adalah 88,9%
dan 70%. Muntah lebih sering terjadi pada DSS dan Expanded Dengue Syndrome daripada
Dengue tidak Berat dengan frekuensi bervariasi 3-5x/hari. Pada penelitian sebelumnya
dilaporkan prevalensi gejala muntah lebih tinggi pada kelompok dengue berat dibandingkan
infeksi dengue/infeksi dengue dengan kelompok tanda bahaya. . Muntah persisten merupakan
salah satu tanda bahaya menurut WHO 2009.1 Ledika et al mengadakan penelitian pada
pasien dengue berat menunjukkan muntah terus-menerus berkorelasi dengan demam berdarah
yang parah. Studi analisis meta oleh Zhang et al dilaporkan mual-muntah, sebagai prediktor
demam berdarah parah pada anak-anak. Muntah sering ditemukan pada penderita infeksi
dengue berat, terutama pada anak-anak. Muntah dapat menyebabkan ketidakseimbangan
cairan dan juga kesulitan dalam menilai keadaan hidrasi pasien.
Dalam penelitian ini, nyeri perut pada dengue berat adalah 85% sedangkan pada kelompok
dengue tidak berat sekitar 45%. Meskipun secara statistik signifikan dari analisis bivariat
namun dari logistik regresi menunjukkan tidak signifikan. Nyeri perut merupakan salah satu
tanda peringatan pada infeksi dengue dan nyeri epigastrium merupakan tanda dari demam
berdarah dengue. Studi meta analisis oleh Zhang et al menyatakan nyeri perut dapat
memprediksi infeksi dengue yang parah. Mekanisme nyeri perut pada infeksi dengue tidak
diketahui . Gupta dkk dilaporkan penyebab spesifik paling umum dari nyeri perut akut adalah
hepatitis akut, sebelumnya Shabir dkk melaporkan proporsi nyeri perut adalah 32%
dan keterlibatan hati adalah penyebab umum sakit perut pada demam berdarah

Pada penelitian ini, manifestasi perdarahan disajikan dengan epistaksis, ptechie, melena dan
hematemesis. Selain itu, proporsi uji torniquet sangat mirip pada kelompok dengue berat dan
dengue tidak berat (92,6% dan 100%). Melena pada kelompok dengue berat sebesar 14,48%
dan pada kelompok dengue non berat sebesar 2,5%. Analisis bivariat dan multivariat
menunjukkan statistik tidak signifikan ( pada Tabel. 2 dan Tabel. 3). Epistaksis ditemukan
pada 3 pasien dengue berat (11,1%) dan 7 pasien dengue tidak berat (17,5%) sedangkan
ptechie lebih banyak terjadi pada dengue berat dibandingkan pasien dengue tidak berat
(66,7% dan 35%). Epistaksis dan ptechie terjadi pada 3-5 hari sakit. Sedangkan hematemesis
terjadi pada 2 pasien dengue berat (7,4%) dan 1 pasien dengue non berat (2,5%). Statistik
tidak signifikan terlihat dalam analisis bivariat (pada Tabel. 2). Perdarahan (hematemesis atau
melena) terjadi pada hari ke 5-7 sakit. Melena berkisar dari 50cc- 1000cc dan menyebabkan
ketidakseimbangan hemodinamik. Dua pasien dengan demam berdarah yang parah
membutuhkan transfusi darah lengkap. Pada penelitian ini, perdarahan masif dan syok berat
akibat hematemesis dan melena menyebabkan kematian pada dua pasien dengue berat.
Dalam penelitian ini, pemberian transfusi pada 9 pasien dengue berat. Whole blood dan PRC
diberikan pada pasien dengan perdarahan dan gangguan hemodinamik dengan pemberian
koloid dan kristaloid sebelumnya. FFP diberikan pada pasien dengan APTT memanjang dan
manifestasi perdarahan (hematemesis dan melena). Semuanya disertai trombositopenia
(<50000/μL) dan 7 pasien dengan peningkatan AST (>200-12186 U/L). Lima pasien dengan
penurunan hemoglobin dan hematokrit juga disertai syok berkepanjangan. Semua subjek
dengan transfusi adalah kelompok dengue berat.

Tanda perdarahan spontan yang paling umum pada infeksi dengue adalah ptechie. Prathyusha
et al menunjukkan bahwa ptechie terjadi pada 70% pada anak-anak dengan infeksi dengue.
Sementara Branco et al melaporkan bahwa epistaksis, hemoptisis dan muntah terus-menerus
terkait dengan kematian pada anak-anak dengan infeksi dengue. Zhang dilaporkan bahwa
pasien dengan perdarahan setelah DENV infeksi memiliki sekitar 14 kali lipat peningkatan
risiko untuk berkembang menjadi demam berdarah berat (termasuk DBD dan DSS). Menurut
meta-analisis ini, dua jenis perdarahan gastrointestinal yang secara kuat memprediksi dengue
berat adalah hematemesis dan melena. Sebaliknya, uji torniquet dan petechiae tidak
signifikan berhubungan dengan dengue berat. Tes tourniquet positif pada fase demam
meningkatkan kemungkinan terjadinya dengue tetapi tidak dapat dibedakan antara kasus
dengue berat dan tidak berat.
Sebelumnya, Pongpan dkk melaporkan trombositopenia (≤50.000 mm3) sebagai faktor
prognostik dengue berat pada anak,selain itu beberapa penelitian oleh Ledika dkk dan
Yulianto dkk melaporkan trombositopenia sebagai faktor risiko dengue berat pada anak.
Hasil ini serupa dengan penelitian ini dan statistik signifikan pada analisis bivariat. Namun
dari analisis multivariat menunjukkan tidak signifikan (Tabel 3). Hemoglobin, dan hematokrit
secara statistik tidak signifikan. Proporsi trombositopenia, leukopeni, hemoglobin dan
peningkatan hematokrit adalah 70,3%, 40,7%, 62,9% dan 62,9% pada kelompok dengue
berat. Sedangkan pada kelompok DBD tidak berat proporsinya masing-masing sebesar 15%,
72,5%, 50% dan 70% (Tabel 2). Sebaliknya, Leukopeni sering terjadi pada kelompok dengue
non-parah.
Ho et al melaporkan temuan laboratorium yang paling menonjol termasuk trombositopenia,
leukopeni, APTT berkepanjangan dan peningkatan serum aminotransferase. Menurut WHO,
leukopeni sering terjadi pada fase awal demam. Ledika at al dalam studi cross sectional
melaporkan leukosit 5000/ mm3 pada awal masuk terkait dengan demam berdarah parah pada
anak-anak.13 Pongpan di el juga melaporkan jumlah sel darah putih > 5000/μL sebagai faktor
prognostik pada demam berdarah parah.
Hepatomegali dalam penelitian ini adalah 92,6% pada kelompok dengue berat dan statistik
signifikan pada bivariat dan analisis multivariat. Hal ini serupa dengan penelitian sebelumnya
Jagagadiskumar, dilakukan pada 110 anak dengan infeksi virus dengue disertai dengan
keterlibatan hati melaporkan hepatomegali adalah 79%26 dan gejala yang paling umum
sedangkan Roy et al 2013 melaporkan 120 subjek dengan infeksi virus dengue dan proporsi
keterlibatan hati. adalah 80,8%. Pembesaran hati (hepatomegali) diamati pada beberapa tahap
penyakit pada 90%-98% anak-anak. Frekuensi bervariasi dengan waktu dan/atau
pengamat.2Beberapa penelitian melaporkan hepatomegali > 2 cm pada fase demam sebagai
faktor prognostik demam berdarah berat pada anak.Pongpan dilaporkan dalam skor
keparahan dengue, hepatomegali memiliki skor tertinggi prediktif dengue berat pada anak
dibandingkan variabel lain ex hematokrit, usia>6 tahun, trombosit 50000 L, WBC>5000μL
dan tekanan darah sistolik <90 mmHg.

Dalam penelitian ini, Hipoalbuminemia didefinisikan jika kadar albumin <3,5 g/dL.
Hipoalbuminemia pada kelompok dengue berat sebesar 66,7% dan pada kelompok dengue
non berat sebesar 12,5%. Dua belas (12 pasien) dengan hipoalbuminemia dan riwayat syok
dan 5 pasien dengan keterlibatan hati. Analisis bivariat menunjukkan statistik secara
signifikan, sebaliknya regresi multivariat menunjukkan tidak signifikan. Hipoproteinemia
dapat ditemukan pada fase kritis dan berhubungan dengan kebocoran plasma. Penelitian
sebelumnya oleh Suwarto et al pada pasien dewasa dilaporkan bahwa konsentrasi albumin
terendah pada fase kritis adalah 3,49 g/dL. Menurut WHO, hipoproteinemia/albuminemia
merupakan temuan yang umum sebagai akibat dari kebocoran plasma pada fase kritis.
Albumin serum yang menurun secara signifikan >0,5 gm/dl dari baseline atau <3,5 gm %
merupakan bukti tidak langsung kebocoran plasma. Tingkat albumin serum lebih rendah pada
kelompok serius berdasarkan Pone et al dan Elling et al. Pone et al digunakan kadar cutoff
albumin < 3 g/dL dan penyakit dengue serius didefinisikan sebagai terjadinya kematian, atau
penggunaan amina, inotrop, koloid, ventilasi mekanis, ventilasi mekanis non invasif atau
hemodialisis.34 Ferreira dkk menemukan keterlibatan sitokin inflamasi CXCL10/ IP10 dan
IL10 dalam kebocoran plasma ditunjukkan karena hipoalbuminemia dikaitkan dengan kedua
level faktor tersebut. Efusi pleura dan perikardial dan asites sering terdeteksi pada pasien
yang lebih parah.31 Dalam penelitian ini, efusi pleura lebih sering terjadi pada dengue berat
(85%) dibandingkan pada kelompok dengue nonberat 32,5% dengan chi square menunjukkan
statistik secara signifikan (Tabel 2.) meskipun tidak signifikan berdasarkan analisis
multivariat.
Penelitian ini menunjukkan bahwa peningkatan APTT pada DBD berat lebih banyak
dibandingkan dengan DBD tidak berat dengan proporsi sebesar 88,9%. Peningkatan APTT
berkisar dari 1,5x hingga lebih dari 100 detik dari level normal. Dua puluh pasien (72,2%)
dengan peningkatan APTT disertai dengan hepatomegali. Analisis chi-square menunjukkan
statistik yang signifikan (Tabel 2) serta analisis multivariat yang dilakukan dengan regresi
logistik sebagai faktor prognostik demam berdarah dengue berat pada anak (Tabel 3). Mirip
dengan penelitian yang diadakan oleh Mishra et al, kenaikan APTT / PT juga
menggambarkan tingkat keparahan penyakit

Pasien dengan demam berdarah yang parah mungkin memiliki kelainan koagulasi, tetapi ini
biasanya tidak cukup untuk menyebabkan perdarahan besar. Ketika perdarahan besar benar-
benar terjadi, hampir selalu dikaitkan dengan syok berat karena hal ini, dalam kombinasi
dengan trombositopenia, hipoksia, dan asidosis, dapat menyebabkan kegagalan organ
multipel dan koagulasi intravaskular diseminata lanjut.1 Pemanjangan APTT pada fase akut
berkorelasi dengan tingkat keparahan infeksi dan dapat dijadikan sebagai indikator awal
DSS/DHF. Kebocoran plasma pada pasien DBD juga berhubungan langsung dengan kadar
APTT. Sebelumnya, Budastra dkk menemukan ada hubungan yang bermakna antara
pemanjangan APTT pada DBD tahap awal dengan perdarahan
manifestasi pada stadium lanjut penyakit. Koagulopati dapat disebabkan oleh infeksi virus
hepatitis karena penurunan faktor koagulasi. Hal ini dapat disebabkan oleh penurunan
regulasi sintesis faktor spesifik atau peningkatan konsumsi faktor spesifik. Analisis korelasi
linier dan regresi antara kadar aspartat aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase
(ALT) dan APTT menunjukkan hubungan yang kuat antara peningkatan AST/ALT dengan
pemanjangan APTT pada pasien DBD. Disfungsi hati yang rusak mungkin bertanggung
jawab atas penurunan sintesis faktor spesifik pada jalur intrinsik.35 Dalam penelitian ini,
peningkatan APTT juga disertai dengan elevasi AST (72,2%) dan elevasi ALT (44,4%).
Sedangkan dari analisis bivariat signifikan, sedangkan dari regresi logistik multivariat tidak
signifikan.

Hipotesis lain dari koagulopati adalah protein NS-1 yang diekskresikan selama infeksi tahap
awal akan mengikat protrombin dapat menghambat aktivasinya. Chuang et al menyarankan
bahwa mimikri molekuler antara DENV dan faktor koagulasi dapat menginduksi produksi
antibodi uto dengan efek biologis yang mirip dengan itu. antibodi antitrombin / ATAs
ditemukan pada pasien dengue. Antibodi anti-DENV lintas faktor koagulasi ini dapat
mengganggu keseimbangan koagulasi dan fibrinolisis
Pada penelitian ini, peningkatan AST>3x pada kelompok dengue berat dan kelompok dengue
tidak berat berturut-turut adalah 74% dan 40%. Kedua peningkatan ALT >3x ditemukan pada
kelompok dengue berat dan tidak berat (55,6% dan 57,5%). Organisasi Kesehatan Dunia
mendefinisikan AST atau ALT 1000 unit/liter (U/L) sebagai demam berdarah yang parah.1
Roy et al melaporkan disfungsi hati lebih sering terjadi pada subjek yang disertai dengan
tanda peringatan. Peningkatan ALT 84,4% dan AST 93,7% pada kelompok dengan warning
sign serta peningkatan ALT 94,5% dan AST 95,5% pada kelompok dengue berat.26
Sementara Lee at al melaporkan peningkatan AST dan ALT mungkin tidak membedakan
dengue berat dengan infeksi dengue non berat. 0,39 Namun Fernando et al melaporkan tes
fungsi hati yang dilakukan pada tanggal sebelumnya mungkin tidak mencerminkan sejauh
mana keterlibatan hati pada infeksi dengue akut. Tingkat AST tertinggi terlihat pada hari ke 6
sakit dan kedua tingkat AST secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengue berat. Dalam
penelitian ini AST dan ALT dilakukan dalam 48 jam pada awal masuk menunjukkan bahwa
hasilnya adalah statistik yang tidak signifikan.