Result and Discussion

Selama 8 bulan penelitian, jumlah pasien sebanyak 67 pasien dengan infeksi dengue yang
termasuk kriteria inklusi, dimana 27 dan 40 didiagnosis sebagai infeksi dengue berat dan
bukan infeksi dengue berat.
Semua pasien dikonfirmasi dengan penanda serologi (NS-1 or IgM/IgG dengue)
Semua subjek dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium.
Pemeriksaan klinis dan laboratorium (Darah lengkap, AST, ALT, albumin, APTT, dan PPT)
dianalisis dengan membandingkan sebagai infeksi dengue dan bukan infeksi dengue berat.

Figure 1.Flow diagram of subject recruitment

Gambar 1 mendeskripsikan baris diagram dari subjek yang diambil dalam penelitian.
Karakteristik dari 67 subjek penelitian dan dilihat dalam table 1.

Pada analisis bivariat, ada perbedaan yang signifikan dari trombositopenia,

hypoalbuminemia, riwayat transfusi, peningkatan AST >3x, status nutrisi, nyeri perut,
petekie, efusi pleura, leukopenia, pemanjangan PPT dan APTT antara kelompok infeksi
dengue berat dan bukan infeksi dengue berat.

Setelah analisis multivariat, faktor prognosis dari infeksi dengue berat adalah
overweight/obesitas (p=0.003, RR 94), muntah (p=0.02, RR 13.3), hepatomegali (p=0.01,
RR=69.4), dan pemanjangan APTT (p=0.005, RR=43.25).

Karakteristik dasar anak dengan infeksi dengue dan kontrol dalam penelitian ini sangat mirip
kecuali status gizi dan hasil akhir. Usia 5 tahun pada DBD berat 14,8% dan 82,5% pada
subjek lebih dari 5 tahun (>5 tahun). Infeksi dengue tidak berat lebih banyak terjadi pada
subjek berusia > 5 tahun (82,5%) dibandingkan subjek dengan usia 5 tahun (17,5%). Proporsi
laki-laki dan perempuan pada DBD berat adalah 43,8% dan 37,1%, DBD tidak berat masing-
masing 56,3% dan 62,9%. Subyek rujukan dengan DBD berat 66,7% dan non Rujukan
33,3%.
Sedangkan lebih dari separuh penderita DBD non berat (57,3%) datang sendiri ke RS
Soetomo dan 42,5% merupakan rujukan dari RS lain. Status gizi secara statistik signifikan
dalam analisis bivariat dan multivariat (RR 2,93, 95% CI 2,18-6,20) sedangkan penelitian
sebelumnya oleh Maron et al dan Yulianto et al dan Ledika et al, Kelebihan gizi tampaknya
tidak menjadi faktor risiko untuk penyakit parah. infeksi dengue.11,12,13 Selain itu, status
gizi normal memiliki korelasi negatif dengan DBD dan DSS.14 Namun, meta-analisis dan
tinjauan sistematis baru-baru ini mendaftarkan 15 penelitian dari tahun 2000 hingga 2016
melaporkan obesitas sebagai faktor risiko keparahan pada anak-anak dengan infeksi dengue
(OR = 1,38; 95% CI: 1,10, 1,73).15 Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan pasien
obesitas dengan infeksi dengue memiliki banyak parameter klinis yang menunjukkan
manifestasi klinis yang lebih parah.16 Studi obesitas pada infeksi dengue berat masih jarang.
Leptin adalah mediator utama dari keseimbangan imun yang berubah pada individu obesitas
dan telah terbukti meningkatkan fagositosis makrofag, meningkatkan sekresi sitokin pro-
inflamasi dan memodulasi sistem imun adaptif.

Peningkatan kadar leptin dan SOCS3 berkorelasi dengan penurunan respons interferon tipe 1,
yang berfungsi sebagai aktivator sistem kekebalan bawaan yang penting dalam merangsang
keadaan antivirus.17
Kelompok DBD berat pada penelitian ini memiliki lama rawat inap yang lebih lama (1-11
hari) dibandingkan kelompok DBD tidak berat (2-8 hari). Angka kematian dalam penelitian
ini adalah 5,9% pada semua subjek dan 50% adalah pasien dengue berat dengan obesitas,
sedangkan penelitian lain oleh Patrayusha dkk18 melaporkan angka kematian adalah 6,25%
dan 1,03% pada Mishra dkk 19 Mortalitas DBD atau DSS diperkirakan 40 -50% dalam pitfall
manajemen . Namun WHO menyatakan manajemen dengan benar dapat menyelamatkan
nyawa dan tingkat kematian dari lebih dari 20% menjadi kurang dari 1%
Proporsi dengue berat dan dengue tidak berat dengan muntah masing-masing adalah 88,9%
dan 70%. Muntah lebih sering terjadi pada DSS dan Expanded Dengue Syndrome daripada
Dengue Non Berat dengan frekuensi bervariasi 3-5x/hari. Pada penelitian sebelumnya
dilaporkan prevalensi gejala muntah lebih tinggi pada kelompok dengue berat dibandingkan
infeksi dengue/infeksi dengue dengan kelompok tanda bahaya. .20 Muntah persisten
merupakan salah satu tanda bahaya menurut WHO 2009.1 Ledika et al mengadakan
penelitian pada pasien dengue berat menunjukkan muntah terus-menerus berkorelasi dengan
demam berdarah yang parah.13 Studi analisis meta oleh Zhang et al dilaporkan mual-muntah,
sebagai prediktor demam berdarah parah pada anak-anak. Muntah sering ditemukan pada
penderita DBD, terutama pada anak-anak. Muntah dapat menyebabkan ketidakseimbangan
cairan dan juga kesulitan dalam menilai keadaan hidrasi pasien.21
Dalam penelitian ini, nyeri perut pada dengue berat adalah 85% sedangkan pada kelompok
dengue non berat sekitar 45%. Meskipun secara statistik signifikan dari analisis bivariat (p=
0,002, RR 3,6) namun dari logistik regresi menunjukkan tidak signifikan. Nyeri perut
merupakan salah satu tanda peringatan pada infeksi dengue dan nyeri epigastrium merupakan
tanda dari demam berdarah dengue.1 Studi meta analisis oleh Zhang et al menyatakan nyeri
perut dapat memprediksi infeksi dengue yang parah.21 Mekanisme nyeri perut pada infeksi
dengue tidak diketahui . Gupta dkk dilaporkan penyebab spesifik paling umum dari nyeri
perut akut adalah hepatitis akut,22 sebelumnya Shabir dkk melaporkan proporsi nyeri perut
adalah 32%
dan keterlibatan hati adalah penyebab umum sakit perut pada demam berdarah

Pada penelitian ini, manifestasi perdarahan disajikan dengan epistaksis, ptechie, melena dan
hematemesis. Selain itu, proporsi uji torniquet sangat mirip pada kelompok dengue berat dan
dengue tidak berat (92,6% dan 100%). Melena pada kelompok dengue berat sebesar 14,48%
dan pada kelompok dengue non berat sebesar 2,5%. Analisis bivariat dan multivariat
menunjukkan statistik tidak signifikan (p= 0,16 dan 0,14 masing-masing pada Tabel. 2 dan
Tabel. 3). Epistaksis ditemukan pada 3 pasien dengue berat (11,1%) dan 7 pasien dengue non
berat (17,5%) sedangkan ptechie lebih banyak terjadi pada dengue berat dibandingkan pasien
dengue non berat (66,7% dan 35%). Epistaksis dan ptechie terjadi pada 3-5 hari sakit.
Sedangkan hematemesis terjadi pada 2 pasien dengue berat (7,4%) dan 1 pasien dengue non
berat (2,5%). Statistik tidak signifikan terlihat dalam analisis bivariat (p= 0,73 pada Tabel. 2).
Perdarahan (hematemesis atau melena) terjadi pada hari ke 5-7 sakit. Melena berkisar dari
50cc- 1000cc dan menyebabkan ketidakseimbangan hemodinamik. Dua pasien dengan
demam berdarah yang parah membutuhkan transfusi darah lengkap. Pada penelitian ini,
perdarahan masif dan syok berat akibat hematemesis dan melena menyebabkan kematian
pada dua pasien dengue berat.
Dalam penelitian ini, pemberian transfusi pada 9 pasien dengue berat. Whole blood dan PRC
diberikan pada pasien dengan perdarahan dan gangguan hemodinamik dengan pemberian
koloid dan kristaloid sebelumnya. FFP diberikan pada pasien dengan APTT memanjang dan
manifestasi perdarahan (hematemesis dan melena). Semuanya disertai trombositopenia
(<50000/μL) dan 7 pasien dengan peningkatan AST (>200-12186 U/L). Lima pasien dengan
penurunan hemoglobin dan hematokrit juga disertai syok berkepanjangan. Semua subjek
dengan transfusi adalah kelompok dengue berat.

Tanda perdarahan spontan yang paling umum pada infeksi dengue adalah ptechie. Prathyusha
et al menunjukkan bahwa ptechie terjadi pada 70% pada anak-anak dengan infeksi dengue.18
Sementara Branco et al melaporkan bahwa epistaksis, hemoptisis dan muntah terus-menerus
terkait dengan kematian pada anak-anak dengan infeksi dengue.24 Zhang dilaporkan bahwa
pasien dengan perdarahan setelah DENV infeksi memiliki sekitar 14 kali lipat peningkatan
risiko untuk berkembang menjadi demam berdarah parah (termasuk DBD dan DSS). Menurut
meta-analisis ini, dua jenis perdarahan gastrointestinal yang secara kuat memprediksi dengue
berat adalah hematemesis dan melena.21 Sebaliknya, uji torniquet dan petechiae tidak
signifikan berhubungan dengan dengue berat. Tes tourniquet positif pada fase demam
meningkatkan kemungkinan terjadinya dengue tetapi tidak dapat dibedakan antara kasus
dengue berat dan tidak berat.1
Sebelumnya, Pongpan dkk melaporkan trombositopenia (≤50.000 mm3) sebagai faktor
prognostik dengue berat pada anak,10 selain itu beberapa penelitian oleh Ledika dkk13 dan
Yulianto dkk12 melaporkan trombositopenia sebagai faktor risiko dengue berat pada anak.
Hasil ini serupa dengan penelitian ini dan statistik signifikan pada analisis bivariat (p=0,001,
RR 3,9, CI 2,06-7,72). Namun dari analisis multivariat menunjukkan tidak signifikan (p=
0,87, RR 0,46, CI 0,001-291) (Tabel 3). Hemoglobin, dan hematokrit secara statistik tidak
signifikan (p= 0,17, RR 1,4, CI 0,75-2,6 dan p= 0,74, RR 0,83 CI 0,46-1,5). Proporsi
trombositopenia, leukopeni, hemoglobin dan peningkatan hematokrit adalah 70,3%, 40,7%,
62,9% dan 62,9% pada kelompok dengue berat. Sedangkan pada kelompok DBD tidak berat
proporsinya masing-masing sebesar 15%, 72,5%, 50% dan 70% (Tabel 2). Sebaliknya,
Leukopeni sering terjadi pada kelompok dengue non-parah.
Ho et al melaporkan temuan laboratorium yang paling menonjol termasuk trombositopenia,
leukopeni, APTT berkepanjangan dan peningkatan serum aminotransferase.25 Menurut
WHO, leukopeni sering terjadi pada fase awal demam.25 Ledika at al dalam studi cross
sectional melaporkan leukosit 5000/ mm3 pada awal masuk terkait dengan demam berdarah
parah pada anak-anak.13 Pongpan di el juga melaporkan jumlah sel darah putih > 5000/μL
sebagai faktor prognostik pada demam berdarah parah.10
Hepatomegali dalam penelitian ini adalah 92,6% pada kelompok dengue berat dan statistik
signifikan pada bivariat (RR 37,18, 95% CI: 3,6-352) dan analisis multivariat (RR 1,97, 95%
CI =
3.1-47.2). Hal ini serupa dengan penelitian sebelumnya Jagagadiskumar, dilakukan pada 110
anak dengan infeksi virus dengue disertai dengan keterlibatan hati melaporkan hepatomegali
adalah 79%26 dan gejala yang paling umum sedangkan Roy et al 2013 melaporkan 120
subjek dengan infeksi virus dengue dan proporsi keterlibatan hati. adalah 80,8%.27
Pembesaran hati (hepatomegali) diamati pada beberapa tahap penyakit pada 90%-98% anak-
anak. Frekuensi bervariasi dengan waktu dan/atau pengamat.29 Beberapa penelitian
melaporkan hepatomegali > 2 cm pada fase demam sebagai faktor prognostik demam
berdarah berat pada anak.12,13 Pongpan dilaporkan dalam skor keparahan dengue,
hepatomegali memiliki skor tertinggi prediktif dengue berat pada anak (OR 12,31, 95% CI =
8,84-17,15, P<0,001) dibandingkan variabel lain ex hematokrit, usia>6 tahun, trombosit
50000 L, WBC>5000μL dan tekanan darah sistolik <90 mmHg.10
Disfungsi hati merupakan salah satu bentuk manifestasi klinis atipikal pada infeksi dengue.
Hepatomegali merupakan salah satu keterlibatan hati pada infeksi dengue dan paling sering
pada anak-anak dibandingkan pasien dewasa. Bukti klinis keterlibatan hati pada infeksi
dengue termasuk adanya hepatomegali dan peningkatan enzim hati serum.28 Hepatomegali
sering dan lebih umum pada pasien dengan Dengue dengan syok dibandingkan dengan DF.29
Saat ini, mekanisme yang tepat di mana imunitas pejamu rusak hati tidak diketahui. Dalam
laporan baru-baru ini, hati dari kasus fatal demam berdarah dengue (DBD) menunjukkan
ekspresi tinggi TLR2, TLR3, IL6, dan granzyme B juga menghadirkan iNOS, IL18, dan TGF
dalam infiltrat inflamasi, yang menunjukkan kemungkinan keterlibatan mereka dalam
fisiopatologi.30 Namun Ferreira dkk melaporkan peningkatan CXCL10/IP10 dikaitkan
dengan hepatomegali yang menyakitkan, dan baik IL10 maupun CXCL10/IP10 dikaitkan
dengan gangguan hati pada anak-anak.31

Dalam penelitian ini, Hipoalbuminemia didefinisikan jika kadar albumin <3,5 g/dL.
Hipoalbuminemia pada kelompok dengue berat sebesar 66,7% dan pada kelompok dengue
non berat sebesar 12,5%. Dua belas (12 pasien) dengan hipoalbuminemia dan riwayat syok
dan 5 pasien dengan keterlibatan hati. Analisis bivariat menunjukkan statistik secara
signifikan (p=0,001, RR 3,8, CI 2,05-7,21), sebaliknya regresi multivariat menunjukkan tidak
signifikan (p=0,22, RR3.5, CI 0,47-26,54). Hipoproteinemia dapat ditemukan pada fase kritis
dan berhubungan dengan kebocoran plasma. Penelitian sebelumnya oleh Suwarto et al pada
pasien dewasa dilaporkan bahwa konsentrasi albumin terendah pada fase kritis adalah 3,49
g/dL.32 Menurut WHO, hipoproteinemia/albuminemia merupakan temuan yang umum
sebagai akibat dari kebocoran plasma pada fase kritis. Albumin serum yang menurun secara
signifikan >0,5 gm/dl dari baseline atau <3,5 gm % merupakan bukti tidak langsung
kebocoran plasma.29 Tingkat albumin serum lebih rendah pada kelompok serius berdasarkan
Pone et al33 dan Elling et al.34 Pone et al digunakan kadar cutoff albumin < 3 g/dL dan
penyakit dengue serius didefinisikan sebagai terjadinya kematian, atau
penggunaan amina, inotrop, koloid, ventilasi mekanis, ventilasi mekanis non invasif atau
hemodialisis.34 Ferreira dkk menemukan keterlibatan sitokin inflamasi CXCL10/ IP10 dan
IL10 dalam kebocoran plasma ditunjukkan karena hipoalbuminemia dikaitkan dengan kedua
level faktor tersebut. Efusi pleura dan perikardial dan asites sering terdeteksi pada pasien
yang lebih parah.31 Dalam penelitian ini, efusi pleura lebih sering terjadi pada dengue berat
(85%) dibandingkan pada kelompok dengue nonberat 32,5% dengan chi square menunjukkan
statistik secara signifikan (p=0,001, RR 4.95, CI 1.9-12.7, Tabel 2.) meskipun tidak
signifikan berdasarkan analisis multivariat.
Penelitian ini menunjukkan bahwa peningkatan APTT pada DBD berat lebih banyak
dibandingkan dengan DBD tidak berat dengan proporsi sebesar 88,9%. Peningkatan APTT
berkisar dari 1,5x hingga lebih dari 100 detik dari level normal. Dua puluh pasien (72,2%)
dengan peningkatan APTT disertai dengan hepatomegali. Analisis chi-square menunjukkan
statistik yang signifikan (RR 6,9 95% CI 2,3-20,6) (Tabel 2) serta analisis multivariat yang
dilakukan dengan regresi logistik sebagai faktor prognostik demam berdarah dengue berat
pada anak (RR 43,25, 95% CI: 2,6-699) (Tabel 3). Mirip dengan penelitian yang diadakan
oleh Mishra et al, kenaikan APTT / PT juga menggambarkan tingkat keparahan penyakit

Pasien dengan demam berdarah yang parah mungkin memiliki kelainan koagulasi, tetapi ini
biasanya tidak cukup untuk menyebabkan perdarahan besar. Ketika perdarahan besar benar-
benar terjadi, hampir selalu dikaitkan dengan syok berat karena hal ini, dalam kombinasi
dengan trombositopenia, hipoksia, dan asidosis, dapat menyebabkan kegagalan organ
multipel dan koagulasi intravaskular diseminata lanjut.1 Pemanjangan APTT pada fase akut
berkorelasi dengan tingkat keparahan infeksi dan dapat dijadikan sebagai indikator awal
DSS/DHF.35 Kebocoran plasma pada pasien DBD juga berhubungan langsung dengan kadar
APTT.36 Sebelumnya, Budastra dkk menemukan ada hubungan yang bermakna antara
pemanjangan APTT pada DBD tahap awal dengan perdarahan
manifestasi pada stadium lanjut penyakit.37 Koagulopati dapat disebabkan oleh infeksi virus
hepatitis karena penurunan faktor koagulasi. Hal ini dapat disebabkan oleh penurunan
regulasi sintesis faktor spesifik atau peningkatan konsumsi faktor spesifik. Analisis korelasi
linier dan regresi antara kadar aspartat aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase
(ALT) dan APTT menunjukkan hubungan yang kuat antara peningkatan AST/ALT dengan
pemanjangan APTT pada pasien DBD. Disfungsi hati yang rusak mungkin bertanggung
jawab atas penurunan sintesis faktor spesifik pada jalur intrinsik.35 Dalam penelitian ini,
peningkatan APTT juga disertai dengan elevasi AST (72,2%) dan elevasi ALT (44,4%).
Sedangkan dari analisis bivariat signifikan, sedangkan dari regresi logistik multivariat tidak
signifikan.

Hipotesis lain dari koagulopati adalah protein NS-1 yang diekskresikan selama infeksi tahap
awal akan mengikat protrombin dapat menghambat aktivasinya.36 Chuang et al menyarankan
bahwa mimikri molekuler antara DENV dan faktor koagulasi dapat menginduksi produksi
antibodi uto dengan efek biologis yang mirip dengan itu. antibodi antitrombin / ATAs
ditemukan pada pasien dengue. Antibodi anti-DENV lintas faktor koagulasi ini dapat
mengganggu keseimbangan koagulasi dan fibrinolisis
Pada penelitian ini, peningkatan AST>3x pada kelompok dengue berat dan kelompok dengue
tidak berat berturut-turut adalah 74% dan 40%. Kedua peningkatan ALT >3x ditemukan pada
kelompok dengue berat dan tidak berat (55,6% dan 57,5%). Organisasi Kesehatan Dunia
mendefinisikan AST atau ALT 1000 unit/liter (U/L) sebagai demam berdarah yang parah.1
Roy et al melaporkan disfungsi hati lebih sering terjadi pada subjek yang disertai dengan
tanda peringatan. Peningkatan ALT 84,4% dan AST 93,7% pada kelompok dengan warning
sign serta peningkatan ALT 94,5% dan AST 95,5% pada kelompok dengue berat.26
Sementara Lee at al melaporkan peningkatan AST dan ALT mungkin tidak membedakan
dengue berat dengan infeksi dengue non berat. 0,39 Namun Fernando et al melaporkan tes
fungsi hati yang dilakukan pada tanggal sebelumnya mungkin tidak mencerminkan sejauh
mana keterlibatan hati pada infeksi dengue akut. Tingkat AST tertinggi terlihat pada hari ke 6
sakit dan kedua tingkat AST secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengue berat.40
Dalam penelitian ini AST dan ALT dilakukan dalam 48 jam pada awal masuk menunjukkan
bahwa hasilnya adalah statistik yang tidak signifikan.
Keterbatasan penelitian ini adalah lebar selang kepercayaan karena keterbatasan sampel.
Kondisi ini disebabkan oleh infeksi dengue yang sering terjadi pada musim hujan dan jarang
ditemukan pada musim lainnya sehingga berdampak pada jumlah subyek yang diperoleh
sedikit. Wabah penyakit dengue sering terjadi di sebagian besar negara tropis di seluruh
dunia, dengan hampir 75% dari populasi global yang terpapar penyakit ini tinggal di kawasan
Asia-Pasifik.41 Di sebagian besar daerah endemik penyakit, penularan dengue memiliki
musim yang pasti, tetapi alasan pola musiman tidak sepenuhnya dipahami. Curah hujan
merupakan faktor tunggal yang paling penting untuk penularan virus dengue, karena kondisi
ini paling cocok bagi nyamuk untuk bertelur dan untuk manusia dan nyamuk untuk
bersentuhan.42 Penelitian ini dilakukan dengan observasi kohort yaitu demam 3 hari sebagai
kriteria inklusi maka subjek datang dengan berbagai fase penyakit.
KESIMPULAN
Disimpulkan kelebihan berat badan/obesitas, muntah, hepatomegali, dan APTT yang
memanjang merupakan faktor prognostik pada infeksi dengue berat pada anak.
Mempertimbangkan faktor-faktor tersebut untuk kesadaran DBD parah pada pasien dengan
infeksi virus dengue. Dokter harus menekankan pemantauan faktor-faktor ini untuk deteksi
dini keadaan demam berdarah yang serius.