Epidemiología y patología de la tuberculosis miliar y extrapulmonar

Autor:
John Bernardo, MD
Editor de sección:
C Fordham of Reyn, MD
Editor Adjunto:
Elinor L Baron, MD, DTMH

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta:  jul. 2018. | Última actualización de este
tema:  14 de diciembre de 2017.

INTRODUCCIÓN  -  La tuberculosis miliar (TB) se refiere a la enfermedad clínica

resultante de la diseminación hematógena de Mycobacterium tuberculosis . El término
"miliario" fue acuñado en 1700 por John Jacobus Manget, quien comparó la apariencia
del pulmón afectado con su superficie cubierta de pequeños nódulos blancos firmes a
numerosas semillas de mijo ( foto 1 ).

La tuberculosis miliar puede surgir como resultado de una infección primaria

progresiva o mediante la reactivación de un foco latente con posterior diseminación. El
término tuberculosis miliar fue originalmente una descripción patológica y luego
radiográfica; ahora se usa de forma más amplia (e incorrecta) por algunos para
denotar todas las formas de TB progresiva ampliamente diseminada, ya sea que la
enfermedad presente o no la apariencia nodular clásica radiográfica o patológica
característica de la diseminación hematógena.

La tuberculosis se puede clasificar según el sitio de la enfermedad como pulmonar o

extrapulmonar; La enfermedad miliar ha sido clasificada como una forma de TB
extrapulmonar y pulmonar.

La epidemiología y la patología de la tuberculosis miliar serán revisadas aquí. Las

manifestaciones clínicas, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la
tuberculosis miliar se analizan por separado. (Consulte "Manifestaciones clínicas,
diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis miliar" ).

EPIDEMIOLOGÍA  -  La epidemiología de la tuberculosis miliar (TB) se ha alterado

mediante el uso de quimioterapia para el tratamiento de tumores malignos, el uso de
agentes biológicos, la epidemia de VIH y los patrones de inmigración. Para fines
informativos, los casos con enfermedad pulmonar y extrapulmonar se clasifican como
tuberculosis pulmonar por los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) [ 1,2 ].

De los 9272 casos de tuberculosis notificados en los Estados Unidos en 2016, la

tuberculosis extrapulmonar (sin afectación pulmonar demostrada) representó
aproximadamente el 20% de los casos. La enfermedad en ambos sitios pulmonar y
extrapulmonar se informó en el 9,9 por ciento de los casos [ 2 ].
Generalmente, menos del 2 por ciento de los casos demuestran enfermedad miliar
[ 3 ].

En todo el mundo, las estimaciones de incidencia se ven obstaculizadas por informes

incompletos y criterios de diagnóstico imprecisos; la tuberculosis extrapulmonar
representa el 15 por ciento de los 6,3 millones de casos incidentes que se informaron
en 2016 [ 1 ], y se estima que la tuberculosis miliar representa entre el 1 y el 2 por
ciento de los casos de tuberculosis en individuos inmunocompetentes [ 3 ].

La epidemiología de la enfermedad miliar varía según la serie de casos:

●Antes de la disponibilidad de la terapia antituberculosa, el 20 por ciento de los

casos de autopsia de tuberculosis en el Boston City Hospital tenían evidencia de
enfermedad miliar [ 4 ]. En la década de 1970, con la disponibilidad de la terapia
antituberculosa, la incidencia había caído al 0,7 por ciento [ 5 ].

● Losdatos del CDC a principios de la década de 1980 (después de la

disponibilidad de la terapia antituberculosa, pero antes de la epidemia de VIH)
informaron que el 1.3 por ciento de los casos de TB tenían evidencia de
enfermedad miliar [ 6 ].

●En medio de la epidemia de VIH a mediados de la década de 1980, el

porcentaje de tuberculosis miliar fue más alto entre los pacientes infectados por
VIH que los pacientes no infectados con VIH (38 versus 8 por ciento) [ 7,8 ]. El
riesgo de desarrollar tuberculosis miliar parece ser mayor entre los pacientes con
los recuentos de CD4 más bajos [ 9 ].

●En una clínica de salud pública en Irlanda en la década de 1990, la enfermedad

miliar representó el 4 por ciento de los casos de tuberculosis [ 10 ].

El uso de agentes biológicos como el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) -
alfa se ha asociado con un aumento desproporcionado en los casos de tuberculosis
extrapulmonar y miliar entre las personas tratadas con estos agentes. En un estudio
que incluyó 70 pacientes que desarrollaron tuberculosis en asociación con
el tratamiento con infliximab , se observó enfermedad extrapulmonar en el 57% de los
casos y se observó enfermedad "diseminada" en el 24% de los casos [ 11 ]. En otro
estudio que incluyó a 40 pacientes que desarrollaron TB en asociación con agentes
anti-TNF-alfa ( etanercept , infliximab o adalimumab ), se observó tuberculosis
extrapulmonar (incluida tuberculosis miliar) en el 62% de los casos [ 12 ].

La epidemia de VIH ha desempeñado un papel importante en el aumento de la

prevalencia de tuberculosis miliar. Entre 1999 y 2006 en Inglaterra y Gales, se observó
un aumento casi cinco veces mayor en el número de casos miliares (38 a 180
casos); La coinfección por VIH se asoció más fuertemente con la enfermedad miliar
[ 13 ]. Otros factores, como la aparición de cepas resistentes a medicamentos o
resistentes a múltiples fármacos, también han contribuido [ 14 ].
Los factores de riesgo  -  los factores de riesgo para el desarrollo de la tuberculosis
miliar incluyen la edad y las condiciones médicas subyacentes, especialmente la
infección por VIH y otras inmunosupresión. Sin embargo, un porcentaje significativo de
casos descritos en la literatura no tienen una condición demostrable de alto riesgo
para diseminación; La tuberculosis miliar nunca se debe excluir como un diagnóstico
clínico porque no hay una enfermedad médica subyacente.

Edad  : los  bebés y los niños pequeños son muy susceptibles a la tuberculosis miliar,
presumiblemente debido a su sistema inmune relativamente inmaduro [ 15-19 ]. En un
estudio de Puerto Rico, la enfermedad miliar o la meningitis ocurrieron con mayor
frecuencia en niños <6 años que en niños> 7 años de edad (1 versus 0,4 por ciento,
respectivamente) [ 16 ]. En otra serie de Sudáfrica, la TB miliar supuso más ingresos
hospitalarios entre los niños que entre los adultos (8 versus 1 por ciento); 52 por ciento
de los casos ocurrieron en niños <1 año de edad [ 17 ].

La tuberculosis miliar se ha descrito con mayor frecuencia entre los adultos mayores
en la era posterior a los antibióticos que en la era anterior al antibiótico; Es probable
que este grupo tenga un mayor riesgo debido a la disminución relativa de la inmunidad
celular [ 5 ]. Además, el aumento del VIH ha llevado a una mayor prevalencia de
tuberculosis miliar entre los adultos jóvenes [ 20].

Condiciones médicas  :  el porcentaje de pacientes con tuberculosis miliar y una

afección médica subyacente identificable en varios estudios varió del 38 al 70 por
ciento. Las condiciones más comunes incluyen [ 21-27 ]:

●Abuso de alcohol

●Malignancy

●infección por VIH

●Corticosteroides u otra inmunosupresión iatrogénica (p. Ej., Agentes

bloqueantes del TNF-alfa)

●Enfermedad del tejido conectivo (con o sin inmunosupresión iatrogénica)

●Fallo renal

●Diabetes

●Pregnancy

La pérdida de peso y / o la malnutrición son componentes importantes de varias de

estas afecciones, pero no se han tratado por separado [ 21-25 ].

Otros factores  : los  hombres superan a las mujeres en la mayoría de las series de

tuberculosis miliar ( tabla 1 ); no está claro si esto refleja una mayor prevalencia de TB
entre los hombres. Tampoco está claro si los afroamericanos tienen más
probabilidades de pasar de la infección a la enfermedad diseminada, ya que el control
de las contribuciones relativas de los factores socioeconómicos, como las condiciones
de vida, la nutrición, el acceso a la atención y las comorbilidades, es necesaria para
una interpretación adecuada de los datos [ 28 ].

PATOLOGÍA

Mecanismos de la enfermedad  :  la tuberculosis miliar o extrapulmonar (TB) puede

surgir como resultado de una infección primaria progresiva o reactivación de un foco
latente con posterior diseminación linfohematomatosa. En raras ocasiones, la infección
iatrogénica puede ocurrir.

Enfermedad primaria progresiva  :  después de establecer un foco primario de

infección en el pulmón, los bacilos pueden diseminarse a través de los vasos linfáticos
y hematógenamente ( algoritmo 1 ). Existe una predilección por la diseminación a los
órganos más vasculares, como el hígado, el bazo, la médula ósea y el cerebro. Estos
focos distantes generalmente cicatrizan por contención granulomatosa durante
semanas o meses; las lesiones individuales albergan organismos viables. Si estos
focos no cicatrizan pronto después de la infección primaria, se produce una
enfermedad primaria progresiva en estos sitios. Muchos adultos con TB progresiva
tienen condiciones médicas o iatrogénicas subyacentes que perjudican el desarrollo de
una inmunidad mediada por células efectiva destinada a contener la infección primaria.

Reactivación de un foco latente  : la  tuberculosis miliar puede ser el resultado de la

reactivación de un foco de infección latente con erosión posterior en linfáticos
adyacentes o vasos sanguíneos, lo que lleva a la diseminación de organismos
viables. La reactivación puede ocurrir en cualquier momento después de la infección
primaria; comúnmente, ocurre años o décadas después, en asociación con una
disminución demostrable de las respuestas inmunes específicas o en presencia de
una afección de alto riesgo asociada con TB progresiva. (Consulte "Factores de
riesgo" más arriba).

Infección iatrogénica  : en  raras ocasiones, la tuberculosis miliar puede ocurrir como

resultado de la exposición iatrogénica. Se ha informado tuberculosis diseminada
después de la litotricia extracorpórea por ondas de choque [ 29,30 ], el cateterismo
uretral [ 31 ] y la colocación del homoinjerto de la válvula cardíaca [ 32 ]. La
tuberculosis también se ha transmitido por trasplante de órganos sólidos [ 33,34 ].

Patrones clínico-patológicos de la enfermedad  :  clásicamente, los patrones

clínicos y patológicos de la tuberculosis miliar se han dividido en tres grupos: TB miliar
aguda, TB tardía generalizada y TB anérgica (no reactiva). Estos términos pueden ser
confusos porque existe una considerable superposición entre las categorías y la
terminología ya no se utiliza con frecuencia. La tuberculosis miliar aguda es
principalmente un término clínico; esta entidad se puede ver en el período
inmediatamente posterior a la primaria o en niños o adultos inmunodeprimidos. Por lo
general, se observa dentro de los primeros dos a seis meses después de la
exposición, aunque la progresión puede ser más rápida en recién nacidos y niños
menores de un año [ 35]] Durante un brote de TB en un centro de alojamiento para
personas con VIH en San Francisco, 11 de los 30 residentes infectados con VIH (37
por ciento) que estuvieron expuestos a un caso pulmonar infeccioso de TB
desarrollaron la enfermedad de TB en 106 días; en un contacto infectado con VIH, se
diagnosticó tuberculosis dentro de las cuatro semanas de exposición [ 36 ].

Tuberculosis miliar aguda  -  aguda (generalizada) la tuberculosis miliar tiene un

curso clínico relativamente rápida [ 4,37 ]. Antes de la disponibilidad de una
quimioterapia eficaz para la tuberculosis, la mayoría de los casos de tuberculosis miliar
aguda eran el resultado de una enfermedad primaria progresiva. El sello patológico de
la tuberculosis miliar aguda es una reacción granulomatosa caseificante ( figura 2 ),
con un número menor de organismos que otras formas de enfermedad miliar [ 4,37 ].

Tuberculosis Late generalizada  -  TB Late generalizada se refiere a la diseminación

hematógena que se produce después del período primaria o post-primaria. En una
serie de autopsias de 100 pacientes con TB tardía generalizada de 1937 a 1959, los
pacientes tenían presentaciones relativamente crónicas, clínicamente inespecíficas
[ 38 ]. En este estudio, la TB tardía generalizada se asoció frecuentemente con la TB
pulmonar crónica. Sin embargo, desde la disponibilidad de la quimioterapia para la
tuberculosis, los focos responsables de la diseminación hematógena son
extrapulmonares en algunos casos y, por lo tanto, son más difíciles de detectar.

Un subconjunto de TB tardía generalizada se denomina TB miliar críptica. Este término

se refiere a los pacientes en los que la enfermedad es aún más indolente y que
pueden mostrar una respuesta histológica atenuada [ 38,39 ].

Anergia la tuberculosis  -  anergia TB se define histológicamente por la ausencia de

granulomas. En algunos casos, se observan microabscesos que contienen un gran
número de bacilos con una respuesta predominantemente neutrofílica, aunque, en
general, la TB anérgica es relativamente difícil de establecer en función de la
histología [ 40 ]. Las manchas de tejido y los cultivos generalmente se utilizan para el
diagnóstico.

La TB anérgica (no reactiva) es una forma relativamente poco frecuente de

enfermedad miliar. El espectro clínico abarca desde una sepsis abrumadora hasta
presentaciones no específicas o tifoideas. La mayoría de los casos descritos son
pacientes mayores con supuesta TB de reactivación. Los granulomas en pacientes
inmunocomprometidos con TB pueden compartir características similares [ 41 ].

Factores del huésped y del patógeno  :  los principales factores determinantes de la

diseminación de la TB incluyen los factores de virulencia micobacteriana y las
defensas inmunes del huésped; estos no están bien definidos [ 42 ]. La alta
susceptibilidad de los bebés a la tuberculosis miliar ha llevado a algunos
investigadores a especular que el sistema inmune en desarrollo puede carecer de
elementos críticos para iniciar respuestas inmunes celulares protectoras a M.
tuberculosis [ 18,19 ]. Después de la infección inicial, el desarrollo de inmunidad
celular específica (tipo IV) parece ser crítico para limitar la enfermedad
diseminada. Las citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina 12
y el interferón gamma, son esenciales para el desarrollo de granulomas y la inmunidad
protectora contra M. tuberculosis [43,44 ]. (Ver "Tuberculosis: historia natural,
microbiología y patogénesis" e "Inmunología de la tuberculosis" ).
RESUMEN

●La tuberculosis miliar (TB) se refiere a la enfermedad clínica que resulta de la

diseminación hematógena de Mycobacterium tuberculosis; afecta a múltiples
órganos y sistemas. La tuberculosis miliar puede surgir como resultado de una
infección primaria progresiva o mediante la reactivación de un foco latente
previamente contenido con propagación posterior. La TB miliar representa
aproximadamente el 3 por ciento de los casos incidentes en los Estados Unidos,
con una mayor representación entre lactantes y niños pequeños y en individuos
con inmunosupresión concomitante. La tuberculosis extrapulmonar representa
aproximadamente el 20 por ciento de los casos. (Ver 'Introducción' arriba
y 'Epidemiología' arriba).

●Los factores de riesgo para el desarrollo de tuberculosis miliar incluyen extremos

de edad y condiciones médicas subyacentes. Los bebés son muy susceptibles a
la tuberculosis miliar, presumiblemente debido a su sistema inmune relativamente
inmaduro. Los adultos mayores también tienen un mayor riesgo de tuberculosis
miliar debido a la disminución relativa de la inmunidad celular. Las afecciones
médicas subyacentes que confieren un mayor riesgo de tuberculosis miliar
incluyen el abuso de alcohol, malignidad, infección por VIH, inmunosupresión
(incluido el uso crónico de corticosteroides y agentes biológicos como inhibidores
del factor alfa de necrosis tumoral), enfermedad del tejido conectivo, insuficiencia
renal, diabetes y embarazo. (Consulte "Factores de riesgo" más arriba).

●Después de establecer un foco primario de infección en el pulmón, los bacilos

tuberculosos pueden diseminarse a través de los vasos linfáticos y
hematógenamente a los órganos más vasculares, como el hígado, el bazo, la
médula ósea y el cerebro. Estos focos distantes generalmente cicatrizan por
encapsulación granulomatosa durante semanas o meses. La falla de estos focos
para sanar dentro de los primeros seis meses después de la infección primaria
conduce a una enfermedad primaria progresiva. Los focos curados y latentes
pueden reactivarse en cualquier momento después de la infección primaria; más
comúnmente, la reactivación ocurre años o décadas después de la infección
primaria, en asociación con la disminución de la respuesta inmune celular u otros
factores de riesgo. (Ver 'Mecanismos de la enfermedad' arriba).

●La tuberculosis miliar aguda (generalizada) tiene un curso clínico relativamente

rápido. Esta entidad se puede ver en el período inmediatamente posterior a la
primaria o como resultado de la reactivación de un foco crónico; antes de la
disponibilidad de la quimioterapia antituberculosa, la mayoría de los casos eran el
resultado de una enfermedad primaria progresiva. El sello patológico de la
tuberculosis miliar aguda es una reacción granulomatosa
caseificante. (Ver "tuberculosis miliar aguda" más arriba).

●TB tardía generalizada se refiere a la diseminación hematógena que ocurre

después del período primario o postprimario. Antes de la disponibilidad de una
quimioterapia TB eficaz, la TB tardía generalizada se asociaba frecuentemente
 con la tuberculosis pulmonar crónica. (Ver arriba "Tuberculosis generalizada
tardía" ).

Tuberculosis: historia natural, microbiología y patogénesis

Autor:
Lee W Riley, MD
Editor de sección:
C Fordham of Reyn, MD
Editor Adjunto:
Elinor L Baron, MD, DTMH

Divulgaciones del colaborador

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Revisión bibliográfica actual hasta:  jul. 2018. | Este tema fue actualizado por
última vez:  26 de enero de 2018.

INTRODUCCIÓN  -  Mycobacterium tuberculosis es la segunda causa infecciosa más

común de muerte en adultos en todo el mundo (el virus de la inmunodeficiencia
humana [VIH] es el más común). El huésped humano sirve como un reservorio natural
para M. tuberculosis . La capacidad del organismo para establecer infecciones latentes
de manera eficiente ha permitido que se propague a casi un tercio de las personas en
todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud estimó que se producirán 6,3
millones de casos nuevos de TB activa en 2016 con alrededor de 1,3 millones de
muertes en personas no infectadas por el VIH [ 1 ]. (Ver "Epidemiología de la
tuberculosis" ).

La microbiología y la patogénesis de M. tuberculosis serán revisadas aquí. La

inmunología de esta infección se analiza por separado. (Ver "Inmunología de la
tuberculosis" ).

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN  : la  inhalación de gotitas de aerosol que

contienen M. tuberculosis con posterior deposición en los pulmones conduce a uno de
los cuatro posibles resultados:

●Eliminación inmediata del organismo

●Enfermedad primaria: inicio inmediato de la enfermedad activa

●infección latente

●Enfermedad de reactivación: aparición de la enfermedad activa muchos años

después de un período de infección latente

Entre los individuos con infección latente y sin problemas médicos subyacentes, la
enfermedad de reactivación ocurre en aproximadamente 5 a 10 por ciento de los
casos [ 2-4 ]. El riesgo de reactivación aumenta notablemente en pacientes con virus
de inmunodeficiencia humana (VIH) y otras afecciones médicas [ 5,6 ]. Estos
resultados están determinados por la interacción de factores atribuibles tanto al
organismo como al huésped.

Enfermedad primaria  :  gran parte de nuestra comprensión del curso natural de la

tuberculosis (TB) proviene de datos de autopsias humanas anteriores a la era de los
fármacos antituberculosos y de modelos animales experimentales [ 7-11 ]. Entre
aproximadamente el 5 al 10 por ciento de las personas infectadas que desarrollan una
enfermedad activa, aproximadamente la mitad lo hará dentro de los primeros dos o
tres años posteriores a la infección.

Los bacilos tuberculosos establecen infección en los pulmones después de que son
transportados en gotitas lo suficientemente pequeñas para alcanzar el espacio alveolar
(5 a 10 micras). Si el sistema de defensa innato del huésped no logra eliminar la
infección, los bacilos proliferan dentro de los macrófagos alveolares, que pueden
migrar lejos de los pulmones para ingresar a otros tejidos.

Mientras están en los pulmones, los macrófagos producen citocinas y quimiocinas que
atraen a otras células fagocíticas, incluidos monocitos, otros macrófagos alveolares y
neutrófilos, que finalmente forman una estructura granulomatosa nodular llamada
tubérculo. Si la replicación bacteriana no se controla, el tubérculo se agranda y los
bacilos ingresan a los ganglios linfáticos locales que drenan. Esto conduce a una
linfadenopatía, una manifestación característica de TB primaria. La lesión producida
por la expansión del tubérculo hacia el parénquima pulmonar y la afectación de los
ganglios linfáticos se denomina complejo de Ghon. La bacteriemia también puede
acompañar a la infección inicial.

Los bacilos continúan proliferando hasta que se desarrolla una respuesta inmune
mediada por células (CMI) efectiva, por lo general de 2 a 10 semanas después de la
infección inicial; esto ocurre en más del 90 por ciento de las personas infectadas
expuestas. Un CMI exitoso contiene organismos viables en sitios a los que han
migrado antes de que se lograra la sensibilización. En el pulmón, la incapacidad del
huésped para montar una respuesta eficaz de CMI y la reparación de tejido conduce a
la destrucción progresiva del pulmón. Factor de necrosis tumoral (FNT) -alfa,
intermedios reactivos de oxígeno y nitrógeno, y el contenido de células citotóxicas
(granzimas, perforina), que funcionan para eliminar M. tuberculosis, también puede
contribuir al daño colateral de la célula huésped y al desarrollo de necrosis
caseificante. Por lo tanto, gran parte de la patología de la TB resulta de la respuesta
inmune proinflamatoria de un huésped infectado a los bacilos tuberculosos. La
necrosis caseosa se asocia frecuentemente con la TB, pero también puede ser
causada por otros organismos, como la sífilis, la histoplasmosis, la criptococosis y la
coccidioidomicosis. (Ver temas relacionados)

El crecimiento bacteriano no controlado puede conducir a la diseminación hematógena

de los bacilos para producir TB diseminada. La enfermedad diseminada con lesiones
que se asemejan a las semillas de mijo se ha denominado tuberculosis miliar. Los
bacilos también pueden diseminarse mecánicamente por la erosión de las lesiones
caseificantes en las vías respiratorias; en este punto, el host se vuelve infeccioso para
los demás. En ausencia de tratamiento, la muerte se produce en hasta el 80 por ciento
de los casos [ 12 ]. Los pacientes restantes desarrollan una enfermedad crónica o se
recuperan. La enfermedad crónica se caracteriza por episodios repetidos de curación
por cambios fibróticos alrededor de las lesiones y la degradación del tejido. La
erradicación espontánea completa de los bacilos es rara.

Enfermedad de reactivación  : la  reactivación La tuberculosis es el resultado de la

proliferación de una bacteria previamente latente sembrada en el momento de la
infección primaria. Entre las personas con infección latente y sin problemas médicos
subyacentes, generalmente se estima que el riesgo de enfermedad de reactivación
durante la vida es de 5 a 10 por ciento, con un riesgo de 5 por ciento en los dos a
cinco años posteriores a la infección y otro 5 por ciento riesgo durante la vida restante
[ 2 ]. Un estudio realizado en Australia sobre contactos cercanos con casos de
tuberculosis informó un riesgo del 11 por ciento en los cinco años posteriores a la
infección; el riesgo aumentó a 14.5 por ciento después de ajustar por muerte y pérdida
durante el seguimiento [ 13 ].

La inmunosupresión está claramente asociada con la reactivación de la TB, aunque no

está claro qué factores específicos del huésped mantienen la infección en estado
latente y qué desencadena la infección latente para romper la contención y volverse
activa. Las condiciones inmunosupresoras asociadas con la TB de reactivación
incluyen:

●Infección por VIH y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

●enfermedad renal crónica y en etapa terminal

●Diabetes mellitus

●linfoma maligno

●Uso de corticosteroides

●Inhibidores de TNF-alfa y su receptor

●Disminución en la inmunidad mediada por células asociada con la edad

●Fumar cigarrillos [ 6,14,15 ]

El proceso de la enfermedad en la TB de reactivación tiende a ser localizado (en

contraste con la enfermedad primaria); en general, hay poca participación de los
ganglios linfáticos regionales y menos caseificación. La lesión generalmente ocurre en
los ápices del pulmón, y la enfermedad diseminada es inusual a menos que el
huésped esté severamente inmunosuprimido.

La infección previa por TB, contenida como tuberculosis latente, confiere protección
contra la enfermedad de TB posterior [ 16 ]. Una revisión que evaluó 23 cohortes
emparejadas (un total de más de 19,000 individuos) observó que las personas con
tuberculosis latente tenían un 79 por ciento menos de riesgo de tuberculosis
progresiva después de la reinfección en comparación con las personas no infectadas
[ 17 ].

Por otro lado, la enfermedad de TB previa se asocia con un mayor riesgo de

enfermedad de TB posterior. Los estudios en individuos no infectados por VIH e
infectados por VIH con un episodio de TB activa han notado un aumento del riesgo de
dos a cuatro veces de un segundo episodio de TB activa en comparación con
individuos sin enfermedad previa activa [ 17,18 ]. Un estudio de Sudáfrica que incluyó
a 612 pacientes tratados por TB documentó enfermedad recurrente en el 18 por ciento
de los casos durante un período de seguimiento de cinco años; la recurrencia se
produjo después de un tratamiento exitoso en el 14 por ciento de los casos [ 19 ]. Al
comparar las huellas dactilares de ADN de los aislamientos de M. tuberculosis del
primer y segundo episodio de TB, los investigadores demostraron que el 77 por ciento
de las recurrencias eran nuevas infecciones en lugar de una recaída [19 ]. La tasa de
reinfección TB fue cuatro veces mayor que la tasa de tuberculosis nueva. El mayor
riesgo de enfermedad activa en aquellos con TB previa puede ser un reflejo de la alta
prevalencia de la enfermedad y, por lo tanto, de una alta frecuencia de transmisión en
una comunidad con un gran número de huéspedes de alto riesgo.

MICROBIOLOGÍA  -  M. tuberculosis pertenece al género Mycobacterium , que incluye

más de 50 especies más, a menudo denominadas colectivamente micobacterias no
tuberculosas. La tuberculosis (TB) se define como una enfermedad causada por
miembros del complejo M. tuberculosis , que incluyen el bacilo tuberculoso ( M.
tuberculosis ), M. bovis , M. africanum , M. microti, M. canetti , M. caprae , M.
pinnipedii y M. orygis [ 20,21 ]. (Ver "Microbiología de micobacterias no
tuberculosas" ).

Envoltura celular  -  la envoltura celular es una característica distintiva de los

organismos pertenecientes al género Mycobacterium . El sobre de células
micobacterianas se compone de un núcleo de tres macromoléculas unidos
covalentemente entre sí (peptidoglicano, arabinogalactano, y ácidos micólicos) y un
lipopolisacárido, lipoarabinomanano (LAM), que se piensa para ser anclado a la
membrana plasmática [ 22 ]. La capa más externa, la membrana externa
micobacteriana (MOM), consiste en una estructura de bicapa lipídica [ 23 ].

El ácido micólico, un ácido graso beta-hidroxi, es el principal constituyente de la

envoltura celular y representa más del 50 por ciento en peso; esta estructura define el
género. Los glicolípidos están unidos al exterior de la capa de envoltura a través de
una conexión a la capa de ácido micólico; las proteínas también están integradas en
este complejo de pared celular. Los componentes de los glicolípidos están implicados
en la "formación del cordón", por lo que los bacilos de la tuberculosis se agrupan
formando una estructura serpiginosa vista en el microscopio [ 24 ].

Características de tinción  :  los componentes de la pared celular le dan

a Mycobacterium sus características propiedades de tinción. El organismo se tiñe
positivo con tinción de Gram. La estructura del ácido micólico confiere la capacidad de
resistir la decoloración por el alcohol ácido después de ser teñido por ciertos
colorantes de anilina, lo que lleva al término bacilo ácido-ácido (AFB).

La microscopía para detectar AFB (usando la tinción de Ziehl-Neelsen o Kinyoun) es el

procedimiento más comúnmente utilizado para diagnosticar la TB en el mundo,
especialmente en países en desarrollo con capacidad de laboratorio limitada. Una
muestra debe contener al menos 10 4 unidades formadoras de colonias (UFC) /
ml para producir una muestra positiva [ 25 ]. La microscopía de muestras teñidas con
un colorante de fluorocromo (como la auramina O) proporciona una alternativa más
fácil, más eficiente y aproximadamente 10 veces más sensible. Sin embargo, la
detección microscópica de micobacterias no distingue a M. tuberculosis de las
micobacterias no tuberculosas.

Características de crecimiento  :  una característica distintiva de M. tuberculosis es

su baja tasa de crecimiento. En medios artificiales y tejidos animales, su tiempo de
generación es de aproximadamente 20 a 24 horas (en comparación con 20 minutos
para organismos como Escherichia coli ).

Aislamiento en el laboratorio  : los  medios artificiales utilizados para cultivar M.

tuberculosis incluyen medios basados en papa y huevo, como Middlebrook 7H10 o
7H11, o albúmina en una base de agar, como el medio Löwenstein-Jensen [ 26 ]. Un
medio líquido, como Middlebrook 7H9, se utiliza para subcultivos y para la propagación
del bacilo para extraer ADN para diagnóstico molecular y procedimientos de
tipificación de cepas [ 27 ]. Se requieren de tres a cuatro semanas para recuperar el
organismo, dependiendo de la cantidad inicial de organismos en la muestra.

Existen sistemas de cultivo basados en caldo para mejorar la velocidad y la

sensibilidad de la detección. El sistema BACTEC 460 se basa en medio Middlebrook
7H12 que contiene ácido palmítico 14C con una mezcla de antibióticos (PANTA) para
suprimir otro crecimiento bacteriano [ 28 ]. La adición de NAP (p-nitro-alfa-acetilamino-
beta-hidroxipropiofenona) en el medio suprime el crecimiento de otros organismos
complejos de M. tuberculosis , como M. bovis , pero no diferencia a M. tuberculosis de
otras micobacterias no tuberculosas. BACTEC 460 ha sido eliminado por su fabricante.

El crecimiento bacteriano está indicado por la detección de 14C liberado por M.

tuberculosis a medida que metaboliza el ácido palmítico. En muestras con frotis AFB
positivo, el sistema BACTEC puede detectar M. tuberculosis en aproximadamente 8
días (en comparación con aproximadamente 14 días para muestras con frotis
negativo) [ 29,30 ]. Sin embargo, el alto costo del equipo y la necesidad de materiales
radiactivos que requieren eliminación excluyen su uso en la mayoría de los entornos
endémicos.

Otros sistemas basados en caldo incluyen Septi-Chek AFB (BBL) y el tubo indicador
de crecimiento micobacteriano (MGIT) [ 31,32 ]. Septi-Chek AFB es un sistema
bifásico compuesto por un frasco tapado que contiene caldo Middlebrook 7H9
modificado bajo CO 2 y una paleta recubierta con agar sólido, como los medios
Middlebrook 7H11 y Löwenstein-Jensen [ 31 ]. La tasa de recuperación
del complejo M. tuberculosis a partir de muestras frotis negativas AFB mediante este
procedimiento es de aproximadamente 15 a 30 por ciento más alta que los medios
convencionales, y el número promedio de días hasta la recuperación es de dos a cinco
días más corto [ 31 ].

El sistema MGIT 960 utilizado en los Estados Unidos se basa en caldo Middlebrook
7H9 que contiene caucho de silicona impregnado con pentahidrato de rutenio que
sirve como un sensor de oxígeno que apaga la fluorescencia. Como el oxígeno se
consume al metabolizar las bacterias, la fluorescencia del medio de crecimiento líquido
se detecta visualmente. Entre las muestras con frotis negativo en un estudio de 1500
muestras clínicas, la tasa de recuperación del complejo M. tuberculosis fue
aproximadamente un 15% menor por el sistema MGIT (68%) en comparación con la
obtenida por el sistema BACTEC radiométrico, pero el tiempo medio para la detección
fue similar (9.9 versus 9.7 días) [ 32,33 ]. La falta de necesidad de instrumentos
costosos y materiales radiactivos hace que MGIT sea ampliamente aceptable y
adecuado en muchos laboratorios.

Un sistema de detección colorimétrico y de caldo similar es el sistema MB / BacT . En

este sistema, un sensor colorimétrico está incrustado en el fondo de una botella y,
cuando el dióxido de carbono es producido por un microorganismo en crecimiento, el
sensor cambia de verde oscuro a amarillo. Este cambio de color es monitoreado
continuamente por un dispositivo de detección. Una revisión sistemática de este
sistema (en comparación con BACTEC 460) encontró que el sistema MB / BacT tenía
una sensibilidad del 96 al 100 por ciento y una especificidad del 78 al 100 por ciento
[ 34 ].

Identificación del organismo  : una  vez aislado el organismo, la identificación se

basa en características morfológicas y bioquímicas, aunque los métodos de detección
basados en ácidos nucleicos han evitado muchas de las pruebas convencionales. M.
tuberculosis se identifica por sus colonias ásperas, no pigmentadas, llamadas "corded"
en agares a base de albúmina. Es típicamente positivo en la prueba de niacina, tiene
una actividad de catalasa débil, que se inactiva a 68ºC y reduce el nitrato
[ 26]. (Ver "Diagnóstico de tuberculosis pulmonar en adultos" ).

La única otra Mycobacterium de crecimiento lento principal que es positiva para la

prueba de niacina es M. simiae . Aunque todos los miembros de las especies de
micobacterias producen niacina (generalmente indetectable mediante la prueba de
niacina), las diferencias en la actividad de las enzimas implicadas en la vía de rescate
de la biosíntesis de dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) en M.
tuberculosis determinan la positividad de niacina en M. tuberculosis . La niacina se
acumula en M. tuberculosis porque la nicotinamidasa, que convierte la nicotinamida en
niacina, es varias veces más activa y la enzima que recicla la niacina para producir
NAD es menos activa que en los miembros de la mayoría de las otras especies de
micobacterias [ 35 ].

Las pruebas de niacina, nitrato reductasa y catalasa son las tres pruebas bioquímicas
más frecuentemente utilizadas para distinguir M. tuberculosis de otras especies de
micobacterias [ 26 ]. Las pruebas para la producción de pirazinamidasa así como la
susceptibilidad a la hidrazida de ácido tiofen-2-carboxílico (TCH) distinguirán M.
tuberculosis de M. bovis , otro miembro del complejo M. tuberculosis . M. bovis no
expresa pirazinamidasa (o nicotinamidasa) y es susceptible a menos de 5 mcg / ml de
TCH [ 26,36 ]. Aislamientos clínicos de M. tuberculosisque carecen de actividad de
pirazinamidasa se han descrito que contienen mutaciones puntuales de nucleótidos en
el gen ( pncA ) que codifica pirazinamidasa; estos aislados son resistentes a
la pirazinamida (PZA), uno de los medicamentos de primera línea utilizados para tratar
la tuberculosis [ 37 ]. (Ver "Epidemiología y mecanismos moleculares de la
tuberculosis farmacorresistente" ).

Genoma  -  La secuencia completa del genoma de M. tuberculosis cepa H37Rv se

informó en 1998 [ 38 , 39 ]. Las siguientes características se han descrito en esta cepa
de laboratorio:

●El genoma tiene 4,411,529 pares de bases, que contienen aproximadamente

4000 genes, con un contenido de G + C de 65.6 por ciento.

●De acuerdo con la estructura reconocida de su envoltura celular, muchos genes

se dedican a la biosíntesis y el metabolismo de los lípidos.

●El organismo contiene enzimas biosintéticas de lípidos y policétidos que

normalmente se encuentran en mamíferos y plantas y alrededor de 250 enzimas
involucradas en la degradación de ácidos grasos.

●Tiene solo 11 pares completos de sistemas reguladores de dos componentes, a

diferencia de más de 30 pares en organismos como E. coli .

Aproximadamente el 10 por ciento de los genes en M. tuberculosis se dedican a la

producción de dos familias de proteínas ricas en glicina llamadas PE (motivos prolina-
glutamina) y PPE (motivos prolina-prolina-glutamina). Estos genes están compuestos
por secuencias polimórficas repetitivas ricas en GC (PGRS) y grandes repeticiones
polimórficas en tándem, que han servido como base para la cepa de M.
tuberculosis aislados clínicos [ 40,41 ]. Las funciones de estas familias de proteínas
son desconocidas. Sin embargo, los genes PE / PGRS en M. marinum , la causa de la
tuberculosis de peces y anfibios, se expresan preferentemente dentro de granulomas y
macrófagos [ 42 ].

PATOGENIA  :  se han diseñado diversos enfoques para estudiar la virulencia de M.

tuberculosis , incluidos los que examinan los factores de virulencia de M. tuberculosis ,
los factores bacterianos asociados con la supervivencia o supervivencia intracelular en
un modelo animal y las diferencias genotípicas en la prevalencia comunitaria de las
cepas clínicas.

Factores de virulencia  :  los siguientes productos de M. tuberculosis se describieron

como factores de virulencia antes de la introducción de herramientas de biología
molecular para estudiar M. tuberculosis [ 43-48 ]:
 ●Glicolípidos de ácido micólico y dimicolato de trehalosa ("factor de cordón"), que
pueden provocar la formación de granuloma en el tejido animal

●Catalasa-peroxidasa, que resiste la respuesta oxidativa de la célula huésped

●Sulfatidas y dimicolato de trehalosa, que pueden desencadenar toxicidad en

modelos animales

●Lipoarabinomanano (LAM), que puede inducir citocinas y resistir el estrés

oxidativo del huésped

Estos productos y sus variantes se encuentran en muchos miembros de las especies

de Mycobacterium , por lo que su papel específico en la patogénesis de M.
tuberculosis no está claro.

Se han identificado muchos otros factores de virulencia adicionales mediante técnicas

de biología molecular. Los "factores de virulencia" de M. tuberculosis a menudo se
definen como productos bacterianos cuya alteración (basada en la comparación
con M. tuberculosis salvaje ) conduce a una disminución de la capacidad del mutante
para unirse o entrar en células de mamíferos in vitro, disminución del crecimiento in
vitro en células mamíferas medianas o internas, atenuación en un modelo de infección
animal, disminución de la capacidad para inducir citocinas asociadas con enfermedad
en macrófagos infectados ex vivo e incapacidad para inducir cambios (p. ej., inhibición
del metabolismo) en objetivos celulares fuera de sí mismo [ 49 ]. Con M.
tuberculosis,estos factores pueden incluir lípidos de la pared celular, proteínas y sus
factores reguladores; proteínas secretadas y sus reguladores; transportadores de
lípidos; vías metabólicas; y otras proteínas de función desconocida [ 50 ]. Los factores
de virulencia también pueden identificarse epidemiológicamente comparando
las cepas de M. tuberculosis implicadas en brotes comunitarios con otras cepas
clínicas o de laboratorio menos representadas [ 51-57 ].

Un enfoque común para estudiar el fenotipo de virulencia de un patógeno intracelular

es identificar productos de superficie bacterianos que median la absorción del
organismo en células no fagocíticas. El primer producto bacteriano que se identifica de
esta manera es la proteína invasina de Yersinia pseudotuberculosis [ 58 ]. A principios
de 1990, se utilizó un enfoque similar para identificar una proteína (conocida como
proteína entrada de células micobacterianas, o Mce1A) que confiere a una no
patógena de E. coli la capacidad de invadir las células HeLa [ 59 ]. La importancia
de la entrada de M. tuberculosis en las células epiteliales en la patogénesis de la TB
no está clara; la mayoría de los estudios que examinan M. tuberculosis-Las
interacciones de células de mamífero se centran en las células fagocíticas
profesionales (macrófagos y células dendríticas). Sin embargo, debe tenerse en
cuenta que el sitio inicial de infección pulmonar por M. tuberculosis es el espacio aéreo
alveolar, que está compuesto por neumocitos de tipo I y tipo II; estas son células
epiteliales. Las células de tipo I comprenden aproximadamente el 96 por ciento del
área de superficie alveolar; las células de tipo II cubren aproximadamente el 4 por
ciento del área de superficie pero comprenden el 60 por ciento de todas las células
epiteliales alveolares [ 60 ]. Por lo tanto, es más probable que M.
tuberculosisencuentre e ingrese a los neumocitos antes de que sean absorbidos por
los macrófagos alveolares. Poco se sabe sobre la interacción in vivo de M.
tuberculosis con células epiteliales alveolares.

Mce1A está codificado por un gen localizado en un operón de 13 genes que contiene
genes que codifican proteínas integrales de la pared celular [ 38 ]. La interrupción de
este operón conduce a una mayor virulencia de este mutante en comparación con el
tipo salvaje en modelos de ratón [ 61,62 ]. Esta observación puede estar relacionada
con la capacidad de M. tuberculosis para establecer una infección latente in vivo (ver
más abajo).

There are three other homologues of mce1 operon (mce2, mce3, mce4) elsewhere in

the chromosome arranged in the same manner as the mce1 operon. Phylogenomic
analyses of the mce operons suggest that they may encode adenosine triphosphate
(ATP) binding cassette (ABC) transporters, which may be involved in lipid importation,
and mce4 may play a role in cholesterol import [63,64]. A functional disruption of a fatty
acyl-coenzyme A (CoA) synthetase gene fadD5 in the mce1 operon caused the mutant
to become attenuated in mice and to exhibit diminished growth in minimum medium
supplied with mycolic acid as the only carbon source [65]. This led to a hypothesis that
live M. tuberculosis may recycle mycolic acids from dying M. tuberculosis inside
granulomas for their long-term persistence in a host [65]. The mce1 operon has been
proposed to encode a transporter system for importing mycolic acids located in the
outer leaflet of M. tuberculosis cell wall [50,64,66,67]. Disruption of a 14-
gene mce1 operon was shown to lead to changes in more than 400 lipid species in a
laboratory strain of M. tuberculosis en comparación con su homólogo de tipo salvaje
[ 68 ].

El papel funcional de los operones mce2 y mce3 aún no se conoce, pero Pandey y

Sassetti han demostrado que mce4 puede servir como transportador del colesterol de
la célula huésped y que M. tuberculosis lo necesitaba para sobrevivir en ratones
durante la fase crónica de la infección [ 50 ] Como se señala a continuación, los lípidos
son una fuente de carbono crucial de energía in vitro e in vivo y, por lo tanto, para
la supervivencia a largo plazo de M. tuberculosis dentro de un
huésped. (Ver "Inmunología de la tuberculosis" ).

Las diferencias en la estructura, composición y metabolismo de las moléculas lipídicas

de la pared celular contribuyen a las diferencias en el resultado clínico en los
huéspedes mamíferos [ 69 ]. In vivo, durante la fase crónica de la infección, M.
tuberculosis metaboliza los lípidos en lugar de los carbohidratos [ 48,70 ]. Este cambio
ocurre a través de un sistema de derivación (derivación de glioxilato) en el ciclo de
Krebs cuando los sustratos de carbono para la glucólisis se vuelven limitados. Las
enzimas involucradas son isocitrato liasas 1 y 2 ( ICL1 / 2 ), que permiten la utilización
de ácidos grasos como única fuente de carbono [ 71,72 ]. (Ver "Inmunología de la
tuberculosis" ).

La pared celular de M. tuberculosis contiene tres clases de ácidos micólicos: alfa, ceto
y metoxilato. La composición relativa de los mycolates oxigenados influye en el
crecimiento de M. tuberculosis dentro de los macrófagos e in vivo [ 73 ]. Un mutante
de M. tuberculosis que carece de anillos de ciclopropano trans ( mutante cmaA2 ) en
sus ácidos metoxi y ceto-micólico se vuelve hipervirulento en el modelo murino de
infección [ 74 ]. Por otro lado, otro mutante del gen de ciclopropano sintasa ( pcaA )
que carece de anillos de ciclopropano cis en sus alfa-micolatos está atenuado
[ 75].] Otras moléculas de lípidos que se ha demostrado que tienen un efecto sobre la
respuesta inmune innata y adaptativa incluyen lipoglucanos, sulfolípidos y
dimetoscetoste de tiocerol [ 48,76-78 ].

El uso de mutagénesis de transposón con marca registrada para crear mutantes de M.

tuberculosis ha identificado varios otros genes candidatos asociados con la virulencia
en el modelo de ratón; estos han incluido genes que codifican sistemas de secreción
de proteínas [ 79 ], así como productos implicados en la biosíntesis de lípidos
[ 80 ]. Los sistemas de secreción de M. tuberculosis incluyen:

●El sistema ESX-1, también conocido como sistema de secreción tipo VII
involucrado en la secreción de proteínas inmunodominantes ESAT-6 y CFP-10,
ha demostrado promover el escape de M. tuberculosis o sus productos al
citoplasma [ 79,81, 82 ]. Este sistema de secreción se encuentra en un locus
cromosómico de M. tuberculosis llamado región de diferencia (RD-1). Los
mutantes del gen RD-1 de M. tuberculosis demuestran atenuación del crecimiento
de macrófagos en ratones [ 83,84] Además, el locus RD-1 está ausente en todas
las cepas vacunales de Bacille Calmette-Guérin (BCG), que se cree que es la
base para la atenuación de BCG. Los homólogos de ESX-1 han sido identificados
en otras bacterias patógenas y no patógenas, y su papel en la patogénesis no se
comprende completamente.

● Elsistema de secreción sec (también llamado vía de secreción general) es una

vía esencial de secreción que se encuentra en todas las especies bacterianas.

●El transportador de arginina gemela (TAT) se transloca a través de los sustratos

de proteínas de la membrana plasmática con residuos dobles de arginina en el
extremo N-terminal. Su papel en la patogénesis de las micobacterias no es
seguro, pero el mismo sistema que se encuentra en otros patógenos,
como Pseudomonas aeruginosa , E. coli enterohemorrágica y Legionella
pneumophila , es necesario para la virulencia [ 85-87 ].

Factores asociados con el destino intracelular e in vivo de M. tuberculosis  :  en

ratones, M. tuberculosis se puede observar dentro de macrófagos alveolares y células
dendríticas en los pulmones aproximadamente 14 días después de la infección por
aerosol [ 88 ]. M. tuberculosis ingresa a estas células después de unirse a una
variedad de receptores en estas células, incluidos los receptores de lectina de tipo C
(receptor de manosa, DC-SIGN), receptores scavenger y receptores del complemento
[ 89 ]. Se cree que el compromiso de ciertos receptores puede determinar el destino
intracelular de M. tuberculosis .

Además, los lípidos de M. tuberculosis , que incluyen lipoarabinomanano,

lipomananos, fosfatidilinositol manósidos y una lipoproteína de 19 kdars, se consideran
moléculas del patrón molecular asociado a patógenos (PAMP) reconocidas por el
receptor tipo toll (TLR) -2 [ 90,91 ] . El compromiso de estos ligandos por TLR-2 en
macrófagos induce una respuesta proinflamatoria, que incluye la expresión del factor
de necrosis tumoral (TNF) -alfa, interleucina (IL) -6, IL-1b e IL-12 [ 76,92 ]. TLR-4
también puede participar en M. tuberculosis PAMPs [ 93,94 ]. Diferentes cepas clínicas
de M. tuberculosisse ha demostrado que inducen distintos patrones de respuesta
proinflamatoria después de activar estos receptores en los macrófagos, que
determinan el resultado clínico de una infección [ 95 ]. El reconocimiento de M.
tuberculosis por la proteína 2 que contiene el dominio de oligomerización de unión a
nucleótidos citosólicos (NOD2) se ha implicado en la inducción de la respuesta de
interferón de tipo I (IFN), pero la importancia de esta respuesta en la patogénesis de
TB o M. tuberculosis in vivo la supervivencia en ratones o humanos no está
establecida [ 96-103 ].

Los di-nucleótidos cíclicos (CDN) representan otro grupo de PAMP que sirven como
objetivos de la vía de vigilancia citoplasmática del huésped [ 104,105 ]. Las CDN
bacterianas (di-AMP cíclico y cíclica-di-GMP) se unen al estimulador de los genes de
interferón (STING) e inducen interferones tipo I (IFN-alfa / beta) que provocan
autofagia, un mecanismo de inmunidad innato importante para controlar la infección
intracelular [ 106,107 ] M. tuberculosis produce cíclico-di-AMP a partir de ATP o ADP
[ 108 ]. La M. tuberculosis que sobreexpresa di-AMP cíclico puede activar la vía del
factor regulador del interferón para generar mayores cantidades de IFN-beta, lo que
conduce a la autofagia de los macrófagos [ 109 ].

Una vez dentro del compartimento fagosomal, M. tuberculosis puede inhibir la

maduración del fagosoma. La maduración fagosomal requiere la conversión de Rab5
en Rab7 unido a GTP y la generación de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) en la
membrana fagosómica [ 110,111 ]. Los productos de M. tuberculosis pueden inhibir
estos procesos [ 112,113 ]. Por lo tanto, desde la fase más temprana de la
infección, M. tuberculosis puede iniciar el control de su destino intracelular.

La autofagia es un proceso celular mediante el cual los organelos citoplásmicos se

dirigen a la degradación lisosómica dentro de los macrófagos. De forma similar, la
autofagia puede dirigirse a patógenos intracelulares para el aclaramiento
[ 107,114 ]. Se ha sugerido que la autofagia desempeña un papel en el control de M.
tuberculosis [ 115 ]. M. tuberculosis se localiza conjuntamente con proteínas asociadas
a la autofagia tales como ATG5, ATG12, ATG16L1, NDP52, BECN1 y LC3 en
compartimentos fagosómicos dentro de células cultivadas [ 116-119 ]. Sin embargo, la
importancia de la autofagia en el control de M. tuberculosissigue siendo incierta.

Una vez que M. tuberculosis establece una infección, una característica patogénica

importante es la capacidad del organismo para establecer una infección latente, que
puede dar lugar a una enfermedad de reactivación. Dado que la reactivación es la
forma más común de la enfermedad, los factores bacterianos asociados con la latencia
y la transición de la latencia a la enfermedad activa son factores importantes de
virulencia.
M. tuberculosis tiene una predilección particular por los pulmones. En ratones
inmunocompetentes, las cepas virulentas de M. tuberculosis crecen progresivamente
en los pulmones, pero no en el bazo o el hígado [ 120 ]. Incluso en los ratones con
inmunodeficiencia combinada grave (SCID), M. bovis BCG (una cepa [vacuna]
relativamente avirulenta) crece más rápido en los pulmones que en otros órganos
[ 121 ]. En el modelo de ratón, se requieren menos organismos para establecer una
lesión pulmonar por inhalación que por exposición intravenosa [ 120 ]. Ninguna de las
otras especies patógenas de Mycobacteriumparece compartir este tropismo
tisular. Los factores asociados con M. tuberculosis que facilitan esta característica
única son desconocidos.

Un modelo de primates no humanos que utiliza macacos cynomolgus ha

proporcionado nuevos conocimientos sobre la relación huésped-patógeno en la
infección y enfermedad de TB en humanos [ 122,123 ].

Factores metabólicos asociados con la supervivencia bacteriana  :  se ha

desarrollado un modelo in vitro que imita el estado fisiológico de M.
tuberculosis durante la latencia in vivo [ 124 ]. Cuando M. tuberculosisse cultiva bajo
condiciones microaerófilas, se produce un estado llamado no replicativo, persistente
(NRP1) y se induce la actividad de la glicina deshidrogenasa. Por el contrario, el
crecimiento en condiciones anaeróbicas produce un estado llamado NRP2 en el que
disminuye la actividad de la glicina deshidrogenasa, pero el organismo aún sobrevive
siempre que la pérdida de oxígeno ocurra lentamente y pase por la etapa NRP1
durante un período de tiempo. Cuando el oxígeno se reintroduce en organismos que
crecen anaeróbicamente, el patógeno sale del estado NRP2. Tal sistema in vitro
podría usarse potencialmente para examinar la expresión génica diferencial y, por lo
tanto, para identificar factores bacterianos requeridos específicamente en estas
condiciones de crecimiento.

La supervivencia bacteriana en el crecimiento de la fase estacionaria a veces se usa

como un modelo in vitro para estudiar la persistencia intracelular. Se ha identificado
un sigf del gen del factor sigma en M. tuberculosis [ 125 ]. Este gen es un homólogo
del gen del factor sigma alternativo ( rpoS ), que es importante para la supervivencia
de la fase estacionaria de E. coli y Salmonella spp. En M. tuberculosis , sigF se
expresa durante la fase estacionaria, la depleción de nitrógeno y el choque frío, pero
no durante el crecimiento de la fase exponencial.

Un estudio identificó al menos siete proteínas específicamente expresadas durante el

crecimiento de la fase estacionaria de M. tuberculosis ; la proteína expresada
predominante fue una proteína de choque térmico similar a la alfa-cristalina ( acr )
[ 126 ]. Latranscripción de Acr también se indujo en M. tuberculosis dentro de los
macrófagos; sustitución del gen acr por recombinación homóloga en M.
tuberculosis H37Rv condujo a un deterioro del crecimiento del organismo dentro de los
macrófagos derivados de la médula ósea del ratón [ 127 ]. Por lo tanto, acrparece ser
importante para la supervivencia y replicación intracelular. Dado que la proteína de
choque térmico alfa-cristalina se encuentra en una variedad de tipos de células, su
papel específico en el fenotipo observado de M. tuberculosis necesita mayor
elucidación.

Varios investigadores han informado que la isocitrato liasa ( icl ), una enzima esencial
para el metabolismo de los ácidos grasos, se regula específicamente al alza durante el
crecimiento de M. tuberculosis dentro de los macrófagos [ 71,128,129 ]. Hay
dos genes icl en M. tuberculosis ; las proteínas predichas son 27 por ciento
idénticas. En un modelo murino de infección por M. tuberculosis , la eliminación de
ambos genes icl condujo a una alteración completa de la replicación intracelular y a la
eliminación rápida del doble mutante de los pulmones [ 130 ].

Los estudios anteriores sugieren que la latencia bacteriana se asocia con un estado
hipóxico en el huésped. Utilizando una micromatriz de genoma completo, se
identificaron una gran cantidad de genes que se inducen bajo condiciones hipóxicas
definidas [ 131 ]. Se descubrió que uno de estos genes era un regulador
transcripcional implicado en la inducción de acr , dosR [ 132 ]. Aún no se
ha determinado si el dosR es esencial para que M. tuberculosis establezca una
infección latente o si es simplemente un regulador de respuesta al estrés "doméstico"
para que el bacilo responda a una condición hipóxica. Los dosRlos genes también
están presentes en las micobacterias no tuberculosas (MNT) y pueden contribuir a la
protección cruzada contra la tuberculosis producida por una infección previa por MNT
[ 133 ].

No está claro si alguna de las observaciones realizadas con modelos in vitro o

modelos animales de latencia no humana son predictivos de infección latente en
humanos. Hasta el momento, no se han identificado factores de M.
tuberculosis asociados con la progresión de un estado paucibacilar de infección latente
al estado multibacilar de la enfermedad. La identificación de tales factores podría
conducir a una intervención específica (medicamentos, vacunas) para evitar dicha
transición, lo que contribuiría en gran medida al control de la TB.

Diferencias en la virulencia de aislados clínicos  : la  genotipificación

de aislados de M. tuberculosis ha demostrado una cantidad de clados que
representan una gran proporción de nuevos casos de TB en diferentes regiones
geográficas, lo que sugiere que tales cepas pueden ser más virulentas que
otras. M. linajes tuberculosos se han asociado con manifestaciones clínicas de la
enfermedad. En un estudio, por ejemplo, es menos probable que el linaje del este de
Asia se asocie con la tuberculosis extrapulmonar que el linaje euroamericano, indo-
oceánico o del este de África [ 134 ]. Una mejor comprensión del papel de los linajes
MTB puede proporcionar información sobre la patogenicidad, la infecciosidad, la
progresión de la infección a la enfermedad activa y, tal vez, la respuesta al tratamiento.

La familia W-Beijing de cepas de M. tuberculosis tiene una distribución global y parece

tener una ventaja selectiva que facilita la rápida expansión en regiones con una alta
incidencia de TB [ 135-137 ]. Las razones biológicas de esta observación no se
comprenden completamente. Se ha documentado que estas cepas causan brotes que
involucran organismos multirresistentes, aunque en algunas regiones la mayoría de las
cepas W-Beijing siguen siendo susceptibles a las drogas [ 138-140 ]. Las cepas de M.
tuberculosis Beijing genotype parecen capaces de resistir el tratamiento de la
tuberculosis, incluso en ausencia de resistencia a los medicamentos [ 141] Las cepas
W-Beijing se han asociado con la enfermedad extratorácica y la infección por el virus
de inmunodeficiencia humana (VIH), aunque no está claro si la infección por VIH ha
contribuido al surgimiento de estas cepas [ 139,142,143 ]. En modelos animales
experimentales, estas cepas fueron altamente virulentas y la vacunación con BCG no
fue protectora [ 51,144,145 ].

Otra cepa llamada CB3.3 causó más del 10 por ciento de los nuevos casos de
tuberculosis en la ciudad de Nueva York entre 1992 y 1994 [ 52 ]. Se descubrió que
esta cepa, susceptible a todos los fármacos antituberculosos, es resistente a los
intermedios nitrogenados reactivos (RNI) generados in vitro por el nitrito de
sodio acidificado [ 52 ]. Una cepa llamada CDC1551, también resistente al RNI y a los
intermedios reactivos del oxígeno (ROI), causó un gran brote en un área rural cerca de
la frontera entre Kentucky y Tennessee entre 1994 y 1996 [ 53,146 ].

Otra cepa llamada PG004, responsable de un gran grupo de casos de TB en una

comunidad del norte de California, no era resistente a estas moléculas efectoras. En
cambio, en ratones, esta cepa produjo una enfermedad pulmonar relativamente leve,
en la que los granulomas poco organizados aparentemente no lograron limitar la
propagación de la infección y permitieron el escape de M. tuberculosis a espacios
alveolares [ 54 ]. Este estudio sugirió que una cepa de M. tuberculosis que causa
enfermedad pulmonar leve puede permitir que los individuos con enfermedad
subclínica sean menos reconocidos en la comunidad y, por lo tanto, más tiempo para
propagar la infección en la población. Por lo tanto, tales cepas estarían excesivamente
representadas en una comunidad. Esto demuestra que el predominio de M.
tuberculosis cepa en una comunidad no es necesariamente un marcador de
patogenicidad potenciada (por ejemplo, la transmisibilidad no es equivalente a la
virulencia).

Un gran brote escolar en el Reino Unido fue causado por una cepa de M.
tuberculosis llamada CH en 2001. Entre 254 niños recién infectados, 77 desarrollaron
una enfermedad activa en el año posterior a la exposición [ 147 ]. Anteriormente
llamada Lineage 15, la cepa RFL15 (basada en la tipificación RFLP IS6110 )
perteneciente al linaje europeo-americano (basado en spoligotyping) ha sido
reconocida como la responsable del mayor brote de M. tuberculosis resistente a la
isoniazida en Europa occidental que se centró en Norte de Londres [ 148,149 ].

Las razones por las cuales algunos linajes causan grandes brotes de enfermedades
rápidamente progresivas y otras causan reactivación de la tuberculosis son poco
conocidas. El advenimiento del análisis de la secuencia del genoma completo (WGS)
de los genomas bacterianos ha revelado varias diferencias de secuencia asociadas
con la virulencia de M. tuberculosis . Una de esas diferencias se encuentra en el locus
de la llamada región de diferencia (RD) [ 150,151 ]. Entre los miembros
del complejo M. tuberculosis , esta región, que se encuentra en la cepa de referencia
de M. tuberculosis H37Rv, está ausente en la cepa vacunal M. bovis -BCG. Los
aislados clínicos de M. bovis a menudo carecen de RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9,
RD10, RD12 y RD13 [ 50 ].

El "costo físico" biológico de la M. tuberculosis resistente a los medicamentos puede

estar influenciado por mutaciones compensatorias. Previamente, un modelo
experimental mostró que la resistencia a la rifampicina en M. tuberculosis se asoció
con un costo de aptitud competitiva y que los aislamientos resistentes de pacientes
con tratamiento prolongado no exhibieron ningún costo de aptitud física [ 152 ]. Sin
embargo, posteriormente, se ha demostrado que muchas cepas clínicas resistentes a
múltiples fármacos tienen mutaciones en el gen de la ARN polimerasa asociadas con
un alto nivel de aptitud competitiva in vitro y un alto nivel de aptitud in vivo [ 153 ]. En
regiones del mundo con una alta prevalencia de TB resistente a múltiples fármacos
(MDR-), hasta el 30 por ciento de sus aislados MDR tenían tales mutaciones [ 153].

FACTORES DEL HUÉSPED

Susceptibilidad genética a la infección  : el  análisis genético de los pares de

hermanos se ha utilizado para evaluar marcadores genéticos putativos para aumentar
la susceptibilidad a la tuberculosis (TB) en poblaciones de África [ 154 ]. Se
identificaron posibles marcadores en los cromosomas 15q y Xq; los investigadores
especulan que encontrar un gen de susceptibilidad en un cromosoma X puede explicar
parcialmente la mayor incidencia de TB en los hombres en algunas poblaciones.

En un modelo de ratón, se encontró que un locus en el cromosoma 19 regula la

replicación de M. tuberculosis en los pulmones de los ratones DBA / 2 que mueren
rápidamente de TB en comparación con los ratones C57BL / 6 , que son más
resistentes a la infección [ 155 ]. En un segundo estudio en un modelo de ratón, se
descubrió que una sola isoforma del gen de resistencia 1 al patógeno intracelular
( Ipr1 ) era responsable del aumento de la resistencia a la infección por M.
tuberculosis [ 156 ]. La resistencia se caracterizó por lesiones pulmonares más
pequeñas que contenían menos macrófagos, un crecimiento más lento de M.
tuberculosis en los macrófagos y la muerte de M. tuberculosisMacrófagos infectados
por apoptosis en lugar de necrosis.

El homólogo humano más cercano a lpr1 es SP110 . Un estudio de familias de

Guinea-Bissau y la República de Guinea identificó tres polimorfismos en
el gen SP110 que están asociados con la susceptibilidad a la tuberculosis [ 157 ].

Sensibilidad adquirida a la infección  : los  investigadores examinaron la vía de

respuesta del interferón (IFN) -gamma en tres pacientes con enfermedad
micobacteriana no tuberculosa grave e inexplicada [ 158].] En los tres pacientes, el
IFN-gamma fue indetectable después de la estimulación de sangre completa, pero fue
detectable cuando se estimuló en ausencia del propio plasma del paciente. Se aisló un
autoanticuerpo contra IFN-gamma del plasma de los pacientes y se encontró que era
capaz de bloquear la regulación al alza de la producción de factor alfa de necrosis
tumoral (TNF) en respuesta a endotoxina, en bloquear la inducción de genes
inducibles por IFN-gamma, y en la inhibición de la regulación al alza de la expresión de
la clase II del antígeno leucocitario humano (HLA) en células mononucleares de
sangre periférica (PBMC). Estos defectos adquiridos en la vía de IFN-gamma pueden
explicar las susceptibilidades inusuales a los patógenos intracelulares, incluidas las
micobacterias, en pacientes sin defectos inmunológicos determinados genéticamente
subyacentes.

Todos los genes del hospedador asociados con la susceptibilidad a la tuberculosis

representan una pequeña fracción de todos los casos de tuberculosis identificados en
el mundo. El factor de huésped más importante que determina la susceptibilidad de TB
a la TB es la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), seguido
de otras afecciones inmunosupresoras, que incluyen cáncer, diabetes y medicamentos
inmunosupresores. Los factores ambientales, como el hacinamiento, el bajo nivel
socioeconómico, el acceso deficiente a la atención médica y los antecedentes
familiares, también contribuyen sustancialmente a la incidencia de la tuberculosis en
todo el mundo, y estos son importantes para comprender la patogénesis de la
tuberculosis.

Progresión de la infección latente a la enfermedad activa  : los  factores del

huésped en la progresión de la infección latente a la enfermedad activa se han
descrito en varias revisiones [ 159,160 ]. Un gran estudio en África intentó identificar
bioseñales del huésped predictivas de la progresión de la infección latente de
tuberculosis a la enfermedad [ 161 ]. Los investigadores siguieron prospectivamente a
los adolescentes sudafricanos de 12 a 18 años de edad que estaban infectados
con M. tuberculosis y compararon las biosegias de ARN de sangre de los que
desarrollaron TB durante el período de seguimiento con los que no. Los 16
biomarcadores identificados mostraron una sensibilidad y especificidad del 54 y 83 por
ciento, respectivamente, para predecir la progresión a la TB dentro de los 12 meses
anteriores a la TB [161].

RESUMEN

●La inhalación de Mycobacterium tuberculosis y la deposición en los pulmones

conduce a uno de los cuatro resultados posibles: eliminación inmediata del
organismo, enfermedad primaria (progresión rápida a enfermedad activa),
infección latente (con o sin enfermedad de reactivación posterior) o enfermedad
de reactivación (inicio de enfermedad activa muchos años después de un período
de infección latente). (Ver 'Historia natural de la infección' más arriba).

●La envoltura celular es una característica distintiva de los organismos que

pertenecen al género Mycobacterium . El ácido micólico es el principal
constituyente de la envoltura celular; esta estructura define el género. La
estructura de ácido micólico confiere la capacidad de resistir la decoloración por
el alcohol ácido después de ser teñido por ciertos colorantes de anilina, lo que
lleva al término bacilo ácido-rápido. (Consulte 'Sobre de celda' más arriba).

● Lamicroscopía para detectar bacilos ácido-alcohol resistentes (usando tinción

de Ziehl-Neelsen o Kinyoun) es un procedimiento comúnmente utilizado para el
diagnóstico rápido de tuberculosis (TB); una muestra debe contener al menos
10 4 unidades formadoras de colonias (UFC) / ml para producir un frotis
 positivo. La microscopía de muestras teñidas con un colorante de fluorocromo
(como la auramina O proporciona) es una técnica más sensible y eficiente. La
detección microscópica de micobacterias no distingue M. tuberculosis de
micobacterias no tuberculosas. (Consulte "Características de tinción" másarriba).

●La tasa de crecimiento lento es una característica distintiva de M.

tuberculosis . En medios artificiales y tejidos animales, el tiempo de generación es
de aproximadamente 20 a 24 horas, lo que significa que los cultivos pueden
tardar de dos a seis semanas para un crecimiento detectable, dependiendo de los
sistemas de cultivo utilizados para el aislamiento de laboratorio. (Ver 'Aislamiento
en el laboratorio' arriba).

●Una vez aislado el organismo, la identificación se basa en características

morfológicas y bioquímicas, aunque los métodos de detección basados en ácidos
nucleicos han evitado muchas de las pruebas convencionales. Las pruebas de
niacina, nitrato reductasa y catalasa son las tres pruebas bioquímicas más
frecuentemente utilizadas para distinguir M. tuberculosisde otras especies de
micobacterias. (Ver 'Identificación del organismo' más arriba.)

●Se han descrito los siguientes factores de virulencia: glucolípidos de ácido

micólico y dimicolato de trehalosa (que pueden provocar la formación de
granulomas en tejido animal), catalasa peroxidasa (que resiste la respuesta
oxidativa de la célula huésped), sulfatos y trehalosa dimicolato (que pueden
desencadenar toxicidad en animales modelos), lipoarabinomanano (LAM, que
puede inducir citocinas y resistir el estrés oxidativo del huésped) y proteínas
secretadas, incluidas CFP10 y ESAT-6. Las técnicas de biología molecular han
identificado muchos otros productos genéticos que pueden estar involucrados en
la capacidad de M. tuberculosis para entrar en las células, resistir la muerte
intracelular, establecer la persistencia, inhibir la vigilancia citosólica del huésped y
salir de la latencia. (Ver 'factores de virulencia' más arriba.)

●Los estudios epidemiológicos han revelado que algunos linajes clave de M.

tuberculosis están excesivamente representados o agrupados en ciertas
comunidades. Tales ocurrencias pueden estar relacionadas con la "aptitud" o
transmisibilidad biológica distintiva de estas cepas. (Ver 'Diferencias en virulencia
de aislados clínicos' más arriba.)

● Lapatogénesis de la TB puede verse influenciada por características

relacionadas con el hospedador que determinan los resultados después de una
infección con M. tuberculosis . Estos pueden involucrar factores genéticos del
huésped que aumentan la susceptibilidad a la infección o la progresión a la
enfermedad después de la exposición. (Consulte 'Factores anfitriones'
más arriba).

Diagnóstico de tuberculosis pulmonar en adultos

Autor:
 John Bernardo, MD
Editor de sección:
C Fordham of Reyn, MD
Editor Adjunto:
Elinor L Baron, MD, DTMH

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta:  jul. 2018. | Este tema se actualizó por última
vez:  09 de agosto de 2018.

INTRODUCCIÓN  -  Se estima que más de dos mil millones de personas (alrededor de

un tercio de la población mundial) están infectadas con Mycobacterium
tuberculosis [ 1 ]. En 2015, aproximadamente 10,4 millones de personas enfermaron
de tuberculosis (TB) y 1,8 millones murieron [ 2 ]. El diagnóstico precoz de la TB activa
facilita la intervención terapéutica oportuna y minimiza la transmisión comunitaria
[ 3,4 ].

El diagnóstico de tuberculosis pulmonar en adultos no infectados con el virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH) se revisará aquí. Los problemas relacionados con el
diagnóstico de la tuberculosis Los pacientes infectados por el VIH y los niños se
discuten por separado, al igual que los problemas relacionados con las
manifestaciones clínicas y el tratamiento de la tuberculosis. (Ver "Enfermedad de
tuberculosis en niños" y "Manifestaciones clínicas y complicaciones de tuberculosis
pulmonar"y "Tratamiento de tuberculosis pulmonar susceptible a fármacos en adultos
no infectados por VIH" y "Tratamiento de tuberculosis pulmonar en adultos infectados
por VIH: inicio de terapia" . )

VISIÓN DE CONJUNTO

Enfoque general de diagnóstico  :  el diagnóstico de tuberculosis pulmonar (TB)

debe sospecharse en pacientes con manifestaciones clínicas relevantes (tos de 2 a 3
semanas de duración, linfadenopatía, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) y
factores epidemiológicos relevantes (antecedentes de TB previa). infección o
enfermedad, conocida o posible exposición a la tuberculosis, y / o residencia pasada o
presente o viaje a un área donde la tuberculosis es endémica) ( tabla 1 ) [ 3 ]. Los
pacientes evaluados por tuberculosis pulmonar que presenten un riesgo para la
transmisión de la salud pública deben ser ingresados y aislados con precauciones en
el aire. (Consulte "Transmisión y control de la tuberculosis", sección sobre "Análisis
clínicos" ).

El diagnóstico de tuberculosis pulmonar se establece definitivamente mediante el

aislamiento de M. tuberculosis a partir de una secreción corporal (p. Ej., Cultivo de
esputo, lavado broncoalveolar o líquido pleural) o tejido (biopsia pleural o biopsia
pulmonar) [ 5 ]. Las herramientas de diagnóstico adicionales incluyen frotis de bacilos
ácido-alcohol esputos (AFB) y pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAA); una
prueba NAA positiva (con o sin positividad de frotis AFB) en una persona en riesgo de
TB se considera suficiente para el diagnóstico de tuberculosis ( algoritmo 1 ). Los
estudios radiográficos son importantes herramientas de diagnóstico de apoyo [ 3 ].

El abordaje para el diagnóstico de la tuberculosis comienza con una historia y un

examen físico para evaluar el riesgo de TB del paciente ( tabla 1 ). Los pacientes que
cumplen con los criterios clínicos deben someterse a una radiografía de tórax; si las
imágenes sugieren TB de los pulmones o las vías respiratorias, se deben enviar tres
muestras de esputo (obtenidas por tos o inducción con al menos ocho horas de
separación e incluyendo al menos una muestra de madrugada) para el frotis AFB,
cultivo de micobacterias y pruebas NAA ( algoritmo 1 ) [ 1,3,6 ].

Además, se debe realizar una prueba cutánea de tuberculina (TST) o un ensayo de

liberación de interferón gamma (IGRA). Estas son herramientas diseñadas para el
diagnóstico de la infección de TB; un resultado positivo apoya (pero no se puede usar
para establecer) un diagnóstico de enfermedad activa de TB, y un resultado negativo
no descarta la enfermedad activa de TB [ 3,7,8 ].

En pacientes infectados por VIH con recuentos de CD4 <100 células / mm 3 , también
se deben realizar cultivos micobacterianos de sangre y orina (además de los estudios
anteriores) [ 9 ].

El establecimiento de un diagnóstico de laboratorio definitivo de TB puede no ser

posible en algunas circunstancias. No se ha establecido ninguna confirmación
bacteriológica específica en al menos 15 a 20 por ciento de los pacientes con
diagnóstico clínico de TB [ 10,11 ]. En tales casos, un diagnóstico clínico presuntivo
puede basarse en la exposición epidemiológica junto con hallazgos físicos, hallazgos
radiográficos, TST positiva o IGRA, análisis de especímenes de esputo o
broncoscopia y / ohistopatología. En el contexto de una alta sospecha clínica de
tuberculosis, es apropiado iniciar una terapia empírica basada en estos
hallazgos. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar susceptible a los
medicamentos en adultos no infectados por el VIH" ).

Sospecha de tuberculosis resistente a los medicamentos  :  el término

"tuberculosis resistente a los medicamentos" se refiere a la tuberculosis causada por
un aislado de M. tuberculosis que es resistente a uno o más medicamentos
antituberculosos. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar resistente a los
medicamentos en adultos", sección "Definiciones" ).

La tuberculosis farmacorresistente debe sospecharse en el contexto de factores de

riesgo relevantes ( tabla 2 ); estos incluyen episodios previos de tratamiento de
TB, hallazgos clínicos y / o radiográficos progresivos durante el tratamiento de TB,
residencia o viaje a una región con alta prevalencia de TB farmacorresistente ( figura
1 y figura 2 ), y / o exposición a un individuo con tuberculosis conocida o sospechosa
de resistencia a medicamentos infecciosos. (Ver "Epidemiología y mecanismos
moleculares de la tuberculosis farmacorresistente" ).

El diagnóstico definitivo de TB farmacorresistente se establece mediante la

identificación en el laboratorio de M. tuberculosis en el esputo (u otra muestra clínica),
con pruebas de susceptibilidad a los medicamentos (DST) que demuestran resistencia
a uno o más agentes antituberculosos.

A los pacientes con sospecha clínica de TB pulmonar farmacorresistente se les debe

enviar un esputo para las siguientes pruebas de laboratorio:

●Bacilos ácido-alcohol resistentes y cultivo de micobacterias (tres muestras de

esputo se recogieron con al menos ocho horas de diferencia)

●Pruebas de susceptibilidad a medicamentos basadas en la cultura

●Prueba de amplificación de ácidos nucleicos, con detección molecular de

resistencia a los medicamentos (al menos una muestra de esputo,
preferiblemente una muestra de la primera mañana) (ver "Pruebas basadas en
sonda (NAA)" acontinuación)

Se deben obtener registros de culturas anteriores, pruebas de susceptibilidad a los

medicamentos y regímenes de tratamiento para el paciente, así como cualquier caso
fuente conocido o sospechoso con el que haya tenido contacto.

Obtención de muestras clínicas

Esputo  - El  esputo puede obtenerse espontáneamente (por medio de la tos) o puede

inducirse; los pacientes que proporcionan muestras de esputo deben comprender que
la secreción nasofaríngea y la saliva no son esputo ( tabla 3 y tabla 4 ) [ 12,13 ]. El
esputo debe representar secreciones del tracto respiratorio inferior, y al menos de 5 a
10 ml es óptimo para un rendimiento diagnóstico adecuado [ 3,14 ]; Se han descrito
protocolos para recolectar esputos de alta calidad [ 15 ]. Se debe recolectar una serie
de al menos tres muestras individuales en intervalos de 8 a 24 horas (con al menos
una muestra obtenida a primera hora de la mañana), aunque a menudo se puede
hacer el diagnóstico con dos muestras [ 16-20].] La obtención de tres muestras es útil
para el cultivo, incluso si la primera o segunda muestra es positiva. El esputo debe
recolectarse en una cabina de aislamiento o en un área con controles ambientales
apropiados. (Ver "Transmisión y control de la tuberculosis" ).

Para pacientes que tienen dificultad para producir esputo, el esputo puede ser inducido
por la inhalación de solución salina hipertónica en aerosol generada por un
nebulizador [ 21-23 ]. Dichos especímenes pueden parecer delgados y acuosos y
deben etiquetarse como "esputo inducido" para que el laboratorio no los descarte
como muestras inadecuadas. Este procedimiento debe ser administrado por personal
capacitado que utilice protección respiratoria adecuada en una cabina de aislamiento o
en un área con controles ambientales apropiados. (Ver "Transmisión y control de la
tuberculosis" ).

En general, los rendimientos de esputos inducidos y muestras de lavado

broncoalveolar son comparables, y el esputo inducido es más seguro y menos costoso
[ 24-26 ].
Muestras de broncoscopia  : la  broncoscopia con lavado broncoalveolar y cepillado
debe reservarse para las siguientes circunstancias [ 3,24,25,27 ]:

●intentos fallidos de obtener muestras de esputo expectoradas o inducidas

adecuadas

●Estudios de esputo negativos en el contexto de una alta sospecha clínica de

tuberculosis

●Diagnóstico alternativo potencial para el cual se requiere broncoscopia

diagnóstica

●Se necesita información de diagnóstico urgente (en tales circunstancias, la

biopsia transbronquial puede estar justificada)

El esputo producido después de la broncoscopia (durante el período inmediato

después de la broncoscopia y el día después del procedimiento) también se debe
tomar para el frotis de BAAR y el cultivo de micobacterias para optimizar el
rendimiento diagnóstico [ 3,28,29 ]. La broncoscopia debe ser realizada por personal
que use la protección respiratoria adecuada en un área con controles ambientales
apropiados, generalmente solo después de que otras pruebas (por ejemplo, frotis de
esputo y / opruebas NAA) se devuelven negativas. Se requiere una cuidadosa
desinfección y esterilización del broncoscopio y del equipo auxiliar. (Ver "Transmisión y
control de la tuberculosis" ).

Tejido de biopsia  -  biopsia de tejido puede establecer un diagnóstico definitivo de

tuberculosis cuando otras pruebas no es diagnóstico. Las muestras de biopsia
permiten tanto estudios microbiológicos como histopatológicos. Las muestras de
biopsia deben recolectarse con y sin fijador; se requieren especímenes sin fijador para
cultivo. Los problemas relacionados con la biopsia pleural se analizan por
separado. (Ver "Derrame pleural tuberculoso" ).

La microscopía de muestras de biopsias de tejidos en el contexto de la tuberculosis

generalmente muestra inflamación granulomatosa. Los granulomas de tuberculosis
característicamente contienen macrófagos epitelioides, células gigantes de Langhans
y linfocitos ( figura 1 ). Los centros de granulomas tuberculosos a menudo tienen una
necrosis característica de caseificación ("similar al queso"); los organismos pueden
verse o no con tinción ácido-rápida. La demostración de los granulomas característicos
de caseificación en una sección de tejido en las circunstancias clínicas y
epidemiológicas apropiadas apoya fuertemente el diagnóstico de tuberculosis activa,
pero no es patognomónica; se requiere cultivo para establecer un diagnóstico de
laboratorio [ 30 ].

Los problemas relacionados con la biopsia de tejido en el contexto de la TB

extrapulmonar se tratan por separado. (Ver "La tuberculosis abdominal" y "linfadenitis
tuberculosa" y "la tuberculosis ósea" y "la tuberculosis del sistema nervioso central" .)

Otras muestras  :  otras muestras incluyen aspiración gástrica, líquido pleural y suero:

 ●En general, la aspiración gástrica no se usa para adultos; puede ser útil en niños
que no pueden producir esputo. Esto se discute por
separado. (Consulte "Enfermedad de tuberculosis en niños", sección "Aspirado
gástrico" ).

● Losproblemas relacionados con el líquido pleural se analizan por

separado. (Ver "Derrame pleural tuberculoso" ).

●No existe una función para el uso de pruebas serológicas en el diagnóstico de la

tuberculosis; tales pruebas no son precisas ni rentables [ 31-35 ]. Mientras que un
gran número de personas en todo el mundo tienen anticuerpos contra la TB, solo
alrededor del 10 por ciento de ellas desarrollan una enfermedad activa. En 2011,
la Organización Mundial de la Salud emitió una fuerte recomendación negativa
contra el uso de pruebas serológicas [ 34 ], que se basó en un metaanálisis de 92
estudios que concluyó que el uso de pruebas serológicas comerciales solo se
basa en datos de muy baja calidad [ 33 ].

HERRAMIENTAS  DE DIAGNÓSTICO : las  herramientas para el diagnóstico de la

tuberculosis (TB) incluyen imágenes radiográficas y estudios de laboratorio.

Imágenes radiográficas  : la  radiografía de tórax es parte del enfoque inicial para

una evaluación diagnóstica de un paciente con sospecha de TB; es una herramienta
útil para evaluar pacientes sintomáticos con factores de riesgo epidemiológicos
apropiados para la TB [ 36-40 ]. La tuberculosis pulmonar activa a menudo no se
puede distinguir de la enfermedad inactiva basándose únicamente en la radiografía, y
las lecturas de "fibrosis" o "cicatrización" deben interpretarse en el contexto de la
presentación clínica y epidemiológica.

Reactivación de la tuberculosis pulmonar clásicamente se presenta con infiltración

focal del lóbulo superior (s) (por lo general de los apicales y / o segmentos posteriores)
o el lóbulo (s) inferior (por lo general de la apical, también llamados superiores,
segmentos) ( imagen 1A-D ) La enfermedad puede ser unilateral o bilateral. La
cavitación puede estar presente, y la inflamación y la destrucción del tejido pueden
provocar fibrosis con tracción y / o agrandamiento de los ganglios linfáticos hiliares y
mediastínicos.

En algunos casos, la TB pulmonar en adultos puede no presentarse con la apariencia

radiográfica "clásica" descrita anteriormente. La infiltración lobar o segmentaria se
puede visualizar en otras regiones pulmonares, con o sin adenopatía hiliar, masa
pulmonar (tuberculoma), lesiones fibronodulares pequeñas (denominadas "miliar"
porque se asemejan a semillas de mijo dispersas) o derrames pleurales [ 38-40 ]. Esto
es particularmente probable entre los pacientes con enfermedad avanzada por VIH
para quienes las presentaciones radiográficas "atípicas" son comunes [ 9,41,42 ].

Ocasionalmente, se requieren vistas especializadas del tórax, como una proyección

lordótica apical para la evaluación cuidadosa de los ápices pulmonares o una serie de
decúbito lateral para evaluar la presencia de derrame pleural. El derrame pleural
también puede detectarse por ultrasonografía.
La tomografía computarizada (TC) torácica es más sensible que la radiografía simple
de tórax para identificar procesos parenquimatosos y ganglionares tempranos o
sutiles. La resolución proporcionada por la TC generalmente no es necesaria para el
diagnóstico o el tratamiento de la tuberculosis pulmonar; puede reservarse para
circunstancias en las que se requiere una resolución más precisa de las características
observadas en una radiografía de tórax o cuando se sospecha un diagnóstico
alternativo.

No hay ningún papel para el uso de rutina de la tomografía por emisión de positrones
(PET) para la evaluación de la tuberculosis [ 43-45 ]. La captación PET de F-fluoro-2-
desoxiglucosa (FDG) no diferencia la infección del tumor. Los macrófagos en TB activa
no proliferan y no necesitan 11C-colina, lo que resulta en una baja captación de C-
colina, en contraste con los macrófagos en tumores malignos. Por lo tanto, la
combinación de una FDG alta y una captación baja de 11C-colina en la PET puede ser
útil para distinguir procesos inflamatorios activos (por ejemplo, infecciosos) y /
o neoplásicos de lesiones inactivas (p. Ej., Fibrosis), aunque su sensibilidad en el
contexto no se ha establecido la sospecha de tuberculosis [ 45] La PET con 68Ga-
citrato se acumula en lesiones tuberculosas tanto pulmonares como extrapulmonares y
puede proporcionar una forma de distinguir las lesiones activas de las inactivas para la
evaluación de la respuesta al tratamiento [ 46 ].

La resonancia magnética (RM) puede mostrar linfadenopatía intratorácica,

engrosamiento pericárdico y derrames pericárdicos y pleurales [ 47 ].

Los hallazgos radiográficos en el contexto de la tuberculosis pulmonar se discuten más

a fondo. (Consulte "Manifestaciones clínicas y complicaciones de la tuberculosis
pulmonar" ).

Pruebas microbiológicas  : las  herramientas para las pruebas microbiológicas

incluyen frotis de bacilos ácido-alcohol esputos (AFB), cultivo de micobacterias y
pruebas moleculares.

Las herramientas de laboratorio para la prueba de susceptibilidad a los medicamentos

(DST) incluyen pruebas basadas en el cultivo (que proporciona información fenotípica)
y pruebas moleculares (que proporciona información genotípica) [ 48,49 ]:

● Laspruebas de susceptibilidad a los medicamentos convencionales (fenotípicas)

basadas en el cultivo son el estándar de oro para el diagnóstico de la tuberculosis
resistente a los medicamentos; permite la comparación del crecimiento en medio
que contiene fármaco con crecimiento en medio de control para establecer la
presencia o ausencia de resistencia a los fármacos. La cultura puede tardar al
menos un mes en realizarse. (Ver 'Cultivo micobacteriano' a continuación).

●Las pruebas moleculares para la TB resistente a los medicamentos tienen un

tiempo de respuesta más rápido que las DST basadas en cultivos (los resultados
están disponibles en unas horas o días) y son útiles para orientar las decisiones
iniciales con respecto al tratamiento hasta que esté disponible el DST cultural
definitivo. (Consulte 'Pruebas moleculares' acontinuación).
No todos los laboratorios realizan todas las pruebas; algunos laboratorios locales y
hospitalarios pueden realizar pruebas iniciales, como frotis de esputo, y luego remitir
muestras a los laboratorios de referencia para el cultivo, la identificación y las pruebas
de susceptibilidad a los medicamentos. Algunos laboratorios requieren pedidos
específicos para realizar pruebas más allá de la cultura y la identificación, como las
pruebas de susceptibilidad a los medicamentos, por lo que una comunicación estrecha
con el laboratorio es fundamental. Todas las jurisdicciones de los Estados Unidos
requieren la presentación de aislamientos de cultivo identificados como complejo
de M. tuberculosis por cualquier laboratorio a su laboratorio jurisdiccional de salud
pública para la confirmación de la identificación y las pruebas de susceptibilidad a los
medicamentos. Las culturas positivas también se informan a las autoridades de salud
pública para la supervisión y el manejo de casos.

Frotis de esputo AFB  :  la detección de bacilos ácido-alcohol resistentes (AFB) en el

examen microscópico de frotis de esputo teñidos es la herramienta de diagnóstico de
TB más rápida y económica. Los frotis se pueden preparar directamente a partir de
muestras clínicas o de preparaciones concentradas; se prefiere material concentrado
[ 3 ]. El esputo debe ser de buena calidad y al menos 3 ml en volumen [ 3 ].

Los frotis de esputo AFB son menos sensibles que la amplificación de ácido nucleico
(NAA) o cultivo; se necesitan aproximadamente 10.000 bacilos por ml para la
detección de bacterias en frotis de BAAR con microscopio óptico [ 50 ]. La sensibilidad
y el valor predictivo positivo de la microscopía de frotis AFB son aproximadamente del
45 al 80 por ciento y del 50 al 80 por ciento, respectivamente [ 13,51 ]. La sensibilidad
aumenta con la concentración de la muestra y el número de muestra aumentado, y
puede llegar al 90 por ciento. La sensibilidad de los frotis teñidos disminuye en
pacientes con una pequeña carga de organismo [ 52-55 ].

En pacientes infectados por VIH, la sensibilidad del frotis de esputo disminuye porque
las cavidades pulmonares ocurren con menor frecuencia y la carga del organismo es
menor en el contexto de la infección por VIH [ 51,56-59 ]. En áreas con alta
seroprevalencia del VIH, la sensibilidad del esputo es del 20 al 30 por ciento [ 51 ]. Sin
embargo, la especificidad del esputo puede ser alta (> 90 por ciento) para los
pacientes no infectados por el VIH y los infectados por el VIH [ 60 ].

El procedimiento de tinción ácido-ácido se basa en la capacidad de las micobacterias

para retener las manchas cuando se tratan con ácido mineral o una solución de ácido-
alcohol. Dos técnicas comunes para la tinción ácido-rápida son los métodos más
antiguos de carbolfuchsin (incluyendo los métodos de Ziehl-Neelsen y Kinyoun con
microscopía óptica) ( imagen 2 ) y el procedimiento más rápido de fluorocromos
(usando tintes de auramina O o auramina-rodamina con microscopía de
fluorescencia ) ( figura 3 ) [ 52,61-63 ]. Se prefiere la técnica de fluorocromos, ya que
es hasta 10 veces más sensible que los métodos de carbolfuchsin que utilizan
microscopía óptica [ 3,64] La utilidad de la microscopía de fluorescencia puede
mejorarse mediante el uso de un diodo emisor de luz (LED) de bajo costo, que tiene
una vida útil de más de 50,000 horas [ 56 ]. En consecuencia, la Organización Mundial
de la Salud (OMS) ha recomendado que la microscopía de fluorescencia convencional
sea reemplazada por microscopía LED [ 65 ].

Las bacterias ácido-resistentes que se visualizan en un portaobjetos pueden

representar M. tuberculosis o micobacterias no tuberculosas (NTM), por lo que la
identificación de especies requiere cultivo y / o amplificación de ácidos nucleicos
( algoritmo 1 ). La enfermedad pulmonar ácida-rápida en pacientes nacidos en los
Estados Unidos es más probable que represente una infección por MNT que la
tuberculosis [ 66,67 ].

Entre las personas en riesgo de tuberculosis farmacorresistente con frotis de bazo

AFB positivo, se deben realizar pruebas moleculares rápidas para la resistencia a
la rifampicina . (Consulte "Pruebas moleculares" a continuación y "Epidemiología y
mecanismos moleculares de la tuberculosis farmacorresistente", sección "Factores de
riesgo para el desarrollo de resistencia a los medicamentos" ).

Cultivo de micobacterias

Técnicas de cultivo convencionales  :  todas las muestras clínicas sospechosas de

contener micobacterias deben cultivarse. El cultivo convencional es la herramienta
más sensible para la detección de TB y puede detectar tan solo 10 bacterias / ml; la
sensibilidad y la especificidad del cultivo de esputo son aproximadamente 80 y 98 por
ciento, respectivamente [ 68-70 ]. Se requiere cultivo para las pruebas de
susceptibilidad a los medicamentos y para la identificación de las especies.

Existen tres tipos de medios de cultivo tradicionales: a base de huevo (Lowenstein-

Jensen), a base de agar (Middlebrook 7H10 o 7H11), y líquido (Middlebrook 7H12 y
otros caldos disponibles comercialmente). El crecimiento en medios líquidos es más
rápido (generalmente de una a tres semanas) que el crecimiento en medios sólidos
(de tres a ocho semanas) [ 68 ]. El crecimiento tiende a ser ligeramente mejor en el
medio a base de huevo, pero el crecimiento es más rápido en el medio de agar. El
medio Agar permite el examen de la morfología de la colonia y la detección de cultivos
mixtos.

Los sistemas de cultivo en caldo líquido automatizados disponibles en el mercado que

utilizan sistemas colorimétricos para la detección de micobacterias son avances
técnicos importantes en la detección de M. tuberculosis y se usan ampliamente en los
Estados Unidos.

Las muestras deben inocularse en al menos un recipiente de medio sólido y utilizarse

junto con un sistema de cultivo de líquido / caldo [ 3 ]. Las inclinaciones de
Lowenstein-Jensen son una copia de respaldo útil para la detección de cepas que
pueden no crecer en otros medios. Los sistemas líquidos automáticos deben
examinarse para ver si crecen al menos cada dos o tres días; algunas plataformas
(como MGIT 960) brindan monitoreo en tiempo real con notificación inmediata de
detección de crecimiento. Los medios sólidos deben examinarse para ver si crecen
una o dos veces por semana.
Una vez que se detecta el crecimiento, una muestra debe procesarse o enviarse a un
laboratorio de referencia para la identificación de especies y las pruebas de
susceptibilidad a los medicamentos. La identificación de especies se puede realizar
usando hibridación de ácidos nucleicos con una sonda de ADN / ARN , cromatografía
líquida de alta presión (HPLC), métodos bioquímicos o espectrofotometría de masas
( desorción / ionización por láser asistida por matriz-tiempo de vuelo [MALDI-TOF])
[ 71-74 ]. La identificación basada en sonda de ADN / ARN es el método más común
utilizado en los Estados Unidos.

Se deben realizar pruebas de susceptibilidad a drogas para al

menos isoniazida , rifampicina , pirazinamida y etambutol . Además, los aislados de
pacientes en riesgo de enfermedad resistente a los medicamentos deben someterse a
pruebas de rutina para determinar la susceptibilidad a los agentes de segunda
línea. (Ver "Prueba de sensibilidad a los medicamentos" acontinuación
y "Epidemiología y mecanismos moleculares de la tuberculosis resistente a los
medicamentos", sección sobre "Factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a
los medicamentos" ).

En las regiones donde está disponible, el genotipado de rutina para los pacientes con
tuberculosis con cultivo positivo es beneficioso para fines clínicos y epidemiológicos
[ 3 ].

Las pruebas de sensibilidad de Drogas  -  convencional (fenotípica) las pruebas de

susceptibilidad de fármacos basado en la cultura es el estándar de oro para el
diagnóstico de la tuberculosis sensible a los medicamentos y resistente a los
fármacos. Esta técnica permite la comparación del crecimiento en medio que contiene
fármaco con crecimiento en medio de control para establecer la presencia o ausencia
de resistencia a los fármacos [ 70 ]. Se pueden usar medios sólidos (el método de
proporción de agar es el estándar de referencia) o medios líquidos (también llamados
caldos). La DST basada en cultivo generalmente requiere al menos siete días para
medios líquidos y al menos un mes para medios sólidos [ 13,70 ].

El punto de corte entre una cepa resistente y susceptible se establece a través de la

"concentración crítica"; este es el nivel de fármaco en el medio de cultivo que inhibe el
95 por ciento de las cepas de TB de tipo salvaje que no han estado expuestas al
fármaco pero no suprime apreciablemente el crecimiento de cepas resistentes al
fármaco (establecido mediante el fracaso del tratamiento clínico) . La Asociación de
Laboratorios de Salud Pública [ 75 ] proporciona los métodos y la interpretación de las
pruebas de susceptibilidad a los medicamentos antituberculosos .

Algunos medicamentos, como la isoniazida , se analizan rutinariamente en más de una

concentración. Puede usarse un fármaco que demuestre resistencia a una
concentración menor pero susceptibilidad a una concentración más alta en un régimen
de tratamiento si es posible alcanzar concentraciones séricas de fármaco
suficientemente altas para superar la resistencia en la concentración más baja
mientras se evita la toxicidad.
Una concentración crítica difiere de una concentración mínima inhibitoria (CIM) que se
utiliza para informar la susceptibilidad a los medicamentos de la mayoría de las otras
bacterias. La prueba MIC consiste en hacer crecer el organismo en una serie de
concentraciones de fármaco para identificar la concentración de fármaco más baja que
inhibe el crecimiento de la bacteria. Puede ser apropiado realizar pruebas MIC en el
contexto de la resistencia a fluoroquinolonas o agentes inyectables (determinados por
concentración crítica), para determinar si una dosis más alta de medicamento puede
ser beneficiosa.

La identificación de resistencia a la rifampicina o más de un medicamento de primera

línea ( isoniazida , rifampicina, pirazinamidao etambutol ) debe impulsar las pruebas de
sensibilidad para los medicamentos de segunda línea, que incluyen al
menos amikacina , capreomicina , fluoroquinolona y etionamida . Otros medicamentos
que pueden ser importantes incluyen cicloserina , ácido para-
aminosalicílico , rifabutina , linezolid , clofazimina y otros
agentes. (Consulte "Medicamentos antituberculosos: descripción general", sección
sobre "Agentes de segunda línea" ).

Técnicas de cultivo de Rapid  -  técnicas de cultivo rápido emplean uso de líquido en

lugar de medios sólidos; Las herramientas incluyen el tubo indicador de crecimiento de
micobacterias (MGIT) y el ensayo de susceptibilidad a los medicamentos de
observación microscópica (MODS).

MGIT utiliza un cultivo líquido para evaluar si las micobacterias crecen en ausencia o
presencia de varios fármacos antituberculosos. Si se detecta crecimiento en presencia
de una droga, el organismo es resistente a la droga. Los resultados de MGIT tardan
varios días y están disponibles más rápidamente que el cultivo sólido convencional.

El ensayo MODS es un ensayo rápido basado en el crecimiento que utiliza medios

líquidos para la detección del complejo M. tuberculosis y la resistencia a los
medicamentos para la isoniacida y la rifampicina . El método es relativamente
laborioso; no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.
UU. (FDA) y no se usa comúnmente en laboratorios en los Estados Unidos. Los
medios que contienen fármaco y los medios libres de drogas se inoculan con
especímenes de esputo, y los cultivos se examinan microscópicamente para
determinar el crecimiento [ 76-80 ]. El crecimiento de M. tuberculosis en medios libres
de drogas refleja una cultura positiva; el crecimiento en medios libres de drogas y que
contienen fármaco indica resistencia a los medicamentos. El tiempo medio de
respuesta es de siete días. MODS se puede utilizar en casos de frotis positivo o frotis
negativo.

Las pruebas moleculares  -  Los métodos moleculares están disponibles para la

detección de M. tuberculosis DNA complejo y mutaciones comunes que se asocian
con resistencia a los medicamentos. Hay dos tipos principales de ensayos
moleculares: pruebas basadas en sondas (sin secuenciación) y ensayos basados en
secuencias.
La distinción principal entre estos tipos de ensayos es que, en general, las pruebas
basadas en sondas pueden detectar si hay una mutación genética pero no pueden
proporcionar la información de secuencia para la (s) mutación (es) específica (s). Esta
información puede ser importante porque no todas las mutaciones genéticas dentro de
una región determinada confieren resistencia a los medicamentos; las mutaciones
silenciosas o sin sentido se pueden detectar mediante ensayos basados en sondas y
resistencia a fármacos señal a pesar de que no confieren resistencia a fármacos en
cultivo. Por el contrario, los ensayos basados en secuencias pueden proporcionar
información sobre la naturaleza de una mutación específica y, por lo tanto, pueden
predecir la resistencia a los fármacos con mayor precisión. Por lo tanto, los resultados
obtenidos de un ensayo basado en sondas que sugiera resistencia deben confirmarse
con un ensayo basado en secuencias o mediante cultivo.

Todas las pruebas moleculares para la resistencia a los medicamentos deben

confirmarse mediante cultivo (el método de proporción de agar utilizando medios
sólidos es el estándar de referencia).

(NAA) pruebas basados en sondas  -  pruebas basadas-Probe, también conocidas

como pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAA), amplifican una secuencia de
ácido nucleico específica que puede ser detectada a través de una sonda de ácido
nucleico. Algunas pruebas NAA pueden detectar genes que codifican resistencia a los
medicamentos; la información disponible sobre la susceptibilidad a los medicamentos
depende del ensayo utilizado, como se explica a continuación.

La prueba de amplificación de ácido nucleico debe usarse para el diagnóstico rápido

(24 a 48 horas) de organismos pertenecientes al complejo M. tuberculosis en
pacientes con sospecha de TB [ 3,81 ]. Dos plataformas de prueba están aprobadas
por la FDA para su uso en los Estados Unidos: la prueba Amplified Mycobacterium
tuberculosis Direct (MTD) y la prueba Xpert MTB / RIF . NAA es más sensible que el
frotis, pero menos sensible que la cultura; tan pocos como 1 a 10 organismos /
mL pueden dar un resultado positivo [ 82-86] La prueba de NAA tiene un excelente
valor predictivo positivo en el establecimiento de muestras de baciloscopia AFB para
distinguir micobacterias tuberculosas de no tuberculosas (> 95 por ciento) y puede
establecer rápidamente la presencia de tuberculosis en 50 a 80 por ciento de muestras
de frotis AFB negativas (que eventualmente sería positivo para la cultura) [ 6 ]. Sin
embargo, NAA no reemplaza los roles del frotis y cultivo de AFB en el algoritmo de
diagnóstico para la tuberculosis; se requiere cultivo para la confirmación de la
identificación y para la prueba de sensibilidad del medicamento [ 82 ].

Las pruebas de NAA permiten la amplificación de una secuencia específica de ARN o

ADN objetivo que puede detectarse a través de una sonda de ácido nucleico
[ 87,88 ]. En las muestras respiratorias con frotis positivo de AFB, la sensibilidad y la
especificidad de NAA son 95 y 98 por ciento, respectivamente; en muestras con frotis
negativo, la sensibilidad y la especificidad son aproximadamente del 75 al 88 por
ciento y del 95 por ciento, respectivamente [ 89-91 ]. Un resultado NAA positivo apoya
el diagnóstico de TB en las circunstancias clínicas y epidemiológicas apropiadas; La
positividad de frotis junto con una NAA positiva se considera suficiente para el
diagnóstico de tuberculosis [ 42,83,92 ]. Un resultado NAA negativo no es suficiente
para excluir la presencia de TB activa o resistencia a los medicamentos [ 14 ].

Los resultados de NAA deben interpretarse junto con los resultados de frotis de BAH
mientras está pendiente el cultivo de micobacterias (el estándar de oro para la
confirmación de laboratorio) ( algoritmo 1 ) [ 6 ]. Los resultados falsos positivos de NAA
pueden ocurrir en el contexto de contaminación y error de laboratorio. Además, NAA
puede detectar ácido nucleico de organismos muertos y vivos, por lo que la prueba
puede permanecer positiva incluso después de la terapia apropiada. Por lo tanto, NAA
es apropiado solo para propósitos de diagnóstico inicial y no se puede usar para
monitorear la respuesta al tratamiento. El valor predictivo negativo de una prueba NAA
puede ser útil para decidir suspender el aislamiento respiratorio
[ 6,15,81,93,94 ]; también puede reducir el tratamiento innecesario y las
investigaciones de contacto [ 81,92 ].

La selección de una prueba NAA debe guiarse por la disponibilidad local, la naturaleza
de la resistencia farmacológica sospechada, los patrones locales de resistencia y la
historia clínica (incluidas las pruebas de sensibilidad previas y los regímenes de
tratamiento previos para el paciente y el caso fuente, si están disponibles). La
resistencia a la rifampicina puede detectarse con Xpert MTB / RIF o MTBDRplus, la
resistencia a la isoniazida puede detectarse con MTBDRplus y MTBDR sl puede
detectar la resistencia a las fluoroquinolonas y los agentes inyectables.. Las personas
en riesgo de tuberculosis resistente a múltiples fármacos con una prueba de
amplificación de ácido nucleico positiva que usa una plataforma de ensayo que no
prueba la resistencia a los medicamentos (p. Ej., MTD amplificada) deben tener
pruebas moleculares adicionales para la resistencia a la rifampicina. (Consulte 'Otros
ensayos' a continuación).

La OMS respaldó el ensayo Xpert MTB / RIF y el ensayo de sonda de línea

MTBDRplus para el diagnóstico de tuberculosis pulmonar para el diagnóstico de
tuberculosis pulmonar y extrapulmonar en 2011 [ 95 ]. En 2017, la OMS recomendó el
uso de Xpert Ultra (donde esté disponible) como reemplazo de Xpert en todos los
entornos [ 96 ]. (Consulte 'Xpert MTB / RIF assay' acontinuación y 'Xpert MTB / RIF
Ultra assay' a continuación).

La prueba de MTD amplificada está aprobada por la FDA para muestras respiratorias
con frotis positivo o frotis negativo de pacientes con sospecha de tuberculosis
pulmonar y menos de siete días de tratamiento; detecta la tuberculosis pero no detecta
la resistencia a los medicamentos. El ensayo Xpert MTB / RIF está aprobado solo para
esputo inducido o expectorado en pacientes no tratados o en pacientes con menos de
3 días de tratamiento; detecta la resistencia a la tuberculosis y
la rifampicina (Ver 'Ensayo Xpert MTB / RIF' a continuación).

Las pruebas de NAA pueden realizarse para muestras distintas a las secreciones
respiratorias; esta es una aplicación "off-label" y no está aprobada por la FDA
[ 91,97 ]. Algunos laboratorios desarrollan, validan y realizan pruebas NAA "internas"
en este tipo de muestras. En la Unión Europea, las directrices de diagnóstico para la
tuberculosis respaldan un uso más amplio de las pruebas moleculares para el
diagnóstico y las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos en muestras distintas
del esputo [ 98 ].

Ensayo Xpert MTB / RIF  -  El ensayo Xpert MTB / RIF es un ensayo de baliza

molecular para la detección de M. tuberculosis y mutaciones de resistencia a la
rifampina en una región de 81 pb (codones 426 a 452) del gen rpoB conocido como
resistencia a la rifampicina. región determinante (RRDR) [ 99-101 ]. El ensayo se
puede utilizar para muestras con frotis AFB con esputo positivo o frotis AFB negativo
(muestras directas o concentradas, producidas espontáneamente o inducidas) de
adultos con sospecha de tuberculosis pulmonar que han recibido menos de tres días
de terapia antimicobacteriana.

El ensayo Xpert MTB / RIF recibió el respaldo de la OMS en 2011 y la aprobación de

la FDA en 2013 [ 95,102,103 ]. En 2017, la OMS recomendó el uso de Xpert Ultra (no
disponible en los Estados Unidos) como reemplazo de Xpert en todos los entornos
[ 96]. (Consulte 'Ensayo Xpert MTB / RIF Ultra' a continuación).

La factibilidad, precisión diagnóstica y efectividad del ensayo Xpert MTB / RIF se ha

demostrado en entornos de baja incidencia y alto recurso [ 104,105 ], así como en
entornos de alta incidencia y recursos limitados [ 100,106,107 ]. La prueba tiene el
potencial de reducir drásticamente el tiempo hasta el diagnóstico (los resultados
pueden estar disponibles en dos horas) y el tiempo hasta el inicio de la terapia
efectiva. El Xpert MTB / RIFel ensayo es simple de realizar con una capacitación
mínima, no es fácilmente propenso a la contaminación cruzada y requiere
instalaciones de bioseguridad mínimas. Los resultados están disponibles en tan solo
dos horas. El ensayo requiere una fuente de alimentación confiable y temperaturas de
funcionamiento por debajo de 30 ° C. El esputo debe ser de buena calidad y se debe
concentrar con los métodos de laboratorio habituales para obtener la mejor
sensibilidad, pero se puede utilizar esputo no concentrado.

El ensayo Xpert MTB / RIF tiene una mayor sensibilidad que la microscopía de frotis y

una especificidad muy alta [ 99-101,105,106 ]:

●En un estudio que incluyó 1730 pacientes en Perú, Azerbaiyán, Sudáfrica e

India con sospecha de TB, el ensayo Xpert MTB / RIF identificó correctamente al
98 por ciento de los pacientes con tuberculosis con baciloscopia positiva y al 72
por ciento de los pacientes con baciloscopia negativa /
cultivo tuberculosis positiva [ 99 ]. La precisión para la identificación de
la resistencia a la rifampicina fue del 98 por ciento.

●En un estudio que incluyó 992 pacientes en los Estados Unidos, Brasil y
Sudáfrica, la realización de una prueba única identificó correctamente al 98 por
ciento de los pacientes con tuberculosis con baciloscopia positiva y al 55 por
ciento con baciloscopia negativa / cultivo positivo de tuberculosis [ 105 ]
 ●En un estudio que incluyó a 972 pacientes infectados por VIH en Mozambique
que iniciaron la terapia antirretroviral, el uso de una segunda prueba de Xpert
aumentó el hallazgo de casos en un 22 por ciento [ 108 ].

La detección de la resistencia a la rifampicina a través del ensayo Xpert MTB /

RIF debe impulsar las pruebas de susceptibilidad a los fármacos de segunda línea
para optimizar el régimen de tratamiento y evitar la aparición de resistencia adicional
[ 109 ]. (Consulte "Pruebas de sensibilidad a los medicamentos" arriba y "Pruebas
basadas en secuencias" a continuación).

El ensayo Xpert MTB / RIF no puede identificar a pacientes con tuberculosis pulmonar

con frotis de esputo positivo para AFB en microscopía; el estado de frotis de esputo se
usa para controlar la respuesta al tratamiento, guiar las prácticas de control de
infección y orientar las investigaciones de contacto [ 110 ]. El ensayo de Xpert MTB /
RIF no es útil para controlar la respuesta al tratamiento [ 111 ]. Sin embargo, se puede
usar el ensayo Xpert MTB / RIF en lugar de los frotis de esputo AFB en serie para
ayudar en las decisiones con respecto a si el aislamiento continuo de la infección
aerotransportada está garantizado para los pacientes con sospecha de
tuberculosis. (Consulte "Transmisión y control de la tuberculosis", sección "Cómo
suspender las precauciones en el aire" ).

El ensayo Xpert MTB / RIF se puede usar (fuera de etiqueta) para estimar la carga de

infección a través del valor umbral del ciclo (número de ciclos de reacción requeridos
para obtener un resultado positivo); el valor umbral del ciclo se correlaciona
inversamente con la carga de la infección [ 112,113 ].

El ensayo Xpert MTB / RIF puede detectar ADN de bacilos no viables, que puede estar

presente en pacientes con tuberculosis previa o pacientes que reciben terapia
antituberculosa [ 114 ]. Los resultados falsos positivos se han asociado con infección
previa reciente, umbral de ciclo alto y radiografía de tórax que no sugieren tuberculosis
[ 115 ]. Además, pueden aparecer resultados falsos positivos en regiones con bajas
tasas de resistencia a los medicamentos; por lo tanto, también se deben realizar
pruebas estándar de susceptibilidad a los medicamentos.

El ensayo Xpert MTB / RIF para la resistencia a la rifampina puede ser poco fiable en

regiones donde las cepas circulantes contienen una mutación fuera de la región de las
mutaciones de resistencia a la rifampina detectadas por el ensayo; en un informe de
Swazilandia, el ensayo Xpert MTB / RIF no fue capaz de detectar una cepa de brote
encontrada con la mutación rpoBI491F [ 116 ].

El ensayo Xpert MTB / RIF puede ser útil para el diagnóstico de tuberculosis

extrapulmonar en algunos casos, aunque el uso para este propósito no está indicado
en la etiqueta. Esto se discute más por separado. (Consulte "Manifestaciones clínicas,
diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis miliar", sección sobre "Xpert MTB / RIF
assay" ).

Xpert MTB / RIF ensayo Ultra  -  El Xpert MTB / RIF ensayo recibió aprobación por
parte de la OMS en 2011 y la aprobación por la FDA en 2013 [ 95102103 ]. En 2017, la
OMS recomendó el uso de Xpert Ultra (donde esté disponible) como reemplazo de
Xpert en todos los entornos [ 96 ].

El Xpert MTB / RIF Ultra fue desarrollado para mejorar la sensibilidad de la plataforma

de prueba Xpert MTB / RIF ; usa el mismo analizador que Xpert, pero emplea un
nuevo cartucho de espécimen y un nuevo software.

En un estudio que incluyó a 462 pacientes con esputo con cultivo positivo, la
sensibilidad de Xpert Ultra y Xpert fue del 88 y 83 por ciento, respectivamente
[ 117 ]. Entre 137 participantes con esputo positivo para cultivo que tenían frotis AFB
negativo, las sensibilidades de Xpert Ultra y Xpert fueron 63 y 46 por ciento,
respectivamente. La especificidad de Xpert Ultra y Xpert fue 96 y 98 por ciento en
general.

En general, Xpert Ultra puede ser más sensible que Xpert para la detección de MTB
en muestras con cultivo positivo negativo, muestras pediátricas, muestras
extrapulmonares (especialmente líquido cefalorraquídeo) y especímenes de individuos
infectados con VIH [ 118 ].

Xpert Ultra no está aprobado por la FDA y está disponible en los Estados Unidos para
uso no autorizado (investigación) solamente.

Otros ensayos  :  otros exámenes basados en sondas (NAA) incluyen:

●Ensayo investigativo Xpert : se desarrolló un ensayo molecular automatizado

basado en un cartucho que utiliza la plataforma Xpert para la detección de M.
tuberculosis con resistencia a fluoroquinolonas, aminoglucósidos
e isoniazida [ 119]. En un estudio prospectivo de esta prueba diagnóstica de
investigación que incluye más de 300 pacientes con cultivo de esputo positivo
para M. tuberculosis , la sensibilidad del ensayo (utilizando la susceptibilidad
fenotípica a los medicamentos como patrón de referencia) para la detección de
mutaciones asociadas con resistencia a
isoniazida, ofloxacina , moxifloxacina , kanamicina y amikacinafue 83, 88, 88, 71 y
71 por ciento, respectivamente. La especificidad de fue ≥94 por ciento para todos
los medicamentos excepto para moxifloxacina, cuya especificidad fue 84 por
ciento. Usando la secuenciación del ADN como estándar de referencia, la
sensibilidad y especificidad de este ensayo para la detección de mutaciones
asociadas con la resistencia a isoniazida, fluoroquinolonas, kanamicina y
amikacina fue> 95 por ciento para todas las drogas, excepto la kanamicina, cuya
sensibilidad fue del 92 por ciento.

●MTBDR : las plataformas MTBDR (no aprobadas por la FDA) incluyen:

•MTBDRplus : MTBDRplus es un ensayo de sonda de línea molecular capaz

de detectar mutaciones de resistencia
a rifampicina e isoniazida ( gen rpoB para la resistencia a la
rifampina, genes katG e inhA para la resistencia a la isoniacida). Este ensayo
no cuenta con la aprobación de la FDA para su uso en los Estados Unidos.
 En una evaluación de 536 muestras de frotis positivo de pacientes con
riesgo de TB resistente a múltiples fármacos en Sudáfrica, MTBDRplus fue
≥99 por ciento sensible y específica para la resistencia a la tuberculosis
multidrogo en comparación con la DST estándar; los resultados estuvieron
disponibles en uno o dos días [ 120 ]. Dado que el ensayo no depende del
cultivo, arrojó resultados incluso en muestras que estaban contaminadas o
no tenían crecimiento. La prueba molecular fue exitosa incluso cuando el
frotis de la AFB fue negativo [ 121,122 ].

•MTBDR sl - El MTBDR sl es un ensayo de línea-sonda molecular capaz de

detectar la resistencia a las fluoroquinolonas y agentes inyectables (agentes
de segunda línea antituberculoso; gyrA gen para la resistencia a
fluoroquinolonas y rrsgen para agentes inyectables) [ 123124 ]. Este ensayo
no cuenta con la aprobación de la FDA para su uso en los Estados Unidos.

La OMS emitió una guía en 2016 recomendando el uso de MTBDR sl para

identificar pacientes con tuberculosis multirresistente o TB resistente a la
rifampicina que son candidatos para el tratamiento con un régimen de
tratamiento más corto [ 125 ]. El ensayo se puede usar como la prueba inicial
para la detección de resistencia a las fluoroquinolonas y los medicamentos
inyectables de segunda línea en lugar de la DST fenotípica basada en el
cultivo; sin embargo, se requiere DST para detectar resistencia a otros
medicamentos y controlar la aparición de resistencia adicional a los
medicamentos durante el tratamiento. (Consulte "Tratamiento de la
tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos en adultos", sección
sobre "Régimen reducido" ).

Pruebas basada en la secuencia  -  ensayos basados en secuencia pueden

proporcionar la identidad genética de una mutación en particular y, por tanto, pueden
predecir la resistencia a fármacos con mayor precisión que los ensayos basados en
sondas. Los métodos incluyen pirosecuenciación, secuenciación de Sanger y
secuenciación de próxima generación.

Los ensayos basados en secuencia permanecen en investigación y no son aprobados

por la FDA. Sin embargo, en los Estados Unidos, las muestras pueden enviarse desde
los laboratorios estatales de TB de salud pública a los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades para la detección molecular basada en la secuencia de
resistencia a medicamentos (MDDR) [ 126,127 ]. Las pruebas identifican mutaciones
genéticas asociadas con la resistencia a la rifampicina e isoniazida , así como a la
resistencia a los medicamentos de segunda línea, incluidas las fluoroquinolonas y los
inyectables amikacina , kanamicina y capreomicina.. Los resultados de las pruebas
moleculares generalmente están disponibles en cuestión de días y se pueden usar
para guiar las decisiones iniciales de tratamiento e informar el diseño de los regímenes
de prevención para los contactos. También se realizan pruebas de susceptibilidad a
medicamentos basadas en el cultivo, y estos resultados se informan a medida que
están disponibles.
Examen de antígeno urinario en la infección por VIH  : la  detección del análisis de
lipoarabinomanano glucolípido en la pared de la célula de la orina (LAM de la orina) es
un ensayo en el punto de atención para el diagnóstico de la tuberculosis. Los datos
con respecto a este ensayo se discuten por separado. (Consulte "Manifestaciones
clínicas, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis miliar", sección "Prueba de
antígeno de orina en la infección por VIH" ).

Para las regiones del mundo con alta incidencia de VIH y TB, estamos de acuerdo con
la OMS, que favorece el uso de pruebas de LAM en orina además de las pruebas de
diagnóstico de rutina para pacientes infectados por VIH con signos y síntomas
de tuberculosis pulmonar y / o extrapulmonar y CD4 ≤100 células / microL, y para
pacientes infectados por VIH que están gravemente enfermos (definido como
frecuencia respiratoria > 30 / minuto, temperatura 39 ° C, frecuencia cardíaca > 120 /
minuto e incapaces de caminar sin ayuda), independientemente de CD4 contar [ 128 ].

INFORMES Y SALUD PÚBLICA  : la  tuberculosis es una enfermedad de declaración

obligatoria en los Estados Unidos [ 129 ]. Las personas con tuberculosis confirmada o
sospechada deben ser informadas a la autoridad de salud pública estatal o local con
prontitud (en muchos estados, este período es de 24 horas) [ 130,131 ]. Los
laboratorios que procesan muestras de diagnóstico para la tuberculosis también deben
informar el aislamiento de organismos complejos de M. tuberculosis al proveedor y a la
autoridad de salud pública.

Los informes de caso y sospechoso inician una serie de eventos por parte del
departamento de salud para ayudar al médico y al paciente con medidas de
diagnóstico adicionales y tratamiento de la enfermedad. El personal de salud pública
también inicia actividades tales como la notificación de contacto y la investigación para
evaluar y limitar el impacto de la infección en la comunidad. Esto incluye nuevos
hallazgos de casos y prevención de enfermedades en contactos de alto riesgo [ 132 ].

La autoridad de salud pública puede proporcionar un enlace a una consulta médica

experta para el diagnóstico o la gestión; esto puede ser especialmente útil en regiones
con experiencia local limitada o donde la TB no es común. En los Estados Unidos, los
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades también patrocinan centros
regionales de capacitación y consulta médica [ 133 ].

VÍNCULOS  DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD : los  enlaces a la sociedad y las

directrices patrocinadas por el gobierno de países seleccionados y regiones de todo el
mundo se brindan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: Diagnóstico
y tratamiento de la tuberculosis" ).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●El diagnóstico de tuberculosis pulmonar (TB) debe sospecharse en pacientes

con manifestaciones clínicas relevantes (tos> 2 a 3 semanas de duración,
linfadenopatía, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) y factores
epidemiológicos relevantes (antecedentes de infección o enfermedad previa por
TB , conocida o posible exposición a la TB, y / o residencia pasada o presente en
un área donde la TB es endémica o viaje a ella). (Consulte "Enfoque de
diagnóstico general" más arriba).

●El diagnóstico de TB pulmonar se establece definitivamente mediante el

aislamiento de Mycobacterium tuberculosis a partir de una secreción corporal (p.
Ej., Cultivo de esputo, lavado broncoalveolar o líquido pleural) o tejido (biopsia
pleural o biopsia pulmonar). Las herramientas de diagnóstico adicionales incluyen
frotis de bacilos ácido-alcohol esputos (AFB) y pruebas de amplificación de ácido
nucleico (NAA); la prueba NAA positiva (con o sin positividad de frotis AFB) se
considera suficiente para el diagnóstico de tuberculosis. (Consulte "Enfoque de
diagnóstico general" más arriba).

●El enfoque para el diagnóstico de la tuberculosis comienza con un historial y un

examen físico para evaluar el riesgo del paciente para la TB ( tabla 1 ). Los
pacientes que cumplen con los criterios clínicos deben someterse a una
radiografía de tórax; si las imágenes sugieren TB de los pulmones o las vías
respiratorias, se deben enviar tres muestras de esputo (obtenidas por tos o
inducción con al menos ocho horas de separación e incluyendo al menos una
muestra de madrugada) para el frotis AFB, cultivo de micobacterias y pruebas
NAA ( algoritmo 1 ) (Consulte "Enfoque de diagnóstico general" másarriba).

●Además, se debe realizar una prueba cutánea de tuberculina (TST) o un ensayo

de liberación de interferón gamma (IGRA). Estas son herramientas diseñadas
para el diagnóstico de infección latente de TB; un resultado positivo apoya (pero
no se puede usar para establecer) un diagnóstico de enfermedad activa de TB, y
un resultado negativo no descarta la enfermedad activa de
TB. (Consulte "Enfoque de diagnóstico general" más arriba).

●Establecer un diagnóstico de laboratorio definitivo de TB puede no ser posible

en algunas circunstancias. En tales casos, un diagnóstico clínico presuntivo
puede basarse en la exposición epidemiológica junto con hallazgos físicos,
hallazgos radiográficos, TST positiva o IGRA, análisis de especímenes de esputo
o broncoscopia y / o histopatología. En el contexto de una alta sospecha clínica
de tuberculosis, es apropiado iniciar una terapia empírica basada en estos
hallazgos. (Consulte "Enfoque de diagnóstico general" más arriba).

●La tuberculosis resistente a los medicamentos debe sospecharse en el contexto

de factores de riesgo relevantes; Estos incluyen episodios previos de tratamiento
de la TB, hallazgos clínicos y / o radiográficos progresivos durante el tratamiento
de la TB, residencia o viaje a una región con alta prevalencia de TB resistente a
los medicamentos y / o exposición a un individuo con drogas infecciosas
conocidas o sospechadas. TB resistente El diagnóstico definitivo de TB
farmacorresistente se establece mediante la identificación en el laboratorio de M.
tuberculosis en el esputo (u otra muestra clínica), con pruebas de susceptibilidad
a los medicamentos (DST) que demuestran resistencia a uno o más agentes
antituberculosos. (Ver 'Sospecha de TB farmacorresistente' más arriba).
● Elesputo puede obtenerse espontáneamente (por medio de la tos) o puede
inducirse por inhalación de solución salina hipertónica en aerosol generada por un
nebulizador. La broncoscopia con lavado broncoalveolar y cepillado debe
reservarse para las circunstancias descritas anteriormente. La biopsia tisular
puede establecer un diagnóstico definitivo de tuberculosis cuando otras técnicas
de diagnóstico no son diagnósticas. (Consulte "Obtención de muestras clínicas"
más arriba).

●Las herramientas de laboratorio para las pruebas de susceptibilidad a los

medicamentos incluyen pruebas basadas en el cultivo (que proporciona
información fenotípica) y pruebas moleculares (que proporciona información
genotípica). Las pruebas basadas en la cultura son el estándar de oro para el
diagnóstico de la tuberculosis resistente a los medicamentos; permite la
comparación del crecimiento en medio que contiene fármaco con crecimiento en
medio de control para establecer la presencia o ausencia de resistencia a los
fármacos, pero puede llevar al menos un mes para realizarse. Las pruebas
moleculares tienen un tiempo de respuesta más rápido (los resultados están
disponibles en cuestión de horas o días) y son útiles para guiar las decisiones
iniciales con respecto a la terapia hasta que esté disponible una DST definitiva
basada en el cultivo. (Ver 'Prueba microbiológica' más arriba).

●Existen dos tipos principales de ensayos moleculares: pruebas basadas en

sondas (sin secuenciación) y ensayos basados en secuencias. Las pruebas
basadas en sondas, también conocidas como pruebas de amplificación de ácidos
nucleicos, amplifican una secuencia de ácido nucleico específica que puede
detectarse a través de una sonda de ácido nucleico; algunas pruebas NAA
pueden detectar genes que codifican resistencia a los medicamentos. Los
ensayos basados en secuencia permanecen en investigación y no están
aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.
(FDA). (Ver 'Pruebas moleculares' más arriba.)

●Dos plataformas de prueba NAA están aprobadas por la FDA para su uso en los
Estados Unidos: la prueba Amplified Mycobacterium tuberculosis Direct (MTD) y
la prueba Xpert MTB / RIF . La prueba Amplified MTD está aprobada para
muestras respiratorias con frotis positivo o frotis negativo de pacientes con
sospecha de TB pulmonar y menos de siete días de tratamiento; detecta la
tuberculosis pero no detecta la resistencia a los
medicamentos. El ensayo Xpert MTB / RIF está aprobado solo para esputo
inducido o expectorado en pacientes no tratados o en pacientes con menos de
tres días de terapia; detecta la resistencia a la tuberculosis y
la rifampicina (Ver 'Pruebas basadas en sondeos (NAA)' arriba).

●Las personas con tuberculosis confirmada o sospechada deben ser informadas

a la autoridad de salud pública con prontitud. Dichos informes facilitan el apoyo de
diagnóstico y tratamiento, así como la investigación de contacto para evaluar y
limitar el impacto de la infección en la comunidad. (Consulte 'Informes y salud
pública' más arriba).
El tratamiento de la tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos en
adultos
Autores:
Neil W. Schluger, MD
Scott K Heysell, MD, MPH
Gerald Friedland, MD
Editor de sección:
C Fordham of Reyn, MD
Editor Adjunto:
Elinor L Baron, MD, DTMH

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta:  jul. 2018. | Última actualización de este
tema:  21 de mayo de 2018.

INTRODUCCIÓN  - La  tuberculosis (TB) es una de las principales causas de

morbilidad y mortalidad en todo el mundo. El diagnóstico, el tratamiento y la
prevención de la tuberculosis se han vuelto más complejos debido a la resistencia a
los medicamentos antituberculosos comúnmente utilizados. (Ver "Epidemiología y
mecanismos moleculares de la tuberculosis farmacorresistente" ).

El manejo de la TB farmacorresistente puede ser difícil y puede requerir el uso de

medicamentos de segunda línea y / oresección quirúrgica. El manejo de tales
pacientes debe ser realizado por personas con experiencia en esta área o en una
consulta muy estrecha con tales individuos, en el contexto de una infraestructura de
salud pública de apoyo [ 1-3 ]. Los buenos resultados de los pacientes dependen de
un diagnóstico rápido y preciso junto con la administración de la terapia adecuada con
una estrecha vigilancia para garantizar el cumplimiento del régimen de tratamiento y la
seguridad del paciente.

Las cuestiones relacionadas con el tratamiento de la tuberculosis resistente a los

medicamentos se revisan aquí. Los temas relacionados con el tratamiento de la TB
sensible a los medicamentos se tratan por separado, al igual que los problemas
relacionados con las interacciones entre los medicamentos antituberculosos de
segunda línea y la terapia antirretroviral en las personas infectadas por el
VIH. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar susceptible a los
medicamentos en adultos no infectados por el VIH" y "Tratamiento de la tuberculosis
pulmonar en adultos infectados por el VIH: inicio de la terapia" ).

DEFINICIONES  : las  definiciones para describir los diferentes tipos de tuberculosis

resistentes a los medicamentos incluyen lo siguiente:

●El término "tuberculosis resistente a los medicamentos" se refiere a la

tuberculosis causada por un aislado de Mycobacterium tuberculosis que es
resistente a uno o más medicamentos antituberculosos.
 ●El término "tuberculosis monoresistente" se refiere a la tuberculosis causada por
un aislado de M. tuberculosis que es resistente a un único agente antituberculoso.

●El término "tuberculosis poli-resistente" se refiere a la tuberculosis causada por

un aislado de M. tuberculosis que es resistente a más de un agente
antituberculoso; el aislado puede ser resistente a la isoniacida o a
la rifampicina, pero no a ambos.

●El término "TB resistente a múltiples fármacos" (MDR-TB) se refiere a la

tuberculosis causada por un aislado de M. tuberculosis que es resistente tanto a
la isoniacida como a la rifampicina y posiblemente a otros agentes [ 4 ].

●El término "TB preexistente resistente a los medicamentos" (antes de XDR-TB)

se refiere a un aislado de M. tuberculosis que es resistente
a isoniazida y rifampina y quinolonas o todos los agentes inyectables
( estreptomicina , amikacina , kanamicinao capreomicina )

●El término "TB extensamente resistente a los medicamentos" (XDR-TB) se

refiere a la TB causada por un aislado de M. tuberculosis que es resistente al
menos a isoniazida , rifampina y fluoroquinolonas, así como a aminoglucósidos
( amikacina , kanamicina ) o capreomicina. o ambos [ 5 ]. (Ver "Epidemiología de
la tuberculosis extensamente resistente a los medicamentos", sección sobre
"Definiciones" ).

●El término "TB totalmente resistente a los medicamentos" (TDR-TB) se refiere a

un aislado de M. tuberculosis resistente a todos los medicamentos probados
localmente [ 6,7 ]. Sin embargo, los estudios publicados que inicialmente
describieron TDR-TB no incluyeron pruebas de susceptibilidad para agentes
menos frecuentemente utilizados con actividad contra la TB
(incluyendo cicloserina , terizidona, clofazimina , linezolid o carbapenems) o
agentes introducidos más recientemente (incluyendo bedaquilina y
delamanid). (Ver "Epidemiología de la tuberculosis extensamente resistente a los
medicamentos", sección sobre "Definiciones" ).

●La resistencia primaria a los medicamentos se refiere a la infección causada por

una cepa resistente a los medicamentos de M. tuberculosis contraída en ausencia
de una terapia antituberculosa previa.

●La resistencia secundaria a los medicamentos se refiere al desarrollo de

resistencia a los medicamentos durante o después de la terapia antituberculosa
en pacientes que previamente habían tenido TB susceptible a los medicamentos
y no habían sido reinfectados por otro organismo resistente a los medicamentos.

PRESENTACIÓN CLÍNICA  :  las manifestaciones clínicas y las características

radiográficas de la tuberculosis resistente a los medicamentos (TB) son comparables
con las de la tuberculosis susceptible a los medicamentos. (Ver "Diagnóstico de
tuberculosis pulmonar en adultos" ).
Los predictores más importantes de la tuberculosis resistente a los medicamentos son
[ 2,8 ]:

●Un episodio previo de tratamiento de TB

●Hallazgos clínicos y / o radiográficos persistentes o progresivos durante el

tratamiento de la TB

●Residencia o viaje a una región con alta prevalencia de TB farmacorresistente

●Exposición a un individuo con tuberculosis infecciosa resistente a medicamentos

conocida o sospechada

Los factores de riesgo adicionales asociados con el desarrollo de TB

farmacorresistente se resumen en la tabla ( tabla 1 ) y se analizan adicionalmente por
separado. (Ver "Epidemiología y mecanismos moleculares de la tuberculosis
farmacorresistente", sección sobre "Factores de riesgo para el desarrollo de
resistencia a los medicamentos" ).

TRATAMIENTO EMPIRICO  :  la decisión de iniciar un régimen de tratamiento

empírico expandido para la tuberculosis resistente a los medicamentos (TB, un
régimen que incluye medicamentos de segunda línea) a la espera de los datos
convencionales de susceptibilidad a los medicamentos depende de la gravedad de la
enfermedad clínica y del grado de sospecha de tuberculosis resistente a los
medicamentos (factores epidemiológicos y / o resultados de bacilos acidorresistentes
[AFB] y pruebas de amplificación de ácidos nucleicos [NAA]).

Los pacientes para quienes se puede justificar un régimen de tratamiento empírico

ampliado incluyen:

●Pacientes con fracaso del tratamiento (cultivo de esputo AFB positivo después
de cuatro meses de tratamiento)

●Pacientes con recaída (TB recurrente después de completar el tratamiento con

cura aparente)

●Pacientes con exposición a un individuo con TB farmacorresistente

●Pacientes con residencia en o que viajan a una región con alta prevalencia de
tuberculosis resistente a los medicamentos

Puede ser razonable diferir el tratamiento hasta que los resultados de susceptibilidad a
medicamentos estén disponibles para los pacientes que no están gravemente
enfermos y pueden aislarse si son potencialmente infecciosos, especialmente en
circunstancias en las que hay pocas opciones de tratamiento disponibles.

Un régimen empírico ampliado generalmente consiste en medicamentos de primera

línea ( isoniazida , rifampicina y pirazinamida) más dos o más fármacos adicionales. La
infección sistémica grave (como meningitis o enfermedad miliar) debería provocar la
adición de al menos tres medicamentos adicionales. Estos medicamentos adicionales
incluyen una fluoroquinolona, un agente inyectable y / u otro agente central de
segunda línea ( tabla 2 ). Nunca se debe agregar un solo medicamento a un régimen
fallido, ya que esto puede conducir a la resistencia adquirida al nuevo medicamento.

La elección de los medicamentos de segunda línea debe reflejar el historial de

tratamiento anterior, el patrón de resistencia del fármaco del caso fuente (si está
disponible), los patrones probables de resistencia en la región de origen del paciente y,
si están disponibles, los resultados de las pruebas moleculares del aislar para la
resistencia a los medicamentos. El régimen debe ser elegido en consulta con un
individuo que tenga experiencia con el tratamiento de la tuberculosis resistente a los
medicamentos y debe administrarse con terapia de observación directa.

El régimen debe ajustarse en consecuencia una vez que los resultados de

susceptibilidad a medicamentos estén disponibles, como se analiza en las siguientes
secciones.

La dosificación del fármaco se resume en las tablas ( tabla 3 y tabla 4 ).

TRATAMIENTO DE LA TB MONORESISTENTE  :  el abordaje clínico para el

tratamiento de la tuberculosis monoresistente (TB) varía según el agente al que el
aislado sea resistente. En general, el enfoque de la selección de la terapia
antituberculosa es similar para los pacientes no infectados por VIH y los infectados por
VIH, aunque muchos favorecen la extensión de la duración de la terapia para los
pacientes infectados por VIH en aproximadamente tres meses.

La dosificación del fármaco se resume en las tablas ( tabla 3 y tabla 4 ).

Monoresistencia a isoniazida  :  el enfoque para el tratamiento de pacientes

con tuberculosis isoniacida (INH) -monorresistente generalmente se basa en la opinión
de expertos informada por estudios retrospectivos o de un solo brazo.

Las opciones para el tratamiento de pacientes con TB INH-monoresistant conocida

incluyen [ 2,9 ]:

●Opción 1 : rifampina diaria , etambutol y pirazinamida (con o sin

fluoroquinolona) durante seis a nueve meses (o cuatro meses después de la
conversión del cultivo) [ 9,10 ]; en pacientes infectados por VIH, es razonable
prolongar la terapia por otros tres meses [ 11-13 ].

Este enfoque se basa en ensayos llevados a cabo por el Hong Kong

Chest Service / British Medical Research Council que demostró tasas de éxito del
95 al 98 por ciento entre 107 pacientes con enfermedad resistente a la INH
[ 14 ]. También es respaldado por un estudio retrospectivo de pacientes con TB
INH-monoresistant tratados durante seis meses; las tasas de fracaso o recaída
del tratamiento fueron comparables con los pacientes con TB susceptible a
fármacos [ 13 ], aunque para muchos pacientes la duración de la terapia se
prolongó porque la pirazinamida no se administró durante los seis meses enteros
inicialmente.
 ●Opción 2 : si el paciente no tolera la pirazinamida , se puede usar un régimen
que consta de rifampicina , etambutol y una fluoroquinolona de 9 a 12 meses; la
susceptibilidad a la fluoroquinolona debe ser confirmada [ 15 ].

Para el tratamiento de pacientes para los que no se dispone de pruebas de

susceptibilidad a fármacos, pero que se sabe residen en una región con un nivel de
resistencia al INH> 7%, un enfoque aceptable consiste en una fase intensiva estándar
(p. Ej., Isoniazida , rifampicina , pirazinamida , y etambutol ), seguida de una fase de
continuación que consiste en isoniazida y rifampicina con adición de etambutol (en
lugar de isoniacida y rifampina sola) [ 16,17 ]. (Consulte "Tratamiento de la
tuberculosis pulmonar susceptible a los medicamentos en adultos no infectados por el
VIH" ).

El tratamiento efectivo para la tuberculosis monosistente a INH se asocia con tasas de

respuesta bacteriológica y clínica muy altas (> 95 por ciento) y bajas tasas de recaída
(<5 por ciento) [ 13,18 ].

Monoresistencia a otros agentes

●Rifampin : los pacientes con monoresistencia a la rifampicina deben ser tratados

como para la tuberculosis multirresistente, de acuerdo con las directrices de la
Organización Mundial de la Salud emitidas en 2016 [ 1 ]. (Ver "Tratamiento de la
tuberculosis multirresistente a prueba" a continuación).

●Pirazinamida : los pacientes con monoresistencia a pirazinamida deben tratarse

con isoniazida y rifampicina durante nueve meses. Esta combinación tiene una
tasa de éxito> 96 por ciento en ensayos grandes [ 19-21 ]. Muchos aislados con
monoresistencia a pirazinamida reflejan la enfermedad de M.
bovis . (Ver "Mycobacterium bovis" ).

●Otros agentes : la resistencia a etambutol , estreptomicina o agentes de

segunda línea es de poca importancia clínica; los pacientes con enfermedad
causada por estos aislados pueden tratarse como TB susceptible a fármacos
(fase intensiva: isoniacida , rifampicina , pirazinamida y etambutol [si no son
resistentes] durante dos meses, seguida de la fase de continuación: isoniacida y
rifampina durante cuatro meses). (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis
pulmonar susceptible a los medicamentos en adultos no infectados por el VIH" ).

TRATAMIENTO DE LA TB POLIVESENTE RESISTENTE  -  El término "tuberculosis

poliresistente (TB)" se refiere a la TB causada por un aislado de M. tuberculosis que es
resistente a más de un agente antituberculoso; el aislado puede ser resistente a
la isoniacida o a la rifampicina, pero no a ambos. (Ver 'Definiciones' arriba).

El tratamiento de la tuberculosis poli resistente depende del patrón de resistencia a los

medicamentos; en general, debe incluir tantos agentes de primera línea como sea
posible más una fluoroquinolona y, en algunos casos, un medicamento inyectable. Los
regímenes sugeridos se resumen en la tabla ( tabla 5 ).
La dosificación del fármaco se resume en las tablas ( tabla 3 y tabla 4 ).

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS MULTIDRUGOSISTENTE  -  El término

"tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB)" se refiere a un aislado de M.
tuberculosis que es resistente tanto a la isoniazida como a la rifampicina y
posiblemente a otros agentes adicionales. (Ver 'Definiciones' arriba).

El enfoque de tratamiento que se analiza a continuación está justificado para pacientes

con TB-MDR o TB con rifampicina-monoresistant. Los regímenes se deben elegir en
consulta con una persona que tenga experiencia con el tratamiento de la TB-MDR
siempre que sea posible.

Además, la consideración de la cirugía está justificada en circunstancias

específicas. (Consulte "Papel de la cirugía para MDR o XDR-TB" a continuación).

Enfoque clínico

Adultos no embarazadas

Principios generales  :  el enfoque para el tratamiento de la TB-MDR depende de los

resultados de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos (DST) y la
disponibilidad de agentes antituberculosos. El manejo de casos de TB-MDR debe ser
supervisado por personal médico con experiencia y experiencia en la administración
de regímenes antituberculosos complicados, junto con instalaciones de laboratorio
apropiadas para documentar la susceptibilidad del fármaco y monitorear la seguridad
del paciente y la respuesta al tratamiento [ 22 ].

Los medicamentos antituberculosos que pueden usarse para el tratamiento de la TB-

MDR se resumen en la tabla ( tabla 2 ). La dosificación para agentes antituberculosos
se resume en las tablas ( tabla 3 y tabla 4 ). Los problemas relacionados con los
agentes antituberculosos individuales se discuten por
separado. (Consulte "Medicamentos antituberculosos: descripción general".)

En general, la cantidad óptima de medicamentos, la combinación de medicamentos y

la duración de la terapia para el tratamiento de la TB-MDR son inciertos. Las opciones
para el tratamiento de MDR-TB incluyen el régimen de tratamiento convencional con
MDR (duración total de la terapia generalmente de 20 a 26 meses) o un régimen
reducido (duración total de la terapia de 9 a 12 meses).

●Régimen convencional: el régimen convencional (duración total de 20 a 26

meses) para el tratamiento de MDR-TB consiste en una fase intensiva
(administración de al menos cinco medicamentos efectivos, incluido un
medicamento inyectable) durante al menos 6 meses después de la conversión del
cultivo de esputo. por una fase de continuación (administración de al
menos cuatro medicamentos efectivos en ausencia de un medicamento
inyectable) durante 12 meses adicionales, proporcionando al menos 18 meses de
tratamiento más allá de la conversión del cultivo de esputo [ 1 ]. Nunca se debe
 agregar un solo medicamento a un régimen fallido, ya que esto puede conducir a
la resistencia adquirida al nuevo medicamento.

El apoyo para este enfoque proviene de un estudio de cohorte retrospectivo que

incluye 668 pacientes peruanos que comenzaron un régimen individualizado de
TB-MDR. Los regímenes de cuatro fármacos probablemente eficaces se
asociaron con mayores tasas de mortalidad que los regímenes con cinco
fármacos probablemente eficaces (de riesgo ajustada ratio [HR] CI 2,87, 95%
1,35 a 6,09, frente HR ajustada 2,76, IC del 95% 0,92 a 8,27) [ 23 ] . Además, la
tasa de mortalidad para los regímenes de cinco fármacos eficaces probables con
probable pirazinamida efectiva (PZA) fue similar a la del régimen de cinco
fármacos eficaces probables sin PZA (HR 1,00; IC del 95%: 0,12 a 8,00).

El régimen convencional se analiza en mayor detalle a

continuación. (Ver "Régimen convencional" a continuación).

●Régimen reducido: el régimen acortado (duración total de 9 a 12 meses) es

apropiado para pacientes no embarazadas con TB-MDR (en ausencia de
enfermedad extrapulmonar), con un aislado que se sabe que es susceptible a
fluoroquinolonas y agentes antituberculosos inyectables y sin antecedentes
exposición a agentes de segunda línea por más de un mes [ 1 ]. Los pacientes
con MDR-TB conocida o sospechada que no cumplan los criterios para el
régimen de MDR-TB acortado deben ser tratados con el régimen convencional.

El régimen abreviado se analiza en mayor detalle a continuación. (Ver "régimen

acortado" a continuación).

El diseño del régimen de tratamiento puede ser difícil y debe tener en cuenta varios
factores [ 2 ]:

●Resultados de la prueba de susceptibilidad a los medicamentos.

●Resistencia cruzada (que se produce entre las fluoroquinolonas, entre los

agentes inyectables, entre la isoniacida y la etionamida , y entre la bedaquilina y
la clofazimina ).

●Uso previo de agentes antituberculosos; los pacientes que han tomado un

medicamento por más de un mes tienen menos efecto de ese medicamento,
incluso si las pruebas in vitro demuestran susceptibilidad. No obstante, la mayoría
es partidaria de la inclusión de fármacos de primera línea con susceptibilidad
documentada en el régimen, aunque algunos pueden optar por no contar los
medicamentos usados previamente como uno de los fármacos eficaces objetivo.

●Efectos adversos y toxicidad de los medicamentos.

Todos los pacientes con TB farmacorresistente deben ser asignados a un

administrador de casos clínicos que supervisa todos los aspectos de la atención del
paciente (médico y social) y proporciona un tratamiento supervisado (terapia de
observación directa [DOT]) [ 24,25 ]. La adherencia a la terapia de TB-MDR es
particularmente difícil porque los regímenes son prolongados y emplean
medicamentos con considerables efectos adversos. (Ver "Adherencia al tratamiento de
la tuberculosis" ).

Repita el esputo debe obtenerse para la microscopía de bacilos ácido-alcohol

resistentes (AFB) y la cultura de dos meses después del inicio de la terapia [ 1 , 2 ]. Si
es positivo, la evaluación del esputo debe repetirse mensualmente hasta que sea
negativa y la duración de la fase intensiva debe continuar hasta al menos seis meses
después de la conversión del cultivo de esputo.

Los regímenes de tratamiento se deben adaptar una vez que los datos de
susceptibilidad a los medicamentos estén disponibles. Si se documenta la
susceptibilidad total al fármaco, el paciente no tiene TB resistente a los
medicamentos; los medicamentos adicionales pueden suspenderse y el tratamiento
puede completarse con un régimen estándar. Si se documenta la TB-MDR, se deben
suspender los medicamentos resistentes al aislado y se deben agregar nuevos
medicamentos de modo que se incluyan al menos cuatro medicamentos activos contra
las cepas más resistentes a los medicamentos en el régimen según la secuencia
descrita anteriormente. . (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar
susceptible a los medicamentos en adultos no infectados por el VIH" y "Tratamiento de
la tuberculosis pulmonar en adultos infectados por el VIH: inicio de la terapia" ).

Regímenes  : los  regímenes convencionales y acortados para el tratamiento de la

MDR-TB se describen en las siguientes secciones.

Régimen convencional  :  en general, los pacientes con MDR-TB conocida o

sospechada (infección adquirida en un área con alta prevalencia de MDR-TB o
infección después del contacto con una persona con MDR-TB conocida) deben
tratarse con el régimen convencional (duración total) de terapia de 20 a 26 meses).

Un régimen convencional empírico consiste en lo siguiente [ 1,2,26,27 ]:

●Una fase intensiva que consiste en al menos cinco

medicamentos : medicamentos de primera línea susceptibles, si los hay
( pirazinamida y / o etambutol ), una fluoroquinolona, un agente inyectable y uno o
más agentes adicionales orales de segunda línea
( etionamida , cicloserina , linezolid , o ácido para-aminosalicílico ) administrado
durante al menos seis mesesdespués de la conversión del cultivo de esputo
(realizado después de dos meses de tratamiento). Si no hay al menos cinco
medicamentos activos disponibles en estas categorías, los agentes
complementarios incluyen dosis altas de isoniazida , clofazimina , bedaquilina,
delamanid y un carbapenem ( meropenem o imipenem ) más clavulanato ( tabla
6 y figura 1 ). (Consulte "Medicamentos antituberculosos: descripción general",
sección sobre "Agentes de segunda línea" ).

●Una fase de continuación que consiste en los medicamentos utilizados durante

la fase intensiva con la excepción del agente inyectable, administrada durante 18
a 24 meses después de la conversión del cultivo de esputo (realizada después de
 dos meses de tratamiento). Los pacientes con enfermedad extensa o enfermedad
cavitaria pueden garantizar una mayor duración para el medicamento inyectable y
/ o el uso de un medicamento adicional de segunda línea oral. Los pacientes que
han recibido tratamiento previo con pirazinamida o etambutol también pueden
justificar un medicamento oral de segunda línea adicional.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) favorece la adición empírica de dosis

altas de isoniacida (15 a 20 mg / kg / día) a los regímenes anteriores [ 1 ].

Los regímenes deben adaptarse a los resultados de susceptibilidad a los

medicamentos cuando estén disponibles y a los efectos secundarios y toxicidades de
los medicamentos.

Los principios generales relacionados con la terapia de observación directa, el examen

de esputo de seguimiento y los regímenes de tratamiento de adaptación se describen
más arriba. (Ver 'Principios generales' arriba).

Régimen acortada  -  El régimen de MDR-TB abreviada de tuberculosis pulmonar

(duración total del tratamiento 9 a 11 meses) fue descrita por la OMS en 2016 [ 1 ]; es
apropiado para pacientes no embarazadas con TB-MDR que cumplen con los
siguientes criterios:

●Ausencia de enfermedad extrapulmonar

●Acceso a todos los fármacos antituberculosos componentes en el

régimen: moxifloxacina , kanamicina , protionamida, clofazimina , dosis altas
de isoniacida , pirazinamida y etambutol

●No hay resistencia a los medicamentos en el régimen (excepto la resistencia a

la isoniazida )

●Sin exposición previa a medicamentos en el régimen durante más de un mes

Los pacientes con MDR-TB que son candidatos para el tratamiento con un régimen de
tratamiento abreviado pueden identificarse mediante el ensayo MTBDR sl ; La OMS ha
abogado por el uso de este ensayo como la prueba inicial para detectar la resistencia
a las fluoroquinolonas y los medicamentos inyectables de segunda
línea. El ensayo MTBDR sl no prueba la resistencia a clofazimina y pirazinamida ,
predice la mayoría pero no toda la resistencia a la kanamicina y las fluoroquinolonas
(en comparación con las pruebas fenotípicas basadas en el cultivo), y predice
la resistencia al etambutol de manera menos confiable [ 28 ]. El MTBDR slel ensayo no
está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. y no
está disponible de forma rutinaria en los Estados Unidos, a menos que el laboratorio
de pruebas lo valide [ 29 ]. (Consulte "Diagnóstico de tuberculosis pulmonar en
adultos", sección "Pruebas basadas en sonda (NAA)" ).

La implementación del régimen abreviado es desafiante en la ausencia de acceso a

pruebas rigurosas de susceptibilidad del medicamento para todos los medicamentos
en el régimen [ 30 ]. En consecuencia, la susceptibilidad a los medicamentos debe
ampliarse para satisfacer las necesidades locales junto con la introducción de
cualquier nuevo régimen antibiótico. Además, el régimen abreviado puede no ser
aplicable en ciertas regiones del mundo (como los países de la antigua Unión
Soviética), donde hay muchos pacientes con tratamiento previo para TB y MDR-TB es
común [ 31,32 ].

En los Estados Unidos, algunos expertos favorecen el uso del régimen abreviado para
pacientes con TB-MDR y enfermedad radiográfica mínima o carga bacilar baja [ 2 ].

El régimen abreviado consta de los siguientes componentes:

●Fase intensiva: cuatro meses (diariamente) de siete medicamentos: dosis altas

de isoniacida (15 a 20 mg / kg /
día), etambutol , pirazinamida , moxifloxacina , kanamicina , protionamida
y clofazimina . La duración de la fase intensiva se extiende a seis meses para los
pacientes con microscopía AFB con esputo positivo y el cultivo se realiza dos
meses después del inicio de la terapia. (Ver 'Principios generales' arriba).

●Fase de continuación: cinco meses (por día) de cuatro

medicamentos: etambutol , pirazinamida , moxifloxacina y clofazimina.

Los principios generales relacionados con la terapia de observación directa, el examen

de esputo de seguimiento y los regímenes de tratamiento de adaptación se describen
más arriba. (Ver 'Principios generales' arriba).

El régimen de MDR-TB más corto defendido por la OMS se basa en parte en el éxito
informado con un "régimen de Bangladesh de nueve meses" que consiste en nueve
meses de tratamiento con gatifloxacina , etambutol , pirazinamida y clofazimina ,
complementado en los primeros cuatro meses por kanamicina , protionamida y dosis
altas de isoniazida [ 33]] Si los frotis de esputo seguían siendo positivos a los cuatro
meses, la fase intensiva continuaba hasta que los frotis fueran negativos, y la fase de
continuación se fijaba en cinco meses adicionales. DOT fue usado en todas
partes. Entre los 515 pacientes, se obtuvieron resultados bacteriológicamente
favorables en el 84 por ciento de los casos. El predictor más fuerte de fracaso fue la
presencia de resistencia de fluoroquinolona de alto nivel. Debido a la respuesta lenta a
la terapia, solo la mitad de los pacientes pudo completar el tratamiento dentro de los 9
meses, pero el 95 por ciento lo completó en 12 meses, un tiempo significativamente
más corto que el requerido para la mayoría de los otros regímenes recomendados.

Monitoreo  :  la educación del paciente con respecto a los síntomas de la hepatitis y

otras posibles toxicidades de los medicamentos debe revisarse con el paciente en
cada visita al DOT y reforzarse en cada visita a la clínica. Se debe instruir a los
pacientes para que informen los signos o síntomas de toxicidad a su proveedor de
inmediato y suspendan los medicamentos hasta que se les recomiende reanudar el
tratamiento. Los temas relacionados con el monitoreo de laboratorio para pacientes
con medicamentos antituberculosos se discuten por
separado. (Consulte "Medicamentos antituberculosos: resumen", sección "Control
clínico y de laboratorio para detectar efectos adversos" ).
Durante el tratamiento, se debe obtener esputo para el frotis y el cultivo de AFB y las
pruebas de susceptibilidad a los medicamentos a intervalos mensuales hasta que dos
cultivos consecutivos sean negativos [ 11 ]. Después de dos meses consecutivos de
cultivo de esputo negativo, la repetición del cultivo y las pruebas de susceptibilidad a
los medicamentos generalmente se reservan solo para los síntomas persistentes o
que empeoran a pesar de la adherencia adecuada a la terapia.

En pacientes con enfermedad pulmonar extensa, las radiografías de tórax mensuales

o bisemanales también se pueden monitorizar para determinar los signos radiográficos
de un fracaso adicional del tratamiento y / o para solicitar la consideración de una
cirugía adyuvante.

Niños  : el  tratamiento de los niños con TB-MDR se analiza más a fondo por
separado. (Consulte "Enfermedad de tuberculosis en niños", sección "TB resistente a
medicamentos" ).

Mujeres embarazadas  :  el enfoque óptimo para el tratamiento de mujeres

embarazadas con TB-MDR es incierto. En general, el enfoque para la selección de
agentes antituberculosos es similar al régimen convencional de MDR-TB para adultos
no gestantes. Los datos son insuficientes para el uso del régimen abreviado de TB-
MDR en mujeres embarazadas. (Ver 'Regímenes'arriba).

La pirazinamida generalmente se excluye del tratamiento de la TB susceptible a los

medicamentos durante el embarazo en los Estados Unidos, aunque se usa en otros
lugares. No existen datos controlados sobre el uso de pirazinamida en el embarazo, y
su uso en mujeres embarazadas con enfermedad resistente a los medicamentos es
justificable para las circunstancias en las que la elección del fármaco es limitada y los
beneficios superan el riesgo [ 1 ].

Los agentes antituberculosos que no se consideran seguros en el embarazo incluyen

agentes inyectables, etionamida y protionamida. En una serie de casos que describe el
seguimiento a largo plazo de seis niños con exposición intrauterina a agentes de
segunda línea durante el tratamiento de la TB-MDR durante el embarazo, no hubo
evidencia de toxicidad significativa entre los niños (edad promedio en el seguimiento
3.7 años); un niño fue diagnosticado con MDR-TB [ 34 ].

La experiencia con el tratamiento de la TB-MDR en el embarazo es limitada; datos de

Perú han demostrado que los resultados del nacimiento entre las mujeres
embarazadas tratadas por MDR-TB son comparables con los resultados entre las
personas no embarazadas [ 35 ].

El fracaso del tratamiento  -  El fracaso del tratamiento se refiere a cultivos positivos

después de cuatro meses de tratamiento antituberculoso. El fracaso del tratamiento
debe generar preocupación por la resistencia a los medicamentos en el régimen que
se administra en el momento en que se diagnostica la falla. El fracaso del tratamiento
en el contexto de la TB farmacorresistente probablemente refleja una potencia
relativamente débil de los fármacos antituberculosos de segunda línea.
Se debe desarrollar un nuevo régimen de tratamiento basado en los resultados de las
pruebas de susceptibilidad a los medicamentos, junto con una revisión cuidadosa de
los medicamentos previos y la adherencia [ 11 ]. Cualquier agente tomado por más de
un mes es probable que tenga una menor eficacia. Los pacientes con falla de
tratamiento deben recibir la más alta prioridad para la terapia directamente observada.

Un régimen de retratamiento empírico debe incluir al menos cuatro medicamentos que

puedan ser efectivos. Esto generalmente implica el uso de un régimen con mayor
toxicidad que el régimen anterior.

La monitorización terapéutica a nivel de fármaco puede ser útil en pacientes que no

responden a un régimen aparentemente apropiado administrado con terapia de
observación directa y se ha utilizado de forma rutinaria al inicio de la terapia en
algunos centros [ 36,37 ]. Se han notificado bajos niveles séricos de fármacos
antituberculosos en pacientes con malabsorción y en algunos individuos con infección
por VIH (incluso en ausencia de malabsorción clínica)
[ 38,39 ]. (Consulte "Medicamentos antituberculosos: descripción general", sección
sobre "Control de la concentración sérica de medicamentos" ).

Resultados  : las  tasas de éxito del tratamiento para MDR-TB oscilan entre 30 y 80

por ciento; Los factores asociados con el éxito del tratamiento incluyen [ 4,40-47 ]:

●Duración de la terapia de al menos 18 meses

●Terapia observada directamente durante todo el tratamiento

●resección quirúrgica

●Uso de fluoroquinolona

●Sin tratamiento previo

Los factores asociados con resultados desfavorables incluyen:

●Sexo masculino

●Abuso de alcohol

●Falta de aumento de peso

●Manchas positivas en el momento del diagnóstico

●resistencia a la fluoroquinolona

●coinfección por VIH

La iniciación precoz de la terapia antirretroviral en pacientes infectados por VIH con TB

susceptible a fármacos (especialmente aquellos con bajos recuentos de células T CD4
+) está bien respaldada por ensayos aleatorizados [ 48-51 ]. La acumulación de
evidencia sugiere una menor mortalidad entre los pacientes infectados por VIH con
MDR-TB que son tratados para ambas condiciones al mismo tiempo [ 48 ]. Además,
un informe de una cohorte en zonas rurales de Sudáfrica sugirió que los beneficios de
la mortalidad pueden extenderse a pacientes infectados por VIH con TB-MDR en un
entorno programático descentralizado integrado [ 52 ].

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EXCESIVAMENTE RESISTENTE A LAS

DROGAS  :  el término "tuberculosis extensamente resistente a los medicamentos
(XDR-TB)" se refiere a la tuberculosis causada por un aislado de M. tuberculosisque
es resistente al menos a la isoniacida , la rifampicina y las fluoroquinolonas, así como
a los aminoglucósidos ( amikacina , kanamicina ) o capreomicina o
ambas. (Ver 'Definiciones' arriba).

Los regímenes se deben elegir en consulta con una persona que tenga experiencia en
el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) siempre
que sea posible y en colaboración con el programa de salud pública
jurisdiccional. (Consulte a continuación "Recursos para la orientación de expertos" ).

Además, la consideración de la cirugía está justificada en circunstancias

específicas. (Consulte "Papel de la cirugía para MDR o XDR-TB" a continuación).

Enfoque clínico  :  el enfoque para el tratamiento de XDR-TB depende de los

resultados de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos (DST) y la
disponibilidad de agentes antituberculosos. El manejo de los casos de XDR-TB debe
ser supervisado por personal médico con experiencia y experiencia en la
administración de regímenes antituberculosos complicados, junto con las instalaciones
de laboratorio apropiadas para documentar la susceptibilidad del fármaco y monitorear
la seguridad del paciente y la respuesta al tratamiento.

Los medicamentos antituberculosos que pueden usarse para el tratamiento de XDR-

TB se resumen en la tabla ( tabla 2 ). La dosificación para agentes antituberculosos se
resume en las tablas ( tabla 3 y tabla 4 ). Los problemas relacionados con los agentes
antituberculosos individuales se discuten por separado. (Consulte "Medicamentos
antituberculosos: descripción general".)

El enfoque para seleccionar fármacos antituberculosos para el tratamiento de XDR-TB

es el siguiente ( tabla 6 ) [ 2,3,53-56 ]:

●Una fase intensiva que consta de al menos seis

medicamentos : medicamentos de primera línea susceptibles, si los hay
( pirazinamida y / o etambutol ), una fluoroquinolona (preferiblemente dosis altas
de moxifloxacina ), un agente inyectable (preferiblemente capreomicina ) y uno o
más medicamentos orales adicionales agentes
(preferiblemente linezolid y bedaquilina o delamanid; las opciones adicionales
incluyen etionamida , cicloserina , ácido para-aminosalicílico , dosis altas
de isoniazida , clofazimina o un carbapenem [ meropenem o imipenem]] más
clavulanato) administrado durante al menos seis meses después de la conversión
del cultivo de esputo (realizado después de dos meses de
 tratamiento). (Consulte "Medicamentos antituberculosos: descripción general",
sección sobre "Agentes de segunda línea" ).

●Una fase de continuación que consiste en los medicamentos utilizados durante

la fase intensiva, con la excepción del agente inyectable, administrado entre 18 y
24 meses después de la conversión del cultivo (realizado después de dos meses
de tratamiento). Los pacientes con enfermedad extensa o enfermedad cavitaria
pueden garantizar una mayor duración para el medicamento inyectable y / o
el uso de un medicamento adicional de segunda línea oral. Los pacientes que han
recibido tratamiento previo con pirazinamida o etambutol también pueden
justificar un medicamento oral de segunda línea adicional.

●Si se confirma la susceptibilidad al agente inyectable y se tolera el

medicamento, la fase intensiva (seis medicamentos, incluido el agente inyectable)
se debe extender de 6 meses a 12 meses, y la fase de continuación se puede
reducir en consecuencia de 12 a 18 meses ( de 18 a 24 meses).

Resultados  :  el pronóstico general para los adultos con XDR-TB es pobre con alta
mortalidad; las demoras en el diagnóstico, la desnutrición y el nivel de
inmunosupresión contribuyen a un mayor riesgo de muerte [ 57,58 ].

Entre los pacientes no infectados por VIH, las tasas de supervivencia para XDR-TB
oscilan entre 48 y 60 por ciento en cohortes de Corea del Sur, Rusia y Perú
[ 53,59,60 ].

La mayoría de los estudios sugieren que el estado del VIH se correlaciona con
resultados más pobres:

●En los casos de TB-XDR informados en los Estados Unidos, hubo una
mortalidad general del 35 por ciento, pero la mortalidad fue del 81 por ciento en el
subconjunto de pacientes infectados por VIH [ 61 ]. Sin embargo, muchos de
estos ocurrieron antes de la disponibilidad de una potente terapia antirretroviral.

●En la serie de casos original de Tugela Ferry, Sudáfrica, la tasa de mortalidad

entre los que se identificaron con infección por VIH y XDR-TB fue del 98 por
ciento [ 62 ]. En análisis posteriores de 139 pacientes con XDR-TB, el 80 por
ciento murió. Los factores significativamente asociados con la mortalidad
incluyeron el recuento de CD4 ≤50 células / mm 3 y la resistencia a los seis
fármacos antituberculosos probados; el uso de terapia antirretroviral (ART) fue
protector [ 63 ].

●En un estudio retrospectivo de 227 pacientes con XDR-TB en Sudáfrica (82 de

los cuales estaban infectados por el VIH), el número de muertes no difirió
significativamente entre los pacientes infectados por el VIH y los no infectados
con el VIH (41 por ciento versus 30 por ciento); El uso de TAR
(principalmente zidovudina , lamivudina y efavirenz ) fue protector [ 58 ].
 ●En una cohorte que incluía 107 pacientes con XDR-TB en Sudáfrica (41 por
ciento de los cuales estaban infectados con VIH), a los 60 meses de seguimiento,
el 73 por ciento había muerto, el 4 por ciento incumplido, 10 por ciento de
tratamiento fallido y solo 11 por ciento tuvo un resultado favorable; el uso de
terapia antirretroviral fue un predictor independiente de supervivencia [ 64 ].

PACIENTES INFECTADOS POR VIH  : los  problemas generales relacionados con el

tratamiento de la tuberculosis (TB) en pacientes infectados por VIH se tratan por
separado. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar en adultos infectados
por el VIH: inicio de la terapia" ).

El enfoque para la selección de fármacos antituberculosos para pacientes infectados

por VIH con tuberculosis monorresistente o polirresistente es como se describió
anteriormente. (Ver arriba "Tratamiento de la TB monoresistente" y "Tratamiento de la
tuberculosis poli resistente" más arriba).

El enfoque de la selección de fármacos antituberculosos para pacientes infectados por

VIH con tuberculosis multirresistente (MDR-TB) o tuberculosis extensamente
resistente a los medicamentos (XDR-TB) es como se describió anteriormente para el
tratamiento de XDR-TB [ 3 ]. Si el paciente puede tolerar la medicación, el tratamiento
debe administrarse durante 24 meses después de la conversión del cultivo de
esputo. Después del cese de la terapia, los pacientes deben examinarse cada cuatro
meses durante 24 meses adicionales para controlar la evidencia de
recaída. (Ver "Tratamiento de la tuberculosis extensamente resistente a los
medicamentos" más arriba).

Para los pacientes que aún no reciben terapia antirretroviral (TAR), el diagnóstico de
TB justifica el inicio de ART; el enfoque del tiempo depende del estado inmune del
paciente. El inicio temprano de ART y la integración de la atención del VIH y la
tuberculosis son importantes cuestiones de gestión; la falta de administración de ART
en pacientes con TB farmacorresistente se ha asociado con mayores tasas de
mortalidad [ 48,58 ]. Los problemas relacionados con el momento del TAR se discuten
por separado. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar en adultos
infectados por el VIH: inicio de la terapia" ).

Se necesitan estudios para aclarar las interacciones farmacocinéticas y

farmacodinámicas entre los agentes antirretrovirales y los agentes de segunda línea
para la TB farmacorresistente [ 65 ]. Las toxicidades notables y las posibles
interacciones medicamentosas incluyen ( tabla 7 ):

●efectos neuropsiquiátricos asociados con cicloserina y efavirenz uso

●Neuropatía periférica asociada con linezolid y aminoglucósidos y los inhibidores

de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, estavudina y didanosina.

●Efectos secundarios gastrointestinales, que son comunes con muchos

inhibidores de la proteasa y muchos de los agentes de segunda línea para la TB
(p. Ej., Fluoroquinolonas, etionamida y ácido para-aminosalicílico ) [ 66 ]
 ●Nefrotoxicidad asociada con tenofovir y aminoglucósidos

La clase de antirretrovirales inhibidores de cadena de integrasa puede ser más

compatible con medicamentos antituberculosos de segunda línea.

La importancia de la institución temprana de ART en pacientes coinfectados se

demostró en un subestudio del ensayo SAPiT, en el que el retraso de ART (asociado
con una tasa de mortalidad de 56 por 100 personas-año) se redujo a 11 por 100
personas-años (un 86 por ciento reducción) cuando el ART se introdujo temprano
[ 48 ].

PAPEL de la cirugía para la MDR-TB o XDR  -  En general, la cirugía para el

tratamiento de la tuberculosis es más eficaz para los pacientes con mala respuesta
clínica o intolerancia al tratamiento médico supervisado que tienen enfermedad
pulmonar que puede ser objeto de completar la resección (lobectomía, resección en
cuña, o neumonectomía) [ 67 ]. La consideración de la cirugía para el tratamiento de la
tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) y la tuberculosis extensamente
resistente a los medicamentos (XDR-TB) está justificada en las siguientes
circunstancias [ 2,53,67-75 ]:

●Cultivos de esputo persistentemente positivos más allá de cuatro a seis meses

de terapia antituberculosa

●Presencia de resistencia farmacológica extensa que es poco probable que se

cure con terapia antituberculosa sola

●Presencia de complicaciones como hemoptisis masiva o fístula broncopleural

persistente

En general, la cirugía debe realizarse solo después de varios meses de terapia

antituberculosa, después de la conversión de frotis (si es posible) e idealmente
después de la conversión del cultivo. Idealmente, el equipo quirúrgico debe tener una
amplia experiencia en el tratamiento quirúrgico de la tuberculosis. Se debe administrar
un ciclo completo de terapia antituberculosa después de la resección quirúrgica; la
fecha de la cirugía se puede considerar como la fecha de conversión del cultivo si no
hay cultivos posteriores positivos de esputo.

RECURSOS PARA ORIENTAR A LOS EXPERTOS  :  en los Estados Unidos, se

puede obtener orientación experta a través de la red de centros regionales de
capacitación y consultoría médica de los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades . Estos centros ofrecen una oportuna consulta de expertos sobre el
tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos (TB).

La European Respiratory Society y la World Health Organization apoyan un TB

Consilium, un servicio de consulta confidencial y en línea para los médicos que
atienden a pacientes con coinfección multiresistente o tuberculosis resistente a
múltiples fármacos o coinfección por VIH [ 76 ]. TB Consilium brinda acceso a expertos
con respuestas entregadas en una semana en inglés o ruso [ 77 ].
VÍNCULOS  DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD : los  enlaces a la sociedad y las
directrices patrocinadas por el gobierno de países seleccionados y regiones de todo el
mundo se brindan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: Diagnóstico
y tratamiento de la tuberculosis" ).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●El término "tuberculosis resistente a los medicamentos (TB)" se refiere a la

tuberculosis causada por un aislado de Mycobacterium tuberculosis que es
resistente a uno o más medicamentos antituberculosos. Los factores de riesgo
para TB resistente a los medicamentos se resumen en la tabla ( tabla
1 ). (Ver 'Definiciones' arriba).

●La decisión de comenzar un régimen de tratamiento empírico (incluidos los

medicamentos de segunda línea) para la TB farmacorresistente (datos pendientes
de susceptibilidad del medicamento) depende de la gravedad de la enfermedad
clínica y del grado de sospecha de tuberculosis resistente a los
medicamentos. Las categorías de pacientes para las que se puede justificar un
régimen de tratamiento empírico ampliado se resumen anteriormente. Un régimen
empírico ampliado generalmente consiste en medicamentos de primera línea
( isoniazida , rifampicina y pirazinamida ) más dos o más fármacos
adicionales. Los medicamentos adicionales incluyen una fluoroquinolona, un
agente inyectable y / u otro agente central de segunda línea ( tabla 2 ). La
dosificación del fármaco se resume en las tablas ( tabla 3 y tabla
4) (Ver "Tratamiento empírico" más arriba).

●El término "tuberculosis monoresistente" se refiere a la tuberculosis causada por

un aislado de M. tuberculosis que es resistente a un único agente
antituberculoso. El término "tuberculosis poli-resistente" se refiere a la
tuberculosis causada por un aislado de M. tuberculosis que es resistente a más
de un agente antituberculoso; el aislado puede ser resistente a la isoniacida o a
la rifampicina pero no a ambas ( tabla 5 ). El abordaje clínico para el tratamiento
de la TB monorresistente o TB polirresistente varía según el patrón de resistencia
a los medicamentos. Las opciones de tratamiento se discutieron
anteriormente. (Ver 'Definiciones' arriba y 'Tratamiento de TB
monoresistente' arriba y ' encima.)

●El término "TB resistente a múltiples fármacos (MDR-TB)" se refiere a la TB

causada por un aislado de M. tuberculosis que es resistente tanto a
la isoniazida como a la rifampina y posiblemente a otros agentes adicionales. Las
opciones para el tratamiento de MDR-TB incluyen el régimen de tratamiento
convencional con MDR (duración total de la terapia generalmente de 20 a 26
meses) o un régimen reducido (duración total de la terapia de 9 a 12
meses). (Consulte 'Definiciones' arriba y 'Tratamiento de la tuberculosis
multirresistente' más arriba).

•Para pacientes no embarazadas con MDR-TB (en ausencia de enfermedad

extrapulmonar), con aislado que se sabe que es susceptible a
 fluoroquinolonas y agentes antituberculosos inyectables y sin exposición
previa a agentes de segunda línea durante más de un mes, sugerimos
tratamiento con un acortamiento Régimen de MDR-TB ( Grado 2C ). El
régimen acortado consiste en una fase intensiva que incluye la
administración diaria de siete medicamentos durante cuatro meses, seguida
de una fase de continuación que incluye la administración diaria de cuatro
medicamentos durante cinco meses. (Ver "régimen acortado" más arriba).

•Los pacientes que no cumplen los criterios para el régimen de TB-MDR

acortado deben tratarse con el régimen convencional ( figura 1 y tabla 6 ). El
régimen convencional consiste en una fase intensiva que incluye al menos
cinco fármacos administrados durante al menos seis meses después de la
conversión del cultivo de esputo (realizada después de dos meses de
tratamiento), seguida de una fase de continuación que incluye los fármacos
utilizados durante la fase intensiva con la excepción del agente inyectable,
administrado durante 18 a 24 meses después de la conversión del cultivo de
esputo. (Ver "Régimen convencional" más arriba).

●El término "TB extensamente farmacorresistente (XDR-TB)" se refiere a la TB

causada por un aislado de M. tuberculosis que es resistente al menos
a isoniazida , rifampina y fluoroquinolonas, así como a aminoglucósidos
( amikacina , kanamicina ) o capreomicina. o ambos. El tratamiento de XDR-TB
consiste en una fase intensiva que incluye al menos seis fármacos administrados
durante al menos seis meses después de la conversión del cultivo de esputo,
seguida de una fase de continuación que incluye los fármacos utilizados durante
la fase intensiva con la excepción del agente inyectable. a 24 meses después de
la conversión de la cultura. (Ver "Tratamiento de la tuberculosis extensamente
resistente a los medicamentos" más arriba).

●En general, la cirugía para el tratamiento de la tuberculosis es más efectiva para

pacientes con respuesta clínica deficiente o intolerancia a la terapia médica
supervisada que tienen enfermedad pulmonar que es susceptible de una
resección completa. Se justifica considerar la cirugía para el tratamiento de la
tuberculosis multirresistente en el contexto de cultivos persistentemente positivos
después de cuatro a seis meses de tratamiento antituberculoso, la presencia de
patrones extensos de resistencia a los medicamentos que probablemente no se
curarán con la terapia antituberculosa sola o la presencia de complicaciones tales
como hemoptisis masiva o fístula broncopleural persistente. (Consulte "Papel de
la cirugía para MDR o XDR-TB" más arriba).

Medicamentos antituberculosos: visión general

Autores:
Richard H Drew, PharmD, MS, FCCP, FIDP
Timothy R Sterling, MD
Editor de sección:
C Fordham of Reyn, MD
Editor Adjunto:
Elinor L Baron, MD, DTMH

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta:  jul. 2018. | Este tema se actualizó por última
vez el  28 de noviembre de 2017.

INTRODUCCIÓN  -  Los agentes farmacológicos para el tratamiento de la tuberculosis

(TB) se utilizan de forma jerárquica [ 1 - 4]. Los agentes de primera línea para el
tratamiento de la tuberculosis activa consisten en isoniacida , una rifamicina
( rifampina o [con menos
frecuencia] rifapentina o rifabutina ), pirazinamida y etambutol . La presencia de
resistencia a los medicamentos, contraindicaciones o intolerancia a los agentes de
primera línea puede justificar la sustitución con uno o más agentes de segunda
línea. Las categorías de agentes de segunda línea incluyen fluoroquinolonas, agentes
inyectables solamente (como aminoglucósidos y capreomicina ) y otros agentes de
segunda línea (tabla 1 ). La dosificación para agentes de primera y segunda línea se
resume en las tablas ( tabla 2 y tabla 3 ).

Aquí se revisan cuestiones farmacológicas y algunos datos clínicos relacionados con

el uso de medicamentos antituberculosos; los temas relacionados con el uso clínico de
medicamentos antituberculosos en los regímenes terapéuticos se discuten por
separado. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar susceptible a los
medicamentos en adultos no infectados por el VIH" y "Tratamiento de la tuberculosis
pulmonar en adultos infectados por el VIH: inicio de la terapia" y "Tratamiento de la
tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos en adultos" ).

AGENTES DE PRIMERA LÍNEA  : los  agentes antituberculosos de primera línea para

el tratamiento de la TB susceptible consisten en isoniacida , una rifamicina
(generalmente rifampicina ), etambutol y pirazinamida . El enfoque clínico del uso de
estos agentes se analiza por separado. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis
pulmonar susceptible a los medicamentos en adultos no infectados por el
VIH" y "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar en adultos infectados por el VIH: inicio
de la terapia").

La dosificación para agentes de primera línea se resume en las tablas ( tabla 2 y tabla
4 y tabla 5 ).

Los problemas relacionados con la isoniazida se discuten más por

separado. (Consulte "Isoniacida: descripción general" e "Hepatotoxicidad de la
isoniacida" e "Intoxicación con isoniacida (INH)" ).

Los problemas relacionados con la rifampicina y las otras rifamicinas se analizan más
a fondo por separado. (Ver "Rifamicinas (rifampina, rifabutina, rifapentina)" .)
Los problemas relacionados con el etambutol se discuten más por
separado. (Ver "Ethambutol: Una visión general" .)

Las cuestiones relacionadas con la pirazinamida se discuten más a

fondo. (Ver "Pirazinamida: una descripción general" .)

AGENTES DE SEGUNDA LÍNEA  : la  presencia de resistencia a medicamentos,

contraindicaciones o intolerancia a los agentes antituberculosos de primera línea
justifica el uso de agentes de segunda línea. Estos agentes están clasificados de esta
manera debido a la disminución de la actividad contra Mycobacterium tuberculosis , la
falta relativa de datos clínicos, el perfil farmacocinético desfavorable o poco
caracterizado y / o el aumento de la incidencia y gravedad de los eventos adversos en
comparación con los fármacos de primera línea [ 4,5 ].

La selección de agentes antituberculosos de segunda línea debe guiarse por los

resultados de susceptibilidad in vitro con la participación de un experto en el
tratamiento de la tuberculosis. En el caso de una enfermedad grave, es posible que
deba iniciarse el tratamiento con agentes de segunda línea antes de que haya
disponibilidad de los resultados de la susceptibilidad a los medicamentos. En tales
casos, las decisiones de tratamiento deben basarse en el patrón de susceptibilidad del
fármaco del caso fuente al que el paciente ha estado expuesto, los regímenes de
tratamiento previos del paciente (es decir, los agentes que no se han utilizado
anteriormente son los preferidos), y la probabilidad de resistencia cruzada basada en
agentes previos utilizados. La dosificación y los efectos adversos para los agentes de
segunda línea se resumen en la tabla ( tabla 3 ).

Los medicamentos orales para el tratamiento de TB resistente a múltiples fármacos

(MDR) o ampliamente resistentes a los medicamentos (XDR) deben administrarse
diariamente, no de forma intermitente. En pacientes con función renal normal, los
agentes inyectables solamente (aminoglucósidos y capreomicina ) se administran
diariamente durante la fase inicial del tratamiento, luego se reducen a tres veces por
semana durante la fase de continuación. El enfoque clínico para el uso de agentes de
segunda línea se analiza con más detalle por separado. (Consulte "Tratamiento de la
tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos en adultos", sección sobre
"Enfoque clínico" ).

Todos los pacientes con tuberculosis deben recibir terapia de observación directa
(DOT) como parte del manejo de casos centrado en el paciente [ 4 ]. Idealmente, DOT
debe ocurrir siete días a la semana. Si esto no es posible, se puede usar el DOT de
cinco días por semana para los pacientes que no están hospitalizados, con auto
administración de medicamentos los fines de semana. (Ver "Adherencia al tratamiento
de la tuberculosis" ).

Fluoroquinolonas  : las  fluoroquinolonas tienen una excelente actividad in vitro

contra M. tuberculosis y representan la categoría inicial de agentes antituberculosos de
segunda línea en el contexto de resistencia y / o intolerancia a los fármacos de primera
línea [ 6,7 ].
En general, la levofloxacina y la moxifloxacina son preferibles a las fluoroquinolonas de
primera generación (específicamente ciprofloxacina ) para el tratamiento de la TB,
debido a la mayor actividad in vitro de levofloxacina y moxifloxacina [ 3,8-15 ]. En un
estudio que incluyó 834 pacientes con sospecha de TB farmacorresistente, las tasas
de mortalidad entre los tratados con moxifloxacina o levofloxacina fueron la mitad que
los de los participantes tratados con fluoroquinolona o tratados solo con una
fluoroquinolona de primera generación (cociente de riesgo ajustado 0,46; 95% IC 0.26-
0.80) [ 15 ]. Dado que todas las fluoroquinolonas comparten un objetivo genético (ADN
girasa), no hay ningún papel para el uso simultáneo de más de un medicamento en
esta clase [ 10,16-18].

La resistencia cruzada entre fluoroquinolonas es común pero no universal

[ 2,19 ]. Cuando la resistencia a las fluoroquinolonas se detecta mediante pruebas de
susceptibilidad a medicamentos basadas en cultivos o pruebas moleculares, se puede
realizar una concentración inhibitoria mínima (MIC) para moxifloxacino para determinar
si se puede considerar una dosis mayor. El uso de moxifloxacina "en dosis altas" (600
mg u 800 mg por vía oral una vez al día) puede alcanzar concentraciones séricas
adecuadas en pacientes para quienes la CMI del aislado a moxifloxacina es de 1 a
2 mcg / ml; sin embargo, este enfoque no se ha estudiado en ensayos clínicos, y la
seguridad de tales escaladas de dosis no se ha establecido [ 2 ].

Las fluoroquinolonas generalmente son bien toleradas. Las complicaciones raras

incluyen tenosinovitis (incluidos los informes de tendinitis y ruptura de Aquiles) y la
exacerbación de los síntomas en pacientes con miastenia grave y neuropatía periférica
[ 20,21]. La levofloxacina se asocia con menor frecuencia a la prolongación del
intervalo QT que la moxifloxacina (dosis estándar), por lo que la levofloxacina puede
preferirse para los pacientes con un régimen que incluya otros agentes asociados con
la prolongación del intervalo QT (incluida la clofazimina y la bedaquilina ) ( tabla 3).) La
moxifloxacina no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (a
diferencia de la levofloxacina), pero la moxifloxacina debe usarse con precaución en
pacientes con insuficiencia hepática.

Los datos que respaldan el uso de dosis más altas de levofloxacino (1000 mg /

día) provienen de un pequeño ensayo aleatorizado y un estudio farmacocinético
[ 22,23 ]. En un ensayo previo que incluía 182 pacientes con TB-MDR asignados al
azar para recibir levofloxacina (750 mg / día) o moxifloxacina (con un régimen
farmacológico de referencia), ambos fármacos se asociaron con altas tasas de
conversión del cultivo a los tres meses [ 9 ]. Antes de estos estudios, los datos sobre la
levofloxacina administrada a una dosis más baja (500 mg / día) sugirieron que la
levofloxacina era menos efectiva que la moxifloxacina o la gatifloxacina [ 16 ].

Los problemas adicionales relacionados con las fluoroquinolonas se discuten más por
separado. (Ver "Fluoroquinolonas" ).

Aminoglucósidos y capreomicina  : los  agentes inyectables de segunda línea para

el tratamiento de la tuberculosis incluyen aminoglucósidos
( amikacina , kanamicina , estreptomicina ) y capreomicina (un polipéptido). La
kanamicina ya no está disponible en los Estados Unidos. No hay ninguna función para
el uso de más de uno de estos agentes inyectables en un régimen de tratamiento dado
su mecanismo de acción común (p. Ej., Inhibición de la síntesis de proteínas)
[ 10,17,18 ].

La elección de estos agentes inyectables depende del uso previo del agente inyectable
del paciente (si lo hubiera), el riesgo de eventos adversos y los datos de
susceptibilidad in vitro. En general, la amikacina es el agente preferido (debido a la
disponibilidad general del fármaco y al control de la concentración sérica). La
capreomicina debe reservarse para las situaciones en las que haya resistencia
demostrada a amikacina y para pacientes con XDR-TB. Además, puede asociarse con
menos ototoxicidad que la amikacina [ 24 ]. El uso de estreptomicina debe evitarse
dada la resistencia generalizada. El uso de estreptomicina generalmente se restringe
al entorno de susceptibilidad in vitro conocida, sin antecedentes de uso previo y
contraindicación para la amikacina.

Se ha observado resistencia cruzada entre los agentes inyectables y puede ser útil
para predecir el uso de agentes alternativos en el contexto de la exposición inyectable
previa (datos de susceptibilidad definitiva pendientes) [ 1,25-29 ]. La resistencia
cruzada entre amikacina y capreomicina es incompleta, mientras que los aislados
resistentes a estreptomicina a menudo son susceptibles a otros aminoglucósidos o
capreomicina (a menos que se hayan usado previamente).

Los aminoglucósidos y la capreomicina se pueden administrar por vía intramuscular o

intravenosa. Para pacientes que no pueden tolerar inyecciones intramusculares
repetidas, se puede administrar terapia intravenosa. Por lo general, se administran
cinco días por semana; deben administrarse siete días a la semana para los pacientes
gravemente enfermos. La duración inicial de la terapia diaria (denominada "fase
intensiva" del tratamiento) se administra hasta que se documenta la conversión del
cultivo (al menos de dos a tres meses y puede durar hasta seis meses). Después de la
conversión del cultivo, se puede usar la dosificación de tres días por semana durante
la duración restante (denominada "fase de continuación" del tratamiento [normalmente
durante al menos 6 meses y hasta 18 meses después de la conversión del cultivo]).

El control de la concentración sérica del fármaco está garantizado para todos los
aminoglucósidos y la capreomicina dado su potencial para la nefrotoxicidad y los
consiguientes trastornos electrolíticos [ 30 ]. Además, los aminoglucósidos pueden
causar el octavo daño del nervio craneal. La función renal debe evaluarse
regularmente, y la audiometría debe realizarse mensualmente. (Consulte "Control de
la concentración sérica de medicamentos" a continuación y "Patogénesis y prevención
de la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglucósidos" ).

Otros agentes secundarios de segunda línea  :  otros medicamentos

antituberculosos de segunda línea
incluyen etionamida , cicloserina , linezolid y clofazimina . La etionamida y la
cicloserina son bacteriostáticas (la etionamida puede ser débilmente bactericida a
dosis más altas) [ 2 ]; linezolid y clofazimina son bactericidas [ 31-34 ].
Más de un agente en esta categoría se puede usar al mismo tiempo en un régimen de
tratamiento, ya que los agentes pertenecen a diferentes clases de fármacos
[ 10 , 17 , 18 ]. La elección del fármaco (s) a menudo se basa en el perfil de efectos
secundarios y la presencia de resistencia cruzada de bajo nivel.

El uso de estos agentes para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los

medicamentos se discute más por separado [ 1,8 ]. (Consulte "Tratamiento de la
tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos en adultos", sección sobre
"Régimen convencional" ).

Ethionamide  -  Ethionamide se puede usar para el tratamiento de la TB

farmacorresistente si se sabe que el aislado es susceptible a la etionamida mediante
pruebas convencionales in vitro o si las pruebas moleculares no demuestran
mutaciones en el gen inhA , ya que las mutaciones en este gen pueden conferir
resistencia a etionamida (además de la resistencia a la isoniacida ) [ 2 ]. En el contexto
de la resistencia conocida a la isoniacida y en ausencia de susceptibilidad confirmada
a la etionamida, el uso de etionamida debe diferirse. (Consulte 'Isoniacida de dosis
alta' a continuación).

La etionamida debe administrarse mediante el aumento de la dosis durante un período

de dos semanas como se resume en la tabla ( tabla 3 ).

La combinación de etionamida y ácido para-aminosalicílico es probable que cause

hipotiroidismo y efectos secundarios gastrointestinales (GI). Los pacientes pueden
tolerar uno de estos dos medicamentos, pero pueden no tolerar ambos
juntos. (Consulte 'Efectos adversos' a continuación).

Cicloserina  -  Cicloserina debe administrarse mediante el aumento de la dosis

durante un período de dos semanas según se resume en la tabla ( tabla 3 ). Además,
las concentraciones de fármaco en suero deben controlarse para todos los pacientes
en cicloserina [ 2 ]. (Ver 'Control de concentración de drogas en suero' a continuación).

La cicloserina se debe usar con precaución para el tratamiento de la TB

farmacorresistente en pacientes con problemas de salud mental preexistentes, ya que
puede estar asociada con reacciones adversas neuropsiquiátricas significativas. La
cicloserina debe evitarse en pacientes con un historial de trastorno convulsivo cuando
sea posible. (Ver "Toxicidad del sistema nervioso central" más abajo).

Linezolid  -  Linezolid puede usarse para el tratamiento de MDR y XDR-TB. Se debe

utilizar con precaución y una estrecha vigilancia ya que su uso a menudo se ve
limitado por los efectos adversos, como la supresión de la médula ósea, la neuropatía,
los síntomas gastrointestinales y / o la retinitis [ 32,35-40 ]. (Consulte 'Efectos
adversos' a continuación).

El desarrollo de toxicidad de linezolid debe provocar la reducción de la dosis (p. Ej., De

600 a 300 mg por vía oral una vez al día). En tales casos, debe medirse la
concentración de fármaco sérico para asegurar que la concentración se encuentre
dentro del rango terapéutico.
Linezolid no debe administrarse concomitantemente con inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (ATC) o una dieta rica en
alimentos que contengan tiramina (como queso, vino tinto, embutidos, salsa de soja y
alimentos fermentados), administrados el riesgo de síndrome de serotonina. Si se
planifica la terapia con linezolid y, cuando sea posible, los ISRS y los ATC se deben
retirar al menos con dos semanas de anticipación (debido a la larga vida media de
estos agentes).

En un informe que incluía 41 pacientes con XDR-TB en Corea del Sur, los cultivos de
esputo se convirtieron en negativos después de la adición de linezolid en el 87 por
ciento de los casos [ 39 ]. Se observó una toxicidad acumulativa significativa, que
incluía neuropatía periférica a dosis bajas y altas de linezolid (60 por ciento a 300 mg /
día y 80 por ciento a 600 mg / día) . Estas tasas son significativamente más altas que
las observadas en pacientes que reciben linezolid para otras indicaciones.

Clofazimina  :  en general, la disponibilidad de clofazimina se limita a las regiones

donde se usa para el tratamiento de la lepra [ 41 ]. En los Estados Unidos, el uso de
clofazimina para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos
requiere la presentación de una solicitud de medicamento nuevo en investigación
(IND) a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Los efectos adversos de la clofazimina incluyen fotosensibilidad, decoloración de la

piel e intolerancia gastrointestinal [ 42 ].

La resistencia cruzada entre clofazimina y bedaquilina se ha observado a través de la

mutación en el gen regulador Rv0678, lo que resulta en la regulación positiva de una
bomba de eflujo [ 43,44 ]. Por lo tanto, puede ser prudente evitar el uso de uno de
estos medicamentos para pacientes que han suspendido un régimen con el otro
medicamento.

Un estudio incluyendo 105 pacientes chinos observó que el uso de clofazimina para el

tratamiento de la MDR-TB se asoció con cierre de cavidad antes, acelerado la
conversión del cultivo de esputo, y la mejora de las tasas de éxito del tratamiento que
los regímenes de control sin la clofazimina (73 frente a 53 por ciento, respectivamente)
[ 42 ]

El complemento agentes de segunda línea  -  Añadir-en agentes de segunda línea

incluyen fármacos con eficacia relativamente baja o para los que los datos clínicos son
escasos. Los agentes incluyen dosis altas de isoniacida , bedaquilina ,
delamanid, ácido para-aminosalicílico , carbapenémicos (imipenem-cilastatina
o meropenem ) con amoxicilina-ácido clavulánico y tioacetazona [ 1,45 ].

Alta dosis de isoniacida  :  es posible superar la resistencia de bajo nivel a

la isoniazida aumentando la dosis de isoniazida [ 2 ]. Este enfoque puede usarse para
el tratamiento de la tuberculosis causada por aislados con resistencia a la isoniacida
de bajo nivel in vitro y evidencia de una mutación inhA (que se asocia con resistencia a
la isoniacida de bajo nivel) pero es poco probable que sea beneficiosa en presencia de
una mutación katG (que está asociado con la resistencia a la isoniazida de alto nivel).
Bedaquilina  - La  bedaquilina es un fármaco oral de diarilquinolina con actividad
antituberculosa bactericida. Se puede usar como parte de la terapia combinada para el
tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos pulmonares a través de la
terapia de observación directa (DOT) para pacientes mayores de 18 años cuando no
se puede proporcionar un tratamiento efectivo.

Bedaquilina fue aprobada por la FDA en 2012 para el tratamiento de MDR-TB. Los

lineamientos provisionales de los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) han sido publicados para usos aprobados
y no aprobados [ 46 ]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) también ha
publicado recomendaciones sobre el uso de bedaquilina [ 47 ].

El CDC emitió pautas provisionales para el uso de bedaquilina en 2013 que

extendieron las recomendaciones a las poblaciones que no se incluyeron en los
ensayos clínicos del medicamento (y por lo tanto no estaban cubiertos por la
aprobación de la FDA), incluidos niños, mujeres embarazadas, individuos con MDR
extrapulmonar TB e individuos con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) u otras
condiciones comórbidas [ 46 ]. El CDC indicó que, aunque no se ha determinado la
seguridad y eficacia en estas poblaciones, la bedaquilina se puede usar caso por caso
para estos individuos cuando no se puede proporcionar un régimen de tratamiento
efectivo. Las consideraciones clínicas adicionales para el uso de bedaquilina se
resumen en la tabla ( tabla 6 ) [ 46 ].

Bedaquiline puede causar la prolongación del intervalo QT, lo que podría provocar

arritmias cardíacas o la muerte. En los datos presentados a la FDA, la muerte se
observó con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron tratamiento con
bedaquilina que entre los tratados con regímenes de fondo solamente (11,4 frente a
2,5 por ciento); la causa más frecuente de muerte fue tuberculosis.

La resistencia cruzada entre bedaquilina y clofazimina se ha observado a través de la

mutación en el gen regulador Rv0678, lo que resulta en la regulación positiva de una
bomba de eflujo [ 43,44 ]. Por lo tanto, puede ser prudente evitar el uso de uno de
estos medicamentos para pacientes que han fallado previamente un régimen con el
otro medicamento.

Los datos de ensayos clínicos para bedaquilina incluyen los siguientes estudios:

●Entre 440 pacientes con TB-MDR en dos ensayos clínicos de fase II, aquellos
que recibieron bedaquilina en combinación con regímenes de fondo optimizados
tuvieron una conversión más rápida y frecuente a cultivo de esputo negativo que
los pacientes que recibieron los regímenes de fondo solamente (77.6 versus 57.6
por ciento) [ 48 , 49 ].

●Entre 160 adultos con MDR-TB con frotis positivo aleatorizados para
recibir bedaquilina (400 mg una vez al día durante 2 semanas, luego 200 mg tres
veces a la semana durante 22 semanas) o placebo además de un régimen de
segunda línea, el tiempo para esputo la conversión del cultivo fue más corta para
el grupo de bedaquilina (83 versus 125 días) [ 50 ]. El grupo bedaquiline también
 tuvo tasas más altas de conversión de esputo a las 24 semanas (79 frente a 58
por ciento) y 120 semanas (62 frente a 44 por ciento), pero una tasa de
mortalidad significativamente más alta (13 frente a 2 por ciento); la causa no
estaba clara.

●En una cohorte que incluía 428 pacientes con TB-MDR y XDR tratados con
regímenes que contenían bedaquilina, se observaron niveles elevados de frotis
de esputo y conversión del cultivo, y la bedaquilina fue generalmente bien
tolerada [ 51].

Interacciones fármaco-fármaco se han observado con bedaquiline y inductores de

CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina reducida exposición bedaquiline en
aproximadamente un 50 por ciento) y los inhibidores de CYP3A4 (por
ejemplo, ketoconazol aumento de la exposición bedaquiline en aproximadamente un
22 por ciento) [ 46 ].

Delamanid  -  Delamanid es un fármaco nitro-dihidro-imidazooxazol oral que inhibe la

síntesis de ácido micólico [ 52 ]. Ha sido aprobado condicionalmente para su uso en el
tratamiento de TB-MDR por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) pero aún no
ha recibido la aprobación de la FDA para su uso en los Estados Unidos.

La OMS ha informado que se puede agregar delamanid a un régimen de tratamiento

de la TB en adultos con TB-MDR pulmonar en circunstancias en las que no se puede
formar un régimen eficaz y razonablemente bien tolerado con los medicamentos
convencionales de segunda línea. Los pacientes para quienes la delamanid pueden
ser particularmente útiles incluyen los que tienen mayor riesgo de resultados pobres
(tales como intolerancia al fármaco o contraindicación, enfermedad extensa o
avanzado, resistencia a las fluoroquinolonas y / o aminoglucósidos / capreomicina , y
XDR-TB) [ 53 ].

Para-aminosalicílico  -  Para-aminosalicílico ácido es bacteriostático; tiene una

eficacia limitada para el tratamiento de la TB y es poco tolerado (debido a efectos
secundarios gastrointestinales y endocrinos [incluido el hipotiroidismo], particularmente
cuando se administra en combinación con etionamida ). Una formulación con
recubrimiento entérico puede estar asociada con menos efectos secundarios
gastrointestinales, pero no está disponible en los Estados Unidos; por lo tanto, los
gránulos de ácido para-aminosalicílico deben mezclarse con los alimentos
[ 2 ]. (Consulte 'Efectos adversos' a continuación).

El ácido para-aminosalicílico debe administrarse mediante el aumento de la dosis

durante un período de dos semanas según se resume en la tabla ( tabla 3 ).

La combinación de ácido para-aminosalicílico y etionamida es probable que cause

hipotiroidismo y efectos secundarios gastrointestinales. Los pacientes pueden tolerar
uno de estos dos medicamentos, pero pueden no tolerar ambos
juntos. (Consulte 'Efectos adversos' a continuación).
Carbapenems más clavulanato  :  la combinación de carbapenémicos (ya
sea imipenem o meropenem ) con clavulanato (un inhibidor de la beta-lactamasa) ha
demostrado ser bactericida contra M. tuberculosis , y se ha observado cierta eficacia
clínica en un pequeño número de pacientes [ 54]. 55 ]. M. tuberculosis es resistente a
los antibióticos beta-lactámicos in vitro, pero la resistencia puede superarse en
algunos aislados mediante la inhibición de la beta-lactamasa con clavulanato
[ 56 ]. Como el clavulanato no está disponible como formulación única, la
coadministración de amoxicilina-clavulanatoes requerido. La duración del tratamiento
con carbapenem se limita a la fase intensiva (dos meses iniciales) de la terapia; el uso
de carbapenémicos está limitado por el alto costo, la administración intravenosa y la
experiencia clínica limitada.

Thioacetazone  -  Thioacetazone tiene actividad bacteriostatic contra TB. La toxicidad

es alta y su uso debe restringirse a casos con amplia resistencia y con un seguimiento
minucioso. La tiocetazona no debe administrarse a pacientes con infección por VIH,
que tienen un mayor riesgo de síndrome de Stevens-Johnson inducido por fármacos
[ 57 ]. Thioacetazone no está disponible en los Estados Unidos.

Otros agentes  :  Pretomanid (PA-824), un nitroimidazol, tiene actividad bactericida y

está bajo investigación clínica [ 58-60 ]. Todavía no está aprobado para el tratamiento
de la tuberculosis.

MONITOREO CLÍNICO Y DE LABORATORIO PARA EFECTOS ADVERSOS  :

El  tratamiento de pacientes con tuberculosis requiere una monitorización cuidadosa
de los efectos adversos de los medicamentos. Esto es especialmente importante
cuando se usan agentes de segunda línea y / o cuando se aumentan las dosis de los
medicamentos.

Los pacientes que reciben una terapia antituberculosa combinada deben someterse a
una medición inicial de las pruebas de función hepática (bilirrubina sérica, fosfatasa
alcalina y transaminasas). Además, las pruebas para la hepatitis B y C se deben
realizar en pacientes con factores de riesgo epidemiológicos [ 61 ]. También se deben
realizar asesorías y pruebas para detectar la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).

Otras pruebas iniciales antes del inicio de la terapia antituberculosa deben incluir
hemograma completo, creatinina y ácido úrico [ 4 ].

Los pacientes en regímenes que incluyen medicamentos asociados con

hepatotoxicidad
(especialmente isoniazida , rifampicina , pirazinamida , moxifloxacina , etionamida y
para-aminosalicílico) deben ser aconsejados para evitar el uso de alcohol y drogas
asociadas con la hepatotoxicidad (como el paracetamol ). Los pacientes deben ser
educados sobre los signos y síntomas de toxicidad hepática; estos incluyen anorexia,
náuseas, vómitos, orina oscura, ictericia, erupción cutánea, prurito, fatiga, fiebre,
malestar abdominal (en particular, molestias en el cuadrante superior derecho),
moretones o hemorragias fáciles y artralgias [ 62] Los pacientes deben ser
interrogados directamente en las visitas mensuales para estos síntomas y deben saber
inmediatamente informar cualquier signo o síntoma que ocurra en el intervalo entre las
visitas mensuales. Los pacientes también deben ser evaluados para detectar síntomas
de neuropatía periférica. Todos los pacientes sintomáticos deben evaluarse
clínicamente y realizarse pruebas de función hepática.

Las mediciones seriales de la función hepática no son necesarias para pacientes con
resultados basales normales y sin riesgo de hepatitis. Las pruebas mensuales de
función hepática están garantizadas en las siguientes configuraciones:

●Pruebas de función hepática basales anormales

●Sospecha de reacción al medicamento

●Hepatopatía subyacente (como hepatitis viral)

●Embarazo y los primeros tres meses después del parto

●Uso de pirazinamida en la fase de continuación

●Otras situaciones que pueden estar asociadas con una lesión hepática (p. Ej.,
Algunos medicamentos, abuso de alcohol o drogas)

Los problemas relacionados con la hepatotoxicidad asociada con los fármacos

antituberculosos se analizan a continuación y por
separado. (Consulte "Hepatotoxicidad" a continuación y "Tratamiento de la
tuberculosis pulmonar susceptible a los medicamentos en adultos no infectados con el
VIH", sección "Hepatotoxicidad" ).

La monitorización clínica y de laboratorio adicional debe adaptarse al régimen de

tratamiento. Ejemplos incluyen:

●Ethambutol o clofazimine : controle la agudeza visual y la discriminación del

color rojo-verde (mensualmente).

●Aminoglucósidos o capreomicina : controle la función renal, los electrolitos

(potasio, calcio, magnesio) y los signos de ototoxicidad mensualmente (incluidas
las pruebas de audiología y la evaluación del tinnitus y la toxicidad vestibular).

●Ethionamide o para-aminosalicilato: controle la hormona estimulante de la

tiroides (cada tres meses).

●Cicloserina : supervise los síntomas psiquiátricos, especialmente la depresión y

los cambios de humor (mensualmente).

●Linezolid : controle los recuentos sanguíneos (semanalmente durante la fase

inicial, luego mensualmente) y los signos y síntomas de la neuropatía periférica y
la retinitis.
 ●Bedaquilina y fluoroquinolonas (particularmente moxifloxacina ): controle el
electrocardiograma (al menos 2, 12 y 24 semanas después del inicio del
tratamiento) para detectar evidencia de prolongación del QTc.

MONITOREO DE LA CONCENTRACIÓN DE DROGAS SERIAS  - El  monitoreo de

las concentraciones séricas para la terapia antituberculosa está garantizado para
pacientes seleccionados como se resume a continuación (en entornos donde se
pueden obtener las concentraciones séricas de fármacos). Dicha monitorización no
garantiza el éxito clínico, pero proporciona una guía para los ajustes de dosis para
optimizar la eficacia y seguridad del medicamento.

El seguimiento de la concentración de fármaco sérico antituberculoso debe realizarse

en las siguientes circunstancias:

●Tuberculosis resistente a los medicamentos

●Falta de respuesta clínica o recaída mientras se toman los medicamentos

apropiados administrados por terapia directamente observada

●Malabsorción farmacológica conocida o sospechada (p. Ej., Diabetes mellitus

subyacente con gastroparesia, uso de alcohol, trastornos gastrointestinales
selectos)

●Régimen con interacciones farmacológicas potencialmente significativas, como

la combinación de rifamicinas y antirretrovirales seleccionados (sobre todo
inhibidores de la proteasa)

●Insuficiencia renal moderada a grave (incluidos los que reciben terapia

sustitutiva renal) para agentes con aclaramiento renal significativo

●coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (especialmente

aquellos que reciben antirretrovirales que se sabe que interactúan con la terapia
antituberculosa)

●Uso de aminoglucósidos, capreomicina o cicloserina

●Régimen antituberculoso con pocos medicamentos efectivos (para optimizar el

efecto de los medicamentos disponibles)

●Uso de dosis antituberculosas más bajas que la terapia estándar debido a la

intolerancia a las drogas

La monitorización de la concentración de fármaco sérico debe realizarse después del

inicio del tratamiento o de los ajustes del régimen, después de que se hayan
alcanzado las concentraciones en estado estacionario. Las concentraciones máximas
objetivo, los intervalos entre la administración del fármaco y los tiempos de recogida
del suero para la monitorización terapéutica de fármacos antituberculosos se resumen
en la tabla ( tabla 7 ) [ 63 ].
EFECTOS ADVERSOS  : los  medicamentos antituberculosos se asocian con una
amplia gama de efectos adversos, como se analiza en el sistema en las siguientes
secciones. Algunos efectos adversos pueden tratarse sintomáticamente con la
continuación del medicamento, algunos pueden tratarse con ajuste de dosis y
monitorización cuidadosa, y algunos requieren la interrupción del tratamiento con una
amplia reconsideración del régimen de tratamiento. Se debe aconsejar a los pacientes
sobre los efectos adversos frecuentes y / o graves y las formas de minimizar dichas
reacciones. El tiempo de administración (en relación con la comida o la hora de
acostarse) puede ayudar a minimizar algunos efectos adversos. La consulta de
expertos debe buscarse en situaciones complejas.

Efectos gastrointestinales  :  varios agentes antituberculosos pueden estar

asociados con síntomas gastrointestinales (GI). Estos incluyen (pero no se limitan
a) etionamida , ácido para-
aminosalicílico , linezolid , levofloxacina , moxifloxacina , clofaziminay bedaquilina .

Los pacientes con molestias gastrointestinales deben evaluarse clínicamente y se

debe considerar un diagnóstico diferencial en función de los signos y síntomas. Dichos
diagnósticos pueden incluir (entre otros) gastritis, hepatotoxicidad, pancreatitis, úlcera
péptica, lesión renal aguda, colitis por C. difficile y embarazo.

Las estrategias para el tratamiento de los síntomas gastrointestinales atribuidos a los

fármacos antituberculosos incluyen un tratamiento sintomático juicioso (es decir, uso
de antieméticos, antidiarreicos, tratamiento del reflujo [nótese que los antiácidos no
pueden administrarse en las dos horas siguientes a las fluoroquinolonas]),
minimizando otros irritantes gastrointestinales (como el antiesteroide -agentes
inflamatorios), espaciando los medicamentos durante el día, administrando el agente
causal a la hora de acostarse, administrando medicamentos después de un refrigerio
ligero y fomentando la hidratación.

Es posible hacer ajustes de dosis de drogas de la siguiente manera:

●Etionamida y ácido para-aminosalicílico : la etionamida tiende a causar más

síntomas gastrointestinales superiores, como náuseas y vómitos, y ácido para-
aminosalicílico, síntomas GI más bajos, como calambres abdominales y diarrea,
aunque a menudo hay superposición. Los pacientes pueden tolerar uno de estos
dos medicamentos, pero pueden no tolerar ambos juntos.

Si se sospecha que etionamida o ácido para-aminosalicílico causan síntomas

gastrointestinales, ambos medicamentos pueden mantenerse durante tres a
cuatro días; si los síntomas mejoran la medicación, pueden reiniciarse (un
medicamento a la vez) a una dosis más baja (a menudo en dos o tres
administraciones diarias) y aumentar gradualmente durante las próximas dos
semanas. La etionamida puede iniciarse a 250 mg diarios y aumentarse a al
menos 500 mg al día. El ácido para-aminosalicílico se puede iniciar a razón de 2
a 4 gramos por día y aumentar a 6 a 8 gramos por día. Los pacientes pueden
tolerar una dosis más alta de etionamida por la noche (como 250 mg por la
mañana y 500 mg a la hora de acostarse). Una vez que se completa la titulación,
 se deben controlar las concentraciones séricas de fármaco en estado estacionario
para determinar si la concentración es terapéutica.

●Linezolid : si se sospecha que linezolid causa síntomas GI, la dosis puede

reducirse de 600 mg a 300 mg por vía oral una vez al día. En tales casos, se
debe medir la concentración sérica para documentar si la concentración es
terapéutica.

●Clofazimina : si se sospecha que la clofazimina causa náuseas / vómitos, la

dosis puede reducirse a 100 mg por vía oral una vez al día.

Las dosis de medicamentos para fluoroquinolonas no deben reducirse; Las

fluoroquinolonas son una clase crítica en el régimen de tratamiento de la tuberculosis
resistente a los medicamentos, y los efectos bactericidas dependen de la
dosis. Además, los antiácidos que contienen magnesio, aluminio o calcio pueden
reducir la absorción de fluoroquinolonas y deben evitarse dentro de las dos a cuatro
horas posteriores a la dosis de fluoroquinolona.

Las dosis de medicamentos para bedaquilina no deben ajustarse a la espera de más

datos con respecto a este agente.

Hepatotoxicidad  : las  afecciones gastrointestinales pueden representar

hepatotoxicidad antituberculosa. Los fármacos antituberculosos asociados con la
hepatotoxicidad incluyen isoniazida , rifampicina , pirazinamida , moxifloxacina y ácido
para-aminosalicílico . Los fármacos antituberculosos no asociados comúnmente con la
hepatotoxicidad incluyen etambutol , aminoglucósidos, cicloserina y levofloxacina .

Se debe aconsejar a los pacientes en regímenes que incluyen fármacos asociados con
hepatotoxicidad que eviten el uso de alcohol y fármacos asociados con la
hepatotoxicidad (como el paracetamol ). Los factores de riesgo para la lesión hepática
inducida por fármacos incluyen enfermedad hepática subyacente (particularmente
hepatitis C) y la administración concomitante de terapia antirretroviral para pacientes
con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El enfoque para el tratamiento de la hepatotoxicidad asociada con los fármacos

antituberculosos debe guiarse por los resultados de la prueba de función hepática y el
(los) agente (s) más sospechoso (s) de causar tales resultados ( algoritmo 1 ). En
general, todos los medicamentos hepatotóxicos deben suspenderse si la bilirrubina
sérica es ≥3 mg / dL o las transaminasas séricas son más de cinco veces el límite
superior de lo normal.

Una vez que las pruebas de función hepática regresan a la línea de base (o caen a
menos del doble de lo normal), los medicamentos potencialmente hepatotóxicos
pueden reiniciarse uno a la vez con un monitoreo cuidadoso entre la reanudación de
cada agente. (Consulte "Tratamiento de la tuberculosis pulmonar susceptible a los
medicamentos en adultos no infectados por el VIH", sección "Hepatotoxicidad" ).
Efectos dermatológicos  -  reacciones dermatológicas secundarias a la terapia
antituberculosa pueden variar de efectos locales leves (no requieren tratamiento o
modificación de la terapia) a una manifestación de una reacción grave, potencialmente
mortal. Los fármacos antituberculosos deben suspenderse en caso de síntomas
sistémicos, fiebre, afectación de la membrana mucosa, ampollas, edema de los labios
u ojos, sibilancias o compromiso de la vía aérea.

Las reacciones dermatológicas asociadas con los medicamentos antituberculosos

incluyen (ver "erupciones medicamentosas" ):

●Erupción maculopapular y prurito : todos los medicamentos antituberculosos

pueden causar una erupción maculopapular y / o prurito, algunos de los cuales se
resuelven después de varias semanas a pesar de la continuación del
tratamiento. Deben explorarse otras fuentes de tales síntomas. Las reacciones
leves se pueden tratar sintomáticamente (con antihistamínicos o corticosteroides
tópicos) con la continuación de los medicamentos. (Ver "Acercamiento al paciente
con lesiones cutáneas maculares" .)

●Urticaria (urticaria) - La urticaria (urticaria) puede ser causada por cualquier

medicamento antituberculoso. Con medicamentos antituberculosos, la urticaria
puede ocurrir con o sin fiebre. El fármaco que más comúnmente causa este tipo
de reacción es la isoniazida , seguida de la rifampicina , la pirazinamida ,
la etionamida , la cicloserina , el etambutol , el ácido para-aminosalicílico y
la estreptomicina . Fluoroquinolonas y bedaquilinatambién han sido implicados,
pero la frecuencia en comparación con los otros medicamentos no se informa. En
los niños, esta presentación puede ocurrir durante una infección viral coincidente
(p. Ej., Epstein-Barr o herpes simple), y el niño debe examinarse para detectar
otros signos de infección viral y obtener un recuento sanguíneo completo para
detectar posibles linfocitosis. Todos los medicamentos potencialmente
responsables deben suspenderse hasta que la reacción se resuelva, aunque, si
se descubre que un niño tiene evidencia de infección viral, se pueden reanudar
todos los medicamentos.

En todos los adultos y en niños sin evidencia de una infección viral, se

recomienda la reexposición con el fin de identificar el fármaco responsable de la
reacción y reanudar los otros medicamentos. Reexposición es apropiado sólo si la
reacción no fue grave y no había evidencia de la anafilaxia (es decir, angioedema
concomitante, voz ronca, opresión en la garganta, tos repentina, dificultad para
respirar, cambios del estado mental, náuseas o vómitos, mareo, o hipotensión)
( tabla 8 ). Reintroducción del fármaco también está contraindicado si la reacción
del paciente tenía características del síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis
epidérmica tóxica, o síndromes de hipersensibilidad sistémicas tales como
reacción a un fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), como se
detalla a continuación. (Consulte "Reacciones sistémicas graves" a continuación).
 El relanzamiento debe realizarse con un medicamento a la vez, en intervalos de
aproximadamente cuatro días. Se proporciona un protocolo utilizado en el
Programa de Control de la Tuberculosis de Filadelfia ( tabla 9 ) [ 2 ].

●Enrojecimiento : la mayoría de las veces, la rifampicina y la pirazinamida se

relacionan con sofocos (en ausencia de erupción cutánea, con enrojecimiento y
riego de los ojos) dentro de las dos a tres horas posteriores a la administración
del medicamento . La reacción suele ser leve y autolimitada; si molesta, puede
ser manejado con un antihistamínico. Puede observarse sofocos con o sin
sofocos, palpitaciones o dolor de cabeza dos o tres horas después de consumir
alimentos que contienen tiramina (como queso, vino tinto, embutidos, salsa de
soja y alimentos fermentados) en pacientes que toman isoniazida . Esto
generalmente se puede manejar evitando los alimentos precipitantes.

●Fotosensibilidad e hiperpigmentación : los

pacientes tratados con pirazinamida , clofazimina o fluoroquinolonas tienen un
mayor riesgo de fotosensibilidad, que puede persistir durante períodos
prolongados incluso después de suspender el fármaco causante. Los pacientes
que reciben estos agentes deben limitar la exposición al sol y usar protector
solar. La rifabutina se ha asociado con pseudoartritis (decoloración marrón de la
piel con esclerótica clara y enzimas hepáticas normales). La hiperpigmentación
inducida por clofazimina también puede empeorar con la exposición al sol, pero
generalmente es reversible al suspender el medicamento.

●Reacciones liquenoides : varios medicamentos antituberculosos

(principalmente etambutol , isoniazida , estreptomicina y cicloserina ) pueden
causar reacciones liquenoides (las pápulas violáceas pruriginosas suelen afectar
las muñecas, las espinillas y la espalda). Las membranas mucosas y el cuero
cabelludo también pueden estar involucrados. Las lesiones pueden resolverse
mientras continúa el medicamento, y los medicamentos no deben suspenderse a
menos que haya un medicamento igualmente efectivo disponible para la
sustitución. (Ver "Erupción de droga liquenoide (liquen plano inducido por
fármacos)" ).

●Infección fúngica superficial : la candidiasis cutánea o mucocutánea

secundaria a fluoroquinolonas y linezolid ocurre con mayor frecuencia en
diabéticos y generalmente responde a la terapia antifúngica tópica.

●Alopecia : se ha informado alopecia temporal en pacientes que

reciben isoniazida o etionamida .

Los fármacos antituberculosos deben suspenderse en caso de síntomas sistémicos,

fiebre, afectación de la membrana mucosa, ampollas, edema de los labios u ojos,
sibilancias o compromiso de la vía aérea.

Reacciones sistémicas graves  -  las reacciones sistémicas graves asociados con

fármacos antituberculosos incluyen:
 ●Anafilaxia : la anafilaxia es rara y se presenta minutos después de la
administración del medicamento como urticaria, angioedema, prurito, hipotensión
y síntomas respiratorios ( tabla 8 ). (Ver "Anafilaxis: diagnóstico agudo" ).

Los medicamentos que se sospecha que han causado anafilaxia deben

suspenderse. Rechallenge no debe intentarse. El paciente debe ser referido a un
especialista en alergias para una posible desensibilización utilizando instalaciones
equipadas para responder al potencial de anafilaxia potencialmente mortal. La
prueba cutánea de inmunoglobulina (Ig) E con el fármaco primario casi nunca es
útil porque el metabolismo hepático de estos medicamentos produce
neoantígenos que no están presentes en el fármaco original. Se han publicado
protocolos de desensibilización oral para la isoniacida , la rifampicina y
el etambutol [ 64,65 ] y se pueden idear para casi cualquier fármaco. Los
problemas relacionados con la desensibilización de medicamentos se discuten
más a fondo. (Ver"Desensibilización rápida de medicamentos para reacciones de
hipersensibilidad inmediata" ).

●Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos : el DRESS

es un síndrome raro pero potencialmente mortal asociado a la administración de
medicamentos antituberculosos (más
comúnmente rifampicina , isoniazida y etambutol ). Los signos y síntomas
(generalmente comienzan de dos a ocho semanas después del inicio del
medicamento) pueden incluir fiebre, malestar general, linfadenopatía, erupción
cutánea, edema facial, afectación de la membrana mucosa y anomalías de la
función hepática. Una vez que un medicamento ha sido identificado como el
agente causal, debe suspenderse. Rechallenge no debe intentarse. Los
problemas relacionados con VESTIR se discuten más por
separado. (Consulte "Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS)" ).

●Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica : son

reacciones mucocutáneas graves caracterizadas por necrosis extensa inducida
por fármacos y desprendimiento de la epidermis. Una vez que un medicamento
ha sido identificado como el agente causal, debe suspenderse. Rechallenge no
debe intentarse. Estas entidades se discuten por separado. (Consulte "Síndrome
de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: patogénesis, manifestaciones
clínicas y diagnóstico" y "Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica
tóxica: tratamiento, pronóstico y secuelas a largo plazo" ).

Prolongación del intervalo QT  : los  fármacos asociados con la prolongación del

intervalo QT incluyen bedaquilina , clofazimina, delamanid y fluoroquinolonas
(especialmente moxifloxacina ). Los pacientes con estos fármacos deben someterse a
un electrocardiograma basal y mensual, así como a estudios de electrolitos de
referencia (con estudios repetidos si se produce la prolongación del QTc). Los
problemas relacionados con el uso de bedaquilina se resumen en la tabla ( tabla 6 ).
Neurotoxicidad  : las  formas de neurotoxicidad asociadas con los fármacos
antituberculosos incluyen la neuropatía periférica y la toxicidad del sistema nervioso
central (incluidos los efectos psiquiátricos, las convulsiones y el síndrome de
serotonina).

Entumecimiento perioral (transitorio, no progresivo) se ha informado en pacientes que

reciben estreptomicina ; se puede tratar con una reducción de dosis y / o intervalo
acompañada de una monitorización de la concentración sérica del fármaco para
asegurar que se alcancen las concentraciones objetivo.

Neuropatía periférica  : los  fármacos antituberculosos más comúnmente asociados

con la neuropatía periférica
incluyen isoniazida , etionamida , cicloserina y linezolid . Fluoroquinolonas
y etambutol rara vez se han asociado con neuropatía periférica.

La probabilidad de neuropatía aumenta en pacientes con diabetes, alcoholismo,

infección por VIH, hipotiroidismo, embarazo y nutrición deficiente (con ingesta dietética
inadecuada de piridoxina).

Si la ingesta dietética de vitamina B6 es insuficiente (menos de 0,5 a 2 mg diarios para

niños y adultos), la piridoxina se debe administrar a pacientes con regímenes que
incluyen isoniazida , etionamida , cicloserina o linezolid [ 66 ]. Los pacientes con un
régimen estándar para el tratamiento de la TB sensible a los medicamentos deben
recibir piridoxina 50 mg al día. Los pacientes en tratamiento para MDR-TB deben
recibir 100 mg de piridoxina al día.

La neuropatía asociada con linezolid generalmente ocurre después de cuatro meses

de terapia. En algunos pacientes, los síntomas pueden responder si se reducen las
dosis de linezolid de 600 mg una vez al día (a 300 o 450 mg una vez al día o 600 mg
de tres a cuatro veces a la semana) con monitoreo de la concentración sérica para
asegurar concentraciones terapéuticas.

El tratamiento sintomático de la neuropatía periférica con neurolépticos

(como gabapentina , pregabalina , carbamazepina o antidepresivos tricíclicos en dosis
bajas) puede facilitar la continuación de la terapia en algunos pacientes.

Toxicidad del sistema nervioso central  : las  formas de toxicidad del sistema nervioso

central asociadas con los fármacos antituberculosos incluyen los efectos psiquiátricos,
las convulsiones y el síndrome de serotonina.

●Efectos psiquiátricos : la depresión inducida por medicamentos puede ocurrir

con cicloserina , etionamida y (con menos frecuencia) isoniazida o etambutol . En
pacientes en cicloserina o etionamida, la depresión puede ser grave y estar
acompañada de ideación suicida que requiere la interrupción del fármaco. Los
pacientes con depresión deben obtener una concentración de fármaco en suero,
y la dosis debe reducirse si es factible ( tabla 7 ).
 A los pacientes con ideación suicida que toman isoniazida y / o etambutol se
les debe suspender el uso de estos medicamentos. Una vez estable, los
medicamentos pueden reiniciarse (isoniazida 300 mg por vía oral, etambutol 250
mg una vez al día y escalada a 500 mg una vez al día y 750 mg una vez al día si
el paciente tolera la escalada de la dosis). La depresión leve puede tratarse con la
continuación de la terapia y la atención de apoyo. Se pueden usar antidepresivos,
pero los pacientes que toman linezolid pueden no tomar inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina (ISRS) o antidepresivos tricíclicos (debido al riesgo
de síndrome serotoninérgico).

La psicosis inducida por fármacos se ha informado con el uso de cicloserina ,

fluoroquinolonas y (con menor frecuencia) isoniazida . Los pacientes con psicosis
deben tratarse con piridoxina (100 mg si aún no se ha administrado) junto con
terapia antipsicótica. Se debe suspender la cicloserina y se debe obtener una
concentración de fármaco en suero. Algunos pacientes pueden tolerar la
cicloserina con un fármaco antipsicótico si no hay otras opciones de tratamiento
disponibles. La cicloserina puede reiniciarse a una dosis más baja con la titulación
guiada por la monitorización de la concentración del fármaco en suero.

●Convulsiones : las convulsiones inducidas por medicamentos pueden ocurrir

con cicloserina , fluoroquinolonas, linezolid , isoniazida y carbapenémicos. Estos
medicamentos deben suspenderse en pacientes con convulsiones. Los pacientes
en cicloserina deben tener una concentración de fármaco en suero
obtenida. (Consulte "Intoxicación con isoniazida (INH)", sección sobre
"Administración de convulsiones" ).

Los pacientes deben ser tratados con terapia anticonvulsiva durante la duración
del régimen de tratamiento. Una vez que las convulsiones se han resuelto, los
medicamentos pueden reiniciarse de uno en uno. Los pacientes con sospecha de
convulsiones inducidas por isoniazida que reinician isoniazida deben tomar
piridoxina concomitante. Cicloserina debe reiniciarse solo si es absolutamente
esencial.

●Síndrome de serotonina: el síndrome de serotonina puede ser el resultado de

la administración concomitante de linezolidcon un inhibidor de la recaptación de
serotonina, un antidepresivo tricíclico o una dieta rica en alimentos que contienen
tiramina (como queso, vino, carnes curadas, salsa de soja y alimentos
fermentados). Los signos y síntomas incluyen clonus, agitación, temblor y /
o hipertermia. (Consulte "Síndrome serotoninérgico (toxicidad por serotonina)" ).

Ototoxicidad  -  Aminogylcosides y capreomicina pueden causar toxicidad vestibular y

auditivo, incluso si las concentraciones de fármaco en suero están dentro del rango
terapéutico. La toxicidad está relacionada con la dosis total y es
acumulativa. (Ver 'Aminoglucósidos y capreomicina' más arriba).

Los pacientes que reciben estos agentes deben tener evaluaciones mensuales de la
toxicidad vestibular y auditiva. Los síntomas atribuidos al agente inyectable (como
tinnitus, inestabilidad o pérdida de la audición) deben provocar la eliminación de toda
la clase de medicamentos, y no se debe intentar la reexposición.

Para pacientes con plenitud en los oídos (que puede ser un síntoma temprano de
toxicidad vestibular), el intervalo de dosificación puede reducirse de tres veces a la
semana (después de tres a cuatro meses de tratamiento con cultivos de esputo
negativos).

Nefrotoxicidad  : los  aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar

nefrotoxicidad y alteraciones electrolíticas. Los pacientes que reciben estos
medicamentos deben someterse a un control semanal de la creatinina sérica durante
las primeras semanas, luego al menos una vez al mes, además de la monitorización
mensual de electrolitos (potasio, calcio y magnesio) con la reposición según sea
necesario. La frecuencia óptima de la monitorización de la concentración sérica de
fármacos inyectables es incierta; a menudo se realiza semanalmente durante la fase
inicial del tratamiento (durante el tratamiento diario) y cada vez que hay cambios en la
creatinina sérica o después de los ajustes de dosis.

Los ajustes de la dosis del fármaco deben realizarse para el paciente con disfunción
renal ( tabla 3 ).

Efectos hematológicos  -  anormalidades hematológicas asociados con los fármacos

antituberculosos (en particular, isoniazida , rifampicina y linezolid ) pueden implicar
cualquier línea celular ( tabla 10 ). Puede ser difícil diferenciar las anomalías debidas a
la terapia antituberculosa de los efectos hematológicos causados por la tuberculosis u
otras enfermedades subyacentes.

Las anomalías hematológicas en los pacientes que reciben tratamiento para la

tuberculosis pueden reflejar enfermedades comórbidas como insuficiencia renal,
deficiencia nutricional, malignidad, infección por VIH o supresión de la médula ósea
debido a otras drogas. También pueden ocurrir como resultado de la participación de
la médula ósea asociada con la TB.

Si se excluyen otras causas, los medicamentos antituberculosos asociados con

anomalías hematológicas deben suspenderse hasta que los recuentos se hayan
recuperado; a partir de entonces, los medicamentos deben reiniciarse uno a la vez con
una estrecha monitorización hematológica. Los medicamentos asociados con
anomalías hematológicas recurrentes no deben continuarse.

Cuando la toxicidad hematológica debido a linezolid es leve y resuelve el tratamiento,

linezolid puede reiniciarse a una dosis más baja (p. Ej., 300 mg en lugar de 600
mg). En tales situaciones, el monitoreo de las concentraciones séricas es necesario
para asegurar concentraciones terapéuticas adecuadas.

Toxicidad oftálmica  : los  fármacos antituberculosos asociados con la toxicidad del

nervio óptico incluyen etambutol , linezolid , etionamida e isoniazida . La toxicidad de
la clofazimina produce una maculopatía pigmentaria y una degeneración retiniana
generalizada. La toxicidad oftálmica asociada con estos agentes debe impulsar la
derivación de la oftalmología y la interrupción del tratamiento. La rifabutina puede
causar una uveítis reversible con la terapia de mantenimiento y la reanudación con el
ajuste de la dosis.

Los pacientes que toman etambutol deben controlarse mensualmente para detectar

síntomas oftálmicos, que pueden estar relacionados con la dosis y la duración. La
evaluación de la agudeza visual mensual y la discriminación del color está garantizada
para los pacientes que reciben dosis altas de etambutol (≥ 25 mg / kg) y / o pacientes
que reciben el medicamento por más de dos meses.

Efectos musculoesqueléticos  : las  mialgias y artralgias son comunes en pacientes

que toman terapia antituberculosa y pueden estar asociadas con pirazinamida ,
fluoroquinolonas, rifabutina , isoniazida , etionamida y bedaquilina . Estas
manifestaciones no justifican la suspensión del fármaco y pueden reflejar alteraciones
electrolíticas inducidas por fármacos o disfunción tiroidea.

La tendinitis y la ruptura del tendón se han asociado con el uso de fluoroquinolonas. El

medicamento puede continuarse en el contexto de una inflamación leve del tendón,
pero debe suspenderse en caso de una inflamación importante.

Efectos endocrinos  -  efectos endocrinos asociados con los fármacos

antituberculosos incluyen hipotiroidismo, ginecomastia, y disglucemia.

El hipotiroidismo puede desarrollarse con ácido para-

aminosalicílico o etionamida ; cuando se usa en combinación, la incidencia de
hipotiroidismo puede ser ≥40 por ciento [ 2 ]. Los pacientes que toman estos
medicamentos deben tener una evaluación basal y mensual de la función
tiroidea. Cuando la hormona estimulante de la tiroides (TSH) aumenta a> 1,5 veces el
límite superior de lo normal, se debe iniciar el reemplazo de la hormona
tiroidea. (Ver "Tratamiento del hipotiroidismo primario en adultos" ).

La ginecomastia puede ocurrir en pacientes con etionamida ; el medicamento puede

continuar y la ginecomastia se resuelve cuando se interrumpe el tratamiento.

La hipoglucemia se ha asociado con linezolid . Las fluoroquinolonas, particularmente

la gatifloxacina (que ya no está disponible en los Estados Unidos por este motivo),
pueden causar hipoglucemia o hiperglucemia.

Otros efectos  -  efectos adversos Varios se resumen a continuación.

●Sabor metálico: el sabor metálico puede ocurrir en pacientes que toman

etionamida o fluoroquinolonas. Se debe alentar a los pacientes a tolerar este
efecto secundario, que se resuelve cuando se interrumpe el tratamiento.

●Síndrome similar a la gripe : la rifampicina puede causar un síndrome similar a

la gripe que comienza una o dos horas después de la administración y que se
resuelve entre seis y ocho horas después. Típicamente, este síndrome ocurre
más comúnmente con terapia intermitente en lugar de diaria, particularmente en
 dosis más altas. Esto se discute por separado. (Consulte "Rifamicinas (rifampina,
rifabutina, rifapentina)", sección sobre "Efectos adversos" ).

VÍNCULOS  DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD : los  enlaces a la sociedad y las

directrices patrocinadas por el gobierno de países seleccionados y regiones de todo el
mundo se brindan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: Diagnóstico
y tratamiento de la tuberculosis" ).

RESUMEN

●Los agentes de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis (TB)

consisten en isoniazida , rifampicina (o rifapentina o rifabutina en ciertas
situaciones), pirazinamida y etambutol . La dosificación para agentes de primera
línea se resume en la tabla ( tabla 2 ). (Ver 'Agentes de primera línea' arriba).

● Lapresencia de resistencia a medicamentos o intolerancia a agentes de primera

línea justifica el uso de agentes de segunda línea. Estos agentes se clasifican de
esta manera debido a la falta relativa de datos clínicos, el perfil farmacocinético
desfavorable o poco característico y / o el aumento de la incidencia y la gravedad
de los eventos adversos. Las categorías de agentes de segunda línea incluyen
fluoroquinolonas, agentes inyectables (aminoglucósidos y capreomicina ), otros
agentes centrales de segunda línea y agentes complementarios de segunda línea
( tabla 1 ). Los agentes antituberculosos deben usarse en combinación para
infecciones activas, guiados por los resultados de susceptibilidad in vitro y
seleccionados con la participación de un experto en el tratamiento de la
tuberculosis. La dosificación para agentes de segunda línea se resume en la tabla
( tabla 3) (Ver "agentes de segunda línea" más arriba).

●En general, la levofloxacina y la moxifloxacina son preferibles a las

fluoroquinolonas de primera generación para el tratamiento de la TB. No hay
ninguna función para el uso de más de una fluoroquinolona en un régimen de
tratamiento ya que todas las drogas en la clase comparten un objetivo
genético. La resistencia cruzada entre fluoroquinolonas es común pero no
universal. (Ver 'Fluoroquinolonas' arriba).

●Los agentes inyectables solamente para el tratamiento de la tuberculosis

incluyen aminoglucósidos ( amikacina , kanamicina, estreptomicina )
y capreomicina.(un polipéptido). No hay ninguna función para el uso de más de
uno de estos agentes en un régimen de tratamiento dado un mecanismo de
acción común y toxicidades superpuestas. La elección del agente inyectable
depende del uso previo del agente inyectable del paciente (si lo hay) y la
probabilidad de resistencia a los medicamentos. En general, la secuencia
preferida para uso clínico consiste en amikacina o kanamicina (ya no disponible
en los Estados Unidos), seguida de capreomicina. El uso de estreptomicina debe
evitarse dada la resistencia generalizada. Su uso puede considerarse en el
contexto de la susceptibilidad in vitro conocida y sin antecedentes de uso
previo. Todos estos agentes inyectables tienen potencial para toxicidad renal,
ototoxicidad y trastornos electrolíticos; se requiere un monitoreo
cercano. (Ver 'Aminoglucósidos y capreomicina' más arriba).

●Otros medicamentos antituberculosos de segunda línea

incluyen etionamida , cicloserina , linezolid y clofazimina . Los agentes de
segunda línea complementarios incluyen medicamentos con una eficacia
relativamente baja o para los que los datos clínicos son escasos; los agentes
incluyen dosis altas de isoniazida , bedaquilina , delamanid, ácido para-
aminosalicílico , carbapenémicos ( imipenem o meropenem)) con amoxicilina-
ácido clavulánico y tioacetazona. Se puede usar más de un agente en estas
categorías en un régimen de tratamiento ya que los agentes pertenecen a
diferentes clases de fármacos. La elección del fármaco (s) a menudo se basa en
el perfil de efectos secundarios y la presencia de resistencia cruzada de bajo
nivel. (Consulte "Otros agentes de segunda línea principales" arriba y " Agentes
de segunda línea complementarios" más arriba).

●Los pacientes que reciben terapia antituberculosa deben someterse a una

medición inicial de las pruebas de función hepática (bilirrubina sérica, fosfatasa
alcalina y transaminasas). Las mediciones seriales de la función hepática no son
necesarias para pacientes con resultados basales normales y sin riesgo de
hepatitis; Las pruebas mensuales de la función hepática deben obtenerse en la
configuración clínica descrita anteriormente. (Consulte "Monitoreo clínico y de
laboratorio para detectar efectos adversos" más arriba).

● Lasindicaciones para el monitoreo de medicamentos terapéuticos incluyen (pero

no se limitan a) el uso de agentes inyectables o cicloserina , presencia de
insuficiencia renal y regímenes con interacciones medicamentosas
potencialmente significativas ( tabla 7 ). (Ver "Control de la concentración sérica
de drogas" más arriba).

●Los síntomas gastrointestinales pueden estar asociados con varios agentes

antituberculosos, incluidos etionamida , ácido para-aminosalicílico (los dos últimos
particularmente en
combinación), linezolid , levofloxacina , moxifloxacina , clofazimina y bedaquilina . 
Las estrategias incluyen el manejo sintomático; En algunos casos, es posible
realizar ajustes de dosis de medicamentos. (Ver "Efectos gastrointestinales"
más arriba).

● Elmanejo de la hepatotoxicidad debe guiarse por los resultados de la prueba de

función hepática ( algoritmo 1 ). En general, todos los medicamentos
hepatotóxicos deben suspenderse si la bilirrubina sérica es ≥3 mg / dL o las
transaminasas séricas son más de cinco veces el límite superior de lo normal. A
partir de entonces, una vez que las pruebas de función hepática regresan a la
línea base (o disminuyen a menos del doble de lo normal), los medicamentos
potencialmente hepatotóxicos pueden reiniciarse uno a la vez con un monitoreo
cuidadoso entre la reanudación de cada agente. (Ver 'Hepatotoxicidad'arriba).
● Lasreacciones dermatológicas asociadas con los fármacos antituberculosos
incluyen erupción maculopapular (cualquier fármaco antituberculoso), rubor
( rifampicina o pirazinamida ), fotosensibilidad (pirazinamida, clofazimina o
fluoroquinolonas), reacciones liquenoides
( etambutol , isoniazida , estreptomicina y cicloserina)) y urticaria (cualquier
medicamento antituberculoso). Las reacciones sistémicas graves asociadas con
los fármacos antituberculosos incluyen anafilaxis, reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica. Los fármacos antituberculosos deben suspenderse en caso de
síntomas sistémicos, fiebre, urticaria, afectación de la membrana mucosa,
formación de ampollas, edema de los labios u ojos, sibilancias o compromiso de
la vía aérea. Se debe considerar la derivación a un alergólogo con experiencia en
alergia a medicamentos para reacciones más severas. (Consulte "Efectos
dermatológicos" arriba y "Reacciones sistémicas severas" más arriba).

● Losfármacos asociados con la prolongación del intervalo QT

incluyen bedaquilina , clofazimina , delamanid y fluoroquinolonas
(especialmente moxifloxacina ). Los pacientes con estos fármacos deben
someterse a un electrocardiograma basal y mensual, así como a estudios de
electrolitos de referencia (con estudios repetidos si se produce la prolongación del
QTc). (Ver 'Prolongación QT' arriba).

● Lasformas de neurotoxicidad asociadas con los fármacos antituberculosos

incluyen neuropatía periférica ( isoniazida , etionamida , cicloserina y linezolid ) y
toxicidad del sistema nervioso central (efectos psiquiátricos [la depresión puede
ocurrir con cicloserina o etionamida, la psicosis puede ocurrir con cicloserina,
fluoroquinolonas o isoniazida], convulsiones [fluoroquinolonas, linezolid,
isoniazida y carbapenémicos] y síndrome de serotonina
[linezolid]). (Ver 'Neurotoxicidad' arriba).

●Los aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar toxicidad vestibular,

toxicidad auditiva, nefrotoxicidad y alteraciones electrolíticas. Los pacientes con
estos agentes deben tener evaluaciones mensuales de la toxicidad vestibular y
auditiva, una estrecha vigilancia de la función renal y electrolitos, y el control de
drogas terapéuticas. (Ver 'Ototoxicidad' arriba y 'Nefrotoxicidad' arriba.)

●Hematologic abnormalities associated with antituberculous drugs may involve

any cell line. The most common causes of hematologic abnormalities among the
antituberculous drugs include isoniazid, rifampin, and linezolid; these are
summarized in the table (table 10). (See 'Hematologic effects' above.)

● Losmedicamentos antituberculosos asociados con la toxicidad del nervio óptico

incluyen etambutol , linezolid , etionamida e isoniazida . La toxicidad de
la clofazimina produce una maculopatía pigmentaria y una degeneración retiniana
generalizada. La rifabutina puede causar una uveítis reversible con el ajuste de la
dosis. (Ver "toxicidad oftálmica" más arriba).
●Otros efectos adversos asociados con los medicamentos antituberculosos
incluyen efectos musculoesqueléticos, efectos endocrinos y otros
efectos. (Consulte "Efectos musculoesqueléticos" arriba y "Efectos
endocrinos" arriba y "Otros efectos" más arriba).