Mekanisme Resistens Kortikosteroid Pada Asma

Anna Rozaliyani, Agus Dwi Susanto, Boedi Swidarmoko, Faisal Yunus

Departemen. Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI-RS Persahabatan Jakarta

  +     

Abstract

`
_`
`
{ 
<

`

`$"
`
{
    `
    _  ] ` 
 `
 
<
   
{  {  
“
_
 

{ 
<

`
 
_$~{_{
asthmatic patients show a poor or absent response even to high doses of corticosteroids. Knowing the mechanisms of
corticosteroids resistance in asthma may lead to provide a better understanding on the management of corticosteroid
resistant asthma. Molecular mechanisms of corticosteroids resistance include abnormalities in ligand binding and
translocation of the nucleus, decreased expression and or co-repressor protein activity or increased expression of

< `


`$

Key words: asthma, corticosteroid resistance, molecular mechanism

Abstrak
V




<
  
 

 $Š


  ]  ]       


    
 
<
 


     
  
 
<
     

 


bronkus. Pada umumnya pasien asma berespons baik terhadap pemberian kortikosteroid, tetapi sejumlah kecil pasien
menunjukkan respons yang buruk bahkan tidak berespons terhadap pemberian kortikosteroid dosis tinggi sekalipun.
Pengetahuan tentang mekanisme resistens kortikosteroid pada asma diharapkan memberikan pemahaman lebih baik
tentang penatalaksanaan asma resistens kortikosteroid. Mekanisme molekular resistens kortikosteroid meliputi kelainan
pada ikatan ligan dan translokasi inti, menurunnya ekspresi dan atau aktiviti protein korepresor atau meningkatnya ekspresi



<
$

Kata kunci: asma, resistensi kortikosteroid, mekanisme molekular

PENDAHULUAN jumlah sel T helper-'  

_
$V
<

khas inilah yang mendasari gambaran klinis pasien
Asma adalah penyakit saluran napas kronik asma termasuk mengi intermiten, sesak napas,
yang penting dan menjadi masalah kesehatan batuk dan rasa berat di dada. Peningkatan berbagai
masyarakat di berbagai negara. Asma dapat bersifat 

<








ringan dan tidak mengganggu aktivitas tetapi dapat atau kemokin dan growth factor yang berasal dari
juga bersifat menetap dan mengganggu aktivitas struktur sel saluran napas antara lain sel otot polos
bahkan kegiatan harian.1 Asma telah menyebabkan    
    
gangguan kesehatan pada 300 juta penduduk
di seluruh dunia dan diperkirakan akan terdapat
100 juta orang lagi yang menderita asma pada
tahun 2025.2  V
ditemukan pada pasien asma. Sel epitel diduga
berperan penting karena mengalami aktivasi oleh
sinyal lingkungan dan melepaskan berbagai protein
  


 
<

<

 

 



saluran napas yang khas, ditandai oleh sel mast gen yang dikendalikan oleh faktor transkripsi
 


 
  
  
<
 

 nuclear factor-kB (NF-kB)

210 J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011

dan activator protein-1 (AP-1) yang teraktivasi pada 

*$Œ

saluran napas pasien asma.3-5
Kortikosteroid adalah pengobatan jangka
panjang yang paling efektif untuk mengontrol asma.
Kortikosteroid bekerja dengan menekan proses
dkk. Dari Universitas John Hopkin melaporkan
bahwa hormon tersebut menunjukkan manfaat luar
biasa pada pasien asma. Kortikosteroid oral terbukti
efektif tetapi penggunaannya kemudian dibatasi

<
  `  
   
 ] karena efek samping sistemiknya. Perkembangan
pada pasien asma. Penggunaan kortikosteroid selanjutnya adalah penemuan kortikosteroid inhalasi
inhalasi dilaporkan menghasilkan perbaikan faal yang kemudian menjadi terapi lini pertama dalam
paru, menurunkan hiperesponsif saluran napas, penatalaksanaan asma persisten.5,6
mengurangi gejala, frekuensi dan berat serangan Š

  
 ] 
<

serta memperbaiki kualitas hidup pasien asma.1 saluran napas pada tingkat selular termasuk
Pasien asma pada umumnya memberikan respons 




$~

yang baik terhadap pemberian kortikosteroid inhalasi ]
  
<

dosis rendah tetapi pada pasien dengan derajat asma ke dalam saluran napas melalui penekanan produksi
yang berat, diperlukan dosis lebih tinggi. Pemberian mediator kemotaktik dan molekul adhesi serta
kortikosteroid oral secara regular diperlukan pada  
<

asma tergantung kortikosteroid, tetapi pemberian 
 


$
kortikosteroid dapat sama sekali tidak efektif pada Target selular utama kortikosteroid inhalasi adalah
asma resistens kortikosteroid.6 Frekuensi asma sel epitel. Kortikosteroid memiliki spektrum efek
yang tidak sensitif terhadap kortikosteroid tersebut 

<
  
sekitar 5% dari seluruh pasien asma sedangkan  


<
$3,6 Beberapa hal
asma resistens kortikosteroid frekuensinya kurang
dari 0,1%. Pasien asma resistens kortikosteroid
jumlahnya tidak banyak tetapi dapat menimbulkan
masalah dalam penatalaksanaannya. Pengetahuan
tentang mekanisme resistens kortikosteroid pada
yang perlu diketahui untuk menjelaskan mekanisme
molekular aksi kortikosteroid adalah remodeling
kromatin dan ekspresi gen, reseptor glukokortikoid
(glucocorticoid receptor, GR), aktivasi gen penyandi



<


_
 
<
$3-6
asma terus dikembangkan untuk memberikan
pemahaman yang lebih baik tentang penatalaksanaan
asma resistens kortikosteroid.2-5
MEKANISME KERJA KORTIKOSTEROID
Kortikosteroid dikenal juga sebagai
glukokortikosteroid, glukokortikoid atau steroid
merupakan obat paling banyak digunakan di seluruh
dunia untuk mengatasi gangguan imunitas atau
) kromatin dan ekspresi gen
Perubahan struktur kromatin sangat penting
dalam pengaturan ekspresi gen. Kromatin yang
terdiri atas DNA dan histon merupakan protein dasar
pembentuk tulang punggung struktur kromosom.
Ekspresi dan represi gen dikaitkan dengan remodeling
struktur kromatin oleh perubahan enzimatik. Histon
berperan penting dalam mengatur ekspresi gen dan

<
  $2-7 Sejarah kortikosteroid menentukan gen yang aktif maupun tidak. Histon
bermula saat Solomon Solis-Cohen, seorang memiliki ujung N-terminal yang kaya dengan residu
dokter dari Amerika Serikat melaporkan manfaat lisin dan menjadi target asetilasi. Komponen inti
pemberian ekstrak adrenal secara oral pada pasien deoxyribonucleic acid (DNA) terikat erat di sekeliling
asma.dikutip dari 6 Keberhasilan Kendall dan Reichstein histon yang mengaktivasi pembentukan messenger-
melakukan isolasi dan sintesis kortisol serta ribonucleic acid (mRNA) pada sel yang istirahat.
hormon adrenokortikotropik telah mengantarkan Komposisi struktur kromatin tersebut berhubungan
mereka meraih penghargaan Nobel untuk bidang dengan penekanan ekspresi gen. Transkripsi gen

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 211

hanya berlangsung bila struktur kromatin dalam
keadaan terbuka sehingga RNA polymerase II dan
kompleks transkripsi basal dapat berikatan dengan
DNA untuk menginisiasi transkripsi. Faktor transkripsi

melewati membran sel dan berikatan dengan
reseptor glukokortikoid (GR) di dalam sitoplasma.
Reseptor ini biasanya berikatan dengan protein
yang dikenal sebagai chaperone diantaranya
<

  
_
  
 heat shock protein-90 (hsp-90) dan FK-binding
  
 >^ 
  

 protein yang melindungi reseptor dan mencegah
dengan molekul koaktivator besar misalnya p300/
CREB (cyclic adenosine monophosphate response
element–binding protein)–binding protein (CBP)
dan p300/CBP-associated factor (PCAF). Molekul
koaktivator ini berperan sebagai molecular switches
yang mengendalikan transkripsi gen. Mekanisme
molekular ini berlaku umum untuk semua gen
lokalisasi inti dengan melindungi suatu tempat
pada reseptor yang diperlukan dalam proses
transpor melewati membran inti ke dalam inti sel.8
Pada awalnya dikenal gen tunggal yang menyandi
reseptor glukokortikoid manusia tetapi beberapa
varians kemudian dikenal sebagai kortikosteroid
  
 
$ # 

‹˜ ’#‹
termasuk gen yang terlibat dalam proses diferensiasi, a) mengikat kortikosteroid sedangkan reseptor
proliferasi dan aktivasi sel.3-6 

‹œ’#‹œ
] `
Histone acetyltransferase (HAT) berperan alternatif dengan DNA tetapi tidak diaktivasi oleh
sebagai koaktivator yang mengaktifkan gen 

$!’#‹œ
 
sedangkan histone deacetylase (HDAC) berperan proses resistens kortikosteroid pada asma tetapi hal
sebagai korepresor yang menon-aktifkan gen itu belum diketahui pasti mengingat kadar ekspresi
secara umum (gambar 1). Mekanisme ini menjadi ’#‹œ `


 ’#‹$9-10 Reseptor
 
  
 
<

  

 ]    
 



_
  


<
$

 
 dengan cara lain yang mengubah responsnya
yang berhubungan dengan peningkatan ekspresi terhadap kortikosteroid diantaranya melalui proses

<
  
  
_
~>"$ 

 

  

 
 


[ 

 
<
 

 ^[‹›Œ perubahan ikatan ligan, translokasi ke dalam inti sel,
yang teraktivasi akan berikatan dengan DNA dan 

_
$11-12
berinteraksi dengan molekul koaktivator misalnya
CBP dan PCAF. Asetilasi memungkinkan struktur
kromatin bertransformasi dari bentuk tidak aktif/
tertutup menjadi bentuk aktif/terbuka.3,5-7
Gambar 1. Aktivasi dan represi gen yang diatur oleh asetilasi histon
Kortikosteroid mengatur ekspresi gen melalui
beberapa cara seperti ditunjukkan dalam gambar
2. Kortikosteroid akan memasuki sel untuk
berikatan dengan GR di dalam sitoplasma yang
bertranslokasi ke dalam inti sel. Kortikosteroid yang
berikatan dengan GR akan menimbulkan perubahan
struktur reseptor sehingga terjadi disosiasi protein
chaperone molekular yang mengakibatkan terjadinya
transpor cepat kompleks reseptor glukokortikoid-
kortikosteroid ke dalam inti sel dan selanjutnya akan
berikatan dengan elemen glucocorticoid response
elements (GRE). Homodimer GR berikatan dengan
GRE di daerah promoter gen sensitif steroid yang
Dikutip dari (3) 




<

 Annexin,
secretory leukoprotease inhibitor (SLPI), mitogen-
Reseptor glukokortikoid activated kinase phosphatase-1 (MKP-1), inhibitor
Kortikosteroid berdifusi secara langsung of ^[‹›Œ!›Œ‹ glucocorticoid-induced leucine

212 J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011

zipper protein (GILZ).5,6  
 
 

<
 
  •V!
Interaksi GR dan GRE akan menyebabkan MKP-1, IkB dan GILZ.16,17 Kortikosteroid dosis
peningkatan transkripsi gen (transakti-vasi) tetapi tinggi secara teori diperlukan untuk meningkatkan
bila tidak terdapat situs GRE (GRE negatif), 

 ] `
  

<
 

pengikatan GR menyebabkan supresi gen (cis- pada kenyataannya kortikosteroid dosis rendah pun
repression) yang dikaitkan dengan efek samping 
<
$5,6 Aktivasi ekspresi
kortikosteroid.13 Efek samping akibat GRE negatif  

<
  

 
]
tersebut belum banyak diketahui tetapi diantarnya dalam gambar 3.
berhubungan dengan gen yang mengatur aksis
hipotalamus-pituitari yaitu pro-opiomelanocortin
(POMC) dan corticotrophin releasing factor (CRF-
1), metabolisme tulang (osteocalcin) dan struktur
kulit (keratin). Reseptor glukokortikoid inti juga dapat
berinteraksi dengan molekul koaktivator misalnya
"ŒV   

_
  

 
<

diantaranya NF-kB yang akan menghentikan gen

<

$3,5,6

’+$Š

 

 

<

Dikutip dari (5)






Efek utama kortikosteroid dalam mengontrol

<
    

  


 
<
 
 
   
menyandinya. Hal itu terjadi melalui interaksi
Gambar 2. Mekanisme kortikosteroid dalam mengatur ekspresi gen
reseptor glukokortikoid dengan situs GRE yang
Dikutip dari (5) akan menonaktifkan transkripsi. Pasien asma
menunjukkan peningkatan ekspresi berbagai gen








<
 
  

  
 ‰

Aktivasi gen oleh kortikosteroid berhubungan
<
  
<
$ ’
<

dengan asetilasi residu lisin-5 dan 6 pada histon-H4 

_
 
  
<

dan menyebabkan peningkatan transkripsi gen.14,15 
 

‹œ !•‹œ  tumor necrosis
Reseptor gluko-kortikoid yang teraktivasi dapat factor‹ ^[‹     
_
 ^[‹›Œ
berikatan dengan GRE pada daerah gen sensitif kinase 2 (IKK2) selanjutnya terjadi aktivasi faktor
kortikosteroid serta berikatan dengan molekul 

^[‹›Œ$3,6
koaktivator misalnya CBP, pCAF, steroid receptor >
 *  & 
 ^[‹›Œ  
coactivator-1 (SRC-1) dan GR interacting protein-1
<
   
_
  
 
(GRIP-1) yang memungkinkan aktivitasHAT dalam inti sel dan berikatan dengan koaktivator
sehingga terjadilah asetilasi lisin pada histon-H4. misalnya CBP atau PCAF yang memiliki aktivitas
Proses itu akan menyebab-kan aktivasi gen yang HAT intrinsik. Asetilasi lisin terjadi pada histon-H4

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 213

yang menyebabkan peningkatan ekspresi gen yang RESISTENS KORTIKOSTEROID PADA ASMA
 
 

<
 
  granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) atau Kortikosteroid secara umum menunjukkan
cyclooxygenase-2 (COX-2). Tabel 1 menunjukkan efektivitas yang baik dalam mengontrol asma
efek kortikosteroid dalam meningkatkan maupun  

<



]
menurunkan transkripsi gen. kecil pasien asma tidak menunjukkan respons
yang baik meskipun telah mendapat kortikosteroid
Tabel 1. Efek kortikosteroid terhadap transkripsi gen
inhalasi maupun oral dosis tinggi. Pasien asma
berat membutuhkan dosis kortikosteroid inhalasi
yang lebih besar dan kadang-kadang dosis rumatan
kortikosteroid oral untuk mengontrol gejala asma.
Stres oksidatif dilaporkan meningkat pada pasien
asma berat dan selama eksaserbasi.18,19 Penurunan
HDAC diduga menyebabkan penurunan respons
pasien tersebut terhadap kortikosteroid serta
relatif tidak beresponsnya pasien asma terhadap
kortikosteroid. Penurunan aktivitas HDAC dalam sel
Dikutip dari (6)
mononuklear darah tepi lebih sering ditemukan pada
pasien asma berat dibandingkan asma ringan.20
Reseptor glukokortikoid akan bertranslokasi ke
 
 

 


dalam inti sel setelah diaktivasi oleh kortikosteroid
sebagai peningkatan FEV1 kurang dari 15% dari
dosis rendah seperti yang digunakan dalam terapi
nilai dasar setelah pemberian prednisolon dosis
kortikosteroid inhalasi pasien asma. Reseptor
tinggi (40 mg perhari) selama 2 minggu pada pasien
tersebut selanjutnya berikatan dengan koaktivator
asma yang memperlihatkan peningkatan FEV1 lebih
misalnya CBP, pCAF, SRC-1 dan GRIP-1 untuk
dari 15% dengan terapi salbutamol. Pasien asma
menghambat aktivitas HAT secara langsung serta
yang menunjukkan peningkatan FEV1 lebih dari
merekrut HDAC yang akan menghambat asetilasi
30% dinyatakan sebagai pasien asma yang sensitif
histon. Proses itu akan menyebabkan supresi gen
terhadap kortikosteroid.2,4 Resistens kortikosteroid

<
$3,5,6 V

_
 
<
 
komplit pada asma jarang ditemukan, prevalensnya
kortikosteroid ditunjukkan pada gambar 4.
kurang dari 1:1000 sementara itu yang lebih sering
ditemukan adalah berkurangnya respons terhadap
kortikosteroid (asma tergantung kortikosteroid)
yang membutuhkan kortikosteroid inhalasi atau
oral dosis tinggi untuk mengontrol asma secara
adekuat.21 Suatu penelitian potong lintang pada
163 pasien asma berat di Eropa menunjukkan
bahwa karakteristik pasien yang terbanyak adalah
perempuan, lebih sensitif terhadap aspirin, memiliki
obstruksi saluran napas lebih berat dan kapasiti
difusi lebih rendah tetapi memiliki derajat atopi lebih
sedikit dibandingkan pasien asma ringan-sedang.22

’;$V

_
 
<



Dikutip dari (5)

214 J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011

Perubahan patologi saluran napas pasien asma
resistens kortikosteroid
Epitel dan membran basal saluran napas pasien
asma resisten kortikosteroid lebih tebal dibandingkan
pasien asma yang sensitif kortikosteroid. Perbedaan
itu dihubungkan dengan perubahan ekspresi
penanda proliferasi epitel misalnya peningkatan
berinteraksi dengan NF-kB atau AP-1. Reseptor
kortikosteroid teraktivasi akan berikatan dengan
faktor transkripsi tersebut secara langsung maupun
tidak langsung selanjutnya akan merekrut protein
korepresor yang akan mengurangi kemampuan
faktor transkripsi tersebut untuk mengaktifkan gen
<
$2,4
ekspresi Ki-67, penurunan ekspresi retinoblastoma Alergen dan superantigen dapat juga
dan penurunan ekspresi protein Bcl-2. Peningkatan mempengaruhi ikatan ligan GR tetapi juga dapat
remodeling saluran napas diduga berkaitan 

’#‹œ

‹helper-2. Asap
dengan kegagalan terapi kortikosteroid inhalasi rokok dan stres oksidatif dapat mencegah translokasi
untuk menginduksi ekspresi penghambat jaringan inti GR atau menurunkan aktivitasHDAC2 sehingga
metalloproteinase-1 pada pasien asma resisten mengurangi kemampuan GR untuk menonaktifkan
kortikosteroid. Beberapa penelitian melaporkan 
<
$ —‹ 

 long acting
ekspresi sitokin utama diantaranya IL-2 dan IL-4 2 agonist (LABA) dapat meningkatkan translokasi
berhubungan dengan berkurangnya respons

 ’#   
  
 
reseptor glukokortikoid pada pasien asma resistens
kortikosteroid.2,4
MEKANISME MOLEKULAR RESISTENS
KORTIKOSTEROID
Kortikosteroid secara bebas akan berdifusi dari
sirkulasi melewati membran sel untuk berinteraksi
dengan GR sitosolik yang berada dalam kondisi
inaktif. Reseptor akan teraktivasi pada ikatan
ligan, dilepaskan dari kompleks chaperone dan
bertranslokasi ke dalam inti sel untuk selanjutnya
berikatan sebagai suatu dimer dengan GRE pada
DNA dan menginduksi transkripsi sejumlah gen
aktivitasHDAC2. Aksi berbeda ini berhubungan
dengan kemampuannya untuk meningkatkan
fungsi GR dalam berbagai penyakit.2,4 Gambar
5 menunjukkan mekanisme molekular resistens
kortikosteroid serta beberapa faktor yang ikut
berperan dalam mekanisme tersebut.
Resistens terhadap kortikosteroid pada tingkat
molekular dipengaruhi berbagai mekanisme dan
dapat berbeda antarpasien. Penelitian menunjukkan
penurunan respons GR yang terlihat dalam sel
pasien asma resistens kortikosteroid, pasien asma
yang merokok serta pasien PPOK. Mekanisme
molekular tersebut diantaranya kelainan pada ikatan
ligan dan translokasi inti, menurunnya ekspresi dan


<
 
_
$ 
 
 ’# atau aktivitas protein korepresor atau meningkatnya
teraktivasi secara selektif akan menekan transkripsi 
  


<
 
  ^[‹

<
  
   >^ 
 kB dan AP-1. Pasien asma resistens kortikosteroid




 
<
$ memiliki kadar kortisol normal dan tidak menderita
V 
 
<


 penyakit Addison. Hal itu berbeda dengan pasien

  

 
<
 
  ^[‹ resistens kortikosteroid bawaan yang mengalami
kB, AP-1 dan aktivator sinyal protein transkripsi. mutasi GR dan kelainan kadar kortisol basal.2,4,21
Reseptor glukokortikoid berperan sebagai monomer
dan merekrut protein represor misalnya HDAC2. Kelainan ikatan ligan dan translokasi inti

_
 ] 
  

<
  Sitokin tertentu diantaranya IL-2, IL-4 dan IL-13
koaktivasi reseptor sel-T (CD3/CD28) dapat yang menunjukkan ekspresi berlebihan dalam cairan
mengurangi fungsi GR dengan mengurangi ikatan BAL dan spesimen biopsi bronkus pada pasien
ligan dan translokasi inti atau dengan menekan/ asma yang resistens kortikosteroid diduga memicu

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 215


’#
<

  resistens terhadap kortikosteroid secara in vitro.
sel limfosit T yang menyebabkan resistens lokal Penelitian menunjukkan suatu kelompok memiliki
 
 

<
 

$ Š
 lokalisasi inti GR yang tidak berespons terhadap

 ’#
 
  `
 
 kortikosteroid dosis tinggi dan mungkin disebabkan

<
 
   
 kelainan aktivasi p38 MAP kinase yang meningkat.
kortikosteroid pasien asma berat. Kelainan ikatan Translokasi inti GR mengalami kelainan pada
ligan dan translokasi inti tersebut menunjukkan sebagian pasien asma resistens kortikosteroid dan
peningkatan ekspresi isoform negatif dominan GR menyebabkan menghilangnya ikatan GR-GRE.
’#‹œ    
  
 ’#‹  Berkurangnya lokalisasi inti kortikosteroid diduga
cairan BAL pasien asma resistens kortikosteroid.2,4  



<


$2-4
Kortikosteroid menginduksi lokalisasi inti
GR yang akan berinteraksi dengan histon-4 pada
pasien yang sensitif kortikosteroid selanjutnya
mengakibatkan asetilasi residu lisin K5 dan K16
 
_
  

<
  

$
Gambar 5. Mekanisme molekular resistens kortikosteroid
Dikutip dari (2)
Fosforilasi GR dapat diinduksi oleh IL-2 atau
IL-4 dan IL-13 dalam proses yang diperantarai p38
MAPK dan berakibat hilangnya fungsi GR. Jalur
kinase atau MAPK lain juga dapat meregulasi
fungsi GR tergantung stimulus yang digunakan
misalnya insensitivitas GR yang diinduksi dalam sel
T oleh aktivasi koreseptor atau superantigen akan

Kelompok-1 pasien asma resistens kortikosteroid
menunjukkan kelainan lokalisasi inti GR yang
disebabkan fosforilasi GR oleh p38 MAP kinase
yang diaktivasi oleh IL-2, IL-4 dan IL-13. Kelompok-2
menunjukkan lokalisasi inti normal tetapi dengan
kelainan asetilasi yang akan menghambat aktivasi
gen penting yang dipengaruhi kortikosteroid.
Penelitian lain menunjukkan bahwa pasien asma
resistens kortikosteroid memiliki derajat ikatan GR-
GRE yang menurun dibandingkan dengan pasien
bukan asma yang memperoleh kortikosteroid setelah
stimulasi sel mononuklear dalam darah tepi dengan
deksametason.2,4,6
Interaksi dengan faktor transkripsi
Š
  
 
<

berlawanan dengan inhibitor the extra-celullar signal-
  
  

 
<
 

regulated kinase MAPK pathway. Peningkatan antaranya AP-1dan NF-kB. Aktivitas AP-1 meningkat
kadar growth factor-associated phosphotyrosine dalam sel mononuklear darah perifer pasien asma
pada pasien asma resistens kortikosteroid tidak yang resisten kortikosteroid. Aktivitas Jun N-terminal
dipengaruhi oleh terapi inhalasi kortikosteroid dan kinase dan MAP kinase yang mengaktivasi
]


<


  AP-1 juga ditemukan meningkat. Kadar AP-1
tidak berespons terhadap kortikosteroid pada pasien mengalami perubahan pada pasien asma resistens
asma persisten berat.2,4,5 kortikosteroid dan peningkatan kadar AP-1 diduga
Pasien asma resistens kortikosteroid melindungi fungsi GR. Peningkatan jumlah IL-2 dan
menunjukkan penurunan efek inhibisi kortiko steroid IL-4 dalam sel BAL pada pasien asma CR diduga
pada penglepasan sitokin ke sel mononuklear darah menunjukkan kelainan primer regulasi sitokin. Sitokin
perifer yang mengindikasikan bahwa sel tersebut Th2 akan meningkatkan ekspresi AP-1 yang dapat

216 J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011

mengaktivasi sitokin Th2 dalam jumlah lebih besar CD41 sel T pasien asma resistens steroid kurang
dan menyebabkan 


 
   
 

 

<
 !•‹
loop.2,4,21
FAKTOR LAIN YANG MEMPENGARUHI
RESISTENS KORTIKOSTEROID
Beberapa hal yang dapat mempengaruhi
resistens kortikosteroid diantaranya imunomodulasi,
pajanan asap rokok, predisposisi genetik, infeksi
virus, pajanan alergen, superantigen mikrobial dan
10 dalam respons terhadap deksametason
dibandingkan pasien asma yang masih sensitif
terhadap kortikosteroid. Data tersebut menunjukkan
kemungkinan pemberian IL-10 akan bermanfaat pada
pasien asma resistens kortikosteroid. Penambahan
vitamin D3 yang dikombinasikan dengan
deksametason dapat memulihkan kemampuan sel T
CD41 yang memproduksi IL-10 pada pasien asma
resistens kortikosteroid untuk melepaskan IL-10

$ [‹   
 pada tingkat yang sama dengan yang terlihat dalam
bersamaan maupun tidak pada seorang pasien asma sel pasien asma sensitif kortikosteroid. Pemberian
tetapi perlu diketahui dengan cermat karena dapat vitamin D3 oral 0,5 mg perhari selama 7 hari pada
berperan dalam terjadinya resistens kortikosteroid pasien asma resistens kortikosteroid dilaporkan
 
 $ !

 ‹
 dapat meningkatkan respons sel T terhadap
diharapkan dapat membantu mengetahui prognosis
serta penatalaksanaan pasien asma resistens
kortikosteroid.4,21
Imunomodulasi
Interleukin-2, IL-4 dan IL-13 yang menunjukkan
peningkatan ekspresi pada biopsi bronkial pasien
asma resistens kortikosteroid akan menginduksi
deksametason. Hal itu menunjukkan bahwa
vitamin D3 berpotensi meningkatkan respons terapi
terhadap kortikosteroid pada pasien asma resistens
kortikosteroid.4,24
Perangkat imunosupresi poten yang dimiliki
kortikosteroid dimodulasi oleh kondisi yang
mempengaruhi situasi imun lokal misalnya
kemampuan kortikosteroid untuk mempengaruhi

’#
<


 ekspresi CD38 pada sel otot polos saluran napas
sel limfosit-T dan monosit yang mengakibatkan manusia. Induksi CD38 yang dirangsang oleh



<


$ TNF-a, IL-1b dan IL-13 bersifat sensitif untuk supresi
Kombinasi IL-2 dan IL-4 menginduksi resistens 
<


kortikosteroid in vitro melalui aktivasi p38 MAP TNF-a dan kostimulasi IFN-g atau ekspresi CD38
kinase yang akan menimbulkan fosforilasi GR dan yang diinduksi hanya oleh stimulasi IFN-g bersifat
 
 
 

 tidak sensitif terhadap aksi kortikosteroid. Hal itu
dan translokasi inti yang diinduksi kortikosteroid  




 ’#‹œ
pada GR. Inhibitor p38 MAP-kinase diduga dapat 
’#‹œ]
Q+$23
mengurangi resistens kortikosteroid.2-5
!
‹*  

 

<
 Asap rokok
poten dan sekresinya dari makrofag alveolar dan Pasien asma yang merokok memperlihatkan efek
monosit yang bersirkulasi dilaporkan menunjukkan 
  
 

<
 


penurunan pada pasien asma resistens dan hal itu juga terjadi pada bekas perokok.
kortikosteroid. Hal itu diduga berperan dalam Asap rokok merupakan stres oksidatif dan dapat
      

<
 mempengaruhi berbagai aspek fungsi kortikosteroid
kortikosteroid. Sitokin Th2 juga diduga berperan
dalam pasien asma berat dengan resistens
kortikosteroid. Beberapa penelitian menunjukkan
termasuk translokasi inti GR dan kofaktor inti sel.
Peningkatan penanda stres oksidatif misalnya
8-isoprostane menunjukkan respons resistens
J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 217
terhadap terapi kortikosteroid. Kofaktor HDAC2 timbulnya resistens kortikosteroid pada pasien asma
yang berperan penting dalam fungsi kortikosteroid $ Š
  
  


dilaporkan mengalami penurunan aktivitas dan IL-4 dengan beratnya asma dan respons terhadap
ekspresi dalam spesimen biopsi bronkus perokok tua 

  
$ V


yang dianggap sehat.3,4,21 Gambar 6 menunjukkan berhubungan dengan penurunan fungsi paru pada
mekanisme inaktivasi HDAC2 pada pasien asma sekelompok pasien asma dengan berat gejala
yang merokok.
  $ 

 

 

Gambar 6. Mekanisme inaktivasi HDAC2 pada pasien asma yang merokok
Dikutip dari (5)
Kombinasi efek asma dan asap rokok ini mirip
dengan yang terjadi pada pasien PPOK yang
menunjukkan penurunan ekspresi dan aktivitas
HDAC2 yang berkorelasi dengan beratnya kelainan
dalam paru, saluran napas dan makrofag cairan BAL.
menunjukkan bahwa pasien asma memiliki alel
T 233C>TIL4 dan alel A 576Q>RIL4RA yang
berhubungan dengan meningkatnya risiko asma
persisten berat. Faktor genetik yang berhubungan
dengan beratnya asma, respons kortikosteroid
ataupun keduanya diduga berkaitan juga kelompok
ras.25,26
Infeksi virus
Eksaserbasi berulang merupakan penyebab
utama kesakitan pada pasien asma. Virus penyebab
gangguan respirasi merupakan pemicu eksaserbasi
yang penting. Penelitian terkini menunjukkan infeksi
rinovirus dapat mengurangi translokasi inti GR dan
menurunkan fungsi kortikosteroid.27,28 Eksaserbasi
berulang pada serangan asma berat berkaitan
juga dengan faktor komorbid yang mudah dideteksi
dan diobati. Intervensi terapeutik bertujuan untuk
memperbaiki kondisi pasien sehingga diharapkan
dapat menurunkan kesakitan dan pengeluaran
  
<
   
  medis.4
yang merokok ataupun PPOK akan membentuk anion
superoksida dan nitrit monoksida yang berkombinasi
membentuk peroksinitrit kemudian meninggalkan
residu tirosin (Tyr) yang akan menginaktifkan peran
katalitik HDAC2 serta menjadi penanda enzim untuk
ubiquitination (Ub) yang mengakibatkan destruksi
oleh proteasom. Menurunnya HDAC2 menyebabkan
Pajanan alergen
Pasien dengan asma alergi berat biasanya
menunjukkan perburukan selama musim semi dan
membutuhkan kortikosteroid dalam jumlah lebih
besar untuk mengontrol penyakitnya.29 Kelompok
peneliti Denver telah menyelidiki efek pajanan

  

 
 


<
 alergen terhadap fungsi GR dan 
 
` 

<


$3,5,6 dalam sel mononuklear darah tepi pasien asma
alergi.30 Penurunan 

  dalam
Predisposisi genetik sel mononuklear darah tepi mirip dengan pajanan
Lingkungan dan variasi genetik berperan dalam sel terhadap alergen kucing secara in vitro selama
setidaknya 50% risiko asma. Kompleks gen asma ; ]$   
 
 
   



 
 >ƒ++ V~[ Candida albicans tidak menunjukkan efek terhadap
DPP10, GPRA dan SPINK5 diduga berperan dalam 
  pada pasien yang memang tdak

218 J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011

alergi terhadap alergen tersebut. Efek terhadap PENATALAKSANAAN RESISTENS
ikatan ligan GR itu berhubungan dengan penurunan KORTIKOSTEROID
proliferasi sel T dan dapat dihambat oleh antibodi
terhadap IL-2 dan IL-4.31 Penatalaksanaan pasien asma resistens
kortikosteroid menjadi tantangan tersendiri bagi
Superantigen mikrobial para klinisi. Prinsip penatalaksanaan pasien asma
Superantigen yang disekresi oleh bakteri atau resistens kortikosteroi ditunjukkan dalam tabel 2.
virus diduga berkontribusi terhadap buruknya Pasien-pasien tersebut dikhawatirkan mengalami
pengontrolan asma dan berkurangnya sensitivitas efek samping yang tidak diharapkan akibat
terhadap kortikosteroid. Peningkatan nyata TCR- pemberian terapi kortikosteroid sistemik jangka
BV81 pada sel T pasien dengan pengontrolan asma
Tabel 2. Penatalaksanaan asma resistens kortikosteroid
yang buruk telah dilaporkan dan hal itu menunjukkan
aktivasi oleh superantigen mikrobial.32 Penelitian lain
melaporkan penurunan kemampuan deksametason
untuk menekan proliferasi sel-T dalam sel yang
dirangsang dengan superantigen Staphylococcal
enterotoxin-B dibandingkan dengan sel yang
dirangsang dengan PHA. Penelitian itu menunjukkan
bahwa mekanisme efek tersebut diperantarai oleh


’#‹œ$33

 

Wenzel dkk34  

   `

BAL pasien asma resistens kortikosteroid berat
yang memperoleh kortikosteroid oral dosis tinggi
dibandingkan dengan pasien asma yang sensitif


    $ Š 

terendah ditemukan pada pasien asma berat yang
memperoleh terapi kortikosteroid, mirip dengan

  

sedang yang tidak memperoleh terapi kortikosteroid
]


$Š
`







asma berat dibandingkan dengan 2 kelompok
lainnya dan hal itu mungkin disebabkan perbedaan

<
  
  
 
mendapat terapi kortikosteroid oral dosis tinggi.
Π
   
   ` 
apoptosis dikendalikan oleh kortikosteroid.35

Dikutip dari (4)

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 219

panjang meskipun belum dilaporkan bukti kuat
tentang hal tersebut. Pada masa mendatang
diperlukan informasi lebih banyak tentang patologi
asma persisten berat untuk menentukan apakah
terdapat abnormalitas ultrastruktur yang mungkin
sepenuhnya tidak berespons terhadap kortikosteroid
tetapi baru berespons terhadap pemberian
kortikosteroid dosis yang lebih tinggi daripada normal
dengan kemungkinan risiko meningkatnya efek
samping. Pemberian kortikosteroid inhalasi dengan
ireversibel, apakah terapi kortikosteroid dapat 
 






 

<
remodeling saluran napas memungkinkan pemberian dosis topikal lebih tinggi
atau keduanya dan seterusnya.4 dengan efek samping yang lebih sedikit.38
Penelitian sistematik tentang prognosis jangka Pasien asma resistens kortikosteroid juga sering
panjang pasien asma resistens kortikosteroid belum menunjukkan respons yang baik dengan pemberian
pernah dilaporkan. Hal yang perlu diperhatikan 
 
œ'
 
 

pada pasien tersebut adalah risiko kesakitan dan œ'

]



kematian akibat asma, efek tidak diharapkan terapi tersebut. Kortikosteroid meningkatkan ekspresi
kortikosteroid dosis tinggi dan dalam jangka lama  œ'‹
    ` 
yang dapat mempengaruhi kualitas hidupnya. terjadinya downregulation sebagai respons terhadap
Pasien yang memperoleh terapi kortikosteroid  
œ'$!



dosis tinggi perlu dipantau secara hati-hati terhadap  
œ'
 

<

kemungkinan timbulnya efek tidak diharapkan kortikosteroid dengan meningkatkan translokasi inti
misalnya pemantauan osteoporosis dengan GR secara in vitro dan meningkatkan supresi gen
pemeriksaan densitas tulang, perlu dilakukan
<
$ ~
 
  
 

 ’#
inisiasi untuk meminimalkan efek tersebut misalnya atau efek terhadap protein transport inti.39,40
pemberian diet kalsium dan vitamin D3 yang  

<
 

 


adekuat.36 oleh inhibisi efek transkripsi NF-kB. Inhibitor
bermolekul kecil IKK-2 yang sedang dikembangkan
Implikasi terapi 
   `  
_
 
<

Kortikosteroid inhalasi merupakan terapi lini
pertama dalam penatalaksanaan pasien asma
persisten pada dewasa dan anak di banyak negara
karena efektivitasnya yang tinggi tetapi absorpsi
sistemik kortikosteroid inhalasi dosis tinggi dapat
yang diinduksi IFN-g. Aktivitas MAPK dilaporkan
meningkat pada pasien asma resistens kortikosteroid
dan dapat mempengaruhi fungsi kortikosteroid.
Inhibitor p38 MAP kinase dapat mengurangi
resistens kortikosteroid dan berperan sebagai
menimbulkan efek merugikan. Penggunaan  

<
  
  


<~[ 
‰{ kortikosteroid tetapi tidak bermanfaat bila terdapat
sediaan pressurized metered-dose inhalers (pMDIs)
telah memungkinkan produksi obat dengan ukuran
partikel lebih kecil yang menyebabkan deposisi
obat di dalam paru meningkat 4-5 kali lipat dan obat
yang mencapai saluran napas lebih kecil mengalami
peningkatan juga.37 Pemberian kortikosteroid
inhalasi dengan HFA-based pMDIs dianggap lebih
efektif karena memungkinkan pengendalian gejala
asma dengan dosis lebih kecil dibandingkan dengan
pemberian menggunakan alat non-HFA pMDIs.
Beberapa pasien asma resistens kortikosteroid bukan
220 J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011
kelainan asetilasi lisin-5 pada histon-4.4,21
Peningkatan stres oksidatif ditemukan pada
pasien asma resistens kortikosteroid maupun PPOK
sehingga dapat mempengaruhi timbulnya resistens
kortikosteroid. Stres oksidatif dan peroksinitrit
dapat menghambat aktivitasHDAC, mirip dengan
kelainan HDAC yang terdapat pada pasien PPOK.
Peningkatan aktivitas AP-1 diduga merupakan
penanda meningkatnya stres oksidatif. Pemberian
antioksidan dan inhibitor inducible NO synthase
(iNOS) yang dapat menurunkan pembentukan
peroksinitrit diharapkan menjadi terapi efektif pada KESIMPULAN
pasien asma resistens kortikosteroid karena dapat
memperbaiki sensitivitas terhadap kortikosteroid.3,4,21 1. Pasien asma resistens kortikosteroid jumlahnya

   
  tidak banyak tetapi dapat menimbulkan kesulitan
menunjukkan kemampuan mengaktivasi HDAC dalam penatalaksanaan.

  
 

<
 

  2. Efek utama kortikosteroid diantaranya


 $V





  
 
<
pada dinding
penghambatan fosfodiesterase maupun antagonis saluran napas, menekan ekspresi berbagai gen
reseptor adenosine sehingga menjadi mekanisme
<



baru kerja obat yang cukup menjanjikan. Mekanisme hiperesponsif bronkus.
]

VV—Š

    3. Mekanisme dasar farmakologi kortikosteroid
terjadi pada pasien asma resistens kortikosteroid terutama konsep transaktivasi, transrepresi
    $ V
 
 serta perekrutan kofaktor akan memberikan
berkonsentrasi rendah pada makrofag pasien PPOK pemahaman yang baik tentang mekanisme
dilaporkan dapat memperbaiki aktivitas HDAC dan 

<


$
memperbaiki respons sel terhadap kortikosteroid in 4. Mekanisme molekular resistens kortikosteroid
vitro.5,7,21 diantaranya kelainan pada ikatan ligan dan
Overekspresi IL-2 dan IL-4 pada pasien asma translokasi inti, menurunnya ekspresi dan atau
resistens kortikosteroid dan efeknya terhadap fungsi aktivitasprotein korepresor atau meningkatnya
kortikosteroid memungkinkan pemberian antibodi 



<
$
atau antagonis IL-2 atau IL-4. Pemberian sitokin 5. Respons kortikosteroid dipengaruhi oleh


<


!•‹*

  beberapa faktor diantaranya imunomodulasi,
yang mengeluarkan IL-10 dengan pemberian vitamin asap rokok, predisposisi genetik, infeksi virus,
D3 dikombinasikan dengan kortikosteroid, inhibitor pajanan alergen atau mikroba.
fosfodiesterase-4, Janus kinase-3 atau terapi IL-1 6. Mekanisme molekular resistens kortikosteroid
diduga bermanfaat. Pemberian antagonis reseptor pada asma perlu diketahui dengan baik untuk

   "ž"#'  
 mengoptimalkan penatalaksanaannya.
(CCR3) mungkin bermanfaat pada beberapa pasien
asma resistens kortikosteroid dengan gambaran DAFTAR PUSTAKA

  $ V
 


misalnya montelukast 10 mg selama 4 minggu
pernah dilakukan pada beberapa pasien asma
resistens kortikosteroid tetapi ternyata tidak banyak
memberikan efek terhadap peningkatan fungsi
paru khususnya pada pasien asma yang merokok.
1. Mangunnegoro H, Widjaja A, Sutoyo DK, Yunus
F, Prajnaparamita, Suryanto E, editor. Asma
pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di
Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru
Indonesia;2004.p.1-92.
V ] 

<
   
  2. Addock IM, Barnes PJ. Molecular mechanism
eicosanoid lipoxin A4 (LXA4) ditemukan pada of corticokortikosteroid resistance. Chest
beberapa pasien asma resistens kortikosteroid 2008;134;394-401.
sehingga terapi LXA4 diduga efektif pada pasien 3. Barnes PJ, Addock IM. How do
tersebut.2,4 corticokortikosteroids work in asthma? Ann
Intern Med 2003;139:359-70.

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 221

4. Ito K, Chung KF, Addock IM. Update on 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid
glucocorticoid action and resistance. J Allergy receptor enables NF-kB suppression. J Exp Med
Clin Immunol 2006;117:522-43. 2006:203:7-13.
5. Barnes PJ. How corticokortikosteroids control 16. Ito K, Elliott WM, Cosio B, Caramori G, Kon OM,

<
Q Ÿ

 V
‰ •` '**$ Barczyk A,et al. Decreased histone deacetylase
British J Pharmacol 2006;148:245-54. activity in chronic obstructive pulmonary disease.
6. Barnes PJ. Corticokortikosteroids: the drug to New Engl J Med 2005; 352:1967-76.
beat. Eur J Pharmacol 2006;533:2-14. 17. Kurihara I, Shibata H, Suzuki T, Ando T, Kobayashi
7. Barnes PJ, Addock IM, Ito K. Histone acetylation S, Hayashi M, et al. Expression and regulation of
 `

Q
`

<
 nuclear receptor coactivators in glucocorticoid
lung diseases. Eur Respir J 2005;25:552-63.
8. Wu B, Li P, Liu Y, Lou Z, Ding Y, Shu C, et al. 3D 18.
structure of human FK506-binding protein 52:
implications for the assembly of the glucocorticoid
receptor/Hsp90/ immunophilin heterocomplex.
Proc Natl Acad Sci 2004;101:8348-83.
action. Mol Cell Endocrinol 2002;189:181-9.
Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri
N, Corradi M, Kharitonov SA, et al. Exhaled
8-isoprostane as an in vivo biomarker of lung
oxidative stress in patients with COPD and
healthy smokers. Am J Respir Crit Care Med
9. #"
{
”$

<
`
 2000;162:1175-7.
glucocorticoids – new mechanisms for old drugs.
New Engl J Med 2005;353:1711–23.
10. Pujols L, Mullol J, Roca-Ferrer J, Torrego A,
Xaubet A, Cidlowski J, et al. Expression of
glucocorticoid receptor alpha and beta-isoforms
in human cells and tissues. Am J Physiol Cell
Physiol 2002;283:1324-31.
11. Bodwell JE, Webster JC, Jewell CM, Cidlowski
JA, Hu JM, Munck A. Glucocorticoid receptor
phosphorylation: overview, function and cell
cycle-dependence. J Kortikosteroid Biochem
Mol Biol 1998;65:91-9.
12. Ismaili N, Garbabedian MJ. Modulation
of glucocorticoid receptor function via
phosphorylation. Ann NY Acad Sci 2004;1024:86-
101.
13. Dostert A, Heinzel T. Negative glucocorticoid
receptor response elements and their role in
glucocorticoid action. Curr Pharm 2004;10:2807-
16.
$ƒV`'**& &Q‹
14. Ito K, Barnes PJ, Addock IM. Glucocorticoid
receptor recruitment of histone deacetylase 2
19. Caramori G, Papi A. Oxidants and asthma.
Thorax 2004;59:170-3.
20. Cosio BG, Mann B, Ito K, Jazrawi E, Barnes
PJ. Histone acetylase and deacetylase activity
in alveolar macrophages and blood monocytes
in asthma. Am J Respir Crit Care Med
2004;170:141-7.
21. Barnes PJ. Corticokortikosteroid resistance
in airway disease. Proc Am Thorac Soc
2004;1:264-8.
22. The ENFUMOSA cross-sectional European
multicentre study of the clinical phenotype of
chronic severe asthma. European network for
understanding mechanisms of severe asthma.
Eur Respir J 2003;22:470-7.
23. Tliba O, Cidlowski J, Amrani Y. CD38 expression
is insensitive to kortikosteroid action in cells
treated with TNF-a and IFN-g by a mechanism
involving the upregulation of glucocorticoid
`œ
96.
24. Xystrakis E, Kusumakar S, Boswell S, Peek E,


!•‹œ‹
`
~;`

 Urry Z, Richards DF, et al. Reversing the defective
lysines 8 and 12. Mol Cell Biol 2000;20:6891- induction of IL-10-secreting regulatory T cells in
903. glucocorticoid-resistant asthma patients. J Clin
15. ! Š \  
‹Ÿ
  "
 Invest 2006;116:146-55.
B, Barnes PJ, Addock IM. Histone deacetylase

222 J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011

25. Cookson W, Moffatt M. Making sense of asthma 34. }‰  ‰< ” •  >\  !
genes. N Engl J Med 2004;351:1794-6. Rex MD, Martin RJ. Bronchoscopic evaluation
26. Hauk PJ, Hamid QA, Chrousos GP, Leung DY.  _ $ V

<

Induction of corticokortikosteroid insensitivity in
human PBMCs by microbial superantigens. J
Allergy Clin Immunol 2000;105:782-7.
27. Johnston SL. Overview of virus-induced airway
associated with high dose glucocorticoids. Am J
Respir Crit Care Med 1997;156:737-43.
35. Walmsley SR, Cadwallader KA, Chilvers ER. The
~![‹


`
<
$
disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:150-6. Trends Immunol 2005;26:434-9.
28. Bellattato C, Adcock IM, Ito K, Caramori G, 36. Ledford D, Apter A, Brenner AM, Rubin K,
Casolari P, Ciaccia A, et al. Rhinovirus infection Prestwood K, Frieri M, et al. Osteoporosis in the
reduces glucocorticoid receptor nuclear corticokortikosteroid-treated patient with asthma.
translocation in airway epithelial cells. Eur Respir J Allergy Clin Immunol 1998;102:353-62.
J 2003;22:565. 37. ƒ
 #” ‰< ” "
`

 ¡ƒ Š ƒ
29. Leung DY, Bloom JW. Update on glucocorticoid Dolovich M, Boushey HA, et al. Systemic effect
action and resistance. J Allergy Clin Immunol comparisons of six inhaled corticokortikosteroid
2003;111:3-22. preparations. Am J Respir Crit Care Med
30. ^
  # ‰< ”  ”> 2002;165:1377-83.
Surs W, Leung DY. Allergen exposure 38. ‰<  #
  }

 ” •
 ƒ
decreases glucocorticoid receptor binding Kundu S, Banerji D. Ciclesonide, a novel inhaled


  

 
_
 kortikosteroid, does not affect hypothalamic-
atopic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med pituitary-adrenal axis function in patients with
1997;155:87-93. moderate-to-severe persistent asthma. Chest
31. ~ V” }‰   ‰< ” 2005;128:1104-14.
Leung DY. Increased T-cell receptor T cells in 39. Eickelberg O, Roth M, Lorx R, Bruce V, Rudiger
`_ _  <
  ]` {
 J, Johnson M et al. Ligand-independent
poorly controlled asthma: a potential role for `
_
   ``
`
 ` 
 œ'‹
microbial superantigens. J Allergy Clin Immunol adrenergic receptor agonists in primary human
1999;104:37-45.     _`  `
32. Kotzin BL, Leung DY, Kappler J, Marrack P. cells. J Biol Chem 1999;274:1005-10.
Superantigens and their potential role in human 40. Œ V”$ `

` 
 

disease. Adv Immunol 1993;54:99-166. `

 
 {
   `
  œ'‹
33. Barnes PJ. Theophylline: new perspective agonists and corticokortikosteroids. Eur Respir J
for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2002;19:182-91.
2003;167:813-8.

J Respir Indo Vol. 31, No. 4, Oktober 2011 223