Neurotoxikológia

Neurotoxikológia

Neurotoxikológia
Óravázlat

1. Bevezetés, a toxikológia fogalomrendszere, alapismeretek

2. Xenobiotikumok csoportjai, hatásaik
3. Természetes toxinok
4. Az idegrendszeri elemek támadási pontjai
5. Az idegrendszeri mérgezések lehetséges tünetei
6. Neurotoxikológiai vizsgálómódszerek I.
7. Neurotoxikológiai vizsgálómódszerek II.

Számonkérés írásban, definíciók + néhány kifejtős kérdés

A toxikológia történetének főbb állomásai
Általános toxikológia

ED50, LD 50
 Általános toxikológia

„A dózis teszi a mérget.”

Philippus Aureolus Theophrastus

Bombastus von Hohenheim
alias
Paracelsus
(1493-1541)

„Alle Ding' sind Gift und nichts ohn' Gift; allein die Dosis
macht, das ein Ding kein Gift ist.”
„Minden dolog méreg, ha önmagában nem is az; csupán a
mennyiség teszi, hogy egy anyag nem méreg.”
 A toxikológia története

Toxikológia: mérgező anyagokkal, ezek hatásaival foglalkozó

tudományág (görög „toxinos” – méreg szóból).

A toxikológia a farmakológiából önállósodott tudománnyá, az

1940-es évektől kezdődően saját fogalomrendszere alakult ki.

Az 1990-es években már több, mint 10 millió vegyi anyagot

regisztráltak, 50-100 ezer kerül a környezetbe
( ipar környezetvédelem)

A legfontosabb csoportok:- nehézfémek

- növényvédő szerek
- egyéb ipari anyagok
- élelmiszer adalékok
- gyógyszerek
- állatgyógyászati szerek
- természetes toxinok
 Toxikológia
Fő feladata: hogy az embert és környezetét veszélyeztető
kémiai károsodást idejekorán felismerje, preventíven
megakadályozza.

Expozíció felmérése: milyen mértékben lehetnek biz.

populációk kitéve az adott hatásnak?

Kockázatelemzés: sok esetben az anyag alkalmazásával járó

egészségügyi/környezeti kockázatok és előnyök viszonyát kell
vizsgálni.

Szakágak: - ipari higiénés toxikológia (munkavédelem,

környezetvédelem)
- élelmiszerhigiénés toxikológia
- háztartási anyagok, kozmetikumok toxikológiája
- környezeti toxikológia
- mezőgazdasági toxikológia
- kísérleti toxikológia (pl. gyógyszerfejlesztés)
 A mérgező anyagok csoportosítása

• Eredet alapján (növényi, állati, bakteriális, ásványi,

szintetikus eredetű)

• Kémiai jelleg alapján (szerves, szervetlen, fémes, nem

fémes, sav, lúg, szerves oldószer)

• Halmazállapot alapján (légnemű, cseppfolyós, szilárd)

• Felhasználási terület, forrás alapján (ipar, mezőgazdaság,

vízszennyező, levegőt szennyező, táplálékban található
anyagok stb.)

• Mérgező hatásuk alapján (nagyon mérgező, mérgező,

ártalmas)

• A behatolási mód alapján (bélrendszeren, bőrön át,

légzőrendszeren keresztül)
 A mérgező anyagok csoportosítása (folytatás)

• Támadáspont alapján:
- általános sejtmérgek (pl. fenol, cianid)
- vérmérgek (pl. CO)
- maró mérgek (pl. HCl- klórgázmérgezés)
- enzimbénító mérgek
- immunrendszerre ható mérgek
- izomzatra ható mérgek
- idegmérgek
- máj-, vesekárosító anyagok
- rákkeltő anyagok (DNS-károsítás)
- hormonális rendszert megzavaró anyagok
(endocrine disruptors)
- magzatkárosító (teratogén) anyagok
 Alapfogalmak

Toxikológia: a mérgek szervezetre gyakorolt hatásaira

vonatkozó ismeretrendszer

Mérgek: - vegyi anyagok, amelyek kis mennyiségben a

szervezetbe behatolva fizikai, kémiai, biokémiai,
kórélettani hatásaikkal a szervezet életfolyamatait
befolyásolják és ezzel az egészségi állapotot időlegesen
vagy tartósan megzavarják, illetve halált okoznak.
-Szervezetidegen anyagok (xenobiotikumok), amelyeknek
már kis mennyisége (max. 15 g) betegséget vagy halált
okozhat.

Xenobiotikumok: olyan vegyi anyagok, amelyek az élőlény

anyagcseréjéhez nem szükségesek, ezektől a szervezet
igyekszik megszabadulni (fajspecifikus!).
 Alapfogalmak

Mérgezés: maga a szervezetben lejátszódó folyamat, azon

tünetegyüttesek összessége, amelyeket a mérgező
veszélyes anyagok nem kívánt toxikus hatásaik révén
hozhatnak létre, függetlenül a szervezetbe való bejutás
módjától.

A mérgezés alapmechanizmusa: ionoknak és molekuláknak

előbb a határfelszíneken, majd a belső szervek
sejtjeinek membránján való áthatolása.

Tünet: adott dózis mellett az élő szervezetnek a károsítás

hatására kialakuló, érzékelhető válaszreakciói.
 Alapfogalmak

Dózis - a szervezetbe jutó méreg mennyisége (ettől függ a mérgek

által előidézett megbetegedés). Mennyiség/testsúlykg-ban
adják meg.

NO(A)EL (No (Adverse) Effect-Level): legmagasabb, még

hatástalan dózis.

DTM (Dosis Tolerata Maxima): az a legnagyobb méregmennyiség,

amelyet a szervezet káros következmények nélkül eltűr.

TDI (tolerable daily intake): DTM hosszútávon, [mg/kg/nap]

DTm (Dosis Toxica Minima): az a legkisebb mennyiség, amely már

mérgező hatást fejt ki.

DLC (Dosis lethalis certa): biztosan halálos adag.

LD50 közepesen halálos dózis (a kísérleti állatok 50%-ának

elhullását eredményezi). Kísérleti toxikológiai szempontból
fontos.
Dózis-hatás görbe
 „hormáein”
Dózis-hatás görbe - Hormézis [hormein], görög=
„mozgásba hoz,
serkent"

glasstone.blogspot.com
Kincaid B and Bossy-Wetzel E (2013) Front. Aging Neurosci. 5:48.

U vagy J alakú dózis-hatás görbe, káros anyag alacsony dózisa

kedvező hatású lehet, van egy optimális dózis
Bizonyos tápanyagok pl. vitaminok, sport
Környezeti szennyezőkre, káros hatásokra is igaz lehet
(sugárzások)?
 A toxikus anyagok interakciói

Gyakran többféle mérgező anyagnak van egyszerre kitéve a

szervezet

 Additív hatás: több kémiai anyag hatása összeadódik.

 Szinergiás hatás: több kémiai anyag egymás hatását

erősíti.

 Potencírozás: Egy nem toxikus anyag egy másik, toxikus

anyag toxicitását fokozza.

 Antagonizmus: a mérgek károsító hatásának kölcsönös

gyengítése, esetleg megszüntetése. Ez az alapja sok
antidótum működésének is.
 A toxikus anyagok interakciói

Szinergia

Addíció
hatáserõsség

Potencírozás
A
+
B Antagonizmus
A A A
+ + +
B B B
A B A B B A B
A
 A mérgezések súlyossága

• Könnyű lefolyású mérgezés: kis mennyiségű méreg, enyhe

tünetek, melyek gyorsan, maradéktalanul eltűnnek.

• Középsúlyos mérgezés: a mérgező anyagra jellemző,

kifejezett, de nem életveszélyes tünetek.

• Életveszélyes mérgezések: átmeneti vagy tartós

utóbetegség maradhat vissza.

• Halálos mérgezés: percek, órák vagy napok alatt

következhet be a végső hatás.
 A mérgezés időbeli lefolyása
Manifeszt mérgezések
 Akut mérgezés kifejlődése gyors néhány perctől pár óráig,
ritkán pár napig tart, általában egyszeri nagy adag
méreg hatására alakul ki.
 szubakut mérgezés elhúzódóbb ,több napig tartó, kisebb
méregadagok hatására alakul ki.
 krónikus mérgezés esetén az első tünetek a folyamatos
méregfelvételtől számítva, hónapok esetleg évek múlva
jelentkeznek. Kis menny. ismételten szervezetbe jutó
méregadagok idézik elő.
Rejtett mérgezések
 igen kis mennyiségű méreganyag hatására a szervezetbe
enyhe, korai, rejtett elváltozás kialakulása (szubakut,
vagy krónikus mérgezés kezdete után) máj, központi
idegrendszer, immunapparátus érintésével, de klinikai
mérgezés csak később manifesztálódik.
 A mérgek tulajdonságai

 Kumulatív tulajdonság (parenchymás szervek, KIR)

felhalmozódás
 Oldódási tulajdonság (víz-, vagy zsíroldékonyság), egyéb
kötődési lehetőségek (a vízben oldódó toxikus anyagok
gyorsan kiürülnek, biológiai félélettartamuk rövid, míg a
zsírban oldódók a vérpályából hamar eltűnnek, viszont a
zsírszövetben hosszan raktározódnak - perzisztencia)
 Bomlékonyság, a lebomláshoz szükséges idő (biológiai fél-
élettartam)
 A bomlástermék (metabolitok) tulajdonságai, jellemzői
Toxikus detoxikáció: a kiindulási anyagnál mérgezőbb
vegyületek képződhetnek.
 A vegyi anyagok toxicitása
Vegyi anyagok toxicitás szerinti felosztása a valószínű
halálos orális emberi adag alapján:
 szupertoxikus
(1,0 mg/kg)
 rendkívül toxikus
(1,1-50,0 mg/kg)
 nagyon toxikus
(50,1-500,0 mg/kg)
 toxikus
(500,1-5000,0 mg/kg)
 enyhén toxikus
(5000,1-15000,0 mg/kg)
 gyakorlatilag nem toxikus
(>15.000 mg).
Toxicitási jelölések

Anyagok toxicitásának jellemzése:

Globally Harmonized System of Classification

and Labelling of Chemicals (GHS)

H mondatok (Hazard)
a veszélyes anyagok veszélyeire utaló mondatok

Pl. H221 Tűzveszélyes gáz, H319 Súlyos

szemirritációt okoz.

P mondatok (Precaution)
a veszélyes anyagok biztonságos használatára
utaló mondatok

P221 Minden óvintézkedést meg kell tenni, hogy

ne keveredjen éghető anyagokkal, P262
Szembe, bőrre vagy ruhára nem kerülhet.

(régebben R és S mondatok)
Európai Uniós szabályozások – GHR rendszer

Globális Harmonizálási Rendszer

 Európai Uniós szabályozások
Registration, Evaluation, Authorization and restriction of Chemicals (REACH)
A mérgező anyagok várható hatásainak elemzése

Kockázatbecslés – az Európai Közösségi Tanács 1989 óta megköveteli a

munkáltatótól, hogy a munkavédelmi keretirányelv alapján kockázatbecslést
végezzen.
• 1. a veszély elemzése
• 2. a veszély lehetséges csökkentése
• 3. a veszélyről tájékoztatás

Magyarország:
ÁNTSz, Országos Kémiai Biztonsági Intézet
 A mérgezés keletkezési okai

• Szándékos: öngyilkossági vagy gyilkossági szándékkal

elkövetett mérgezések. Mo-n a gyógyszerekkel,
növényvédő szerekkel elkövetett öngyilkossági kísérletek
száma nő.

• Véletlenek vagy balesetek: legnagyobb hányada

foglalkozási és háztartási eredetű.

• Medicinális: gyógyszerek helytelen használata,

túladagolása vagy felcserélése

• Magyarország 2010.: közel 12 ezer bejelentett

mérgezés (gyógyszer, alkohol, növényvédőszer a legtöbb),
áldozatok 12%-a gyerek
A mérgek útja a szervezetben
 A mérgek útja a szervezetben (ADME)

A mérgek útja: a mérgek bejutása a szervezetbe, felszívódás,

megoszlás, (felhalmozódás), lebomlása, kiürülése
a szervezetből

Bejutás módja: Indirekt (közvetett) bejutás:

bőrön (főleg zsírban oldódóak),
nyálkahártyán,
emésztőrendszeren,
légutakon keresztül
Kezdetben lokális (helyi) hatást fejtenek ki,
helyi tüneteket okoznak.

Direkt (közvetlen) bejutás:

izmokon, hasüregen keresztül vagy közvetlen
a véráramba.
Toxikológai szempontból ezeknek nincs
jelentősége, kivéve medicinális mérgezés,
öngyilkosság vagy toxikománia eseteit)
 A mérgek útja a szervezetben
Felszívódás (absorption)
A mérgek bármilyen úton jutnak be a szervezetbe, elérik az érpályát.
Rövid időn belül az egész szervezetre kiterjedő szisztémás hatást
okoznak.

Megoszlás (distribution)
A vérpályába jutott anyagok további sorsa a vérben való oldódásuktól
függ. A vérbe történő abszorpció (kötődés) és a vérből történő
deszorpció (kijutás) idővel egyensúlyba kerül.
A zsíroldékony anyagok a vérpályát hamar elhagyják, és lerakódnak a
zsírszövetekben. A gyengébb zsíroldékonyságot mutató anyagok viszont
a vért gyorsan telítik.
Felhalmozódás
Ha a kiürülés nem tud lépést tartani a bejutással, a mérgek
kumulálódnak. A vízben oldódó xenobiotikumok gyorsan kiürülnek,
biológiai féléletidejük rövid, míg a zsíroldékonyak hosszan
raktározódhatnak a zsírszövetekben.
 A mérgek útja a szervezetben

Lebomlás (metabolism)
A méregtelenítés legfontosabb szerve a máj.
A szervezetbe került xenobiotikumok nagy
része kémiailag átalakul (biotranszformáció:
oxidáció, glukuronidálás, szulfatálás, metilálás),
lebomlik (metabolizáció), majd kiürül a
szervezetből. Ez a folyamat a detoxikáció.
Az is előfordulhat, hogy a kiinduló anyagnál
mérgezőbb metabolit keletkezik
(toxikus detoxikáció).

Kiválasztás (elimination)
A mérgek különböző mértékben átalakítva (detoxikáció, toxikus
detoxikáció) kiürülnek a szervezetből. A kiválasztás szerve lehet a
tüdő, nyálkahártya, különböző mirigyek, de a legtöbb méreg a
vesén keresztül ürül ki a szervezetből.
 A mérgek sorsa a szervezetben

A toxikus anyagok szervezetbe jutása, megoszlása, kiválasztódása függ:

• A toxikus anyag fizikokémiai tulajdonságaitól
• Az érintett szerv sejtjeinek, sejtalkotó elemeinek struktúrájától és
funkciójától.

A toxikus hatás módja és mértéke függ:

a kiválasztás módjától és gyorsaságától, a toxikus anyagok molekuláinak
illetve ionjainak a célszervek sejtmembránjaihoz való kötődésének
erősségétől.

A xenobiotikumok csoportosítása későbbi hatásuk alapján:

• Amelyek csak a sejtmembránon fejtik ki hatásukat, de nem
károsítanak a sejt belsejében.
• Amelyek a behatolás során a membránt nem károsítják, de a
sejtalkotóelemekkel reakcióba lépnek.
• Amelyek mind a membránra, mind az intracelluláris organellumokra
toxikus hatást gyakorolnak.
 A toxikus hatás erőssége

Függ attól, hogy mennyire életfontosságú a szervezet számára az a

membrán vagy receptor, amelyikhez a vegyi anyag kapcsolódik, és
ezáltal annak működését gátolja vagy megszünteti.
Mennyire erősen, reverzibilisen vagy irreverzibilisen kötődött a vegyi
anyag a receptorhoz.

Először funkcionális, majd strukturális változások mutatkoznak, ha a

gyakorlatban egyenként még nem mérhető mértékű toxikus hatások
összeadódnak a szervezetben, melyek végül manifeszt mérgezésben
nyilvánulnak meg.

Korai felderítés szerepe: biokémiai változások meghatározása,

mielőtt morfológiai változások következnek be
(biológiai monitorozás, praktikusan időszakos orvosi vizsgálat)
 A mérgek hatásmechanizmusa

1. Szummációs hatású anyagok:

Ilyen mérgezéseknél a dózis nagyságának nincs jelentősége. A

szervezetbe jutott méreg a későbbiekben el is bomolhat és ki is
kerülhet a szervezetből.
Amíg a méreg a szervezetben tartózkodik, irreverzibilis
károsodásokat hozhat létre, amelynek biológiai hatása megmarad.
Amennyiben ugyanez vagy hasonló szerkezetű anyag valamikor újra a
szervezetbe kerül, az új károsodás hozzáadódik a régihez. Ilyen
mérgezés esetén tehát nincsen veszélytelenül kis, küszöb alatti
dózis. Ezen a módon hatnak a rákkeltő vegyületek.
 A mérgek hatásmechanizmusa

2. Kumulatív hatású anyagok:

Elraktározódnak a zsírszövetekben, a nagy zsírtartalmú

parenchymás szervekben és az erősen lipoiddús központi
idegrendszerben.
Ennek következtében a toxikus anyag mennyisége a szervezetben
minden egyes bevitel után növekszik.
Toxikus hatást csak akkor fejtenek ki, ha már bizonyos
mennyiséget a szervezetben elértek (küszöb).
Ilyen módon hatnak a zsíroldékony xenobiotikumok, pl. klórozott
szénhidrogének.
 A mérgek hatásmechanizmusa

3. Koncentrációs hatású anyagok:

Nem halmozódnak fel a szervezetben, hanem kiürülnek, ezért hatásuk

nem tartós.
Mindegyik ilyen típusú anyag rendelkezik egy rá jellemző
küszöbszinttel, amely alatt a szervezetbe kerülve nem fejt ki toxikus
hatást.
A specifikus küszöbszint alatt még az igen erős mérgek sem toxikusak.
Ezen módon hatnak a vízoldékony anyagok.
 A mérgek szervszintű hatásai
• A vérre ható mérgező anyagok megváltoztatják a vérplazma pH-ját és
az oldott ionok koncentrációját (K+, Cl-) ill. az oxigénszállítást
akadályozhatják.
• A szívet károsító anyagok szívritmuszavarokat okozhatnak.
• A máj mint a méregtelenítési folyamatok fő szerve a legtöbb mérgező
anyag támadáspontját képezi (sárgaság, cirrózis).
• A vese, a mérgek kiválasztó szerve fokozott mértékben ki van téve a
mérgek és anyagcseretermékeik károsító hatásának.
• A bőrre ható mérgek irritációt, marásos sérüléseket okoznak.
• A légzőszervekre hatnak a gáz- és illó mérgek.
• A mutagén hatású anyagok rákkeltőek.
• A placentán átjutó anyagok magzatkárosító hatásúak lehetnek,
fejlődési rendellenségeket okozhatnak.
• A hormonhatású anyagok (endocrin disruptor) megzavarják a
hormonális szabályozást.
• Az idegrendszeri hatású szerekkel fogunk részletesen foglalkozni,
elváltozások elemzése, mérési lehetőségei
Neurotoxikológia