Ref. MT358791/12 Reg. I.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PRO! GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RE Galvus Met 50/850° COMPOSICION Y FORMA FARMACEUTICA Vildagliptina: ($)-1-[2-(3-hidroxiadamantan- l-ilamino)acetil pirrd Clorhidrato de metformina: monoclorhidrato de N,N-dimetil-imidodicarbonimidiamida. Sedispene-detromdenimimmecsutieas: Un comprimido de Galvus Met 50/850 contiene: © 50 mg de vildagliptina y 850 mg de clorhidrato de metformina, Comprimidos ovalados de borde biselado, de color amarillo y re ¥ ASEH» del otro. La lista compicta de excipientes se detalla en el apartado EXCIPIENTES. INDICACIONES En pacientes con diabetes mellitus de tipo 2: Galvus Met esta indicado como complemento de la dicta y el ejercicio para mejorar el control glucémico cn pacientes que no han conseguido ua control adecuado de la diabcies com clorhidrato de metformina o vildagliptina en monoterapia, o que ya estén recibiendo ambos farmacos en comprimidos separados Galvus Met esté indicado cn asociacién con waa saitanilases glimepirida (cs decir, cn uiterapia), como complemento de la dicta y el ejercicio, en pacientes que no han conscguide un control adccuady con metiormina y anesubeattres plimepirida. POSOLOGIA Y ADMINISTRACION Es preciso individualizar el uso del antihipergluccmiante en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en funcién de la eficacia y la tolerabilidad, Cuando se utilice Galvus Met, no se debe superar la dosis diaria maxima de vildagliptina (100 mg). La dosis inicial recomendada de Galvus Met debe basarse en la pauta de vildagliptina o de clothidrato de merformina que esté recibicndo cn cse momento ¢l paciente. Galvus Met debe DE INPPRSTACION | RL PROFESIONAL Pagina 1 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. I.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS administrarse con alimentos para reducir los efectos yastrointestinales asociados al clorhidrato de. mettormina, Dosis inicial para pacientes que no han conseguido un control satisfactorio con el clorhidrato de metformina en monoterapia Seguin la dosis de clorbidrato de metformina que esté recibiendo en ese momento el paciente, sé puede administrar inicialmente un comprimido de 50 mg/500 mg o de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg de Galvus Met dos veccs al dia. Do: ial para pacientes que eambian estaban recibiendo cu-tratamionto oon la asociacién de vildagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos separados Segiin la dosis de vildagliptina o de metformina que esté recibiendo en ese momenta el paciente, se puede administrar inicialmente un comprimido de 50 mg/500 mg o de 5 mg/850 mg o de 50 mg/1000 me de Galvus Met. Uso en asociacién con una-sultonilurea-c-con-insulina glimepirida Ta dosis de Galvus Met debe proporcionar 59 mg de vildagliptina dos veces al dia (es decir, una dosis diaria total del00 mg) y una dosis de metformina similar a la dosis que se csté strando en ese momento. En wn ensavo_¢linico en que se evalué la triterapia de fimepirida, la dosis diuria usadu de metforminu fue de Dosis inici | para pacientes que nunca han recibido tratamiento antidiabético En_1os_pacientes_que_nunca_han_recibide tratamiento contra la diabetes, se puede administrar inicialmente_un_comprimido de S0_mg/S00 mg de Galvus Met una ver al dia y luego aumentar Ja dosig de forma gradual hasta 50_mg/1000_mg_dos veces al dia como ‘Taxi, despues de evaluar si Ia respuesta al tratamiento es suficiente, Pacientes con disfuncién renal Galvus Met no debe utilizarse en los pacientes cou insulicicncia renal o disfunciou real, ¢s Ueeis, on concentraciones séricas de ercatinina =1,5 mg/dl (*135 mol/l) en los varones y 21.4 mg/dl (110 mol/l) en las mujeres (véunse tos apartados CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). ETL FOUETO BE INPNASACEL! . Pagina 2 de 26Ref: MT358791/12 Reg. 1.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Pacientes con disfuncién hepatica No se recomienda Ja administracion de Galvus Mel a pacientes con signos analiticas 0 clinicos de disfuncion hepatica, fo cual incluye a los que tienen valores de alanina-aminotranstcrasa (ALT) 0 aspartato-aminotransferasa (AST) mas de 2,5 veces mayores que el limite superior de lo normal antes del tratamiento (véase el apartado ADVERTENCIAS ¥ PRECAUCIONES). Pacientes de edad avanzada Como el clorhidrato de metformina se climina por via renal y Ja funcion renal tiende a disminuir con la edad, ésta debe ser objeto de una supervisién regular cn los ancianos tratados con Galvus Met. Galvus Met s6lo debe sdministrarse a pacientes de edad avanzada con funeién renal normal (véanse los apartados CONTRAINDICACIONES y ADVERTRNCTAS ¥ PRECAUCIONES). La administracién de Galvus Met no ha sido estudiada en_pacientes mayores de 75 afios, or ello ni blacion, Pacientes pediétricos No sc han establecido la seguridad ni la eficacia de Galvus Met en los pacientes pediawicos. Por consiguiente, no se recomienda su utilizacién en lox menares de 18 aos de edad CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad Galvus Met esté contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes (véuse el apartado EXCIIEN TLS) Nefropatia Galvus Mer esti contraindicado en pacientes con neftopatia 0 disfuncion renal (por ejemplo, con concentraciones séricas de creatinina 1,5 mg/dl [133 umol/] cn los varones y 21,4 mg/dl [>110 mol/l] cn las mujeres © depuracidn de crcatinina anormal), que también pueden deberse a trastomos como el choque cardiovascular, cl infarto agudo de miocardio o la septicemia (véanse os apartadas POSOLOGIA ¥ ADMINISTRACION y ADVERTENCIAS ¥ PRECAUCIONES). Insuficiencia cardiaca congestiva Galvus Met est contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que necesiten un tratamiento farmacolégico (véase el apartado ADVERTENCTAS ¥ PRECALICIONES). Cetoacidosis diabética Galvus Met esti contraindicado cn Jos pacientes con acidusis metabOlica aguda 0 crinica, ineluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma, La cctoacidesis diabética debe Iratarse con insulina, EHHACION aE | Pagina 3 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. LS.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Estu radiolégicos Galvus Met debe retirarse temporalmente en los pacientes que sean objeto de estudios tadiolégicos que requieran Ia administraciin intravascular de medios de contraste yodados, uesto que estos productos pueden provocar una alieracién ayuda de ta funciGn renal (vease el apariado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Galvus Met Galyus Met no cs un sustituto de la insulina para pacientes que necesitan insulina, ni debe administrarse a los pacientes con diabetes de tipo 1 o con eotoacidosis diabética. Vildagliptina Disfuncién hepatica No se recomienda In aduinistracion de vildagliptina a pacientes con insuficicneia hepatica, como pucden ser aquellos que presentan cifias de ALT o AST mas de 2,5 veces mayores que el limite superior de la normalidad con anterioridad al tratamiento. Supervision de las enzimas hepaticas Sc han comunicado casos infrecuentes de disfuncion hepatica (por ejemplo. hepatitis) con fa vildagliptina, Estos casos han sido generalmente asinlomaticos, no dejaron svcuetas clinicas y los, resultados de fas pruebas de la funcién hepatica se normalizaron tras suspender cl tratamiento. Es necesario efectuar pruchas de Ia funcién hepitica antes de empezar el tratamiento con Galyus Met. No se recomienda Galvus Met en racientes con valores de ALT 9 AST previos al tratamiento mds de 2,5 veces mayores que el LSN. Deben efectuarse prucbas de Ia funcisn hepatica cada tres meses durante el primer afio de tcatamiento con Galvus Met y luego peridicamente. Los pacientes que presenter aumentos de las transaminases deben someterse a una segunda evaluacién hepatica de confirmacion y luego a prucbas de la funcion hepatica regularcs basta la normalizacion de los valores. Se Tecomienda interrumpir el tratamiento con Galvus Met si la clevacitin de AST 0 ALT es persistentemente igual o superior al triple del limite superior de lo normal (LSN). Los pacientes que manifiesten ictericia u otros signos de disfunci hepatica deben suspender el tratamiento con Galvus Met y consultar inmediatamente al médico. Después de retirario y de que ce normalicen las cifras de la funcién hepattion, no se debe volver a administrar Galwus Met. Galvus Mct no se recomienda en pacientes con disfuncion hepatica. Clorhidrato de metformina Acidosi Ta acidosis Idctica es una complicacién metabélica muy rara, pero grave, que puede deberse a ka acumulacién de metformina. Los casos de acidosis Héctica notificados en pacientes tratados von Ta Ta 7 Pagina 4 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. I.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS metformina se han producido fundamentalmente en diahéticos con insuficiencia renal importante. Se puede y sc debe reducir la incidencia de la avidosis ldctioa evaluando tambicn otros luctores de Ticsgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, cl ayuno prolongado, 1 consumo excesivo de bebidas alcuhélicas, la insuficiencia hepitica y cualquier trastorno usoviado a hipoxia (véanse también los apartados CONTRAINDICACIONES ¢ INTERACCIONES). Diagnéstico de acidosis léctica La acidosis lactica se caracteriza por disnea acidética, dolor abdominal c hipolermia, seguidos por coma. Las anomalias diagnésticas de laboratorio son una disminucion del pH sanguineo, concentraciones plasméticas de lactato superiores a Suumol/l y un aumento del desequilibric aniGnico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Ante la sospecha de acidosis metabdlica debe suspenderse la administracién del medicamento y hospitalizar de inmediato al paciente (véase el apartado SOBREDOSIS). Vigilancia de la funci6n renal Fl clorhidrato de metformina sc excreta considerablemente por via renal, por lo que el riesgo de que se acumule y de que aparezea acidosis lactica aumenta con el grado de disfimeidn renal. Los pacientes con concentraciones séricas de creatinina por encima del limite superior normal correspondiente a su edad no deben recibir Calvus Met. Dado que el envejecimiento se acomparia de una disminucién de la funcin renal, la dosis de Galvus Met debe ajustarse cuidadosamente en los ancians pura determinar la dosis minima con Ia que so logra un efecto glucémico salisfuctorio, y se debe vigilar con regularidad su fincién renal. También se debe tener un especial cuidado en las situaciones en que puda producirse un deterioro de Ia funeién renal, como al iniciar tratemientos con antihipertensores, diurdticos o antinflamatorios no esteroides. Antes de iniciar 1a administracién de Galvus Met se debe evatuar la funcién renal y comprobar ‘que es normal; fas pruebas se repetirdn al menios una ve7 al afto en los pacicntes con funcién renal normal y al menos dos 3 cuatro veces al ano en los que tengan cifras de ercatinina sérica cercanas al LSN. Si se prevé que el paciente pueda suftir disfunciéa renal, sc debe evaluar con mayor frecuencia la funcién renal, TI tratamiento con Galvus Met debe suspenderse en presencia de signos de disfuncién renal. Comedicacién que puede afectar la funcién renal o el destino del clorhidrato de metformina Se ha de tener cautela a la hora de coadministrar medicamentos que pucdan alterar Ja funcién renal, causar alteraciones hemodindmicas significativas o interferir cl destino del clorhidrato de metformina, como los frmacos catiénicos que sé eliminan por scereeién tubular renal (véase el apartado INTERACCIONES), Administracién de medios de contraste yodados por via intravascular Se debe suspender temporalmente la administracién de Galvus Met en Tos pacientes que vayan a someterse a estudios radiolégicos que impliquen la udministracion intravascular de medios de contraste yodados, pues el uso de tales productos pucde causar una alteracién aguda de la funcién renal ¥ un aumento del riesgo de acidosis lactica. Ln los pacientes que. a someterse 4 tales i Pagina 5 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. I.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS estuttios se suspenderd temporalmente cl tratsmicnto eon Galvus Met antes o en el momento de la intervencién y durante las 48 horas siguientes, y no se reanudard hasta que se haya evaluado uevarnemte Ta funcidn renal y comprohade que es normal. Estados hipéxicos El colapso (choque) cardiovascular, Ia insuficiencia cardiaca congestiva ayuda, el infarto wgudo de miocardio y otros trastornos caracterizades por bipoxemia se han asociado a acidosis Ictica y también pueden causar azotemia prerrenal. S: el paciente sufre alguno de estos trastornas se debe suspender de inmediato el tratamiento con Gelvus Met. Intervenciones quirurgicas Ta administracién de Galvus Met debe suspenderse temporalmente antes de cualquier intervencién quinirgica (excepto las de carécter menor que no cxijan restringir la ingestién de alimentos y Nquidas) y no debe reamudarse hasta que el paciente haya vuelto a olimentasse por via ‘oral y se haya comprobado que Ia funcién renal es normal. Consumo de bebidas alcohdlicas ¢ sae que 1as hebidas alcohdlicas potencian el efecto ejercido por el clothidrato de metformina sobre el metabotismo del lactato. Hay que prevenir a los pacientes contra el consumo excesive de bebidas alcohélicas mientras estén recibiendo Galvus Met. Disfuncién hepatica Algunos easos de acidosis Ietiea (uno de los riesgos del elorhidrato de metformina) se han asociado a una alteracién de la funcién hepatica de modo que, por lo general, no debe admimstrarse Galvus Met a pacientes con sigos analiticas o climcos de hepatopatia, Concentraciones de vita 12 By En un 7% de los pacicntes, la metformina de Galvus Met sc ha asociado a una disminucion de fa voncentracién sériva de vitamina By2. sin manifestaciones clinicas. L’ste descenso muy raramente a anemia y todo indica que revierte de forma rdpida al retirar el clorhidrato de metformina o al administrar suplementos de vitamina B,>. En los pacientes tratados con Galvus Met es recomendable valorar las magnitudes hematolégicas al menos una vez al ao e investigar y tratar adecnadamente cunlquier anomalia manifiesta, Aleumas personas (par ejemplo, aquellas en las qe sc aprecia un consumo o Una absorcién insuficientcs de vitamina B12 0 calcio) son aparentemente propensas & presenter coucenracionss de vitanina Brz por debajo de Lo normal, En tales pacioues pucde ser dil deverminar regularmente las concentraciones séricas de vitamina By2, como minimo cada dos o tres afios. Pagina 6 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. L.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Cambio del estado cli controlada de los pacientes con diabetes de tipo 2 previamente Si un paciente con diabetes de tipo 2 anteriormeme bien controlada con Galvus Met presenta anomalias de laboratorio o trastumivs clinicos (especialmente con manifestaciones vagas 0 mal definidas), es preciso determinar sin demora si ticne octoacidosis 0 acidosis Lictica , y si es asl, suspendcr inmediatamente Ia administracién de Galvus Met y adoptar medidas adecuadas. Hipoglucemia Los pacientes en monoterapia con Galyus Met no suelen padecer hipoglucemia, pero esta puede aparecer cuando el aporte calérico es insuficientc, no se compensa él ejercicio fisico inteaso con un suplementa caldrica o se consume bebidas alcohdlicas. Ios pacientes ancianos, debilitados o desnutridos y los que padecen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o una intoxicueién alcoholica son propensos a sultir efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser dificil de reconocer ca los ancianos y en Tas personas que oman betablogueantcs. En_el ensayo clinico que cvalué el uso de vildagliptiga en triterapin con metformina_v slimepirida, se reporté una_mayor incidencia_de hipoglucemia para el tratamiento con respeeto al placebo, por ello los pacientes deben ser estrechamente vigilados y atentus ante Jos sintomas que sugieran un episodio de hipoglicemin. Pérdida de control de la glucemia (Cuando un paciente estahilizado con algin tratamiento antidiabétiea queda expuesto a factores de lensién, como fiebre, traumatismos, infeccioncs, intervenciones quirirgicas, ete. puede producirse una pérdida transitoria del control de la glucernia. Fin esos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con Galvus Met y adminisirar insulina temporalmente. Una vez que haya resuelto el episodio agudo se pucde volver a administrar Galvus Met. INTERACCIONES Galvus Met No se hun ohservado interacciones furmacocinéticas de importancia clinica al coadministrar la vildagliptina (100 mg una vez al dia) y el clorhidrato de metformina (1000 mg una. vez. al dia). Tas interacciones farmacoldgieas de los componentes de Galvux Met se han estudiado de forma exhaustiva y la coadministracion de ambos principios activos en los ensayos clinicos y en la préctica clinica generatizada no ba producido interacciones imprevistas. Los datos siguientes retlejan la informacién disponible sobre cada uno de los principios actives (vildagliptina y metformina), Vildagliptina BL potencial de interaccién farmacolégica de la vildagliptina es reducido. No es un sustrato del citocromo P450 (CYP) y no inhibe ni induce las formas del CYPA50, de modo que es improbable que presente interaceiones con los firmacos que son sustratos, inhibidores o inductors de dichas formas. manent Pagina 7 de 26 casMT358791/12 Reg. L.S.P.N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Ademis, la vildagliptina no afecta Ia depuracién de la comedicacion metabolizada por las formas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 216, CYP 2E1 y la CYP 34/5, Se han Ilevado a cabo estidios de interaccién farmacaldgica con farmacos que suelen prescribitse a acientes con diabetes de tipo 2 0 euyo margen terapéutica es estrecho. Diehos estudios no han revelado interacciones clinicamente significativas entre 1a vildagliptina y otros antidiabeticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina) 0 con amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartan o warfarina. Clorhidrato de metformina Se conocen las interaeeiones farmacolégicas siguientes eon la metformina: Furosemida La furosemida inerementa la Cac ¥ ¢1 AUC sanguinco de la metformnina sin alterar fa depuracién reual de esta ultima, La metformina reduce Ja Cx y ol AUC sanguineo de la furosemide sin altcrar la depuraci6n renal de esta éltima, Nifedipino EI nifedipine imerementa la absorcion, 1a Cmax y el AUC de a metformina y también la climinacion urinaria de esta ultima. La metfo-mina tiene cfectos minimos sobre cl nifedipine. ibonclamida La glibenclamida no altera las magnitudes farmacocinsticas © farmacodindmicas de la metformina. Se han observado descensos de In Cau. y el AUC sanguineo de la glibenclamida, pero eran muy variables. Por consiguiente, se desconoee el significado elinico de este hallazgo. Farmacos catiénicos frmacos catiSuicos (p. cj.: amilorida, digoxina, morfina, provainamida, quiniding, quinina, ina, ttiamtereno, trimetoprim 9 vancomicina) que se climinan por secrecién tubular renal tienen en principio {a capacidad de interactuar con la metlormina al compelir por los sistemas de transporte comunes en los tibulos renales. Asi, se ha observado que la concentracién plasmadtica © sanguinea de metformina y su AUC aumentan un 60% y un 40%, respectivamente, con la cimetidina La metformina no afecta 2 la farmacocinética de la cimeridina. Pese a que tales interacciones no dejan de ser teéricas (salvo con la cimetidina), se recomienda la cuidadosa supervisiGn de los pacientes y de las dosis de metformina y de tales medicamentos Otrae Algunos farmacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control glucémico. Pertenecen a este grupo las tiazidas y otros diuréticos, los corticoesteroides, las fenotiazinas, los productos tiroideos, los estrégenos, los anticonceptivos oralcs, ta fenitoina, el Acido nicotinico, los simpaticomiméticos, los antagonistas del calcio y la isoniasida Se recomienda vigilar estrechamente la glucemia y ajustar la dosis de metformina cuando se sadministre o se suspenda la administracién de cualquiera de estos farmacos. Pagina 8 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. L.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS La intoxicacisn uloohdlica aguda aumenta ol riesgo de acidosis ldctica (particularmente en caso de ayuno, desnutricién o insuficiencia hepatica) debido a la metformina contenida en Galvus Met. Debe evitarse el consumo de bebidas alcohdlicas y de medicamentos que contcngan alcohol (wéase al apartado A1DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo Los estudios de fecundidad efectuados en ratas con dosis de vildagliptina que producen exposiciones hasta 200 veces mayores que Jas oblenidas con Ia dosis hnmana no han mostrado indicios de un deterioro de la fecundidad ni del desarrollo embrionario inicial a causa de la Idagliptina. Se han evade a cabo cstudios sobre el desarrollo embriofetal (teratolégicos) en ratas y conejos con la asociacion de vildagliptina y clorhidrato de metformina en una proporcion de 1:10, sin que se hayan observado efectos terattigenos en ninguna dc las dos especies. Sin ‘embargo, no se hun realizado estudios comparatives adecuados cn mujeres embarazadas, por lo que no debe utilizarse Galvus Met durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre justifiquen el riesgo para el feto, No sicmpre los estudios en animales permiten predecir la respuesta humana al medicamento. Dado que los conocimientos actuales indican que una ghicemia anormal durante el embarazo se asocia_con_una mayor incidencia de anomelfas congénitas y con un ineremento de la morbimortalidad neonatal, Ia mayorfa de los expertos recuinivudan la administracion de insulina en monoterapia durante el embarazo de manera que la gluccmia se mantenga lo mds cerca posible de los valores normales. Lactancia No se han realizarlo estudios con la asociacién de los componentes de Galvus Met. Como no se sabe si la vildagliptina o el clorhidrato de metformina pasan a la leche humana. Galvus Met no debe administrarse a mujeres que amamiantan EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINAS No se han estudiado los cfectos sobre la capacidad para condueir y utilizar mAuinas. Por Io tanto, los pacientes gue sicntan marcos deben abstenerse de conducir vchiculos o utilizar méquinas. REACCIONES ADVERSAS Galvus Met Los datos aqui presentados s¢ reficren a la administracién de vildagliptina y merformina como asociacion en dosis libres o lijas. Pagina 9 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. .5.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS. Se han notificado casos esporédicos de odema angioncurstico con la vildagliptina, con una incidencia similar # la observada en los grupos de comparacién. La proporcién de casos fue mayor al asociar la vildagliptina con un inhibidor de la encima conversora de Ja angiotensina (inhibidor de la ECA), La mayoria de los acontecimientos fueron leves y se solucionaron en el transcurso del tratamiento con vildagliptina, Se han comunicado casos infrecuentes de disfuncién heptica (por ejemplo, hepatitis) con la vildagliptina. Estos casos han sido generalmente asintométicas, no dejaron secuelas clinicas y los resultados de las pruebas de la funcién hepética se nommalizaron tras suspender el tratamiento. Scgin los datos de los estudios comparatives de monotcrapia 9 tratamicnto aditivo, de hasta 24 semanas de dutacién, la incidencia de clevaciones de ALT o ASI por lo menos tres veces mayores que cl LEN (apreciables cn al menos dos doterminaciones consccutivas en la altima consulta del petiodo de tratamiento) fue del 0.2%, 0.3% y 0.2% con la dosis de vildagliptina de S0mg una vez al dia o de 50 mg dos veces al dia y con cualquiera de los firmacos de comparacién, respectivamente. Estas elevaciones fueron generalmente asintomdticas, de naturaleza no progresiva y no se acompatiaroa de colestasis o icteticia En los ensayos clinicos realizados con la asoeiacién de vildagliptina y metformina, cl 0.4% de los, pacientes zhandortaron el tratamiento debido a reacciones adversas en el grupo tratado con 50 mg de vildagliptina una vez al dia mas mettormina, frente a ninguno en los grupos que reeibicron 50 mg de vildagliptina dos veces al dia més metformina o bien un placebo més metformina. En los ensayos clinicos se comunicaron casos infrecuentes de hipoglucemia en los pacientes que recibieron una dosis diaria de 50 mg de vildagliptina asociada # metformina (0.9%), en los pacientes tratados dos veces al dia con 50 mg de vildagliptina asociada a metlormina (0.5%) y en los que recibiewon el placebo con metformina (0.4%). No se comunicaron acontecimienlios hhipogiucémicos graves en tos grupos tratados con vildagliptina. La vildagliptina ne tiene ningiin cfeeto en el peso cuando se asocia con la metformina. Al comienzo del tratamiento con clorhidrato de metformina son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como diarrea y rduseas. Fn el programa elinico de monoterapia con vildagliptina (1= 2264), en el que este férmaco se administrS en dosis de 50 mg una ver al dia, de 50 mg dos veces al dia o de 100 mg una vez al dia, Ia frecuencia de diarrea fue del 1,2%, 3,5% y 0,8%, respectivamente, y Ja de nauseas, del 1,7%, 3,7% y 1,7%, respectivamente, frente a una frecuencia del 2,9% de estas dos reacciones adversas con cl placcho (m= 347) y del 26.2% y 10.3%, respoctivamente, von el clorhidrato de metformina (n= 252). Por lo general, se registraron sintomas gastro.ntestinales en el 13,2% de los pacientes tratados con In asociacién de vildagliptina y clorhidrato de metformina, y en el 18,1% de los pacientes tratados s6lo con clorhidrato de mettormina. A continuacién se indican las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron vildagliptina, ya sea asociada a In metformina o sola, en los estudios con doble enmasearamiento, ordenadas por clase de érgano, aparato o sisicma y frecucncia absoluta. Muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, < 1/10); ocasionales (=1/1000, < 1/100); raras (21/10 000, < 1/1000); muy Taras ‘Ci labo 000), incluidas las notif ‘aviones aisladas. Ln cada categoria de frecuencia, las Pagina 10 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. LS.P, N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Tabla 1 Qtras reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 50 mg do vildagliptina, una (n=233) o dos veces al dia (n=183), afiadida a un tratamiento con metformina, en comparacién con el placebo més metformina, en los estudlos con doble enmascaramiento Trastornos del sistema nervioso Frecuente Tembioras, mareos, cefalea Los ensayos clinieos de hasta 2 aitos de duracién no revelaron nuevas sefiales de toxicidad ni riesgos imprevistos cuando la vildugliptina se aftadié a un tratamiento con metformina. Asociaci6n con Ia ingulina En los cnsayos clinicos comparativos en los que se administré 50 mg de vildagliptina dos veces al dia asociada a Ta insulina (con o sin metformina), la incidencia total de abandonos debido a reaeciones adversas fue del 0,3% en cl grupo dc la vildagliptina y no se registraron retiradas cn ¢l grupo del placebo. En ambos grupos terapéuticos se regisiré una incidencia similar de hipoghueomia (14,0% en el grupo de la vildagliptina y 16,4% en el del placebo). Dos pacientes del grupo de la vildagliptina y 6 del grupo del placebo refirieron episodios de hipoglucemia grave. Al final del estudio, ef efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de 1 0.6 kg en el grupo de la vildagliptina y ninguna variacién de peso en el grupo del placebo). Tabla z Reecciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al dia asociado a la insulina (con o sin metformina, 7971) Trastorno del sistema nervioso. Frecusme. Cefalea, escalofrios ‘Trastomnos gastrointestinales Frecusate Nauseas, enfermedad de reflujo gastroesotéaico Infrecuente Diarrea, fiatulencia Trastornos del metabolismo y de la nutricién Frecuente Digminusi6n de ta glucemia Asocincién con una SU No se notificaron abandonos por reacciones adversas en el grupo de la vildagliptina + merformina + glimepirida; en cambio, se notifies un 0,6% de abandonos en el grupo del placcbo + metformina + glimepirida. En ambos grupos terapéuticos la hipoglucemia fue frecuente (se regisirs un 5,1% de casos en al grupo de {a vildagliptina + motformina + glimepizida y un 1,9% de casos en el grupo del placebo + motformina + glimepirida). Eo el grupo de Ja vildagliptina se registré un episodio grave dé hipoglucemia. fousonenrns \ enor Pagina 11 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. 1.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de +0,6 ke en el grupo de la vildagliptina y de-0,1 ke en el grupe del placebo) Tabla 3 Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagtiptina doe veoos al dia acoclado a la mottormina y una SU (n=157) Trastomoe del sistoma nervioso Frecuente Mareos, temblares Trastomos generales y en el lugar de Ia administracién Frecuente Astenla Trastornos del metaboliamo y de le nutricién Frocuente Hipogiucemia ‘Trastomnos de la piel y del tejido subcutaneo, Frecuente Hiperhidrosie. Vildagliptina En la Tabla 4 se enumeran las reaeciones adlversas a Ja vildagliplina registradas durante los estudios de monoterania con doble enmascaramiento. Tabla 4 Reacclones adversas notificadas on pa vildagliptina, una (n=409) 0 dos veces al los estudios con doble enmascaramiento ntes que recibieron 50 mg de ia (n=1373), en monoterapia, en “Trastornos del sistema nervioso NTN Frecuente Mateos Infrwcusnis Colla ‘Trastornos gastraintestinales Infracuente Extranienionto ‘Trastornos generales y en el lugar de |a administracién Infrecusnte Edema periférico Ninguna dc fas reacciones adversas notificadas con la vildagl importancia clinica cuando dicho farmaco se administré asc ina tuvo una mayor frecuencia de ado con It metformina, En los estudios de monoterapia, la incidencia total de abandonos debido a reacciones adversas no fue mayor enue los pacientes que recibicron 50 mg de vildagliptina una ver al dia (0.2%) 0 dos vyooes al dia (0,1%) que en lus tratados con el placebo (0,6%) 0 con los frmacos de comparacién (0.5%). Fn los estudios monoterépicos se comunicarca casos infrecuentes de hipogluccmia, en cl 0,5% (2 de 409) de los pacientes que recibieron una dosis diaria de $0 mg de vildagliptina, cl 0,3% (4 de 1373) de os pacientes tratados con 50 mg de vildagtiptina dos veces al dia y el 0.2% (2 Ue 1082) de los pacientes de los grupos que recihieron ya sea ¢] Farmaco de comparacién 0 bien el placebo, sin que se registraran acontecimientos graves ni importantes. La vildagliptina no afecta al peso ‘cuando se administra en monoterapia. Sl Pagina 12 de 26 ae reeet) }Ref: MT358791/12 Reg. LS.P, N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ‘Los ensayos clinicos de hasta 2 afios de duracién no revclaron nuevas seflales de toxicidad ni ricsgos immprevistos con la vildagliptina en monoterapia. Uso desde Ia comercializacién Desde la comercializacién de este producto se han noti adicionales: + Casos esporddicos de hepatitis, que revertia af retirar cl tratamiento (véase también el aparlado ADVERTENCIAS ¥ FRECAUCIONES). © De frecuencia desconocida*: urticaria, pancreatitis, cxfoliacion localizada o ampollas. icado las siguicntes reacciones adversas *Como estas reacciones las comunica de forma voluntaria una poblacién de tamafo incietto no siempre es posible estimar de forma (table su frecuencia, de modo que esta ultima sc considera "desconocida”. Clorhidrato de metformina En la Tabla 5 se enumeran las reacciones adversas a la metformina, Tabla 5 Reacciones adversas a la metformina Trastomos del metabolismo y de la nulricion Muy rara, Disminucién de la absorcién de vitamina By", acidosis lactic Trastomos del sistema nervioso. Frecuente Gusto metalico Trastornos gastrolntestinalos Muy frecuente Nauseas, vomitos, dlarrea, dolor abciominal, falta de apetito Trastornes hopatobiliaroe Muy rara Anomalias on las pruebas de Ia funcién hepética, hepatitis"* Trastomos de la piel y del telide subcuténeo Muy raro Reacciones cutdneas tales como oritema, prurito, urticaria ~Duranle el tratamiento profongado con metformina se ha obscrvado muy ocasionalmenta uns disrinucign de la absorelén y ia eoncontracién sérioa de vitamina Bs, que poro general carecia de Importancia clinica. Se aconseja tener en cuenta dicha eliologia an caso de que un paciente presente anemia magalehidstioa. “Se han descrio casos aisladus ue anomialins hepaticas 0 hepatitis que se resolvicton al suspender la administracién de metformina. Los cfectos udversos de tipo gastrointestinal ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y casi siempre se resuelven csponténcamente. Para evitarlos, se recomienda administrar la metformina en dos tomas diarias, durante las comidas después de ellas. Un aumento lento de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal, Pagina 13 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. L.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS SOBREDOSIS Signos y sintomas Vildagliptina Ta vildagliptina se administré en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al dia a vVoluntarios sanos (de siete a catorce individuos por grupo de tratamiento) durante 10 dias consecutivos. Se toleraron bien Jas dosis de hasta 200 mg. Con ta dosis de 400 mg hubo tres casos de dolor muscular y casos unicos de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y elevaciones tcansitorias de la Tipasa (del doble del LSN). Con la dosis de 600 mg, un individuo presenté ‘edema en los pies y las manos y un aumento excesivo de las concentraciones de creatina-cinasa, acompaflado de elevaciones de la asparlato-aminotranslcrasa (AST), la proteina C-reactiva y la mioglobina. Otros tres sujetos del mismo grupo posoldgico presentaron edema en ambos pits, acompuftado de parestesia en dos casos. Todos los sfntomas y anomalias de laboratorio se resolvieron después de retirar el medicamento de estudio. La vildagliptina no cs dializable, aunque cl principal mctabolite producto de ta hidtolisis (LAY151) puede eliminarse por hemodialisis. Clorhidrato de metformina Se han descrito casos de sobredosis de clerhidrato de metformina, algunos con ingestién de ‘cantidades supetiores a 50 g. En un 10% de los casos se observd hipoglucctaia, pero no s¢ ha establecido una asociacién causal con el clorhidrato de metformina, Se ha notificado acidosis factica en un 32% de los casos de sobredosis de clorhidrato de metforrmina El clorhidrato de metformina es dializable y tiene una depuracién de hasta 170 ml/min on buenas condiciones hemodindmicas. Por consiguiente, la hemodidlisis puede cer util para eliminar el firmaco acumplado si se sospecba que el paciente ha ingerido una sobredosis de clorhidrato de metformina, En caso de sobredosis, debe i Clinicos del paciente. FARMACODINAMIA nos y sintomas taurarse un tratamiento de apoyo adaptado a I Galvus Met Galvuy Met cs una asociaciGn de dos witihiperglucermiamtes con modoy de acvién diferentes que mejora el control de la glucemia cn los pacientes con diabetes de tipo 2: la vildagliptina, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), y el clothidrato de metformina, una biguanida. Ya se ha demostrado a eficacia y fa inocuidad de cada uno de los componentes por separado y también sc ba cvaluado la eficacia y la inocudad de la coadministracién de tales componentes cn estudios elinieos que demostraron que la vildagliptina produce un benclicio adicional en los pacientes con diabetes de tipo 2 insuficientemente controlada con el clorhidrato de metformina en monoterapia sa poner ve 8 7 \ Pagina 14 de 26 pe PROFESIORSLRef.: MT358791/12 Reg. .S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS En un ensayo clinico con doble enmascaramiento y comparative con placebo realizado en pacientes con diabetes de tipo 2 que no habian conseguido un control adccuado de ta hiperglucemia con la dosis méxima de clorhidrato de metformina, la adicion de vildagliptina (0 mg una ver al dia o 100 mg diarios en dos tomas) durante 24 semanas dio lugur a reducciones estadisticamente significativas de la HbA,. y a un ineremento de la proporcién de pacientes que Consiguieron una reduccitin de la TIbAy. de al menos un 0.7% frente a los pacientes que siguicron tomande solamente ¢l clorhidrato de metformina, La media inicial de 1a HbA.. (%) de los grupos se encontraba entre el 8,3% (en el grupo tratado con placebo mds clorhidrato de metiormina) y v1 8.4% (en los dos grupos tratados con vildagliptina més clorhidralo Je metformina), La asociacién intergrupales de -0,7% y -1,1% con 50mg y 100 mg de vildagliptina, rospectivamente). La proporcién de pacientes que consiguieron un descenso consistente y clinieumente importante de Ta HbAre (definido como una disminneién 20,7% con respecto al valor inicial) fue significativamente mayor en los dos grapos tratados con vildagliptina mas clorhidrato de metformina (46% y 60%, respectivamente) que eit el (ratado con clorhidrato de metformina mas placeho (20%). Fl peso de los pacientes que recibieron la asociacin de vildayliptina y clorbidrato de metformina no varié de forma significativa con respecto al inicio. Al cabo de 24 acterial, tanto sistGlica como diastélica, habia descendido con respecto a los, valores iniciales en los grupos tratadox con la asociacién de vildagliptina y clorhidrato de metformina. Las variaciones medias con respecto a los valores iniciales liaeron de -2,0/- 0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg y -0,8/-0,1 mmHg en los pacientes tratados con clorhidrato de metforinina asociado con 50 mg de vildagliptina una vez, al dia, 50 mg de vildagliptina dos veces al dia, o placcho, respectivamente, La incidencla de reacciunes adversas gastrointestinales oscilo entre ef 10% y el 15% cn los grupos tratades con vildagliplina més clorhidrato de metformina, frente al 18% en el grupo tratado con clorhidrato de metformina y placebo. El efecto de la asociacién de vildagliptina y clorhidrato de metlormina se investig6 en otro ensayo clinico con dohle enmascaramiento’ y comparative con placebo de 52 semanas de Guracién (cusayo principal de 12 semanas més una extensién de 40 semanas) en el que participaron 132 pacientes con diabetes Uc tipo 2 tratados con dosis estahles de clorhidrato de metformina (entre 1500 mg y 3000 mg diarids). Con Ia adicion de vildagliptina (50 mg una vez al dia) al clorhidrato de metformina, al cabo de 12 scmanas de estudio se obtuyo una reduceidn adicional estadisticamente significativa de la HhA). media (-0,6%) con respceto al valor inicial, en comparacién con ef placebo mas clorhidrato de metformina (+0,1%) (HbA, inicial media del 7.1% ¥ 7,9%, respectivamente). De estos pacientes, 71 siguieron recibiendo un tratamiento adicional con vildagliptina o placebo durante 40 semanas mis (extensién con doble ‘cnmascaramiento y comparativa con placeho). Al cabo de las $2 semanas, la variaci6n media de la HbA. con respecto al valor inicial fue mayor y sostenida, y ello de forma estadisticamente significativa, en los pacientes tratados con vildayliptina (50 mg) mds clorhidrato de metformina que en los que siguicron tomando dnicamente cl clorhidrato de metformina (diferencia entre grupos: -1,1%), lo cual indica un efecto duradero en el control de la glucemia. En cambio, en el grupo tratade con elorhidrato de metformina mas placebo, el control de la glucemia se deterion’ a lo largo del estudio. —— OE INEMREACION |, Pagina 15 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. 1.S.P. N° F-17079/08. FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS En un ensayo de 24 semanas de duracién (LAF2354) se comparé ta vildagliptina (50 mg dos veees al dia) con la pioglitazona (30 mg une vez al dia) en pacientes que no habian conseguido un control adccuado con la metformina. Con respecto a una HbAi, media inicial del 8.4%, se consiguié una reduccién del -0,9% al afiadir la vildagliptina a 1a metformina, frente a un -1,0% al afiadit la pioglitazona a la merformina. Fn los pacientes con una HbAj. inicial >9,0%, Ta reduceién fue mayor (-1,5%) en ambos grupos de tratamiento. Se aprecié un aumento de 1,9 kg de peso eu los pacientes que recibieron In asotincién de pioglitnzona y metformina. Se aprecié un aumento de 0,3 kg de peso en los pacientes que recibieron la asociacién de vildagliptina y metformina. En la prolongacién (del estudio) de 28 semanas de duracién, se observé una reduccién similar de la concentracién de HbAj¢ entre los grupos terapéuticos. pero se acentus la diferencia entre las variaciones de peso. En un ensayo de mas de 2 afios de duracién (LAF2308) se comparé Ia vildagliptina (100 mg al dia) con la glimepirida (hasta 6 mg al dia) en pacientes tratadas con metformina. Al cabo de un afio, la seduccién media de la concentracién de HbAre fuc del -0,4% al afladir vildagliptina a la motformina y del -0,5% al afiadir glimepirida a la metformina. La variacién de poso fue de -0,2 kg con la vildagliptina y de +1,6 kg con Iu glimepirida, La incidencia de bipoglucemiz en el grupo de la vildagliptina (1,7%) fue significativamente menor que en +l de lu glimepirida (16,2%). Al final del estudio (2 aftos), las coneentraciones de HbA. fueron similares a los valores iniciales en los dos grupos de tratamiento, pero se mantuvieron las diferencias entre las variaciones de peso y las ineidencias de hipoglucemia En un ensayo de 52 semanas de duracidn (LAF237A2338) se compard la vildagliptina (50 me dos veces al dia) con la gliclazida (hasta 320 mg al dia) en pacientes que no habian conseguido un control adecuado con la metformina, Al cabo de 1 aifo, la reduecidin media de la concentraciin de HbA, fue del -0,81% al afladir vildagliptina a la metformina (eoncentracién inicial media de HbA. 8,4%) y del -0,85% al afadir gliclazida a la metformina (eoncentracién inicial media de HbA: 8,5%) y se logrd demostrar la no inferioridad estadistica. La variacién de peso fue de +0,1 kg con la vildagliptina y de +1,4 kg eon la gliclazida Se observaron acontecimientos hipogtuesmicos en el mismo namero de pacientes de cada grupo de tratamiento, pero el numero de pacientes con dos o mas acontecimientos hipoglucemicos fue mas elevado en el grupo de la asociavién de gliclazida y metlormina (0.8%) que en el de la asociacion de vildagliplina y metformina (0,2%). En un ensayo de 24 semanas de duracién (LMF237A2302) se evalué Ia eficacia de Ia asociacién de dosis fijas de vildagtiptina y metformina (con un ajuste gradual de La dosis hasta $0 mg/S00 mg dos veces al dia o 50 my/1000 mg dos veees al dfa) como tratamiento inicial de los pacientes que nunca habian recibido antidiabéticos. Se consigui6é una reduccién media de la concentracién de HbA, significativamente mayor con Ia asociacién de vildagliptina y metformina que con cualquiera de las monoterapias. La asociecién de 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de metformina dos veces al dia redujo la conventracién de HbAje un -1,82%, mientras que la asociacion de 50 mg de vildagliptina y 500 mg de metformina dos veces al dia la redujo un - 1.61%, con wspocto a un valor inivial del 8,6%. La disminuci6u Ue la vonventracién de HbAye fue mas importante en los pacientes que tenian un valor inicial =10,0%. Los pacientes bajaron de peso en touos los grupos, registréndose una reduccién media de -1,2 kg con las dos asociaciones de vildugliptina y metformina. La incidencia de hipoglucemia fue similar en todos los grupos de me c10% | Pagina 16 de 26 RLEROREAORAL |Ref; MT358791/12 Rog. 1-S.P, N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS atumiento (0% con Ins asociaciones de vildagliptina y metformina y 0,7% con cada monoterapia). Se efectud un ensayo comparative con placebo en 449 pacientes, aleatorizade, con doble enmascaramiento y de 24 semanas de duracién, para cvaluar la cficacia y la scguridad de la asociacién de vildagliptina (50 mg dos veces al dia) com una dosis cstable de insulina (basal 0 premezclada, en dosis diaria media de 41 U) con (n= 276) o sin (n= 173) metformina administrada de forma simulténes, La asociscién de vildagliptina e insulina redujo de forma significativa la coneentracién de HbAj, en comparacién con el placebo. En la poblacién general, la reduccion media, ajustada por él placebo, partiendo de una cancentracién inicial media de HbA. del 8.8%. fite del -0.72%. Fn los subgrupos que recibieron insulina con o sin metformina, Ja reduccin media, ajustada por el placebo, de la concentraciGn de HbA. fue del -0,63% y - 0.84%, respectivamente. La incidencia de hipoglucemia en la poblacion goncral fue del 8.4% y del 7,2% en los grupos de la vildagliptina y del placebo, respectivamente. Se observ una diferencia de peso de +02 kg y -0,7 ke on los grupos de la vildayliptina y del placcho, respectivamente. Se efectué um ensayo comparativo con placebo en 318 pacientes, aleatorizado, eon doble enmascaramiento y de 24 semanas de duracin, para evaluar la eficacia y la seguridad de la asociacin de vildagliptina (50 mg dos veces al dia) con metformina (2 1500 mg al dia) y glimepirida (24 mg al dia). En comparacién con el placebo, la triterapia con vildagliptina, metformina y glimepirida redujo de forma significativa la concentracion de HbA..: la rednecisn media, ajustada por cl placcho, particndo de una concentracién inicial media de HbA. del 8,8%, fue del -0.76%. Idagliptina La vildagliptina pertencce a la clase de los potenciadores de los islotes pancredticos y mejora el control de la glucemia mediante Ia inhibicidn potente y selectiva de la dipeptidiipeptidasa 4 (DPP-4). La administracién de vildagliptina inhibe ripida y completamente la actividad de la DPPA. En los pacientes con diabetes mellitus dc tipo 2, la vildagliptina inhibio la actividad de fa DPP4 durante 24 horas. Tal inhibicién condujo a un aumento de las concentraciones endégenas en ayunas y posprandiales de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagén) y GIP (polipéptido insulinotrépico dependiente de la glucoss), Como la vildagliptina eleva las concentraciones endégenas de estas ineretinas, las eélulas B se vuelven més sensibles a la glucosa, lo que mejora la secrecién de insulina dependiente de la glucoss. La administracion de dosis diarias de vildugliptina de 50 a 100 mg a pacientes con diabetes de tipo 2 mejoré considerablemente los marcadores de la funcidn de las células B. El grado de mejora de la fancidn de dichas células depende del grado inicial de disfuncidn; en los normaglucémicos (personas que no padecen diabetes), | vildapliptina no estimula la scerecion de insulina ni reduce fas concentraciones de glucosa Como a vildagliptina cleva Tas concentraciones end(igenas de GLP-1, las ¢élulas a se vuelven més sensibles a la gincosa, lo que da lugar a una secrecién de glucagon uxis adccuada a la Pagina 17 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. .S.P.N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS soncentracién de glucose. La disminucién de la seerecidn inadecuada de glucagdn durante las comidas slendia a su vez la resistencia a la irsulina, El aumento del cociente insulina/geagén durante la hiperglucemia debido a la presencia de. concentraciones elevadas de incretinas disminuye Ia produccién en ayunas y pasprandial de la glucosa hepatica y reduce la glucemia. Con Ia vildagliptina no sc observa cl efecto conocido de clevacion de las concentraciones de GLP+1 que retrasa cl vaciado géstrico. Por otra partc, xe ha notado ura reduccidin de la lipidemia ‘pospranidial que no se usocia con la mejora de la funcién de los islotes inducida por el efecto de Ja vildagliptina en las incretinas. Mas de 15000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en ensayos clinicos con doble enmascaramiento, comparativos con placcho o con Farmacos de referencia, de mas de 2 afos de duracin. En dichos estudios, la vildagliptina se administré en dosis de 50 mg. una o dos veces al dia, o en dosis de 100 mg una vez al dia a mas de 9000 pacientes. Mas de 5000 varones y de 4000 Tuujeres recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al dia o 100 mg de vildagliptina al dia. Mas de 1900 pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al dia. o con £00 mg, de vildagliptina al dia tenian por lo menos 65 afios de edad. Fn estos ensayos, Ia vildagliptina se administré en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados anteriormenic con antidiabéticos, 0 ‘como tratamiento complementario a pacientes que no habian conseguido un control adecuado con otros antidiabéticos, Vor to general, fa vildagliptina mejor6 el control glucémico cuando se administr6 sola o asociada con el clorhidrato de metformina, a juzgar por las reducciones clinicamente sipnificativas de fa TIbA,, y Ta glucosa plasmatica en ayunas observadas desde el inicio hasta el final del estudio. Las mejoras de la homeostasis de la glucosa fucron duradcras cuando la vildagliptina s¢ administrd sola o asociada al clorhidrato de metformina en los estudios de hasta 52 semanas de duraciGn, Clorhidrato de metformina El clothidrato de metformina mejora Ia tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes de ipo 2, lo cual reduce tanto Ia glucosa plasmética basal como la posprandial. Disminuye ta produecién hepftica y la absorcién intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captacién y Ia utilizacion de glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonitureas, no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2.0 cn los sujctos sanus (salvo en circunstaxcias especiales) y no causa hiperinsulinemia, Fl watamiento con clorhidrato de metformina no altera la secrecién de insulina, pero las concentraciones de insulina en ayunias y la respuesta de Ta insulina plasmatica a lo largo del dia pueden disminuir. El clorhidrato de metformina estimula fa sintesis intracelular de glucdgeno al actuar sobre 1a glucégeno-sintasa ¢ inerementa la capacidad de transporte de ciertos tipos espectficos de transportadores membranarios de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4), En el ser humano, el clorhidrato de metformina ejerce efectos favorables sobre cl metabolismo de los lipidos, con independencia de su actividad sobre la glucemia. Ello se ha visto con dosis : el clorhidrato de Pagina 18 de 26Ref: MT358791/12 Reg. I.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS: metformina reduce las concentraciones de colesterol total, de colesterol de las LDL y de triglicéridos Un estudio aleatorivado y prospective (UKPDS) ha confirmado el beneficio a largo plazo del control riguroso de la glucemia en la diabetes de tipo 2. Fl anélisis de los resultados correspondientes a los pacientes con sobrepeso que recibieron el clorhidrato de metformina tras el fracaso de la dieta sola revel6: * Una reducciéa significativa del riesgo absolute de prescntar cualquier complicacién relacionada con [a diabetes en el grupo tratado con el clorhidrato de metformina (29,8 aconiccimientos/1000. afios-paciente}, frente a la dieta Gnicamente (43,3 aconteci- micntos/1000 aos-paciente) (p= 0,0023) y a los grupos que recihieron la monoterapia con una sulfonilurea 0 con insulina, considerados cn conjunto (40,1 acontecimientos/ 1000 afios- pacientes) (p= 0,0034). © Una reduceién signiticativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes en el grupo tratada con clorhidrato de metforrnina (7,5 acontecimientos/1000 pacienles-afo), frente a ta cieta tnicamente (12,7 acontecimientos/!000 pacientes-afiv: p= 0,017). ‘+ Una reduceién significativa del riesgo absoluto de mortalidad cn gencral en el grupo tratado con clorhidrato de metformina (13,5 acontecimientos/1000 Ppacientes-aflo), frente a la dicta imicamente (20.6 acontecimientos/1000 pacientes-aiio; p~ 0,011), y a los grupos tratades con monoterapia con sulfonilureas 0 insulina, comsiderados en conjunto (18,9 acontccimientos/1000 pacientes-ario; p= 0,021). Una reduccién significativa del riesgo absoluto de infarto de miocurdio on el grupo tratado con clorhidrato de mertormina (11 acontecimicntos/1000 pacientes-afto), frente a la dicta samente (18 acontecimientos/1000 pacientes-aito; p= 0,01), FARMACOCINETICA Absorcién Galvus Met En los cstudios de bicequivalencia de las tres dosis farmacéuticas de Galvus Met (50 me/ 500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg) frente a las dosis correspondientes de la asociacion de vildagliptina y de clorhidrato de metformina ca comprimidos separados, el area bajo Ia curva de concentraciéin plasmatica y tiempo (AUC) y la concentracién maxima (Cie) de los dos principios activos de los comprimides Galvus Mct, vildagliptins y clorhidrato de metformina, resultaron ser binequivalentes a las de los comprimidos separados. El consumo de alimentos no alterd el grado ni la velocidad de absoreién de la vildagliptina contenida en Galvus Met. La Cae ¥ cl AUC del clorhidrato de metformina contenido en Galvus Met disminuyeron un 26% y un 7%, respectivamente, cuando se administré con alimentos. La administracién con alimentos también retrasa la absoreién del clorhidrato de mettormina, como quedé reflcjado cn Ta Tase (Ge 2.0 a 4.0 horas). Estas modificaciones de la Cre ¥ el AUC son similares pero inferiores a las observadas con la administracién posprandial del clorhidrato de metformina. ILos efectos de los alimentos sobte la farmacocinética de ta vildagliptina y del earns Pagina 19 de 26Ref: MT358791/12 Reg. 1.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS clorhidrato de metformina contenidos en Galvus Met fucron similares a los que se observan cuando ambos principios activos se administian solos con alimentos. Vildagliptina ‘Tras la administraci6n oral cn ayunas, la vildagliptina se absorbe ripidamente y alcanza su conccatracion plasmética méxima ea 1,75 aoras, La administracién con alimentos disminuye Jevemente la velocidad de absorcién dc Ja vildagliptina, Io cual sc caracteriza por una reduecién del 19% de las concentraciones plasmaticas méximas y un retraso de hasta 2,5 horas del tiempo para alcanzarlas. LI grado de absorcién no varia y los alimentos no modifican la exposieién total (AUC), Clorhidrato de metformina La biodiyponibilidad absoluta del clorhidrato de metformina was la administracién de un comprimido de 500 mg cn ayunas es del 50% a 60%. Los estudios en los que se han administrado dosis orales inicas de 500 mg 4 1500 mg y Je 850 mg a 2550 mg de clothidrato de metformina en comprimidos revelan que ls biodisponibilidad no cs proporeional a la dosis, lo cual se debe a una disminucién de Ia absorcién y no a una alteracién de la eliminacidn. Tos alimentos reducen el grado de absorei6n del clothidrato de metformina y la retrasan ligeramente. Asi, ta Cusx media disminuye un 40%, el AUC un 25%, y él (Tax) Se prolonga 35 minutos tras In administracién de un solo comprimido de 850 mg, de clorhidrato de metformina con alimentos, en comparacisn con fa administracion del mismo comprimido en ayunas. Se desconoce la importancia clinica de estas variaciones. Linealidad La vildagliptina se absorbe répidamente. con una biodisponibilidad oral absoluta del 85%. Tas concentraciones plasmaticas méximas de la vildagliptina y el drea hajo la curva de concentracién plasmatica y tiempo (AUC) aumentan de forma aproximadamente proporeional a la dasis en el intervalo de dosis terapéuticas. Distribucién Vildagliptina La vildagliptina apcnas so fija a proteinas slesméticas (9.3%) y se distribuye cquitativamente entre el plasma y los eritrocitos. volumen medio de distribucién de la vildagliptina en el estado estacionario tras la administracidn intravenoss (V,,) es dé 71 litros, Io que indica una distribucién extravascular, Clorhidrato de metformina El volumen de distribucién aparentc (V/F) del clorhidrato de metformina tras la administraci6n de dosis orales dnicas de 850 mg es cn promedio de 654 + 358 litros. Solamente un porcentaje insignificante se une a las protefnas plasméticas, 2 diferencia de lo que ocurre con las sulfonilureas, euya unién a dichas proteinas es superior al 90%, Fi clorhidrato de metformina se SeAClO™ | Pagina 20 de 26 pero nen A PRORecIORLRef.: MT358791/12 Reg. .S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS reparte entre los critrocitos, muy probablemente en funcién del tiempo. Con las dosis elinieas y las pautas posolégicas habituales, las concentraciones plasméticas de clorhidrato de metformina alcancan su estado de equilibrio en un plazo de 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 ng/ml. En los cnsayos clinicos comparatives del clorhidato de metformina, las concentraci plasmdticas méximas de esta sustancia no superaren los 5 jig/ml, incluso con las dosis méximas. Metabolismo, Vildagliptina El metabolismo es la via de eliminaci6n principal de Ia vildagliptina en el ser humano y da cuenta del 69% de la desis. El principal metabolito (LAY151) carece de actividad farmacolégica, es producto de la hidrélisis del grupo ciano y representa el 57% de la dosis; el producto de ta hidrélisis del grupo amida representa cl 4% de la dosis. Un estudio i vivo realizado en ratas con deficieacia de DPP-4 mostré que la DPP-4 contribuyc parcialmente a la hidrdlisis de la vildagliptina, Las enzimas del citoeromo P4SO no metabolizan a la vildagliptina cn grado cuantificable. Los estudios in vitro indican que Ja vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P430, Exerecién y eliminacion Vildagliptina ‘Tras la administraci6n oral de [C]-vildagliptina, ecrea del 85% de la dosis se exereta cn Ta 0 y el 15% de la dosis se recupera en las heces; La excrecién renal de la vildagliptina inalterada Tepresenta el 23% de la dosis tras la administracién oral. Tras la administravidn intravenosa a sujetos sanos, la depuracién plasmiética total y la depuracién renal de la vildagliptina son de 4] litros/hora y de 13 litros/hora, respectivamente. La semivida media de eliminacién tras la administracién intravenosa es de aproximadamente 2 horas. La semivida de eliminacién tras la administracion oral cs de aproximadamente 3 horas y es independiente de la dosis. Clorhidrato de metformina Los estudios en los que se han administrado dosis nicas por via intravenosa a voluntarios sanos demuestran que el clorhidrato de metformina se elimina inalterado en Ia orina y no ¢3 objeto de metabolismo hepético (no se ha identificado ningin metabolito en el ser humano) ni de excrecién biliar, La depucacién renal es unas 3.5 veves mayor que la depuracién de ereatinina, lo cual indica que la via de eliminacién principal es la seerecién tubular, Tras Ia administracién oral, alrededor del 90% del férmaco absorbido se elimina por via renal chirante Ins primeras 24 horas, con una semivida de eliminacién plasmética de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la semivida de climinacién ¢s de unas 17,6 horas, 10 cual indica que la masa eritrocitaria puede ser un compartimento de distribucion. Pagina 21 de 26Ref; MT358791/12 Reg. L.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Poblaciones especiales Sexo biolégico Vildagliptina No se observaron diferencias en la farmacocinétien de la vildagliptina entre varones y mujeres do diversas edades e indices de masa corporal (IMC). El sexo bioldgieo no afeeta a ta inhibicion de Ia DPP-4 conseguida con la vildagliptina, Clorhidrato de metformina Los pardmetros farmacocinéticos del clothidrato de metformina no presentaron diferencias significativas entre sujctos sanos y pacicntes con diabetes de tipo 2 cuando se aualizaron en funcién del sexo (19 varones y 16 mujeres). Asimismo, cn los studios clinicus comparatives que se realizaron en pacicnics con diabetes de tipo 2, el efecto antihipergluccmiante del clorhidrano de metformina en los varones fue comparable al observado en las mujeres. Obesidad Vildagii FI indice de masa corporal no afecta a los parasnetros farmacocinéticos de 1a vildagliptina ni a la inhibici6n de la DP-P-4 cjercida por la vildagliptina, Diefuncién hepatica Vildagliptina El efecto de Ia disfuneién hepatica sobre la farmacocinética de la vildagliptina se estudié en sujetos con disfuncién hepatica leve, moderada y grave segin la escala de Child-Pugh (puntuscién de 6 para lox casos Teves hasta 12 para los casos graves), en comparacién con individuos con funcion hepatica normal. Tras la administracién de una sola dosis de 100 ma, la exposiviGn i la vildagliptina disminnys un 20% y un 8% en individuos con disfuncién hepatica eve y moderada, respectivamente, pero aument un 22% en ta disfiuncidn grave. Ta variacién maxima (aumento o disminucién) de Ja cxposicion ¢s de un 30%, por Io que no reviste importancia clinica. No se observ correlaciin entre el grado de disfuncién hepatica y las variaciones de la cxposicion a la vildagliptina. No se recomienda el uso de la vildagliptina en los pacientes con disfuncién hepatica, incluidos los que tienen cifras de ALT o AST previas al tratamiento mas de 2,5 veces mayores que el [SN. Clorhidrato de metformina No se han realizado estudios farmacocinéticos sobre el clorhidrato de metformina cn sujetos con insuficiencia hepatica. POET og s0H Pagina 22 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. I.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Disfuncién renal Vildegtiptina En los sujetos con disfuncién renal eve, modcrada o grave y en los pacientes con nefropatia terminal en hemodidlisis, la cxposicién sistémica a la vildagliptina es mayor (Cmux dc] 8% al 66%; AUC del 32% al 134%) que en los sujelos con funcién renal normal. La exposicin al metabolite inactive (LAV151) creeia a medida que aumentaba la gravedad de la diyfuncién renal (AUC entre 1,6 y 6,7 veces mayor). Las variaciones de exposicién a la vildagliptina no se corrclacionaban con la gravedad de la disfuncién renal, a difcrencia de las variaciones de exposicion al metabolito inactivo, que sf se correlacionaban. La disfuncion renal no afecta Ia semivida de ¢liminacién de la vildagliptina. Los resultados de la evaluacién de Ia seguridad, 1a tolerabilidad y la eficacia de la vildagliptina cn los pacientes de tos ensayos clinicos cuyas filtraciones glomerulares cran <60 ml/min indican que no es necesario ajusiar fa dosis en los pacientes con distuncién renal Ieve. Fn los pacientes con disfuncién renal moderada 0 grave © con nefropatia terminal en hemodidlisis la dosis recomendada de vildagliplina es de $0 mg una vez al dia (véase el apartado ADVERTENCIAS ¥ PRECAUCIONES). Clorhidrato de metformina En los pacientes con disfuncidn renal (determinada a través de Ja depuracion de creatinina), 1a semivida plasmatica y sanguinea del clorhidrato de metformina se prolonga y la depuracisn renal disminuye proporcionalmente a.la disminucién de la depuracién de creatinina. Paclentes de edad avanzada Vildagtiptina En Ios sujctos sanos de edad avanzada (270 afios), la exposicién total a ta vildagliptina (100 mg una vez al dia) es un 32% mayor y se observa un aumento del 18% de la concentracién plasmatica maxima en comparacién con los sujclos sanos mas j6venes (de 18 a 40 altos). Estas variaciones carecen de importaneia clinica. En los grupos de edades estudiadas, la edad no afecta ala inhibicién de la DPP-4 cjercids por la vildagliptina. Clorhidrato de metformina Tos escasos datos procedentes de los estudios furmacocinéticos comparativos del clothidrato de mettormina efectuados cn ancianos sanos indican que la depuracién plasmdtica total del férmaco es menor, que la semivida es més larga y que 1a Cer €8 mayor que en los sujetos sanos més jévenes. Estos datos indican que los carubios que experimenta la farmacocinetica del clorhidrate de metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmentc a un cambio en Ia funcién renal No debe inistrarse Galvus Met a paci Ero pe INENAAGHON Pagina 23 de 26MT358791/12 Reg. .S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Pacientes pediatricos ‘No se dispone de datos farmacocinéticos. Grupo étnico Vildax ‘No hay pruebas de que el origen étnico afecte a la farmacocinética de la vildagliptina. Clorhidrato de metformina No se han realizado estudios de los parémetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina segiin la taza, Fn los ensayos clinicos compararivos del clorhidrato de metformina tealizados en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante fue comparable entre Jas personas de raza blanca (n~ 249), de raza negra (n~ 51) y de origen hispano (n= 24). DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLINICA Se han realizado estudios de hasta 13 semanas de duraciém en animales con la asociacion farmacolégica de Galvus Met. No se han identificado efectos téxicos nuevos asociados a dicha asociacién. Tos datos siguientes provienen de los estudios que se llevaron a cabo con la vildagliptina o I metformina solas, Vildagliptina En un estudio de carcinogenia de dos afios de duracién realizado cn ratas sc administraron dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayotes que fa exposicién humana obtenida con la doris maxima recomandada). No 9 obcervé una mayor incidencia da tumoras atribuihle a la vildagliptina. En un estudio de carcinogenia de dos aos de duracién realizado cn ratones se administraron dosis orales de hasta 1000 mg/kg (240 veces mayores que In expasicién humana obtenida con fa dasis maxima recomendade). En las hembras, hubo una mayar incidencia de ‘tumores mamarios cuando Ia cxposicién a la vildagliptina cra 150 veces mayor que la exposiciin urdxima prevista para el ser humano, pero no cuando dicha exposicion era 60 veces mayor. La incidencia de hemangiosarcoma aurmenté en lox macho tratados con concentraciones entre 42. y 240 veces mayores que la exposicién méxima a la vildagliptina prevista para el ser humano, y en las hembras tratadas con concentraciones 10 veces mayores que tal exposicién. No se observaron aumentos significativos de la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposiciém era aproximadamente 16 veces mayor que la exposicién humana méxima a la vildagliptina, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposicion era unas 60 veces mayor que la ‘exposicién humana maxima. ‘La vildagliptina carecié de poder mutdgenc en diversos ensayos de mutagenia tales como la prucba de Ames de retromutaciones bacterianas y el ensayo de aberraciones cromosémicas en linfocitos humanos. Los ensayos de microntisleos de médula ésea por via oral en ratas y ratones a0 revelaron poder clastégeno ni ancuploidégeno alguno cou covcentraciones de hasta 2000 mg/kg (aproximadamente 400 veces mayor que la exposicién humana maxima). Una esnenaciat | Pagina 24 de 26 OWETO BEE i paces yeRef: MT358791/12 Reg. L.S.P. N° F~17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS microclectroforesis. de células individuales de higado de ratén (comet assay) was la administracién de la misma dosis in vivo también dio resultados nogativos. En un estudio de toxieidad de 13 semanas de duracién en macacos (Macaca fascicularis) se observaron lesiones cuténeas con dosis 25 mg/kg/dia. Dichas lesiones ‘se localizaban sistemdticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/dia (précticamente idéntica a la exposicién humana [AUC] conseguida con ta dosis dc 100 mg), s6lo sé observaron ampollas, que fucron reversibles, pese al tratamiento continuo. y que no se acompafiaron de anomalias auatomopatolégicas. Con dosis 220 mg/ky/dia (aproximadamente. Byeoes mayores que la expusicion humana [AUC] obtenida con la dosis de 100mg) se observaron exfoliacién, descamacién, escuras y gas en la cola que se correlacionaban con cambios anatomopatologicos. Con dosis 240 mg/kg/dia se observaron lesiones neeréticas en ta cola, Cahe destacar que Ta potencia farmacoligica de la vildagliptina es significativamente mayor en los macacos que en los seres humanos. En los macacos tratados con 160 mg/kp/dia, las lesiones cuténeas no desaparceieron durante cl periedo de recuperacién de cuatro semanas. No se han observado Iesiones culancas cn otras especies de animales ni en los seres humanas tratados con vildagtiptina, Clorhidrato de metformina Los datos preclinicos sobre la metformina obtenides en los estudios convencionales de seguridad farmacolégica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerigeno y toxicidad en la reproduceién no revelaron ningtin riesgo especial para el ser amano. Se han Hevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plavo del clorhidrato de metformina en Tatas (duracién de la administracion: 104 semanas) y ratones (duracién de la administracién: 91 semanas) gue recibieron dosis de hasta 900 mp/ke/dia y 1500 me/kp/dia, respectivamente. Basindose en comparaciones de la superficie corporal, ambas dosis son el cuddruple de 1s dosis mudxima diavia recomendada cn los scres huunanos, que cs dc 2000 ing. No sc han hallado signos de carcinogenia con cl clorhidrato de metformina en los ratones machos © hembras. Tampoco se observé poder oncégeno alguno en las ratas machos expuestas a dicha sustancia, Sf se constaté, no obstante, una mayor incidencia de pélipos uterinos estromales benignos en las ratas hembras tratadas con 900 mg/kp/dia. No se hallaron indicios de potencial mutageno del clothidrato de metformina en las pruebas in vitro siguientes: ensayo de Ames (S. typhimurium) y cnsayo de mutacién génica (células de Tinfoma de ratOn) 0 de aberraciones cromosdmicas (linfucitos humanos). La prucba de los micromiclens de ratin in vive también dio resultados negalivos. EXCIPIENTES magnesia poliotlenulivelpteles, (Segdn lo autorizado en el registro sanitario Las formulaciones farmacéuticas pueden diferir de un pais a otro. Pagina 25 de 26Ref.: MT358791/12 Reg. I.S.P. N° F-17079/08 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL GALVUS MET 50/850 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS INCOMPATIBILIDADES No procede. CONSERVACION ‘Véase 1a caja plegable. Galvus Met no debe utilizarse después de la fecha de caducidad mareada en el envase («EXP»). INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACION Ninguna en especial, Nota: Galvus Met debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los nidlos. Fabricante: ‘Véase la caja plegable. Prospecto internacional Informacion publicada en: febrero de 2012 S—mecerrosicirada Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza Pagina 26 de 26