SẢN XUẤT THUỐC 2

DẠNG THUỐC LỎNG DÙNG ĐƯỜNG UỐNG

PGS.TS. Trần Văn Thành

1
 SỰ KHÁC BIỆT NÂNG CẤP CỠ LÔ TỪ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐĂNG KÝ THUỐC THEO ACTD hồ sơ kĩ thuật chung của toàn khối
ACTD
ACTD
ACTD gồm phần : từ nội dung nghiên cứu, nâng cấp cỡ lô, đánh giá quy
trình

2
 Hướng dẫn chung từ hoạt chất đến thành phẩm
ACTD
Thay đổi nhỏ: đổi tên cty A và B: pháp lý, đăng ký kinh doanh tư cách pháp nhân. Thay đổi lớn: chất lượng sản phẩm: tđổi nguồn nguyên liệu : mua từ
nhà máy A sang nhà máy B

3
 ACTD
P2 cần phải xác định và mô tả thuộc tính quan trọng ảnh hưởng chất lượng lô thuốc. lô thuốc ổn định được lặp lại
Cuối cùng nói về quá
Phần nhỏ hơn sẽ cụ thể
trình sản xuất trong việc
VD. P2.2: Hoạt chất
điều chế => Khía cạnh
Cần pha chế với công thức dự kiến
nào quan trọng cần phải
P2 VD: Paracetamol, peg, chất tạo ngọt, muối KJ sorbat bảo quản, các thành phần liệu có tương tác hoạt chất ko, suy ra thử nbghieejm có thay đổi mà
vật lý ,chảy lỏng
giải thích: vd hòa tan
benzyl alcol quan trọng
PP2: sử dụng từ cơ sở lý thuyết thay vì thực nghiệm
do nó tốt ảnh hưởng đến
The section of Pharmaceutical Development presents information and data on the development kêt quả sau=>phải có dữ
liệu minh chứng
studies conducted to establish that the dosage form, the formulation manufacturing process,
container closure system, microbiological attributes and usages instruction are appropriate for
the purpose specified in the application. The studies described here are distinguished from
routine control tests conducted according to specifications.
Additionally, this section should identify and describe the formulation and process attributes
(clinical parameters) that may influence batch reproducibility, product performance and drug
product quality. Supportive data and result from specific studies or published literature may be
included within or attached to the Pharmaceutical Development Section. Additional supportive
data may be referenced to the relevant non-clinical sections of the application.
Reference ICH Guidelines: NCE: Q6A; Biotech: Q6B Khác biệt với lô lớn so với ct và Tra tương kỵ tá dược với hoạt
chất: sổ tay tá dược hoặc dựa
P2 nâng cấp cỡ lô bao bì, chất bảo quản: nồng độ,
trên dữ liệu các công thức khác.
cung cấp thông tin và dữ liệu về quá trình phát triển dẫn tới việc hình hiệu quả, nồng độ vi sinh vật cx
Sổ tay tá dược: có thể coi đc
thành nên dạng bào chế đó (tá dược A.B tan đc ko, độ tan bao nhiêu, biến nằm trong q2
nồng độ
đổi thông thường: kết tủa, bay hơi dược chất,..) => cung cấp tại sao làm.
Hệ thống đóng gói bao bì: đóng trong ống nhựa nhỏ, túi nhôm hay chai xoNG LÝ LUẬN CHỌN HC,TD NỒNG ĐỘ
thủy tinh, phải cho dữ kiện tương thích bao bì, cung cấp dữ liệu độ ổn P2.3: KHÁC BIỆT GIỮA CÔNG THỨC THỬ LÂM SÀNG VÀ
định: phải chứng minh phù hợp. Đối với dạng lỏng, quan tâm thuộc tính vi CÔNG THỨC ĐC MÔ TẢ Ở P1 VÀ P2
sinh vật: cần đạt giới hạn vsv, vsv gây bệnh ko đc có, đặc biệt thuốc từ
dược liệu cx có. Hướng dẫn sử dụg phù hợp với mục đích: vd 10 mg có đƯA VÀO PILOT VÀ LỚN, TẠI SAO PHẢI CHO DƯ: ĐỂ HẠN CH
phù hợp cho dạng lỏng ko=> ko do lấy theo thể tích thuận tiện hơn ĐỀ XUẤT SAU KHI LÀM LÔ PILOT=> LÀM DƯ BAO NHIỀU, VD
Nghiên cứu ở đây khác chỉ tiêu bth: vd dạng lỏng cảm quan hàm lượng tỉ VỚI DỤNG CỤ PHA CHẾ,… KO PHẢI DO PHÂN HỦY=> chỈ HA
trọng đồng đều thể tích phân liều: thông thường. Đối với nghiên cứu có chỉ MẶT VẬT LÝ
tiêu khác 4
P 3.2 Manufacturing Process and Process Control ACTD
A flow diagram should be presented giving the steps of the process and showing
where materials enter the process.
The critical steps and points at which process controls, intermediate tests or final
product controls are conducted should be identified.
• The full description of manufacturing process must sufficient
Sau khi hồ sơ P2: nâng details tođổicover
cấp , thay tp chỉnhthe
tp
essential point of each stage of manufacture. chỉnh tỉ lệ chỉnh bao bì=> ra công thức cuối cùng:
trình bày riêng P3:sản xuất.
p3.1 công thức lô: tên hc, thành phần, lượng
đóng dư, chất lượng vai trò của từng tp, có thể
Controls of Critical Steps and Intermediates tìm hiểu thêm ở ich

Critical steps: Tests and acceptance criteria should be provided (with justification,
including experimental data) performed at the critical steps identified P3.3 of the
manufacturing process, to ensure that the process is controlled.
Intermediates: information on the quality and control of intermediates isolated during
the process should be provided.
Reference ICH Guidelines: Q2A, Q2B, Q6A and Q6B
Process Validation and/or EvaluationThẩm định quy trình
Description, documentation, and result of the validation studies should be provided
from critical steps or critical assays used in the manufacturing process. (e.g. Validation
of the sterilization process or aseptic processing or filling).
Reference: NCE: Q6B, Biotech: Q6B
MaV, MiV, G: ASEAN Guideline on process validation

5
 SẢN XUẤT THUỐC 2
Dạng lỏng dùng đường uống
Nội dung

• Công thức lô

• Qui trình sản xuất thuốc uống dạng lỏng trong nhà máy.

• Sơ đồ qui trình pha chế (flowchart).

• Kiểm soát trong qui trình (IPC).

• Một số vấn đề về trang thiết bị dùng trong sản xuất dạng lỏng.

6
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy
Có quyền đóng gam theo lẻ
Công thức lô (mẻ) Lô thương mại tùy theo mong muốn
nhưng ml thì không được
Lô thương mại cho sản xuất có thể từ 120 – 1000 kg, đóng chai 13,5g hoặc 7,9g.
Không chấp nhận: lượng pha chế phải cố định

Thành phần Khối lượng Khối lượng Vai trò

(kg/120kg) (kg/1000kg)
Hoạt chất
Ciclesonide, 0,0857 0,714 Hoạt chất
micronized
Phải có tiêu chuẩn của từng thành phần
Tá dược
Microcrystalline 2,040 17,000 Tá dược gây treo
cellulose
HPMC 2910 0,120 1,000 Tá dược gây thấm
Kali sorbate 0,144 1,200 Chất bảo quản
EDTA 0,012 0,100
HCl 0,082 0,686 Chất điều chỉnh pH
Nước cất 117,516 979,300 Dung môi
Nitrogen - - Khử oxy
7
Tổng 120,000 1000,000
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất : YẾU TỐ QUAN TÂM?

SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất : YẾU TỐ QUAN TÂM?

Đơn vị sản xuất, ngày sản xuất thời gian, 1 2 4 thiếu thông số

9
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Sơ đồ qui trình sản xuất

Nước
SURFACTANTS

Chất bảo quản

Các chất khác
PHA LIÊN TỤC PHA PHÂN TÁN

HỖN DỊCH NHŨ TƯƠNG

TRỘN
NGHIỀN HOẠT CHẤT HÒA TAN CHẤT
VÀ CÁC CHẤT RẮN TRONG DẦU
DUNG DỊCH NƯỚC

API ĐÃ NGHIỀN PHA DẦU

10
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Sơ đồ qui trình sản xuất

Phải có định nghĩa từng

Hình chữ nhật, thoi mũi
ten
Ở giữa các chất thêm
vào, bên ngoài chỗ kiểm
tra hoặc thiết bị

11
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình Kiểm tra qúa trình và thông số trọng yếu ra sao?
ipc vs critical step
thông số máy: áp suất, nhiệt độ bồn, áp suất, dung lượng bơm
critical step: giai đoạn hòa tan nào quan trọng
sptg: vd điều chế pha dầu, pha nước sản phẩm pha dầu: phải dừng quy trình để kiểm
i) Thông số quá trình

ii) Kiểm soát các sản phẩm trung gian

12
SẢN XUẤT THUỐC 2 Ciclesonide,
micronized
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy
Microcrystalline
cellulose
Sơ đồ qui trình sản xuất
CHIA RA ĐỂ ĐỘ NHỚT GIẢM

HPMC 2910

Bồn pha chế 1 Bồn pha chế chính Bồn pha chế 2 Kali sorbate

EDTA
Thêm nước Thêm nước Thêm nước
HCl

Thêm EDTA Thêm MCC Thêm Kali sorbat Nước cất

CHẤT OXH CHO CUỐI CÙNG, KĨ THÌ CHO CUỐI DO KỴ XELU
Nitrogen
Hòa tan Trộn Hòa tan

Thêm HPMC
gÂY THẤM NÊN TRỘN VỚI HOẠT CHẤT Phân tán bằng Mỗi bước cần kiểm thông số Đóng hộp
máy đồng nhất
Hòa tan Dán nhãn
Trộn
Thêm Băng bảo vệ
ciclesonide Điều chỉnh pH đậy nắp
4,5 +/- 0,2
Trộn
Phân liều vào chai
Trộn
Trộn cuối cùng thì làm critical step
Chuyển qua
kiểm tra sp trung gian trc khi phân liều

bồn chứa 13
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

Giới hạn dưới Giới hạn trên

Nhiệt độ pha chế 50 degree Celsius 70degree Celsius

PH 5.0 7.0
Thời gian trộn 2 hr 6 hr
Độ nhớt 20,000cps 200,000cps
Tốc độ 4,000rpm 20,000rpm
Kích thước tiểu phân 20 micron 40 micron

14
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

15
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

Thông số thay đổi có thể ảnh hưởngkq

Process Equipment Process variables Properties Monitoring

affected by output
Bướcvariables
pha chế lỏng kiểm tra
đơn. giản thông số, quan trọng thì oupout

Mixing Kettle & Capacity of unit, Appearance of Potency,

of Tank fitted Shape & position liquid, Appearance,
liquid with agitator of agitation system, Viscosity of pH,
liquid. Viscosity,
Order of addition,
Specific
Rate of addition, gravity.
Fill volume,
Mixing speed of
agitator,
Temperature of
liquid,
Mixing time.
16
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

Process Equipment Process variables Properties Monitoring

affected by output
variables
Dispersing Homogenizer, Bore opening/ Particle size Potency,
Colloid mill, clearance of rotor of solids, Particle size
ultrasonic & stator/power Viscosity of Distribution,
device/ setting, liquid.
Viscosity,
Pressure/rotor
Specific
speed/power
gravity.
consumption,
Feed rate,
Temperature,
Dispersion time,
Order of mixing. 17
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

Dung dịch Hỗn dịch Nhũ tương
Cảm quan + +
Tỉ trọng + + +

Độ nhớt + + +

PH + + +

Độ đồng đều khối lượng / thể tích + + +

Độ sa lắng - + -
Dược điển ko yêu cầu nhưng nghiên cứu nên làm
Khả năng tái phân tán - + -

Kích thước tiểu phân - + +

Khả năng giải phóng hoạt chất, độ hòa tan - + +

18
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

19
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

20
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

10 lần ko hư thì giảm

nhẹ hơn

21
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

Chất bảo quản

22
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

23
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

24
25
26
27
28
29
Tài liệu tham khảo:

Ø Lieberman H. A. , Rieger M. M. and Banker G. S.

“Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System”
,vol.3; Second Edition,473-511
Ø R. A. Nash and A. H. Wachter “Pharmaceutical process
validation”; Third edition
Ø Agalloco James, Carleton J. Fredric “Validation of
Pharmaceutical Processes”; Third edition,417-428
Ø The theory and practice of industrial pharmacy by Leon
Lachman, Herbert A. Liberman, Joseph L. Kanig; Third
edition
Ø WHO
Ø EMA
Ø Sổ tay đăng ký thuốc (Cục QLD, Bộ Y Tế VN)

30
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Ví dụ 1

Ham luong (mg)

Methyl paraben 2
Propyl paraben 0.2
Sucrose 666.7
Citicoline Sodium 104.505
Sunset yellow 0.5
Orange sweet flavour 2.4
Sorbitol solution 70% 20
Purified water q.s. to 1ml

31
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Ví dụ 2

Chai 60 ml

Hàm lượng (mg)

Diphenhydramin HCl 12.5
Ammonium Chloride 125
Sodium citrate 50
Sucre 2750
Glycerein 1000
Sacharin sodium 10
Citric acid 12.50
Alcohol 0.25ml
Methyl paraben 10
Propyl paraben 1
Menthol 1
Purified water qs. to 5 ml 32
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Ví dụ 2

Hàm lượng (mg)

Ambroxol HCl 15
Sorbitol 1750
Glycerol 750
Propylenglycol 150
Benzoic acid 10
Citric acid monohydrate 2.55
Nước tinh khiết Vđ 5ml

33