PARTICULARITĂȚI ALE UTILIZĂRII

MEDICAMENTELOR ÎN SARCINĂ
ȘI ALĂPTARE
Farmacie Clinică/2016-2017/curs 2
 Obiectivele cursului
1. Sarcina 2. Alăptarea
a. particularități fiziologice
din timpul sarcinii care a. factorii de care depinde
influențează transferul M în secreția
farmacocinetica și
efectele medicamentelor lactată
(M) administrate
b. clasificarea M în funcție de
b. clasificarea M în funcție siguranța utilizării în timpul
de categoria de risc în
sarcină alăptării
c. riscuri ale utilizării M în c. rolul farmacistului
sarcină
d. rolul farmacistului

3. Surse de informare privind siguranța utilizării

medicamentelor în timpul sarcinii și alăptării
 1. Sarcina

 3 trimestre (T1, T2, T3) a câte 12 săptămâni (3

luni) fiecare și cuprinde 3 stadii de dezvoltare:

Dezvoltarea fetală în timpul sarcinii

Stadii ale dezvoltării fetale Etape în sarcină
Preimplantare 0-14 zile post-concepție

Organogeneză (sau embriogeneză) Ziua 14 – săpt. 9 post-

concepție
Fetogeneză După organogeneză –
până la naștere
Embryonic development. Moore KL,The Developing Human. New York: Elsevier, 1874. p 96. The horizontal
bars reprezent potential sensitivity to teratogens. The pink area represents the more critical times.
 Modificări farmacocinetice în timpul sarcinii
 Efecte asupra absorbției (abs.)
 ↓ peristaltismului gastro-intestinal (GI) ↑ abs. M
 ↑ timpul de evacuare GI întârzierea abs. unor M
↓abs. acizilor slabi
↓ secreției gastrice (↑ pH gastric)
↑abs. bazelor slabe
 ↑ debitul cardiac și volumul respirator

hiperventilație și ↑ fluxul sanguin pulmonar

↑ abs. anestezicelor inhalatorii, bronhodilatatoarelor

 Biodisponibilitatea nu este influențată semnificativ

 Modificări farmacocinetice în timpul sarcinii
 Efecte la nivelul distribuției
 ↑ masei corporale
 ↑ volumului de distribuție (↑ volumul plasmatic,
lichidul amniotic, placenta și fătul)

↓ conc. M ↑ dozelor M
↓ conc. plasmatice a albuminelor (hipoalbuminemie)

↑ fracției libere (ff), activă farmacodinamic

! Atenție la medicamentele care se leagă în % mare de
proteinele plasmatice (ex: AINS)
 Modificări farmacocinetice în timpul sarcinii
 Efecte la nivelul distribuției
• un nou-compartiment – cel fetal bariera feto-placentară
M care nu traversează placenta
-substanțe cu masă moleculară mare: insulina, heparina, levotiroxina
M cu transfer limitat
-aminoglicozide, aciclovir, diuretice (furosemid, hidroclorotiazida)
M cu transfer crescut
-digoxin, unele beta-blocante, majoritatea benzodiazepinelor (BZD)
-! pot fi utilizate în stări patologice ale fătului prin administrarea
medicamentelor la mamă (bilanț beneficiu-risc)
M cu tranfer excesiv
- M se cumulează în compartimentul fetal
- ! Atenție la medicamentele teratogene/fetotoxice (ex: acid valproic)
 Modificări farmacocinetice în timpul sarcinii
 Efecte la nivelul metabolizării
Modificări ale funcției enzimatice la nivel hepatic în timpul sarcinii
Izoenzime Efect în sarcină Substrate (exemple)
ale CYP450
CYP1A2 ↓ (T1,T2,T3) Paracetamol, teofilina, cafeina
CYP2C19 ↓ (T2,T3) Citalopram, propranolol
CYP2A6 ↑ Valproat de sodiu, nicotină
CYP2C9 ↑(T3) Acenocumarol, AINS, IECA
CYP2D6 ↑ Metoprolol, ISRS, venlafaxina

CYP3A4 ↑ Nifedipină, carbamazepină

↑ - inducție enzimatică; ↓ - inhibiție enzimatică

 Modificări farmacocinetice în timpul sarcinii

 Efecte la nivelul eliminării

• ↑ ratei filtrării glomerulare (aprox. 50 %)

• ↑ clearance-ului (Cl) grăbește eliminarea M
pe cale renală + ↓ timpul de înjumătățire (t½)

• Ex: peniciline, digoxin, litiu, atenolol, metformin

Modificări farmacocinetice (PK) în timpul sarcinii - exemple
M Modificări PK Recomandări și monitorizare

Cafeina ↑t½ Risc de reacții adverse; ↓consumului de

↓ Cl (T1,T2,T3) cafeină
Carbamazepina ↑ Cl Determinarea fracției libere de M ; ↑dozei în
↓t½ funcție de răspunsul clinic și nivelele
plasmatice
Digoxin ↑ Cl maternal Monitorizarea digoxinemiei; ↑ dozelor dacă
↓ Cmax maternal este necesar
Levotiroxina ↓ff ↑ dozei la debutul sarcinii; monitorizarea
(T4) nivelelor TSH cel puțin trimestrial; ↓dozei
după naștere
Acid valproic ↓ Conc. totale Determinarea fracției libere; în majoritatea
↑ ff cazurilor doza rămâne neschimbată; ↑dozei
se face în funcție de răspunsul clinic și nivelele
plasmatice
Cl – clearance plasmatic, Cmax – concentrație plasmatică maximă, t½ - timp de înjumătățire, ff – fracția liberă
 Modificări farmacodinamice în timpul sarcinii
o mai puțin studiate
o modificările și implicațiile clinice

nu sunt elucidate pe deplin

o Exemple:
↑ ale tensiunii arteriale și glicemiei induse de
corticosteroizi → mai frecvente
 ↑ sensibilității la efectele bradicardice ale beta-
blocantelor (context sarcină: tahicardie)

Yates LM, Thomas SHL. Prescribing medicines in pregnancy. Medicine 2012;40(7):351-402

 Utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii

 afecțiuni acute (inclusiv probleme din timpul sarcinii –

greață, pirozis etc)
 afecțiuni cronice (epilepsie, astm, depresie etc)
 Utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii
 studiu realizat în 2011 – date obținute în perioada
1976 – 2008 (SUA)
 90 % dintre gravide folosesc cel puțin un medicament în
timpul sarcinii
 70 % utilizează cel puțin un medicament prescris de medic
 70 % folosesc cel puțin un medicament în T1 (1997-2003)
OTC
 studiu 2005 (> 100.000 gravide)

 65 % au utilizat paracetamol

18 % au utilizat ibuprofen

Mitchell AA et al. Am J Obstet Gynecol. 2011 Werler MM et al. Am J Obstet Gynecol. 2005
 Utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii

 Obiective:

 M eficient → afecțiuni materne sau fetale

 Risc minim pentru făt sau nou-născut

 Utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii

Evaluarea riscului în sarcină

• studii clinice controlate de tip caz-control
(Motive de etică!! femeile însărcinate sunt excluse)
• studii pe animale
• analize retrospective
• rapoarte de caz
• studii epidemiologice
• registre de sarcină
M aprobate de FDA (1980-2000) > 90 % din M

date insuficiente
 Utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii

Evaluarea riscului în sarcină

 Registre de sarcină/Pregnancy registries (FDA)

 AED (Antiepileptic drug) Pregnancy Registry
 Cancer and Childbirth Registry
 Merck Pregnancy Registry Program
 National Pregnancy Registry for Antidepressants

 Registre de sarcină - România

 HRA Pharma - Registru de sarcini ellaOne®(ulipristal acetat)
 Categorii de risc în sarcină
Clasificarea FDA

 5 categorii de risc (A,B,C,D,X) în funcție de:

• Prezența sau absența datelor privind efectul medicamentelor
în sarcină
• Sursa datelor (animale sau om)
• Rezultatele studiilor (prezența sau absența efectelor
teratogene)
 Categorii de risc în sarcină
Categoria de risc – definiție Implicații clinice Exemple

Categoria A se pot utiliza fără - acid folic

restricții în - levotiroxina
- studiile efectuate pe femei sarcină - piridoxina
însărcinate nu au demonstrat un efect
nociv asupra fătului

Categoria B se pot utiliza în - peniciline

-studiile efectuate pe animale nu au sarcină - cefalosporine
demonstrat risc fetal, dar nu există - eritromicină
studii efectuate pe femei gravide, - metoclopramid
sau - ranitidină
-studiile de reproducere la animale au - loratadină
prezentat un efect advers, efect care
nu a fost confirmat prin studii la femei
însărcinate
 Categorii de risc în sarcină
Categoria de risc – definiție Implicații clinice Exemple
Categoria C - se pot utiliza în - ciprofloxacină
sarcină numai după - claritromicină
- studiile pe animale au arătat analiza risc/beneficiu! - fluconazol
efecte dăunătoare asupra fetusului - omeprazol
și nu există studii efectuate pe -metoprolol
gravide -amlodipină
sau -salbutamol
- nu există studii la animale sau om

Categoria D - se evită în sarcină - doxiciclină

- contraindicație - gentamicină
- prezintă dovezi de risc fetal uman relativă - carbamazepină
- riscurile utilizării la femei gravide - prescriere în situații - acenocumarol
pot fi considerate acceptabile dacă speciale - IECA
beneficiile sunt mai mari în
comparație cu riscul
 Categorii de risc în sarcină
Categoria de risc – definiție Implicații Exemple
clinice
Categoria X - contraindicație - statine
absolută în - misoprostol
-studiile efectuate pe animale sau sarcină
- isotretinoin
la om au demonstrat apariția - metotrexat
malformațiilor fetale
- există dovezi de risc fetal bazate
pe experiența umană

 2-3 % din malformațiile congenitale se datorează

medicației
Walters et al. J Pediatr Pharmacol Ther. 2013
 Categorii de risc în sarcină - controverse
 Clasificarea FDA - contestată
 analiză simplistă → medicamentele clasificate în aceeași
categorie de risc au un risc teratogen similar ??
Medicamente cu potențial teratogen Clasificarea FDA
IECA (captopril, lisinopril, enalapril) C (T1), D (T2,T3)
Antiepileptice (acid valproic, carbamazepina, fenitoina) D
Agenți alchilanți (ciclofosfamida) D
Fluconazol C

 categoria A – studii controlate la gravide

 nu face diferența între studiile realizate pe subiecți umani și cele
realizate pe animale
 actualizarea datelor nu se făcea în mod regulat
 nu ține cont de: incidența, severitatea și tipul de efecte toxice fetale,
vârsta gestațională sau calea de administrare
 Riscul utilizării
M în sarcină

 30 Iunie 2015, FDA

reglementări noi
”Pregnancy and
Lactation Labelling
Rule (PLLR)”

* Abolirea categoriilor
de risc
 Medicamente în sarcină – riscuri asociate
Efectele adverse - depind de mai mulți factori:
• Momentul expunerii la medicament
factor-cheie severitatea și tipul de reacții adverse
Ex: talidomida (20-36 zile post-concepție); dietilstilbestrol
(înainte de săpt. 9 post-concepție); warfarina (săpt. 6-12
post-concepție)
• Doza utilizată
Efecte adverse – dependente de doză
• Specia
Efectul teratogen depinde de specie - talidomida (teratogenă
la om, la șobolani nu)
• Genotipul și factorii de mediu
20-50 % din nou-născuți au prezentat malformații
 Medicamente în sarcină – riscuri asociate
• Clasificare:
 în funcție de efectul asupra produsului de
concepție
tipul de M și de perioada din sarcină

 Risc teratogen (malformativ)

 Risc fetotoxic
 Risc neonatal
 Risc tardiv
 Medicamente în sarcină – riscuri asociate
 stadiu al dezvoltării fetale:
 Preimplantare : 0-14 zile după concepție

 Riscul în sarcină:
 Avort spontan
- răspuns de tip ”totul sau nimic”

moartea embrionului sau

recuperare totală și o dezvoltare
normală a fătului.
 Medicamente în sarcină – riscuri asociate
Stadiu al Riscul în sarcină
dezvoltării fetale
 Organogeneză RISC TERATOGEN (MALFORMATIV)
(trimestrul I) Anomalii structurale majore sau minore
- expunerea la un agent teratogen în această
perioadă critică este asociată cu cel mai mare
risc de apariție a malformațiilor congenitale
Exemple:
Talidomida: anomalii ale membrelor (focomelie), malformații
cardiace, urogenitale, gastro-intestinale și ale urechii
 Medicamente în sarcină – riscuri asociate
 RISC TERATOGEN (MALFORMATIV) - alte exemple:

 Carbamazepină, acid valproic: defecte de tub neural (spina bifida),

despicături labiale și palatine (DLP)
 Isotretinoin: malformații scheletale și craniofaciale, DLP
 Metotrexat: malformații craniene și ale SNC, DLP, malformații ale
membrelor și scheletale

Despicături labiale și palatine

Medicamente în sarcină – riscuri asociate
Stadii ale Riscul în sarcină
dezvoltării fetale
 Fetogeneză RISC FETOTOXIC
(trimestrul II, III) Retard al dezvoltării fetale
T2,T3 Deficite funcționale (insuficiență
renală, hipertensiune pulmonară,
deficit neurologic)

• Exemple:
 IECA/Sartani: insuficiență renală, anurie,
oligohidramnioză (reducerea volumului lichidului
amniotic)
 Medicamente în sarcină – riscuri asociate
Stadii ale Riscul în sarcină
dezvoltării fetale
 Trimestrul III (T3), RISC NEONATAL
înainte de naștere Declanșarea prematură a sarcinii sau
întârzierea travaliului
Deficite funcționale la nou-născut
Afectare toxică a nou-născutului, sindrom
de abstinență la nou-născut (opioide,
antidepresive triciclice, ISRS)
• Exemple:
 AINS: întârzierea travaliului, toxicitate cardio-pulmonară
(închiderea prematură a canalului arterial)
 Medicamente în sarcină – riscuri asociate
Stadii ale Riscul în sarcină
dezvoltării fetale
Trimestrele I și II RISC TARDIV
(T1,T2) risc carcinogenetic

• Exemple:
 Dietilstilbestrol: Fete - adenocarcinom cervical sau vaginal;
Băieți: anomalii genitale și ale spermatogenezei
 Rolul farmacistului
• Este necesar tratamentul farmacologic?
 Unele situații – măsurile nefarmacologice pot fi eficiente
• Dacă tratamentul farmacologic este necesar:
• Obținerea de informații: Ce trimestru? ce medicament? Ce doză?
• Recomandări:
 Evitarea M în T1; evitarea automedicației
 M - cel mai eficient, cel mai sigur
- cât mai multe surse de informare raport risc/beneficiu
- se preferă M vechi pe piață (date suficiente)
 tratament topic și nu sistemic dacă este posibil
 cea mai mică doză eficientă
 durata de tratament cea mai scurtă
 număr ↓ (minim) de M
 monitorizarea mamei și a fătului
 2. Alăptarea
• alimentaţia naturală (alimentaţia exclusivă la sân) - minim 6
luni (OMS)

Avantajele pentru copil Avantajele pentru mamă

 ↓ incidența infecțiilor
gastrointestinale,
respiratorii
 ↓ incidența morții subite
la sugar
 ↓ riscul apariției alergiilor
 ↓ riscul DZ și al obezității
previne hemoragiile din postpartum
 întârzie reapariția menstruației
↓ riscul de anemie
accelerează pierderea în greutate
protejează împotriva cancerului de
sân și ovar
scade riscul de DZ de tip 2
o legătură psiho-afectivă profundă cu
copilul

 Rata copiilor care sunt hrăniţi exclusiv prin alăptare până la 6 luni: 15.8 % (2004)
 2. Alăptarea
 Factori de care depinde transferul medicamentelor
în lapte
1. Factori dependenți de medicament
a. Factori fizico-chimici
b. Factori farmacocinetici
2. Factori materni

 majoritatea medicamentelor sunt excretate în laptele

matern – % redus risc↓ de reacții adverse
 1. Factori dependenți de medicament
a. Factori fizico-chimici
 Liposolubilitatea(L)
 L↑ transfer ↑ în lapte
 Gradul de ionizare (pH-ul laptelui < pH-ul plasmatic)
 ↓transferul subst. acide; ↑ transf. subst. bazice
 M cu caracter bazic: beta-blocante, macrolide
 Masa moleculară (MM)
 MM mică(< 299 Da) – traversează ușor bariera sânge-lapte:
alcool etilic
 MM medie (200-800 Da): marea majoritate a M
 MM mare (> 800-1000 Da): transfer limitat
 subst. macromoleculare (> 20 000 Da): nu difuzează în lapte:
insulina, heparina, heparine fracționate, interferoni
 1. Factori dependenți de medicament
b. Factori farmacocinetici
 Biodisponibilitatea (BD): BD ↓ la mamă transfer ↓
 ex: pasaj hepatic ↑ (beta-blocante lipofile), M cu utilizare
topică, aerosoli

 Legarea de prot. plasmatice (pp): afinitate ↑ transfer ↓

 ex: AINS

 Afinitatea față de proteinele din lapte

 afinitate ↑ transfer ↑
 Timpul de înjumătățire (t½): t½ scurt transfer ↓
 Metaboliți activi: t½ lung

Ex: diazepam /desmetildiazepam!

 2. Factori materni
 variația compoziției laptelui în timp
 conținutul proteic ↓, iar cel lipidic ↑

↑transferul subst.liposolubile
 laptele devine tot mai acid concentrarea M bazice

 fluxul sanguin mamar – influențează viteza și cantitatea

de M transferată

 metabolismul medicamentelor le nivelul țesutului mamar

 Ex: sulfonamide
 Transferul medicamentelor în lapte

Transfer minim în lapte

 caracter acid
 se leagă în % ↑ de proteinele plasmatice
 lipofilie ↓
 t½ scurt
 nu are metaboliți activi
 greutate moleculară mare
 Estimarea cantității de medicament la care se expune
sugarul
 Raportul Clapte/Cplasmă (L/P) - coeficient de transfer
 L/P ≤ 1 - transfer în lapte redus (majoritatea medicamentelor)
 1 < L/P < 2 - transfer în lapte semnificativ
 L/P > 2 - concentrare în lapte
• Exemple: paracetamol (0.8), codeina (2.16), ranitidina (2.8), valproat sodic (0.05)

 Doza ingerată de sugar prin laptele matern

 Doză sugar (mg/kg/zi) = Cmat x L/P x V(lapte)
- simplificată Doză sugar = C(lapte) x V(lapte)
Doză relativă sugar (DRS) = Doză sugar (mg/kg/zi)/Doză mamă (mg/kg/zi) x 100
Interpretare: val < 10 % - doza poate fi considerată acceptabilă

• Exemple: ibuprofen (0.6 %), naproxen (2-3 %), acid valproic (2 %), propranolol (0.2 %)

Cmat - concentrația plasmatică maternă; V (lapte) - aprox. 150 mL/kg corp/zi; Doză sugar - cantitatea de
medicament administrată sugarului prin lapte, C (lapte) - concentrație medicament în lapte
 Utilizarea medicamentelor în timpul alăptării

• Obiective:
 ↓ reacțiilor adverse la sugar
 administrarea medicației necesare la mamă
 Utilizarea medicamentelor în timpul alăptării

 Efecte adverse – exemple:

Medicamente utilizate în timpul alăptării – efecte adverse

Atenolol Bradicardie, cianoză, hipotensiune
Ciprofloxacina Colită pseudomembranoasă
Codeină Moarte
Diazepam Letargie, sedare, dificultăți de alimentație
Fluoxetina Colici, iritabilitate, sedare
Naproxen Prelungirea sângerării, hemoragii, anemie
 Categorii de risc în alăptare
•România – sistem de clasificare (OMS* + AAP**)
*OMS – Organizația Mondială a Sănătății
**AAP – American Academy of Pediatrics
1. M contraindicate în alăptare
 efecte adverse periculoase la sugar; NU se administrează în cursul
alăptării
Ex: citostatice, droguri, compuși radioactivi

2. M cu efect necunoscut, dar posibil îngrijorător asupra

copilului alăptat
 teoretic pot cauza efecte adverse la sugar, dar acestea nu au fost
observate sau au fost observate rar
Ex: anxiolitice, antidepresive, antipsihotice
Alimentația nou-născutului la termen sănătos. Colecția Ghiduri clinice pentru neonatologie. Ghid publicat de
Asociația de Neonatalogie din România și aprobat de Ministerul Sănătății, 2011. Disponibil la: http://www.ms.ro
 Categorii de risc în alăptare
3. M asociate cu efecte adverse asupra unor copii alăptați
- administrate cu prudenţă la mamele care alăptează
 doar dacă sunt esențiale pentru tratamentul mamei și nu
există o alternativă mai sigură
 ex: atenolol, doxiciclină, fenobarbital

4. Medicaţie maternă compatibilă cu alimentaţia la sân

 administrarea în timpul alăptării este considerată sigură
 ex: paracetamol, acid folic, acid ascorbic, peniciline,
cefalosporine, levotiroxina
 Utilizarea medicamentelor în timpul alăptării
• De evitat:
Medicamente care inhibă lactația (ex):
 estrogeni
 bromocriptina
 cabergolina
 levodopa
 pseudoefedrina
 bupropiona
 diuretice
 Rolul farmacistului

 informații necesare: mama, copil (? kg), alergii?, istoric

medical și medicamentos ?

 este nevoie de tratament medicamentos?

(! terapie nemedicamentoasă)

 OTC – este nevoie de o combinație medicamentoasă ?

(evitarea M care nu sunt absolut necesare!)
 evitarea automedicației
 Rolul farmacistului
Dacă tratamentul este necesar:
 surse de informare pertinente siguranța în timpul
alăptării?
 evitarea M noi (date insuficiente); sunt preferate M care se
pot administra la sugar și M cu pasaj limitat în lapte
 doza minimă eficientă
 estimarea dozei ingerate de sugar (formule)
 cale de administrare cu efecte sistemice minime
(ex: topică)
administrarea medicamentului imediat după alăptare
și/sau înainte de cea mai lungă perioadă de somn a
copilului
evitarea M care scad secreția lactată
3. Surse de informare (ANM)

•Levotiroxina (categorie de risc A)

•Drotaverina

•Rennie Peppermint® (antiacid)

•Dicarbocalm® (antiacid)
 3. Surse de informare (ANM)

•Fluconazol (categorie de risc C) – RCP 1

•Fluconazol (categorie de risc C) – RCP 2

Monografii – informații vagi, succinte consultarea

altor surse de informare
 3. Surse de informare privind utilizarea
medicamentelor în timpul sarcinii și alăptării
 Cărți
 Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and
Lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 10th
ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 2015.
 Schaefer CE, Peters PW, Miller RK. Drugs during Pregnancy
and Lactation, Treatment Options and Risk Assessment, 2nd
ed. Amsterdam: Elsevier, 2007.

 Baze de date electronice (contra-cost):

 TERIS (http://depts.washington.edu/terisweb/teris)
 REPROTOX (http://www.reprotox.org)
 3. Surse de informare privind utilizarea
medicamentelor în timpul sarcinii și alăptării

Surse electronice de informare (acces gratuit):

 CRAT (Centre de reference sur les agents teratogenes)
(http://www.lecrat.org)
 OTIS (Organization of Teratology Information Specialists)
(http://www.mothertobaby.org)
 Motherisk
(http://www.motherisk.org)
 Cybele
(https://pharm.kuleuven.be/apps/cybele/CybeleF/introfr/Inleiding.htm)
Drugs – Medicine use during pregnancy or breastfeeding
(http://www.drugs.com/pregnancy/)
 3. Surse de informare privind utilizarea
medicamentelor în timpul sarcinii și alăptării

 Surse electronice de informare (acces gratuit):

•Lactmed
(www.toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT)

• E-lactancia (APILAM - Association for promotion

and cultural and scientific research of breastfeeding)
(http://www.e-lactancia.org/)
 CONCLUZII

Implicarea farmacistului!
 Bibliografie recomandată

1. Ferreira E, Rey E, Morin C. Pregnancy and Lactation: Therapeutic Considerations. În:

Chisholms-Burns MA, Schwinghammer TL, Wells BG, Malone PM, Kolesar JM, DiPiro
JT(Editori). Pharmacotherapy. Principles & Practice, 2nd edition, McGraw-Hill
Professional, 2010. Capitolul 47.

2. Russell P, Yates L, Grant E, Golightly P. Drugs in Pregnancy and Lactation. În: Walker
R, Whittlesea C (Editori). Clinical Pharmacy and Therapeutics. 5th edition, Churchill
Livingstone (Elsevier), 2012. Capitolul 47.

3. Ferreira E, Morin C, Rey E. Medicaments, grossesse et allaitement. În : Calop J, Limat

S, Fernandez C, Aulagner G. (Editori). Pharmacie clinique et therapeutique, 4e edition,
Elsevier Masson, 2012. Capitolul 56.