METABOLISMO DE LOS LiPIDOS O contentoos © opietivos Det APRENDIZAJE © Introduccién © Obtener una visi6n general del metabolismo de los lipids. © Digestion y absorci6n de © Comprender el proceso digestivo de las grasas, principalmente de los tipidos tiacilglieéridos © Lipoproteinas © Obtener unas nociones bisicas de la composicién de las lipoproteins, asi como entender el papel fisiolégico de las mismas en el transporte de los lipidos por la sangre. © Entender el proceso por el cual los lipidos, especialmente a través de los dcidos grasos, producen energia que el organismo aprovecha para © Biosintesis de lipidos sus funciones metabdlicas, directamente o via cuerpos ceténicos. © Metabolismo de cidos rasos © Cuerpos ceténicos © Conocer de forma general la sintesis de los lipidos, destacando la bio- sintesis del colesteral. En el presente capitulo se estudian las diferentes rutas que utili- zan los organismos y las células para obtener los distintos tipos de lipidos necesarios para su correcto funcionamiento. También se estudia como estos compuestos altamente energéticos se emplean en la produccién de energia itil para la célula, desta- cando la ruta conocida como f-oxidacion, Se requieren ciertos conocimientos expuestos en capitulos an- teriores, como el dedicado al metabolismo intermediario, ya que muchos compuestos que van a ir apareciendo en el presen- te capitulo provienen o van air a algunas de esas rutas interme- diarias. como el ciclo de Krebs, Para un mejor entendimiento de las rutas metabélicas de los lipidos, se hace imprescindible te- ner una idea muy clara de la estructura de cada una de las dis- tintas moléculas lipidicas. Dentro de este capitulo se tratardn diversos temas y se describ ran varias rutas metabdlicas, tratando siempre de explicar di chos procesos desde un punto de vista fisiol6gico. Asi, se desta- ca la importancia que tienen ciertas rutas lipidicas para mante- ner los niveles energéticos de las células, como colaboran al balance energético del organismo y cémo estan relacionados con la homeostasis de la glucosa en sangre. Se resalta la impor tancia del metabolismo de los lipidos en la salud, describiendo las diversas patologias relacionadas con el metaboiismo de estos compuestos.256 __SECCION Il EL METABOLISMO CELULAR. QUNTRODUCCION Los lipidos, tal y como se ha estudiado en el capitulo 3, son un grupo muy bi rogéneo de sustancias en los cuales la tinica caracteristica comin es la de ser in- solubles en agua y solubles en disolventes orginicos. Entre estos compuestos destacan los tlacliglictridos como fuente y rservoro de energla. Aunque los carbohidratos son el combustible principal de las células, las grasas también de- sempefian un destacado papel como fuente de energia. La oxidacidn de los ddos grasos es importante en los animales superiores, que pueden almacenar gra~ ‘as como sustancias de reserva. El valor caldrico es muy elevados se cifra alrede- dor de 9 kcal/g y duplica précticamente al valor calérico de los hidratos de carbono. Igualmente los lipidos, mas concretamente los fosfolipidos, son funda- ‘mentales para la formacién de membranas celulares, ya que acttian como cons tuyentes bisicos de las mismas. Dada la gran diversidad de los lipidos, seria muy extenso tratar el metabolis- mo de todos ellos, por lo que este capitulo se va a centrar principalmente en el estudio del metabolismo de los tiaclglicéridos y los cidos grasos, si bien se f- jarin unas pequefias nociones sobre el metabolismo de los demas lipidos (coles- terol, esfingolipidos y fosfoacilglicéridos). Primero se estudiaré la digestion de los Kipidos, su transporte en sangre y, posteriormente las principales rutas meta- Blens de los cidos gasos, como la ronidacon y su iosincess. Se har espe Palmitato +7 CO, + 8 CoA + 14 NADP* +6 H.O + Balance global: 8 Acetil CoA +7 ATP + 14 NADPH + 14 H* —+ Palmicato + 8 CoA +7 ADP +7 P, + 14 NADP" +6 H,0. 'A partir del acido palmitico, y ‘empleando diversas desaturasas y ‘elongasas, se obtienen los distintos Acidos grasos. La biosintesis de acidos grasos ‘std regulada principalmente a nivel hormonal, siendo favorecida por la insulina e inhibida por el glucagon. ‘Una ver formado el dcido palmitico, distintas desaturasas del reticulo endo- pplismico liso enzimas que introducen dobles enlaces de forma especifica en tun determinado carbono— y distintas elongasas —enzimas que introducen dos iromos de catbono en un écido graso a partir de acetil CoA, en la mitocondria, ‘© malonil CoA, en el reticulo endoplismico liso— comienzan la transformacién del fcido palmitico en los demés dcidos grasos que se necesitan tal y como se ‘muestra en la igura 14-11. Hay que resltar el hecho de que las clus de ma: mifero no tienen desaturasas que introduzcan dobles enlaces por encima de la posicién nueve, es decir, desaturasas A y A”: esas desaturasas son tipicas de plantas. Este es el motivo por el que los écidos grasos poliinsaturados se conside- ren como dcidos grasos esenciales, pues no se pueden introducir dichos dobles enlaces, tan slo transformar algunos de esos dcidos grasos poliinsaturados me- diante elongasas o introduccién de dobles enlaces por debajo del C-9. También hhay que destacar que las clongasas mitocondriales realizan la ruta inversa de la B-oxidacién consumiendo como poder reductor NADPH +H", y que las elon- ¢gasas del reticulo endoplismico liso realizan el mismo mecanismo que la Acido ‘graso sintasa utilizando la CoA como transportador de acilos en vez de la ACP. La biosintesis de dcidos grasos esta regulada, prineipalmente, a nivel hormo- nal mediante fosforilacidn-desfosforilacion. La insulina potencia la actuacién de la acetil CoA carboxilasa favoreciendo una forma desfost ue es la forma activa; mientras que el glucagén provoca la inhibicién de la acetil CoA carboxi- 11 a? Figura 14-11, Formacion iversos Scidos grasos 2 partir de palmitato. Ac- tuacion de las dessturasas ‘fechas en azud y las elon- gasas (flechas en rojo).CAPITULO 14. METABOLISMO DE LOS LIPIDOS__ 269 lasa favoreciendo una forma fosforilada que cs inactiva. Esta enzima también se inhibe mediante una regulacién alostérica mediada por malonil Coa y palmitoil CoA, dos factores alostéticos, mientras que la actuacién del citrato potencia a la enzima a través de una regulacién alostéica. LCUERPOS CETONICOS Los cuerpos ceténicos, acetoacetato, hidroxibutirato y acetona, son sustancias ue se producen a partir de acetil Coa en las mitocondrias del tejido hepatico, Shanda la velocidad de Ia froxidacion supera a la velocidad de oxidacin del acetil CoA en el ciclo de Krebs, por ejemplo, en situaciones de ayuno. Estos compuestos, que se pueden distribuir a través del sistema circulatorio por todos los ejdos, siren como fuente de energia para el corazSn, el misculoy otros tcjides. Asi, favorecen un ahorro de ghicosa, glucosa que és fundamental para cara sci de ios que dependen mas enredlemente de ete drat de cabo. zo para obtener energia como, por ejemplo, el cerebro y los glébulos rojos. In- cluso si se produce un ayuno muy prolongado pueden ser utilizados por el ce- rebro como fuente de energia alternativa a la ghucosa. Estos compuestos se uti- lizan ya que los animales no pueden transformar de forma neta los acidos grasos en hidratos de catbono, al carecer del denominado ciclo del glioxilato (Recuadro 14-3) z Tor ceo del glioxlato es una ruta ciclica que se da en plantas y Imicreorganismas, Esta ruta se localiza en unos orgénulas subce- 0 lures, conocidos como glioxisomas. & una via alternativa del an metabolism de la acetil CoA, que sive para convetr dos unida- SS 5-CoA Ges de acetio (en forma de acetil CoA). en una molécula de Acatil CoA Succnato, El succinto es un inermediari del cclo de Krebs que : puede origina ficimente oxalacetato, molécula que, por gluco- 0=¢-coo heogénesis, permite formar glucosa Esta ruta permite lar de forma neta los stomos de earbono de os acide: grasos en aca. res. Los animales, al carecer de este ciclo, no pueden realizar di- tha conversion, io Ho-<¢—coo" Esta va emplesensimas del cco de Krebs, la ctrata sins y la za aconitasa, ademas de os enzmas exclusas de este ciclo del Nnatodesidrogenasa 1 =€o0 ilonlato! a boctrato las y la mala sinasa (vase figura). En Citrato fl ilo ce glovlato, el oxlacetato se condensa con e ace NADY Gof ariginando civato. El etvato se transformar3 en isociato, ae aque se escinde en dos molecuasongnando succnto y gona. § CICLO DEL GLOXILATO — Aconitosa 1, mediando la koctvato ssa. lglowlato se condenssrd on ‘to eet COA formanda el malo, por acién dela mato sn - tafay,fmalmente, el malato regenera el oxalacetato,Esuccinato ; GH= C00 formada por i actision dela actvatolasa va asl el glox- too" bye coo ‘oma, ongnando ovaacetato, ue puede tansformare en gh | yates ssaina Oo osa po ava dela lucaneogenes. Ecco de gosto permi= io HO=tH=coo" tela conversion de cet Con en glucasa, por lo tanto, permite FN) vocivato Hocitrato Is conversion de forma neta de os Sidon gros en luca. ! ry i (cH/=COo" oxalacetato rE i CHEC~s.con, Acetl CoA Giiontato [GHECGON H,-coo" Suecinato da i = i 4 Cetogénesis El proceso de la creacién de los cuerpos cet6nicos se conoce como cetogénesis (Fig. 14-12). Bisicamente consiste en la condensacién de dos moléculas de ace- til CoA por accién de una tiolasa, formando el acetoacetil CoA. Posteriormente se fusiona una nueva molécula de acetil CoA, gracias a la accién de la enzima hidroximetilglucaril CoA sintasa, originando el hidroximetilglutaril CoA. Este270 SECCION I. EL METABOLISMO CELULAR 0 o owe” opel sony Ss caq foe 3 0 cn €or Son Jot cones oe cons a ‘eco one 0 by, Son B-Midroxt-B-metilgltaril CoA (HMG Coa) srsconin foo 3 Q, 1 ‘e-onf, ~ beseosactin retucon Acetoscetato D-g-Hidroxbutiato escarboxiasa muon \ cetogenss ‘co, nao" i ce cyto, Sere crcH, 0 DpHidroxbutirato cH-cHOH-COoH | == Yes |= (RTE — c1--co-coon (Hinwrato cto de Ye Msowraon, a!) =) oa ° 2 t,o Hy CCH, Se HO- CCH, + H—CHOH ‘Acetona glicerol procedente de la lipélisis, pero también a partir de la degradacién de aminoscidos o el aprovechamiento del écido lictico. Ast seguira abasteciendo a los eritrocitos de la glucosa que necesitan para seguir realizando sus funciones. Un incremento importante de los niveles de los cuerpos ceténieos en sangre puede origina lo que se conoce como cetoasiosis, qué es un tasiomno grave jue puede poner en riesgo la vida y que exige tratamiento inmediato. Algunos Sintomas dé ete tastorno son ndseas, vomitos, dolor abdominal, rsptacin rapida y, en casos graves, pérdida de conciencia. La cetoacidosis mas conocida es la cetoacidosis diabética, que es una forma severa y especifica de acidosis meta- bolica. Los trastornos metabélicos que se producen en la cetoacidosis diabética Figura 14-13. Utllzacion de cuerpos ceté- nicos. (a) Utiizacién det hidroxibutiato y del acetoacetato. (b) Utlizacion de la aceto- ra via acido Lictico. (€) Utlizacion de la acetona va deido f6rmico.2 SECCION il EL METABOLISMO CELULAR son generados por una deficiencia absoluta o relativa de insulina, amplificados por un incremento en los niveles de las hormonas antiinsulina, principalmence glucagon y cortisol. QBIOSINTESIS DE LiPIDOS Debido a la gran heterogencidad estructural que presentan, la biosintesis de lipi- dos abarea gran cantidad de rutas y procesos metabélicos. Este apartado se een traré en la sintesis de dos compuestos sumamente importantes: los tiacilglicéi- dos, que son la forma de almacenamiento a largo plazo preferida por los orga- rnismos superiores (principalmente mamiferos, entre los que se encuentra el hombre) y el colesterol, compuesto de gran importancia para las membranas celulares animales y por su papel como precursor de hormonas esteroideas, éei- dos biliares y vitamina D (véase capiculo 3) La biosintesis de los acilglicéridos La sintesis de los eriacilgicéridos, que tiene lugar en el reticulo endoplismico liso (REL) de células adiposas y hepaticas, se origina mediante la esterficacién secuencial de una molécula de glicerol-3-fosfato con tres moléculas de acil CoA (aécidos grasos activados). Requiere la formacién previa de un fosfolipido inter- mediario, el dcido fosfatidico, compuesto por dos acidos grasos, glicerol y un grupo fosfao (véase capitulo 3) El proceso de simtesis def icido fostadico se puede dividir en diversas etapas (Fig. 14-14): + Sintesis de glicerol-3-fosfato, a parti de glicerol por la accién de la glice- rol quinasa (principalmente en higado y rin) o mediante la reducci la dihidroxiacetona fosfato a glicerol-3-fosfato por catilsis de la 3-P deshidrogenasa, reaccién tipica de los adipocitos. + Activacién de los dcidos grasos, por efecto de la acil CoA sinterasa, tal y como se describié en la activacién de los dcidos grasos durante la f-oxida- ign (véase Fig, 14-6). * Transferencia de los dcidos grasos activados para originar el Acido fosfaei- dco, gracias a la actuacién de acil transferasas que transfieren los acidos grasos de la moléculas de acil CoA a la posiciones 1 y 2 del glicerol-3-P. El Acido fosfatidico originado no sblo sirve para la sintesis de triaclgh los, sino también para la sintesis de fosfoglicéridos (Recuadro 14-4). En la for- macién de un triacilglicérido, el écido fosfatidico debe desprenderse del grupo fos presente en ln posiciin 3, proceso que ocure gracias ala acién de una fosfatasa. La dcido fostatidico fosfatasa (Fig, 14-15) deja, tras su accidn, un dia- 16CO, + 8CoA +31 NADH + 31 H+ 15FADH, + 8GTP HEEEI citculo det rendimiento energético aerobio de una molécula de dc palmtoeic. EEE calcuio del rendimiento energético aerobio de una molécula de cio oleco. (QPREGUNTAS DE AUTOEVALUACION HEEEE ts tipoproteina ipasa LPL) actia sobre ls lipoproteinas que continent 2) Apoproteina A by Apoprotein B ©) Apoproteina C ® Apoprotein E En el proceso de interalzacién celular dela LDL participa la 2) Carnitina by Ornitia, © Catrina ® Glutavén, El colesterol es un compuesto: 2) De origen endégeno que puede ser malo 0 bueno segin su estructura HEE catculo det rendimiento energético aerobio de una molécula de dcido araguidico, HEE suponga que tiene que subsistir con una deta exclusiva de gra- 525 y sn ngin carboidrato.¢Qué seri mejor. consumirdcidos 7280s de numero par o de ndmero impar? 1) Que, cuando se acumula su parte nociva, produce la placa de ateroma © Forma parte de la membrana celular y no posee mas fun Clones en los seres humanos, En los diabetics se acumula por la falta de inslina La actvacion de los acidos grasos se lleva a cabo por: 2) Ac CoA sinterasa, b) Aci. CoA transferasas. ©) Acido grasosintasa @) Acido graso activasa HEE En proceso de internaizacién mitocondrial de los Scidos gra- $06 participa la 2). Camitna by Ornitina278 __ SECCION I EL METABOLISMO CELULAR © Catrina BEEN Las cessturasas sor ® Gutation a). Oridasas de funcién mista La formacién de cuerpos ceténicos: 2) Es la ruta catablica principal de los Scidos grasos. 1) Se utlza en el higado para la obtencién de energa cuan- do falta gluco. (©) Es una ruta alteratva a la glucdisis que se produce mar yortariamente en el misculo. 1) Se generan en los iabéticos por falta de glucosay genera la cetoacdosis iabstica, EEA con respecto a ls acai! CoA carbouaa, qué afrmacion es fala '2)-Sufre una regulacién por fosfoiacisn megiada por malo- nil CoA. ‘by Sufre una regulacién por asociacion-dsociacion mediada or palmitoi CoA y citrate ©. 54 actividad esta inhibida or slucagén, «Intervene en la formacion de maloril CoA )_Especiias del carbono donde introducen la insaturacin, (©) Algunas son exclusivas de vegetales. Todas son vercaderas. La fostotipasa C rompe entre ') El glceroly el primer Scido gras ') El glceroly el Segundo acid gras © El liceroly el grupo fosato. El grupo fosfto y la cabeza polar Con respecto a los fosfolipidos, sefiale qué afirmacin es falsa: 4) Se forman a partir de palmitoll CoA y serina. ') El producto final de a degradacion tsosomal dels fsto- lpidos esta ceramida ‘©. El grupo sanguineo se debe ala presencia de fesflipidos en los glébulos rojo. 4) Son importantes en la formacién de las membranas ce lutares