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  • 3A - Pharmacie Galénique - 1993-94 - Divers

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    3A - Pharmacie galénique - 1993-94 - divers

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    PHARMACIE GALENIQUE 38me ANNE SESSION DE JUIN 1994 Professeur F.FALSON Epreuve écrite avec documents (durée 1 heure) Un nouvel anti-inflammatoire , la Galénine, est testé par voie cutanée. Ses caractéristiques physico-chimiques sont les suivantes: poudre blanche, cristalline, point de fusion = 230°C Solubilités 425°C : Eau distillée = 0,2 g/l Propyléne glycol = 2,3 g/l Ethanol absolu = 1,5 g/1 Ethanol & 50% = 0,8 g/l Huile de vaseline = 10 g/l TI faut réaliser trois formes galéniques , dosées 2 0,1% en Galénine : un gel hydro-alcoolique, une eréme hydrophile, une pate hydrophobe, Les matidres premigres & disposition sont les suivantes: Acide ascorbique Acide eétylique Alcool cétylique Alcool oléique Butylhydroxyanisol Butylhydroxytoluéne Carboxymeéthylcellulose sodique Diméthylacéiamide Ean distillée Esters de sorbitanne Esters de sorbitanne polyoxyéthyléniques Ethanol Gallate de propyle Glycérol Huile de vaseline Lanoline Lauryl sulfate de sodium Oxyde de zinc Polyéthyléne glycol 200 Polyéthylene glyco! 600 Polyéthyléne glycol 2000 Polymére carboxyvinylique Propylene glycol Soude Talc Tocophérol Triéthanolamine 1/ Proposez une formule détaillée pour chaque forme galénique demandée 2/ Justifiez le choix des constituants 3/ Pour chaque formule, précisez si la forme galénique est une dispersion ou non. Dans le as de dispersion, donnez la composition de chaque phase TOURNEZ LA PAGE.. 4/ Parmi les formules que vous proposez, pouvez -vous obtenir une action systémique de la Galénine ? justifiez. votre réponse 5/ Proposer. ,si nécessaire, des modifications a l'une des formules pour obtenir cet effet systémique en justifiant votre réponse. 6/ Au cours de la formulation, il est apparu une dégradation de la Galénine par autoxydation, 6.1/ Comment pouvez-vous éviter (ou limiter ) ce phénoméne ? 6.2/ Proposez une série de tests permettant de valider la stabilité de la Galénine dans vos préparations galéniques. FIN Ce dowmont Lai paclkie inte’gcante de wore, i\ eae Messaice de V avoir acc so ko Coy ag \ ex amon _ q Aowo Ir Meruredt Ab More A404 Gold nique Sh- AOh- WW - ¥alson Depuis une dizaine d’années, on assiste @ un-effort de rationalisation de la formulation des formes rectales et, plus particuliérement, des suppositoires. Parallélement, non seulement en Europe, mais aussi aux Etats-Unis et au Japon, on observe une éclosion de recherches dans le domaine de l’administration rectale des médicaments, concrétisée par un accroissement remarquable du nombre de publications traitant du sujet. La découverte de nouvelles molécules actives de nature polypeptidique, pour lesquelles diverses voies d’administration doivent étre explorées, nest certainement pas étrangeére a cette ‘expansion. De plus, la recherche systématique de promoteurs d ‘absorption autres que les surfactifs, souvent noaifs pour " ‘épithélium rectal, ainsi que l'étude de leurs mécanismes d'action, contribuent également au regain d’intérét constaté pour les formes rectales. Au niveau du développement galénique, la connaissance de plus en plus approfondie des mécanismes des différentes éapes limitant ou inhibant cette libération de méme que la mise au point de méthodes in vitro permettant lévaluation précise de chacune de ces étapes ont largement contribué 4 la conception plus rationnelle de cette forme pharmaceutique. Par conséquent, celle-ci n'est plus, comme par le passé, la forme complétant nécessairement la gamme des présentations d'une substance e donnée mise sur le marché, sans grande vérification de l'utilité et/ou de la validité thérapeutique, mais devient une forme pharmaceutique a part entiére, ne véhiculant que des principes actifs bien résorbés. Enfin, le choix d’excipients présentant des caractéristiques physico-chimiques reproduatibles ainsi que des modifications polymorphiques mineures au cours de la conservation, sans risque de changements significatifs des propriétés de fusion, est le garant d'une biodisponibilité constante des produits fabriqués. A cet égard, il faut souligner, qu'aujourd’hui, les excipients gras semi-synthétiques ont complétement supplanté les' véhicules hydrosolubles dont utilisation peut engendrer des altérations profondes de la muqueuse rectale se traduisant, 2 court terme, par V'apparition d’effets secondaires inconfortables pour les patients. Grace a l'intégration de toutes ces données, le galéniste a la possibilité, aujourd'hui , d’envisager rationnellement la présentation d'un principe actif en suppositoires apres avoir soigneusement soupesé les avantages de cette forme pour le cas précis qui l'occupe, en parfaite connaissance des caractéristiques de libération, de solubilité, de dissolution, de résorption et de stabilité de la molécule concernée. Si ces conditions sont remplies, on peut alors affirmer que le suppositoire n'est pas une forme pharmaceutique obsolete mais une forme en évolution constante grace aux recherches qu'elle continue de susciter. Professeur A. MOES UNIVERSITE' LIBRE DE BRUXELLES ,ommaire. ____l 5 Ml Présentation. 6 & Caractéristiques physico-chimiques. 7 MW Spécifications. 8 i Fusion-Solidification. 9 @ Polymorphisme. 10 @ Types de Suppocire. 11 M@ Choix de l'excipient. 12-13 | Suppocire- Tableau de sélection. Reiss 14-15 Mi Fabrication. 16 @. Contréles des suppositoires. 17 @ Biogalénique. 18 ™ Laboratoire d’application. 19-20 Mi Formulaire. 21-22 Mi Bibliographie. 23 Mi Index. Présentation. Définition. De nombreuses pharmacopées ont inscrit dans leurs pages la rubrique excipients pour suppositoires en particulier la pharmacopée européenne a admis une monographie intitulée Adeps Solidus / Glycérides semi- ‘Synthétiques ou Glycérides Hémi- ‘Synthétiques. La plupart des SUPPOCIRE® répondent a cette monographie. Origine. Les excipients SUPPOCIRE® sont produits soit & partir de triglycérides naturels 4 prédominance laurique provenant de graines de palmier sévérement sélectionnées, purifiées et hydrogénées pour éliminer les acides gras insaturés générateurs de péroxydes indésirables soit a partir des acides gras issus de ces mémes triglycérides par fractionnement et distillation. Ces acides gras sont ensuite estérifiés dans des proportions convenables pour obtenir des excipients conformes aux exigences galéniques des laboratoires. 16.05.08. 46. START Fabrication. Les.opérations d'hydrogénation, de transestérification ou d'estérification, de filtration sont conduites sous vide ou sous gaz inerte dans des réacteurs en acier inoxydable de grande capacité, automatisés. En cours de fabrication les opérations sont soumises au controle permanent des rametres importants comme Te point de fusion, Indice d'acide et la couleur. Enfin les produits sont conditionnés immédiatement aprés fabrication sous différentes formes de présentation # Blocs, ePasiiles, ou Fits. | | Caractéristiques physico-chimiques. Densité (20 °c). 0,955 + 0,05. Chaleur spécifique (0-20 °C). 0,50 + 0,1 Kealkg"C*. Chaleur de fusion (22-40 °C). 28 + 4 Keal.kg’. Solubilités. Ether tres soluble Chloroforme tts soluble Tétrachlorure de carbone tres soluble s Toluene tres soluble Alcool 95° partiellement soluble Eau ; insoluble Ether de pétrole (40-60 "C) ts soluble Teneur en eau (Kar! Fischer). < 05%. Indice de péroxyde. <10 microgrammes d’oxygéne actif/gramme Cendres totales. Qualité standard Qualité N < 0,02% Qualité P avec additif L <0,05% Métaux. Fer Forme stable a——» f'—_—_+>B Pour revenir a la forme a instable, il est nécessaire de passer par la forme liquide, c’esté-dire de fondre le produit. Les suppositoires sont genéralement fabriqués par fusion puis coulée et refroidissement, et par ‘conséquent, ceux-ci contiendront souvent, au moment de la fabrication, des crisiaux en forme instable. lest possible, condition de stocker le suppositoire a environ 3 "C fen-dessous de son point de fusion théorique, d'accélérer le phénomene de transformation polymorphique et d'obtenir rapidement le suppositoire en forme stable et par conséquent de definir le point de fusion Ta pratique de ce test de tique de ce test ‘iellissement accéléré appelé “TEMPERING” est indispensable aa la mise au point d'une forme suppositoire & condition d'utiiser tune méthode de mesure du point de fusion non destructive comme celle du tube en U, a 'exclusion de toute autre technique qui oblige a fondre le prélevement avant la mesure. Ces mesures de variation du point de fusion au cours du stockage permettent également de vérifier influence des principes actifs qui suvent selon leur solubilité ou insolubilité dans l'excipient aggraver ou attenuer le phénoméne de polymorphisme. Ces phenoménes polymorphiques de caractére inéluctable qui sont donc impossibles éliminer complétement doivent faire, par contre, objet de contréles attentifs et doivent toujours étre pris en compte lors d'une formulation de supposi- toires. La mise a disposition du ou des principes actifs & partir dun suppositoire étant directement lige & son point de fusion, la connaissance de son évolution est un facteur déterminant dans la biodisponibilité du médicament et dans la recherche de la meilleure efficacité thérapeutique. Types de Suppocire®. Qualité standard. abriqués a partir d'huiles végétales ydrogénées transestérifiées. Cette ualité offre, grace a la présence de iglycerides a chaines moyennes, ne “auto-lubrification” assurant une xceptionnelle tolérance rectale. e type de SUPPOCIRE®, grace & sa arfaite innocuité, est d'ailleurs epuis longtemps agréé comme .pport pariaitement inerte pour les sis de tolerance d'autres ibstances chez 'animal. Enfin, la résence de triglycerides a chaines .oyennes permet de limiter les fets du durcissement des sppositoires au cours du temps Hardening effect) du-lite N. e abriqués a partir d'acides stiles selectonnes, Cette qualte ermet d'obtenir des suppositoires ‘excellente résistance mécanique yeme en présence de solvants, uiles essentielles ou de principes ctfs liposolubles. Jualité P. abriqués selon un procédé original xclusif. Cette qualité, grace & ses ropriétés amphiphiles offre dans eaucoup de cas une biodisponibilite ccrue par rapport aux excipients aditionnels. Recommandés ans tus les cas oi l'on recherche ne libération rapide et massive iu ou des principes actifs, am’ en ceuvre et la fabrication ‘effetauent dans les conditions abituelles sans diffculte { le suppositoire fini présente jes propriétés physiques et nécaniques tout a fait comparables un excipient traditionnel. Choix de l’excipient. Avant la mise au point effective d'une forme suppositore il y a lieu de définir les qualités ou les propriétés S doit présenter Texcipient. Celui-ci doit repondre un certain nombre de critéres et la réponse la plus pariaite possible a ces questions constitue un élément déterminant dans orientation du choix Critéres généraux. excipient doit garantir : sa propre stabilité physico- chimique, e linertie-chimique vis 4 vis des principes actifs, absence de toxicité et une excellente tolérance rectale, ¢ des caractéristiques de fusion et de solidification bien définies. Critéres de choix en fonction des principes actifs. ‘Afin d’obtenir une bonne homogeneité du couple principe actit/excipient, un examen préalable du comportement a la chaleur, des caractéristiques chimiques, des solubilités des actifs est nécessaire. Typologie des principes actifs. Etat Solide Liquide SOLUBILITE DANS LEXCIPIENT | SOLUBLE INSOLUBLE SOLUBLE INSOLUBLE Al itation Epaississement Abaissement ‘Solutions quer ‘du melange du PF ‘aqueuses, Saget Recristallsation | Migration Modification de eT ig la crstalisation pee POUR ELEMENT Modification de | Taille des glycérides. | acooliques. A CONSIDERER la cristallisation | des particules ‘Autres solutions. des glycérides Exsudation possible. Critéres d’ordre technologique. o Pires reali in alvéoles avec coulée directe, "ar compression. Type de machines, ‘¢ Principe de fonctionnement, Type de mélangeur, Mode de chauffage, ‘ Mode de refroidissement. Type, de conditionnement. latériau utilisé, ‘ Type de sondage. Critéres d’ordre biogalénique. Action locale. Action systémique. Vitesse de libération. Suppocire’ tableau de sélec Al NAI A | NA BI B | BS. | BM 3638 - cT| c | Cs./ ™ NC D DM | ND ‘tion. Excipionts ur principes Batts instables ou sensibles aux youpements ydroxyles. Excipients pour prévenir les risques a issement fabrication. ents iques pour solutions cuses, jycol, PEG, a 1, extraits MAI. AIXosix Pour suppositoires a forte teneur en principes actifs pulvérulents insolubles dans l'excipient ou qui augmentent le point de fusion. NA, AS.X NAX Pour suppositoires & faible teneur en principes actifs insolubies dans excipient, sans influence sur le point de fusion. BS.X NBX BP Pour suppositoires a faible teneur en principes actifs solubles dans l'excipient ou qui abaissent légérement le point de fusion. CS.X cP Pour suppositoires & teneur élevée en principes actifs solubles dans excipient et qui abaissent fortement le point de fusion. Pour suppositoires a forte teneur en principes actifs solubles dans excipient et qui abaissent trés fortement le point de fusion. Fabrication. La fabrication des suppositoires fait appel & deux grands modes de préparation e Le premier consiste en une fusion de l'excipient 45/50 "C dans un fondoir thermostaté. La température de fusion relativement basse & pour but de conserver une partie importante de cristaux en forme B stable et également de permettre introduction. des principes actifs dans de bonnes conditions de stabilité, Le mélange excipient/principes actifs est alors coulé a une température oréalablement fixée au cours de la mise au point et qui tient compte de a viscosité du mélange et du type ‘excipient utilisé, a coulée peut seffectuer en moules nétalliques en alliage spécial oréal=“tement refroidis. On procéde lors. réclage puis au démoulage ies suppositoires qui sont ensuite nditionnés en alvéoles ndividuelles. La coulée peut galement sieffectuer directement lans des emballages préformés en ifférents matériaux (plastique, luminium, composite), ¢ Le second mode de fabrication qui utilise la compression nécessite utilisation 1, d’excipients pulvérulents souvent difficles @ conserver sous cette forme, 2. de machines spéciales qui Permettent des cadences élevées de production. Cette technique délicate est surtout réservée a la fabrication de suppositoires contenant des principes actifs trés sensibles a la chaleur. > moukk en aver tnoy. Fabrication. Principaux incidents, causes et remédes. CAUSES REMEDES Fendillements et fissures. Excipient a forte contraction. Utiliser un excipient a cristallisation plus lente. Ecart de température trop important entre la tempéra-_ | Diminuer cet écart soit en abaissant si possible la ture de coulee et la température de refroidissement. température de coulée soit en augmentant la tempéra- ture de refroidissement ou encore en agissant sur les deux temperatures, Cheminées. Ecart de température trop important entre la tempéra- | Diminuer cet écart soit en abaissant si possible la ture de coulée et la température de refroidissement. température de coulée soit en augmentant la tempéra- ture de refroidissement ou encore en agissant sur les deux températures. Difficultés de démoulage (collage). Moules ou alvéoles mal adaptés. Utiliser un matériel adapté. Démoulage précove (moule). ‘Augmenter le temps de démoulage. Excipient a faible contraction. Utiliser un excipient a cristallisation plus rapide. Refroidissement insuffisant. Abaisser la température de refroidissement. Epaississement de la masse avant coulée. Principes actifs solides qui se solubilisent partiellement | Utliser une masse qui contient un anticristalisant du a chaud dans excipient au cours du temps. type L. Principes actifs pulvérulents en fortes proportions. Hétérogénéité du suppositoire. Agitation insuffisante. Améliorer. Température de coulée trop élevée. Abaisser si possible. Refroidissement trop faible. Relever si possible. Solidité insuffisante. Introduction d'air. Verifier le niveau et le type d'agitation. Excipient mal adapté, Utiliser un excipient a forte résistance mécanique. Anomalies de surface. Fat bloom, blanchiment. Fusion de l'excipient & une température > 60 "C. Diminuer. Verifier le comportement du principe actif. Exsudats. Mauvais rapport excipients/principes actifs. Reformuler dans le cas de solutions aqueuses. Utiliser Crnaucoue adadrakion pap ie ae ds daglomrep) U2 excipient contenant un émulgateur du type X. Contréles des suppositoires. \présimise au point ou fabrication es suppositoires doivent subir un ertaininombre de tests simples mais ui permettent de maniere aisée le vérifier la bonne tenue du produit ini. Ces examens doivent étre épétés périodiquement au cours iu stockage. Caractéres organoleptiques. ‘aspect et la couleur peuvent étre ‘ontrolés par simple examen visuel le surface pour vérifier ‘absence de fissuration, ‘absence de cheminée, ‘absence de fat bloom, ‘absence d'exsudat, ,Tab~ance de migration de principes cts Det examen peut étre completé par ine coupe longitudinale pour vérifier ‘homogénéité de la répartition du vrincipe acti. Point de fusion. Element déterminant dans la vitesse de libération des principes actifs, il sera vérifié périodiquement a l'aide l'une méthode non destructive (tube en U) sur le suppositoire tel quel. Toute méthode qui oblige & la fusion avant mesure est & proscrire car elle ramenerait les constituants du suppositoire en forme métastable. Le point de fusion du suppositoire fini doit généralement ne pas étre supérieur & 37 °C. Temps de liquéfaction. Elément important du comportement physique du suppositoire sournis & sa température maximum d'utilisation 87 'C). La méthode de Krowczynski convient bien ce type de détermi- nation qui est complémentaire du point de fusion et avec lequel elle est en relation directe. Le temps de liquefaction ne doit en aucun cas tre supérieur 4 20 minutes. Résistance mécanique. Mesure de la charge nécessaire a la rupture du suppositoire. Cette détermination permet de vérifier la solidité du suppositoire et son aptitude a la manipulation. La méthode ERWEKA convient bien 4 cette mesure. La résistance mécanique ne doit en aucun cas étre inférieure 1,800 kg-2,000 kg. Biogalénique. Llimportance que revét lexcipient dans le role de véhicule des principes actifs n'est plus démontrer aujourd'hui. Depuis plus de dix ans, par des travaux réalisés sous notre controle dans les milieux universitaires francais ou étrangers par des études internes, nous avons tenté de comprendre les regles et d'établir les critéres qui influent sur la liberation du ou des principes actifs & partir de suppositoires. Ces études dont la plupart ont fait objet de publication nous permettent aujourd'hui, en fonction des principes actifs a incorporer, d'orienter le galéniste vers le type d'excipient SUPPOCIRE® le mieux adapté 4 son probleme. 2 choix est confirmé, lorsque les Principes actifs s'y prétent, par une étude de liberation “in vitro” pratiquée dans l'appareil mis au point par le Professeur Muranishi de Kyoto réalisé spécialement a cet effet et qui donne des résultats fiables et reproductibles. Ces études de libéra- tion “in vitro” constituent le prolonge- ment naturel et indispensable a la mise au point galénique. .aboratoire d’application. laboratoire créé dans les années a vu son activité s'accroitre nsidérablement au cours des mires années. ace a un matériel adapté et des pyens de controle appropriés, 1 réalisé a ce jour, plus de 2000 mules finies différentes. Ces écialités qui ont donné.toute tisfaction sur le plan galénique et point de vue stabilité au stockage, nt périodiquement controlées constituent & notre connaissance, plus grande “suppotheque” au onde. laboratoire d’application | \TTEFOSSE est mis gracieusement | a disposition de la clientéle qui sire nous confier son probleme lénique. Sans contrat mais sous le eau“ secret, avec des principes tifs\_1és, ses spécialistes mettront ut en ceuvre pour définir excipient mieux adapté au probléme posé. ut au long de la mise au point, ils rderont le souci permanent de aliser le compromis, pas toujours “ile, entre des exigences souvent ntradictoires comimé a meilleure forme galénique, ‘aisance de fabrication, a pérénnité des principes actifs, a meilleure libération possible. | réponse donnée & chacune de s exigences convergeant vers un ul but l'efficacité thérapeutique. laboratoire d'application ATTEFOSSE met également & la sposition de la clientéle son unité jote de production en coulée rect ur tout essai industriel ou yur la-réalisation de lots en vue de € xpertise clinique, sous la respon- bilité du pharmacien responsable | laboratoire pharmaceutique ncemé. Formulaire. Parmi les nombreuses formules développées au cours des 25 derniéres années dans nos laboratoires, nous avons retenu parmi les principales activités thérapeutiques de la forme ‘suppositoires celles qui font appel a des principes actifs conus et qui ont donné entire satisiaction sur le plan galénique. Pour chacune d’elles, nous tenons la disposition des laboratoires pharmaceutiques intéressés, une échantilothéque de ces suppositoires finis qui peuvent vous @tre adressés sur simple demande accompagnée de la composition centésimale du mode opératoire et des contréles. Classement par activité thérapeutique. Anti-épileptiques. Anti-convulsifs. Acide Valproique Phén ital Tranquillisants. Sédatifs. Butalbital AIM, AM AIM, AM. ‘AS2 AM BM BM AM Relaxants musculaires. Aminophylline Diprophyiline Méthocarbamol Orphénadrine, HC! BS2X ™ Sophylline .... AIM, AIML, AP, AM, ‘AML Anti-pyrétiques. Analgésiques. Acttylsalicylate de Ca ‘Amidopyrine Antipyrine Anti-inflammatoires. Acide Mefénamique Buféxamac Dichlofénac Fluocinolone Acétonide Glafénine Hydrocor Indométacine Ketoprofen Phénylbutazor AML, BML . AM, AP Antiseptiques. Anti-bactériens. Anti-fongiques. Bronchociline Chioramphéni Chiorquinaldol.. Chiorure de Bei Négatol ... Neomycin Nystatine ... Oxytétracyciine Spiramycine Sulfadiméthoxine .. Sulfamethazine Sulfaméthoxazole .. Sulfanilamide .. Tetracycline (HCI) Trimethoprim ... Tyrothricine ... Formulaire. ‘lassement par activité thérapeutique. \nesthésiques locaux. \nti-hémorroidaires. xethazalne an ramoxine (HCI) rocaine \nti-protozoaires. létronidazole Anti tussifs. Anti-catarrheux. bine elaine (crate) leodine 3ronchodilatateurs. hédrine ‘édrine ee jéxoprénaline (sulfate) .. \nti-émétiques. Anti-nauséeux. fétoclopramide jovamine ... AM AS2 Anti-histaminiques. Diphén nyhydramine Prométhazine (HCI) Vasoconstricteurs. Ergotamine (tartrate) ...... Vasodilatateurs coronariens. Dipyridamdl.... we NAO NAL se AM, AP Palmitate d'Ascorbyle Panthoténate de calcium joxal-S Phosphate. Pyridoxine (HCI) Extraits mous. Extraits fluides AIX, AS2X, BS2X, NAX, NBX Huiles essentielles. B, BS2, NB, C, CS2, NC Bibliographie . Torrado Valeiras aa) Beckett (AH). Kourounakis (P.), Vaughan (D.P.), Mitehard (M4) Merinero (C.), Faull (C Cemell (i), ‘et DEL POZO (A) Guitlot (BR) ‘etLombard (AP) Guillot (BR) et Lombard (AP) Banarer (M.) cet Rtshel (WA) Waitworth (CW), Lat (LAD, mia) at Rutschel (WA) et Rotmensch (J.) Mocs (A.) Rltschel (WA.) cet Rotmenseh (J) Moes (A.) Lombard (A.) et Germain (R) wert (1), Moes (A.) Moos (A) se aminc (2) Biney (C4 de stieaaoncKingms (21) ‘Vilemey (MC) Biolarmacia de PAS como tuberculo sitio. AAnaes de la Real Academia de Farmacia, 1966, pp. 29.56. “The absorption blood concentrations and ‘excretion of peniazocine after oral, nar ‘museulor of fecal admanistration to man. STPHARM. PHARMAC 22, Suppl. 1970, poise s-i74S. 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