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ELSEVIER Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19. The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect, the company's public news and information website. Elsevier hereby grants permission to make all its COVID-19-related research that is available on the COVID-19 resource centre - including this research content - immediately available in PubMed Central and other publicly funded repositories, such as the WHO COVID database with rights for unrestricted research re-use and analyses in any form or by any means with acknowledgement of the original source. These permissions are granted for free by Elsevier for as long as the COVID-19 resource centre remains active. +Model ENDINU-1086; No.of Pages” Endocrinol Dabetes Nutr. 2020;x0x(ex) 200-0 Endocrinologia, Diabetes y Nutricién wwrweleevieresiendo REVISION Obesidad en tiempos de COVID-19. Un desafio de salud global Miguel A. Rubio Herrera’ e Irene Breton Lesmes” ® Servicio de Endocrinologia y Nutricion, Hospital Clnico San Carles. IDISSC. Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, Espana ® Servicio de Endocrinologia y Nutricién, Hospital Universitario Gregorio Maranén. Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, Espana Recibido el 24 de mayo de 2020; aceptado el 2 de actubre de 2020 PALABRAS CLAVE Resumen La obesidad es una enfermedad crénica asociada a incremento de la morbimorta Obesidad; lidad en et mundo, y el impacto con la pandemia de COVID-19 puede suponer un nuevo reto covip-19; sanitari Disponemos de evidenclas que sugleren que algunos factores bialég\cos y sociales aso: Vitamina D; 35kg/m*) tuvieron un mayor riesgo de ‘ngreso en UCI (OR: 6,16; IC 95%: 1,42-26,66)'. Dichas tasas de obesidad son similares ala prevalencia poblacional (obe- sidad 42,4%; obesidad mérbida 9,2%)", por lo que se dedujo {que es0s datos reflejaban aproximadamente la situacion del pais. Otras observaciones paralelas sefialaban que el mayor ‘impacto de severidad se producia en las personas con obe- sidad en edades inferiores a 60afios: aquellos con IMC de 30-34g/m? tuvieron alta probabilidad de ingresar en UCI (OR: 1,8; 1C 95%: 1,2-2,7; p=0,006), duplicandose el riesgo si presentaban obesidad grave (OR: 3,6; IC 95K: 2,5-5,3; 0,001)". En otro estudio de la ciudad de Nueva York se refuerza esta relacién, ya que la obesidad mérbida (INC = 40kg/m) estuvo independientemente asociada a la mor- talidad (OR ajustado: 5,1; IC 95%: 2,3-11,1) en las personas. <50afos, disminuyendo el riesgo en las de mayor edad". En Europa, la informacién procedente de Francia (Lille y Lyon) confirmaba el mayor nimero de personas con obesi- ddad que necesitaron ingreso en UCI (frecuencia 25% respecto al 15,48 de prevalencia del pais)? y la necesidad de preci- sar hasta 7 veces mas ventilacion mecanica intensiva (VMI) fen sujetos con IMC > 35kg/m? (OR ajustado: 7,36; IC95%: 1,63-33,14; p=0,021). Estos datos son llamativos porque la tasa de VAI es mucho mayor que en otras situaciones de reumonia no-COVID, cuando incluso, previamente, se habia Constatado como una «paradoja» el que los obesos tuviesen ‘menor gravedad y mortalida por infeccion respiratoria; una levidente contradiccién respecto a los resultados actuales de la covin-19°™. Estos antecedentes sugerian la presencia de un punto de corte de IMC (= 35kg/m*) a partir del cual el exceso de peso condicionaba mayor gravedad. Conviene sefialar que la mayoria de los estudios descriptivos presentan limitaciones porque suelen ser retrospectivos, no constan siempre datos de peso y talla en los registros electrénicos médicos, los datos reflejan la situacion Unicamente de los ingresos hospi talarios y en numerosas publicaciones el seguimiento de los pacientes ha sido excesivamente corto, Aun asi, estudios de series mas amptios y metaanalisis recientes confirman ‘que cualquier grado de obesidad confiere un incremento tanto del riesgo de gravedad como de mortatidad por COVID- wn Hasta aqui, la mayoria de los estudios analizaban lo que sucedia dentro de 10s hospitales, pero se desconocia reat: mente si las personas con obesidad tenian mayor riesgo de infeccion respecto a aquellas con normopeso. El debate se {dad, proporcional al grado de obesidad (HR: 1,92; 1C 95%: 1,72-2,13) para INC =40kg/m?, Resultados similares se ‘encontraron en la serie britanica ISARC-WHO, de mas de 20.000 pacientes (HR: 1,33; IC95K: 1,19-1,49; p<0,001)", (0 en México, que, partiendo de un analisis poblacional dé 177.133 sujetos, la obesidad fue la Unica comorbilidad aso- ciada a una tasa de mortalidad casi 5 veces superior (HR: 4,989; IC 95%; 4,444-5,600)°, Nos interesa’ analizar en este punto cusles pueden ser las condiciones por las que algunas personas con obesidad presentan mayor severidad de la enfermedad. Ciertamente, las personas con obesidad grave ingresadas en UCI cone: vvan mayores difcultades de manejo (hipoventilacién, mayor necesidad de intubacién, canalizacién de vias o colacacién fen prono), pero también porque su condicién cardiorrespi ratoria sea peor. La cantidad de masa libre de grasa (masa muscular esquetética) diferencia claramente a las personas ‘con obesidad que tienen un mayor o menor riesgo cardiovas- ‘cular y que constituye un hecho diferencial en la reconocida Como citar este articulo: Rubio Herrera MA, Bretén Lesmes |. Obesidad en tiempos de COVID-19. Un desafio de salud slobal. Endocrinol Diabetes Nutr. 2020. https://doi.org/10. 1016/j.endinu, 2020. 10.001 +Model ENDINU-1086; No.of Pages” Obesidad en tiempos de COVID-19. Un desafio de salud global 3 eparadoja de ta obesidad™*”. El ejercicio aerdbico condi 0,0001); 2) as personas con obe- sidad duptican el riesgo de hospitaizacion (OR: 2,13; IC 958: 1,74-2,60; p< 0,001); 3)el riesgo de ingreso en UCI, en par: ticular cuando el IMC es > 35 kg/m, se incrementa en un 74% (OR: 1,74; 1C 95%: 1,46:2,08; p<0,0001), precisando ade- mas, en un gran porcentaje, el empleo de Vill (OR: 1,69; IC95%: 1,38-1,99; p<0,001), y 4)se confirma también un fexceso de mortalidad del 48% (OR: 1,48; IC 95%: 1,22-1,80; <0,0001). En la informacién disponible en Espafa sobre infectados COVID confirmados (21 de mayo de 2020)" se resefia que €l 87% de tos fallecidos tenian mas de 7Oafios (mediana de edad: B3a‘ios); de estos, el 95% presentaban alguna ‘comorbilidad mayor (60% enfermedades cardiovasculares) ‘Aunque no disponemos de datos de obesidad en este regis: tro, oficial conocemos que la prevalencia de obesidad en Espaiia en mayores de 65 aos esta presente en el 35% de fa poblacién". Entre las recientes publicaciones de series de ‘casos en Espafa figura el registro SEMI COVID-19, que agrupa a 15.111 pacientes procedentes de 150 hospitales”. Es un estudio descriptivo que sefiala una frecuencia del 21,28 de ‘obesidad entre os pacientes ingresados, con una edad media de 69,4aos. La frecuencia de obesidad en el trabajo del ‘grupo the COVID-19@Spain Study» fue del 13,8%, entre los 4.035 sujetos analizados, con una edad media de 7Oaios y provenientes de 127 centros™. En este estudio, la obesidad ‘se comporté como un factor independiente de mortalidad (HR: 1,215 IC95%: 1,01-1,44; p=0,036). Por éltimo, la eva luacién de 1.000 pacientes, de 62 aos de media, ¢incluidos cen la red de investigacién SIESTA, que aglutina a 61 servi ios de urgencias hospitalarias, se describe una frecuencia de obesidad en el 14,3% de los ingresados”. En el andlisis multivariado solo la edad y ta obesidad se asociaron a mor: talidad intrahospitalaria (OR ajustado para obesidad: 2,53; IC 95%: 1,47-4,35) o de eventos combinados, como ingreso fen UCI, necesidad de VM y mortalidad intrahospitalaria (OR ajustado: 2,38; IC 95%: 1,51-3,74). Pese a que las tasas de ‘obesidad de los pacientes analizados son inferiores ala pre- valencia de la poblacién espaiiola, se constata nuevamente {ue las personas con obesidad ingresadas por la infeccién COVID-19 tienen un mayor riesgo de complicaciones y de rmortalidad. ¢Por qué las personas con obesidad pueden ser mas vulnerables a las infecciones y complicaciones? Es bien conocido que la obesidad se asocia a un estado proinflamatorio de bajo grado, con incremento de citoci- nas (TNF-a, interleucina-6) que genera una desregulacién de la respuesta inmune innata y adaptativa. Esta condi ion inmunitaria, en las personas con obesidad, conlleva tuna mayor susceptibilidad a las infecciones, una respuesta deficiente al tratamiento con antivirales y menor eficacia de las vacunas"”, En la obesidad la peor respuesta de los Linfocitos T (CD4+ y CD8e), junto a la linfocitopenia secunda- Fia a la infeccién y la apoptosis inducida por ta COVID-19", favorece un empeoramiento de la afectacion pulmonar”, En esta situacién, la presencia de una mayor proporcién de ‘macrofagos contribuye a una rapida liberacién de citocinas inflamatorias («tormenta de citocinas») que juegan un papel destacado en el fallo multiorganico asociado a La infeccién por COvID-19" EL SARS:CoV.2 tiene su via de entrada en el huésped interactuando con el sistema renina angiotensina (SRA), fen concreto con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA-2), y se expresa en el epitelio alveo- lar pulmonar, corazén, endotelio vascular, rinén, pancreas € Intestino produciendo lesiones y disfuncién en los érga- nos afectados. Tras contactar con el virus, se produce tun fenomeno de down-regulation de la ECA:2, generando acumulacién de angiotensina-2, que se cree que es la res- onsable del daiio tisular pulmonar y del sindrome de distrés respiratorio, por sus propiedades vasoconstrictoras y fibréticas® ‘Aungue no existe evidencia directa de infeccién del telido adiposo por SARS-CoV-2, en cambio se conoce que fen dicho tejido se expresa también ECA-2, por lo que no se descarta la posibilidad de que la grasa intratorécica (pul- ‘mén), peritrenal (rion), epicardica (corazén) y mesentérica {intestino) pueda servir como lugar de reserva y disemina- ion del virus®. Se ha argumentado que esta peculiaridad Contribuiria a que las personas con obesidad tengan una ‘mayor carga viral y un tiempo de diseminacién més proton: gaco. La obesidad también se acompafia de complicaciones médicas (HTA, diabetes tipo2, enfermedades cardiovascu- lares), un estado de hipercoagulabilidad y trombasis, que determinan un peor pronéstico frente a la infecci6n por COVID-19%*. Asimismo las personas con obesidad presen- tan mayores dificultades respiratorias por resistencia al flujo ‘aéreo, menor expansién del volumen pulmonar, dificultades de movilizacion de la caja tordcica (diafragma y masculos intercostales), que van a ser responsables de hipoventila Cién, hipertensién pulmonar y apneas del suefio (fg. 1). ‘Como citar este articulo: Rubio Herrera MA, Bretén Lesmes |. Obesidad en tiempos de COVID-19. Un desafio de salud global. Endocrinol Diabetes Nutr. 2020, https:/ /doi.org/ 10.1016/}.endinu, 2020. 10.001 +Model ROMS: Wo. of Pages” ‘ NA Rubio Herrera, | Bretén Lesmes eames tam] Ap acne J | O oa ov co Figura! _Potencilesmecanspatogicos de infecclon por COVI-19 en pron on cbse. Otro hallazgo comuin en las personas con obesidad es la deficiencia de vitaminaD”. La vitaminaD, ademas de sus econocidas acciones sabre al hueso, ejerce un papel desta: ado en la regulacién de la inmunidad innata y adaptativa®, fen la modulacién inflamatoria, reduciendo la expresién de citocinas proinflamatorias” y en el control del SRA aumen- tando la expresion de ECA-2. Desde un punto de vista linico, la deficiencia de vitaminaD se asocia a un incre- mento de infecciones respiratorias, distrés respiratorio y fibrosis pulmonar*®, mientras que el tratamiento con vita- rminaD previene estas complicaciones"”*. Se ha descrito tuna asociacién epidemiolégica entre bajas concentracio- nes de vitamina y el nimero de casos y mortalidad por COVID-19, como sucede en Espaia e Italia en contraposi- Cién a los paises nérdicos, con diferentes concentraciones de vitaminaD”, pero todavia no se ha podido constatar luna relacién causal". En algunos foros se ha sugerido la posibitidad de realizar un tratamiento profilctico y tera- ‘péutico con vitaminaD para prevenir y tratar la infeccién por COVID-19"*. En un estudio preliminar realizado en Espana la administracion de calcifediol a dosis altas en pacientes ‘ingresados por COVID-19" redujo la probabilidad de ingreso fen UCI en un 98%. Aunque los resultados son muy alenta- dores, debemos esperar a obtener resultados mas sétidos de los numerosos ensayos clinicos registrados que estan en marcha, Oportunidades de futuro Con et advenimiento de nuevas modelos de atencién sanita- ria basados en la telemedicina, ta obesidad sera una de las principales enfermedades damnificadas. A la drastica dis- ‘minucion de visitas presenciales observadas™ se afaden la ausencia de financiacion de tratamientos farmacol6gicos, las difcultades para acceder a ayudas educacionales, psico- légicas o nutricionales y de aliviar las larga listas de espera de cirugia bariatrica. La estigmatizacion de las personas con ‘obesidad puede suponer también un retraso extra en la bis- ‘queda de ayuda para perder peso”. ‘A pesar de las dificultades, podemos contar con herra- mientas utiles para frenar la potencial susceptibilidad de las personas con obesidad por la infeccion COVID-19. En primer lugar, controlando las comorbilidades que condicio- naan un sumatorio de factores de riesgo de vulnerabilidad a contraer la infeccién y de peor evolucién de la enfer- medad. En segundo lugar, una activa accion terapéutica para propiciar cambios en el estilo de vida que contribu- yan a reducir el estado proinflamatorio y reestablecer el ‘equilibria inmunitario, De un lado, fomentar una alimenta-

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