INTRODUCCION A LA PATOLOGIA ASPECTOS GENERALES DELA _ RESPUESTA CELULAR AL ESTRES. Y ALOS ESTIMULOS NOCIVOS ADAPTACIONES CELULARES DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION Hiperplasia Hiperplasia fisioldgica Hiperplasia patolégica Hipertrofia Atrofia Metaplasia ASPECTOS GENERALES DE LA LESION Y MUERTE CELULARES CAUSAS DE LESION CELULAR MECANISMOS DE LESION CELULAR Deplecién de ATP Dafio mitocondrial ASlujo del calcio intracelular y pérdida de la homeostasia del calcio ‘Acumulacién de radicales libres derivados de oxigeno (estrés oxidativo) Defectos en la permeabilidad ‘de membrana LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARES Lesidn reversible Necrosis sion celular y muerte celular EJEMPLOS DE LESION Y NECROSIS CELULARES. Lesién isquémica e hipéxica Lesion de isquemia-reperfusion Lesion quimica APOPTOSIS Causas de apoptosis Apoptosis en situaciones fisiolégicas ‘Apoptosis en situaciones patolégicas Caracteristicas bioquimicas dela apoptosis Mecanismos de la apoptosis Ejemplos de apoptosis: RESPUESTAS SUBCELULARES ALALESION Catabolism lisosomal Induceién (hipertrofia) del reticulo ‘endoplasmico liso Alteraciones mitocondriales Anomalias citoesqueléticas ACUMULOS INTRACELULARES. Lipidos Esteatosis (cambio graso) Colesterol y ésteres de colesterol Proteinas ‘Cambio hialino Glucégeno Pigmentos. CALCIFICACION PATOLOGICA Caleificacién distrofica Caleificacion metastési ENVEJECIMIENTO CELULAR4 UNIDAD | @ Patologia general Introducci6n a la patologia Literalmente, patologi es el estudio (logos) del sufrimiento (pat- os). Mas especificamente, es una dsciplina que conecte la cen- cia basic ya practic clinica ye dedicaal estudio de los cambios cstructurales y funcionales en las élulas,tejidos y 6rganos que subyacen ala enfermedad. Mediante el so de técnicas molecula- res, microbiolégicas, inmunolbgicas y morfologicas, la patologia intenta explicar los cémos y porque de los signos y sintomas ‘manifests porlos pacientes la ver que proporciona una base sélida para unos cuidados y terapéutica clinicos racionales. ‘Tradicionalmente,el estudio dela patologia e divide en pato- logia general y patologia especial osstémica. La primera se refie- rea las reacciones bisias de las céulas los tejidos ante estiu- Jos anormales que subyacen en todas las enfermedades. La sltima examina las respuestas especificas de los Grganos ytefidasespe- cializados ante estimulos mas o menos bien definidos. En este libro tratamos primeramente de los principios dela patologia general y después procedemos a los procesos de enfermedades especificas en cuanto afectan a Srganos o sistemas en particular. ‘Los cuatro aspectos de un proceso patologico que forman el nicl de la patologia son su causa riologia), el mecanismo de su desarrollo (patogeni), las alteracionesestructuralesinducidas en Tas células y Grganos del cuerpo (cambies morfoldgicos), yas con secuencias funcionales de los cambios morfol6gicos (significado jogia 0 causa. Fl concepto de que cietos sintomas anot- males. enfermedades estin wproducidos» es tan antiguo como la historia escrita, Para los Arcadios (2.500 a.C.) si alguien se ponia tenfermo era falta del propio enfermo (por haber pecado) 0 por acciones de agentes externos tales como malos olores, ro, espti- tus malignos o dioses'.En términos modernos existen dos causas principales de factores etiol6gicos:intrinsecos o genéticos y aadquiridos (p.¢j,infeccinso, nutricional,quimico, fisio), Sin embargo, ol coneepto de un agente etioldgeo para una enferme- dad ~derivado del estudio de las infecciones o trastornos genéti- os aislados— ya no es suficiente. Los factores genéticos estin implicados claramente en algunas de las enfermedades abituales indueidas por el ambiente, tales como aterosclerosis y céncet,y el ambiente también puede tener influencias profundas sobre cier- tas enfermedades genéticas. El conocimiento o descubrimiento de Ja causa primaria sigue siendo el ef sobre el cual puede hacerse el diagndstico,entenderse una enfermedad o desarrollarse wn trata- miento, Patogenia. La patogenia se refiere ala secuencia de acontect. imientos en la respuesta de célulaso tejidos al agente etioldgico, desde el estimulo inicial hasta la expresionsltima de la enferme- dad. Elestudio de la patogénesis sigue siendo uno de los princi- pales dominios dela patologia. Aun conociendo la causa inicial infeeciosa o molecular, existen muchos pasos hasta la expresion dela enfermedad, Por ejemplo, entender a fibrosis quistica no-es solamente entender el gen defectuoso y su producto sino también los acontecimientos bioquimicos, inmunoligicos y morfolé 4que dan lugar la formacién de quistesy fibrosis en el pulmén, pancreas y otros 6rganos En efecto, como veremos alo largo del libro, revolucién molecular ha identficado ya genes mutados subyacentes en un gran ntimero de enfermedades yse ha trazado ‘el mapa de todo el genoma humano. A pesar de ello, con frecuen- «a todavia son oscuras ls funciones de las proteinascodificadas y cémo las mutaciones inducen a la enfermedad. A causa de los avancesteenol6gicos, se hace cadaver mis factible el relacionar anomalias moleculares espectficas con las manifestaciones de la enfermedad y utilizar este conocimiento para disenar nuevas aproximaciones terapéuticas, Pr estas razones el estudio de la ppatogénesis nunca ha sido mas excitantecientficamente 0 mas importante en la medicina ‘Cambios morfolégicos. Los cambios morfoligicos se reieren a las alteraciones estructurales en las células 0 tefidas que son caracteristicos dela enfermedad o diagndsticos del proceso etioli- ico, La practca del diagnostico anatomopatolbgico esta dedicada aa identificacion de la naturaleza y progresin dela enfermedad estudiando los cambios morfologicos en los tejdos ylasalteracio- nes quimicas en los pacientes. Mas recentemente las limitaciones de la morfologia en el diagndstico de las enfermedades se han hecho cada vez mas evidentes, el campo de a patologia diagnds- tica seha expandido para abarcar la biologia molecular y los abor- dajes inmunol6gicos en el andlisis de los estados de la enfermedad, En ninguna otra dreaes esto masllamativo que enel estudio de los ‘tumores ~<énceres de mama y tumores de linfocitos que parecen rmorfologicamenteidénticos pueden tener cursos, respestastera- ppéuticasy pronéstico muy diferentes- ELandisis molecular con téenicas tales como las matrices de DNA (DNA microarrays, ‘microchips) ha comenzado a poner de manifesto diferencias sgenétcas que tienen que ver con ef comportamiento de tumores. Cada vea mis se estan utilizando tales téenicas para ampliar ¢ incluso suplantar los métodos morfoldgicos tradicionaes. ‘Trastornos funcionales y manifestaciones clinieas. La natura- Jeza dels cambios morfol6gicos y su distribucin en los diferen- tes Grganos o tds inluye sobre la funcién normal y determina Jas caractristicas clinicas (sfntomas y signos), el curso y el pro- nostico de a enfermedad. Pricticamente todas las formas de lesin orgénica empiezan con alteraciones moleculares 0 estructuralesen ls células, un ‘concepto que se avanz6 primeramente en el siglo XIX por Rudolf Virchows, conocido como el padre de patologia moderna, Porlo tanto, comenzamos nuestra consideraciones sobre la patologia ‘con el estudio de os origenes, mecanismos molecules y cambios ‘estructurales de la lesion celular. Con todo, ls diferentes células en os tejidos interactiian constantemente unas con otras, y es necesario un sistema elaborado de matris extracelular para la integridad de ls 6rganos. Las interacciones célula-céulay célula- ‘matriz contribuyen significativamente ala respuesta ala lesion, dando lugar colectivamente la lesién del tejdo y drgana, que son tan importantes como a lesin celular para definir la morfologia yas caraceristicas clinicas de la enfermedad, Aspectos generales de la respuesta celular al estrés y a los estimulos nocivos La eélula normal esté limitada a un abanico bastante estrecho de funcién y estructura por sus programas genéticos de metabolis- imo, diferenciaciin y especializacién por ls restricciones de las ‘élulas de la vecindad, y por la disponibilidad de susteatos meta- bélicos. Sin embargo, cs capaz-de responder alas demandas fs logicas normales, manteniendo un estado estable denominado hhomeostasi, Los tipos de estrésfsioldgicos mas intensos y algu- nos estimulos patoldgicos pueden dar Ingar a un miimero de ‘adaptacionescelularesfisiol6gicasy morfoldgicas, durante las cua- les se alcanzan nuevos, pero alterados,estados estabes, preser- vando la viabilidad de la célula y modulando su funcién segtin responde a tales estimulos (Fig. 1-1 y Tabla 1-1)-La respuesta adaptativa puede consistiren un aumento del niimero de clus, denominado hiperplasia, o en un aumento en el tamafo de las célulasindividuales, enominado hipertroia. Ala inversa,aiofiaCAPITULO 1 @ Adaptaciones cel Estts, . ae Estinuio aumentada, ae AGRESION ‘CELULAR ‘ncspacided ‘oe adaptation FIGURA 1-1. Estadios en la respunsta celular al estrés y os os timulos nocives. esuna respuesta adaptativaen la queexiste una disminucién enel ‘amano y funcién de las eélulas. Si se sobrepasan los limites dela respuesta adaptativa a un es- timulo, on ciertasstuaciones cuando la célula ess expuesta aun agente lesivo 0 a estré, se sucede una secuencia de acontecimien- 40s que se denomina inconcretamente como lesint celular, La lesiGn celular es reversible hasta cierto punto, pero sil estimulo persiste 0 eso bastante intenso desde el principio la ella alcan- 2a un «punto de no retorno» y sufte lesion celular irreversible, finalmente, muerte celular. La adaptacin lesb reversible muer- ‘ecelular pueden considerarseestadios de deterioro progrsivo de Ja funcion y estructura normales de la élula (ver Fig. 1-1). Por ejemplo, en respuesta al aumento de cargas hemodinamicas, el :iisculo cardiaco primero aumenta de tamano, una forma de adaptacion. Sil rego sanguineo al miocardio es insuficiente para hhacer frente ala demanda, el miisculo se lesiona reversiblemente yofinalmente, acaece la muerte celular (Fig. 1-2) La muerte celular el resultado iltimo de a lesion celular, es uno de los acontecimientos més crucals en laevolucion dela enfer- medad de cualquier tefido w drgano, Es el resultado de diversas muerte cellar Necrosis Apoptosis + Alerecionessubcelulares cn vais oginclas [Acumulacionesintracelulaes;caleifcacones Envejecimiento celular6 UNIDAD | @ Patologia gonoral Moeite reversiblemente lesionado FIGURA 1-2. Relaciones enire las oélulas miocardicas normales, adaptadas, reversiblementelesionadas y muertas. Le adaptecién cele: Tar mostrada aqui es la hinertrofia,yeltipo de muerte celularla necrosis isquemica. En el miocardio reversiblemente lesionado, general mente hay efectos s6lo funcionales, sin ningtn cambio abie-tamente eparente macroscopico ni siqulera microscépico. En el ejemplo de Ta hipertrofia miocardia, el ventriculoiequierdo tiene un grosor de mas de 2m ilo normal es de 18 1,5 cm). En la muestra con necrosis, ‘ol drea clara transmural en el ventrculo requierda posterolateral representa Un infarto de miocardio agudo. Las tres secciones transver- ‘Ses 58 han tenido con cloruro de trfenitetrazolio, un sustrato enzimatica que colorea de magenta el miecardio viable. La ausencia de tin- ‘ion se debe @ derrame enzimatico tras la muerte calular. HIPERPLASIA Lahiperplasia es un aumento en el ndmero de células en un orga 10 0 tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volu- men del 6rgano 0 tejido, Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son dos procesos dstintos, frecuentemente ambos ocurren jun t03,y pueden deseneadenarse por el mismo estimulo externo. Por «’jemplo, el crecimiento inducido hormonalmente en el ero implica ala ver un nimero aumentado de eélulas musculares y <élulasepitelialesy el agrandamiento de esas céulas. La hiperpla sia tiene lugar sila poblacién celular es capaz de sintetizar DNA, permitiendo asila division mit6tiea; en contraste;la hipertrofia {implica el agrandamiento celular sin division de la célula, La hiperplasia puede ser fsioldgica o patoligica. Hiperplasia fisiol6 La hiperplsia fsiolgiea puede dividirse en: (1) hiperplasia hor- ‘moral, que aumenta la capacidad funcional de un tejide cuando se necesita, y (2) hiperplasia compensadora, que aumenta la masa tisular tras el dao oreseccién parcial. Elmer ejemplo de hiper plisia hormonal es la profiferacidn del epitetio glandular dela ‘mama femenina en la pubertad durante el embarazo ya hiper- plasia fisiol6gica que ocurre en el titero gravido. Lailustracion clisica de hiperplasia compensadora deriva del mito de Prometeo, {que muestra que los griegos antiguos reconocian la capacidad de regencracién del higado, Como castigo por haber robado el secre- to del fuego alos dioses, Prometeo fue encadenado a una monta- fa, y su higado era devorado todos los dias por un buitre para regenerarse de nuevo cada noche’. El modelo experimental de hepatectomia parcial ha sido especialmente stil para examinarlos ‘mecanismos que estimuan la proliferacin de las céllas hepa cas residualesy la regeneracién del higado (Capitulo 3), Proba- blemente, mecanismos similares estén implicados en otras situa- ciones cuando el tefido restante crece para compensar la pérdida parcial de tejdo (p.e), tras nefrectomia unilateral, cuando en el rin restante se produce una hiperplasia compensadora). Mecanismos de hiperplasia. La hiperplasia generalmente se debe una produccion local aumentada de fctores de crecimien- to, nivelesaumentados de reeptores de factor de crecimiento en las células respondedoras,o activacién de una determinada via de cidn intracelular. Todos estos cambios dan lugar ala pro- dduccién de fatores ee transcripein que activan muchos genes cclulares, ncluyendo genes que codificanfactores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores del ciclo celu- lar, con cl resultado neto de una proliferacién celular’. En la hiperplasia hormonal, las propias hormonas actian como facto- res de crecimiento y desencadenan la transeripciOn de diversos genes clulaes. Lafuente de factores de crecimiento en la hiper- plasia compensadora ye estimulo para la produecién de esos factores estan peor definidos. Fl aumento en la masa tsular tras algunos tipos de pérdida celular se consigue no s6lo por proife- racién de las restantes células sino también por el desarrollo de nuevas céllas a partir de célas madre’. Por ejemplo, en el higa- do, las células madre intrahepsticas no desempenan un papel importante en la hiperplasia que tiene lugar tras hepatectomiaCAPITULO 1 @ Adaptaciones colulares,lesién colulary muerte celular = 7 pero pueden patticipar en la regeneracion tras ciertas formas de lesion hepatica, tales como hepatitis erénica, en las cuales esta comprometida la eapacidad proliferativa de los hepatocitos, Datos recientes de observaciones clinicas y estudios experiment les han demostrado que la médula 6sea contiene células madre que pueden ser capaces de dar lugar a divers tipos de células diferenciadas, especializadas,incluyendo algunas clulas hep3ti- cas’, Estas observaciones ilustran la plasticidad de las células ‘madre del adulto y sugiren la capacida! potenial de repoblarlos tejidos danados con cdulas madre derivadas dela médula dsc. Volveremos a abordar el tema de las células madre, su biologi yu importancia clinica en el Capitulo 3, Hiperplasia patolégica Lamayora de as formas de hiperplasiapatologicaestin produci- das por un estimulo hormonal excesivoo factores de crecimiento {que actian sobre células diana, La hiperplasia endometrial es un «ejemplo de hiperplasia anormal inducida por hormonas. Tras un periodo menstraal normal, hay un estallido répido de actividad proliferativa que eestimula por hormonas hipofisarias y estroge- ro ovarico Se detiene con os nveles crecientes de progesterona, aproximadamente a los 10 @ 14 dias antes del esperado periodo ‘menstrual. Sin embargo, en algunos casos, el equilibrio entre estrdgeno y progesterona esti alterado, Esto da lugar a aumentos absolutosorelativos de estr6geno, con la hiperplasia subsiguien- tede las glandulas endometrials. Esta forma de hiperplasia es tuna causa frecuente de hemorragia menstrual anormal. La hiper- plasia prosttica benigna es oto ejemplo frecuente de hiperplasia patologica inducida por respuestas a hormonas, en este caso andrégenos, Aunque estas formas de hiperplasia son anormales, el proceso permanece controlado, ya que la hiperplasia repress sise elimina el estimulo hormonal, Como se expone en el Capit Jo7,esesta respuesta alos mecanismos de contr regulador nor- males lo que distingue las hiperplasias benignas patolégicas del cincer en el cual los mecanismos de control de crecimiento se han hecho defectuosos. Sin embargo, a hiperplasia paiologica ‘consttuye un terreno frien el cul, pede surgirposteriormentela proliferacién enncerasa. Asi pues, las pacientes con hiperplasia de endometrio tienen un riesgo aumentado de desarrollar cincer deendometrio (Capitulo 22). Lahiperplasia también es una respuesta importante de las célu- Jas del tefido conectivo en la curacién de heridas, en las que la proliferacion de fibroblastos y vasos sanguineos ayuda ala repa- racién (Capitulo 3).En estas circunstancias,losfactores de creci- rmiento son responsables de la hiperplasia. El estimulo mediante factores de crecimiento tambien estéimplicado en la hiperplasia aque se asoci con ciertasinfcciones vricas, tales como papiloma- virus, que producen verrugas en lapel y una diversidad de lesio- nes de las mucosas compuestas de masas de epitliohiperplisico, HIPERTROFIA La hipertrofia se refire a un aumento en eltamario dela lula lo queda lugar aun aumento en el tamane del érgan. Asi pues, el Srgano hipertrofiado no tiene nuevas células, sino solamente células mayores. Fl tamaiio aumentado dela elulasno se debe a hinchazén celular sino la sintesis de mas componentes estructu- rales. Como se dijo antes, las células capaces de divisién pueden responder al estrés con hiperplasia y también con hipertrof mientras que en las céludas que no sedividen (p.e.fibras miocé Figuras de mistna LESION CELULAR, IRREVERSIBLE —> NECROSIS. ‘Tumefaccién del raticulo Necrosis < ‘endoplasmico —» yy pérdida de rbosemas AS ructear Fragmentacion delamemorana Ccelulary el nicleo. IMitoconeeas hinchades FIGURA 1.8. Reprosentacidn esquemdtica de una élula normal y los cambios en la lesion celular reversible irreversible. Se muestran cambios morfologicos, que se describen en las paginas siguientes y se muestran on microfotografias olectrénicas on la Figura 1-17. La ‘agrasion reversible se ceracteriza por tumefaccion generalizada de la célulay sus organelas; protrusiones en la membrana plasmatice: esprendimiento de los ibosomas del reticulo endoplasmico,y agrupacisn en grumos de cromatina nuclear. La transicion a lesion irre- Versibie se caracteriza por un aumento de Ia tumefaccion de ia cella, hinchazén y rotura de los lisosomas; presencia de grandes de ddades amorfas en las mitocondrias hinchadas;rotura de las membranas celulares, y cambios nucleares profundos. Los utimos incluyen ondensacion nuclear (picnosie), soguida de fragmentacién (cariorrexie) y disoluc das de las organel 38 pronunciades en las células Ganadas irreversiblemente, Loa mecanismos suyacentes a estos cambios {figures de mielina) derivadas de las membranes testacio reversible y se hace 5 comentan en el texto gu mds répido y mas intensamente que los tejidos hipéxicos. Una causa de hipoxiaesla oxigenacién inadecuada de a sangre det daa una insuficiencia cardiorrespiatoria. La pérdida dela capa- cidad de transporte de oxigeno por la sangre, como en la anemia ‘en l envenenamiento por monéxide de carbono (que produ- ce una monoxihemoglobina estable que bloquea el transporte de oxigeno), es una causa menos frecuente de privacién de oxi- ‘geno que resulta en una lesion significativa. Dependiendo de la gravedad del estado hip6xico, las células pueden adaptarse, Suftir lesin o mori. Por ejemplo sila arteria femoral se estre- cha, las células musculares esqueléticas de la pierna pueden dis- minuir de tamafio (atrofia). Esta reduccién en la masa celular consigue un equilibrio entre las necesidades metabslicas yel suministro disponible de oxigeno. Una hipoxia més intensa induce lesion y muerte celular ‘Agentes fisicos. Los agentes fisicos capaces de produc lesion celular incluyen el traumatismo mecénico, ls temperaturas extre- el nucleo (earilisis). Las estructuras laminares de la membrana plasmética aparecen primero durante el sas (quemadutas y fifo intenso), los cambios sibitos en la presion atmosférica, laradiacién yla descarga eléctrica (Capitulo). ‘Agentes quimicos y farmacos. La lista de agentes quimicos aque pueden producir lesidn celular desafia su compilacién. Los productos quimicos simples tales como la glucosa ola sal en concentraciones hipertnicas pueden producir lesién celular directamente 0 alterando la homeostasia electrolitica de las células. Incluso el oxigeno, en concentracionesaltas,es altamen- te téxico, Cantidades minimas de agentes conocidos como vene- nos tales como arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden destruirel sufciente nimero de cétlas en minutos horas para producirla muerte. Otras sustancias, sin embargo, son nuestros compateros diarios:contaminantes ambientales yaére0s,insec- ticidas y herbicidas; iesgos industriales y ocupacionales, como el mondxido de carbono y el asbestos; estimulos sociales, tales como alcohol y narcéticos, ya variedad siempre creciente de ddrogas terapéuticascapiTuLo 1 @ FIGURA 1.9. Cambios ultraostructurales secuenciales vistos en la necrosis izquier- dal a apoptosis (derecha).En la apopto~ Sis, fos cambios iniclales consisten on condeneacion de la eromatina nuclear y fragmentacion de la misma, sequidas do formacion de protrusiones citoplasmati- cas y fagocitosis de los cuerpos apoptéti- 08 formados. Signos de protrusiones Citoplasmaticas y digestion y escape de ‘eomponentes celulares. (Adaptado dde Walker NI, etal: Patierns of cell death. Methods Archiv Exp Patho! 13:18-32, 1988. Reproducido con pormiso de S. Kar: ‘9er AG, Basiel) Digestion cenzimiticn vy escape Selos ‘contenido, caluares 3 ‘Adaptaciones celulares lesion cellar y muerte celular “Taman colar acing Pionsis— carorexis + carlsis Membranapsmiica Rots CConteridos.ehiares Digan eran, pueden sar de bile Inlaiacionatvabente —Frecvente Papal isilogicn Invaialementspatlégeo(cuminaion de lesion ‘patcaico ‘cellar ineversible} esl éncogiienol Desintogracén on fragrnenos de tani dervclsosoms Intact; estictur trata, especialmente a vintacon des pies Intactos; puede iberarse en cvepos appteticos No ‘A menudo file, forma de ekminar oshlas no deseadss; fpuode sor patoégica tras slguras formas de egresidn cella, fespeciiments el dao al DNA ‘Agentes infecciosos. Los agentes abarcan desde virus submi- «roscopicos hasta las grandes fenias. En medio estin as rcketsas, bacterias, hongos y las formas més evolucionadas de parasites. Las ‘maneras por las que este grupo heterogéneo de agentes boldgicos producen lesion son diversas y se abordan en el Capitulo 8. Reacciones inmunolégicas. Aunque el sistema inmunitario sirve como funcién esencial ena defensa contra patdgenos infec- iosos, las reacciones inmunitarias, de hecho, pueden producir lesion celular. La reacci6n anafilécica ante una proteina extrafia 0 sun ffrmaco es un buen ejemplo, y ls eacciones ante autoantige- nos endogenos son responsables de varias enfermedades autoin- munitarias (Capitulo 6), ‘Trastornos genéticos. Los defectos genéticos como causas de lesiOn celular son del mayor interés para cientificos y médicos hoy dia (Capitulo 5). Lalesign genética puede dar lugar a um defecto tan grave como las malformaciones congénitas asociadas con el sindrome de Down, producido por una anomalia cromosémica, tan suil como la disminucién en la vida dels hematies produ cida por una sustitucion de un tnico aminoscido en la hemoglo- bina § en la anemia falciforme. Los diversos erroresinnatos del :metabolismo derivados de anomalias enzimticas,usualmente la falta de una enzima, son excelentes ejemplos de dato celular debi- doaalteraciones stiles en el DNA. Las variaciones en la dotacién ‘genética pueden influir también sobre la susceptibilidad de las Células a la lesién por productos quimicos y otras agresiones ambientales. Desequilibrios nutrcionales. Los desequilibrios nutricionales siguen siendo causas importantes de esién celular. Las deficiencias proteinocaléricas producen un avimero alarmante de muertes, fn- damentalmente en las poblaciones menos privilegiadas. Las defi- cencias de vitaminas especificas se encuentran en todo el mundo (Capitulo). Los problemas nutricionaes pueden ser autoimpues- tos, como ocurre en a anorexia nerviosa oen la inanicién autoin- ducida Irénicamente, los excesos nutricionales también han lega- doa ser causas imporiantes de lesion celular. Los excesos de lipids predisponen ala aterosclerosis, yl obesidad es una manifetacion de sobrecarga grasa de algunas céulas corporales La ateroscerosis esvirtualmente endémica en Estados Unidos, la obesidad sigue aumentando, Ademis de los problemas de hiponutricin e hiper- ‘nutrcion a composicién de a dietacontribuye signifcativamen- teavaras enfermedades. Las enfermedades metallica tales como Ja diabetes tambien causan una lesim celular grave,14 UNIDAD I @ Petologia general Mecanismos de lesion celular Los mecanismos bioquimicos responsables de la lesin celular son complejos. Sin embargo, hay un niimero de principios que tienen que ver con la mayor de ls formas de lesién celular: = La respuesta cellar @ los estimuloslesivos depende del tipo de lesidn, su duracién y su intensidad. Asi, las dosis pequefias de tuna toxina quimica o breves periodos de isquemia pueden inducir una lesion reversible, mientras que la dosis grandes de Ja misma toxina o una isquemia mas prolongada podrian dar Jugara la muerte celular instantaneao una lesion lentairrever- sible dando lugar ala muerte celular con el tiempo. © Lasconsecuenciasde alsin celular dependen del tipo, estado y ‘adaptabilad de la célua lesionada, El estado nutricional y hor- ‘monal dela célulay sus necesidades metabdlicas son importan- tesen la respuesta ala lesién. Cun vulnerable e, por ejemplo, ‘una célula ante a pérdida del riego sanguineoe hipoxi? Lacélu- la muscular estriada en la picrma puede colocarse enteramente cen reposo cuando se le priva desu riego sanguineo, no asi el isco estriado del corazin. La exposicion de dos individuosa ‘concentraciones idénticas de unatoxina, como el tetracloruro de ‘arbono, puede no producirel efecto en uno y muerte celular en lotro, Esto puede deberse a variaciones genéticas que afectan @ la cantidad y actividad de enzimas hepsticas que convierten el tetracloruro de earbono en productos intermedios toxicos (Capitulo 9).Con el mapa del genoma humano completo existe ‘un gran interés en la identifcacin de polimorfismos genéticos 4queafecten ala respuesta celular ant agentes lesivos. 1 Lalesion celular esel resultado de anomalias funcionales bio- {quiticas en uno 0 mes de os varios coneponentes celularesesen- cial (Fig 1-10). Las danas mas importantes de los estimulos Iesivos son: (1) la respiracién aerobic que inplic la fosforila- ci6n oxidativa mitocondrial y a produccién de ATP; (2) la integridad de las membranas celulares, de la cual dependen la homeostasia inica y osmtica dela célula y us organclas; (3) la sintesis proteica; (4) el citoesqucleto, y (5) la itegridad del aporato genético dela céula En la seceién siguiente describimos cada uno de los mecanis- ‘mos bioguimicos responsables de la lesin celular inducida por 420, + ow" + OFF | Tas as merranas | Cts panel ¥) *Vitaminas yA eee Srearoten | Ho S886 eat | Mitocondria| 800 * Gutaien Cosol peroxidasa ae | = 2 Vitamina © eroxisomnas scutaton | a pperoxidasa ———" + Fertina Fragmentacién —_Enracruzamianto eee deiDNA yy fragmentacién proteicos _* Cerulopiaai BB, LESION CELULAR POR RADICALES LIBRES. C., NEUTRALIZACION DE RADICALES LIBRES (AUSENCIA DE LESION CELULAR) FIGURA 1-14 Papel de as formas de oxigeno reactiva en la asin celular EO; se converte en superdxido [0;) por enzimas oxidativas ‘en! reticulo endoplasmico (RE], mitocondrias, membrana plaamatica, perox'somas y citoso|. E10; se convieré en H.0, por éismutacion ¥ de ahi, @ OH por la reaccién de Fenton catalizada por Cu*/Fe™. E H,O. también se deriva directamente de las oxidases de los peroxlso Tas. No se muestra otro radical potencialmente lesivo, el oxigeno singlet. Los radicales libres rasultantes dafian a os lipidos (peroxida ion} las proteinas y al DNA, lo que conduce a diversas formas de lesion cellar. Nétese que el superSxido catalizala reduccion de Fe" {2 Fe", aumentanda 83 la produccién de OH por la reacciGn de Fenton, Las principales enrimas entioxidantes son las stperoxido diem {ase (SOD), fa catalas y la glutation peroxidesa. GSH: glutation reducido; GSSG: glutation oxidado; NADPH: forma redutida de la nicer rnamida adenina dinuole6tide fosfata. Iugar cuando el radical libre se captura por un limpiador tal como la vitamina F, embutida en la membrana cellar "= Modificacién oxidativa de protenas. Los radicaes libres fa- vorecen la oxidacion de las cadena laterals de los residvos de aminodcido, formacidn de enlaces cruzados proteina-proteina (p. ej, enlaces disulfuto), y oxidacién del esqueeto proteico, slando lugar ala fragmentacin proteica, La modificacion oxidati- vapotenca la degradacin de proteinascritcas mediante el com- plejo multcatalitico proteosoma, causando estragos en la cula. ‘© Lesiones en el DNA, Las reacciones con la timina en el DNA nuclear y mitocondrial producen roturas de una cadena del DNA. Este dao en el DNA se ha implicado en el envejecimien- to celular (comentado mas adelante en este capitulo) yen la ‘ransformacién neoplasica de las céulas (Capitulo 7). ‘Las elulas han desarroltado miiiples mecanisrtos pana eliminar los radicales litres, porlo tant, para minimtzar ales. Lo radi cales libres som inherentemente inestables yen general, se degra~ dan esponténcamente. Por ejemplo, el superdxido es inestableyse degrada (se dismmuta)esponténeamente en oxigeno y agua oxige- nada en presencia de agua, Sin embargo, existen varios sistemas no cenziméticos yenzimaticos que contribuyen a la inactivacién de las reacciones de radicales libres (ver Fig. 1-14). Son los siguientes: Los antiosidanteso bien bloquean el inicio de la formacion Gel radical libre ol inactivan (p.e eliminan) radicals libresy ‘terminan el daio radical. Son ejemplos ls vitaminas liposolu- bles Ey Aast como el acide ascérbico yel glutation enelcitosol, ‘= Segtin hemos visto, el hierroy el cobre pueden catalizarla formacion de especies de oxigeno reactivo. Los niveles de estas formas reactivas se minimizan mediante la uni6n de ionesa las proteinas de almacenamientoyde transport (p. transfer na feritna lactoferrina y ceruloplasmin), minimizando con ello formacign de OH. '* Una serie de enzimasactta como sistemas de liminacién de radicales libres y descompone el peroxido de hidrogeno y el anién superéxido, stas enzimas se localizan cerca dels sitios de generacin de estos oxidanteseincluyen las siguientes: * Catalasa, presente en peroxisomas, que descompone el 0; (2 H,0,— 0,+2 1,0), * Superdxido dismutasas, que se encuentran en muchos tipas celularesy convierten el superéxido en H,0,(20;-+2H +18 UNIDAD | @ Patologia general H,0;+ 04)”. Este grupo incluye la manganeso-supersxido dismutase, que se localiza en la mitocondria, ya cobre- GSSG [homodimero glutatién] +2 H,0,02 OH 4.2GSH -* GSSG +2 H.0), La proporcion intracelular de slutation oxidado (GSSG) respecto a glutation reducido (GSH) es un reflejo del estado oxidative de la cela, yes ‘un aspecto importante de lacapacided celular para de toxicar especies de oxigeno reactivo. En muchos procesos patoligicos, ls efectos finales inducidos por los radicales libres dependen del equlibrioneto entre la for- macién de radical libre y su terminacidn. Como se ha afirmado ates, Se piensa que los radicales libres estan implicados en muchos procesos patoldgicosy fisoldgicos, que se mencionarin a Io largo del libro. DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA La pérdida precor de la permeabilidad selectiva de la membrana, ‘que conduce finalmente aun dafio manifisto dela misma, es una CCl, + Cl) (Fig, 1-23). Los radicales ou [ret cos | fet graso potenlco miersamat nase cs } +0, PEROXIDACION DE LIQUIDOS- Dicerinacién autocataltca ao largo ‘dela membrana microsomal | eg | Na", H20, Ca? Entrada masiva do Cat t Inactivacion de mitoconerias, ‘naimas catulares y desnaturalzacion do proteinas mess a FIGURA 1-23 Secuens lantos que dan lugar a la dogeneracion grasa y a la necrosis celular on la toxicidad por tetracloruro de-carbono (CCl, REL: reticulo endoplasmico lise: FER: reticulo endoplasmica rugoso.26 UNIDAD! @ Patologia general libres producidos localmente producen autooxidacion de los ac dos grasos polienoicos presentes dentro de los fosfolipidos de membrana, Alli seinicia ln descomposiciénoxidativa de lipido y se forman peroxidos orginicos tras reaecionar con oxigeno (pero xidacion lipid). Fstareacién es autocataitica ya que los nuevos radicaes se forman a partir de ls propios radicales peroxidos. La ripida rotura de a estructura y de la funcién del reticulo endo plismico se debe a la descomposicién del lipido, Por lo tanto, no sorprende el hecho de que la lesion de la célula heptca indcida por CCl, es grave y, ademas de comienzo extremadamenterdpido, En menos de 30 minutos hay una disminucion en la sintesis pro- teicohepética; a las 2 horas, hay una tumefaccién del reticulo endoplismico liso y disociacién de los ribosomas del reticu- lo endoplismico rugoso. La exportacinlipidica desde los hepa~ tocitos se reduce debido a su incapacidad de sintetizar apoprotel- 1a para unirse con los trighicéridos y, por lo tanto, faciitar la secrecionlipoproteica. Hl resultado esl higado graso dela intoxi- cacién por CCI, (Fig. 1-24). (El higado graso se comenta después ‘enestecapitulo.) La lesion mitocondrial ocurre a continuacion,y se sigue de progresiva tumefaccién de as céulasdebida a una per- ‘meabilidad aumentada de la membrana plasmatica, Se piensa que cl dao dela membrana plasmaticaesté producido por aldchidos {grasos relativamente estables, que se prodiucen por la peroxide- cin lipidicaen el reticulo endoplismico liso pero que son cape- ces de actuar a distancia, Esto es seguido pore aflujo masivo de calcio y muerte celular (ver Fig. 1-23). FIGURA 1-24 Células de higado de rata 4 horas después dela intoxieacién con tetracioruro de earbono, con hinchazén del re ticulo endoplismice y deeprendimiento delos ribosomas. En este ‘estadio las mitocondrias no estan alteradas. (Cortesia dol Dr. 0. Iseri, University of Maryland, Baltimore, MD.) El paracetamol, un firmaco analgésicofrecuentementeutiliza- do, se desintoxica en el higado por la sulfataciony glucuroniza- cién, y pequenas cantidades son convertidas, por la oxi catalizada por el citocromo P450, a un metabolite electrofilico altamente toxico". A su ver, este metabolito se desintoxica por interaccién con el GSH. Cuando se ingieren grandes dosis dl fir- ‘maco, el GSH se agota ys entonces, los metabolites toxicos se acu> ‘mulan en la eélul, destruyen as macromoléculas mucleofilias,y seunen covalentemente proteinasy dcidos mucleicos. La dismnimu- cin en la concentracién de GSH, junto con la unin covalente de os metabolitos téxicos, aumentalatoxicidad del farmaco, dando lugar a una necrosis masiva de la lula hepatica, habituelmente de. 5 dias despues de la ingestion de la dosis toxic, Esta hepa- totoxicidad se correlaciona com la peroxidactén lipidica y puede reducise con la administracion de antioxidantes,sugiriendo que, en a toxicidad principal del firmaco' el daito oxidativo puede ser mis importante que la unién covalent, Apopto: La apoptosis una va de muerte cellar inducida por un progra- ‘ma intracelularestrechamente regulado en el cual las clus des- tinadas a mori activan enzimas que degradan el propio DNA de lacélulay las proteinas nucleatesyctoplasmaticas. La membrana plasmatica de las eélulas permanece intacta, pero su estructura ‘std alterada, de tal manera quela eélula apopidtica se transforma cen un blanco évido para la fagoctosis. La céula muerta se eimi- za ripidamente, antes de que su Contenido se escape, y por lo tanto la muerte celular por esta via no suscita una reaccion infla- matoria en el huésped. Asi pues. la apoptosis es fundamental- mente diferente dela necrosis, que se carateriza por péndida dela integridad de membrana, digestion enzimatica de las células 4 frecuentemente, una reaccibn del huésped (ver Fig1-9 y Ta- bia 1-2), Sin embargo, a apoptosis y la necrosis coexsten a veces, yypueden compartir algunas caracteristias y mecanismos CAUSAS DE APOPTOSIS Laapoptosissereconocié inicalmente en 1972 por su morfologia distintiva,y se denominé seg la designacion griega para waida ‘0 decaimienton"”, Ocurre normalmente en muchas situaciones,y sirve para eliminar eélulas indeseadas o potencialmente datinas y las células que ya no son utiles, Asimismo,¢s un acontecimien- to patolégico cuando las eélulas estan daniadas sin remisién, espe- cialmente cuando el dato afecta asu DNA; en estas situaciones la célula iremediablemente dafiada se elimina, La apoptosis es res- pponsable de numerosos acontecimientos fisioligics, adaptativos ¥ patoligicos, enumerados a continuaci6n, Apoptosis en situaciones fisiolégicas La muerte por apoptosis es un fenémeno normal que sive para climinar céllas que ya no se necesitan, come por ejemplo duran- te el desarrollo, y para mantener un némero fijo de diversas poblaciones celulares en los tejidos. Es importante en les siguien- tes situacionesfisiologicas: * Destrucion programada de las clulas durante la embriogéne- sis, incluyendo la implantacién, organogenesis, involucign durante el desarrollo y metamorfosis.Eltérmino «muerte cel- larprogramada» se acuns originalmente para denotar la muer- te de tipos celulares especificos en tiempos determinados durante el desarrollo®. La apoptosis es un término genérico para este modo de muerte celular, independientemente del contexto, pero a menudo se utiliza indistintamente con «muer- te celular programada». Involucisn hormonadependiente en el adulto, como la rotura celular endometrial durante el ciclo menstrual, la atresia fli- cular ovérica en la menopausia, a regresién de la mama lac- tante tras el deste, yl atrofiaprostitica tras a castracién, * liminacién celular en las poblacionescelulaesprolifrativas, como el epitelio de las criptasintstinales,a fin de mantener un ruimero constante, © Muerte de células del huésped que han cumplido su proposito, como los neutréfilos en una respuesta inflamatoria aguda,y los linfocitosal final de una respiesta muita. estas situacio-