=

• ııoza.ıouı Tnıım:z.i
t EJtZURUM
TD!mlD

KAYSERi c:cı::=:t
'TYA • ELAZKl

-Mtti1
4•iNM34Yi1•34•
oıw.:.=- ::::::::=""
1
• K.MARAŞ • DIYARBAKIR

Tı:ıı:mmS TfJ!1lm

Türkiye'nin Her Yerinde Yanınızdayız

PATOLOJİ-1 İCjindekiler
Patolojide Çıkmış Tus Soru Spotları - Hücre Patolojisi - Hücre
Ölümü ve Adaptasyon Patolojisi - İnflamasyon Patolojisi - Onarım
Patolojisi - Neoplazi Patolojisi - Ödem ve Trombus Patolojisi -
Çevresel Hastalıklar ve Patolojisi - Çocukluk Çağı Hastalıkları ve
Patolojisi - İmmün Sistem Hastalıkları ve Patolojisi - Damar
Hastalıkları ve Patolojisi - Kalp Hastalıkları ve Patolojisi - Kan
Hastalıkları ve Patolojisi
 -
Sorulu Cevaplı Çıkmış TUS Spotları • 1 ...............................................................3

Hücre Patolojisi ...................................................... ............................................... 17

Hücre Ölümü ve Adaptasyon Patolojisi ................................................................. 27

İnflamasyon Patolojisi ................. ................................ .......................................... 50

Onarım Patolojisi ......... ................................................................ .......................... 91

Neoplazi Patolojisi ................................................................................... .............. 106

Ödem ve Trombus Patolojisi ........ ........ .................................................................. 141

Çevresel Hastalıklar ve Patolojisi ................................................................ .......... 159

Çocukluk Çağı Hastalıkları ve Patolojisi ................................................................ 171

İmmün Sistem Hastalıkları ve Patolojisi ............................................................... 201

Damar Hastalıkları ve Patolojisi ............................................................................ 232

Kalp Hastalıkları ve Patolojisi ................................................................................ 261

Kan Hastalıkları ve Patolojisi .......................... ....................................................... 281

 --

.
PATOLOJl'DE
ÇIKMIŞ TUS SORU SPOTLARI- 1

• Kırk iki yaıında bayan hasta erlzlpıl tanısı ile

HÜCREHASARI VE ADAPTİF izi nmektesubkut Gn dokudaf luktasyonv r n şl ilk
DEĞİŞİKLİKLER g llşen ve morfolojikolarak apse ile uyumluolan
dokudag6zlenın nekroz... Likefaksiyon nekrozu
kanlanmaındakl azalmayane denir. ..
• Bir dokunun
İskemi • Akut pankratltt ki n kroz tipi... yağ nekrozu

• HOcrenln
lskemlkortamdailk etkll nenor9anell
. .. nekrozg&ıtılen hastalıklar ... Lökositoklastik
• Flbrlnold
Mitokondri vaskülit, Wegener granülomatozisi, Henoch Schönlein
purpurası , PAN, Churg Strauss hastalığında fibrinoid
• Hlpoksl sonrası htlcrenlnııımeılne neden olan nekroz görülebilir . (Yani vaskülitler)
mekanizma . .. ATP nin azalmasına sekonder gelişen
membran pompa fonksiyon bozukluğu (Sodyum/ • Apoptozlsln
flzyoloJlkBrn klerl:
potasyum A TPaz bozulması) - Embriyogenez sırasında organ involüsyonları.
ba§lı hCJcre
• Hlpokslye zedelenmeslnd
görtllenlr .. . - Hormona! involüsyonlarda (menstürasyonda
Mitokondrilerde enerji üretiminin azalması, hücre endometriyal hücrelerin dökülmesi , laktasyon
membranında sodyum pompasının çalışmasının döneminden çıkan meme dokusunun küçülmesi)
bozulması, endoplazmik retikulumun dilatasyonu , hormona bağımlı organlarda görülen küçülmede rol
miyelin cisimciklerinin oluşumu oynar.
• :tskemlkhOcrenekrozunun ııık mlkroskobundaklen - Prolifere olan hücrelerde hücre ayıklanması
erkenbulgusu ... Hücresel şişme (bağırsak kriptlerinde yenilenme, timus-kemik
• Geri dtsnaşamıa hOcrezedelenmeslnde g5rtllenler
. .. iliğinde hücrelerin seçilmesi).
Akut hücresel şişme, yağlı değişiklik - Akut inf lamasyonunsonundanötrof illerde ve immün
• HOcrezedelenmesine alt bulgulardan
z delenmnln reaksiyonların sonundalenfositlerde görülen ölüm.
lrreverslblı oldu§unugB terenler.. . Membran • Apoptozlsln
patoloJlk
Brneklerl
:
parçalanması, lizozom parçalanması, piknoz is,
karyoreksiz, karyolizis, miyelin figürler - DNA hasarı: Radyasyon, sitotoksik antikanser
ilaçları, yüksek ısı gibi durumlarda ya da direkt
• HOcrenln hldrolltlk enzimlerle kendi kendini
ne denir... Otoliz
sindirmesine serbest radikal reaksiyonu sonucu görülebilir .
Tamir mekanizmaları tarafından tamir edilemezse
• Mlyokard lnfarktOsQnde gBrtllen nekroz. ..
Koagülasyonnekrozu apoptoz tetiklenir .
• Damartıkanıklığı sonrası dokudagellıen nekroz... - Yanlış katlanmış proteinlerin bir ikmesi.
Koagülasyonnekrozu
nekrozununmekanizması ... Protein
Koagtllasyon - Vira! enfeksiyonlarda görülen hücre hasarı (
denatürasyonu adenovirüs, HIV , vira! hepatit) .

• MallgntQmörlerdegcirQlen
nekroz... Koagülasyon Duktus tıkanıklıklarına bağlı olarak parankima!
nekrozu organlarda gelişen patolojik atrofi (pankreas,
• Hacre ve doku ;atısının korundu§uve protein parotis bezi ve böbrek) .
denattlrasyonunun hakim oldu§u nekroz ...
Koagülasyonnekrozu o:zltı g6rtllenınorfoloJlk özellikler
• Apopt ...
• Koroner arterlerden birinin tıkanmasına ba§lı - Nükleus periferinde kromatin birikimi
miyokartenfarktasa sonucuBldtı§a dtı tlt\tllenbir - Apoptotik cisimlerin oluşumu
enfarlctalanından alınan örnekte
kisininotopsisinde, - Apoptotik cisimlerin fagositozu
görQlen nekroztipi. .. Koagülasyonnekrozu - Sitoplazmik balonlaşma
• Llkefakslyonnekrozunun en sık gorald(Jğa organ... - Hücrese fragmantasyon
Beyin (Diğeri apse, ancak apse organ değildir) .
• Apoptozls m kanlzması yeter iz kalır a ortGya ;ıkan
oluıan nekroz
• Beyindelskemlsonucu ... Likefaksiyon hastalıklar ... Otoimmün hastalıklar , lenfoma
nekrozu
0 MERKEZLERİ
TUS HAZIRLIK

Konjenital veya akkiz lipid hastalıklarında
ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde, göz
kapaklarında yerleşen, içinde kolesterol kristalleri
içeren oluşum. . . Ksantom
• Esas olarak hücre dışında biriken anormal protein...
Amiloid
• Plazma hücre diskrazilerinde, immünoglobulinlerin
birikimi ile oluşan hyalen cisimcik... Russel
cisimciği
Demiri göstermek için kullanılan boya...
mavisi
• Endojen pigmentler: Melanin, bilirübin, hemosiderin,
lipofuksin
• Ekzojen pigmentler: Kömür tozu, dövme
• Yaşlanmada hangi madde serbest radikallerin
etkisiyle oluşur ... Lipofuskin
• Tirozin oksidasyonu sonucu oluşan pigment . ..
Melanin
• Distrof ik ve metastatik kalsif ikasyon örnekleri . ..
Gebelik süresince uterusun belirgin bir şekilde
büyümesi hangisine örnektir ... Hipertrofi (Aslında
hipertrofi ve hiperplazi genelde bir arada olur. Gebede
memedeağırlıklı hiperplazi varken, uterusta hipertrofi
vardır).
· Lipofuskin granüllerinin görülmesinin karakteristik
olduğu durum... Atrofi (Brown atrofi:Özellikle kalpte
görülür).
· Bronşiyal silyalı kolumnar epitelin skuamöz epitele
dönüşmesi hangi adaptasyon mekanizmasına
Prusya örnektir.. . Metaplazi
• Olgun bir hücrenin başka bir olgun hücreye
dönüşmesine ne denir. . . Metaplazi
• Safra kanallarında taş iritasyonu sonucukolumnar
epitelin yerine çok katlı yassı epitelin geçmesinin
örnek olduğu hücresel adaptasyon mekanizması . ..
Metaplazi
· Metaplazi hangi dokuda daha sık görülür. . . Epitel
dokusu
• Travmadan sonra iskelet kasında kemik metaplazisi
görülmesinene denir ... Miyozitis ossif ikans

Distrof ik ı Metastatik İNFLAMASYON

kalsifikasyon kalsifikasyon
• Aterosklerozda damar Primer hiperparatiroidizm
duvarında (en sık sebebi paratiroid • Plazmaprotein kaynaklı olup, hücrelerdensalınmayan
• Pankreatitte yağ adenomu) inflamasyon mediyatörü... Kompleman protein
nekrozunda • Sekonder hiperparatiroidizm
(böbrek yetmezliği; fosfor sistemi (Diğerleri kinin ve pıhtılaşma faktörleri).
• Tüberküloz
granülomlarında yüksekliği nedeniyle Bunlar karaciğerden sentezlenirler.
• Psammomcisimcikleri hiperparatiroidizm olur)
(Tiroid papiller, over İmmobilizasyon, kemiğin Akut iltihabi cevapta hücrelerde önceden
seröz tümörleri, Paget hastalığı gibi kemikten sentezlenerek depolanmış olarak bulunanmadeler. ..
menenjiom gibi kalsiyum salınımının arttığı Histamin, serotonin, lizozomal enzimler.
tümörlerde) durumlar
Diğer tümöral • Kemiğe metastaz yapan bazı • Akut iltihapta damar geçirgenliğinin erken dönemde
kalsifikasyonlar tümörler
artmasında en etkili mediyatör ... Histamin
• Multipl miyelom
• Ektopik PTH üretimi (akciğer
(Entotelyal kontraksiyon yapar)
skuamöz, renal hücreli
kanser) • Anaflatoksinler nelerdir... C3a, C5a
• Sarkoidoz (D vitamini
prekürsörleri artar) • Trombosit agregasyonunuindükleyenaraşidonik asit
• Süt - alkali sendromuna yol metaboliti ... TXA 2
açan maddelerin alınımı
• Kemotaktik etkisi olan maddeler. . . C5a, LTB4,
• Hücre boyutununartması hangi organda görülebilen Bakteriyel ürünler, Nötrofil katyonik protein, IL-8,
bir bulgudur... Kapak hastalıklarında miyokart Eotaksin
kalınlaşması (İskelet kasında da görülebilir) • Kemotaksisi uyaran araşidonik asit ürünü ...
Lökotrien B4 (Diğeri 5-HETE)
• Adaptif yanıt olarak hipertrofi görülen organ. ..
Kalp (İskelet kasında da görülür) · Vazodilatasyon yapıcı etkisi etkisi olanlar ...
Prostasiklin, nitrik oksit, platelet aktive edici faktör
• Sistemik hipertansiyonu olan bir hastada kalp
(düşük dozda), histamin
kasında gözlenen değişiklik ... Patolojik hipertrofi

· Makrofajlarda mikropların öldürülmesive vasküler
düz kas gevşemesi ile ilişkili inflamatuvar
mediyatör... Nitrik oksit
• Genç iltihabi granülasyon dokusunda, damar
geçirgenliğinin fazla olması hangisine zemin
hazırlar. . . Ödem
· bamar geçirgenliğini artıran maddeler... C5a,
Bradikinin, Lökotrien E4 , Katyonik proteinler
• Ağır yanıkların erken evrelerindeki vasküler
geçirgenlikartışına nedenolanmekanizma
... Direkt
endotel hasarı
• İnflamasyonda lökosit yuvarlanmasından (rolling)
sorumlumolekül... Selekt in
• Akut inflamasyonda
pollmorfçekirdeklinötrofillerin
zedelenme alanına yönlenmesine ne denir ...
Kemotaksis
• Nötrof illerin fagositoz yapmasını
maddelerene ad verilir... Opsonin
• Kronikgranülomatöz hastalık hangienzimdefektinde
gelişir ... NADPH oksidaz
• Pluripotent hematopoletlk kök hücrede bulunan
antijen... CD 34
• Hangi hücre lenfokinlerin esas kaynağıdır...
lenfosit
• Sltotokslk T hücrelerininantijen tanıma olayında
rol alanlar... CD8, T hücre reseptörü , CD3, HLA sınıf
I hastanın genetik incelemesinde flbrillln-1 geninde
• Hangi hücre immünoglobulin
sentezler... Plazma
hücresi
• B hücrelerindekiCC>40ve T hücrelerindekiCb40
ligandgenindekimutasyonlarsonucuortaya çıkan
primer immünyetmezlik... Hiper IgM sendromu
dokuhasarı tamiri. fibro:zisve
• Kronikinflamasyonda
anjiyogenezdensorumlufaktör ... Aktive makrofaj
(=Alternatif makrofaj=M2 makrofaj) .
• Mononükleer fagositik sistem elemanları
hangileridir.. . (Fibroblastbu gruba girmez)
- Karaciğer :Kupffer hücreleri
- Dalak ve lenf nodları :Sinüs histios itleri
- SSS:Mikroglia
- Deri : Langerhans hücreler i (D i kkat stratum
spinozumda)(Ancak Langerhans hücreleri makrofaj
değildir)
- Kemik :Osteoklast
- Akciğer :Alveolar makrofaj
TUS HAZIRLIK
MERKEZLER!
0
• bifteride hangi tip inflamasyon görOIOr...
Pseudomembranözinflamasyon
• Soğuk algınlığı hangi iltihaba örnektir... Katara!
iltihap
• Seröz zarlardaf ibrinö:z eksüdanın toplanması sonucu
ne oluşur ... Yapışıklık
ONARIM VE YARAİYİLEŞMESİ
• Zedelenendokununbenzer parankimhClerelerlile
tamirine verilen isim... Rejenerasyon
· Labil hClerelernelerdir. .. Deri, oral kavite, vagina,
serviks uteri epiteli , Pankreas, tükürük bezi, safra
kanalları gibi ekzokrin organ duktusları , uterus -tuba-
endoserviks epitel i, GIS t rakt epiteli ,Mesane değişici
epiteli, Kemik iliğ i hücreleri
kolaylaştıran • Hangi hCicre tipinde rejenerasyon yeteneği
kaybolmuştur... Miyokard hücresi , iskelet kası
hücresi , nöronlar (Permanent hücreler)
• Siklin bağımlı klnaz lnhibltörlerindenbiri olan p27
(CbKN1B)hCleresiklusukontrolnoktalarından G2-M
noktasında hangisiniinhibeeder... Siki in B-CDKl
• Hangi proteinin fosforilasyonu hCicreslklusunun
T ilerlemesindeönemli rol oynar... Retinoblastoma
pr ote ini
• özellikleuzunekstremltelerl,bllaterallensektoplsl,
mitral valvprolapsusu
ve aort dilatasyonu bulunanbir
mutasyonsaptanmışsa... Marfan sendromu
· Yara iyileşmesinin onarım fazında rol alanhClcreler
...
Fibroblast , makrofaj , endotel hücreleri, epitel
• Rejenerasyonve yara iyileşmesinde keratinoslt
göçO,anjiyogenez,yara kontrakslyonuve matrlks
depolanmasına yol açanfaktör ... Fibroblast büyüme
faktörü
• İltihabi granülasyondokusu nelerden oluşur . ..
Fibroblastlar, kapiller ve ilt ihap hücreler i
• tnsizyondansonradikilmiş bir yarada"epltellzasyon"
ne :zamanoluşur (primer yara iyileşmesi) ... İlk 24
saat
· Kırk yaşındaki erkek hastada iş kazası sonucusağ
ön kol derisindeoluşan kesi dikilerek kapatıldıktan
1 ay sonraki bulgu... İntakt epiderm isle örtülü
kollajenden zengin konnektif doku varlığı
• Anjiyogene:zi
inhibeeden faktör . .. Trombospondin
(Diğer l er i; Anjiyostatin , endostatin , vaskülostatin ,
SPARK, osteopont in ... )
0 MERKEZLERİ
TUSHAZIRLIK

TQmör anJiyogenezindediğerlerine göre daha Tilmör hacresinin köken aldığı hacreye morfolojik
erken erken artışı görülen... HIF-1 (Anjiyojenez benzerliğinin ifadesi nedir... Diferansiyasyon
gelişmesinde sıralama şu şekilde :
Hipoksi-laktat-HIF
• SarkomlarınhangisindetQmöriloluşturan hacrelerin
1 alfa -VEGF-vazodilatasyon-metalloproteinaz-endotel
diferensiasyonuen iyidir... Derece (grade) I olan
göçü-periendotelyal destek hücre göçü)
tümör ler .
• Skar dokusunun
kontrakte olabilmesinin
nedeni...
• Hangisinde
temelözelliktilrnöründiferansiasyonunda
Fibroblastların düz kas hücreleri gib i davranması
bozukluktur
... Anaplastik karsinom
(=Miyof ibroblastlar)
• Malignneoplazmlarda kaybını
hacrediferonsiasyonun
ifade eden terim ... Anaplazi
NEOPLAZİ
• TCimörhacrelerininbiçim, bOyüklilkve boyanma
• Skuamözepitelyaldokudangelişen b nigntCimör
... özellikleriaçısından birbirlerindenfarklı olmaları . ..
Papillom Pleomorf izm

• Hem mezenkimalhem de epltelyal mallgnhacreler • Patolojik değişikliklerden hangisininmaligniteye

dönüşme olasılığı en yüksektir... Displazi
iç ren tQmör... Kars inosarkom
• Her (iç germ yaprağından köken alan ve overde, • t)lsplazinedir... Epitel hücrelerinin şekil, büyüklük
testiste ya da orta hat embriyonelartıklarından ve dizil im farklılıkları göstermes i
gelişebilen neoplazi
... Teratom
• Farklıiki dokudançıkan maligntCimörhacrelerinin
• Malign olup da benign gibi isimlendirilen biyokimyasalveya antiJenikyöndenbenzer özellik
neoplazmlar; gcistermesi... konverjans
- Sinovyoma • Bir tümör için hangisikesin malignitekriteridir.. .
- Mezotelyoma Metastaz

- Melanoma • İn situ karsinomu invaziv karsinomdanayıran

- Teratoma (immatür)
- Hepatoma
- Hipernefroma
- Seminom
- Medulloblastom
- Nöroblastom
• Hangisimalignepitelyal tQmördOr
... Yani kanser .
Örneğin Hepatom (=Hepatoselüler karsinom).
• Bir dokunun veyaorganın olması gerekenyer dışında
bulunması ... Heterotopi (Koristom)
• Mikroskobikolarak normalolup farklı bir dokuda
lokalizeolanyapılara ne ad verilir... Koristom
• Yerleşti§I organın matQr hflcre ve dokularında
organizasyonbozukluğu gcisterenkitle oluşumu ...
hamartom
• Hamartomiçin bir örnek... Epidermiste ve altında
nevüs hücreleri (Meckel dicvertikülünde mide d i ğer
örneğid i r).
• Desmoplazinedir... Stromadan zengin kanser
• Bir tümörQndiferansiyeoluşunun belirtisi nedir...
Ana dokuya benzerliği
özellik... Bazal membranın sağlam olması
• Vena kavo inferiorda tQmöraltrombüsoluşturma
eğilimi olan malignite... Adrenokortikal karsinom
(Diğerleri ; Hepatoselüler kanser, Wilms tümörü,
renal hücreli kanser).
• Epltelyal maligntümör metastazları en çok hangi
yol ile olur... Lenfojen (Mezenkimal malign tümörler
hematoj en)
• Hangi moligntümör çok nadir metastaz yapar...
Der inin bazal hücre l i kanser (Genellikle beyin
tümörleride yapmaz: Medulloblastom ve epandimom
hariç) .
Tamöral lnfiltrasyona karşı en yQksek direnci
gcisterendoku... Kıkırdak dokusu ve arter duvarı
metastaza karşı dirençlidir
• Erkekte en sık gcirülenkanser... Prostat
• Yumuşakdokusarkomları kan yoluylaen sık nereye
metastaz yapar... Akciğer
• Enfazla metastazyapantümörhangisidir
... Malign
melanom
• Transplantasyonsonrası en sık gör(llenmaligntamör
hangisidir
... Malign lenfoma
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ
0
• Sigara içenlerde hangi kanserler gelişebilir ... • Ailesel yatkınlık izlenen tümörler nelerdir ...
Akciğer, mesane, larenks, pankreas kanseri. Prostat Meme kanseri, over kanseri , kolon kanseri ve
kanserinin sigara i lişkisi yoktur . retinoblastom
• Kronik asbest maruziyeti sonucunda oluşan • Kanserle ilişkili hangi genin ürünü hücrede sinyal
maligniteler: iletimini etkiler .. . Ras (Sinyal ilet:,,ı i yapan genler
- Akciğer kanseri Ras, abl , BRAF, Beta catenin)
- Mezotelyoma Philadelphia kromozomundaki BCR-ABL
- Larenks kanseri translokasyonu t(9 ; 22) 'nun neden olduğu onkolojik
- Kolon kanseri uyarı nasıl etki eder. . . Tirozin ki naz aktivitesi
göstererek
Anilin boyası hangi tümörle ilişkilidir ... Mesane
kanseri • Nükleer transkripsiyon faktörü handisidir .. . c-MYC
(Diğerleri fos ve jun) .
• Benzen hangi neoplazmların etiyolojisinde rol
oynar . . . Lösemi Hücre içi sinyal yolu inhibisyon yapan süpresör
baskılayıcı
gen .. . APC(Diğeri NF-1)
• Uterustaki hangi patolojinin malign tümör
geliştirmeriski istatistiksel olarak en düşüktür . .. • Normal durumdaki genomda zedelenmeyi saptayarak
Uterus leiyomiyomları (Endometriyal hiperplazilerde hücre DNA'sı onarımı veya apoptozisi tetikleyen
yüksek). gen. .. p53

Etyolojisinde güneş ışığı olan tümörler... Bazal İyonize radyasyonun neden olduğu hücresel DNA
hücreli karsinom , skuamöz hücreli cilt karsinomu, zedelenmesi sonucu neoplazm gelişiminde genlerden
malign melanomve aktinik keratoz . hangisinin mutasyonu önemli rol oynar. . . p53

• Patogenezinde Epstein-Barr virusun rolu oynadığı • Tümör supresör genlerden hangisinin mutasyona
uğradığı durumda kemoterapiye dirençten söz
hastalıklar... Hodgkin lenfoma , Burkitt lenfoma
edilir .. . p53
lenfoma, Nazofarenks karsinomu, Enfeksiyöz
mononükleoz • Hücre siklusunda Gl/S fazı geçişinde rol alan
bir tümör supressör geni fonksiyonel tek allel ile
• Kaposisarkomu, malignlenfomalar ve multipl myelomda doğan çocukta 6 yıl içinde gelişen malign neoplazi ...
rolü olduğu düşüıülen virus ... HumanHerpes Virüs Tip Retinoblastom
8
• Tümör baskılayıcı genlerden hangisinin mutasyonu
• Gelişiminde viral ajanın etiyolojik faktör olarak böbrek kanserleri, feokromositoma ve böbrek
rol aldığı neoplazm ... Erişkin T-hücreli lösemi/ kistleri oluşumuna neden olur . .. VHL
lenfoma (HTLV-1 yapar). Ancak HPV serviks kanseri,
BRCA-1 ve BRCA-2 genlerinin etki mekanizmaları. . .
EBV lenfoma ve nazofarenks kanseri, HHV-8 kaposi
DNA onarımı
sarkomu ve malign efüzyon lenfoması bazı virüsler in
yaptığı diğer malignitelerdir . · BRCA-1 geninin mutasyonu kadın genital sisteminde
hangi tümörün gelişiminde en sık rol oynar ... Over
• İnsan Herpes virus 8'in rol oynadığı lenfoma ...
kanserleri (Diğeri meme kanseri).
Primer efüzyon lenfoması
• BCL-2 proteininin aşırı ekspresyonu sonucu
Sinonasal papilloma hangi virus ile ilişkilidir ... apoptozisin engellenmesinin önemli rol oynadığı
HPV
neoplazm... Foliküler lenfoma
• Servikal in situ karsinom hangi virus ile ilişkilidir ... DNA onarım mekanizmalarının defektif olduğu
HPV hastalıklar:

• Nazofarenks karsinomu hangi virus ile ilişkilidir ... - Herediter non-polipozis koli
EBV (Epstein Barr virüs) .
- Kseroderma pigmentozum
• Hepatoselüler karsinom hangi virus ile ilişkilidir . .. - Ataksi telenjiektazi
HBV (hepatit B), HCV (Hepatit C)
- Fanconi anemisi
• Gastrik maltoma hangi bakteri ile ilişkilidir .. . - Bloom sendromu
Helicobacter pylori ile ilişkilidir.
0 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

• t>NA onarım genlerindeki mutasyonlar. • Yumuşak doku içine kanama sonucundaortaya çıkan
gastrointestinal polip hastalıklarından hangisiyle kitlenin ismi... Hematom
ilişkilidir ... Herediter nonpolipozis kolorektal kanser
• Vasküler zedelenmede görülen normal hemostatik
sendromu
mekanizmaların oluş sırası ... geçici vazokonstrüksiyon,
• t>NA tamir mekanizmalarındaki bozukluktan trombositlerin ekstraselüler matrikse yapışması, doku
kaynaklanan ailevi bir kanser sendromu . .. faktörünün sentezi ve trombin oluşumu , fibrin ağının
Kseroderma pigmentozum (diğerleri Herediter non- oluşumu
polipozis koli , Ataksi telenj iektazi , Fanconi anemisi ,
Bloom sendromu) · Tromboz gelişiminde rolü olan faktörler
nelerdir ...
• Kseroderma pigmentozumdaki asıl patolojik
- Endotel hücre hasarı
mekanizma nedir ... DNA onarım bozukluğu
- Trombositler
• Saf eritroid hipoplazi. hipogamaglobulinemi ve
myastenia gravis ile birlikte görülen neoplazm... - Pıhtılaşma sistemi
Timoma
• Pnömoninedeniyle hastaneye yatırılan 52 yaşında
Paraneoplastik bir sürecin sonucunda gelişen hastanın, bir hafta sonra ayağında femoral ven
trombozu saptanıyorsa etyolojide en olası neden...
hastalıklar ... Cushing sendromu, Polisitemi,
Uzamış immobilizasyon
Hipertrofik osteoartropati , Saf kırmızı küre aplazisi
(Mesela parkinson hastalığı gelişmez) . · Trombüsün en sık kaynağı. .. Diz üstü derin bacak
· Karsinoembriyonikantijen (CEA} düzeyleri en yüksek venler i
olan tümör hangi bölgedengelişir ... Kolorekta l bölge
• Venöz pulmoner emboliler en sık hangi bölgeden
(CEA pankreas kanserinde de yükselir)
köken alır ... Dizin üstündeki bacak venleri
• Alfa-fetoprotein yüksekliğinde tümörün hangisinden
• En sık görülen emboli tipi hangisidir ...
köken aldığı düşünülür ... Hepatosit (Testis veya over
Tromboemboli
tümörlerinde de yükselebilir) .
• Femur kırığı sonrasında ani gelişen takipne, dispne,
· Hangi filament karsinom kökenlidir... Keratin taşikardi ve trombositopeni bulguları sonrasında
oluşan koma nedeniyle eksitus olan bir hastada en
• Karsinom ile lenfomanın ayırıcı tanısında hangi
olası bulgu. .. Pulmoner dolaşımda kemik iliği dokusu
filament karsinom lehinedir ... Sitokeratin
ve yağ globüllerinin varlığı

• Arteriyel tıkanmaya yol açan olaylar nelerdir . ..

HEMODİNAMİK HASTALIKLAR
Ateromada plak içi kanama , testis torsiyonu ,
kolon volvulusu , herni kesesinde ince bağırsak
• Transuda niteliğindeki ödem sıvısına örnekler . .. strangülasyonu (Sinüs sagitalis trombozu venöz
Konjestif kalp yetmezliği, siroz , nefrotik sendrom, tıkanıklığa örnektir).
hipoproteinemi , miksödem ve periton dializi
· Masif pulmoner emboli seyrinde gelişmesi beklenen
• Eksudaniteliğindeki ödem sıvısına örnekler .. . Eksuda şok tipi. .. Kardiyojenik
nedenleri başta tüberküloz olmak üzere bakter iyel ,
Şoka bağlı organlarda görülebilen değişiklikler:
viral, mantar ve parazit enfeks iyonu , tümörler ,
kollajen doku hastalıkları, akciğer tromboembolizmi , - Gastrointestinal sistemde mukoza! hemoraji,
travma , Meigs sendromu, postmiyokard infarktüsü nekroz
sendromu ve üremidir . - Karaciğerde perisantra l nekroz
• Azalmış onkotik basınca bağlı oluşan ödemörnekleri... Kalpte subendokardial kanama
Malnütrisyon, nefrotik sendrom, karaciğer yetmezliği,
- Akciğerde diffüzalveol hasarı=ARDS (=Yenidoğanda
hipoalbüminemi
RDS)
• Yükselmiş hidrostatik basıncına bağlı oluşan ödem - Beyinde periventriküler kanama , nekroz
örnekleri. .. Konjestif kalp yetmezliği, bozulmuş venöz (=Yenidoğanda Watershed enfarkt)
dönüş , konstriktif perikardit , asit, venöz obstrüksiyon ,
- Barsakta mukozal-submukozal enfarkt
arteryel dilatasyon , ısı, nörohümoral disregülasyon.
(=Yenidoğanda NEK)
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ
0
- Adrenal bezde lipid azalması Lenfosit boyutunda, küçük ve yuvarlak hücrelerden
oluşan patoloji. .. Primitif nöroektodermal tümör
- Böbrekte akut tübüler nekroz
(=PNET=Ewing sarkom) . Diğerleri Wilms tümörü,
retinoblastom , rabdomyosarkom , nöroblastom ,
ÇEVRESEL PATOLOJİ VE BESLENME lenfoma, medulloblastom.

Üç yaşında erkek çocukta lökokori saptanan gözde

• Asbest hangi tümöre neden olabilir ... Mezotelyoma
(Ancak akciğer kanseri, larenks kanseri, kolon
kanserine de neden olabilir .Bu arada asbestin en çok
yaptığı şey plevra! plaktır. Tümör değil) .
Elektriğe en dirençli doku ... Deri
• Uzun süre maruz kalındığında lösemi ve aplastik
anemi yapan ... Benzen
• Vinil klorid maruziyetiyle oluşan, vimentin pozitif
olan tümör .. . Anj iyosarkom
• Erionit maruziyetinde en sık görülen tümör . ..
Malign mezotelyoma (Mezotelyomayı asbest ve erionit
yapar)
• Genellikle santral sinir sistemi bozukluğu bulguları
gözlenen vitamin eksiklikleri. .. Tiamin, B12, niasin,
piridoks in (B vitaminleri)
önde vitreus içine, arkada optik sinire ilerleyen
tümör ... Retinoblastom
Altı yaşında bir erkek çocukta orbita içinde
yer alan, yuvarlak / iğsi hücrelerden oluşan,
immünohistokimyasal olarak desmin pozitif olan
tümör. . . Rabdomyosarkom
• Pediatrik yaş grubunda karaciğerde en sık görülen
ve WNT / beta-katenin sinyal yolunda aktivasyonla
karakterize olan tümör... Hepatoblastom
• Herediter retinoblastomlu hastalarda sıklığı artan
tümör ... Osteosar kom
GENETİK
• Erkekte önemli sterilite nedeni olan kromozom
bozukluğu ...Klinefelter sendromu

• Lizozomlarda sfingomiyelin birikimi ile karakterize

olan hastalık . .. Niemann pick hastalığı
ÇOCUKLUK ÇAĞI HASTALIKLARI
• Gaucher hastalığında fagositik hücreler içinde
• Bir organın hiç gelişmemesine ne denir ... Agenezi biriken madde ... Glukoserebrozid

• Teratomlar çocuklarda en sık nerede yerleşir . .. Marfan sendromu oluşumundan sorumlu gen . . .
Sakrokoksigeal bölge Fibr ill in

• Daha çok çocukluk yaşlarında görülen, batında kitle • Otozomal dominant geçişli kanser sendromları:
oluşturan, nöronal kaynaklı ve malign olan tümör .. .
- Li Fr aumeni Sendromu
Nöroblastom
- Familya! adenomatöz polipozis koli
• Çocukta görülen malign hastalıklardan hangisinde
iyileşme şansı en fazladır ... Wilms tümörü
- MEN t ip I
- MEN tip II
• Çocukluk çağında sık görülen malign tümörler ...
Ret inoblastom , Wilms tümörü , Nöroblastom , - MEN tip III
Medulloblastom, Ewing sarkomu, Rabdomyosarkom, - Nörofibromatozis tip I (von Recklinghausen
Hepatoblastom . hastalığı)

• Çocuklarda __ ~s~ı~k
=e=n görülen Nörof ibromatozis t ip II
sarkom ... Rabdomyosarkom - Von Hippel-Lindau sendromu
• Posterior mediastende görülme olasılığı en yüksek - Wi lms tümörü
tümör ... Nörojen ik or ijinli tümörler
- Familya! retinoblastom
• Kistik higroma ile eş anlamlı olan ... Kavernöz Herediter non polipozis koli
lenfanjiyom
• Kistik f ibroziste hangi doku veya organda morfolojik
• Histopatolojik olarak malign lenfoma ile en sık bulgular belirgin değildir ... Ter bezleri
karışabilen tümör. . . küçük yuvarlak mavi hücre! i
tümör ler grubu • Mitokondriyal DNA mutasyonlarıyla ilişkili olan
hastalık .. . Leberin hered iter opt ik nöropatisi
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ
• CTG üçlü nükleotid tekrar mutasyonu ile ortaya
çıkan bir hastalık ... Miyotonik distrof i (Trinükleot id
tekrarı ile oluşan diğer hastalıklar Huntington koresi ,
Friedreich ataksisi ve Frajil X sendromudur) .
İMMÜN SİSTEM PATOLO.JİSİ
• Bir antijenle daha önce sensitize edilmiş bir kiş i nin
aynı antijenle tekrar karşılaşması durumunda, mast
hücresi yüzeyindeki antijen antikor etkileşmesi
sonucundaçok kısa sürede gelişen hipersensitivite
reaksiyonu.. . Tip 1 hipersensitivite
• Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonundan en fazla
sorumlu olan antikor. . . Ig E
• Patogenezinde tip 2 aşırı duyarlılık reaksiyonu rol
alan hastalık . .. Good pasture sendromu (Yani kabaca
bir yere/dokuya antikorun geliştiği hastalıklar) .
Diğerleri otoimmün hemolitik anemi , pemphigus
vulgaris, ANCA (+) vaskülitler, pernisyöz anemi, graves
hastalığı , myastenia gravis .
• Sinir-kas ileti kavşağında asetil kolin reseptörlerine
yönelik antikorların varlığı sonucunda oluşan
hastalık hangisidir... Myastenia Graves (T ip 2
hipersensitiv ite)
• Akciğer alveolleri ve böbrek glomerüller indeki
Tip IV kollajene karşı antikorlar ın gelişimi sonucu
ortaya çıkan hastalık . . . Good Pasture sendromu
(Tip 2 hipersensitivite)
• Tip II aşırı duyarlılık örnekleri. . . Hatalı transfüzyon
reaksiyonları , eritroblastozis fetalis, otoimmün
trombositopeni , agranülositoz, otoimmün hemolitik
anemi, pemfigus vulgaris, Myastenia gravis , Graves
hastalığı
· İmmün kompleksmekanizması ile oluşan hastalıklara
örnekler ... Poliarteritis nodosa, sistemik lupus
eritematozus , Serum hastalığı, akut poststreptokoksik
glomerülonefrit , arthus reaksiyonu.
· Patogenezinde immün kompleks depolanması rol
oynayanlar. . . Sistemik lupus eritematozus , Serum
hastalığı, Poststreptokoksik glomerülonefrit,
Poliarteritis nodosa (Otoimmün hemolitik anemi tip 2
sitotoksik )
• İmmün kompleksleraracılığıyla gelişen vaskülitler .. .
Hepatit B'ye sekonder gelişen PAN, ilaca bağlı oluşan
vaskülit ve idiopatik.
• Tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu özelliği. .. Aktive
T lenfositler önemli rol oynar . (Granülom yapan
hastalıklar ve CD 8'in rol oynadoğı hastalıklar genellikle
tip 4'tür) .
• Mycobacterium tuberculosis'e ikincil gelişen
granülomatöz iltihap odağında karakteristik
bulgular .. . Multinükleer histiyositik dev hücre,
lenfositlerden zengin inflamasyon hücreleri, fibrozis,
nekroz. Plazmahücreleri (Sif iliz granülomundavar) ve
nötrofiller (Kedi tırmığı hastalığ ı granülomunda var)
TBC granülomunda görülmez.
· Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonunun en
önemli göstergesi. .. Hiler lenf nodlarında kazeif iye
granülomlar (Bu TBC için tipiktir . Ancak granülomla
giden hastalıklar ve genellikle tip 4 hipersensitiviteye
örnektir) .
· Patogenezinde hücre-aracılı hipersensitivite
reaksiyonu rol oynayan... Diabetes mellitus tip 1
(Diğerleri Romatid artrit, kontakt dermatit , multipl
skleroz, Guillain Barre sendromu, psöriyazis) .
• Primer hücresel sensitivite reaksiyonu hangisinde
rol oynar . .. Gecikmiş tip hipersensitivite (Tip 4
hipersensitivite)
· Tüberkülözbasiliile meydanagelentüberküldebulunan
hücreler . .. Ortada makrofaj , çevresinde lenfositler,
en dışta fibroblastlar (Büyümüş makrofajlar=epiteloid
hücre=Langhans tip dev hücreler) .Polimorf nüveli
lökosit ler bulunmaz.Nötrofilli granülom kedi tırmığı
hastalığ ı nda görülür .
• Granülomuoluşturan ana hücre. .. Epitelo id hücreler
(Büyümüş makrofajlar)
• Dokuda mikroskobik olarak kazeif iye granülomlarla
karakterize bir kronik inflamasyonda öncelikle
düşünülmesi gereken hastalık . .. Tüberküloz
• Granülom yapan hastalıklar . . . Tüberküloz, Lepra,
Sif iliz, kedi tırmığı hastalığı, Schistosiomiazis , fungal
nedenler, berilyozis , sarkoidozis ve crohn hastalığı
granülomatöz iltihap oluşturur.
· Böbrek nakli sırasında vasküler anastomozutakiben
greftin; siyanotik, benekli hôl aldığı ve kıvamının
yumuşadığı ve incelemede arter ve arteriyol
duvarlarında vaskülit görülmesi durumundaen olası
neden.. . Hiper akut rejeksiyon
• Böbrek transplantasyonu sonrası, allogreftte
hangisinin birikimi humoral red için en önemli
belirteçtir. . . C4d
· Graft versus host reaksiyonu görülmesi en olası
nakil. . . Allogenik kemik iliği nakli
• SLE de genel olarak görülenler. .. SLE'de artralji,
kelebek tarzı eritem, fotosensitivite, plevral ve
peritona! efüzyon, perikardit, hemolitik anemi, psikoz
ve VDRLye karşı yalancı pozitiflik vardır . ANA düzeyi
yüksektir .

• Böbrekte Wire loop görünümü saptanan hastalık ...
SLE (Wire loop hastalığı aktivasyon göstergesidir.
Özellikler evre 4 te görülür . Zaten o yüzden en sık
ve en kötü böbrek tutulumu evre 4'tür)
• SLE'de hastalığın tanısında yardımcı olan
otoantikorlar hangi moleküle karşı gelişmiştir . ..
DNA
• Hangi organdaki SLE tutulumunun prognozu en
ölümcüldür. . . Böbrek (SLE'de en sık ölüm nedenleri
böbrek tutulumu ve enfeksiyondur) .
• l)alak arterinde soğan zarı görününühangihastalıkta
mevcut.. . SLE
• Teleskobik idrar hangisinin bulgusudur... Lupus
nefrit i (Bu arada SLE böbrek biyopsisinde full house
pattern görülür)
· Libmann-Sacks endokarditi hangi hasta lı kta
görülür . .. SLE (SLE'nin en spesifik kalp
tutulumu Libman-Sacks iken en sık kalp tutulumu
perikardittir) .
• SLE nin tanı kriterleri:
Malar rush
Diskoid rush
Fotosensitivite
Oral ülser
Artrit : Non eroziv
Serozit
Renal tutulum
ANA pozitifliği
Nörolojik tutulum : Nöbetler, psikoz
Hematolojik tutulum : Pansitopeni
İmmünolojik bulgular: Anti Ds DNA ,Anti Sm, Anti
fosfolipid antikorlar
• Göz ve ağız kuruluğu ile karakter ize otoimmün
hastalık . .. Sjögren sendromu
• Keratokonjunktivitissicca hangisininbir bulgusudır . ..
Sjögren sendromu
• Sjögren sendromununbirlikte görüldüğü hastalıklar
arasında en sık olanı . .. Romatoid artrit
• budaktan yapılan minör tükürük bezi biyopsisinde
periduktal T lenfositlerin bulunmasının tanısında
kullanıldığı immün sistem hastalığı .. . Sjögren
sendromu
• Genellikle kadınlarda , daha sık deri tutulumu başta
olmak üzere tüm organ ve dokulardayaygın fibrozise
neden olan kollajen doku hastalığı .. . Skleroderma
TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ
• Aşırı miktarda transforme edici büyüme faktörü-
beta üretimi görülen hastalık . . . Skleroderma.TGF
beta f ibrozisten asıl sorumlu sitokindir . Sadece
skleroderma değil hipertrof ik skor gelişmesinden
de sorumludur . (TGF beta=skar) . Ayrıca Marfan
sendromu'nda da rolü vard ır .
• Kalsirıozis , Rayrıoud fenomeni, özofagusdismotilitesi,
sklerodaktili ve telenjiektazi hangi hastalıkta . ..
Lokalize skleroderma (CREST sendromu)
• AL tipi amiloidozisin en sık nedeni . .. Mu iti pi
myelom
• Sekonder amiloidoz görülen hastalıklar . . . Kronik
ve sistemik hastalıklar sekonder amiloidoza neden
olur . Önemli örnekler i; romatoid artrit , TBC, FMF,
Ülserat if kolit, Crohn.
• Kronik böbrek yetmezlikli bir diyaliz hastasının
dirseğindeki amiloid.. . Beta 2 mikroglobulin
· Uzun süre diyalize giren hastalarda biriken amiloid. ..
Beta 2 mikroglobulin (En sık eklemde birikir)
• Kronik böbrek yetmezliği nedeniyle uzun süredir
hemodiyalize giren bir hastada biriken amiloid
protein ... A~2m (Beta 2 mikroglobulin) .
· Kronik hastalığı olmayan, kalp yetmezliği tedavisi
gören yaşlı hastada kalp interstisyumunda kongo
kırmızı ile boyanan eozinofilik madde birikimi . ..
Transtiretin (Senil kardiyak amiloidoz)
• Senil sistemik amiloidozdadaha sık tutulan organ...
Kalp
• Amiloidozisin en ciddi ve hayati tutulumu . . .
Böbrek
• Kongokırmızısı boyası ile polarize ışık altında sarı -
yeşil çift kırınım {birefrejans) ... Amiloid
• Amiloid fibril proteinleri. . . Transtiretin , kalsitonin ,
()2 mikroglobulin , prealbumin
• Ailesel Akdeniz ateşinde dokulardabiriken protein...
Serum amiloid asosiye protein (sAAP)
• Hücresel immün yetmezliği olan {AIDS) hastada
saptananlar:
- CD 4 helper oranında düşmeye bağlı CD4 / CD8
oranının azalması
- Spesifik sitotoksisitede azalma
- Kemotaksis ve fagos itoz def ekti eri
- Antijenlerin T lenfosite sunumundaazalma
- Hipergamaglobulinemi
© TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ
· AIDS'de en sık görülen malign tümör.. . Kaposi
Sarkomu
· AIDSli bir hastada beklenenimmunsistem fonksiyon
bozuklukları:
- Lenfopeni
- Azalmış CD4 ve CD8 hücre fonksiyonu
- Poliklonal B hücre proliferasyonu,
hipergamaglobulinemi
- Azalmış makrofaj fonksiyonu
• AIDS'de görülen bir immün işlev bozuklukları. ..
Lenfopeni, Neoplazm gel işimine yatkınlık , Kemotaksis
ve fagositozda azalma, gecikmiş tip aşırı duyarlılıkta
azalma, Hipergamaglobulinemi
• Pnömosistis jiroveci enfeksiyonu en sık hangi
hastalığa eşlik eder .. . AIDS
KALPVE DAMARHASTALIKLARI
· Koroner arter aterosklerozu olan bir hastada
tıkayıcı trombüsoluşursa gelişen koroner sendrom...
Akut transmural miyokardiyal enfarkt
· Akut myokard infarktüsünün 2. ve 3. günlerinde
baskın olarak görülen morfolojik bulgu. . . PMNL
inf iltrasyonu
· Miyokard infarktüsünde makroskobik bulgular en
erken görüldüğü zaman dilimi. . . 4 saat-24 saat (İlk
makroskobik bulgu solukluktur)
· Kor pulmonaleetiyolojisinde rolü olan faktörle r ...
KOAH (kronik bronşit , amfizem) , pnömokonyozlar,
id iyopatik interstisyel fibrozis , bronşektazi ,
çok sayıda ve büyük pulmoner emboliler , normal
ventilasyonu bozan ortopedik veya nöromusküler
hastalıklar (ağır kifoskolyoz, poliomyelit, muskuler
distrofiler, Pickwick sendromu)
· Aschoff nodüllerinin görüldüğü hastalık. . . Akut
romatizma! ateş
· Subendokardial bölgede Mc Callum plaklarının
saptandığı hastalık . .. Romatizma! kardit
• ARA'da karakteristik bulgu.. . Sol atrium endotelyal
f ibroelastozis
· Akut romatizma! ateşte kalp dokusunda görülen
granülomşeklindeki yapılar ... Aschoff c isimciği
· Romatizma! kalp hastalıkları dışında , erişkinlerde
mitral kalp kapağı hastalığının en sık görülen
nedeni.. . Miksomatöz dejenerasyon
· İnfektif endokardit komplikasyonları:
- Valvüler perforasyon
- Süpüratif perikardit
- Serebral emboli
- Foka! embolik nefrit
- Ret inada küçük kanama odakları ortasındaki
beyazlık (Roth spotları)
Mitral ve aortik kapaklarda daha sık görülen ve
1-5 mm çapında noninflamatuar vejetasyonlar ile
karakterize hastalık . . . Nonbakteriyel trombotik
endokardit
· Özellikle sağ kalp endokardını etkileyen hastalık . ..
Karsino id kalp hastalığı (Diğeri akut enfekt if
endokardit)
• Kalp kasının kontraktil ünitesi olan sarkomer
genlerinde oluşan mutasyonlar hangi hastalığın
patogenezinde rol oynar . . . Hipertrof i k
kardiyomiyopati
• Fibrinöz perikardit nedenleri. .. Akut miyokart
enfarktüsü , postenfarktüs sendromu , üremi , akut
romat izma! ateş , SLE
Erişkinde kalpte en sık görülen primer tümör. ..
Miksoma
· Kalp tümörleriyle ilgili. . . Çocuklardaki en sık primer
kalp tümörü rabdomyomdur, kalpte en çok metastatik
tümörler görülür , en sık görülen primer malign kalp
tümörü anjiyosarkomdur , er işkinde en sık primer kalp
tümörü m i ksomadır .
• Ateroskleroza primer dispozan olan faktörler . ..
Aterosklerozda major r isk faktörleri; İler i
yaş , hiperlipidemi , hipertansiyon , sigara içimi ve
diyabettir
• Çocuklarda özellikle aortada, intraselüler lipid
depolanması ile karakterize aterosklerotik
lezyonlar. .. Yağlı çizgilenme
• Ateroskleroz en şiddetli ve ~ olarak aortun
hangi kısmına yerleşir .. . Abdominal aorta
· Aterosklerozda en erken patolojik değişiklik . ..
Endotel hasarı
• Aterom plağının gelişiminde intimaya göç ederek
çoğalan ve ekstraselüler matrlks elemanlarını
oluşturan hücre. . . Düz kas hücreleri
• Vasküler düz kas hücrelerinin migrasyon ve
proliferatif aktivitelerinin inhibitörü. .. Heparan
sülfat (Diğerleri NO ve TGF beta)
• Aterom plağında görülen komplikasyonlar .. .
Kalsit ikasyon, plak içine kanama, ülserasyon, trombüs
oluşumu

• Serumda nötrof il granüller ine karşı antikorlar
(ANCA) bulunması hangi hastalığı düşündürür . ..
Wegener granülomatozu (Diğerleri Mikroskobik PAN
ve Churg Strauss sendromu)
• PAN hangi organı en az sıklıkla tutar . .. Akciğer
Poliarteritis nodozadaki patolojik damar bulgusu . . .
Küçük ve orta çaplı arterleri tutan f ibrinoid nekroz
ve lökosit infiltrasyonu
Hepatit B virus antijenlerine ilişkin immün
komplekslerin dokularda birikimine ikincil gelişen
hastalık ... Poliarteritis nodosa
• Vaskülitlerin hangisinde morfolojik olarak farklı
evredeki lezyonların aynı anda, hatta aynı damarda
bulunması karakteristiktir .. . Poliarteritis nodosa
• Poliarteritis nodosalı hastalarda en sık karşılaşılan
serolojik bulgu . . . HBs Ag (+)' !iği
• Üst ve alt solunum yollarında granülomatöz
reaksiyonla karakterize hastalık ... Wegener
granülomatozu (Yeni ismi granülomatöz polianjit) .
• Özellikle üst solunum yollarının küçük ve orta
boy damarlarını tutarak yaygın nekroz ve
glomerülonefrite yol açan hastalık . . . Wegener
granülomatozu (Yeni ismi granülomatöz polianjit) .
Wegener granülomatozu (=Granülomatöz
polianjit):
- Nazofarenkste nekrotizan granülomlar
- Akciğerlerde pnömonik infiltrasyon
- Akut böbrek yetersizliği
- Serumda c-ANCA (+) (Anti-proteinaz
antikorları)
• Yaygın döküntüler, palpabl purpura , dermal
venüllerde lökositoklastik vaskülit ve glomerüllerde
IgA birikimi ile karakterize bir tablo oluşturan
hastalık. . . Henoch - Schönlein purpurası
Otuz iki yaşındaki erkek hasta, her iki bacak ön
yüzünde daha fazla olmak üzere purpurik özellikte
cilt lezyonlarıyla başvuran ve deri biyopsisinin
mikroskobik incelemesinde, dermisteki küçük çaplı
damarlarda fibrinoid nekrozun yanı sıra damar
lümenleri ve çevresinde parçalanmış nötrof iller
tespit edilen bir hasta için en olası tanı .. .
Lökositoklastik vaskülit
• Altmış dört yaşında bir erkek hastada ani başlayan
görme bozukluğu nedeniyle yapılan temporal arter
biyopsisinde lümende trombüs, duvarda internal
elastik membran çevresinde granülomatöz iltihap
saptanması durumunda tanı . . . Temporal arterit
TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ
• 60 yaşında bir erkek hasta ateş, kilo kaybı, baş
ağrısı , görme bozukluğu, yiyecekleri çiğnerken
çenede ağrı ve kalça ekleminde ağrı yakınmaları
ile hastaneye baş wran hastada en olası tanı ...
Temporal arterit
Daha çok yaşlılarda görülen, çoğunlukla kranyumda,
küçük ve orta arterlerde fokal granülomatöz
lezyonlara sebep olan ve lökositler içerisinde dev
granüllere yol açan hastalık . . . Dev hücreli arterit
(Temporal arterit).
Yaşlı bir şahısta ağrılı ani görme kaybı olursa
öncelikle düşünülmesi gereken hastalık . .. Dev hücreli
arterit
Yaşlı hastalarda aort, karotis ve oftalmik arterleri
tutan damar hastalığı ... Dev hücreli arterit
Genç kadınlarda daha sık görülen, arteriollerin
fonksiyonel vazospazmı ile ilişkili olan, her iki elde
solukluk , halsizlik, uyuşma ve zamanla iskemik
değişikliklerle seyreden hastalık ... Takayasu
hastalığı
Aort ve büyük damarları tutan vaskülit ... Takayasu
arteriti
• Çocukluk çağında myokard infarktüsü, koroner
arter anevrizması, rüptür ve trombozlara yol açan
mukokutanöz lenf düğümü sendromu da denilen
hastalık ... Kawasaki hastalığı
Otuz yaşında bir erkekte ayak parmaklarında
gangren görülmüşse en olası tanı. .. Tromboanji itis
obliterans (Buerger hastalığı).
3 Sigara içen orta yaşlı
erkek hasta, eforda
bacaklarında ağrı
duyuyorsa en olası tanı .. .
Tromboanjiitis obliterans
Çok sigara içen genç erkek hastada, orta küçük
çaptaki ekstremite damarlarında tromboz, akut
ve kronik iltihabi değişiklikle segmental tutulum
gösteren vaskülit . . . Buerger hastalığı
• Genç sigara içicilerde orta ve küçük arterlerle
birlikte ven ve sinir paketini Marak ekstremitelerde
iskemik değişikliklere yol açan vaskülit . . .
Tromboanjiitis obliterans
• Tersiyer sifilizdeki damar lezyonu en sık .. . Çıkan
aorta
Torasik aortada anevrizma ve aort yetmezliği;
mikroskopik olarak yoğun lenfoplazmosit infiltrasyonu
ve endarterit ile karakterize hastalık ... Sif iliz
• Perivasküler plazma infiltrasyonu ile birlikte
obliteratif endarterit bulunan bir hastada tanı . . .
Vasküler sif iliz
 TUS HAZIRUKMERKEZLER!

• İntimada yırtık, mediada hematom hangi hastalıkta • Anemi tiplerinden hangisinde eritrositlerde
görülür ... Dissekan anevrizma makrosltlk, makroovalosltlk değişiklikler,
nötrof illerde irileşme ve nOkleuslarında
• Kaposi sarkomu hangi hücrelerden köken alır .•. hipersegmentasyongörCIIClr
... Megaloblastik anemi
Vasküler endotel
• Megaloblastlkanemininnedenleri... Gastrektomi,
• Yirmi altı yaşındaki gebe kadın 3 hafta önce dişeti
pernisiyöz anemi, kör barsak segmentlerinde
tedavisi görülen ve kontrol muayenesinde, tedavi
bölgesinde mor renkli, kanamalı polipoid gingival aşırı bakteri üremesi durumu , yaygın barsak
lezyon saptanan dokunun histoloJlslnln granülasyon hastalıkları (lenfoma , skleroderma) , B12 için yarışan
dokusu ile eş özellikte olduğu görCllenbir hasta için diphyllobothrium latum varlığı , gereksinimin arttığı
en olası tanı ... Piyojenik granülom durumlar .
• tmmcın yetmezliği olan bir hastada fırsatçı bir • Gastrektomlsonrası hücredebNA sentezbozukluğu
enfeksiyon nedeni ile vaskcıler proliferasyon sonucuortaya çıkan anemi tipi ... Megaloblastik
gelişmesini tanımı ... Basiler anjiyomatozis anemi
• Dört yıl önce böbrek transplantasyonu olan 38
• Demireksikliği anemisinin
etyoloJlslnde:
yaşındaki kadın hastada lenf nodcıllerl, mukozalar
ve iç organları tutan multipl lezyonların iğsi hücreler - bClşClk diyet alımı; tek başına nadirdir.
ve kapiller damarlardan oluştuğu ve bu hücrelerde
HumanHerpes virus 8 DNA'sı saptanıyorsa en olası - Malabsorbslyon; sprue ve çölyak hastalığıyla

tanı... Kaposi sarkomu birlikte ya da gastrektomiyi takiben meydana

gelir.
• Ayağında mor nodcıler lezyon olan, yapılan biyopside
iğsi hücre prollf erasyonu ve eritrosit içeren yarıklar - Artmış ihtiyaç; gebelik ve bebeklikte görülür .
ve çok sayıda eozinofilik hiyalin cisimcikler ve HHV- - Kronikkan kaybı: batı dünyasında demir eksikliği
8 ve CD31 pozitifliği saptanan bir hastada en olası
anemisinin en önemli nedenidir .
tanı ... Kaposi sarkomu
• Aplastik anemideneler görülClr
... Pansitopeni ve
• Malign potansiyeli olan vaskcıler tcımör ...
hiposelüler kemik i liği . Splenomegali beklenmez.
Hemanjiyoper isitoma (Diğeri Kaposi sarkomu)
• Hangihastalıkta dokularda yaygın fibrin trombClslerl
gözlenir... Dissemine intravasküler koagulopati
HEMATOPOETİK SİSTEM
• blssemine lntravaskCllerkoagCllasyona
yol açan
durumlar:
temelieritropoezinazalmasıyla ilişkili
• FizyopatoloJlk
olan anemiler... Kronik hastalık anemisi, aplastik - Abrupsiyo plasenta
anemi, megaloblastik anemi, demir eksikliği anemisi - Ölü fetusun kalması
· Eritrosit membranproteinbozukluğu sonucuoluşan - Septik abortus
anemi... Herediter sferositoz - Amnion sıvısı embolisi
• Hematolojikhastalıkların hangisindesplenomegall Toksemi
olasılığı en dcışcıkttlr ... Orak hücreli anemi
görCllme
- Enfeksiyonlar
• Hangi hastalıkta dalakta kOçOlmeve fonksiyon • Gram-negatif sepsis
bozuklukları görOleblllr
... Orak hücreli anemi
Meningokoksemi
• Talaseminedeniile tekrarlayan kan transftızyonu
Kayalık dağlar benekli humması
yapılan hastanın karaciğer enzimlerindeyClkseklik
olanve yapılan karaciğer biyopsisinde
hepatosltlerde Histoplazmozis
altın sarısı-kahverengi pigment birikimi görcılen
Sıtma (malarya)
pigment ... Hemosiderin
Neoplazmlar
• TalasemlminördegörOlenler:
Pankreas, prostat, akciğer ve mide kanserleri
- Hipokrom anemi
Akut promyelositik lösemi (AML )
- MCV düşüklüğü
• Enfekslyoz mononClkleozda perlferlk yaymada
- MCHC düşüklüğü
göralen atipik hClcre... CD8 hücreler (Downey
- Fe seviyesi normaffiği cisimcikleri)

• Çocukluk çağı Hodgkin dışı lenfomaların sık görülen
özellikleri :
- Santral sinir sistemi tutulumu
- Gonad(testis/over) tutulumu
- Yüksek dereceli olması
- Lösemikdönüşüm
- Ekstranodal yerleşim
• Yaygın lenfadenopati ve hepato-splenomegali
ile periferik kanda absolut lenfositozu olan 60
yaşındaki bir hastada en olası tanı . .. Kronik
lenfositik lösemi
• KLL'ye morfolojik , fenotipik ve genotipik olarak en
çok benzerlik gösteren lenf oma tipi. . . Küçükhücreli
lenfositik lenfoma
• Genellikleyaşlılarda görülen, yaygın lenfadenopati ve
hepotosplenomegalibulunan, yavaş seyirli , çoğunlukla
kemik iliği ve periferik kana yayılan lenfoid neoplazi
tür(J. .. Diffüz küçük hücreli lenfosit ik lenfoma
Germinal merkez B hücrelerinden köken alan non-
Hodgkin lenfoma.. . Foliküler lenfoma
• Lenfomalardan hangisi , immünohistok imyasal
olaraksiklin 01 pozitif iği gösterir . .. Mantle hücreli
lenfoma
• Reaktif germinal merkezler çevresindeki küçük
lenfoid hücrelerin proliferasyonu ve t(l 1; 14)
translokasyonu ile karakterize matür B hücreli
lenfoma... Mantle hücreli lenfoma
• Beş yaşında bir erkek çocukta yaygın asit ve ileoçekal
kitle saptanıyor . Asit sıvısının incelenmesinde
vakuollü sitoplazmalı immatür hücreler görülüyor
ve immünfenotiplemeile bu hücrelerin matür B hücre
fenotipi taşıdıkları belirleniyorsa en olası tanı . ..
Burkitt lenfoma
• Burkitt lenfomada tümöre mikroskob ik olarak
yıldızlıgök yüzü görüntüsü kazandıran hücreler
hangileridir ... Blastik hücre ve makrofaj
tmmünoglobulinlerin genlerini içeren kromozom
parçacıklarının translokasyonu ile ilişkili neoplazm...
Burkitt lenfoması
• Kronik Helicobacter pylori enfeksiyonuile ilişkili mide
lenfoma tipi ... Marj inal zon lenfoma (MALTOMA)
• Ekstranodal yerleşimli B lenfosit kökenli Non-
Hodgkin lenfoma ... MAL Torna (En sık mideye
yerleşir) .
Ekstranodal T hücre neoplazisi. . . Mycosis
Fungoides
• Patogenezinde HTLV-I'in rol oynadığı
lenfoproliferatif hastalık . ... Erişkin T hücreli
lenfoma
TUS HAZIRUK MERKEZLERİ
• Reed-Sternberg tipi dev hücreler hangi hastalıkta
görülür .. . Hodgkin lenfoma
• Hodgkin hastalığında görülen dev hücre hangisidir...
Reed-Sternberg hücresi
• Boyunbölgesindeki lenf nodu biyopsisinde eozinofil,
lenfosit, plazma hücreleri ve histiyositlerden
oluşan reaktif hücresel zeminde, neoplastik Reed-
Stenberg hücreleri görülürse en olası tanı .. .
Hodgkin lenfoma
• Mediastende kitle saptanan 25 yaşındaki erkek
hastada en olası tanı .. . Hodgkin lenfoma
• Yüzündeödem ve nefes darlığı ile doktora başvuran
genç bir kadın hastada mediastinal lenfadenopati
saptanıyor . Alınan biyopside kalın fibröz bantlar
ile birbirinden ayrılan nodüller izleniyor. Nodüllerin
içinde belirgin nükleollü, geniş sitoplazmalı, CD30
ve CD15 pozitif dev hücreler gözleniyor. En olası
tanı .. . Hodgkin lenfoma
• İki taraflı boyun ve aksiller lenfadenopatisi olan 22
yaşındaki genç bir bayanda kilo kaybı , ateş ve gece
terlemesi tespit ediliyor yapılan biyopside kapsülde
ve nodül içerisinde kollaJenize bağ dokusu artışı ve
nodülasyongörülüyor, lenfositler plazma hücreleri,
eozinof il ve histiositlerin bulunduğu zeminde çok
sayıda lobüle nükleuslu belirgin nükleollü atipik
multinükleer dev hücreler saptanmıştır . En olası
tanı . . . Nodüler sklerozan tip Hodgkin hastalığı
• Daha sıklıkla servikal, supraklavikular ve mediastinal
lenf dcığümlerini tutan genelllikle adölesan ve genç
erişkinlerde ortaya çıkan kadınlarda erkeklere göre
daha sık rastlanan ve prognozu iyi olan Hodgkin
hastalığı alt tipi .. . Nodüler sklerozan
• Yirmi yaşında erkek hastada mediasteni tutan
Hodgkin tipi. .. Nodüler sklerozan tip
• Epstein Barr virüsü ile belirgin bir ilişkisi olmayan
Hodgkin lenfomalar .. . Nodüler sklerozan klasik
Hodk in lenfoma , Nodüler lenfosit predominans
Hodgkin lenfoma (Diğer Hodgkinler in EBV ilişkisi
var)
• İmmünohistokimyasal belirleyicilerden hangisi
lenfosit predominant Hodgkin hastalığında görülen
Reed Sternberg hücrelerinde karakteristik olarak
pozitiftir . .. CD 20
• tmmünglobulin salgılayan hücrelerin primer
neoplazmları . . . Multipl myelom, sol iter myelom,
Waldenström 's makroglobul inemisi, ağır zincir
hastalığı , primer veya immunos
it associatedamiloidoz
ve önemisaptanmayanmonoklonalgammopati.
• Multipl myelom hangi hücreden köken alır . . . Plazma
hücresi
0 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

Multipl myelomuntipik bulguları . .. Böbrek yetmezliği ,

Amiloidozis, Bence Jones proteinürisi, Monoklonal
gamapati, hiperkalsemi , kemikte litik lezyonlar .

• Multipl myelomda kemik lezyonları en sık nereye

yerleşir ... Vertebral kolon, kosta , kafatası

• En sık görülen plazma hücre diskrazisi ... Önemi

saptanmayan monoklonal gammopati

· Kemikiliğinin immatürprekli-sör hücrelerininperif erik

kanda görülmesine ne denir . .. Lökoeritroblastoz is

• Gingiva infiltrasyonu gösteren lösemi tipi. . . Akut

miyelositik lösemi

· Kemik iliğinde %10 blast olması . tek lobtan oluşan

megakaryositlerin görülmesi ve pansitopeninin
olması .. . Miyelodisplastik sendrom

· Kronik miyeloproliferatif hastalıklar hangileridir:

- Kronik myeloid lösemi
- Myelof ibrozis
- Esansiyel trombositozis
- Polisitemia vera
- Kronik eozinofilik lösemi
- Kök hücre lösemi
- Sistemik mastositoz

• Polisitemia verada tromboz ve infarktın en sık

görüldüğü organ.. . Kalp

· Miyeloid metaplazide hematopoez en fazla nerede

olur . . . Dalak

· Philedelphia (Ph1) kromozomu hangi hastalıkla

ilişkilidir . .. Kronik myelositik lösemi

• Langerhans hücreli histiyositoz için tanı koydurucu

immün belirteç . . . CDla

· Timusta lenfoid foliküllerin ortaya çıkmasıyla

karakterli hiperplazi en sık hangi patolojiye eşlik
eder ... Myastenia gravis

• Timoma tiplerinde iyi den kötüye doğru WHO

klasifikasyonu... Tip A, tip AB, tip Bl , tip BZ, t ip
B3, tip C

• Timik karsinomların en sık görülen morfolojik tipi . ..

Skuamöz hücreli kanser

· Venöz konjesyonda Gamma-Gandy nodülleri nerede

görülür . . . Dalak
D HÜCRE PATOLOJİSİ
Nükleus

Nükleozom
- Kromatin; interfazdaki (iki mitoz arasındaki) hücrede DNA ve histonların

görünümüne verilen addır

- Kromozom; mitoz esnasında 46 parçaya ayrılıp, sıkıştırılmış DNA'nın

görünümüne verilen addır

Nükleus içinde paketlenerek sıkıştırılan DNA'nın en küçük birimi

nükleozomdur ve nükleozom DNA + H2A, H2B, H3 ve H4 den oluşur .

- Nükleozomlar arasında Hl bulunur; Hl nükleozoma dahil değildir.

- Altı adet nükleozomdan oluşan birime solenoid adı verilir .

- Heterokromatin; Metillenmiş, fakat non -asetile ; ileri derecede kondanse
kromatini tanımlar . Transkripsiyon için inaktiftir.
- Eukromatin; Asetile fakat metillenmemiş; gevşek kromatini tanımlar.

Transkripsiyon için aktiftir; mRNA ve tRNA içerir .

RNA, DNA'dan nükleolusta üretilir; nükleusun en büyük yapısıdır.

- Nükleolusta dens fıbrillar komponentte , nükleolin ve fıbrillarin

Nükleolus
adlı proteinler,
- Nükleolusta granüler komponentte
- Nükleolusta dens fıbriller
nükleostemin ,
merkez RNA polimeraz I içerir. y

z
.=xiffl
r
. r

- Mayoz bölünme; iki aşamadan oluşur :

Mayoz 1 (reductional - azaltma fazı); kromozom sayısı yarıya iner

Mayoz 2 (equatorial - eşitleme fazı) .

- Crossing over; küçük kromozom parçalarının yer değiştirmesi ; crossing over

1. mayoz bölünmenin profazında başlar, anafazında biter.
Chiasmata; crossing over sürecinde yer değiştiren kromozom parçalarına verilen
addır.

Sitoplazma
Mltokondrl
- Dış membranda; karnitin/karnitin palmitil transferaz
- İç membran; oksidatif fosforilizasyon gerçekleşir . Krista adlı çıkıntılar bulunur.
Mitokondri

- Matriks; Kreb's trikarboksilik asit ve sitrik asit siklüsü , mitokondriyal DNA içerir.
- Mitokondriyel DNA üzerinden 13 adet protein üretebilir (otonom organel
olarak bilinir)
Mitokondriyel DNA; intron, histon, onarım enzimlerini içermez ve yoğun

serbest oksijen radikal hasarına maruz kalır; bu nedenle nükleer DNA'dan 10-
20 kat fazla mutasyona neden olur . Bu insanda yaşlılığın nedenlerinden biridir.
- Heme sentezi için gereken ara ürünler mitokondride üretilir.
Apopitoz ' un intrensik yolunda rol alır.

- Onkositik hücre; sitoplazması, çok sayıda mitokondri içerdiği için kıpkırmızı

(eosinofılik) görünen hücreleri tanımlar

- Onkositik hücre örnekleri:

• Hepatosit ve apokrin hücreler (fizyolojik olarak onkositik hücre)
• Hurtle hücresi (Hashimoto tiroiditi; onkositik metaplazi gösteren tirosite
karşılık gelir)
• Onkositoma (onkositik hücrelerden oluşan benign tümör; en sık böbrekte
izlenir)
• Wartin tümörü (tükrük bezinde onkositik hücre içeren tümör)
 0- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

- Mitokondriyal hastalıklar sı k lıkla metabolik olarak aktif, kas ve nöronları etkiler.

- En sık mitondriyal hastalık mitokondriyal myopatilerdir ve ragged (pa r alanmış) kırmızı kas fibrilleri ile karakterizedir.
- Leber'in herediter optik nöropatisi; Retina ve optik sinirlerde dejenerasyon sonucu sentral görme kaybı ile
karakterizedir .
- Salisilatlar ve alkol mitokondriyal toksinlerdir ve megamitokondri ve krista hasarına neden olabilirler .

Ribozom
Nissle cismi
- Hücre içinde prote in sentezinin yapıld ı ğı organellerdi r.
~
- Ay n ı proteinin sentezinde bir arada çalışan ribozom grubuna
polizom ad ı verilir .
- Ribozomların bir arada bulunduğu sitoplazmadaki bazofilik
bölgelere (granüllü endoplazmik reti kuluma karşılık gelir) , sindirim
enzimi içeren glandüler hücrelerde ergasitoplazm , nöronlarda
Nissle cisimcikleri, d i ğer hücrelerde "bazofilik cisim" ad ı veril ir.

Endoplazmik redikulum

Düz endoplazmik redikulum;Steroid ve lipoprotein sentezi ve ilaç/toksin detoksifikasyonunda aktif rol oynar.

• Düz endoplazmik redikulumdan zengin hücreler:

a- Adrenal korteks, Leydig hücresi ve korpus luteum gibi steroid hormon sentezleyen hücreler

b- Karaciğerde; oksidasyon, konjugasyon ve metilasyonda rol alarak toksik maddelerin detoksifikasyon (İlaç gibi

hidrofobik bileşiklerin suda çözünür moleküllere dönüştürülmesi) veya nötralizasyonun yapıld ı ğı organeldir
(kara ci ğerde sitokrom P-450, düz endoplazm ik retikulum yerleşimlidir) .

- Alkol, barbitür atlar ve f enito in karaciğerde düz endoplazmik redikulumu aktive eder .
c- Kas hücrelerinde sarkoplazm ik reti kulum adını alarak kontraks iyonu düzenleyen Ca++ i yonlarının salınımını

düzenler.
- Düz kas hücrelerinde kalsiyu mun regülasyonunu s ağlayan protein kalmodilin

- Çizgili kas ve kalp k asında kalsiyumun regülasyonunu s a ğ l ayan prot ein troponin C

• Düz endoplazmik redukulumun işlevi :

- Detoksifikasyon rea ksi yonl arı (hidro ksilasyon / ko nj ugasyo n)

- Glikojen yık ı l ı mı ve glikoneogenez

- Lipolizin erken a ş ama s ı (t rigliserit lerden yağ asitlerin in ayrılması ), lipoproteinlerin yenilenmesi
- Kalsiyumun serbest l eşmes i

Granüllü endoplazmik redikulum; Hücrede protein sentezini yapıldığı organellerdir ; endoplazmik redikulum üzerine
ribozomların oturması ile oluşur . Ribozomların endoplazmik redi kulum yüzeyine tutunmasını sağlayan soketler ; riboforin
adlı bir membran prote inidir .

Endoplazmik redikulumda aşırı depolanma ile oluşan görünümler;

- Russel cisimciği; plazma hücrelerinde endoplazmik redikulum içinde (sitoplazmik) lg birikimine karşılık gelir .
- Reinke kristalleri; Leydig hücrel i tümör hücreler inde sitoplazmik aşırı düz endoplazmik redikulum bulunmasına
karşılık gelir.
- Sitoplazmik buzlu cam görünümü; hepatositlerde viral antijenlerin (HBs) birikimine karşılık gelir .

Golgi aperatı

Golgi aperatı üç önemli hücresel elemanın yapımında rol alır

a- Golgiye ait mannoz 6-P reseptör ü ta ş ıyan parçalar, golgiden ayrılarak lizozomuoluştururlar .
b- Klatrin reseptörü taşıyan parçalar sitoplazm ik sekret granüllerini oluşturur .
c- Non-klatrin reseptörü ta şı yan parçalar plazma membranına direkt olarak açı l ırlar ve plazma membran proteinlerini
oluştururlar .
 PATOLOJİ

- Golgi aparatında; protein sentezi sürecinde, lipid ve şekerlerin sentezlenen proteine eklenmesi gerçekleşir.

- Proteinler üç boyutlu şekillerini golgi' de kazanırlar .

Golgi'nin ışık mikroskopik olarak görülebildiği tek hücre, müsin üretimi yapan goblet hücreleridir .Goblet hücrelerinde
nükleus ile apikal sitoplazma arasında geniş alanlarda golgi aparatı bulunur. Bu hücrelere kadeh görünümünü veren
organel golgi'dir .

Goblet hücresi içeren lezyonlara örnekler; Goblet hücresi

• Özofagusta goblet hücresi bulunmaz; 1/3 alt kısımda goblet var ise; Barret özefagusu
(intestinal metaplazi)
• Mide'de goblet hücresi bulunmaz; var ise intestinal metaplazi
• İnce ve kalın bağırsakta goblet hücresi fizyolojik olarak bulunur.
Goblet hücrelerinin sindirim sisteminde en fazla görüldüğü bölge kalın barsaktır.

• Solunum sisteminde goblet hücresi burundan, bronşiol seviyesine kadar bulunur.

Terminal bronşiolde goblet hücresi saptanırsa ; inflamatuar bronşiyolit (küçük hava
yolu hastalığı)

Lizozom

Hücre dışından alınan materyalin sindirilmesine heterofaji adı verilir ; burada primer lizozom, fagozom ile birleşir ve
sekonder lizozom (Fagolizozom) oluşur .

Hücrede yabancı partiküllerin sindiriminin gerçekleştiği yer sekonder lizozomdur .

Lizozomlar bazı maddeleri sindiremediklerinde hücre içinde fonksiyon suz ve artık olarak kalırlar, bun lar residüal cisim
(tersiye! lizozom) olarak adlandırılır .

• Membran yapısındaki kompleks lipidlerin lizozomlarda sindiremem i ş artı k ları residüal cisimlerde birikir ve lipofuksin
olarak adlandırılır .

Hücre' nin kendi elemanlarını yıkması; otofaji olarak bilinir ve atrofinin bir bulgusudur.

- Çizgili kasın atrofiye gidişi sürecinde ; Otofaji, otofagozom ve lipofuksin birikimi izlenir; Brown /kahverengi/ esmer
atrofi olarak adlandırılır.
- Çoğu cytosolik enzim pH 7.4'te çalışırken , lizozomal enzimler pH 5 veya daha az olduğunda çalışırlar.

- İnklüzyon hücre (1-cell) hastalığı; Lizozom proteini olan mannoz 6-P' ın, lizozom membranına eklenmesindeki bozukluk
sonucu gelişir; lizozomların boş olması ile karakterizedir . Hastalarda kaba yüz görünümü, eklem sertliği , katarakt ve
mental reterdasyon izlenir .

- Lizozomal depo hastalıkları

- Chediak-Higashi sendromu; otozomal resesif, lizozomal transport protein defekti sonucu fagolizozomların
oluşamaması ve hücre içi granüllerin birleşmesi ile (füzyon defekti) megagranüllerin oluşumu .

Peroksizom

Peroksizomların işlevi;

- Uzun zincirli yağ asitlerinin beta oksidasyon ile hücre içi yıkımı
- Asetil KoA ve H202 üretimi
- Fosfolipidlerin değ i şimi (fosfotidilserin ' in fosfotidiletanolamine dönüştürülmesi)

- Safra asitlerinin sentezi

Peroksizomal hastalıklar;
- X'e bağlı adrenolökodistrofi: İnsanda en sık izlenen peroksisomal hastalık; davranış değişiklikleri, kas güçsüzlüğü,
konuşma güçlüğü ile 4 yaş civarında başlar; 10 yaş altında ölüm nedeni olurlar .
- Zellweger sendromu:PEXl , PEX2,PEX3, PEXS,PEX6ve PEX12 kodlayan genlerdeki mutasyonlara bağlı olarak
peroksizomların hatalı montajına neden olan ve buna bağlı olarak sitoplazmada yeni sentezlenen peroksizomal
enzimlerin peroks i zomların içine giremediği bir hastalıktır.
®- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Otozomal resesif bir hastalık olup, hücrelerde uzun zincirli yağ asitleri birikir, myelin yapım ı bozulur , hastada
hipotoni, epilepsi, hepatomegali ve mental reterdasyon gelişir ve sıklıkla 2 yaş altında ölümle sonuçlanır.

- İnfantil Refsumhastalığı: Fitanik asitin peroksizomlarda oksidasyonunun (yıkımının) bozulması, plazma ve dokularda
fitanik asit birikimi ile karakterizedir . Sıklıkla 10-20 yaş arası kalp nedenli patolojiler sonucu ölüm nedenidir.

Proteazom

Proteozomların temel fon ks iyonları malforme (üç boyutlu yapısını kaybetm i ş) ve/veya ubiquitin tarafından işaretli
deforme proteinlerin hücre içi y ı kımını yapmas ı d ı r .

MHC class 1 ile peptit leri n prezent asyonunda proteozomlar rol alı r .
• Üç boyut lu yapısı bozulan prot einlerin tekrar eski haline gelmesini (onarımın ı ) sağlayan moleküllere Chaperone
(şaperon) adı ver ilir
• Üç boyutlu yapısı bozulan prot einlerin onarılamadığı durumlarda işaretleyerek proteozoma taşıyan ve yıkılmalarını
sağlayan moleküllere Ubiquitin (ubikuitin) adı verilir .
- Oksidize proteinlerin yıkımında 20S proteosomlar
- Ubikuitin ile i şaretli proteinler in yıkı mında 265 proteosomlar kullanılır.

Ubikultin-proteozomsistemihast lıklatı

Hastalık Ubikuitin-proteozomsistemaktivasyonu Anatomik etki

Nörolojik hastalıklar
Parkinson hastalığı Azalmış Lewycismi
Alzheimer hastalığı Azalmış Amiloid plak, nörofıbriller tangle
Motor nöronlarda süperoksit dismutaz
Amiyotrofık latera l skleroz Azalm ı ş
agregatları

Huntington hastalığı Azalmış Poliglutam in inklüzyonları

Otoim.mü.n hasta.lddar
Sjögren sendromu Azalmış Kronik inflamasyon
Metabolik ha$talıklar
Tip 2 diyabet Artmış İnsülin duyarsızlığı

Katarakt gelişimi Azalmış Oksidize prote inlerin birikimi

Kas erimesi
Yaşlanma Artmış Atrofı

Kanser ve diğer kronik hastalıklar Artmış Atrofı

Kardiyovasküler
İskemi / reperfüzyon Azalmış Miyosit apopitozu
Yüksek basınç Azalmış Miyosit apopitozu

Şaperon patolojls ne b lfı hast lıkl r

• X'e bağlı retinitis pigmentoza;Şaperon kofaktöründe mutasyon

• Herediter spastikparapleji; mitokondriyal bir şaperon olan hsp60'de mutasyon
• von-Hippel-Lindau;mutasyona uğramış VHL proteininin şaperona bağlanması bozulmuştur.

Plazma(sitoplazma) membran.ı

Plazma membra nı nı o l uşturan fosfo lipidler içinde en büyük kısmı fosfatidilkolin(lecithin) oluşturur (membranın dış

yüzünde bulunur) ve ikinci sırada fosfatidiletanolamin(cephaline)gelir (membranın iç yüzünde bulunur) ve bunlar

membranı n hi drofıl i k tabakala rı meydana get iri rler.

Plazma membranı iç yüzünde yer alan fosfotidilserin; apop itotik cisimlerde

hücrenin d ış yüzüne çıkarak makrofajların apopitoto ik cisimler i tanımasını
 PATOLOJİ

sağlar.
Hücre dışı
Kolesterol ve yağ asidi zincirleri ise plazma membranının hidrofobik
tabakasını oluşturur .

• Kolesterol membran stabilizasyonunu sağlar.

• Plazma membranında bulunan , uyarıldığında apopitozu başlatan ölüm

reseptörler i; Fas (CD 95) ve TNF reseptör 1 dir .
l'hosph;Dlyl- ~-
emanolarniıe seme
fm«"'°"'Y ) f..... "'°"'Yl

Sitoplazma
Hücre iskeleti

Actin mikroflamentleri
Hücre iskeleti
Globüle r protein actin (G-actin) den oluşan 5-9 nm çaplı fibrillerdir .
Hücrede en fazla bulunan sitozolik proteindirler .
G-actin monomerleri , uzun flamentleri (F-actin) olu şturur ve bunlar hücre ş eki l
ve hareketini kontrol ederler.
İntermediate filamentler

Yak l aşık 10 nm çapta, büyük ve heterojen bir grub filamenti tanımlar .

Doku spesifik patern göstermeler i karakteristikt ir.

Tüm hücrelerin nükleer laminalarında
Lamin A, B, C
bulunur.
Vimentin Mezankima l hücreler (fibroblast , endotel)
Desmin Kas hücreleri
Nöroflament Nöronların aksanla r ınd a

Glial fibriller asidik protein Nöronları çevreleyen glial hücrelerde

Sitokeratin Epiteliyal hücreler

- Bir anaplastik malign tümör sitokeratin pozitif; vimentin negatif ise; Karsinom
- Bir anaplastik malign tümör sitokeratin negatif; vimentin pozitif ise; Sarkom

Sitokeratin pozitif Epiteliyal hücreler; malign tümörler içinde karsinomlar

İntermedial
Vimentin pozitif Mezankimal hücreler ; malign tümörler içinde sarkomlar
fılamentlerin
Kaskökenli tümör ler; çocukluk çağı küçük yuvarlak mavi hücreli tümörler
tümör Desmin / aktin pozitif
içinde rabdomyosarkom ; leiomyosarkom
tanısında

kullanımı NSE ve nöroflament Nöral tümörler ; çocukluk çağı küçük yuvarlak mavi hücreli tümörler içinde
pozitif(+ nöral rozetler) nöroblastom gibi

Kuwetli PAS pozitif, NSE, Çocukluk çağı küçük yuvarla k mavi hücre li tümörler içinde Ewing
CD99 pozitif sarkomu

Mikrotubüller
Siliada mikrotubüllerin oluşturduğu
25 nm çapta alfa ve beta tubül in polimerlerinden olu ş u r lar . 9+2 yapısı
Hücrede hareketten sorumlu yapılardır; özelli kle siliya ve fr ajella y apı s ında

bulunurlar . Siliya ve frajella yap ı sında 2 + 9formunda mikrotubüller içerir ve

mikrotubül ile ilişkili iki major protein ; dynein ve kinesin bulunur .

• Sentriyoller; mitoz esnasında k romozomları kutuplara çeken iplikcikler

sentriyollerdir ve 9 adet 3' 1ümikrotübül yapı s ından olu ş urlar .

• Nöron un aksonunda anterograt transport kinesinler; retrograt

transport ise dynein tarafından sağlanır.
• Stereosilya; Uzun fakat hareketsiz siliaları tanımlar . Epididim , duktu s
deferans hücreleri ve iç kulakta denge organında bulunur .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Mikrotubül hastalıklarına örnekler;

• Chediak-Higashisendromu:Otozomal resesif; Defektif degranülasyon ve azalmış mikrop öldürme yeteneği ile karakterize
nötropeni (nötrofillerde dev granüller, fagolizozom oluşamamas ı }, Me lanositlerdeki anormallikler (albinizm}, Nöral hücre
defektleri (özellikle sağırlık}, Trombosit sekresyon bozu k luğu, kanamaya meyil ile karakterizedir.
• Charcot-Marie-Tooth disease: Kinesin (mikrotubül motor molekü l} bozukluğu sonucu gelişen bir hastalık olup
herediter motor ve sensorial nöropati (HMSN} ve peroneal muscular atrofi (PMA} ile karakterizedir .
• lnmotil silia sendromu; Dynein (mikrotubül motor molek ül} bozukluğu sonucu gelişen siliyer harektsizlik tablosu.
• Kartagener sendromu = inmotil silia sendromu + situs inversus
• Mikrotubüller üzerine etkili ilaçlar; Kolşisin, griseofulvin , mebendazole , paclitaxel , vinkristine , vinblastine
- Tubulin sentez defekti yapanlar; G2 faz hasarı oluşturur l ar; etoposide, bleomycin
- Mitotik spindle defekti yapanlar ; M faz hasarı oluşturanla r; vinka alkaloidleri, kolşisin, paclitaxel

Ekstrasellülermatriks

Mukopolisakkaritler

Aşırı su tutma yetenekleri kollajene en ö nemli üstün lükler idir.

Ekstraselüler matriksin turgorundan ve ekstraselü ler matri kste moleküller in filtre edilmesinden sorumludur ; ayrıca
kıkırdakta esneklik ve basınç absorbsiyonunu sağlar l ar .

- Sülfatlı aminoşeker içermeyen tek glikozaminogl ikan; hyaluronik asittir.

- Bazal membran yapısında en fazla kullanılan mukopolisa kkarit heparan sülfattır .

Mukopolisakaridozlar ; temelde lizozomal enzim defektleri olup , heparan sülfat, dermatan sülfat ve keratan sülfat gibi
mukopolisakaritlerin anormal birikmesine neden hastalıklardır.

Glikoproteinler

Ana amaçları hücreleri n integrinler i ile bağlanarak, on l arın ekst raselüler matrikse tutunmalarını s ağlamaktır .

- Bazal membran yapısında bulunan en öneml i, en fazla glikoprotein i laminindir.

Fibrone ktin , laminin, enfa ktin , tenas kin, kondrone ktin ve ost eonekti n; integr inlere bağlanabilen önemli
glikoprotei nlerdir.

Laminin-211 ' in yapısal bozukluğu konjen ital musküler distrofinin bir formunda izlenir .
Laminin-332 ' nin anormalliği junctional epidermoliz bulloza da saptanır .
Laminin-521 'de defekt nefrotik sendrom nedenidir.

Bazal membran

- Bazal laminanın major kollajeni ; Tip 4 kollajen

- Bazal laminanın major glikoprote ini; Lamilin
- Bazal laminanın major mukopolisakkariti ; Heparan sülfattır

Elastiklifler

Elastik lifler ; glisin, lizin, alanin, valin, prol inden zengindir; faka t hidro ksil izin içermez .
Elastik lifler ; elastin adlı kor ve bunu çevreleyen fibrilin adlı mikroflamentlerden olu ş ur .

Marfan sendromu; Fibrilintip 1 bozukluğudur; bu nedenle Marfan sendromu ağırlıkla elastik liften zengin dokularda
bozulmaya neden olur; aort, kalp kapakları, göz gibi.
 PATOLOJİ

Kollajen

İnsanda en fazla bulunan proteindir .

Fibroblastlar tarafından üretilir ve ekstraselüler aralıkta depolanır ;

ekstrasellüler matriksin major protein idir.

Beyin dokusunda kollajen ve fibroblast bulunmaz .
• Tip 1 kollajen: Vücuttaki kollajenlerin en fazla bulunanı (%70-90); en
~

sağlam kollajen ; kemik, deri , tenden , skar dokusu ı. ?-~ =

l --
• Tip 2 kollajen: Elastik yeteneği yüksek kollajen ; hyalen ve elastik
kıkırdağın major kollajeni (%50), vitreous body
• Tip 3 kollajen: Yeni üretilen , taze kollajen; granülasyon dokusu, fötal
ı

\
-
..... ~V1.~ıı
\ 1\
1
/ \
.:N,,.V,(N,•,"lIN:.
\
·•1' "&;._. , ·11..l
.. ,...
dokular , lümenli dokular (damar , barsak) -'=.,-
• Tip 4 kollajen: Tabaka, şebeke formunda kollaj en; bazal membran
F1broblastlar ı..rafından kollajen uretirni
• Tip 7 kollajen: Derinin epidermal bazal laminaya ve a l tında ki
stromaya sıkıca tutunmasını sağ l ar (dermo-epidermal bi l eş k e )

• Tip 8 kollajen: Endotel descement membran

Sentez
mRNA'dan, alfa zincir (pre-prokollajen) translasyonu
(granüllü endoplazmik redikulum)

Hidroksilasyon
Prolin ve lizin artıklarının C vitamini yardımı ile hidroksilasyonu
(endoplazmik redikulum)

Fibroblastta Glikozilasyon Pro-alfa zincirinin lizin artıklarının glikozilasyon ve pro-kollajen

kollajen (endoplazmik redikulum/golgi) formasyonu , üçlü alfa heliks yapısının oluşumu

sentezi Eksositoz Pro-kollajen in fibroblast dışına , ekstrasellüler mesafeye atılması

Hücre dışında proteolitik proses Pro-kollajen in insolubl tropokkollajene dönüşümü

Lysyl oxidase (koenzim bakır) yardımı ile kovalan lisin-

Hücre dışında çapraz bağların
hidroksilisine çapraz bağlarının oluşumu, kollajenin
oluşumu
sağlamlaştırılması

Kollajen patolojileri

Tip 1 Osteogenesis imperfekta, Ehler-Danlos tip 7

Tip3 Vasküler tip Ehler-Danlos (tip 4)
Tip4 Alport sendromu
Tip 5 Klasik tip Ehler-Danlos tip 1/2
Tip7 Dermatolitik (dystrophic) epidermol isis büllosa
Tip 17 Junctional epidermolisis büllosa
Keratin9 Epidermolitik plantopalmar keratoderma
Keratin 1 ve 10 Epidermolitik hiperkeratosis
Keratin 5 ve 14 Epidermolisis büllosa simpleks

Epitel hücrele ri

Epitel hücreleri alt yüzlerinde bulunan integrinleri ile bazal laminadaki lamil in ve fibronektine tutunurlar, yan yüzler i ile
ise yanındaki epiteliyal hücreye sıkıca yapışmışlardır.

Tight junctions (sıkı bağlar)

Zonula occludens Claudin En üstte bulunur , iki epitel hücresini sıkıca
(tight junction) Occludin tutturur, araya bir şey girmesini önler

- Claudin 16 kodlayan genin bir mutasyonu, hipomagnezemi ve nöbetlerle karakterize nadir görülen insan böbrek
magnezyum tüketim sendromunun nedenidir .
®- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Anchoringjunctions (tutunma bağları)

Zonula adherens Aktin İki epitel hücresi arasında kontakt
(intermediate junction) Cadherin inhibisyonu sağlar

- E-cadherin kaybı : meme lobüler karsinom, mide taşlı

yüzün hücreli (infiltratif) karsinom

- Beta-catenin kaybı : kolon, mide, pankreas karsinomu,

melanom; karaciğer adenom • hepatosellüler karsinom ;
hepatoblastom

- APC kaybı; familial poliposis koli, sol taraf kolon

kanserlerinde ilk bozulan gen

Keratin
-- ı

Makula adherens (desmozom) Epitel hücrelerini sıkıca birbirine bağlar

Desmoplakin

Desmozoma karşı otoantikorların varlığı; Pemfigus

- Otoant ikorlar desmoglein l ' e karşı gelişirse; pemfigus foliaceus
- Otoantikorlar desmoglein 3'e karşı gelişirse; pemfigus vulgaris

Keratinler Epitel hücreler inin taban yüzlerinde bulunurlar ve

Hemidesmozomlar
İntegrin alfa 6 - beta 4 bazal membrana tutunmalarını sağlar .

-Hemidesmozomlara karşı otoantikrların varlığı ; Büllöz pemfigoid

Gap junctions veya communicatingjunctions (neksus)

Epitel hücreleri aras ı nda küçük molekü llerin ATP

Neksus(gap junction) Konneksin
ve Ca gibi geçişine izin veren kapıcıklardır

- Kokleanın hücrelerinde yüksek oranda eksprese olan connexin 26 (Cx26) genindeki mutasyonlar , sağırlık ile ilişkilidir.
- Connexin 32 (Cx32) genindeki mutasyonlar X-bağlı Charcot-Marie-Tooth demiyelinizan nöropatisinde saptanır; bu da
distal kas güçsüzlüğü ve atrofi ile karakterize periferik sinirlerin ilerleyici dejenerasyonu ve derin tendon reflekslerinin
bozulması ile sonuçlanır.
- Connexin 50 (Cx50) genindeki mutasyonlar konjenital kataraktlarla ilişkili olup , körlüğe yol açmaktadır.
- Kemik hücreleri (osteoblastlar / osteositler) connexin 43 (Cx43) ve connexin 45 (Cx45) proteinlerini eksprese eder.
Cx43 geninin kaybı, iskelet kusurlarını ve mineralizasyon gecikmelerine neden olur .

Endokrinsalgı; üretilen madde kana verilir

Parakrln salgı; üretilen madde komşu hücrelerinüzerine direkt atılır

Eksokrinsalgı; üretilen madde boru sistemi ile bir boşluğa atılır

Eksokrinsalgı formları

- Eksokrin glandlar en sık bu formdadır

Merokrin gland - Glandüler hücre sadece ürett i ği sekret i sekret granüller i ile hücre dışına Ter glandları
atar
- Sekret glandüler hücre sitoplazmasın ı n küçük bir kıs m ıy la birlikte Meme glandları
Apokrin gland
lümene atılır Apokrin ter bezleri
Kıl foliküllerine eşlik
Holokringland - Glandüler hücrenin tamamı sekretle yüklü olara k lümene atılır
eden yağ bezleri
 PATOLOJİ

Hücreadezyon molekülleri

Kalsiyumabağlı moleküller

Hücre adezyonu ve morfonogenezinde rol alırlar .

Cadherin'ler E cadherin; epiteliyal hücrelerde yan yüzlerde, zonula adherensde bulunur ve kayb ı neoplazilerde
invazive büyümeye neden olur.

Cadherinlerin aksine selektinler karbonhidratlara tutunan moleküllerdir . Her selektin , bir proteine
(glikoprotein) veya bir lipide (glikolipid) bağlanma afinitesi olan bir karbonhidrat tanıma alanına (CRD)
sahiptir . CRD'nin moleküler konfigürasyonu kalsiyum tarafından kontrol edilir .
Selectin'ler
P-selektin, trombositlerde ve kan damarlarını döşiyen aktive edilmiş endotel hücrelerinde bulunur.
E-selektin , aktive ed i lmiş endotel hücrelerinde bulunur .
L-selektin, lökositler üzerinde bulunur .

Kalsiyumdanbağımsız moleküller

N-CAM (nöral hücre adezyon mole külü için)

lg yapısında ICAM-1 ve ICAM-2 (hücre içi adezyon molekülleri 1 ve 2)
ICAM-1; lökositlerin endotele adezyonunda rol oynar.

İntegrinler, hücre-matris etkileşimlerinde ki roller ine ilaveten , hücre-hücre etkileş i mine de aracılık
ederler. Beta 2 alt birimleri içeren integrinler, ekstravazasyona hazırlık amacıyla lökositlerin
yüzeyinde eksprese edilir ve endotel hücrelerine sı k ıca tutunmasını , adezyonu sağlar.

İntegrallerin veya integrin düzenleyicilerinin geneti k muta syonları , Glanzmann ' ın trombasten isi (beta
lntegrin'ler
3 integrin alt birimindeki mutasyon lar), lö kosit adezyon bozukluğu (tip 1, beta2 integ rin alt bir imindeki
mutasyon ; tip il, genet ik bir endojen fu koz metabol i zmas ı defekt i)
ADAM (fora disintegr in and metalloprotease ) prote inleri, t emelde sekrete edilen enzimlerdir .
İntegrinin aracılık ettiği hücrenin hücre dışı matrise bağlanmasını y ı kan prote inlerdir .

Nöroendokrinsistem hücreleri

Vücutta hemen her organda nöroendokr in hücreler bulunur ; ve bunların bir kısmının özel adları vardır .

Nöroendokrin hücreler immünhistokimyasal olara k; kromogranin , sinaptofizin , CD56, CD57 ve NSEpozitiftir .

Nöroendokrin neoplaziler en sık sindirim sisteminden ardı n da n akciğerden k a y nak l anır l ar.

Nöroendokrin hücrelerden köken alan dü ş ük malignite pota nsiyelli tüm örl er; karsinoid (nöroendokrin tümör) ; yüksek
malignite potansiyelli (agresif seyirli) tümörle r nöroe ndo krin karsino m olara k ad l a n d ırıl ı rl ar.

Doku Hücre Tümör Prognoz/ Seyir

Deri Merkel hücresi Merkel hücreli karsinom Agresif seyirli; malign
Akciğer karsinoid i İyi prognozlu; malign
Akciğer Kulchitskyhücresi
Küçük hücreli akciğer karsinomu Agresif seyirli ; malign
Tiroid ParafolikülerC hücresi Medülle r tiroid karsinom Malign
lnsülinoma Sıklıkla benign
Gastrinoma (Zollinger Ellison sendromu) Sıklıkla malign
Pankreas Adacık hücreleri Glukagonoma Sıklıkla malign
Somatostatinoma Sıklıkla malign
VİPoma Sıklıkla malign
Sindirimsistemi
ileum İleum karsinoidi Sıklıkla malign
nöroendokrinhücresi
Sindirimsistemi
Apendiks Apandiks karsinoid i Sıklıkla benign
nöroendokrinhücresi
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Patolojide kullanılan histokimyasalboyalar

Boya Boyanankomponent

Glikojen (PAS+; O.PAS-),

Periyodikasit şif (PAS) Glikoprote inler (mukus) (PAS+,D.PAS+),
Bazal membran , Mantarların hücre duvarı

Sudanblack, Oil Red O Lipidler

Prusyamavisi Demir, hemosiderin

Rhodamine,orsein Ba k ı r

Kongokırmızı Amiloid (polerize ı şı kta doğru l anma lı )

Retikülin Kollaj en; t ip 3, ret ikülin lif

Massontrikrom Kollajen; tip 1

Modifıye giemsa (rutinde kullanılan)

Mide mukozasında H. pylori ' nin görülebilmes i
Warthin-Starry (en iyi boyayan)

Mason fontana Melanin

Toliudin blue ve giemsa Metakromazi göstermek için (mast hücrele ri)

Luksolfast blue Myelin

Toliudin blue ve giemsa Metakroma zi göstermek için (mast hücreler i)

 EJ HÜCREÖLÜMÜVEADAPTASYON PATOLOJİSİ
HÜCREÖLÜMÜNÜN TİPLERİ
NEKROZ APOPİTOZ DİĞER/ YENİLER
Nedenleri; Nedenleri; NEKROPTOSIS
• Hipoksi/anoksi/iskemi • Fizyolojik - TNF reseptör tip 1 (TNFRl) uyarısı

• Serbest oksijen rad ikalleri • Patolojik - Kaspas 8 aktivasyonunda ·ıetersizlik

• D i ğe r : travma , kimyasal, mikrobiyal , - Nekrozom oluşumu ; RIPKl + RIPK3+

immünoloji k vs. MLKL
Alt tipleri: Alt tipleri: PYROPTOSİS
• Koagülasyon nekrozu • İntre ns e k apopit oz - Sitoplazmi k mikrob iyal ürünlerin
• Likefaksiyon nekrozu - Mito kondr iyel sitokrom c yolu sitop lazmik innate immün reseptörler
• Kazeöz nekroz • Ekstrensek apopito z ile bi r leşmesi
• Enzimatik yağ nekrozu - Garanzim B/ Perfor in yolu - İnflammasome oluşumu : NLRP+ ASC+
• Travmatik yağ nekrozu - Fas/Fas ligand yolu Pro-caspas 1
• Gangrenöz nekroz - Aktive caspas 1; hücrede lll ve IL18
• Fibrinoid nekroz üretimi

NEKROZ
Nekroz daima patolojiktir ; apopitoz ise bazen patolojik bazen fizyolojiktir .
Hücre hasarının en sık nedeni hipoksi ve hipoksinin en sık nedeni iskemidir .
İnsanda iskeminin en sık nedeni ise aterosklerozdu r.

Hipoksi / İskemi nedenli hücre ölümü;

Hipoksiye en duyarlı hücreler nöronlardır.

- Nöronlar ; hipoksiye ortalama 3-5 dakika dayanır; hipoksiye en duyarlı nöronlar hipokampustaki piram idal nöronlar ve
serebellumun purkinje hücrelerid ir.
- Kalp kası ; hipoksiye 20-30 dakika; çizgili kas 2-3 saat dayanır .

Nekroz neden leri

- Hipoksi (en sık neden) ve serbest oksijen radikalleri s ı k nedenlerdir .
- Diğer nekroz nedenleri; Fiziksel ajanlar, kimyasal madd eler ve ilaçlar, mikrobiyo lojik aj anlar, immünolojik reaksiyonlar ,
genetik bozukluklar , beslenme bozuk l uğu

İskemi / hipoksi esnasında hücrede yaşananlar;

-:Rlı?I • - •

Hipoksi / iskemide hlic re de saptanan değişıklikler

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Hipoksi / iskemik hücrede saptanan reversibl değişiklikler;

• Hipoksi • Mitokondriyel ATP üretiminin azalmasının ilk etkisi • Na-K pompasında bozulma • Hücre içi Na birikimi •
Hücrenin şişmesi (Hidropik dejenerasyon) + Endoplazmik retikulumda şişme + Mikrovilluslarda kayıp + Sitoplazmada
vakuollerin oluşumu+ Miyelin figürlerin oluşumu
• Hipoksi • Mitokondriyel ATP üretiminin azalması •
ATP üretebilmek için şekerlerin kullanımı; glikolizde artış Hücre •
içi pH da düşme (laktik asidoz) + glikojen depolarının azalması •
Nükleer kromatinin kaba kondanse görünüm alması
• Hipoksi • Mitokondriyel ATP üretiminin azalması • Ribozomların endoplazmik retikulumdan ayrılması • Protein
sentezinde durma • Sitoplazmik lipit birikimi

- Hipokside (hücre hasarında) en erken etkilenen organel mitokondridir .

- Hipoksik hücrede ilk değişiklik mitokondride ATP üretiminin azalmasıdır.
- Hipoksik bir hücrede saptanan ilk mikroskobik değişiklik hücrenin şişmesi (hidropik dejenerasyon, bulanık şişme)dir.
- Myelin figürler, hücre içi organellerin (endoplazmik redikulum gibi) membranlarından oluşan eozinofilik lifsel yapılardır.
- Hipoksi nedeniyle oluşan hücre yağlanması en sık karaciğerde izlenir; kalpte yağlanmanın nedeni de hipoksidir (kronik
anemi).

Hipoksi / iskemik hücrede saptanan irreversible değişiklikler;

• Membran hasarı •
Hücre membranındaki fosfolipitlerde kayıp+ Hücre iskeletinde değişim ve yıkım+ Serbest radikallerin
oluşumu •Hücre içi aşırı Ca++ girişi, mitokondride Ca++ artışı (large flocculent mitochondrial densities), hücre içi •
enzimlerin (fosfolipaz aktivasyonu, membran hasarı; proteaz aktivasyonu, hücre iskelet hasarı) aktivasyonu hücre •
ölümü
• Lizozomal enzimlerin hücre içinde serbestleşmesi •
Ribonükleoproteinlerin azalması sonucu hücrede bazofilide azalma+
Nükleer değişiklikler+ Proteinlerin sindirilmesi •Sitoplazmik eozinofilide artış+ Karyopiknoz (nükleusta büzülme)+
Karyolizis (nükleusta erime)+ Karyoreksis (nükleusta dağılma)

İrreversible hücre ölümünün en sık nedeni membran hasarıdır .

- Sitoplazmik kalsiyum ve/veya serbest oksijen radikali artışı ve oksijen azalması mitokondriyel hasara neden olur; bu hem
iskemik hücre hasarını hem de apopitozu başlatır.
- Mikroskopik olarak irreversible hücre hasarının temel bulguları nükleer değişikliklerdir (karyopiknoz, karyolisis,
karyoreksis).
- Hücre irrevarsble hasar ile yıkıldığında hücrenin sitoplazmik membranından hücre dışında myelin figürler gelişir .

İrreversible hücrelerde izlenen sitoplazmik yoğun eozinofilinin nedeni sitoplazmik

RNA'nın ortadan kalkmasıdır.

Membran hasarı ve ATP yetersizliği nedeni ile fazla kalsiyumu hücre dışında tutmakla
sorumlu Ca-ATPasepompası bozulur; bunun sonucu hücre içine giren aşırı kalsiyum

--
hücrede ölümün gerçek nedenini oluşturur.
- Hücre içi yüksek kalsiyum fosfolipazları (membranları yıkar) , proteazları (hücre SMlingOf

iskeleti ve membranları yıkar), endonükleazları (DNA hasarı) , ATPazı aktive eder retlculuffland

(ATP'yi azaltır) .
- Sitoplazmik kalsiyum artışı direkt caspas sistemini uyararak ayrıca mitokondriyel
membran permeabilitesini arttırarak sitokrom C'nin mitokondriden sitoplazmaya
geçişini uyarır ve bu apopitozu başlatabilir.
.._ ._
-
.....

lskemi / Reperfüzyon hasarı;

Reperfüzyonun sağlanması , reversible hasar olan hücreleri normale döndürürken
irreversible aşamadaki iskemik hücrelerde hücre ölümünü arttırır; bunun üç
mekanizması bilinmektedir:
a- Yüksek konsantrasyonda kalsiyumun olay yerine gelmesi
b- Kan dolaşımı ile gelen inflamatuvar hücreler (özellikle polimorflar) hasarlı bölgede
serbest oksijen radikalleri üretip, var olan hasarı arttırmaları.
c- İnflamatuvar hücreler tarafından oluşturulan serbest oksijen radikalleri membran
hasarına, özellikle de mitokondri membran hasarına yol açarak (sitoplazmik Ca++
artışı ile birlikte) sitokrom c üzerinden apopitozu uyarırlar .

-Reperfüzyonda hücre hasarının temel/major nedeni; serbest oksijen radikalleridir.

-Reperfüzyon sürecinde, hücrede alanin ve glisin'de kayıp oluşur; bu kayıp hipokside gelişen membran hasarını arttırır.
 PATOLOJİ

Serbest oksijen radikal hasarı nedenli hücre ölümü;

Hipoksi sonrası nekrozun en sık nedenidir.

Serbest oksijen radikalleri ; hidroks il (OH-), süperoksid (O--), hidrojen peroksid (H20 2 ) ve NO

Serbestoksijen radikalleri dört farklı yol üzerinden hücreselhasara neden olur

a- Proteinlerde denatürasyon;serbest radikaller proteinlerin sülfidril grublarına bağlanarak yıkıma neden olurlar yada
enzimatik aktivitelerini durdururlar
b- Membran hasarı; membranlarda lipid peroksidasyonuile otokatalitik zincir reaksiyonubaşlar
c- DNA'da G-S ve T-A arasındaki hidrojen bağlarınıdaki hidrojenlerin çalınması sonucu ONA hasarı gerçekleşir . G-S arasında üç,
T-A asasında iki hidrojen bağı bulunduğu için serbest oksijen radikallerine bağlı hasar ağırlıkla T-A arasında gerçekleşir. T-A
arası bağlar koptuğunda T karşı sıradaki bir Tile çapraz bağ kurar (T-T bağı, pirimidin dimerleri). Bu dimerlerin oluşması

özellikle ultraviyole radyasyon etkisi ile gelişen deri kanserlerinde hücrede malignite yönündeki ilk adım olarak bilinir.
ONA hasarı sonrası hücre ölümü , hücrede yaşlanma ve malign transformasyon olasılığı artar .
d- Polipeptit fragmantasyonu
Serbest radikallerin patoloj ik
etlôleri
Radiation
Toıdns -ııııuıııııı..-....1> Llpid peroıôdatlori
Repe,fuslo n ı.---~-----:ı
Protein Breakdown. ~~f"tJş>
modfficalionş mlsfoldlng ~~
DNAdamage Mulatlons

COmıersloı\ Dec:omı:,osllion to
toHA Hı() by gh.ıtathiono
bySOO peroxldase
. catalase
Serbe st radikallerin uzakl aşt ırılm ası

Hücre içinde serbest oksijen radikallerinin oluşmasına neden olan patolojiler;

a- Radyan enerji absorbsiyonu (ionize radyasyon, ultraviole radyasyon)
b- Hücrenin normal metabolik prosesleri süresince gerçekleşen redüksiyon oksidasyon reaksiyonları (solunum , ksantin
oksidaz, fenton reaksiyonu gibi) esnasında ve özellikle ağır metaller ile
c- Dış kaynaklı kimyasalların ve ilaçların enzimatik metabolizasyonu : CCl4'ün CCl3'e dönüştürülmesi, parasetamolün karaciğer

üzerindeki yan etkisi gibi

d- Nitrik oksit (NO); vasodilatatör , nörotransmitter ve mikrop öldürücü etki
e- İskemik hasarlı bölgenin reperfüzyonu ve oksijen tedavisi
f- İnflamasyonda nötrofil ve makrofajlar yolu ile oluşurlar (NADPH oksidaz üzerinden) ; mikrop öldürücü etki gösterirler
g- Low density lipoprotein (LDL); atherom plaklarının oluşum sürec inde intimaya giren LDL, makrofaj , düz kas hücreleri ve
endotel hücreleri tarafından üretilen serbest oksijen radikaller i ile oksidize olarak yağlı çizgiler (fatty sreaks) ve aterom
plaklarının oluşumunda baş rolü oynar .
h- Xantine oksidaz etkisi ile oluşan xanthine (ATP yıkım ürünü) dokuda süperoksit oluşumuna neden olur; örnek , myokard
infarktüsü sonrası gelişen reperfüzyon hasarında izlenir.
Antloksldanlar
• Yağda eriyen vitaminler . E, A ve C vitamini
• Sitoplazmadaki sistein ve glutatyon
• Eser element olarak selenyum
• Demir ve bakır gibi metallerin katabolizması esnasında oluşan reaktif oksidat if hasarı etkisiz hale getirenler: Transferrin ,
ferritin, laktoferrin ve serüloplazm in gibi enzimler antioksidan etkilidir .
• Serbest radikal oluşturma potansiyeli bulunan (hidrojen peroksit ve süperoksit anyon) reaksiyonları nötralize eden enzimler
antioksidan etki gösterirler ;
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

- Katalaz (peroksizomda bulunur)

- Süperoksit dismutaz (SOD); manganese SOD mito kondride, bakır ve çinko SOD sitoplazmada bulunur.
- Glutatyon peroksidaz (selenyum içerir)

Çinko: Sitoplazmik süperoksit dismutazın komponentidir

Manganez : Mitokondriyal süperoksit dismutaz ı n komponentidir
Bakır: Sitoplazmik süperoksit dismutazın komponent idir
Selenyum: Glutatyon peroks id azın komponentidir

Serbest radikal hasarına örnekler

1- Retrolental fibroplazi (prematür retinopatisi)

2- Hemakromatozis, Wilson hastalığı (ağır metal hasarı)
3- Asetaminofen (parasetamol) hepatotoksisitesi, zon 3 nekroz
4- Eksojen alınan karbon tetraklorür (CCl4); karaciğerde yağlanma ve nekroz
5- Reperfüzyon hasarı

6- Radyasyon nedenli malignite gelişimi;

Hemakromatozisde, sirozu takiben yüksek hepatosellüler karsinom gelişme riski
UV radyasyon nedenli malign tümörler: Derinin skuamöz ve bazal hücreli karsinomu, malign melanom
UV radyasyona en bağımlı malign tümör: Bazal hücreli karsinom
UV radyasyon nedenli olmayan malign deri tümörü: Merkel hücreli karsinom
İyonize radyasyon nedenli en sık malign tümör: Akut lösemi
İyonize radyasyon nedenli gelişmeyen tek lösemi: KLL
- Radyasyona bağlı olarak tiroitten papiller karsinom; tükrük bezinden mukoepidermoid karsinom , endometriyumdan
malign mikst mülleriyen tümör gelişimi beklenir .
- Radyasyon uygulanan bir bölgeden yıllar sonra çıkması beklenen postradyasyon sarkomu: Malign fibröz histiositom
(pleomorfik fibroblastik sarkom, undiferansiye pleomorfik sarkom)
7- Ateroskleroz , inflamatuvar hasar, mikrob iyal aja nların öldürülmes i

Kimyasal (toksik) hasar nedenli hücre ölümü;

a- Bazı kimyasallar direkt olarak hücre organellerine zarar verirler. Örneğin, civa-klorid zehirlenmesinde civa hücre
membranı, diğer hücresel proteinleri (sülfidril gruplarına bağlanarak) ve ATPaz-bağımlı transportu baskılayarak hasar verir .
b- İkinci yol ise inaktif kimyasalların toksik metabolitlere dönüşerek hücreye zarar vermesidir. Bu değişim genellikle
karaciğerde düz endoplazmik retikülumda bulunan P-450 yardımıyla oluşur . P-450 etkisi ile değişime uğrayan metabolitler
serbest oksijen radikallerinin oluşumu , membran zararı ve karsinojenik moleküllerin gelişimine neden olabilir. Eksojen
alınan karbon tetraklorür (CCl4)' ün karaciğerde CCl3' e dönüşümü iyi bir örnektir (özellikle karaciğerde) . Bu yüksek oranda
toksik bir serbest radikaldir (serbest oksijen radikalleri oluşumuna neden olur) .

Nekroz çeşitleri ;

İnsanda hücre ölümünün en sık nedeni nekroz; en sık izlenen nekroz ise koagülasyon nekrozudur

Nekroz Patogenez Etkilenen bölge Histopatoloji

- Protein denatürasyonu sonucu - Beyin hariç tüm - Dokuda çatı korunmuştur
gelişir dokularda hipoksi - Hücrelerin nükleusları
sonrası gel i şen piknotik ; sitoplazmaları yoğun
nekroz eozinofilik (kırmızı)
Koagülasyon nekrozu
- Ağır metaller ve görünümdedir
radyasyon sonrası - Nekroz alanı fibrozis ile
gel işen nekroz doldurulur
- Tümör nekrozları
 PATOLOJİ

- Enzimatik hücre erimesi sonucu - İskemik beyin Dokuda çatı erimiştir

Likefaksiyonnekrozu gelişir dokusu Ölen doku yerinde boşluk
- Apse gelişimi bırakır

- Tüberküloz - İnfekte olan her Dokuda çatının yıkıldığı bir

Kazeöznekroz bölgede koagülasyon nekrozudur
- Histoplazma kapsülatum

- Pankreatik enzim lerin aktivasyonu - Pankreas Serbestleşen yağ asitleri

ve çevre dokuyu eritmes i - Saponification ; kalsiyumun bu bölgelere
Enzimatikyağ nekrozu kalsiyum ve yağ çökmesine neden olur
asitler inin {distrofik kalsifikasyon), akut
sabunlaşması aşamada makrofajlar ve
nötrofillerden zengin tablo
- Yağdan zengin bölgelerde tra vm aya -Meme uzun vade de fibrozis gelişimi
veya cerrahi g irişime sekonder -Abdomen izlenir.
Travmatik yağ nekrozu
gelişir

- Enzimatik aktivasyon bulunmaz

- İskemik koagülasyon nekrozu ve - Ekstremiteler , - Koagülasyon nekrozu ve

bunu takip eden bakteriyel özellikle, parmaklar üzerine eklenmiş bakteriyel
infeksiyon nedenli likefaksiyon ve kalın barsak infeksiyon ile dokunun
nekrozu tablosunu tanımlar eridiği nekroz tablosu

Gangrenöznekroz - Kuru gangren, yaş gangren

- Fournier gangreni ; skrotum
- Cancrum otis (Noma) ; ağız ve
vulva' da bakteriyel
gangrenöz nekroz

- İmmün sistem nedenli vaskülitler, - Damar duvarı - Damar duvarında fibrinden

özellikle PAN ve lökositoklastik ziyade fibrine benzer nekrotik
Fibrinoidnekroz vaskülit ; malign hipertansiyon materyelin birikimi ile
(nekrotizan arteriolitis) karakterize, PASpozitif
proteinöz madde birikimi

- Tersiye! sifilisde En sık proksimal - Granülomların (gomların)

Gommatöz nekroz
aorta da ortasında izlenir

- Otoliz olarak bilinir ölüm sonrası Postmortem otol iz ilk

Postmortem nekroz
dokuların kendini eritmesi pankreasta başlar

-Nekrozu daima inflamasyontakip eder.

-Koagülasyonnekrozutipik olarak tomb stone (mezar taşı) görünümüne neden olur.
-Beyin, kollajen içermediği ve likefaktif hidrolitik enzimlerden zengin olduğu için likefaksiyonnekrozu gelişir.

APOPİTOZ

Apopitoz, nekrozdan sonra hücre ölümünün ikinci sıklıkta nedenidir.

Nekrozdan en önemli farkı fizyolojik olabilen bir hücre ölümü olması ve inflamasyonaneden olmamasıdır.
Fizyolojik ve patolojik apopitoz örnekleri ;
Süreç Apopitoz gelişme mekanizması

Fizyolojik apopitoz

Embriyogenezsüreci Büyüme faktörlerinin uyarısının (sinyalinin) kaybı

Proliferatif dokularda hücr turnover'ı Büyüme faktörlerinin uyarısının (sinyalinin) kaybı

(intestinal epitel, kemik iliği ve timustaki lenfositler)

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Hormona bağımlı dokularda involüsyon (endometriyum gibi) Hormon seviyesinde azalma ve buna bağlı yaşam
sinyalinin azalması

Bağışıklık ve inflamatuar yanıtların sonunda lökosit sayılarının Lökosit aktivasyonu için gerekli yaşam sinyallerinin kaybı
azalması

Potansiyel olarak zararlı self-reaktif lenfositlerin yok edilmesi Self antijenlerin güçlü bir şekilde tanınması hem
mitokondriyal hem de ölüm reseptör yalakları üzerinden
apoptosise neden olur

- Erişkinlerde hormonlara bağımlı involüsyonlarda: Endometriumun menstrüel siklusu, kastrasyondan sonra prostatta
olduğu gibi.
- Akut inflamasyon sürecinde nötrofillerin, tim usta otoreaktif T hücrelerinin ve germinal merkezlerde ki seleksiyonda
başarısız olan B hücrelerinin ölümü gibi.

Patolojik apopitoz

DNA hasarı " BH3-only " sensörler tarafından proapoptotik proteinlerin akt ivasyonu

Hatalı katlanmış " BH3-only " sensörler tarafından proapoptotik proteinlerin aktivasyonu , muhtemelen direkt
proteinlerin birikimi kaspaz aktivasyonunu başlatması

İnfeksiyonlar; özellikle Viral protein ler ile mitokondriya l yo l ağın aktivasyonu

belirli viral Kaspazlar ı akt ive eden sitoto ksik T lenfositler i ile enfekte olmuş hücrelerin öldürülmesi
infeksiyonlar
- Doku hasarı veren nedenle gelişen apopitoz; radyasyon, kemoterapödik ilaçlar nedenli hücre ölümü apopitoz ile
gerçekleşirken; bu etkilere yüksek dozlarda maruz kalınır ise hücre ölümü nekroz ile gerçekleşir.
- Bazı viral hastalıklarda izlenen hücre ölümü, (akut viral hepatitte izlenen Councilman cisimcikleri gibi) patolojik apopitoz
örneğidir . CDS (+) T hücresi içinde virüs bulunan parankima! hücre sitoplazmik membranındaki Fas proteini üzerinden
hücrenin apopitozunu uyarır.
- Duktal obstrüksiyon sonrası organlarda izlenen patolojik atrofi durumları; pankreas, parotis ve böbrek gibi.
- Hücre içinde hatalı katlanan proteinlerin birikimi; bu proteinlerin birikimi sıklıkla serbest oksijen radikal hasarı veya genetik
bir mutasyon nedenlidir . Bu hatalı proteinlerin endoplazmik redikulumda birikerek "ER stresi" yaratmaları apopitozu
başlatır; nörodejeneratif hastalıklarda (Alzeimer, Parkinson gibi) sıklıkla izlenirler .
- Akut myokard infarktüsü gibi kalp hastalıkları (%80 apopitoz , %20 nekroz)
Apopltotlk hücrede izlenen morfolojik değişiklikler
• Apopitoz tek hücre ya da küçük hücre gruplarını etkiler
• Apoptotik hücrelerin çekirdeklerinde tipik görünüm büzülme,
kromatinde yoğunlaşma (piknosis), özellikle nükleus
membranı üzerinde belirgin kaba kromatin birikimleri ve en
sonunda karyoreksisi içerir. Bu görünüm moleküler seviyede,
DNA'nın nükleozom boyutunda parçalara bölünmesine karşılık
gelir .
• Çekirdek kromatininin kabalaşması, nükleus memebranı
üzerinde kondanse olması apopitozun en karakteristik
morfolojik bulgusudur.
• Apopitotik hücreler hızla büzülür (küçülür ), sitoplazmik
tomurcukları oluşur ve hücre membran ile çevrili sitoplazma
ve organeller oluşan apoptotik cisimlere (fragmanlara)
parçalanır .
• Bu fragmanlar hızla ortadan kaldırıldığı ve inflamatuar bir
tepki vermeden fagositize edildiğinden, önemli miktarda
apoptoz bile histolojik olarak saptanamayabilir .
• Apopitotik cisimcikler inflamasyon oluşturmadan makrofajlar
tarafından (fosfotidilserin ve trombospondin yardımı ile
tanınırlar) hızla fagositoz ile temizlenirler .
• Kural olarak apopitozu takiben iltihap gelişmez.
• Apoptotik cisimleri göstermek için fosfotidil serini
işaretleyen annexin V kullanılır.
 PATOLOJİ

Koagülasyonnekrozuve apopitoz arasındaki farklar

KoagülasyonNekrozu Apopitoz

Hipoksi ve toksinler (daima patolojik) Fizyolojik veya patolojik faktörler

Uyaran
(fizyolojik ya da patolojik olabilir)

Hücre topluluğu etkilenir Tek hücreleri ya da küçükgrupları etkiler

İlk neden sıklıkla ATP' nin azalmasıdır Nedenler değişkendir

İlk morfolojik bulgu hidropik İlk morfolojik bulgu hücrenin büzülmesidir

dejenerasyondur Hücre boyutu azalm ı şt ı r
Hücre şişer ve boyutu artmıştır

Organellerde hasar erken aşamada Organeller son aşamaya kadar intaktdır

oluşur

Histoloji Plazma membranı parçalanmıştır Plazma membranı son aşamaya kadar intakttır

Hücrede lizis ve parçalanma Nükleus ve sitoplazmada fregmantasyon

Karyopiknoz, karyoreksis, karyolisis Nükleozom boyutunda fragmanlara ayrılır

Hücre içeriği enzimatik olarak Hücre içeriği intakttır,

sindirilir apopitotik cisimler formunda serbestleşebilir

Hücre artıkları makrofajlarca fagosite Apopitotik cisimcikler makrofajlar ile fagosite edilir
edilir

Daima inflamatuvar cevap gelişir İnflamatuvar cevap gelişmez

DNA rastgele parçalanır Difüz internükleozomal (DNA elektroforezinde merdiven

ONA yıkımı
paterni)

ATP üretimin in azalması Gen aktivasyo nu

Serbest oksijen radikal hasarı Endonükleazlar ve proteaz lar

Protein sentezi durur Gerçekleşmes i için erken protein sentezi zorunludur

Mekanizmalar
Enerji gerektirmez Enerji gerektirir

Membran zararı ile hücre ölümü Endonükleazların aktivasyonuile hücre ölümü

gerçekleşir gerçekleşir

Apopitozungelişim mekanizmaları

Apopitozun süreci caspase enzimlerinin çalışmas ı ve hücreyi parçalamaları ile sonuçlanır.

Sistein proteazlar (calpain-1 ve interlokin-lbeta konverting enzim) apoptoz için spesifik protein hidrolizine neden olurlar . Bu
grup enzimlere genel olarak caspasadı verilir .

Caspas'iarın fonksiyonları;

Protein sindirimi: Kaspazlar çekirdek ve hücre iskelet proteinlerini sindirirler .

Endonükleazların aktivasyonu:DNA'da düzenli çift iplik kırılmaları oluşur .

Transglutaminazların aktivasyonu: Bu enzimler aktive olunca sitoplazmik proteinler birbirlerine kovalent bağlarla çapraz
bağlanır ve apoptotik cisimlerin yapısına katılırlar.

Caspassisteminin aktivasyonu ise pro- ve anti-apopitotik moleküler yollar üzerinden düzenlenir .

Caspasaktivasyonunda iki farklı yol tanımlanmıştır; mitokondriyal yol (intrensek apopitoz) ve ölüm reseptörü yolu
(ekstrensek yol) .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Mitokondriyal (intrensek) apopitoz yolu:

- Sitokrom C ve diğe r mitokondriyel proteinlerin mitokondriden çıkm as ı kaspazları uyararak intrensek apopitozu başlatır.
- Bcl-2 ve Bcl-XL; proapopitotik moleküller Bak ve Bax'ı tutarak , apopitozu engellerler.
- Hücreler büyüme faktörlerinden ve hayatta kalma sinyallerinden yoksun bırakıldık larında veya DNA'ya zarar veren ajanlara
maruz kaldıklarında veya hatalı katlanmış proteinlerin aşırı miktarlarını biriktirdiklerinde , bir dizi sensör etkinleştirilir . Bu
sensörlere BH3 proteinleri denir .
- Bu sensörlerin aktifleşmesi dengeyi pro-apoptotik Bak ve Bax lehine değişt i rir .
- Sonuç olarak, Bak ve Bax dimerize olur , mitokondri yal membrana yerleştirilir ve sitokoldaki c ve diğer mitokondriyal
proteinlerin sitoplazmaya kaçtığı kanallar oluşturur .
Sitokrom C sitoplazmaya girdikten sonra, bazı kofaktörlerle birlikte kaspaz-9'u etkinleştirir.
- Net sonuç, nihai olarak nükleer parçalanmaya ve apoptot ik cisimlerin oluşumuna yol açan bir kaspaz kaskadının
aktivasyonudur .

Ölüm reseptörü (ekstrensek) üzerinden gelişen apopitoz yolu :

- Birçok hücre, apoptozu tetikleyen ölüm reseptörleri olarak bilinen yüzey moleküllerini taşır . Bunların çoğu, hücre
ölümünde rol alan tümör nekroz faktörü (TNF} reseptör ailesinin üyeleridir .
- Prototipik ölüm reseptörleri tip I TNF reseptörü ve Fas'tır (CD95}. Fas ligandı (Fasl} esas olarak aktive T lenfositleri üzerinde
eksprese edilen bir zar proteinidir. Bu T hücreleri, Fastaşıyan hedefleri tanıdığında, Fas molekülleri Fasl ile çapraz bağlanır
ve adaptör proteinlerini ölüm etki alanı üzerinden bağlar. Ardından kaspaz-8 aktive olur ve diğer kaspazları harekete
geçirir .
- Ölüm reseptör yolu , self-reaktif lenfositlerin yok edilmesinde ve CD8+ T lenfositlerinin virüsle infekte hücreleri temizleme
sürecinde kullanılır .
Mitokondriyal (intrensek) apopitoz yolu Ölüm reseptörü (ekstrensek) apopitoz yolu

İntrensek apopitozu başlatan hücre hasarları; Ekstrensek apopitozu başlatan hücre hasarları;

• Büyüme fa ktörleri ve tropik hormonlar ı n yet ers iz liğ i Fas (CD95} sıklıkla aktive T lenfositlerince uyarılır ;
• DNA hasarı (radyasyon, toks inler, serbest oksijen radikaller i}, • Viral hastalıklar
p53 • Tümör hücreleri
• Hatalı katlanmış proteinlerin hücre içinde aşırı birikmesi TNF reseptör tip 1; TNF-alfa ile aktive olur
• Serbest oksijen radikal hasarı ve sitoplazmik Ca ++ artışı

Hücre hasarı Hücre membranında bulunan ölüm reseptörlerinin

T tetiklenmesi
Bcl-2 aile sensörü (BH3 protein) aktivasyonu (TNF tipl reseptörü ve Fas (CD95))
Pro-apopitotik Bax ve Bak aktivasyonu T
T FADD aktivasyonu
Mitokondri membranında Bcl-2 ve Bcl-XLseviyeleri azalır ; Bax T
ve Bak seviyeler i artar Bid'in uyarılması
T (Bid; Bcl-2 ailesinin pro-apopitotik üyesidir)
Bax ve Bak artışı ile mitokondri membranında permeabilite art ış ı T
oluşması initiator caspas-8 ve caspas 10 aktive olur
T T
Sitokrom C mitokondriden sitoplazmaya geçer Ortak caspaslar olan Caspas 3 ve 7 üzerinden apopitoz
T gelişimi
Apaf-1 üzerinden initiator Caspas-9 aktive olur T
Apopitotik hücre ölümü
Apaf-1 + sitokrom C + caspas 9 = apopitosome olarak adlandırılır
T
Ortak caspaslar olan Caspas 3, 7 ve 10 üzerinden Apopitoz
gelişimi
T
Apopitotik hücre ölümü
-Bcl-2; sitokrom c'nin sitoplazmaya geçişini engelleyerek bu yolu -FLİP; Caspas-8 ile bağlanır ve caspas'ı inaktive ederek;
inhibe eder ekstrensek apopitozu inhibe eder
 PATOLOJİ

- Bid; hem intrensek (mitokondriyal), hem de ekstrensek(ölüm reseptörü üzerinden) apopitoz yollarında görev alır.
- Caspas3, hücreyi öldüren en önemli yıkıcı caspastır

- Glukokortikoitler genel olarak apopitozu indüklerler; seks steroidleri ise inhibe ederler.
- Bcl-2, FLİP, Bcl-XL,MCL-1(myeloid lösemi hücre diferansiasyon proteini) apopitozu durdurur/azaltır
- p53, Bax, Bid, Puma, Noxa, Bim apopitozu başlatır/arttırır .

Apopitozun disregülasyonu

Defektif apopitozisve Apopitozis gerçekleşmediği için anormal apopitoza gitmesi gereken hücreler yaşamaya
artmışhücreyaşam süresi
devam ediyor ve özellikle malignite gelişme olasılığı artıyor.

• TP53 mutrasyonu ; kanserlerde en sık saptanan genetik anomalidir.

• Artmış BCL2; özellikle foliküler lenfomada izlenir

Apopitozisdeartmış ve aşırı • Nörodejeneratif hastalıklar

hücre ölümü
• İskemik hasar; myokard infarktüsü
• Virüsle infekte hücrelerin ölümü

Otofaji, hücreölümü;

Otofaji, hücrenin kendi bileşenlerini kendi lizozomları ile sindirmesini tanımlar .

Otofaji, besin yoksunluğu dönemlerinde bir hayatta kalma (adaptasyon) mekanizma s ıdır.

Bu süreçte, hücre içi organeller ve sitoplazma kısımları, besin yoksunluğunu hisseden sitozolik proteinler tarafından başlatılan endoplazmik
redikulumdan-türetilmiş otofajik vakuol içinde alınır .
Ardından bu vakuol lizozomlarla birleşerek bir otofagolizozom oluşturur; burada lizozomal enzimler hücresel bileşenleri sindirir.
Uzun süreli açlık periyotlarında hücrelerde otofaji son rası (otofajinin adaptasyon sınırı aşılınca) apoptotik hücre ölümü gelişir.

Ağır otofaji süreçleri , iskemik hasar ve bazı miyopati tiplerinde görülür.

Endoplazmikredikulum stressinedenli hücre ölümü;

Bir hücrede hata l ı katlanmış proteinlerin birikmesi, endoplazmik redikulumu (ER)gererek apoptoz ile hücre ölümüne neden
olabilir.
Normal bir protein sentezi sürecinde , ER'deki şaperonlar, yeni sentezlenen proteinlerin doğru şekilde katlanmasını kontrol
eder ve yanlış katlanmış polipeptidler ubikuitinle işaretlenir ve yıkılır.
Herhangi bir nedenle hatalı katlanmış proteinlerin ER'de birikimi başladığında öncelikle adaptif yanıt olarak;
Şaperonların üretimi artar
Protein sentezi azalır

- Protein yıkımı artar

Ancak hücrede çok miktarda hatalı katlanmış protein biri kir ve adapt if cevap yetersiz kalırsa , oluşan uyaranlar, BH3-ailesinin
proapoptotik sensörlerinin yanı sıra kaspazların doğrudan aktivasyonuna neden olur ; bu da mitokon driyal apoptozisi başlatır .
Hatalı katlanmış proteinlerin hücre içi birikim i, yanlış diz i lm i ş protein lerin üretimini artt ı ran anormalliklerden veya bunların
eliminasyon yeteneğini azaltmaktan kaynaklanabilir .
Yaşlılıkta; hatalı katlanmayı düzeltme kapasitesinde azalma sonucu
Viral infeksiyonlarda hücrelerde büyük miktarda mikrobik protein sentezlendiğinde
İnsüline direnç gelişen tablolarda,
Hücre içi pH ve redoks halindeki değişiklikler hatalı katlanmış proteinlerin birikimine neden olabilir.
İskemi ve hipokside olduğu gibi, glikoz ve oksijenin yoksun bırakılmas ı da yanlış katlanmış proteinlerin yükünü artırabilir .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Hatalı katlanmış proteinler sonucu gelişen hastalıklar

Hastalık Etkilenenprotein Patogenez

Etkinliği azalmış, mutant proteinlerin neden olduğu hastalıklar;

Klstlkflbroz Kistik fibroz

transmembran
CFTR'nin kaybı klor transportunda defekte neden olur
regülatuvar
protein (CFTR)

Famillal LDL reseptör

LDL reseptör kaybı sonucu gelişen hiperkolesterolemi
hlperkolesteroleml

Tay-Sachshastalığı Hexosaminidase
Lizozomal enzimin yokluğu ve nöronlarda GM2 gangliosidase' ın depolanması
beta subünit

Hatalı katlanan proteinlerin ERstressiyaratarak hücre kaybına neden olduğu hastalıklar;

Retinltls Rhodopsin Rodopsinin anormal katlanması fotoreseptör kaybına ve hücre ölümüne neden
plgmentosa olur ve körlükle sonuçlanır

Creutzfeldt-Jakob Prion
Anormal katlanmış PrPsc birikimi, nöronlarda hücre ölümüne neden olur
hastalığı

Alzhelmerdlsease Amiloid beta

Nöronlarda beta amiloid protein birikimi, apopitoz gelişimi
peptit

Hatalı katlanan proteinlerin ERstressiyaratarak hücrekaybına ve proteinin fonksiyoneldefektine neden olduğu

hastalıklar;

Alfa-1 antitripsin Alfa-1 antitripsin Hepatositlerde nonfon ksiyonel protein birikimi ve apopitoz ; akciğerde amfizem
deflsltl ge l iş i m i

Ayrıca
Huntingtonve Parkinsonhastalığında ve olasılıkla tip 2 diabette de hücreölümleri hatalı katlanmış proteinler
nedenligelişmektedir.

Nekroptosisile hücre ölümü;

Nekroz ve apop itozun k ar ış ı m ı bir hücre ölümü dür.

Morfoloji k ve bazı biyokimyasa l ver iler nekroza benzer ; ATP k a y bı , hücre ve
organellerde şişme, ROSgenerasyonu , lizozoma l enzimlerin s erbestleşmes i,

plazma membranı rüptürü gibi.

Hücre ölümünün mekanizmasında ise genetik olarak programlanmış sinyal
yolları tet i ği çekmektedir ve apopitoz ile ortak aşamalar içermektedir . Bu
nedenle " programlanmış nekroz " tanımıda kullanılır . Apopitozdan ayıran en
kesin ver i kaspas aktivasyonu ile sonuçlanmamasıdır ki bu nedenle "kaspas
bağımsız programlanmış hücreölümü" tanımıda kullanılır .

Hücre membranında bulunan TNF reseptör tip 1 (TNFRl)in uyarılması ile başlar ve
hücre içinde reseptör associated kinase 1 ve 3 (RIPl ve RIP3) ile kaspas 8' i akt ive
edebilirse apopitoz başlar ancak kaspas 8 aktivasyonunda yete rsizlik olu r ise RIPl +
Nekropitosis
RIP3 + bilinmeyen bir protein (MLKL) ile birleşere k "nekrosome"u olu ş tururlar .
Nekrozom hücre içinde metabo lik değ iş i k li k ler yapara k ATP' de azalma ve reaktif
oksijen ürünlerin in (ROS) artmas ı ile hem iskemi hem de serbest oksijen rad ikal hasar ı

üzerinden hücreyi öldürür .

Nekroptosis ' in görüldüğü durumlar ; kemik büyüme plakları , steatohepat itde hücre
ölümünde , akut pankreatitlerde , reperfüzyon hasarı, Parkinson gibi nörodejene rat if
hastalıklarda ve CMV infeksiyonunda izlenebilir .
 -®
Pyroptosis ile hücre ölümü; =O
~

Mikroplarla infekte hücrelerde mik robiyal ürünler sitopazmaya girdiğinde burada ki

sitoplazmik innate immün reseptörle r ile birleşerek aktif bir mult iprotein kompl eks
oluşur (inflammasome) . İnflammasome, kaspas l ' i uyarır; bu da IL-l ' i akt ive edil ir ve
lökosit cevabı ve ate ş oluşumuna neden olur . Kapas 1, kaspas 11 ile ya k ından i lişki l i d i r
ve bunu aktive ederek hücre ölümünü uyarır . Burada izlenen hücre ölümü klasik
apopitozun aksine hücre şişmesi, plazma membranının hasarı ve inflamatuvar cevaba
neden olur .

Pyropitosis

Deficiency of
ONA hasarı sonrası Hücre ölümü; ROS g,owth fact0<s
Radiatlon end survtvaJ
Chernıcoı s slgnals
Hücrede DNA hasarının olası nedenler i; radyasyon, kemoterapödik ajanlar , serbest
oksijen radikalleri , kazanılmış mutasyonlardır . ONA hasarı alan bir hücrede ilk
üretilen ve apopitozu başlatan molekül p53'dür.

Nükleusta p53 artışı p21 CDK inhibitörü üzerinden hücrede mitozun Gl

Mutatlon olp5 3
aşamasındakichekpoint noktasında durdurulması o....,•
•pre
••'°" J p53reıponM !
sonucu OfMDM2

GADD4S'in aktive olması ve DNA onarımının l

8AX18AK
-
Activ•lio!l..
BIMand
other sensors
başlaması

Bu süreçte bcl-2 ve bcl-XL üzerinden sitokrom C'nin mitokondri dışına çıkışı engellenir ,
böylece apopitotik hücre ölümü durdurulur ve hücrenin DNA ha s arını onarma sı için
zaman tanınır

- Eğer GA0045 ile MDM2 transkripsiyonu ile p53 inaktive edilir, hücre
başlatılan ONA onarımı normal hayatına geri döner
başarılı olur ise;

- Eğer GA0045 ile p53, PUMA ve NOXA üzerinden bax genin i aktive ederek
başlatılan ONA onarımı sito krom C'nin mito kondri dış ı na ç ı k ı şın ı uyar ı r ve
başarılı olmaz ise; apopito z sürecinin dev a mını sağ l ar

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu nedenli hücre ölümleri;

Hücrenin temel enerji üret im yeri o lan mito kondr i, hipoksi, kimyasal
toksinler ve radyasyon gibi zararlı uyaranlara k arşı h a ssa s tır .
Mitokondrial değişiklikler nekroz veya apoptoz ile sonuçlanabi len birkaç
biyokimyasal anormallik ile sonuçlana bilirler:
• Oksidatif fosforilasyonun yetersizliği ; hücrede ATP nin aza l masına
neden olur . Milochondrla
l oamage
o, dyslunc:llon
• Anormal oksidatif fosfor ilasyon, serbest oksijen radikallerinin aşırı 1

•
üretimine neden olabilir .
Mitokondriye zarar, mitokondriyal zarda "yüksek geçirgen
mitokondrial kanalların " oluşumuna neden olur . Bu kanalın
'
i ATP t Productlon
ofAOS
1
i aboormaJitles
Multipe cellulaı
oluşması , mitokondriyal membran potansiyelinin ve pH !
değiş i mlerinin kaybolmas ı na ve daha da ötesi oksidatif NECROSIS APOPTOS IS

fosforilasyonda bozulmaya neden olur .

• Mitokondriden sitoplazmaya geçen sitokrom C gibi prote in ler
intrensek apopitozu başlatır .

Membran geçirgenlik hasarı sonrası hücre ölümleri;

• Mitokondriyal membran hasarı ; ATP'nin üret iminde azalma nede nidir.
• Plazma membran hasarı ; Plazma membran hasa rı nda ozmot ik denge k ayb ı ve sı vı- i yon akışı ile birlikte hücresel içerik kaybı
meydana gelir .
• Lizozomal membran hasarı ; Enzimlerinin sitoplazmaya s ızma s ına ve yaralı (örneğin iskemik) hücrenin asidik hücre içi
pH'sında asit hidrolazların aktivasyonuna ve hücre bile ş enle ri n i n enzimat ik sindirimine neden olur .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Hücre içi madde birikimleri

Anormal hücre içi birikime neden olan dört yol:

1- Normal bir maddenin sekonder bir defekt sonucu paketlenmesi ve transportunun bozulması ile uzaklaştırılamayarak

hücrede birikmesi ; örnek : karaciğerde yağlı değişim

2- Anormal bir endojen maddenin genetik ya da kazanılmış bir defekt sonucu katlanmasının, paketlenmesinin, transportunun
ve sekresyonundaki bozukluk sonucu birikmesi ; örnek : alfa-1 antitripsin birikimi
3- Herediter bir enzim defekti nedeni ile bir metabolitin yıkımının yapılamaması ve parçalanamayan bu maddenin hücre içi
birikimi ; örnek : depo hastalıkları

4- Anormal bir eksojen maddenin hücre içinde depolanması ve birikmesi; örnek : antrakosis
Biriken madde Etkilenen parankima! hücre Neden olan tablo

Su Hidropik dejenerasyon Bulanık ÖdemHipoksi / iskemi

şişme

Mikroveziküler yağlanma nedenleri;

Karaciğerde yağlanma
- Reye sendromu (en sık neden)
- Gebeliğin yağlı karaciğeri
- Tetrasiklin toksisitesi
- Valproik asit

Makroveziküler yağlanma nedenleri;

Lipid, Trigliserid (yağlı - Alkol kullanımı (en sık neden; NAD azalması
değişim) nedenli)
- Diyabet , şişmanlık, yaşlılık

- Konjestif kalp yetersizliği

- Protein malnütrisyonu
- İ skemi / anemi
- Serbest oksijen radikal hasarı

Kalpte kaplan tarzı yağlanma / Ağır kronik anemi

Diffüz yağlanma

Makrofaj - Ateroskleroz (intima)

- Ksantom (deri altı)

Lipid, Kolesterol - Ksantelezma (periorbital deri altı)

- Kolesterolozis (safra kesesi mukoza altı)

- Ksantogranü\omatöz iltihap

Plazma hücresi Sitoplazmik lg birikimi: Russel (benign/malign)

/ İntranükleer lg birikimi: Dutcher (sadece malign)

Hepatosit a-1 antitripsin (PAS+/ DPAS+)

Nöronlar
Protein Alzheimer ; nörofibriller tangle; Tau protein
Prion hastalıklar; Prion proteini (PrP)
Huntington hastalığı; Huntingtin
Parkinson hastalığı ; Lewy cismi; a Synuclein

Hücreler arası mesafe Amiloid (primer , sekonder, diğerleri)

Hepatosit
Glikojen depo hastalıkları
Glikojen
Diabet; böbrek tubülleri ; Ebstein Armani bulgusu
 PATOLOJİ

- Hipokside en hızla yağlanan organ karaciğerdir .

- Karaciğerde yağlanmanın (hepatosteatoz) en sık nedeni; alkol
- Karaciğerin yağlı ve iltihaplı olmasının (steatohepatit) en sık nedeni; alkol
- Kalpte yağlanmanın en sık nedeni (diffüz/kaplan tarzı); kronik anemi, kronik iskemi

- Russel cismi; plazma hücre sitoplazmasında infeksiyonda ve lösemi/lenfomalarda oluşabilir

- t>utcher cismi; plazma hücre nükleuslarında, sadece lösemi/lenfomalarda en sık olarak da Waldenström
makroglobülinemisinde (lenfoplazmasiter lenfoma) izlenir

Viral inklüzyonlar
Virüs İnklüzyon Yeri
Herpes Cowdry intranükleer; dudakta Tzanck testi , beyinde temporal lob
Baykuş gözü İntranükleer ve sitoplazmik; böbrek tubülleri , beyinde
CMV
ependimal hücreler
Negri Sitoplazmik ; beyinde serebellum Pürkinje hücreleri ,
Kuduz
hipokampus pyramidal nöronları
HPV Koilosit Sitoplazmik ; skuamöz epitel ; deri , serviks, larinks, özofagus
HBV Buzlu cam Sitoplazmik ; HBVyüzey antijenine karşılık gelir
Molloskum kontagiosum Molluskum cisimleri Keratinize skuamöz epitel ; deri

- Papiller tiroid karsinomunda buzlu cam görünümü intranükleer

- Hepatit B virüs infeksiyonunda buzlu cam görünümü intrasitoplazmiktir .

Hücre içi pigment birikimleri

Biriken madde Etkilenen hücre Hastalık

Endojen pigmentler

Bilirubin Karaciğer, beyin Sarılık , kernikterus

Uzun yaşayan hücreler; •Yaşlanma (yaşlılık pigmenti)

- Nöronlar •Serbest oksijen radikal hasarı

- Kalp kası Çizgili kasta Brown atrofi

Lipofuksin
- İskelet kas ı Sarı-kahve renkte pigment
- Karaciğer
- Vezikülo sem inal is

Tüm hücreler, Lokal hemosiderin birikimi;

Sistemik - Kanama alanları
hemakromatozis - Dalakta gamma gandi nodülleri
olgularında en yoğun
birikim karaciğerde
- Kemikte Brown tümör
Hemosiderin
Sistemik hemokromatizis;
Prusya mavisi pozitif Serbest oksijen radikal hasarı, fibrozis
Sarı-kahve renkte
- Kalp (dilate kardiyomyopati)
pigment
- Karaciğer (mikronodüler siroz, karsinom)
- Pankreas (bronz-diyabet)
Dalaktaki makrofajlar Ağ ır hemolitik kriz (yanlış kan transfüzyonu , malaria)
Prusya mavisi negatif Sarı-kahve renkte pigment
Hematin
Ferrik formda oksidize
demir birikim i
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Melanositler; Siyah renkte pigment

- Deride lentigo; deride melanosit sayısında artışı

- Oral mukoza, Vitiligo; deride melanosit sayısında azalma
Melanin
özofagus Nevüs, melanom
-Göz Albino'da melanosit fonksiyonu bozuk; deride melanosit
- Meninksler sayısı normal
Tüm dokularda birikim Alkaptonüri
Deri, konnektif doku, Kalp ve kıkırdak birikimi , okronozis , zeka normal
Homojentizik asit
kıkırdak birikim; Siyah renkte pigment; idrarın beklemekle koyulaşması

Okronozis

Eksojen pigmentler

Eksojen pigment Antrakozis

Antrakoz
Akciğer, mediastinal lenf nodları En sık eksojen pigment

Eksojen pigment
Dövme (tattoo) İnsolubl metalik-bitkisel pigmentler
Deri

Eksojen pigment
Kurşun
Böbrek proksimal tubul Kurşun zehirlenmesi

hücreler i

Hiperplazi, hipertrofi, atrofi, metaplazi

Hücre sayısında artışı tanım lar

Bölünme yeteneği olan hücrelerde izlenir

Fizyolojik hiperplazi:
a- Hormononal hiperplazi (Östrojen stimülasyonundan sonra endometriyum
proliferasyonu)
b- Kompansatuvar hiperplazi (Parsiyel hepatektomiden sonra karaciğerin hiperplazisi)
Patolojik hiperplazi:
a- Aşırı hormon stimülasyonu (Hiperöstrojenizm ile endometrium hiperplazisi , benign
prostat hiperplazisi)
Hiperplazi
b- Lokal üretilen growth faktörlerin hedef hücreler üzerindeki etkileri (Yara
iyileşmes i nde a ş ı rı bağ doku pro life rasyonu, HPV ile uyarılan skuamöz epitel
proliferasyonu)
c- Kronik iritasyon; Deride kronik kaşıntı, sigara kullanımında bronş epitel
hiperplazisi, sirozda rejeneratif nodüller
d- Antikor uyarısı ; Basedow-Graves hastalığı gibi
e- Viral infeksiyonlar ; HPV, EBVgibi
f- Kimyasal düzensizlik; Hipokalsemi sonucu paratiroit gland hiperplazi si gelişimi , iyot
eksikliği sonucu guatr gel i şimi
 PATOLOJİ

Hücre boyutlarında artışı tanımlar ve hücre içi organellerde artış nedenlidir .

Sıklıkla bölünme yeteneği olmayan hücrede izlenir

Fizyolojik hipertrofı: Hamilelik esnasında uterusta östrojen etkisi ile düz has hipertrofisi
(daha az oranda düz kas hiperplazisi), çizgili kasta artmış fonksiyon ihtiyacı (Kas
geliştirenlerde iskelet kası h ipertrofi si) gibi

Patolojik hipertrofı: Sistemik hipertansiyo n ya da aort kapak ha stalıklarında sol

ventr ikül miyokartında ya da Cushing hasta l ığı n da izlenen adrenal korte kste hipertrofi
Hipertrofı
gibi.
Kasın hipertrofi sürecinde alfa-miyozin ağır zinciri yerini beta-myoz in ağır zincire bırakı r

ki bu daha yavaş ancak enerji tüketimi açısından daha ekonomik bir kasılmayı sağlar

• Fosfoinositid-3 kinaz/ AKT yolağı fizyolojik hipertrofide kullanılırken G-protein

coupled reseptör yolağı genellikle patolojik hipertrofide kullanılır.

• Hipertrofideki hücre daha da zorlanırsa apoptoz veya nekroz ile ölür. Bunun
örneği hipertrofiye giden kalbin en sonunda kalp yetmezliğine girmesidir .

• Gebelik sürecinde uterusun fizyolojik büyümesi; östrojenle uyarılan düz kas hipertrofisi ve düz kas hiperplazisin in bir
sonucu olarak ortaya çıkar .

- Gebelikte uterusta büyüme öncelikle hipertrofi örneğidir .

- Malign hipertansiyonda arteriollerin duvarında izlenen hiperplastik arterioloskleroz bir düz kas hücre hiperplazisi
örneğidir .

• Buna karşılık, artan i ş yüküne yanıt olarak, hem iskelet kasında hem de kalpteki çizgili kas hücreleri , yalnızca hipertrofiye
girerler, çünkü yetişkin kas hücreleri mitoz için sınırlı bir kapasiteye sahiptirler .
• ACTH uyarısı ile adrenal korteks hücrelerinde izlenen değişim ön planda hipertrofinin bir örneğidir .
• Yaşlı erkeklerde prostat dokuda hiperplazi, uretra tıkandığında ise mesane düz kasında hipertrofi gelişir .

• Ayakkabının ayağı vurması ile oluşan nasır, kronik sistitte mesane epitelinde ; psöriaziste epidermiste ve sigara
kullananlarda bronş epitelinde izlenen değişim öncelikle hiperplaz i' dir; bu lezyonlarda zamanla metaplazi ve displazi
gelişebilir.

• İlaca bağlı hepatositlerde P450 aktivitesinde artış, detoksifikasyon yeteneğinde artış; bir böbrek çıkarıldığında diğer
böbreğin büyümesi ve TSH etkisi ile tiroit hücrelerdeki büyüme hipertrofiye örnekt ir.

Etkilenen orga n ın parankim a! hücrelerinde küçülmeyi t anımlanı r .

Hücrelerde atro fi s ı klık la ot ofaji üzerinden ge rç e kl e şir .
Atrofi k hücrede prote in sent ezi a z a l ı r; y ı kımı art ar
Prot einlerin y ık ımında ubiqu it in-proteozom yolu s ı klıkla k u ll anılır

Atrofinin olası nedenleri:

• En sık neden fonksiyonel ihtiyaçtaki azalmadır

Atrofı • İnervasyon kaybı ; denervasyon atrofis i olarak adlandırılır .
Azalmış kan akım ı (iskemiye sekonder) nedenli atrofi
Yetersiz beslenme
Endokrin st imülasyonun kaybı
Yaşlanma (senil atrofi)
Basınç atrofisi
Özellikle endokrin organlarda hormonların kesilmesine sekonder küçülmeler
(involüsyon) ve glandların duktuslarındaki obstrük siyon son ra s ı küçülmelerinde
apopitoz rol oynar .
 © TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Matür bir hücrenin yerini başka bir matür hücreye bırakmasını tanımlar

Sıklıkla kronik iritasyona cevap olarak gelişir; genel kavram olarak reversibldır .
Metaplazinin yönünü (hangi hücrenin, hangi hücreye) belirleyen, iritanın tipidir .
Eğer metaplaziye neden olan iritasyon uzun süre devam ederse etkilenen hücrelerde
metaplazi • displazi • in-situ karsinom • invazive karsinom gelişimi izlenebilir .

Epiteliyal dokularda metaplazi örnekleri; (genel olarak reversibledır ve malignite

gelişebilir)

- Sigara kullananlarda ve A vitamin eksikliğinde solunum yollarında skuamöz

metaplazi; prekanseröz
- Özofagusta reflüye sekonder glandüler metaplazi; Barret özofagusu; prekanseröz
- Midede kronik gastritte , intestinal metaplazi; prekanseröz
- HPV ile infekte servkste, transformasyon zonunda skuamöz metaplazi ;
Metaplazi
prekanseröz
- Ekstrofi sonrası mesanede intest inal metaplazi; prekanseröz
- Kronik sistit sonrası mesanede skuamöz metaplazi ; prekanseröz
- Memede fibrodisplazik hastalıkta apokrin metaplazi gelişimi; Malignite için
predispozan değildir

Mezenkimal dokulardaki metaplazi örnekleri; (genel olarak irreversibledır ve

malignite gelişmez)
- Travma sonrası kas dokuda kemik metaplazi gelişimi; myositis ossifikans •

Malignite için predispozan değil , irreversible

- Uzun kemik kırıkları ve immobilizasyon sonrası eklem kıkırdağında gelişen;
kondroid metaplazi • Malignite için predispozan değil, irreversible
- Kalp kapakların ve kord vokalde oluşan şarkıcı nodüllerinde; miksoid metaplazi •
Malignite için predispozan değil, irreversible

Barrett özofagusu, özofagus skuamöz epitelinde glandüler

Skuamöz epitelden glandüler epitele metaplazi
metaplazi ve goblet hücreleri

Glandüler epitelden birbaşka glandüler epitele

H.pylori etkisi ile midede intestinal metaplazi gelişimi
metaplazi

Sigara kullanımı sonucu bronş epitelinde skuamöz metaplazi

Glandüler epitelden skuamöz epitele metaplazi
gelişimi

Mesanede Schistosoma haematobium infeksiyonu ve kronik

Transizyonel epitelden skuamöz epitele metaplazi
iritasyon sonrası gelişen skuamöz metaplazi

Transizyonel epitelden glandüler epitele metaplazi Mesanede ekstrofi sonrası gelişen intestinal metaplazi
 PATOLOJİ

Patolojik kalsifikasyonlar

Distrofi k kalsifikasyon Metastatik kalsifikasyon

Kan kalsiyumu normal Kan kalsiyumu yüksek

Nekrotik dokuda kalsiyum birikir Normal dokuda kalsiyum birikir

Distrofik kalsifikasyon saptanan durumlar; Hiperkalsemi nedenlerine eşlik eder

- Nekrotik doku; yağ nekrozu, kazeifikasyon nekrozu gibi - Primer hiperparatiroidi; yani paratiroid adenom ; maligniteler
- Aterom plakları - Sekonder hiperparatiroidi en sık neden; Böbrek yetmezliği
- Kalp kapak anomalileri; kalsifik aort stenozu gibi - Metastatik kemik lezyonları, multipl miyelom
- Ven ve arterlerdeki organize trombüsler - Sarkoidoz; granülomlardaki makrofajların D vitamini benzeri
- Yaşlanma ile pineal glandda, koroid plaksusta, larinks madde üretmesi nedeni ile
kıkırdaklarında - Paraneoplastik sendrom; en sık skuamöz hücreli akciğer
- Musküler arterlerin mediasında (Mönckeberg medial karsinomu
kalsinozisi) - Nefrokalsinosis ; toplayıcı tubüllerde metastatik kalsifikasyon;
- Konjenital CMV infeksiyonunda beyinde periventriküler böbrek yetmezliği ve nefrojenik diabetes insipitus'da izlenebilir
kalsifikasyon - Lityum tedavisi
- Neoplazilerde;
Metastatik kalsifikasyonun izlendiği bölgeler;
• Psammom karakterinde ; papiller tiroid karsinomu ,
seröz over tümörleri, meningiom , prolaktinoma Her ne kadar her yerde görülse de en sı k izlenen bölgeler ;
• İntrakraniyel tümörler (kranyofaranjiyoma , Damarlar, böbrek, akciğer ve mide mukozası; metastatik
meningiom, oligodendrogliom) kalsifikasyonda kalsiyumun en s ı k saptandığı organ
• Nöroblastom ve meme karsinomu gibi
•İnsanda hiperkalsemi en sık nedeni primer hiperparatiroidi; yani paratiroid adenomudur
•Klinik bulgu veren (semptomatik) veya hastanede yatanlarda hiperkalseminin en sık neden; malignitelerdir
•Paraneoplastik olarak hiperkalsemiye en sık neden olan tümör; skuamöz hücreli akciğer karsinomu
•Damar duvarları; metastatik kalsifikasyonda kalsiyumun en sık biriktiği doku

Yaşlılık

• Kromozom uçlarında bulunan telomerin kısalması (yaşlılığın majör nedeni)

• Mitokondride oksidatif fosforilasyonun azalması, mitokondrial ONA
mutasyonları
Yaşlanmanın olası nedenleri Nükleer DNA hasarı
•
Hücrenin replikasyon (bölünme) ve rejeneratif (onarım) kapasitesinde azalma
•
Hücrelerde metabolik hasarın birikimi
•
Büyüme faktör sinyallerinin azalması (insülin/GF gibi)
•
Membran yapısındaki kompleks lipidlerin yıllar içinde hücrede lipofuksin
-
formunda birikmesi
- Glikasyon son ürünlerinde hücre içi birikim; diabetes mellitus hastalarında
Yaşlı hücrelerde beklenen değişiklikler
özellikle öneml i
- Proteinlerin üç boyutlu yapılarında kayıp ; senil kataraktta lens proteinlerinde
izlenen yapısal bozulma gibi
LMNA gen mutasyonu, bu gen tarafından üretilen lamin A protein
prokürsörlerinde defekt ve hücrelerde progerin adlı anormal proteinin birikmesi.
Hutchinson-Guilford progeria
Erkek tipi saç kaybı, katarakt, koroner arter hastalığı
10 yaş altında ölüm
Otozomal resesif geçişli
Erken katarakt, saç kaybı, deri atrofisi, osteoporoz, ateroskleroz
Werner sendromu 5. dekatta ateroskleroz yada kanser nedenli ölüm
WRN gen defekti, DNA'ya bağlı multiple enzimatik aktiv itede bozulma (ATPase,
helikaz, exonuclease gibi)
Transcription -coupled DNA'yı (CSAve CSBadlı) onaran genlerde defekt
Cockayne sendrom u
12 yaş altında ölüm
Ataksi telenjiyektazi'de de somatik hücrelerde izlenen genetik instabilite nedenli erken yaşlanma yönünde bulgular saptanır.
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ
SPOT BİLGİLER
Hücre hasarının en sık nedeni. .. Hipoksi
Hipoksiden ilk etkilenen sistem ... Aerobik solunum
Hipoksiden ilk etkilenen organel. .. Mitokondri
Akut hücresel şişmeden sorumlu iyon... Sodyum
Hücre hacmini korumada en önemli mekanizma
nedir ... Na-K-A TPaz pompası
Doku hipoksisindehücresel şişmenin mekanizması ...
Na-K-ATPaz pompası inhibisyonuna bağlı hücre içinde
su konsantrasyonunun artması
Hücrede irreversibl değişikliklere neden olan
enzimleri hangi iyon tetikler ... Kalsiyum
Kalsiyum artışı hangi enzimleri tetikler ...
1) ATP az
2) Fosfolipaz
3) Proteaz
4) Endonükleaz
İrreversibl hücre hasarını gösteren ilk morfolojik
bulgu... Membran parçalanması
İskemik hücrede hücre içinde hangi moleküller
azalır ... ATP, Glikojen, Protein, Potasyum
Hipoksi haricinde hücre zedelenmesine neden olan
maddeler ... Serbest oksijen radikalleri
Serbest oksijen radikalleri nelerdir.. . Süperoksit,
hidrojen peroksit, hidroksil iyonu, nitrik oksit
Serbest oksijen radikallerini zararsız hale getiren
enzimler... Katalaz, süperoksid dismutaz, glutatyon
peroksidaz, glutatyon redüktaz
Antioksidan tampon maddeler nelerdir ... Vitamin A,
E, askorbik asit, selenyum, sistein , serbest demir ve
bakır taşıyan moleküller
Hangi aminoasit antioksidandır ... Sistein
Hangileri hücrede reversibl hasar bulgusudur. ..
Hiperkromatizm, hücre dış membranında
tomurcuklanma , organellerde şişme , otofajik
vakuoller
Hipokside hiperkromatizmin nedeni nedir. . . pH
azalması
Hangileri hücrede irreversibl hasar bulgusudur. ..
Piknozis, karyoreksis, karyolizis
Işık mikroskobisindegeri dönüşümlü hücresel hasar
bulguları ... Hücresel şişme ve yağlanma
Hipoksik hücre neden yağlanır... Protein sentezi
azaldığı
için
Karyoreksis nedir... kromatin parçalanması
Karyolizis nedir ... kromatin erimesi
Piknozis nedir ... kromatinin büzüşmesi
Hücre zedelenmesinin ışık mikroskobundaki
irreversibl göstergesi. .. Nekroz, Apoptoz
En sık görülen nekroz ... Koagülasyonnekrozu
Hücre iskeletinin (hayalinin) korunduğu nekroz ...
Koagülasyon nekrozu
Protein denatürasyonunun görüldüğü nekroz . ..
Koagülasyonnekrozu
Enzimatik sindirimingörüldüğü nekroz... Likefaksiyon
nekrozu
Beyinde hipoksi, apse durumlarında görülen
nekroz ... Likefaksiyon nekrozu
Ttl:>erkülozdahangi nekroz görülür... Kazeifikasyon
nekrozu
Gangrenöz nekroz nedir ... Ekstremitelerin hipoksik
(koagülasyon) nekrozu
Likefaksiyon nekrozu + Koagülasyonnekrozu hangi
nekroza karşılık gelir ... Gangrenöz nekroz (Yaş
gangren)
Yağ nekrozu hangi durumlarda görülür... Travmatik
meme, enzimatik pankreas sindirimi
Fibrinoid nekrozun en önemli örneği. .. Vaskülit
Malign tümörlerde görülen nekroz ... Koagülasyon
nekrozu
Nekrozun mikroskobik bulguları... Eozinofili
artışı, Bazofili azalması, sitoplazmik vakuoller,
kalsifikasyon
Hipoksik hücrede neden eozinofili artar . .. Denatüre
proteinler eozini bağladığı için
Hipoksikhücrede neden bazofili azalır ... Sitoplazmik
RNA azalması dolayısıyla hematoksileni bağlayamadığı
için
Apoptoz nedir ... Hücrenin intiharı
Apoptoz fizyolojik mi, patolojik midir . .. Hem
fizyolojik hem patolojik olabilir, ancak nekroz her
zaman patolojiktir
Endometriurndaınenstrüel sikluskanaması öncesinde,
hücrelerde görülen patolojik değişiklik nedir ...
Apoptozis
Apoptozda hücrede ilk önce ne görülür. . . hücre
büzüşür sonra apoptotik cisimler oluşur
Apoptotik cisimciklerin makrofajlar tarafından
sindiriminikolaylaştıran moleküller... Fosfotidilserin,
Trombospondin
Apoptozda jel elektroforezinde klasik merdiven
paterni varken nekrozda diffüz patern oluşur.
Apoptozunen tipik mikroskobiközelliği. .. Kromatinin
nükleus kenarında kümelenmesi
Apoptotik cisimler hangi boya ile boyanır ... Annexin
V
Apoptoz intrinsik yolda görevli moleküller... Bim,
Bid, bad a bax- baka sitokrom C a APAF-1 (apoptoz
aktive edici faktör-1) a kaspaz 9
Apoptozda ekstrensek yoldaki önemli reseptör ve
ligandı .. . FAS-FAS ligandı
Ölüm reseptörü olarak bilinen yüzey reseptörü
hangisidir... CD95 (FAS)
Prokaspaz S'i aktifleştiren molekül... FADD (Fas
assosiated death domain)
FADD apoptozdaki işlevi. .. FAS'tan uyarıyı alıp
prokaspaz 8'e götürür .
Prokaspaz 8 inhibitörü ... FLİP
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Apoptozdap53 etki mekanizması . . . BAX genini Egzojenpigmentlernelerdir... Dövme,Kömürtozları

uyarır, bu da mitokondriyal permeabiliteyi artırıp (Antrakoz)
sitoplazmaya sitokrom C salınmasını sağlar ve Endojenpigmentlernelerdir... Lipofuskin, melanin,
kaspazları aktifler .
bilirubin, hemosiderin, okronozis
bcl-2 hangi mekanizmaile apoptozudurdurur... Yaşlılık pigmentinedir... Lipofuskin
Mitokondriden sitokrom C çıkışını ve APAF-l'i inhibe
eder . Lipofuskinne zamanoluşur ... Yaşlılık, malnutrisyon,
kaşeksi
Apoptozisiartıranlar ... P53, Bax, Bak, Bad, Bid, Bim,
Bcl-XS Serum kalsiyumunormal. nekrotik dokuyabirikim
hangikalsifikasyon
... Distrofik kalsifikasyon
Apoptozisiengelleyenler
... Bcl-2, Bcl-XL, MCL-1
Serum kalsiyumuyüksek, dokular normal hangi
Apoptozubaşlatan kaspazlar.. . Kaspaz8 (ekstrensek kalsifikasyon
... Metastatik kalsifikasyon
yol) ve kaspaz 9 (intrensek yol)
Metastatik kalsifikasyonnedenleri... Hiperkalsemi
Ana yıkıcı kaspazlar.. . Kaspaz3 ve kaspaz 6 yapan nedenler
Apoptozisinhibe olursa hangi hastalıklar oluşur . .. Distrofik kalsif ikasyon örneği olan Psarnmom
Kanserler, otoimmün hastalıklar cisimcikleri hangi tümörlerde görülür... Tiroid
Apoptozis artarsa hangi hastalıklar oluşur ... papiller, over seröz tümörleri, menenjiom
Nörodejeneratif hastalıklar Çoğalabilen hücrelerde görülen adaptasyon. ..
Apoptozda inflamasyonyok, gen var, Nekrozda Hiperplazi
inflamasyonvar. gen yok Organel sayısında, protein sentezinde ve hücre
Yağlanmanın en sık görüldüğü yerler. . . Karaciğer ve boyutunda artışla karakterize adaptasyon...
kalp Hipertrofi
Alkolizmdekaraciğer yağlanmasının nedeni... NAD Hipertansiyonaikincilgelişen miyokcırd kalınlQ$1'1\Cl$ının
azalması morfolojiktanımı ... Patolojik hipertrofi
Kalptetigroid(kaplanpostu)görOnCmünün
nedeni. .. Fizyolojik hipertrofide kullanılan yolak ...
yağlanma Fosfoinositid- 3 kinaz/ AKT
Testis biyopsisinde kaplan postu görünümOnün Patolojikhlpertrofide kullanılan yolak... G-protein
nedeni.. . seminom coupled reseptör yolağı

Yağ boyası ... Sudan IV , Oil red Hücre maddesi.proteinve organellerinazalmasıyla

Deri ya da tendonlarda kolesterol birikimi. .. karakterize adaptasyon
... Atrofi
ksantoma Fizyolojik atrofl nedenleri... Embriyogenezde
notokord- tiroglossal kistin küçülmesi, doğumdan
Periorbital bölge derisinde kolesterol birikimi.. .
ksantalezma sonra uterusun küçülmesi
Yaşlılıkta sıklıkla gör01enadaptasyon
... Atrofi
İntrasitoplazmik ve intranükleerproteinbirikimleri
sırasıyla ... Russel body, Dutcher body Upofuskinbirikimiile hangiatrofi göralOr... Brown
Russel cismini oluşturan nedir... Plazma hücre (kahverengi) atrofi
diskrazilerinde hücre içi protein sentezini yapan Atrofide uyarılan yolak... ubiquitin-proteozom
ER'nin büyümesi yolağı
İskelet proteini birikim örnekleri... mikrotübüller , Sindirilmeyedirençli hücre membran yapıları .. .
aktin, miyozin, intermedier filamanlar lipofuskin
:tntermedier filaman örnekleri... keratin (epitel) , Bir erişkin hücretipininyerinibir başka hücretipinin
nörofilamanlar (nöron), desmin (kas), vimentin (bağ alması... Metaplazi
doku), glial f ilamanlar (astrosit) Metaplazi en çok nerede olur... Epitel
Mallory cismine içerir... sitokerat in Ensık epitelmetaplazisl.
.. kolumnarepitelin skuamöz
Alzheimer'deki nörofibriler yumak ne içerir. .. epitele dönüşmesi
nörofilaman Barrett özofagusu ne tip adaptasyon
Proteinarilerdeprotein böbrekte neredebirikir. .. mekanizmasıdır... Metaplazi
proksimaltübüllerde HücreselyaşlQM\Q)'ı artıranlar ... Telomer kısalması,
Hatalı katlanmış protein yanıtı aşamaları ... serbest radikaller , DNA tamir defektleri ve anormal
Şaperon sentez artışı (HSP 70 proteini gibi), insülin/İGF anormal sinyalleri
protein sentezinde azalma, ubiquitin-proteozom yolu Hücreselyaşlanmayı azaltanlar... kalori kısıtlaması
uyarılması, kaspazların aktifleşmesi
ve sirtuin artışı
Hatalı katlanmış proteinlerinATPbağımlı yıkımından
Sirtuinproteinlerinin
görevleri... metabolik aktiviteyi
sorumluolan... ubiquitin arttırır ,apoptozu azaltır, protein katlanmasını sağlar
Hatalı protein birikimi ile giden hastalıklar .. . ve serbest oksijen radikal hasarını engeller, insülin
Alzheimer,Huntington, Parkinson,Tip II DM sensitivitesini arttırır .
Böbrek tabül epitelinde glikojen birikimi hangi Werner sendromundaki hangienzimdefektl erken
belirtiyi oluşturur ... Ebstein Armoni belirtisi yaşlanmayanedenolur... DNA helikaz enzimi
 TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ

7. Aşağıdakilerden hangisi damar tıkanıklığına bağlı olarak

ortaya çıkar?

ÇIKMIŞ SORULAR A) Kazeifikasyon nekrozu

B) Fibrinoid nekroz
C) Koagülasyon nekrozu
1. Hücre zedelenmesinde ilk görülen değişiklik D) Apoptoz
aşağıdakilerden hangisidir? E) Yağ nekrozu

A) Apoptoz Doğru cevap: C

B) Hücre şişmesi
C) Yağlanma 8. Nekroz tipinin koagülatif olarak tanımlanmasında
D) Atrofi aşağıdaki hücre içi olaylardan hangisi rol oynar?
E) Nekroz
A) Karyoliz
Doğru cevap: B B) Karyoreksis
C) RNA Kaybı
2. Hipoksi ile meydana gelen hücre zedelenmesinde , D) Glikojen kaybı
aşağıdaki mekanizmalardan hangisi hücrenin şişmesine E) Proteinlerin denatürasyonu
neden olur?
Doğru cevap: E
A) Golgi aygıtının genişlemesi
B) ATP yapımının azalması 9. Hücre ve doku çatısının korunduğu ve protein
C) Nükleusun genişlemesi denatürasyonunun hakim olduğu nekroz tipi
D) lntrasellüler yağ infiltrasyonu aşağıdakilerden hangisidir?
E) lntrasellüler glikojen birikimi
A) Apse
Doğru cevap: B B) Koagülasyon nekrozu
C) Likefaktif nekroz
3. Hücre yaralanmasında, hücre içi enzimleri aktive D) Kazeöz nekroz
ederek geri dönüşsüz yaralanmanın oluşmasında E) Yağ nekrozu
aşağıdakilerden hangisi etkilidir?
Doğru cevap: B
A) Sodyum
B) Kalsiyum 10. Aşağıdaki nekroz tiplerinden hangisi çoğunlukla malign
C) Magnezyum tümörlerde görülür?
D) Potasyum
E) Klor A) Koagülasyon nekrozu
B) Kazeifikasyon nekrozu
Doğru cevap: B C) Likefaksiyon nekrozu
D) Gangrenöz nekroz
4. Hipoksiye bağlı hücre zedelenmesinde aşağıdakilerden E) Yağ nekrozu
hangisi gözlenmez?
Doğru cevap: A
A) Mitokondrilerde enerji üretiminin azalması
B) Hücre membranında sodyum pompasının çalışmasının 11. Akut miyokard enfarktüsünde görülen nekroz tipi
bozulması aşağıdakilerden hangisidir?
C) Hücre içi pH'nin yükselmesi
D) Endoplazmik retikulumun dilatasyonu A) Koagülasyon nekrozu
E) Miyelin cisimciklerinin oluşumu B) Kazeifikasyon nekrozu
C) Fibrinoid nekroz
Doğru cevap: C D) Likefaksiyon nekrozu
E) Yağ nekrozu
5. Aşağıdakilerden hangisi geri dönüşümlü hücre
Doğru cevap: A
zedelenmesine örnektir?
A) Serebral infarkt 12. K ı rk iki yaşında kadın hasta eriz ipel tanısı ile izlenmekteyken
B) Timusta apoptoza giden T hücreleri subkutan dokuda fluktasyon veren şişlik geliş iyor.
C) Karaciğer hücrelerinde yağlı değişim
D) Ayakta yaş gangren Morfolojik olarak apse ile uyumlu olan dokuda gözlenen
E) Akut pankrealite bağlı yağ nekrozu nekroz aşağıdakilerden hangisidir?

Doğru cevap: C A) Yağ nekrozu

B) Kazeifikasyon nekrozu
C) Gangrenoz nekroz
6. Hipoksik hücre hasarında aşağıdakilerden hangisi
D) Koagülasyon nekrozu
sürecin geri dönüşümsüz olduğunu gösterir?
E) Likefaksiyon nekrozu
A) Mikrovillus kaybı
Doğru cevap : E
B) Hücre şişmesi
C) Endoplazmik retikulum şişmesi
D) Hücre içi lipid birikim i 13. Likefaksiyon nekrozu ~ aşağıdaki organların

E) Sitoplazmik membranın ağır hasarlanması hangisinde görülür?

Doğru cevap: E A) Karaciğer B) Akciğer

C) Dalak D) Böbrek
E) Beyin
Doğru cevap: E
 TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ

14. Dokuda mikroskobik olarak kazeifiye granülomlarla 20. Plazma hücresinde , immünglobülinlerin birikimi ile
karakterize bir kronik inflamasyonda öncelikle düşünülmesi oluşan hyalen cisimcik aşağıdakilerden hangisidir?
gereken hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
A) Aschoff
A) Sifiliz B) Negri
B) Tüberküloz C) Mallory
B) Sarkoidoz D) Russel body
C) Şistozomiyazis E) Civatte body
O) Lepra
Doğru cevap: D
Doğru cevap: B
21. Aşağıdakilerden hangisi , esas olarak hücre dışında
15. Akut pankreatitteki nekroz tipi aşağıdakilerden biriken anormal proteindir?
hangisidir?
A) Mallory cismi
A) Likefaksiyon nekrozu B)Amiloid
B) Gangren C) Crooke hiyalini
C) Koagülasyon nekrozu D) Russell cismi
O) Yağ nekrozu E) Nörofıbriler yumak
E) Kazeifıkasyon nekrozu
Doğru cevap: B
Doğru cevap: D
22 . Aşağıdaki pigment birikimlerinden hangisi egzojendir?
16. Yirmi beş yaşında erkek hasta hematüri şikayetiyle
A) Lipofuskin
başvuruyor. Yapılan böbrek biyopsisinde vasküler yapılarda
B) Hemosideroz is
nekrotizan inflamasyon saptanıyor, ileri tetkikler ile hasta
C) Okronozis
poliarteritis nodosa tanısı a lı nıyor.
D) Antrakozis
Bu hastada vasküler yapılarda saptanan nekroz tipi E) Hemokromatozis
aşağıdakilerden
hangisidir?
Doğru cevap: D
A) Koagülasyon nekrozu
B) Gangrenöz nekroz 23 . Yaşlanmada aşağıdaki bulgulardan hangisi serbest
C) Fibrinoid nekroz radikallerin etkisiyle ortaya çıkar?
O) Kazeifıkasyon nekrozu
E) Likefaksiyon nekrozu A) Serebral atrofı
B) Prostat hiperplazisi
Doğru cevap: C C) Parankimatöz organlarda stromal yağlanma
D) Dermiste solar elastoz
17. Aşağıdakilerden hangisi temel olarak apoptozis yoluyla E) Parankim hücrelerinde lipofuscin birikimi
gelişen bir durum değildir?
Doğru cevap : E
A) Viral enfeksiyonlarda hücre ölümü
B) Embriyonun gelişimi sürecindeki organogenez 24 . Aşağıdakilerin hangisinde metastatik kalsifikasyon
C) Kastrasyon sonrası prostat atrofısi gelişebilir?
O) Menstrüal siklusta endometrial hücre yıkımı
E) Koroner arter tıkanması sonucu miyokard hücresi ölümü A) Yağ nekrozu
B) Nekrozlu tüberküloz granülomu
Doğru cevap : E C) Ateroskleroz
D) Multiple miyelom
18. Apoptotik hücrenin makrofajlarca ortadan E) Hasarlı kalp kapakçıkları
kaldırılmasında, ölü hücrenin yüzeyinde oluşan
Doğru cevap: D
aşağıdaki reseptörlerden hangisi kullanılır?

A) Fosfatidil serin 25 . Aşağıdakilerden hangisinde distrofık kalsifikasyon

B) Kompleman görülür?
C) Toll benzeri
D) Mannoz A) Multiple miyelom
E)FC B) Sarkoidoz
C) Renal osteodistrofı
Doğru cevap: A D) Tiroid papiller kanseri
E) D vitamini intoksikasyonu
19. Aşağıdakilerden hangisi, hücresel apoptozun morfolojik
Doğru cevap: D
özelliklerinden biridir?

A) Hücrenin enzimatik sindirim ile dağılması 26. Hücre boyutunun artması aşağıdaki adaptasyon
B) Plazma membranında bozulma örnekler inden hangisinin temel özelliğidir?
C) Hücre boyutunun artması
O) Çevrede iltihabi yanıt A) Laktasyonda memenin büyümesi
E) Hücresel fragmentasyon B) Kapak hastalıklarında miyokard kalınlaşması
C) Solunum yollarında skuamöz epitel oluşması
Doğru cevap: E D) Yaşlılıkta g i rusların incelip sulkusların genişlemesi
E) Nodüler guatrda tiroid büyümesi
Doğru cevap: B
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

27. Hücre içi protein yapımında artış, hücresel adaptasyon 33. On yed i yaşında bir erkek kolunda kitle ve ağrı yakınmalarıyla
mekanizmalarından hangisinin gelişiminde ana etken başvuruyor. Öyküsünden 3 hafta önce basketbol oynarken
olarak rol alır? koluna darbe aldığı öğreniliyor. Radyolojik incelemede iyi
sınırlı , perifer ik kalsifıkasyonları olan yumuşak doku lezyonu
A) Metaplazi saptanıyo r.
B) Displazi
C) Hiperplazi Bu hasta için ~ tanı aşağıdakilerden hangisidir?
D) Atrofı
A) Miyozitis ossifıkans B) Fibromatozis
E) Hipertrofı
C) Ewing sarkomu D) Osteosarkom
Doğru cevap: E E) Fibrosarkom
Doğru cevap: A
28. Sistemik hipertansiyonu olan bir hastada kalp kasında
gözlenen değişiklik aşağıdakilerden hangisi ile ifade
edilir?

A) Patolojik atrofı ÇALIŞMA SORULARI

B) Patolojik hipertrofı
1

C) Patolojik hiperplazi
D) Fizyolojik hiperplazi
1. Hipoksik hücre hasarında hücrede ilk görülen değişim
E) Fizyolojik atrofı
aşağıdakilerden hangisidir?
Doğru cevap: B
A) Kromatinde kabalaşma
B) Hücre membranında tomurcuklanma
29. Aşağıdakilerden hangisinde lipofuscin granüllerinin C) Endoplazmik retikulumdan ribozomların ayrışması
görülmesi karakteristiktir? D) Ribozomal protein sentezinin düşmesi
A) Hiperplazi E) Mitokondriyal ATP sentezinin düşmesi
B) Metaplazi Doğru cevap: E
C) Lökoplaki
D) Atrofı
2. Hipoksik hücre hasannda kalsiyum pompası bozukluğu
E) Displazi
sonucu aşağıdakilerden hangisinin gelişmesi beklenmez?
Doğru cevap: D
A) Kromatin hasarı
B) Mikrotubul hasarı
30. Endojen ve egzojen uyaranlara karşı hücrenin canlılığını C) ATP azalması
koruyarak , olgun bir hücre tipinin bir başka olgun hücre D) Membran hasarı
tipine dönüşümü ile kendin i gösteren adaptif patolojik E) Sitoplazmik vakuolizasyon
değişim aşağıdakilerden hangisidir?
Doğru cevap: E
A) Hiperplazi
B) Nekroz
3. Hücre hasarına bağlı aşağıdaki hücresel değişikliklerden
C) Atrofı
hangisi en erken irreversibl değişiklik olarak kabul
D) Metaplazi
edilir?
E) Apoptoz
A) Piknozis
Doğru cevap: D
B) Karyolizis
C) Karyoreksis
31. Bronş iyal silyalıkolumnar epitelin skuamöz epitele
D) Hücresel şişme
değişmesine ne ad verilir?
E) Hücre zarı parçalanması
A) Anaplazi Doğru cevap : E
B) Displazi
C) Metaplazi
4. Hipoks ik hücre değişikliği-mekanizma eşleşmelerinden
D) Hiperplazi
hangisi Xfil!!ıi1!r?
E) Karsinoma in situ
A) Mikrovillus kaybı-Sodyum
birikimi
Doğru cevap: C
B) Yağlanma-Protein sentez azalması
C) Endoplazmik retikulum şişmesi-Sodyum birikimi
32. Safra kanallarında taş iritasyonu sonucu kolumnar
D) Myelin fıgürler-Membran parçalanması
epitelin yerine çok katlı yassı epitelin geçmesi , aşağıdaki E) Kromatinde kümeleşme-pH artması
hücresel adaptasyon mekanizmalarından hangisine
örnektir? Doğru cevap: E

A) Hiperplazi
5. Diyabetik ayakta bir arada görülen nekroz tipleri
B) Hipertrofı
aşağıdakilerden hangileridir?
C) Metaplazi
D)Atrofı A) Koagülasyon nekrozu - Yağ nekrozu
E) Displazi B) Fibrinoid nekroz- Koagülasyon nekrozu
C) Koagülasyon nekrozu- Likefaksiyon nekrozu
Doğru cevap: C
D) Likefaksiyon nekrozu- Yağ nekrozu
E) Kazeöz nekroz- Fibrinoid nekroz
Doğru cevap: C
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

6. 12. Hücrelerde madde birikimleri ile ilgili verilen aşağıdaki

eşleştirmelerden hangisi Yfill!ı.s.tır?
1. Miyokard enfarktüsü- Koagülasyon nekrozu
il. Abse- Fibrinoid nekroz A) Psammom cisimciği-Kalsiyum
111.Tüberküloz- Kazeifıkasyon nekrozu B) Russel cisimciği-Protein
iV. Diyabetik ayak- Gangrenöz nekroz C) Ebstein Armani belirtisi-Glikojen
V. Poliarteritis nodoza- Kazeifıkasyon nekrozu D) Mallory cismi-Kolesterol
E) Lipofuscin-Dejenere lipid
Yukardaki eşleştirmelerden hangisi ya da hangileri
yanlıştır? Doğru cevap: D

A) Yalnız il
13. Aşağıdakilerden hangisi distrofık kalsifıkasyona örnek
B) 11- V
teşkil~?
C) 1-111
D) 111- iV A) Aterosklerozda damar duvarında kalsiyum birikimi
E) 1- iV B) Meme travmasında meme yağ dokusunda kalsiyum
birikimi
Doğru cevap: B
C) Psammom cisimcikleri
D) Kemiğin paget hastalığı osteolitik dönem
7.
E) Tüberkül oz granülomları
1. Hücresel şişme Doğru cevap: D
il. lnflamasyon oluşturmaması
111.Nükleus periferinde kromatinin birikmesi
14. Aşağıdaki örnek - eşleştiği durum doğru olarak
Aşağıdakilerden hangisi/hangileri nekrozun verilmemiştir?
özelliklerindendir?
A) Endometriyal hiperplazi-Patolojik hiperplazi
A)I B) Notokord küçülmesi-Patolojik atrofı
B) 1- 11 C) Gebede meme büyümesi-Fizyolojik hiperplazi
C) 11-111 D) Siğil- Patolojik hiperplazi
D)III E) Sigara içe nlerde akciğerlerdeki değişim-Skuamöz
E) 1-111 metaplazi
Doğru cevap: A Doğru cevap: B

8. Aşağıdakilerden hangisi geri dönüşümsüz bir hücresel 15. Aşağıdakilerden ifadelerden hangisi metaplaziyi
değişikliktir? tanımlar?

A) Apoptoz A) Hücrelerin sayısındaki artış

B) Atrofı B) Hücre boyutu ve organellerin sayısında artış
C) Metaplazi C) Hücre maddesinin ve organellerin azalmasından do l ayı
D) Hiperplazi hücre boyutundaki küçülme
E) Hipertrofı D) Matür bir hücre tipinin yerini başka bir matür hücre tipinin
alması
Doğru cevap : A
E) Hücre içeriğinin küçük paketçikler halinde ayrışması

9. Apoptoz için aşağıdakilerden hangisi Yfill!ı.s.tır? Doğru cevap: D

A) Bcl-2 apoptozisi inhibe eder 16. Bir hücrede oluşacak metaplazik değişimin tipini
B) BAX apoptozisi inhibe eder belirleyen en önemli etken aşağıdakilerden hangisidir?
C) Fas reseptör uyarımı apoptozu aktive eder
D) Jel elektroforezinde merdiven paterni oluşur A) Hücrenin tipi
E) Hücre tipik olarak önce büzüşüp sonra küçük apoptotik B) Bulunduğu organ
cisimciklere ayrışır C) lrritan etkenin tipi
D) Hastanın yaşı
Doğru cevap: B E) lrritasyonun şiddeti

10. Aşağıdaki seçeneklerden hangisi apoptoz için doğru Doğru cevap: C

~?
A) iltihabı uyarmaz
B) Bcl-2 apoptozu inhibe eden bir gendir.
C) Apoptozda aktif enerji harcanır.
D) Mallory cismi apoptotik bir cisimciktir .
E) P53 apoptozu düzenleyen bir gendir.
Doğru cevap: D

11. Amiloid birikimini göstermek ıçın kullanılan

histokimyasal boya aşağıdakilerden hangisidir?

A) Masson Trikrom
B) Kongo Red
C) Oil Red
D) Masson Fontana
E) Prusya Mavisi
Doğru cevap: B
 e İNFLAMASYON PATOLOJİSİ
İnflamasyon (iltihap), dokunun kendini onarma çabasının bir (çoğunlukla ilk) parçasıdır.
Hasarlı dokunun onarımında inflamasyonu; rejenerasyonve/ veya organizasyontakip eder.
İltihabın akut ve kronik formları vardır.
Akut iltihap kısa süreli bir reaksiyondur; birkaç saat - birkaç gün sürer
Kronik inflamasyonise uzun sürelidir (yı l larca sürebilir).

Akut ve kronik iltihap arasındaki farklar;

Akut iltihap Kronikiltihap

Temel hücre nötrofıller (PNL) Temel hücre mononükleer iltihap hücreleridir

- Eozinofiller, NK lenfositler ve dendritik hücreler de rol alabilir - Lenfosit, plazma hücresi, makrofaj
- Nötrofil lökositoz ' la karakterizedir - Monosito z ile karakterizedir

Hızla başlar; dkikalar ve saatler içinde Yavaş başlar; günler içinde

Lokal ve sistemik bulgular ; belirgin Lokal ve sistemik bulgular ; daha az belirgin belirgin

Süresi birkaç saat - birkaç gün Kronik iltihap yıllarca sürebilir

- Nen-spesifikimmün yanıt - Spesifikimmün yanıt

- innate immünite - Adaptif immünite

Primer mediyatör; histamin Sitokinler (özelli kle int er lök inler)

- Prostaglandinlerve lökotriyenler, ayrıca kompleman rol alır Büyü me fa kt örler i

Esasimmünglobülin ; lgM Esas immüng lobülin ; lgG

Ödem ve vazodilatasyonizlenir Fibrozisgelişir

Doku hasarı ve fıbrozis; hafıf-selt limited Doku hasarı ve fıbrozis; ağır ve progressif

+
'1 f-c
f 1
Albomin tı• 1 tı·2 ~ y (G, A, M)
Albü min düzeyi düşer i -
/\

ı V\fv~~
Poliklon :'..:.'.k.. Albümin düzeyi düşer

Poliklonal gamma piki saptanır

Chroniotnııamma.ııon
Acuıe lnflammallon (potydonalgammopa lhy)
~

Akut iltihabı başlatanlar; Kronik iltihabı başlatanlar;

- Travma - Virüsler (direkt kronik başlar)

- Nekroz - Dirençli bakteriyel infeksiyonlar

- Bakteriler ve mantarlar - Otolmmün hastalıklar (direkt kronik başlar)

- Tüm kronik iritasyon süreçleri

 •

PATOLOJİ
-®
İLTİHABIN HÜCRELERİ
GRANÜLOSİTİK SERİ HÜCRELERİ

Nötroflller
Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilir ve olgunlaştığında kan dolaşımına verilirler.

Dolaşan kanda en fazla bulunan lökosit lerd ir.

Multilobe nükleusludurlar ; 2-5 adet nükleer lobülasyon izlenir.

Sitoplazmalarında iki tip granül bulunur;

- Primer veya azurofılik granül; kemik iliğinde PNL gelişiminin erken döneminde o l uşur

- Sekonder veya spesifik granüller; nötrofil kemik iliğini terkettikten sonra oluşur

Nötrofıller akut iltihabın esas hücreleridirler.

Travma, nekroz, bakteriyel ve fungal infeksiyonlarda aktive olurlar .

Nörtofiller fizyolojik olarak damar dışına çıkmazlar.

Nötrofil (PNL)
Öncelikli işlevleri kemotaksise yanıt vermeleridir .

Nötrofıller kemotaksise en hızlı yanıt veren hücrelerdir.

Kemotaktik uyarı sonrası nötrofiller bütün dokulara ve vücut s ıvılarına geçebilir burada 1-2 gün
yaşayabilir ve opsoninlenmiş hücreleri fagosite edip öldürürler.

Nötrofıller nonspesifık immün yanıtın bir parçasıdır.

• Nötrofılle r için dört majör kemotaktik madde vardır; • Nötrofillerir için opsonin olan moleküller
- Erim iş bakteri ürünleri (en kuwetli kemotaktik madde ) - C3b (en çok k u ll an ıl an opson in)
- IL-8 (insan tarafından üretilen en kuwetli kemotakt ik madde ) - immü nglobü linler in Fc kısm ı
-CSa - Lektin ve kollekt inler
- Lökotriyen B4

Nötrofiller kemotaktik uyarı olan alanlarda, postkapiller venüllerden damar dışına çıkar ve kemotaktik faktörleri takip ederler, olay yerine
ulaştıklarında esas fonksiyonları opsonin ile işaretli hücre ve moleküllerin fagositozudur .

Kanda nötrofil sayısının artışı

- Öncelikle akut bakteriyel infeksiyonu

- Ardından steril nekrozları (yanık , miyokart infarktüsü gibi) düşündürmelidir.

Eozinofıller

Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üretilir ve olgunlaştığında kan do l aş ı mına verilirler .
Eozinofiller fizyolojik olarak damar dışına çıkmazlar .

Nötrofiller gibi kemotaktik maddelere cevap verirler (çok daha zay ı f oranda )
Antijen antikor komplekslerini fagosite edebilirler (nötrofillerden çok daha zayıf oranda)
Eozinofillerin sahip oldukları pek çok enzim nötrofillerle ortaktır, ancak eozinofiller lizozim içermezler.
Eozinofillerdeki granüllerin yarıdan fazlasını çok sayıda arginin artığı içeren "major basic protein " oluşturur. Bu
madde özellikle parazitleri öldürmede anlamlı rol oynar.
Eozinofiller özellikle multi sellüler parazit lere karşı aktive olurlar ayrıca alerjik olaylar ve Tip 1 aşırı duyarlılıkta rol
alırlar. Eozinofil

C3b, C4b, CSa, LTB4, IL-3 ve IL-5 ile aktive olurlar; ancak eozinofıl aktivasyonunda IL-S; eozinofil kemotaksisinde
eotaksin en kuwetli moleküllerdir .
 ---~ TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Kandcı eozinofil sayısının cırtışı

- Tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonları
- Parazit enfeksiyonları
- Alerjik ve ilaç reaksiyonları
- Maligniteler içinde Hodgkin, non-Hodgkin lenfomaları öncelikle düşündürür.

Mast hücreleri

Mast hücreleri, aktifleştikten sonra parazit enfeksiyonlarına karşı savunma yapan veya alerjik hastalık

belirtilerine neden olan sıklıkla deride ve mukozal epitelde bulunan kemik iliği kaynaklı hücrelerdir .

Kök hücre faktörü (veya c-Kit ligandı, CDll 7) adı verilen bir sitokin, mast hücresi gelişiminde gereklidir .

Normal olarak, olgun mast hücreleri dolaşımda bulunm az, ancak dokul arda genellikle küçük damar ve
sinirlere komşu olarak bulunurlar . Sitoplazmaları histam in gibi inflamatuvar medyatörler ile dolu granüller
bulunur.

Çeşitli uyaranlar; sitoplazmik granül içeriğini hücre dışı alana salmak için mast hücrelerini aktive edebilir, aynı

zamanda sitokinler ve diğer inflamatuar mediatörleri sentezletebilirler.

Mast hücreleri , lgE adı verilen bir antikor tipi için yüksek afıniteli plazma membranı reseptörlerini taşırlar.

Mast hücre yüzeyindeki antikorlar antijene bağlandığında, mast hücrelerinin aktivasyonuna yol açan sinyal Mast hücresi
olayları tetiklenir.

Mast hücreleri , ayrıca lgE'den bağımsız olarak mikrobiyal ürünleri tanıdıklarında da aktifleşirler.

Basofi er

Bazofıller, mast hücrelerine birçok yapısal ve işlevsel benzerlik gösteren kan granülosit lerid ir. Diğer
granülositlerde olduğu gibi bazofıller hematopoietik öncüllerden türet ilir, kemik i l iğinde olgunlaşır ve kan
dolaşımına verilirler .
Bazofıller kan lökositlerinden % l 'den daha azın ı oluşturur.

Normalde dokularda bulunmasalar da bazofıller bazı inflamatuar bölgelerde saptanabilirler .

Mast hücreleri gibi, bazofıller de yüzeylerinde lgE reseptör leri taşı rl ar.
Bazofil
• Kandabazofilsayısı %10'unüstüne çıktılında; miyeloproliferatif hastalıklar; özellikle de KML
düşünülmelidir.

lenfoit seri hücreleri

T ve B lenfositlerinin her klonu, diğer tüm klonlarda ki reseptörlerin özgüllüklerinden farklı olan tek bir özgünlükle antijen
reseptörlerini eksprese eder dolayısıyla vücudda milyonlarca lenfosit klonu vardır ki bu kişinin milyonlarca yabancı antijeni
tanım asını ve yanıt vermesini sağlar. Lenfositlerin %65'i lenfoid organlarda (esas olarak Dalak ve lenf düğümleri) yerleşmişt i r .

Morfolojik olarak, tüm lenfositler benzerdir ; morfolojik olarak ayrılamazlar.

Lenfosit Tanımı.ayan marker

Bütün lenfositler (T, B, NK) CD45 (LCA)

B lenfositler CD19, CD20 (en önemlisi), CD21, CD79a
Plazma hücreleri CD38+, CD138+, CD20-
T lenfosit (pan-T marker) CD3(en önemlisi), CD2, CDS
T helper (yardımcı T) CD3+ CD4+CDS-
T süpresör, sitotoksik T CD3 + CD8+CD4- Le ııfosit

NK hücreleri CD16, CD56

 •

PATOLOJİ

lenft>sitierin
temelft>nkslyonlan
İnsan vücuduna giren patolojik etken makrofaj ya da dendritik hücre yüzeyindeki TLR ile tanınır ve fagosite edilir; bu
süreçte makrofajın ilk ürettiği medyatör TNF'dir.

Makrofaj fagosite ettiği patojeni öncelikle öldürmeyi amaçlar. Eğer etken öldürülüğ yok edilemiyor ise makrofaj
fagosite ettiği etkene ait antijenleri class II MHC reseptörü ile CD4+ T lenfosite sunar; bu esnada makrofaj TNF + IL- 1
sekrete ederler; ayrıca antijenik uyaran çok kuwetli ise sistemik etki için TNF ve IL-l'e ek olarak IL-6 üretimi yaparlar.

Nötrofilik reaksiyon

•
CD4+ T lenfositi antijenin üç boyutlu yap ı sını TCRile alg ı lar; ilk ürettiği sitokin IL-2' dir ve otokrin etki ile CD4+ T

Makrofaj fagosite ettiği lenfositleri uyarır ve sayısın ı artt ı rır ve i ltihab ı n ş i ddet i n i belirler
antijeni/ mikrobu yok edemez • Eğer makrofaj tarafından üretilen IL-12 ve/ veya ortamda INF gamma var ise CD4+ T lenfosit Thl tipine

ve class 2 MHC ile CD4+T döner

lenfositine sunar - IL-2 ve INF gamma üretimi yaparak granülom oluşumunu sağlar

- B lenfositlerinin lgG üretimini uyarır

CD4+ T lenfositi antijenin üç boyutlu yapısını TCR ile algılar; ilk ürettiği sitokin IL-2'dir ve otokrin etki ile CD4+ T
lenfositleri uyarır ve sayısını arttırır ve iltihabın şiddetini belirler
Makrofaj fagosite ettiği
• Ortamda IL-4 bulunduğunda CD4+T lenfosit Th2 tipine döner
antijeni / mikrobu yok edemez
- Th2 tipi CD4+ T lenfositleri IL-4 üreterek B lenfositler in lgE ve lgG4 üretimini uyarır
ve c\ass '2 'MttC ile C~'T
- Th2 tipi CD4+ T lenfosit leri IL-4 ve IL-13 üreterek inte st inal mukus sekresyonu ve peristaltizmi arttırırlar
lenfositine sunar
- Th2 tipi CD4+ T lenfositleri IL-5 üreterek eozinofil aktivasyonuna neden olurlar
- Th2 tipi CD4+ T lenfositleri IL-4 ve IL-13 üreterek makrofaj aktivasyonu ve fibrozis/doku onarımını uyarır
 ®- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

CD4+ T lenfositi antijenin üç boyutlu yapısını TCR ile algılar ; ilk ürettiğ i sitokin IL-2' dir ve otokrin etki ile CD4+ T
lenfositleri uyarır ve sayısını arttırır ve iltihabın şiddetini belirler

Makrofaj fagositeettiği • Ortamda TGF-~. IL-23 varlığında ve/veya makrofaj kay naklı IL-1, IL-6 varlığıda CD4+ T lenfosit Th17 tipine

antijeni / mikrobu yok edemez döner

ve class2 MHC ile C04+T - Th17 tipi CD4+ T lenfositleri IL-17 üreterek lökositler ve doku hücrelerini uyrır TNF, IL-1, IL-6 ve koloni

lenfositinesunar uyarıcı faktörler üretim ine neden olarak infla masyon ve nötrofil cevabına neden olur
- Th17 tipi CD4+ T lenfositler i IL-22 üreterek dokularda anti -mikrobiyal peptitlerin üretimini ve bariyer
fonksiyonun artmasını s ağla r .

• Ayrıca tümör hücrelerine direkt saldırabilen NK hücreler i CD4+T lenfositlerinin ürettiğ i IL-2 ile (majör uyaran) ve makrofaj kaynaklı IL-12 ile
(ikinci uyaran) aktive olurla r
• Hücre içinde bulunan virüslerin class 1 MHC ile sunulması durumund a CD8+T lenfositleri tarafından fark edilir ve bu hücrelere saldırılır; CD8+ T
lenfositlerin majör uyaran ı IL-2; ikincil uyaran ı IL-12'dir

T lenfositler

Lenf nodunda parakortikal (parafoliküler) bölgede, dalakta periarteriolar bölgede, timusta ve periferik kanda (dolaşan

kandaki lenfositlerin %60-70'i T lenfosittir) bulunurlar.

Yüzeylerinde daima TCR bulunur . Bu reseptör B lenfositlerin yüzeyinde bulunan Ig reseptörüne (BCR) karşılık gelir ve
her T hücresi için spesifiktir; dolayısıyla TCR'ler T hücrelerinde klonaliteyi (monoklonaliteyi) göstermek için kullanılır.

T lenfositler B lenfositlerin aksine serbest ya da dolaşımda bulunan antijenleri tanıma ve reaksiyon verme yeteneğine
sahip değillerdir.

Buna karşın vücudun kendi hücrelerinin yüzeyinde bulunan protein yapısındaki MHC (veya HLA) reseptörlerini tanır ve
bunlardaki değişikliklere cevap verirler .

MHC moleküllerinin temel fonksiyonu hücrelerin T lenfositler ile bağlantı kurmasıdır (hücre içinde bulunan ya da
fagosite edilen patolojileri T lenfositlere sunmak).

T lenfositleri MHC üzerinden kendilerine sunulan antijenleri yüzeylerinde bulunan TCR ile algılarlar. TCR, MHC ile
sunulan antijene reaksiyon verirken beraberinde CD3, iki adet ~ zinciri ve CD4 veya CD8 molekülü bir arada bulunan
kompleks bir molekül formundadır.

T lenfositlerin iyi bilinen üç fonksiyonel alt tipi vardır;

a• CD4 (+) (helper) T lenfosltlerl

Matür T lenfositlerinin % 60'ını oluşturur.

CD 4 T lenfositleri insanda özellikle antijen sunma yeteneği olan hücrelerde (APC) bulunan klas 2 MHC reseptörü ile çalışırlar.
APC'ler fagosite ettikleri antijenleri CD4(+) T lenfositlerine class 2 MHC reseptörü ile sunarlar .
T lenfositlerinde bu antijeni tanıyabilen reseptör TCR' dir ve class 2 MHC ile sunulan ant ijen T lenfositi yüzeyinde ; TCR + iki adet~ zinciri+ CD3 +
CD4 den oluşan bir kompleks ile tanınır.
CD4+ T lenfositleri karşılaştıkları antijenin niteliğine bağlı olarak THl , TH2 ya da TH17 tipine farklılaşarak farklı mediyatörler üretir ve antijene
uygun hücresel ve/veya hümoral immünitenin gelişmes i n i sağlar .

CD4+T lenfosit alt grupları

Tl T2 T 17
H H H

Sltokln Uretlml INFy IL-4, IL-5, IL-13 IL-17, IL-22, şemokinler

Alt tipin gelişlmlnl
INFy, IL-2 IL-4 TGF-13,IL-6, IL-1, IL-23
uyaran sltoklnler
 PATOLOJİ
-®
lgE üretimi
Tetiklediği immün Makrofaj aktivasyonu Nötrofil aktivasyonu ve makrofajları
Mast hücre ve eozinofil
reaksiyonlar lgG üretimi olay yerine çağırır
akt ivasyonu

Uyaran mikroplar İntrasellüler organizmalar Helmintik parazitler Ekstrasellülerbakteri ve mantarlar

Otoimmün ve diğer kronik inflamatu var Otoimmün ve diğer kro nik inflamatuvar
hastal ık lar
hastalıklar
Rol aldığı hastalıklar Alle rjenler {lnflamatuvar barsak hastalığı ,
(lnflamatuvar barsak hastalığı , psör iasis,
granülomatöz hasta l ıklar gib i) psöriasis, mu ltiple skleroz gibi)

b- CD8 (+) (süpresör/sitotoksik)T lenfositler

Matür T lenfositlerinin %30' unu oluştururlar .

Hücresel immünitede , T hücrelerine bağlı sitotoksisitede temel rol oynarlar.

Klas 1 MHC reseptörü insanda nükleusu bulunan bütün hücreler ve trombositlerde saptanır .

Hücre içindeki bir antijeni sunmak için MHC klas 1 antijenini kullanır ve bu ant ijen sadece CD 8 (+) T lenfositinin CD 8 reseptörleri ile
(reseptörün tamamı: TCR + iki adet~ zinciri+ CD3 + CD8) karşılıklı gelerek çalışırlar.

Özellikle virüs ile infekte hücrelerin ortadan kaldırılmasında rol alırlar .

Perforin: Komplemanın " membran attack compleks"i gibi hedef hücre membranında gen i ş bir kanal açar.

GranzymeB: Perforinin açtığı kanaldan geçip hedef hücreye girer ve apoptozu uyarır.

c- BellekT hücreleri
Antijenin niteliğini uzun süre kayıtlı tutmak ve aynı antijen ile tekrar karşılaşılır ise hızla ve yüksek düzeyde yanıt oluşturmak için kullanılan

hücrelerdir . Sıklıkla kemik iliğinde yerleşirler.

Total lenfositler içindekioranı

Antijen reseptör ve Fenotip Kan lenf nodu Dalak
Sınıf Fonksiyon
spesifikliği marker % % %
T lenfositleri
B hücresi a ktivasyon u CD3+
CD4+ T helper a~ heterod imerleri
Makrofaj aktivasyonu CD4+ 35-60 50-60 50-60
lenfostler Class ı il MHC komp leksler i
Enflamasyonun uyarılması CDB-
Hücre içi mikroplarla
CD3+
CD8+ sitotoksik infekte hücrelerin ve a~ heterod imer ler i
CD4- 15-40 15-20 10-15
T lenfositler tümör hücrelerinin Class ı MHC kompleksleri
CD8+
öldürülmesi
CD3+
Diğer T hücrelerinin
Regülatuvar T a~ heterodimerleri CD4+
işlevini bastırmak Nadir 10 10
lenfositler class il MHC kompleksleri CD25+
- Self tölerans
FoxP3+

Doğal ve adaptif immün a~ heterodimerleri CD56+

Natural killer T
yanıtları baskılamak veya Glikolipid-CDl kompleksleri CD16+ 5-30 Nadir 10
(NKT) cells
etkinleştirmek için sınırlı özgünlük CD3+
Helper ve sitotoksik CD3+
yö heterodimerler i
yö T lenfositler fonksiyonlar (doğuştan CD4ve CD8 Nadir Nadir Nadir
gelen bağışıklık) değişken

Mukoza ilişkili a~ heterodimerler i

Bağırsakta helper ve CD3+
invaryant T Bakteri metabol itleri için 5 Nadir Nadir
sitotoksik fonksiyonlar CD8+ (sıklıkla)
(MAIT) hücreler sınırlı özgünlük
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

B lenfositler
Lokalizasyonları, lenf nodunda süperfısyel kortekste (özellikle foliküller, germinal merkez ve mantle-marjinal zonu
oluştururlar), dalakta beyaz pulpada, foliküllerde bulunurlar .
Dolaşan kandaki lenfositlerin %10-20'si B lenfositidir.
Lenfoid foliküllerde, folikül merkezlerinde B lenfositlere antijen sunan hücreler foliküler dendritik hücrelerdir. Bu
hücreler insanda antijen sunma işini en iyi yapan hücrelerdir .
Sitoplazmik membranlarında antijen spesifik IgM bulunur . Bu spesifik reseptör T lenfositindeki TCR'nin karşılığıdır ve
BCRolarak adlandırılır.
B lenfositlerinde monoklonalite BCR ile gösterilir.
Her B lenfositi tek bir tip değişken bölge (variable alan) taşıyan antikor üretirler.
T lenfositleri yalnızca MHC tarafından sunulan antijenlere reaksiyon verirken; B lenfositleri pek çok kimyasal yapıya
cevap verebilirler (proteinler, lipidler, polisakkaritler, nükleik asitler ve küçük kimyasallar gibi).
B lenfositler, folikül (serminal) merkezlerindeki seleksiyon ile antijene karşı antikor üretebildikleri gibi marjinal zon ve
B-1 hücre formundaki B lenfositleri antijen le karşılaştıklarında germinal merkez seleksiyonu olmaksızın antikor üretimi
yapabilirler. Bu üretim infeksiyonun akut aşamasında, lenf nodlarının parakortikal bölgelerinde ve IgM formundadır.

• B lenfosit yüzeyindek i CD40 reseptörü CD4+ T lenfositlerinde CD40L (CD154) ile bağlantı kurmada kullanılır ve bu bağlantı
antikor switching (lg alt tipindeki değişim ; lgM'den lgG'ye dönüşüm gibi) oluşması için gereklidir.
• CD21 reseptörü (CR2 kompleman reseptörü olarak bilinir ; ayrıca EBV tutunma bölgesine karşılık gelir) mikroplar üzerindeki
kompleman ürünlerinin tanınmasında
rol alır.
• CD81 reseptörü ; hepatit C ve plasmodium vivax için reseptördür

1 Total lenfositler içindekioranı

Antijen reseptör ve Kan Lenf nodu Dalak

Sınıf Fonksiyon Fenotip marker
spesifikliği % % %
B lenfositler

Fc reseptör
Folliküle B
Antikor üretimi Yüzeylg Class il MHC 5-20 20-25 40-45
hücreler
CD19+ CD23+

Marjinal zon Antikor üretimi Yüzey lg lgM+

2-3 3-5 7-10
B hücreler -Hızlı ve erken antikor üretimi Yüksek lgM üretimi CD27+

lgM+
Antikor üret imi Yüzeylg
B-1 hücreler CD43+ CD20+ 1-3 Nadir Nadir
-Hızlı ve erken antikor üretimi Yüksek lgM üret imi
CD27+ CD70-

Plazma hücreleri

Belli bir antijene karş ı spesifik antikor üretme k için ö zelle şmiş B lenfosit leridir.

B lenfositlerinin folikü l merkezlerindeki seleksiyonl a rı so nra sı seçi lm iş B lenfo sit lerden ol u ş urlar .

Plazma hücreleri t a rafından üretilen antijene karş ı spesifi k karakte rdeki immünglobül in molekülünün
variable (deği ş ken) kısm ı sabit kalarak, sadece a ğ ır zincirini deği ş tirerek ay nı antije ne karş ı akut
iltihapta ürettiği lgM tipi antikor yerine kronik iltihapta antikorun lgG versiyonunu üretirler ; bu
dönüşüm antikor switching olarak adlandırılır.

Plazma hücreleri mitotik yeteneği olmayan hücrelerdir ve kemik iliğinde normal kişilerde %5' in altında Plazma hücresi

bulunurl ar.

Plazma hücreleri daima dokularda bulunur; dolaşan kanda plazma hücresi bulunmaz.
 PATOLOJİ

NK hücreler i

Dolaşan kandaki lenfositlerin %10-lS ' ini oluştururlar.

NK hücrelerin belirlenmesinde CD56 ve CD16 kullanılır.

Normal lenfositlerden daha büyüktürler ve sitoplazmalarında azurofılik granüller (lizozom keseleri)

içerirler .
T ve B lenfositlerinin aksine (bu lenfositler adaptif immünited e rol al ır l ar) akut cevapta ve doğal

immünitede rol alırlar

NK hücreleri antijenler için büyük oranda farklılık gösteren klonalite reseptörleri taşımazlar .

NK hücreleri ; streste ortaya çıkan molekülleri , infekte hücreleri ve DNA h a s a rl ı hücreleri tanıyıp bunlara
saldırabilirler.

Normal insan hücrelerinde bulunan MHC klas 1 reseptörleri NK hücreleri için bir inhibitördür ve bu
NK hücresi
hücrelere saldırmalarını önler.
Büyük granüllü lenfosit
İmmünglobülinlerin Fc kısmına karş ı reseptör ta ş ır l a r (bu reseptö r CD16 olarak bilinir ) ve bu sayede lg ile

işaretli hücrelere saldırırlar.

NK hücreleri , öncesinde duyarlı hale gelmedikler i virüsle infekte hücreler ve tümör hücrelerine direkt
saldırarak öldürebilirler.

NK hücreleri

Hücre ö ldürür
Hücreye saldırmaz

KAR; Killer Activation Receptors; KIR; Killer cell İmmunoglobulin-like Receptors

ANTİJEN SUNABİLEN HÜCRELER

Monosit / makrofaj grubu

Kemik iliğinde miyeloid seri tarafından üret ilen, olgunlaştığında kan dolaşımına verilen hücrelerdir . Kemik

(lJ
iliğinde promonoblast , monoblast ; periferik kan dolaşımında monosit; dokuya geçtiğinde ise makrofaj
(histiyosit) olarak adlandırılırlar.

Makrofajlar tüm organlarda ve bağ dokusunda yaygın olarak bulunur.

Monosit (veya makrofaj) koloni uyarıcı faktör (M-CSF)olarak adlandırılan bir sitokin tarafından kemik iliğinde

üretimleri uyarılır.
Monosit
Makrofajları belirlemek için CD68 kullanılır

Makrofajın fonksiyonları;

- Sitotoksik: Fagosite ettiği hücreleri yok edebilirler

- Antijen sunma

- Tip dört aşırı duyarlılık reaksiyonunda da rol alırlar; granülom formasyonunun temel hücresidir
- Sitokin üretilmesi: INF-a ve INF-~; IL-1; IL-6; IL-8; IL-12; TNF-a
- Granülomlar ve yabancı cisimler çevresinde birleşerek dev hücrelere dönüşebilirler
 © TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

IL-2, IL-12, TNF, IFN-y: makrofajların dev hücrelere dönüşümünü uyarır

Yara iyileşmesini fibrozis yönünde uyarırlar

• Dokuya geçen makrofajlar antijen ile karşılaşıp aktive olduklarında aktive makrofaj, granülom yapısına katıldıklarında epiteloid makrofaj
(epiteloid hücre, epiteloid histiyosit) ya da histiyositik dev hücre formunu alır.

• Dokuya geçen makrofajlar diferansiye olur ise antij en sunma yeteneklerini kullanarak çevrelerinde yakaladıkları ve fagosite ettikleri
antijenleri MHC klas il reseptörleri ile CD4(+) T hücrele rine antijen sunarlar .

• Makrofajlar tipik olarak mikroplara nötrofiller kadar hızlı tepki verirler, ancak makrofajlar iltihap alanında daha uzun süre hayatta kalırlar .
Dolayısıyla makrofajlar , bir enfeksiyon ba ş ladıktan birkaç gün sonra nötrofil hakimiyeti sonrası süreçte olay yerinde baskın hücre haline
gelirler .

Makrofajlarm diferansiasyonu

Kemik iliği Kan Doku

Aktive makrofaj
Aktive makrofaj Epiteloid hücreler (epiteloid makrofaj)
Dev hücreler
Promonoblast
Mikroglia (beyin)
Monoblast Monosit Makrofaj
(kök hücre) Kupffer hücresi (karaciğer)
Diferansiye makrofaj Alveoler makrofaj (akciğer)
Osteoklast (kemik)
Mezangial hücre (böbrek, glomerül)

Makrofajların alt grup l arı

Makrofajlar TLRve INF y ile u yarı l d ı k l ar ı nda (klasik

yol; Ml) lizozomal enzimler (ROS, NO gibi ) ve
chemokinler (IL-1, IL-2, IL-23) üreterek mikrop
öldürme ve inflamasyon yönünde hareket ederler.
Klsik makrofajlar CD14'ün yüksek hücre yüzeyi
ekspresyonu, CD16'nın ekspresyon eksikliği ve
kemokin reseptör CCR2'nin ekspresyonu ile
tanımlanabilir.

• Makrofajlar IL-13 ve IL-4 ile uyarıldıklarında

ı ı ı l
(alternatif yol, M2) IL-10, TGF-~ arginase, proline, AOS. NO, IL-1, IL-12, Growth
lysosoma\ IL-23, ıacı ors .
IL-10,
enzymes chemoklnes TGf'.P
polyaminase üreterek anti-inflamatuar; yara TGF-~

iyileşmesi - fibrozis yönünde hareket ederler .

ı
Microbiııidal
actions:
ı ! !
İnsanlarda klasik olmayan mono sitler , az sayıda kan phagocylosis and lnllammaı1on
Tıssoe repair, Anıl- nf lamrnaıoıy
kmingof many fıbrosis ettecıs
monositini oluşturur ve düşük CD14 seviyeleri ve bacterla and tung

yüksek CD16 seviyeleri ve kemokin reseptörü

CX3CR1ile tanımlanır .

• Makrofajları uyaran yüzey reseptörlerin en öem liler i

Toll-like reseptörler (TLR)ve opsonin reseptörleridir
(lg'lerin Fc kısımları gibi).
 PATOLOJİ
-®
Nötrofil Makrofaj

-Kemik iliği , kök hücre

Orijin Kemik iliği, kök hücre -Dokuda yerleşik marofajlar ; yolk kesesi veya fetal karaciğerdeki kök

hücreler (gelişmenin erken dönemlerinde)

-inflamatuvar makrofajlar: günler- haftalar

Yaşam süresi 1-2 gün
-Dokuda yerleşik makrofajlar ; yıllar

Hızlı Yavaş

Uyarana cevap Kısa yaşam süresi Daha uzun süreli

Enzimatik aktivite Yeni gen transkripsiyonu

Mikropların , apoptotik hücrelerin , doku parçacıklarının, yabancı

Fagositoz Hızla fagositoz
maddelerin uzun süreli fagositozu

Fagosite edilen mikrobun

Reaktif oksijen türleri Daha az kullanılır
öldürülmesinde

NO Az ya da yok iNOS' un traskripsiyonel aktivasyonu

Degranülasyon Majör cevap Baskın değil

Başlıca fonksiyonel aktivite, üretim büyük miktarda, sitokin

Sitokin üretimi Düşük seviyede
genlerinin transkripsiyonel aktivasyonu

NET (nötrofil ekstrasellüler Hızla oluşur, nükleer içerikle

Yok
taps) formasyonu bulunur

Lizozomalenzimlerin -
Belirgin Daha az
sekresyonu

CTlA-4 (cytotoxlcT-lymphocyte-associated
protein 4- CD152)

CTLA-4, immün sistemde önemli bir, immünregülatuvar moleküldür.

Makrofaj antijeni CD4+T lenfositi ne sunarken, makrofajın B7 reseptörü CD4+T lenfosit inin CD28 reseptörü ile bağ kurar ise oluşan
immün cevap kuwetli olurken, B7, CTLA-4 ile ba kurar ise antijene yanıt baskılanır. CTLA-4' de gelişen mutasyonların ağır otoimmün
hastalıklara neden olduğu gösterilmiştir.

Abatacept • Romato id artrit

CTLA-4agonistleri
Belatacept • Böbrek transplantasyonu

CTLA-4antagonistleri lpilimumab • Melanom ve diğer ağır kanserler

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Dendritik Hücreler (DC'ler)

Doğal ve adaptif bağışıklıkta rol alan, immün reaksiyonları başlatabilen ve T hücrelerine antijen sunabilen

hücrelerdir .
DC'ler, mikrobiyal molekülleri tanıyan TLR'leri vardır ve fark l ı sitokinler üretir.
,ı,

-r,-
•
'-. .:. ,,i,_
DC'ler lenfoid dokularda, mukoza! epitelde ve organ parankiminde ya ygın olarak bulunur .
r
.

,~
DC'lerin çoğu kemik iliğinde myeloid seride, monositlerden far kl ı bir prekürs ör den üretilir .
Epidermiste bulunan bir DC türü Langerhans hücreler i, organizman ın ge lişimi sırasında yolk kesesi veya fetal J
.{
karaciğerdeki embriyonik öncüllerden gelişir ve doğumdan önce der iye ye rl eş ir.
Dendritik hücre
Tüm DC'ler CD8 + ve CD4 + T hücreler ine ant ije nler sunmak için gerekli olan class I ve class il MHC

moleküllerini taşırlar.

DC'ler, fenotipik özelliklerine ve başlıca işlev lerine göre iki büyük alt gruba ayrılır.

• Klasik DH'ler, epiteliyal alana giren mikropların protein antijenlerini yakalamada ve bu antijenleri T hücrelerine sunmada rol alan DC'lerdir .
Epitheliyal ve lenfoid organlarda en çok bulunan DC alt kümesidir.
Bağırsaklarda yerleşmiş ·DC'ler, epitel hücreleri arasında yerleşir ve lümendeki antijenleri yakalama işlevi görürler.
Epidermisdeki Langerhans hücreleri diğer klasik DC'lere benzer özelliktedir.
Klasik DC'ler ayrıca iki ana alt gruba ayrılabilirler; antjeni CD4+ T lenfositine sunmada uzmanlaşmış klasikgrup ve antijeni CD8 + T
hücrelerine sunmada uzmanlaşmış çapraz-sunan(cross-presenting)grupdur.
• Plazmasitoid DC'ler, virüslere yanıt olarak tip 1 IFN üretir , kan yoluyla taşınan mikropları yakalar ve antijenlerini T hücrelerine sunmak için
dalağa taşı r lar. Bu DC'lerin adları , akti vasyondan sonra plazma hücrelerine morfolojik olarak benzemeleri nedenlidir. Kemik iliğinde, aynı

zamanda klasik DH'leri üreten prekür sörlerden geli şi rle r .

Klasik (konvansiyonel)dendritik hücreler

Plazmasitoiddendritik hücre
Klasik C.ross-Presenting

CDllc CDllc BDCA-2 (CD303)

BDCA-1 (CDlc) BDCA-4 (CD304)

Yüzey markerları BDCA-3(CD141)CLEC9A
Dectin 1 (CLEC7A)

Dectin 2 (CLEC6) XCRl+ CD123

TLR Yüksek seviyede

Değişken Değişken
ekspresyonu TLR7, TLR9

Transcription
IRF4 IRF8 E2-2
factors

Majör sitokin
IL-12 ve diğerleri IL-23 Tip 1 IFN
üretimi

-Doğal bağışıklık : inflamatuvar sitokinlerin

kaynağı Adaptif bağışıklık : antijenlerin Antiviral bağışıklık : erken doğuştan

Majör fonksiyon yakalanması ve CD8 + T yanıt;

-Adaptif bağışıklık: Antijenlerin yakalanması ve
hücrelerine çapraz sunumu Antiviral T hücrelerinin uyarılması
CD4 + T hücrelerine sunulması

• Folliküler dendritik hücreler (FDC'ler) olarak adlandırılan diğer bir hücre popülasyonu, dendritik hücre morfolojisine sahiptir, ancak DC'lerle
ilgili değillerdir. FDC'ler class il MHC moleküllerini ifade etmez ve kemik iliğinde öncülerden üretilmemişlerdir (olasılıkla mezankimal
kökenlidirler).
FDC'ler sadece lenfoid foliküllerde bulunurlar; buralarda lenfoid mikro-arşidektürü organize ederler ve germinal merkez B hücrelerinin
seleksiyonu için antijen sunumuna katılırlar .
 PATOLOJİ

Makrofaj ve dendritik hücreler arasındaki farklar

Monosit / makrofaj sistemi hücreleri Dendritik / Langerhans hücreleri

Marker CD68 CD1a(ve Langerhanshücreleri için langerin, CD207)

MHCclass 1 (HLA A, B, C)
MHCclass 1 (HLAA, B, C)
Antijen sunma MHCclass 2 (HLA DP, DK,Q, DR)
MHCclass 2 (HLA DP, DK,Q, DR)
CD1 (a, b, c)

Sunulan antijen Peptid (8-30 AA) Peptit (8-30 AA); glikolipit

Fagositik hücrelerde (Makrofaj, dendiritik hücre, nötrofıller ve eozinofıller) mikrop öldürme süreci

1. Yabancının ya da patojenin tanınması

- Mannoz ve scavenger (çöpçü) reseptörler: Mikrobiyal hücre duvarı üzerinde bulunan glikoproteinler ve glikolipidlerin terminal mannoz ve

fukoz artıklarını tanırlar.

Makrofajlar ve dendritik hücrelerde var; nötrofiller ve eozinofillerde yok

- Opsonin reseptörleri: Yabancı hücre üzerinde oluşturulan işaretleyicilerin tanınmasını sağlar.

Makrofaj, dendiritik hücre, nötrofiller ve eozinofillerde bu reseptör bulunur

- Tool-like reseptör (TLR): Fagositik hücrelerde ilk karşılaşılan antijeni tanıma amacı için gelişmiş bu reseptörler "pattern-recognition

receptors" (antijenik yapıyı , insana ait olmayanı tanıyabilen reseptörler) olarak bilinirler.
Farklı TLR grupları insanda özellikle lipopolisakkaritlere (LPS) karşı hücresel yanıtın oluşumunda temel rolü oynarlar. TLR makrofaj hücre

yüzeyinde CD14 ile bir arada çalışır .

Makrofajlar ve dendritik hücrelerde var; nötrofiller ve eozinofillerde yoktur

- Different seven-transmembrane a-helical reseptörler (G-protein-couplet reseptör): Tüm bakterilerde hücre yüzeyinde bulunan N-
formilmetionil artığı içeren kısa peptitlere bağlanır .

Makrofaj, dendiritik hücre, nötrofiller ve eozinofillerde bu reseptör bulunur

2. Fagosite edilen materyelin bir vakuol yardımıyla sarılması (engutfıng)

3. Fagosite edilen partikülün öldürülmesi ve/veya parçalanması

- Nötrofillerde NADPH oksidaz sistemi tarafından üretilen H202 mikrop ö ldürmede en çok kullanılan ajand ır

- Nötrofillerin azurofilik granüllerinde bulunan miyeloperoksidaz (MPO) enziminin yardımı ile CI gibi halidlerin bulunduğu ortamlarda; H202,
hipoklorid radikallerine (HOCI; hipoklorid) dönüştürülür; bu nötrofiller tarafından üretilen mikrop öldürmede kullanılan en kuwetli ajandır
- Makrofajlar iNOS üzerinden reaktif nitroje intermediatelerini üretir (reakt if nitrojen ara ürünleri); nitrik oksit (NO) olarak bilinen son ürün
mikrop öldürmede makrofajlar tarafından yaygın olarak kullanılır; özellikle hücre içi üreyen bakterilere karşı en etkin ajandır.

Nötrofıl, eozinofıl, makrofaj, dendritik hücrelerde üretilen oksijene bağımlı olmayan ajanlar :

a-Bakteri permeabilite arttırıcı protein (BPI): Etkisini, fosfolipaz aktivasyonu , fosfolipid yıkımı ve mikroorganizmaların dış membranında
artmış permeabilite üzerinden gösterir .
b-Lizozim: Muramik asit-N asetil-glükozamin 'e bağlanan bir hidrolaz olup bütün bakter ilerin glikopeptid kılıflar ı üzerine etkilidir

c- Laktoferrin: Nötrofillerin spesifik granülleri içinde bulunur, demire bağlı bir proteindir .

d-Defensin: Arjininden zengin bir katyonik granül peptidi olup mikroplar için ve baz ı memeli hücreleri için sitotoksiktir.

e-Major basit protein: Eozinofillerde bol miktarda bulunan katyonik prote in olup sınırlı bakterisidal etkiye sahiptir; fakat özellikle pek çok
parazit için sitotoksiktir .
f. Cathelicidinler: Antimikrobiyal bir protein.
g-Elastaz gibi enzimler
 TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ

- Nötrofillerde mikrop öldürmek için en fazla kullanılan molekOI; bir serbest oksijen radikali olan H202 'dir
- Nötrofillerde mikrop öldürmek için kullanılan en kuvvetli molekOI;bir serbest oksijen radikali olan HOCI'dir
- Makrofajlarda en yOksek dOzeyde bulunan ve yOksek oranda hOcre içi bakteriler Clzerine etkin madde; NO'dur
- Eozinofillerde en yOksek dOzeyde bulunan ve özellikle parazit öldürmede aktif molekOI;major basic protein
- Ct>8 + T lenfositlerde mikrop öldürmede kullanılan, perforin / granzim sistemi

İnnate (doğuştan gelen) immün sistem reseptörleri

Reseptörtipi Lokalizasyonu İsim Hedef patojen Etki

TLR-1,2,6 Bakteriyel lipopeptitler

Ekstrasellüler TLR-2 Bakteriyel peptidoglycan

Transkripsiyon faktörlerinin
TLR-4 Lipopolisakkarit aktivasyonu (NF-. B gibi)
Tool-like reseptör
TLR-5 Flagellin Sitokinler, adezyon molekülleri,
(TLR)
İntrasellüler TLR-3 DS RNA antimikrobiyal enzimlerin
aktivasyonu
(endosomal) TLR-7,8 SS RNA

TLR-9 Metillenmemiş CpG oligonükleotidler

NODl, NF-. B sinyal yolu ile makrofaj

Bakteriyel polisakkarit komponentleri
NOD2 aktivasyonu

İnflamazom
NOD-like reseptörler i ntrasellüler Mikrobiyal ürünler ve hasarlı veya ölü
NLRP-3+ adaptör proteinlerin
(NLR) (sitoplazmik) hücrelerden ortaya çıkan moleküller
NLRP-3 procaspas 1 ile bağlanarak caspas
(ATP, üri k asit, kristaller , reaktif
l ' i aktive etmesi; buna bağlı olarak
oksij en ürünleri)
IL-1 beta salınması

RIG-like reseptörler
Sitoplazmik RIG-1, MDA-5 Vira! RNA interferon üretimi
(RLR)

İnnate immün reseptörlerin mutasyonu nedenli hastalıklar;

Mutasyon Etki

TLRsinyal moleküllerini etkileyen mutasyonlar Tekrarlayan, ağır bakteriyel infeksiyonlar

Gut
İnflammasome fonksiyonunaetkili mutasyonlar Atheroskleroz
Tip 2 diabet

NOD 2 mutasyonu İnflamatuvar barsak hastalığı

IL-12 reseptör defekti Tekrarlayan intrasellüler bakteriyel infeksiyonlar

IFN-gammareseptör defısiti (Mycobacterium gibi)

Majör histokompatibilitekompleks (MHC)

- 6. Kromozom kısa kol yerleşimli genlerle belirlenir ve human lökosit antijen (HLA) sistemi olarakta bilinir.

HLA-A, HLA-B, HLA-C bölgelerinde kodlanır

Bu genler kodominant olaraka eksprese edilir

• ClassI moleküller
Tüm nükleuslu hücrelerde bulunur; matür eritrositlerde bulunmaz
Class 1 molekülü CD8 T lenfositleri ve NK hücreleri tarafından tanınır

HLA-D bölgesinde kodlanır; üç alt bölümü bulunur HLA-DP, HLA-DQ ve HLA-DR

• Classil moleküller Atijen sunan hücrelerde (makrofajlar ve dendritik hücre ve B lenfositler) bulunur
Class 2 molekülü CD4 T lenfositleri tarafından tanınır
 PATOLOJİ
-®
HLA ile ilişkili hastalıklar

HLA-A3 Hemakromatosis
HLA-B27 Anklozan spondilit, Reither sendromu, postinfeksiyöz artrit
HLA-BW47 21 alfa hidroksilaz defekti
HLA-DR2 Multiple skleroz
HLA-DR3 Basedow-Graves hastalığı , sistemik lupus eritematosus
HLA-DR4 Romatoid artrit
HLA-DR3/DR4 Tip 1 diabetes mellitus
HLA-DR5 Hashimoto tiroiditi
HLA-DQ2 Çölyak hastalık
HLA-DQB1 Guillain-Barre sendromu

İLTİHABIN MEDİYATÖRLERİ

Sistemik mediyatörler

Kompleman Karaciğerde üretilirler ve dolaşan kanda inaktif olarak bulunurlar .

• Hageman faktör ; kollajen , bazal membran ve aktive trombositler ile karşılaştığında aktive olur ve kinin
Hageman sistemi (bradikinin) ve pıhtılaşma sistemini çalıştırır.
faktör
Kinin sistemide görev alan kallikrein ; fibrinolitik sistemleri çalıştırır (plazmin)
(Faktör XII)
Fibrinolitik sistemde başrol oynayan plazmin ise C3 üzerinden kompleman sistemini aktive eder

Lokal mediyatörler
1- Histamin
2- Proteazlar:
İltihap hücrelerinde patojen ile
a- Kinaz
Primer karşılaşmadan önce üretilir ve
b- Triptaz
mediyatörler sekret granüllerinde
3- Kemotaktik faktörler :
depolanırlar
a- ECF (eoz i nofil kemotaktik faktör)
b- NCF (nötrofil kemotaktik faktör)
Membran fosfo lipidlerinden 1- PAF
sentezlenirler 2- Araşidonik asit sistemi
Sekonder İltihap hücrelerinde antijenle
Protein yapıda olduklarından 3- Sitokinler ;
mediyatörler karşılaştıktan sonra üretilirler
endoplazmik retikulum - golgi üzerinden a- İnterlökinler
sentezlenirler b- İnterferonler

İltihabın medyatörleri öncelikle sistemik ve lokal olmak üzere iki gruba ayrılır.
Sistemik medyatörler karaciğerde üretilir ve her an için dolaşan kanda bulunurlar ; gerektiğinde ilt ihap alan ı nda aktive olurlar .
Lokal mediyatörler ise sadece iltihap alanında üretilir ve aktive olurlar.
Lokal medyatörlerin temel kaynağı mast hücreleridi r.

İki form lokal medyatör bulunur :

- Mast hücrelerinde önceden üretilip granüllerde depolanan , antijen ile k ar ş ıla ştığında hızla ortama salınan medyatö rler : Primer
medyatörler
- Mast hücrelerinde antijen ile karşılaştıkta n sonra üretimi başlayan , bu nedenle ant ijen ile karşılaştıktan bir süre sonra (5-20
dakika sonra) ortama salınan medyatörler : Sekonder medyatörler
•Primer medyatörler iltihapta ilk etkilerden sorumludur; ancak zayıf etkili moleküllerdir.
•Sekonder medyatörler iltihapta geç etkilerden sorumludur; ancak kuwetli etkiye sahip moleküllerdir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Histamin

Histamin akut iltihapta rol alan bir primer mediyatördür .

Sqli)lsfor
Dokularda histam inin temel kaynağı mast hücreleridir fakat bazofiller , eozinofiller degı:ınuladon SlgnalsfOf
actfv.atkırıot
ve trombositlerde de yoğun olarak bulunur. ıt,osıtıo­
lipaseA,
-Salınmaları ; fiziksel hasarı takiben , alerjik hipersensitivite reaksiyonlarında ve
anafilatoksinler C3a-C5aüzerinden gerçekleşir, ayrıca nöropeptitler (ör. Madde P)
ve sitokinler (IL-1, IL-8) de histaminin salınmasını tetikleyeb ilir .
Tipik etkisi arteriollerde vazokonstriksiyon , postkap iller venüllerde vasodilata syon
GRA NULE MEMBRANE l ate phase
ve endotel hücre kontraksiyonu sonucu vasküler permeab ilite art ı şı , ödem oluşumu CONTE NT S
• Hista ml ne
PHOS PHOUPIOS reactlo n

ve hiperemiye yol açmasıdır .

• Proteases
/\
N achidonic acld PAF
Leuk ocyte
lrıftllraöon
Epilr<!l
ial
damage
• Histamin, bradikinin ve serotoninin kemotaksis etkisi yoktur.
• Bradikinin (yavaş etkili kinin); histam inin y a v a ş et kili bir analo ğ ud u r . Pr~aodln
/\ L:.,~___ __, Bronchospasm

Bradikininin temel etkisi düz kas kontraks iyonu , vazodilatasyon ve ağrı

IWEOIAT E RESPONSE
oluşumudur . Vnsoctlation
Vascwırleol<age
• Serotonin (5-HT, 5 hidroksitriptofan); iltihap alanında histamine benzer etk i Smo<Xhmuscktspasm

gösterir ; ancak histaminden farklı olarak vasokonstrüksiyona neden olur .

Trombositler ve enterokromaffin (nöroendokrin) hücrelerde bol miktarda
bulunur . Serotoninin trombosit agregasyonunu uyarması (trombositlerin
agregasyonu sürecinde trombositlerdeki granüllerden salınır) ve karsinoid
sendroma neden olması en önemli özelliğidir .

Damar üzerine etkili mediyatörler

Akut iltihapta damar geçirgenlik artışından sorumlu olan Histamin
Akut iltihapta damar vasodilatasyondan sorumlu olan Histamin
Damar geçirgenliğini en fazla arttıran PAF (düşük dozda)
Vazodilatasyonda en kuwetli medyatör NO, prostasiklin (PGl2)
Vazokonstrüksiyonda en kuwetli medyatör Endotelin, tromboksan A2

Kinin sistemi
Bir plazma (sistemik) mediyatörü olan Faktör XII (Hageman faktör)'nin
negatif yüklü yüzeyler (kollajen , bazal membran) ve aktive
Colado r.
HMWK-
l
XII

/
Facior Xll (Hageman lactor)

Collagen. basemenı meınbraoo,

actıvated plate~ts

'
trombositler tarafından , yüksek molekül ağırlıklı kininojenin (HMWK)
xıı. Facıo, Xlla
kofaktörlüğünde

ile başlar.
aktive olması (Faktör XII • Faktör Xlla'ya dönü ş ür)

Vazoaktif peptit olan kallikrein , yüksek molekül ağırlıklı kininojenden

§
(

Kaltirın ı P,ekaHikıeln Clolli1facıo,s 1 = ~

(HMWK) ; bir vazoaktif nonapeptit olan bradikinin olu ş umunu sağlar l
HMWK -----+ 8redyklnin ı Throımbln
Bradikinin düz kas kontraksiyonu , vazodilatasyon ve ağrı olu ş um u nda

etkilidir .
Plasrnlnog in-F. . ·•rn
' F= JPlasml - Flbnnogen
Kallikrein , ayrıca plazminojenin , gereksiz tüm fibrin ürünlerini y ı kan ıyıtem ibnn -spbt products

plazmine dönü ş ümünü de s a ğl ar

Plazmin; C3 • C3a dönü ş ümüne ; kallikrein ise es • CSa d ö n üşü m üne

neden olarak ve kompleman sistemin i aktive eder
~-----~
C3-C3a
es___!__CSa
(--
,_
--
Comptement
CH ~ -
.l
Hageman faktörün (faktör XII) aktifleşme s i aynı anda dört sistem i
çalıştırmaya başlar . Bunlar:
• Kinin sistemi
• Fibrinolitik sistem
• Kompleman sistemi
• Pıhtılaşma sistemi
 PATOLOJİ

SisrEMi
KOMPLBMAN
Kompleman sisteminin elemanları karaciğerde üretilen
ve daima kanda bulunan sistemik medyatörlerdir.
Kompleman sistemindeki en önemli aktivasyon
basamağı C3'ün aktivasyonudur.

C3 aktivasyonu üç yoldan gerçekleşir:

1-Klasik yol: Antijen-antikor kompleksleri üzerinden
komplemanın aktifleşmesini tanımlar .
Bu aktivasyonu en fazla uyaran immünglobülin ;
lgM 'dir (akut iltihap sürecinde)
Kronik iltihapta klasik yolun majör uyaranı;
lgG3'dür.
Antijene bağlanmış immünglobülinler üzerine ilk
oturan kompleman komponenti; Clq ' dur .
2-Alternatif yol: C3'ün, ön planda mikrobiyal yüzey
polisakkaridleri (endotoksinler) üzerinden
aktifleşmesini tanımlar ; C3 • C3b dönüşümü ile
başlar .
3-Lektin yolu (Mannose-Binding) : Opsoninleme
işlevini bildiğimiz kollektinlerden , lektinin bakteri
ve virüslerin yüzeyindeki mannoz artıklarına
bağlanarak klasik yolun erken komponentlerini
aktive etmelerini tanımlar.

Kompleman komponentler inin ara ürünlerinin etkile ri

Vasküler etkiler: C3a ve CSa (bazı kaynaklarda C4a'da bunlara eklenir) mast hücrelerinden histamin salgılatarak vazodilatasyona neden olur
(Anaflatoksin adını alırlar).
CSaaynı zamanda (Nötrofil ve monositlerde) araşidonik asit metabolizmasının lipooksijenaz yolunu aktive eder.
Lökosit aktivasyonu, adezyonu ve kemotaksis: CSa; nötrofil , monosit, eozinofil ve bazofiller için kuwetli bir kemotaktik ajandır.
Fagositoz: C3b ve C3bi fagositoza yol gösteren moleküller (opsonin) olarak görev alırlar. insanda opsonizasyonun yaklaşık %80'inden
sorumludur (en önemli opsonin).
Kompleman sisteminin son ürünü; Membran Atak kompleks (MAC; CS-C9); Mikroorganizmaların membranlarında oluşur ve membranda
delikler açarak, hücreler i öldürür.

Kompleman sisteminin majör etkileri

Antijen antikor kompleksine bağlanabilme ve klasik yolu başlatma C1q

Antijenin üstüne oturarak alternatif yolu başlatan C3 (C3 • C3b)

Kompleman sisteminde opsonin olarak çalışan C3b (düşük oranda C4b)

Kompleman sisteminde kemotaktik olarak çalışan, nötrofil adezyon moleküllerini aktive C5a
eden
Kompleman sisteminde anafilatoksinler; mast hücrelerinden histamin salınımını uyanrlar C3a, C4a, C5a

Kompleman sisteminde lökosit aktivasyonu, adezyonu ve kemotaksisi C5a; daha az oranda C3a ve C4a

Kompleman sisteminde mast hücrelerinden histamin salınımını uyararak vasküler C3a, C5a
permeabilite artışı ve vazodilatasyona neden olan
Nötrofil ve makrofajlarda lipooksijenaz yolunu aktive eden CSa

Kompleman sisteminde membran atakt kompleksi oluşturarak hücre lizisi yapan C5b,C6,C7,C8,C9

Kompleman kontrolü
sistemininakttvasyonunun
- Aktif kompleman komponentlerinin, plazmadaki spesifik proteinlere bağlanması cı inhibitör
(C1INH) ile bloke edilir.
- C3 ve es konvertazların regülasyonu: Bu regülasyon konvertaz kompleksinin dissosiyasyon
arttırılması (decay-accelerating faktör; DAF) veya C3b'nin proteolitik yıkımı (faktör I) ile gerçekleşir.
- Faktör H; konvertaz formasyonunu sınırlayan bir plazma proteinidir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Komplemansisteminin akt ivasyonununkontrolü

İnhibitör Etkisi Bağlantılı hastalık

Herediter defekt
Cl'in gereksiz aktivasyonunu Cl inhibitör defekti ;
cı inhibitör
bloke eder Herediter anj iyonörotik ödem

DAF Membran proteinlerinin tutunmas ı için gerekli fosfatidilinositolün

(decay- C3 ve C5 konvertazların sentezi için gereken enzimi kodlayan gende mutasyon sonucu; CD59
accelerating oluşumunu sınırlar def ekti
factor) Paroksismal nokturnal hemoglobinüri gelişimi

Konvertaz formasyonunu - Hemolitik üremik sendrom

Faktör H
sınırlayan bir plazma proteini - Membranoproliferatif glomerülonefrit

Herediter komplemandefektleri

- C3 (C3b, iC3b, C5, MBL <Mannose-Binding lectin>) eksikliği : En sık klinik

bulgu veren konjenital kompleman eksikliği; membranoproliferatif
glomerülonefr it gelişimi ve ağır tekrarlayan piyojenik bakteriyel infeksiyonlar ile
seyreder ve tedavi edilmezse ölümcüldür.
- Clq, C2 ve C4 eksikliği; SLE tipi otoimmün hastalık ve ' S . pneumoniae Recurrent
septisemisi gelişimi; C2 eksikliği en sık saptanan kompleman eksikliğ i dir ; ancak bacteri.al
lnfect ions
Recurrent
ne issertaı
olguların büyük kısmı asemptomatikti r . infe.ctions
- C5-C9 (MAC) detektif formasyonu; C3b, iC3b, C5, MBL; rekürran neisseria
infeksi onu

.Araşidonik Asit (AA)metaboHzma

ürünleri(Bikosanoidler)
AA, hücre membranındaki fosfolipidlerin yapısında bulunan linoleik asitten elde edilir.
Membran fosfolipidlerinden AA ürt imini fosfolipazlar tarafından gerçekleştirilir .
CSa gibi inflamatuvar mediyatörler, mekanik, kimyasal ve fiziksel zararlar; membran fosfolipitlerini serbestleştirir ve AA
sentezini başlatırlar.

Araşidonik asit metabolizmasında bulunan iki önemli blokaj şunlardır;

1- Hücre membran fosfolipidlerinden araşidonik asit dönüşümünün blokajı: Steroid lerce gerçekleştirilir.
Tüm AA ürünlerini bloke eder.
2- Siklooksijenazın blokajı: coxı ve COX2 inhibitör ler i, aspirin ve indometazin gibi NSAID tarafından
gerçekleşti ri Iir.

Araşidonik asit metabolitlerinin majör etkileri

Etki En kuwetli metabolit Diğer etk iler

- Tromboksan A2
Vazokonstrüksiyon Trombosit agregasyonunu uyarır
- Lökotriyen C4, D4, E4

Prostasiklin (PGl2)
Vazodilatasyon Trombo sit agregasyonun u inhibe eder
PGEl, PGE2, PGD2

Vazokonstrüksiyon
Vasküler permeabilite artışı Lökotr ien C4, D4, E4
intestinal ve bronş düz kas konstrik siyonu ve mukus üretim inde artış

Kemotaksis ve lökosit adezyonu Lökotr ien B4, 5-HETE

Düz kas kontraksiyonu Prostaglandins PGC4, PGD4, PGE4

 PATOLOJİ

Staıolcl lnhbe eder .••

COOH
CH ,

-
COX-1vıı cox-2
Aıplnn,
lndom-
ır11Ibltl!rlerl,
lnhlbe
•~--~~----~

ProolaglandlnG,(PGG,)

Praetııglandt H,(PGH,)
ıl
.-----ıL

~~-uı_*_*_IIJ_ _,-ı•r')
6-HPETE

! r~
6-HETE

U!kotı1enA, (LTA,)- L6kolrlıın B,

+ }r;;;:;;;;:-
Lıı-enC,(LTC,)
F • •
ThrcmboxaneA,

Lıı-{D,~TDj
TI<A,
\lamdllıı!Myana
yol ııçar, tramboell
ııgnıguyonunu
L6lıclrien E.(LTI;)
lnhlbe-

UpaıdnA, Lipaxln B,
PGO, PG (l.XA,) ~.)
Vıızodl:'8"Y°"
Vasldllarpem,ııııbllltıı artıtı r kamolıılaılelne
VII
Nııtrofll ııdlazyı,nunu
lnhbe eder

Araşidonik asit sistemi medyatörleri

Mast hücrelerindemajor siklooksijenasürünüdür.

PGD2 PGE2ve PGF2a ile birlikte vasodilatasyon ve vasküler permeabilite artışına neden olur
Nötrofiller üzerinde düşük oranda kemotaktik etkilidir .

Özellikle immünmodülatör etkilidir .

PGE2 Lenfosit proliferasyonu, sitokin üretimi ve nötrofil fonksiyonunu inhibe eder ve vasküler permeabilite artışına neden olur.
Vasodilatasyon,ağrı ve ateş oluşumundan sorumludur.

PGF2a Uterus bronş ve küçük arteriyollerde düz kasları kasar.

PGl2 Vasodilatasyon, trombosit agregasyonunun inhibisyonu

ThromboksanA2 Vasokonstrüksiyon, trombosit agregasyonu

• LTB4 ; Kemotaksis, nötrofil adezyon moleküllerinin aktivasyonu

• LTC.,LTD4 , LTE4 ; Vasokonstrüksiyon , venüler permeabilite artışı, bronkokonstrüksiyon

Lökotriyenler . Zileuton; 5-lipoksigenaz inhibitörüdür ; LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 sentezini azaltır
. Montelukast; lökotriyen reseptör antagonistidir; LTC4, LTD4, LTE4 aktivitesini azaltır

İnflamasyon üzerinde inhibitör etkilidir.

LXA4,LXB4; Nötrofıl adezyonuve kemotaksisinininhibisyonu

Akut inflamasyonunsonlandırılmasında rol alırlar

. Lökotrienlerintrombosit fonksiyonuüzerinde etkileri yoktur.

. Prostaglandinlerindamar geçirgenliği üzerindekietkileri minimaldir ve bronkokonstriktifetkileri yoktur .
. Kemotaksisetkisi en kuwetli olan lökotrien B4'tür.
. İnflamasyon üzerine inhibitör etki lipoksinlerdebulunur.
Ltzozomal
enzimler
Lizozomlar içinde iki önemli enzim grubu bulunur:
1- Asit proteazlar: Asidik pH'tadırlar ve yalnızca fagosit ik hücrelerin fagolizozomları içinde etkilidirler.
2- Nötral proteazlar: Elastaz, kollajenaz ve katepsin gibi hücre d ı şı matrikste etkili olup elastin, kollajen, bazal
membran ve diğer matriks proteinlerini yıkara k doku hasarına yol açarlar. Ayrıca C3 ve CS'i direkt parçalama
(kompleman aktivasyonu ) ve kininojenden bradikinin üreti mini uyarma etkileri bulunur.
Nötral proteazl arın etkileri; al-antitripsin ( nötrofıli k e l asta z ın maj ör inhibitörü) ve a2-makroglobülin gibi serum ve
doku sıvılarında bulunan antiproteazlar tarafından nötürl eştiri li r.

Kemoklnler
İki ana fonksiyonları vardır:
1- Lökositlerin inflamasyon alanına toplanmasını sağlarlar
2- Lenfoid organlar ve diğer dokularda hücrelerin normal anatomik organizasyonuna yerleşmelerini
sağlarlar

Aktif makrofajlar, endotel ve fıbroblastlar tarafından özellikle iL- 1 ve TNF'ye cevap olarak salgılanırlar.
Kemokinler, hedef hücreler üzerindeki spesifik G-proteinine bağlı reseptörlere bağlanırlar ; bu reseptörler aynı zamanda
HIV'in lenfositler içine girmek için kullandıkl arı reseptörlerdir.

Kemokinlerin dört sınıfı bulunur: Hedef hücre Önemli kemokinler

1- CXC4 veya a kemokinler: Etkilerini öncelikle nötr ofill er üzerinde gösterirler. Nötrofiller IL-8
IL-8 bu gru bun en önemli üyesidir. Monosit ler MIP-la
2-CCR5 veya 13kemokinler: Bu grupt a monosit kemotaktik pro t ein (MCP-1), Eozinofiller Eotaksin
eot aksin, makrofaj inflama t uvar protei n-l a (MI P-la) bulunur; monositler , Lenfositler Lenfota ksin
eozinofiller , bazofi ller ve lenfos it ler üzerinde et kilidir; ancak nöt rofi llere etkisi
yokt ur.
3-y kemokinler: Lymphotactin Bazofiller IL-8, MIP-la
4-CX3C:Fractalkin

SerbestoksUen
radikalleri
Serbest oksijen radikalleri, inf lamasyon sürecinde fagolizozomlarda görev alır; temel işlevleri mikroplar ve nekrot ik
dokuları yıkmaktır.

Hücre dışına atıldıklarında inflamatuar medyatörler i uyarırlar; bunun sonucu ortaya çıkan etkiler
a- Endotel hücre hasarı, bunu takiben tromboz gelişimi ve permeabilite artışı
b- Proteazların aktivasyonu ve anti-proteazların inaktivasyonu; ekstrasellüler matriks yıkımı
c- Diğer hücre tiplerine direkt hasar (tümör hücreleri, eritrositler gibi)

Nitrik oksit (NO); L-arjinin, oksijen ve NADPH yardımıy l a ve NOS (nitr ik oksit sentaz) enzimi arac ıl ığ ı ile sentezlenir.
NO'nun Etkileri :
a- Vasküler düz kaslardagevşeme, vazodilatasyon
b- Trombosit agregasyonununbütün basamaklannı engelleme
c- inflamasyonalanına lökosit göçününazalması
d- Aktive makrofajlarda sitotoksiketkinin artışı

Platelet(Tromboslt)AktiveB<llci
Pakt.ör(PAP)
PAF; nötrofıl, monosit, bazofil, endotel hücreleri ve trombositlerde membran fosfolipidlerinden fosfolipaz Aı etkisi ile
üretilen bir sekonder mediyatördür.
PAF'ın etkileri:
- Trombosit agregasyonu ve degranülasyonunu uyarır
- Çok düşük dozlarda permeabilite artışı; bilinen en güçlü permeabilite arttırıcı maddedir
- Düşük dozlarda vazodilatasyon
- Yüksek dozlarda ise vazokonstrüksiyon ve bronkokonstriksiyon etkileri ön plana çıkar.
 •

PATOLOJİ

Nöropeptitler
Histamine benzer etkiye sahiptirler; inflamatuar cevabın başlangıcında rol alırlar.
Bu grupta yer alan en önemli molekül Substance P'dir.
- Temel fonksiyonu ağrı sinyallerinin iletimi, damar tonusunun ve vasküler permeabilitenin
düzenlenmesidir; ayrıca endokrin hücre sekresyonu uyarırlar.
• Ağrıya neden olan medyatörler prostoglandin ve bradikinin, ağrının iletiminden sorumlu olan
Substance P'dir.

Sitoktnler{interlöktnler,
interferonlar
ve TNP)
Peptit yapıda, endoplazmik redikulum-golgi üzerinden üretilen sekonder medyatörlerdir
Pek çok hücre tarafından üretilirler; ancak en fazla sitokin üreten hücre CD4+ T lenfositlerdir

Kemik iliği üzerine etkileri

Kemik iliğinde genel uyaran; IL-3 , IL-6

Kemik iliğinde nötrofil üretimini uyaran; IL-3
Kemik iliğinde eozinofil üretimini uyaran; IL-5
Kemik iliğinde trombosit üretimini uyaran; IL-11
Kemik iliğinde T ve B lenfosit üretimini uyaran; IL-7
Kemik iliğinde NK üretimini uyaran; IL-15

Lenfosit fonksiyonunu düzenleyen sitokinler

Pozitif etkili
• IL-2 (tiin immün sistem ve özellikle hücresel immüte üzerine pozitif etkili)
Negatif etkili
• IL-10 (hücresel immünite üzerine süpressör etkili)
• INF-Gamma (humoral immünite üzerine süpressör etkili)
• TGF-1) (hem hücresel hem humoral immünite üzerine süpressör etkili)

Osteoklastları uyararak kemik yıkımı yapan sitokinler

• IL-1 (özellikle postmenopozal osteoporozda rol oynar)
• IL-6 (özellikle multiple myelomda rol oynar)

Makrofajların akut inflamasyon sürecinde ürettiği medyatörler

• TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12

Granülom oluşumunda rol alan sitokinler

• INF-gamma: Monositler in damar dışına çıkışı , epiteloid hücreler formunda bir araya gelmesi, granülom
formasyonunu sağlar .
• IL-2: THl tipi CD4+ T lenfositlerince üretilir
• IL-12: Makrofaj tarafından üret ilir . CD4 T lenfositinin hücresel immünite yönüne dönmesini sağlar .
• TNF
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

İnterlökin-l(IL-1) ve tümör nekrotlzan faktör (TNF-a ve fı) etkileri

• Akut faz reaksiyonlarını oluştururlar: Ateş, uykuya meyil, iştah kaybı, akut faz proteinlerinin yapımında artış,
hemodinamik etkiler (şok) ve nötrofili .
• Endotel üzerine etkileri: Lökositlerin endotel adezyonunda artma, prostaglandin sentezinde artma, prokoagülan
aktivitede artma, antikoagülan etkide azalma, IL-1, IL-8, IL-6 ve PDGF de artma .
• Fibroblastlara etkileri: Proliferasyonda artış, kollajen sentezinde artış, kollejenazda artış, proteazlarda artış, PGE

sentezinde artış .
• Lökositlere etkileri: Sitokin sekresyonu (IL-1, IL-6) artar .

Akut inflamasyon

Endotel adezyon moleküllerinin ekspresyonunu uyarır, sekresyon

TNF Makrofaj, mast hücresi, T lenfosit
salınımını uyarır,
sistemik etki

IL-1 Makrofaj, endotel hücresi, bazı epitel hücreleri TNF' e benzer; ateşte daha ön planda rol oynar

IL-6 Makrofaj, diğer bazı hücreler Sistemik etki (akut faz cevabı)

İnflamasyon alanına lökosit toplanması, normal dokuya hücre

Kemokinler Makrofai, endotel hücresi , T lenfositler , mast hücreleri
migrasyonu

IL-17 T lenfositler Nötrofil ve monositlerin olay yerine çekilmesi

Kronik inflamasyon

IL-12 Dendritik hücreler, makrofajlar INF-gamma üretiminin artması

INF-gamma T lenfosit, NK hücresi Makrofaj aktivasyonu

IL-17 T lenfositler Nötrofil ve monositlerin olay yerine çekilmesi

Sitokin ve alt Sitokin reseptör ve

Temel kaynağı Hedef hücre ve biyolojik etki
grubu altgrupiar

Tip 1 sitoklıı ailesi

T hücreleri: efektör ve bellek hücrelerinde proliferasyon ve farklılaşma;

düzenleyici T hücre gelişimini, hayatta kalmayı ve fonksiyonu aktive eder
NK hücreleri: proliferasyon, aktivasyon
CD25
IL-2 T hücreleri CD122 B hücreleri: proliferasyon, antikor sentezi (in vitro)
CD132 - İmmün sistemin majör uyranıdır
- Otokrin etkiye sahiptir
- Tümöre karşı en etkin interlökindir

CD123 İnmatür hemapoetik hücreler; tüm hemapoetik serilerde matürasyonu

IL-3 T hücreleri
CD131 uyarır

B hücreleri : lgE'ye izotip geçişi

CD4 •r hücreleri (Th2, CD124
IL-4 T hücreleri: Th2 farklılaşması , proliferasyon
Tfh), mast hücreleri CD132
Makrofajlar: alternatif makrofajların (M2) oluşumunu uyarır

CD4 ·r cells (Th2), CD125 Eozinofil aktivasyonu, proliferasyonu

IL-5
group 2 ILCs CD131 Kemik iliğinde eozinofil üretimi

Karaciğer: akut faz protein sentezi

Makrofajlar , endotel
IL-6
hücreleri, T lenfositler
B hücreleri: antikor üreten hücrelerin çoğalması
CD126
T hücreleri: Th17 farklılaşma
CD130
- İltihabın sistemik etkisinde rol alır
- Osteoklastları uyarır, kemik yıkımını arttırır
 PATOLOJİ
-0
Fibroblast, kemik, iliği CD127 İnmatür lenfoid hücreleri uyarara k erken B ve T lenfosit üretimini arttırır
IL-7
stromal hücreleri CD132 T lenfositler i: doğal T lenfositleri ve bellek T lenfositlerinin hayatta kalması

CD129 Mast hücreleri, B hücreleri, T hücreleri ve doku hücreleri: hayatta kalma ve

IL-9 CD4 • T lenfo sitler
CD132 aktivasyonunu uyarır

Kemik iliği stromal IL-llRa

IL-11 Trombosit üretimi
hücreleri CD130
T hücreleri: Thl farklılaşması
IL-12 Makrofajlar, dendritik CD212
NK hücreleri ve T hücreleri: IFN-y sentezi, artmış sitotoksik aktivite
hücreler IL-12RP2
-Granülom formasyonunu uyarır

CD4 ' T lenfositl er CD213al B hücreleri: lgE'ye izotip geçişi

IL-13 (Th2), NKT hücreleri , CD213a2 Epitelyal hücreler: artmış mukus üretimi
mast hücreleri CD132 Makrofajlar: alternatif aktivasyon (M2) , fibrozisi uyarır

IL-lSRa
Makrofajlar ve diğer NK hücreleri: proliferasyon
IL-15 CD122
hücreler T hücreleri: hafıza CD8 + hücrelerinin hayatta kalması ve çoğa lma s ı
CD132

-IL-17A CD4 ' T lenfositler CD217 Epitelyal hücreler , makrofajlar ve d iğer hücre tipleri: artmış kemoki n ve
-IL-17F (Th17) IL-17RC sitokin üretimi ; GM-CSFve G-CSFüretimi

Th2 lenfositler , Thl 7 CD360 8 hücreleri: aktivasyon, çoğalma, farklılaşma

IL-21
lenfositler CD132 Tfh hücreleri: gelişme Th17 hücreleri: artan nesil

IL-23 Makrofajlar , dendritik IL-23R

T hücreleri: Th17 hücrelerinin farklılaşması ve proliferasyonu
hücreler CD212
T lenfositler, mast
T hücreleri ve çeşitli diğer hücre tipleri : IL-4, IL-5, IL-13 ekspresyonunu
IL-25 hücreleri, eozinofiller , IL-17 RB
uyarır
makrofajlar
T hücreleri: Thl farklılaşmasının arttırılması; Thl 7 farklılaşmasının
Makrofajlar, dendritik IL-27 Ra
IL-27 inhibi syonu
hücreler CD130
NK hücreleri: IFN-y sentezi?
Stem cell
Kemik, iliği stromal Pluripotent hematopoietik kök hücreler: tüm hematopoieti k serilerin
factor ( c-Kit CD117 (KIT)
hücreleri olgunlaşması
ligand)

Granulocyte-
T lenfositler ,
monocyte CD116 Olgunlaşmamış öncü hücreler , olgun makrofajlar : granülositlerin ve
makrofajlar , endotel ,
CSF(GM- CD131 monositlerin uyarılmış olgunlaşması , makrofaj aktivasyonu
fibroblastlar
CSF)

Monocyte Makrofaj , endotel,

CSF (M-CSF, kemik iliği hücreleri , CDllS Hematopoietik progenitörler: monositlerin uyarılmış olgunlaşması

CSFl) fibroblastlar
Granulocyte Makrofaj, fibroblast,
CSF (G-CSF, endotel CD114 Hematopoietik progenitörler: granülositlerin uyarılmış olgunlaşması

CSF3)
Tip 2 sitokin ailesi

IFN-a
Plazmasitoid dendritik IFNARl Tüm hücreler: antiviral durum, artmış class I MHC ekspresyonu
(multiple
hücreler , makrofajlar CD118 NK hücreleri : aktivasyon
proteins)

Fibroblastlar ,
IFNARl Tüm hücreler: antiviral durum , artmış sınıf I MHC ekspresyonu
IFN-13 plazmasitoit dendrit ik
CD118 NK hücreleri: akt ivasyon
hücreler
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Mak rofajlar : Klasik aktivasyon (artm ı ş mikrop öldürücü fonksiyonlar) ,

granülom formasyonu
lnterferon-y CD119
T ve NK hücreleri T hücreleri : Thl farklılaşması
(IFN-y) IFNGR2
Çeşitli hücreler : class I ve class il MHC moleküllerinin artmış ekspresyonu,
artan antijen işleme ve T hücrelere sunum

Makrofajlar, dendritik hücreler : IL-12'nin ekspresyonunun inhibisyonu,

lnterleukin- Makrofaj ve T CD210
yardımcı sinyaller ve class il MHC
10 {IL-10) lenfositler IL-lOR~
Hücresel immü nitenin baskılanması

lnterleuk in- IL-22Ral, IL-22Ra2 Epitelyal hücreler : defens in üretimi , artmış bariyer fonksiyonu
Thl 7 hücreler
22 {IL-22) IL-10R~2 Hepatos itler : hayatta kalma

lnterferon-As
IFNLRl (IL-28Ra)
(tip 111 Dendritik hücreler Epitelyal hücreler: antiviral etki
CD210B {IL-10R~2)
interferon)

Leukemia
Kemik iliği stromal CD118 (LIFR)
inhibitory Kök hücreler : farklılaşmayı durdurur
hücreler CD130 (gp130)
factor (LiF)

Oncostatin Kemik i liği stroma l OSMR Endotel hücreleri : hematopoietik sitokin üretimini n düzenlenme si
M hücreler CD130 (gp130) Kanser hücreleri : proliferasyonun inhibisyonu

TNF Superfamily Cyokines

Endotel hücreleri : aktivasyon (iltihaplanma, koagülasyon)

Tumor necrosis Makrofaj , t ve NK
CD120a, CD120b Nötrofıller : aktivasyon , Hipotalamus : ateş,
factor hücreleri
Kas, yağ: katabolizma (kaşeksi)

Lymphotoxin-a T ve B hücreleri CD120a, CD120b TNF ile aynı

T ve NK hücreleri,
Lymphotoxin-ajl Lenfoid doku stromal hücreleri ve folliküler dendritik hücreler: kemokin
foliküler B LT~R
(LTajl) ekspresyonu ve lenfoid organogenezis
hücreler

Dendritik
BAFF (CD257, hücreler , foliküler BAFF-R, TACI,
B hücreleri: hayatta kalma, çoğa lma
TNFSF13B) dendritik hücre, B BCMA
lenfosit

Dendrit ik
APRIL (CD256 , hücreler , foliküler
TACI, BCMA B hücreleri: hayatta kalma, çoğalma
TNFSF13) dendrit ik hücre, T
lenfosit

Osteoprotegerin Osteoblast RANKL Osteoklast öncü hücreler: osteoklast farklılaşmasını in hibe eder

ll-1 Family Cytokines

Makrofajlar ,
dendritik
hücreler,
lnterleukin -la CD121a Endotel hücreleri : aktivasyon (iltihap lanma, koagülasyon)
fibroblastlar ,
{iL-la) CD121b Hipotalamus : ateş
endotel ,
keratinosit ,
hepat osit
 •

PATOLOJİ

Makrofajlar ,
dendr itik
Endotel hücreleri: aktivasyon (iltiha planm a, koagülasyon)
hücreler ,
lnterleukin-113 CD121a Hipotalamus : ateş
fibrobla stlar ,
{IL-113) CD121b Karaciğer : akut faz proteinler ini n sentezi
endotel,
T hücreleri : Th17 farklılaşma
keratinosit ,
hepato sit

lnterleukin-1
receptor CD121a
Makrofajlar Çeşitli hücreler : IL-l'in rekabetçi antagonisti
antagonist {iL- IL-lRAP
lRA)

Monosit-
makrofajla r,
NK hücreleri ve T hücreleri: IFN-y sentezi
lnterleukin-18 dendritik CD218a
Monositler : GM-CSF, TNF, I L-l Wnın ekspresyonu
{IL-18) hücreler, CD218b
Nötrofıller : aktivasyon , sitokin s a lınımı
keratinosit ,
osteoblast

Endotel , düz kas

ST2 (ILl RLl)
lnterleukin-33 hücresi, T hücreleri : Th2 gelişimi
IL- 1 Receptor
(IL-33) keratinosit , ILC'ler: 2. grup ILC'lerin aktivasyonu
Accessory Protein
fibroblast

Diğer sitokinler

T hücreler i: çoğalma ve efektör fonksiyonlarının inhibisyo nu; Th17 ve

Treg'nin farklılaşması
Transformin T hücreleri ,
TGF-13Rl B hücreleri: proliferasyon un inhibisyon u; lgA üretimi
g growth makrofajlar , diğer
TGF-13R2 Makrofajlar : aktivasyonun inhi bisyonu; Anjiyogenik faktörlerin uyarılması
factor -13 hücreler
TGF-13R3 Fibroblastlar : artmış kollajen sentezi
(TGF-13)
-Kronik iltihap alanında mitozu (rejenerasyonu) ve inflamatuvar yanıtı
baskılayıp fıbrozisi artrırır.

İnflamasyonun teme l medyatörler i

Medyatör Kaynak Etki

Hücre kaynaklı {lokal) medyatörler

Mast • Vazodilatasyon
hücresi, • Vasküler permeabilite artışı
Histamin
basofil, • Endotel hücre aktivasyonu
trombosit

Seratonin Trombositler • Vazokonstrüksiyon

Mast • Vasodilatasyon
Prostoglandinler hücresi, • Ağrı , Ateş
lökositler
• Vasküler permeabilite artışı
Mast
Lökotriyenler hücresi, • Kemotaksis
lökositler • Lökosit adezyon ve aktivasyonu
 ®- TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

• Vasodilatasyon
Lökosit, • Vasküler permeabilite artışı
PAF
mast hücresi • Lökosit adezyonu, kemotaksis, degranülasyon, oksidatif yıkım

• Mikrop öldürme
Reaktif oksijen araürünleri Lökositler • Doku h asarı

Endotel, • Vasküler düz kasta gevşeme

NO • Mikrop öldürme
makrofaj

Makrofaj ,
• Lokal; endotel akt ivasyonu (adezyon molekülleri nin aktivasyonu)
Sitokinler (TNF, IL-1, IL-6) endotel,
• Sistemik; ateş, metabolik anormallikler, hipotansiyon (şok)
mast hücresi
Lökosit,
Şemoki n ler aktive • Kemotaksis, lökosit aktivasyonu
makrofaj
Plazmaproteinikaynaklı (sistemik)medyatörler

Plazma • Lökosit kemotaksisi ve aktivasyon

Kompleman (karaciğerde • Hedefi direkt öldürme (MAC)
üretilir) • Vasodilatasyon (mast hücre uyarısı)

Plazma • Vasküler permea bilitede artış

Kininler (karaciğerde • Düz kas kontraksiyonu , Vazodilatasyon

üretilir) • Ağrı

Plazma
P ıhtı l aşma sürecinde
(karaciğerde
• Endotel hücre aktivasyonu .
proteazların aktivasyonu • Lökosit lerin toplanması
üretilir)

farklı komponentlerlüzerineetkili medyatörler

lnflamasyonun

• Prostogla ndinler
Vazodllatasyon • NO
• Histamin

• Histamin ve serotonin
• C3a, CSa
• Bradiki nin
Vaskülerpermeabllltedeartış
• Lökotrien C4, D4, E4
• PAF
• Substance P

• TNF, IL-1
• Şemokinler; IL-8
Kemotaksls
• C3a, CSa
Lökosittoplanması ve aktlvasyonu
• Lökotriye n 84
• Bakteriyel ür ünler (N-formyl methyl peptitler)

• IL-1, TNF
Atei
• Prostoglandinler

• Prostog landin ler

Atn • Bradikinin

• Lökosit kaynaklı lizozomal enzinler

Dokuhasarı • Reaktif oksijen ürünleri
• NO
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

IE,.~~~l!I • B Lenfosit sentezin'artıran sitokinler... IL4-5 ,

ayrıca IUS ... Eozinofillerin sentezini artırır
SPOT BiLGiLER
• Kcmotaksiyapansitokln(Kemokfn) ... IL-8
• kemikflf§iniuyaransltokfnfer
... IL3-IL7
• Akutfltihcıptcı hflcrelu ne zamangelir.. . Nötrofil
6-24 saat , monosit-makrofaj dönüşümü 2-3 gün • Gramllomo ndan sorumlu ıtoklnfcr ... IL2-
IL12-TNF (tümör nekroz faktörü)-IFN (interferon)
• Kronikrltıhabın seyrinde ne vardır... Lenfosit,
gama (en önemli)
makrofaj akımı, doku yıkımı , anjiyogenez, fibrozis
etklll sıtokln ve maddeler
• Anti-fnflamotuor ... IL4-
• t>epohalde buunanmediyat6rlerhangileridir
...
IL10 -IL13 - TGF (transforme edici büyüme faktörü)
Histamin, Serotonin , Lizozomal enzimler
beta-lipoksin-balık yağı
• Pla%makaynaklı medfycıtörler hcıngflerldlr . ..
• Serbest oksijen radfkolf oluıumundan sorumlu
Kompleman,kinin, koagülasyonsistemi
enzim... NADPH oksidaz
• Hlıtomfnfn etkileri... Vazodilatasyon,
• Dcımar çcıpıncı ve cıgregasyOM etkisi PGI2ne aynı
bronkokonstrüksiyon, damar permeabilitesinde artış
olanmcdlyatör ... Nitrik oksit (NO)
• Serotonfnn bağ dokudcldetkisi... Fibroblastlardan • NO'nun d0%kas gevşemesi sağlama mekanizması ...
kollajen sentezini artırarak fibrozis yapar.
guanilat s i klazı aktive ederek ve cGMP'yi artt ı rarak
• Prostcıglandfn erin (PG) f onkılyorılcırı neferdir. .. • NO olıqunuıdan SOl''UffiJUomno cısit ... L-arj inin,
Vazodilatasyon, damar geçirgenliği artışı, ağr ı
u kofcıktör ... NADPH
• Trombosft membranı klJkenlf a9re9cın ve
vcı%okonstrakt6r medfycıtlr ... Tromboksan A2
• NO <retl ndc dan ınolekatlcr... L-arJlnin
,
oksijen ve NADPH
(TXA2)
• Her şeyi kasanınediycıt6rler ... Lökotrienler (LT) • NO'nunlnfkunasyondakf
rola... antimikrobiyal ve
septik şok oluşumundan sorumlu mediyatördür .
• Antf•lnftcımatuar olan16kotrlen ... Lipoksinler • Hemlnflama1'uar hemde antf-lnflamatucır etkinliği
• eıkosonold erden vazodilcıtasyon yapcınlcır... PgI2 olantnedfycıtör... NO
(Prostasiklin) , PgE1, PgE2, PgD2
• A§rı yapanmedlycıt6r er... Bradikinin, Substans P,
• Elkosonoidlerdenvazokonstrakslyonyapanıar. .. Prostaglandinler (Hiperaljezik)
TxA2,LTC4 , LTD4,LTE4
• Pıhtılaşma w kinn slsteft'ı nf hcıngf molckdbaşlatır ...
• Eikosanoldlerden damarsal geçirgenlik artışı Hagemanfaktörü (FXII)
ycıpaıılcır ... LTC4, LTD4, LTE4, PgD2, PgE2
plcızmfnc hangimolckatd6tı(lşt(r(i- ...
• PIC1%tnlnoJcnl
• Eikosanoidlerdenkemotcıksis, llJkosltade%fonu Kallikrein
yapancır... LTB4, HETE • PICl%ffllnln
etkileri. ..
• Elkosonoid erden tromboılt cıgregasyonu ycıpan ... 1- Fibrini parçalar (Vasküler permeabiliteyi artırır)
TXA2 2- C3a yı aktifler (Anaflatoksin) ,
• Elkosonofdlerdentrombosltcıgregcısyon 3- Hagemanfaktörünün aktivitesini daha da artırır .
ycıpon ... PgI2
• BrodlkinJn ctkflerf... Vazodilatasyon,
• Efkosonold erden h pucılJ 1ketkls o PgE2 bronkokonstrüks iyon, ağrı yapar.
• Efkosanoldlerdcn kemotcıkı s fsyo ycıpcın ... • AlctiveHcıgemcın fcıkt6ran tctlkfcdl§f istemler...
Lipoksin Kinin sistemi, pıhtılaşma sistemi , fibrinolit ik sistem ,
cıkö% h
• Elkosanoldluden drenaJı yapan... PgF2- komplemansistemi
alfa • Komplemanistemininaktlvasyonçeşitleri ... Klasik
anaprostcıglondfn ... PgD
• Mast hOcrelerlndekl yol (Cl , antijen- antikor kompleksi tetikl~r) , Alternat!f
yol (C3, Endotoksin, agrege Ig A tetıkler), Lektın
• Vuodilotosyon, YCl%Okonıtr0ksiyon, bronkospozm, bağlantılı yol (bazı bakteri ve mantarlar)
cıgregasyon yapcın mediycıtör ... PAF (Platelet aktive
edici faktör) artıran ve kcmotoksfsyapan
• intcgrln sente%1nl
koınpleman... C5a
• HOcrcınembranı k8ketıff lnflamasyon
medlycıtSrlerf •••
PAF ve araşidonik asit metabolitleri Anafkıtoksln o cırcık bfllnenko lemonlar.. . C3a-
C5a
• Sitokinler fçfn; Otokrfn etki... kendi hücresini
Pcırcıkrfn etki... komşu hücreyi Endokrinetki... C!fcı'n n lnflcımasyondcıkf glrcvlerl. ..
uzak organın hücresini etkiler 1- İntegr i n modülatörü,
• IL•l (fnterllkfn-l)'fn glrcvlcrl... Lökosit 2- Lipooksijenaz akt ivatörü ,
aktivasyonu, akut faz reaktanları oluşumu, endojen 3- Anaflatoksin ,
pirojen, endotel aktivasyonu, yüksek dozda endotelde 4- Kemotaktik ajan
lizis yapar
• MAC ~ mb a,ı otcık kompleksi)olU§tınıU için nüve
• dfmcntasynu artıran ıltokln ... IL-6 g&-enkomplcmon
glJrCYI ... C5b
 TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ

ÇIKMIŞ SORULAR ÇALIŞMA SORULARI

1. Akut iltihabi cevapta , aşağıdaki maddelerden hangisi 1. Hücrelerde depo halinde bulunan, inflamasyon anında
hücrelerde önceden sentezlenerek depolanmış olarak salınanve erken etki gösteren mediyatör aşağıdakilerden
bulunur? hangisidir?
A) Prostaglandinler B) Lökotrienler A) Histamin B)C3a
C) Sitokinler D) Histamin C) Prostaglandin E D) Plazminojen
E) Trombosit aktive edici faktör E) Faktör VIII
Doğru cevap: D
Doğru cevap: A
2. Akut iltihapta damar permeabilitesinin erken dönemde
2. Tromboksan A2'nin trombositlerden salınımı için hangisi
artmasında~ olan aşağıdakilerden hangisidir?
doğrudur?
A) Transferin B) Serotonin
D) Histamin A) Alfa granüllerinden salınır.
C) PAF
E) Tromboksan A2 B) Hücre membranından sentezlenir.
C) Hücre membranının yüzeyinde hazır bulunur.
Doğru cevap: D D) Delta granüllerinden salınır.
E) Lipooksijenaz enziminin bir ürünüdür .
3. Aşağıdaki araşidonik asit metabolitlerinden hangisi
trombosit agregasyonunu indükler? Doğru cevap: B

A) LTB4 B) PGl2 C) PGG2 D) LTE4 E) TxA2 3. Aşağıdakilerden hangisi lipoksinin fonksiyonlarından

Doğru cevap: E biri~?
A) Vazokonstriksiyon yapar.
4. Aşağıdaki araşidonik asit ürünlerinden hangisi B) Kemotaksisi inhibe eder.
kemotaksiste pozitif uya randır? C) Lipooksijenaz enzimi ile sentezlenir .
D) Anti-l ökotrien etkisi vardır.
A) Lökotrien B4 B) Prostagland in G2
E) Ant i-inflamatuvar etkisi vardır.
C) Prostagland in H2 D) Histam in
E) Seroton in
Doğru cevap: A
Doğru cevap: A
4. Aşağıdakilerden hangisi hücre membranında
5. Aşağıdakilerden hangisinin vazodilatasyon yapıcı etkisi sentezlenebilen bir medyatör ~?
~?
A) Tromboksan A2 B)PAF
A) Histamin B) Prostasiklin C) Lökotrien B4 D) Bradikinin
C) Lökotrien C4 D) Platelet aktive edici faktör E) Lipoksin
E) Nitrik oksit
Doğru cevap: D
Doğru cevap: C

6. Aşağıdaki inflamasyon mediyatörlerinden hangisi 5. Aşağıda verilen mediyatör - etki eşleştirmesi ~?

plazma protein kaynaklı olup , hücrelerden sahnmaz?
A) Prostosiklin - Vazodilatasyon
A) Lökotrien B4 B) Histamin B) Nitrik oksid - Mikrobisid etki
C) Platelet aktive edici faktör D) Nitrik oksit C) Lipoksin - Kemotaksis
E) Kompleman proteinleri D) Platelet aktive edici faktör - Vazodilatasyon
E) Histamin - Vazodilatasyon
Doğru cevap: E
Doğru cevap: C
7. Aşağıdaki komplemanlardan hangisi anaflaktoid etki
gösterir? 6. Karaciğerden fibrinojen sentezini arttırarak
sedimantasyon yüksekliğ i ni sağlayan sitokin
A) C1q B)C3b
C) C4b D)C5a hangisidir?
E) C5b-9 A)IL-12
Doğru cevap: D B) IL-8
C) IL-2
D) IL-10
8. Aşağıdaki mediyatörlerden hangisi lökosit E) IL-6
aktivasyonuna ve kemotaksisi arttırıcı etkiye sahiptir?

A) Nitrik oksit B) C5a Doğru cevap: E

C) Histamin D) Lökotrien C4
E)PAF
Doğru cevap: B
 -
PATOLOJİ

AKUTİLTİHAP
Bir patojenin insan vücuduna gırışını takiben doğal immünite uyarılır; ön planda nötrofıllerin (PNL) bulunduğu bu
cevap; akut iltihap olarak da adlandırılır ve non-spesifık bir immün yanıttır.
Doğal immüniteden kaçabilen etkenler ise adaptif immüniteyi başlatır; antikor üretimi, B ve T lenfositleri ve
makrofajların (özellikle granülom formasyonunda rol almalarıyla) rol aldığı bu süreç kronik iltihap olarak kabul edilir;
ve etkene karşı gelişen spesifik bir immün yanıttır.
Akut iltihap birkaç saat - birkaç gün süren bir süreçtir.
İltihap başladıktan sonraki 6 - 24 saat içinde nötrofıller iltihap alanında baskındır.
24 - 48 saat içinde nötrofıller iltihap alanında azalırken mononükleer hücreler baskın hale geçer.
-Sadece psödomonas enfeksiyonlarında nötrofıller olay yerinde 2 - 4 gün baskın olarak saptanabilir.

-Apse, süpüratif bir iltihap formu olup bakterinin olay yerinde üremesi, dokunun yıkılarak (likefaksiyon nekrozu)
bakterinin bu boşlukta üremesi ve çevresinde fıbröz kapsül gelişimi ile karakterizedir. Apse içinde canlı bakteri, bol
polimorf nüveli lökosit, makrofaj ve nekrotik hücre artıkları bulunur . Apseyi, kronik bir iltihap ve bu kronik süreçte canlı
hastalık etkeninin ortadan kaldırılamaması nedeni ile sürekli tekrarlayan bir akut iltihap olarak düşünebiliriz.

Apse alanında hastalık etkeni yok edilememekte ancak kronik iltihap-fıbrozis ile olay yerinde sınırlandırılmakta ve
vücuda yayılması önlenmektedir.
Kronik osteomiyelitlerde izlenen Brodi apsesi bunun tipik bir örneğidir. Apselerde iltihap immün sistem tarafından
kontrol altında tutulmaz ise akut iltihap baskın hale geçer; osteomyelitlerde sinüs gelişimi izlenmesi gibi.

Akut inflamasyon sürecinde vasküler permeabilite artış nedenler i

1. Postkapiller venüllerde endotelial kontraksiyon sonrası intersellüler gap'ların (kapıların) açılması sonucu gelişen vasküler permeabilite

artışı

- İnflamasyonun ilk 15-30 dakikasında postkapiller venüllerde, histamin (en önemlisi), lökotrienler ve bradikinin etkisi ile oluşan
geçirgenlik artışı " ani geçici cevap" olarak adlandırılır.

- Vasküler permeabilite artışının en sık nedenidir

- Histamin , bradikinin, lökotriyenler nedenli
- ilk 30 dakikada etkili

- TNF ve IL-1 ile gerçekleşen daha yavaş ve daha uzun süreli endotel retrak siyonu hücre iskelet sistemindeki değişime ba ğlı dır; bu değişim
4-6 saat sonra başlar ve 24 saat ya da daha uzun sürebilir

2. Endotel hasarı nedenli vasküler permeabilite artışı

Yanıklar ve bazı infeksiyonlar sonrası endotel hasarı gelişimi sonrası izlenir

- Venüller , kapillerler, arteriolleri etkileyebilir
Hasardan hemen sonra başlar, hasarlı damarın trombozu veya onarılmasına kadar birkaç saat/gün sürer
Aktive lökositlerin etkilenen damara gelmeleri ve toksik metabolitleri üretmeleri de endotel hasarına neden olabilir.
• Ağır hasar: damarda geçirgenlik artışı zarardan hemen sonra başlar ve saatler-günlerce devam eder ise "ani süregen cevap" olarak
adlandırılır; venül , kapiller ve arterioller etkilenir.
• Endotel hücresine uzun süreli ve hafif ama direkt zarar veren nedenler "gecikmiş uzayan cevaba " neden olurlar; geçirgenlik artışı
genellikle hasardan 2-12 saat sonra başlar, saatler-günlerce sürer. Venül ve kapillerleri etkiler.

3. Transcytosis'te artış formunda vasküler permeabilite artışı

VEGF gibi bazı medyatörlerin etkisi ile intrasellüler vesiküler organellerin aktive olması (kanal oluşturacak şekilde bir araya gelmeleri) ile
venüler permeabilitenin artışını tanımlar

4. Yeni kan damarlarından sızma tarzında vasküler permeabilite artışı

- Anjiogenesis sürecinde yeni prolifere endotel hücrelerinde (VEGFgibi uyaranların etkisi ile) vazoaktif medyatörlere karşı artmış reseptör
taşımaları ve intersellüler aralıkların matüre olmaması ile artmış vasküler permeabilite saptanır
 MERKEZLERİ
TUSHAZIRLIK ----- ---- --------- ----_!f~
Akut iltihap sürecinde nötrofilin hareketi

Doku hasarı
T

Endotel kaynaklı "endotelin" ve refleks nörojenik mekanizmalar nedeni ile olay

yerindeki damarlarda

Vazokonstrüksiyon
T

Doku hasarı ve yabancı moleküller nedeni ile kemotaktik maddelerin salınması

•En önemli kemotaktikler: erimiş bakteri ürünleri, IL-8, CSa, LTB4 Normal

Histamin nedenli vasodilata syon sonu cu nötrofiller in merkezkaç

Marjinasyon
etk isi ile damar du varına yaklaşması

Nötrofil yüzeyindede bulunan: Sialyl-Lewis X' in (CDlS)

Tutunma
Endotel yüzeyindeki: P-selektin ' e tutunması
(Tethering)
-Histamin endotel hücrelerindeki Weibel-Palade cisimlerindeki P-
selektini hücre yüzeyine taşır .

Yuvarlanma Nötrofi l yüzeyindede bulunan : Sialyl-Lewis X' in (CD15) fH: OISTRIBUTION OF P-SELECT IN

(Rolling) Endotel yüzeyinde bulunan: E-selektin ' e (CD 62) tutunması

••
Nötrofillerin yüzeylerindeki ~,- integrin (CDlla: CD18) •• - Hlstamıne
r
Adezyon Thrombln
moleküllerinin, endotel yüzeyindeki immünglobülin yapı s ındaki
Selektinin endotel hücre yüzeyine çıkması
ICAM tutunması

Transmigrasyom Nötrofil ve endotel yüzeyinde bulunan : PECAM-1 (CD 31) yardımı ile
(diapedesis)

Erimiş bakter i ürün ler i, IL-8, CSa, Lökotrien B4 y ardımı ile gerç ekleş ir.
Kemotaksis Nötrofiller kemotaktik ajanları tak ip ederek pato j enleri n bulunduğu
alana ulaşır .

Nötrofilin opsoninlenmiş patojenleri (opsoninler ; C3b, lg' in Fc kı s mı ,

lektin ve kollektinler) yüzey reseptörleri ile tanıyarak fagosite
etmeleri
Nötrofillerin bakteri öldürmede en çok kullandıkları molekül
H20 2'dir .
Nötrofillerin bakteri öldürmede kullanabilecekleri en kuwetli silah
HOCl'dir.

Fagositoz Serbest oksijen radikalleri dışında nötrofillerde bulunan bakteri

öldürmede kullanılan diğer lizozomal maddeler şunlardır:
a- Bakteriyel permeability increasing protein (BPI)
b- Lizozim (bütün bakterilerin glikopeptid kılıfları üzerine etkili),
c- Laktoferrin (spesifik granüller içinde bulunur, demire bağlı bir
proteindir)
d- Defensin Bakterinin fagositozu ve öldürülmesi
e- Major basic protein (eozinofillerdeki katyonik protein)
 PATOLOJİ
----- -®
lntegtln ac1lvatton Migratlonıhrough
ROlllng Slable adhnion
by chemokinH endoth • lium

Lev~ocyıe 1>,,.')- Slalyl•le wis X•modffied glycopıoıeln

Macroptıage -
wıth microbe.s

Nötrofil yüzeyindeki L-selektini ve postkapiller venüllerin endotellerinin yüzeyindeki E-selektin ve P-selektinin

IL-1 ve TNF
ekspresyonunu arttırır

Postkapiller venül endotelindeki ICAM (intersellüler adezyon molekülü) ve VCAM (vasküler hücre adezyon molekülü)
aktive eder
Aktive ICAM nötrofil yüzeyindeki aktive P2-integrin (CDlla : CD18) moleküllerine bağlanarak nötrofil adezyonunu
IL-lveTNF
gerçekleştirir

Aktive VCAM eozinofil, monosit ve lenfositlerin yüzeyindeki aktive P2-int egrin (CDlla: CD18) moleküllerine
bağlanarak bu hücrelerin adezyonunu gerçekleştirir

CSave LTB4
Nötrofil yüzeyindeki P2-integrin (CDlla: CD18) moleküllerini aktive eder

Nötrofil adezyon moleküllerinin aktivitesin i inhibe eder

Katekolaminler ve integrinlerin inhibisyonu sonucu nötrofiller damar dışına çıkamadıkları için kan nötrofil sayısı artar (nötrofilik
kortikosteroidler lökositosis olarak adlandırılır)

Nötrofillerin P2-integrin (CDlla : CD18) moleküllerini aktive eder ve nötrofillerin damar dışına çıkışını arttırır; kan nötrofil
Endotoksinler sayısı azalır, nötropeni gelişir.

Endotel ve lökosit adezyon molekülleri

Aile Molekül Taşıyan hücre Ligand

Nötrofil, monosit, yeni Endotel üzerinde eksprese edilen (HEV) GlyCAM·l üzerindeki Sialyl-
L-selektin {CD62L)
üretilmiş T ve B lenfositler Lewis X/PNAd, CD34, MAdCAM-1

Sitokinler (TNF, IL-1) tarafından Nötrofiller , monositler ve effektör-memory T lenfositlerinde eksprese

E-selektin (CD62E)
Selektin aktive edilmiş endotel edilen Sialyl-Lewis X

Histamin veya trombin Nötrofiller , monositler ve effektör-memory T lenfositlerinde eksprese

P-selektin {CD62P) tarafından aktive edilmiş edilen Sialyl-Lewis X

endotel -Endotelde Weibel-Palade cisiplerindebulunurlar

LFA-1 {CDllaCDlS) Nötrofil, monosit , T hücreleri Aktive endotel üzerinde bulunan ICAM-1 (CDS4), ICAM-2 (CD102)

MAC-1 (CDllbCDlS) Monositler, dendritik hücreler Aktive endotel üzerinde bulunan ICAM-1 (CDS4), ICAM-2 (CD102)

İntegrinler VLA-4 {CD49aCD29) Monositler , T hücreleri Aktive endotel üzerinde bulunan VCAM-1 (CD106)

Barsak ve barsağa eşlik eden lenfoid doku üzerinde bulunan endotel

Alfa4-beta7 Monositler, T hücreleri (barsak
(CD49DCD29) homing) hücrelerindeki VCAM-1 (CD106), MAdCAM-1
 faoL TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ
v7 -

Lökosit fonksiyon bozuklukları

Hastalık Defekt

Kazanılmış

Kemik iliği baskı lanma s ı ; Malignite , radyasyon, kemoterapi nedenli Lökosit üretiminin bozulması

Termal hasar, diabetes mellitus , malignite, sepsis, immün yetersizlik Kemotaksis defekti

Hemodiyaliz, diyabet Adezyon defekti

Lösemi, anemi , sepsis, diyabet, yenidoğan, malnütrisyon Fagositoz ve mikrosidal aktivitede defekt

Genetik

Lökosit adezyon Otozomal resesif geçişli , lökositlerin endotel yüzeyine adezyonunu sağlayan integrinlerin bozuk olduğu bir hastalıktır .

defekti tipl Defektin nedeni ~2 integrinlerin (CD11/CD18) azalmış veya yokluğudur.

- Nötrofil adezyon Klinik, rekürren bakteri ve mantar enfeksiyonları; yara iyileşmesinde bozulma ile karakterizedir .
defekti Gecikmiş umbilikal kord ayrımı ve lökositoz sıklıkla görülür .

Lökositlerin endotel yüzeyinde yuvarlanmasını (rolling) sağlayan sialylatedoligosaccharide/ sialylLewis X (Eve P

Lökosit adezyon
selektin reseptörleri) moleküllerinin bozuk olduğu, bu nedenle lökositlerin dokulara geçemediği bir hastalıktır.
defekti tip2
GDP-fucose transporter-1 kodlayan genlerde mutasyon; bu molekül fukozungolgiye transportu ve sialylLewisX'e dahil
edilmesi için gereklidir
-Nötrofil Rolling
Klinikte, rekürren bakteri ve mantar enfeksiyonları ve lökositoz ile karakterizedir . Ek olarak hastalarda ağır
defekti
mental ve büyüme geriliği saptanmaktadır.

integrin aktivasyonuyla bağl a ntılı bir hücre iskelet proteini olan KINDLIN-3 geninde mutasyonl a karakterizedir.
Lökositlerde kemokinlerle uyarı lan integrin aktivasyonunun oluşmaması, buna bağlı olarak lökosit adezyonunun
Lökosit adezyon
bozukluğu ile karakterizedir .
defekti tip3
Klinikte, rekürren bakteriyel infeksiyonlar ve gecikmiş umbilikal kord ayrımı izlenir, ayrıca Glanzmann
trombastenisi benzeri bir trombo sit agregasyon bozukluğu ve ölümcül kanamalar gelişebilir.

Otozomal dominant formu; transkripsiyon faktörü STAT3'teki heterozigot dominant-negatif mutasyonlardan

sonuçlanmakta ve bu da hatalı Thl 7 yanıtlarına neden olmaktadır.

- Otozomal resesif formu ; guanin nükleotid değişim faktörü DOCK8'i kodlayan gendeki mutasyonlardan
Hiper-lgE
kaynaklanmaktadır. DOCK8mutasyonları, T, B ve NK hücrelerinin sayısının azalmasına ve lenfosit
Sendromu
sinyalizasyonundaki kusurlara ve Wiskott-Aldrich sendromunda görülenlere benzeyen hücre iskelet sisteminde
(Job sendromu)
yeniden düzenlenmelere neden olur .
- Klinikte, egzama, eozinofili , rekürren pulmoner enfeksiyonlar , stafilokok ve mantar nedenli soğuk deri apseleri ile
karakterizedir.

Lizozomların hücre içi trafiğini düzenleyen LYSTproteinini kodlayan gendeki mutasyonlardan kaynaklanır, nötrofiller,
monositler ve lenfositlerde gözlenen dev lizozomlar ile karakterizedir.
Mutasyonlar nötrofillerde ve makrofajlarda fonksiyonel defekte (enfeksiyona direncin azalması), melanositlerde
melon in oluşumunda (albinism'e) ve sinir sistemi hücrelerinde (sinir defektleri) ve trombositlerde (kanama
Chediak-Higashi
bozukluğu) lizozomal fonksiyonel kayıplara neden olur.
sendromu
Hastalarda orta derecede lökopeni saptanır ve nötrofillerin kemotaksis ve fagositoz yetenekleri kayıptır.
NK hücre fonksiyonu bozuk, T hücre defekti değişkendir.
Klinikte, piyojenik bakterilerin tekrarlayan enfeksiyonları, parsiyelokülokütanözalbinizmin ve çeşitli organların
nonneoplastik lenfositler tarafından infiltrasyonu ile karakterize nadir bir otozomal resesif hastalıktır.

X'e bağlı geçenlerde; fagosit oksidazın membranöz komponenti

Otozomal resesif geçenlerde; fagosit oksidazın sitoplazmik komponenti mutasyonedir.
Kronik Reaktif oksijen türlerinin (serbest oksijen radikalleri) fagositik hücrelerde üretilememesi temel sorundur
granülomatöz - Klinikte, erken çocuklukta rekürren Staphylococcus gibi bakteri ve hücre içi mantar enfeksiyonları ile

hastalık karakterizedir.
invazive infeksiyonlar (Aspergillus gibi) majör ölüm nedenidir
- IFN-y tedavisi , X bağlantılı CGDtedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.
 PATOLOJİ

GATA-2 transkripsiyon faktörünü kodlayan gen ve MCM-4 DNA helikazını kodlayan gende mutasyon
NK hücreleri aza lmış ya da yoktur
NK hücre defekti
-Hastalar ağırlık lı olarak herpesvirüs ve papilloma virüs ailelerinden oluşan virüslerle ciddi enfeksiyonl ar o lu şur.

TLR3, TRIF, TBKl , NEMO, UNC93B, MyD88, IKBa ve IRAK-4'teki mutasyonlar sonucu TLR üzerinden 11,L KB
aktivasyonunun gerçekleşmemesi ile karakterizedir .
Tool like reseptör
sinyal defekti TLR ve CD40 sinyalizasyonunda ki bozuklu k ve detektif tip I interferon üretim inin neden olduğu tek rarlayan
enfeksiyo nlar

Mycobacterial
hastalıklara karşı IL-12p40, IL-12RB, IFNGRl, IFNGR2, STATl, NEMO ve ISGlS'deki mutasyonlar nedenlid ir.
Mendelian Mikobakteriler, BCGve diğer hücreler arası bakterilerin neden olduğu ağır hastalı k tablosu izlenir.
duyarlılık

LökositKaynaklı Doku Zararı

Doku hasarının oluşumunda en önemli madde lizozomalenzimlerdir.
a- Fagositoz esnasında fagolizozomun tam kapanmadan enzimlerin salınıp , bu geçici açıklıktan dışarı çıkmaları; regürjitasyon
b- Glomerül bazal membran gibi geniş yassı yüzeylerdeki immün kompleks birikimleri tarzında güçlü lökosit aktivasyonu yaratan ancak
fagosite edilemeyen durumlarda lizozomal enzimler ortama salınır; frustrated fagositoz
c- Ürik asit kristalleri gibi sindirime dirençli ve fagositik hücrelere hasar veren maddelerin fagositozu sonrasında fago l izozomların
membranında hasar oluşarak enzimlerin hücre dışına çıkmasına ve doku hasarına neden olmaları Gut hastalarında oluşan eklem ağrısının
temel nedenidir.

Akut lökosit kaynaklı doku zararı örnekleri

ARDS Nötrofiller
Akut transplant reaksiyonu Lenfositler , antikor ve kompleman
Astım Eozinofil, lgE

Glomerülonefrit Antikor ve kompleman, nötrofil , monosit

Septik şok Sitokinler
Kronik lökosit kaynaklı doku zaran örnekleri
Romatoid artrit Lenfosit, makrofa j, antikor
Astım Eoz in ofıl, lgE
Atheroskleroz Makrofajlar , lenfositler
Kroniktransplant reaksiyonu Lenfosit, makrofaj, sitokinler
Pulmonel fibrozis Makrofaj, fibroblast

Akut lltthapm
sonuçlan
a- İyileşme
b- Süpürasyon (süpüratif iltihap; apse formasyonu)
c- Fibrozis gelişimi
d- Kronik infeksiyona ilerleme

KRONİK İLTİHAP

Kronikiltihabın m.elllkleri
Akut bir iltihabı takip edebileceği gibi, viral infeksiyonlar ve otoimmün hastalıklarda görüldüğü şekilde inflamasyon
direkt kronik iltihap olarak da başlayabilir .
Kronik iltihap uzun sürelidir; yıllarca sürebilir, üç temel özelliği vardır;

• Mononükleer inflamatuar hücre infıltrasyonu (makrofaj, lenfosit, plazma hücresi)

• Doku destrüksiyonu, anjiogenesis
• Yeni damar oluşumu ve fıbrozis ile giden onarım
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

Kronik iltihabın oluşması beklenen durumlar Kronik iltihabın örnekleri

- Dirençli infeksiyonlar ; mikobakterium , Treponema pallidum , mantarlar gibi - Humoral immünite

- Viral hastalıklar - Granülomatöz iltihap
- İyileşmeyen ve persistan akut iltihabı takib en - CD8+T hücreye bağlı sitotok sisit e
- Toksik ajanlara ve yabancı cisimlere uzun süre maruz kalma - Otoimmün hastalıklar
- Otoimmün ha stalı kla r
- Transplant rejeksiyonları

ömekleıi
Kronikil:tihabm
a- Hümoralimmünite;Makrofaj /dendritik hücreler tarafından fagosite edilen ancak yok edilemeyen ekstrasellüler
antijenler bölgesel lenf noduna taşınır. Lenf nodunda parakortekste antijen CD4+ T lenfositlerinin aracılığı ile direkt B
lenfositlerine sunulur . Bu bölgedeki B lenfositler immünoblastik değiim gösterir ve ardından kısa yaşam süreli, IgM
üreten plazma hücrelerine dönüşürler. Bu aşama hızla antikor üretimine başlamayı amaçlar ancak üretilen antikorun
spesifikliği düşüktür.

Aynı süreç esnasında antijen makrofajlar ile class I MHC reseptörleri ile CD4+ T lenfositlerine sunulur; CD4+ T
lenfositleri antijeni germinal merkeze taşır ve burada antijene karşı en uygun antikoru üretecek B lenfositlerini seçerek
(folikül merkezlerinde; foliküler dendritik hücrelerin yardımı ile) plazma hücresine dönüştürür. Bu plazma hücreleri
akut iltihap sürecinde IgM üretirken ardından antikor switching ardından uzun yaşam süresine sahip ve IgG yapısında
spesifik antikorlar üretirler. Daha sonraki günlerde antikor değişken bölgesindek hipermutasyonlar antikrun
spesifikliğini maksimuma ulaştırır.

Bu süreç humoral immünite olarak adlandırılır.

Bu form kronik iltihap özellikle ekstrasellüler bakterilere (süpüratif iltihap etkenleri) karşı gelişen yanıtta ön plandadır.

Hümoral immünite

b- Granülomatöz
iltthap;Makrofaj/Dendrit ik hücreler tarafından fagosite edilen ancak yok edilemeyen antijenler
CD4+ T lenfositlerine sunulur; CD4+ T lenfositleri antijene karşı en uygun antikoru üretecek B lenfositlerini seçer
plazma hücresine çevirir ve etkene karşı spesifik antikor üretimini sağlar. Ancak etken hücre içi yerleşimli ise ya da
antikor ile yok edilemediğinde CD4+ T lenfosit INF-y üreterek olay yerine makrofajların gelmesini sağlar; IL-2 ve IL-
12'nin yardımı ile ortamda toplanan makrofajları epiteloid hücre formunda etkenin çevresine duvar örer gibi dizer.

Bu şekilde öldürülemeyen, yok edilemeyen etkenlerin makrofajlar yardımı ile izole edilmesi ve etkenin olay yerinde
hapsedilmesi amacı ile oluşturulan yapıya granülom adı verilir.
 •

PATOLOJİ
-®
Granülomun yapıs ı na katılan makrofajlar epitelo id hücre (epiteloid makrofaj , epiteloid
histiyosit) olarak adlandırılırlar .

Granülom çevresinde sıklıkla makrofajların birleşmesi ile histiyositik dev hücreler oluşur .

Granülom formasyonu , hücresel immünitenin gecikmiş tipi olarak adlandırılır.

Bu form kronik iltihap özellikle intrasellüler organizmalar ve yok edilemeyen etkenlere

(yabancı cisim gibi) karş ı gelişir .

Granülom oluşumunda rol alan önemli medyatörler şunlardır :

IFN y: CD4+T lenfosit kaynaklı bu medyatör , monositlerin olay yerinde damar dışına çıkarak

makrofajlara dönüşmesini ; makrofajların aktive olup epiteloid görünümde bir araya gelerek
etkeni çevrelemelerinde başrolü oynar .
Özellikle IFN-y etkisi ile kandan olay yerine geçen makrofajlar insan immün sistemi tarafından
öldürülemeyen ya da yok edilemeyen antijeni olay yerinde sınırlandırmak amacı ile ant ijeni
çevreler. Zamanla makrofajların antijenin çevresinde giderek artarlar ve makrofaj lar bu alanda
sıkı ş arak birbirlerine yaslanmaları sonucu epite loid (epitelo id hücre, epite loid makrofaj )
görünüm alırlar; ve granülomun biçimlenir .
Lenfosit Mokr olaj
IL-12: Makrofaj kaynaklı bir medyatördür . Granülom form asyonunda IFN-y' ya y a rdım cı ve

CD4+T lenfositinin hızla hücresel immün cevaba yönelme sini sağ l ar (Thl ' e dönme sini)
Granülom formasyonu
IL-2: CD4+T lenfosit kaynaklıdır; insanda hücresel immünitenin en önemli uyaranıdır.

TNF: Makrofaj kaynaklı IL-1 ile birlikte iltihabın hemen her aşamasını uyarır.

• Granülom kronik iltihabın bir örneğidir.

• Granülomlar daima fibrozisle iyileşir ve damar içermezler.

Granülomatöz iltihap

Bakteriyel: Tüberküloz , lepra, sifilitik gem , kedi tırmığı hastalığı , bruselloz , listeriyoz , Q fever .
Mantara bağlı: Histoplasma capsulatum , Blastomyces dermatitidis , Cyiptococcus neoformans , Coccidioides
immitis , hipersensivite pnömonileri.
Granülomatöz
Parazitik: Şistozomiyasis , Trichiniasis , Filariasis , Capillariasis.
iltihap
İnorganik metaller ve tuzlar: Berilyozis, silikozis , zirconium granülomatosisi.
örnekleri
Yabancı cisim: Sütur , meme protezleri , vasküler greft , yabanc ı cisim pnömonileri.
Etkeni bilinmeyenler: Sarkoidoz , Crohn hasta l ığı , Wegener granülomatozisi , dev hücreli (temporal) arterit ,
primer biliyer siroz , granüloma anülare , romatoid artrit .

Nekrozlaşan granülom; Kazeifikasyon

- Tüberküloz
- Hlstoplasmacapsulatum

Nekrozlaşmayan granülom
- Sarkoidoz, Crohn hastalığı, yabancı cisim granülomlan
- Berfliosis

- Kedi tırmığı
Apseleşen (içinde nötrofil bulunan) granülomlar - Yersinia
- Tularemi

Plazma hücresi ve yoğun fibrozisle obliteratif

endarterit gelişimi ile sonuçlanan granülomlar
- Sifilitik gomlar
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

c--008 + T hücrelerinebağlı sit.otoksistt.e

Vücuttaki hücrelerin class I MHC reseptörleri ile hücre içindeki yabancı bir
organizmaya (sıklıkla virüsler) ait bir antijeni membranlarına çıkarmaları ile
lnnate immunity Adaptive immunity
başlar; vücutta class I MHC reseptörlerini tanıyan ve yapılarındaki deği şikliği
algılayabilen CD 8+ T lenfositleri bu hücredeki MHC değişikliğini

perf ori n, granzim üreterek bu hücreyi ve içindeki yabancı organizmayı öldürür .

fark eder ve
t NK
cells
Bu form kronik iltihap hücresel immünitenin, T hücrelerine bağlı sitotoksisite
olarak adlandırılır.

Bu form kronik iltihap özellikle virüslere karşı gelişen yanıtta ön plandadır.

Viral infeksiyonlarda etkene ka rş ı ilk cevap INF alfa ve beta üretimidir ; virüsün
içine girdiği hücrede ilk üretilen medyat örler bunlardır ve üretildikleri
hücrelere faydası olmayıp, çevredeki hücreler i uyarma amacı güderler

Ardından virüs ile infekte hücrelere NK hücreleri saldırır; fakat bu virüs ile
infekte hücrelerin sayısını azaltmada genellikle başarısızdır

Ardından CD8+ T lenfosit cevabı gelişir ve birinci haftanın sonunda virüs ile
infekte hücreleri ve virüsleri öldürerek hastalık tablosunda düzelme sağlar.
Vira! infeksiyon süreci
En son olarakta viral antijenlere karşı uzun süre koruyucu antikor üretimi
gelişir

d-Otolmmünhast.alıklar
Kronikllt1habın sonuçlan
• Rezolüsyonya da iyileşme
• Fibrozisve skar gelişimi
• Granülomlar(nekrotik ya da değil)
• Ülser gelişimi (midede H.pylori ya da NSAI sonucu)
• Fistül gelişimi

İltihabm morfolojik tipleri

Tanım Örnekler

Seröz yüzeylerde (peritoneal, plevral ve

Seröz inflamasyon Proteinden fakir ; sudan zengin effüzyon
perikardiyal kavitelerde) ve deri blisterlerinde
içeren bir iltihaptır
(yanıklar , viral inflamasyon, büllöz deri hastalıklan
Genellikle hafif hasar sonrası gelişir
gibi) görülür
En az doku hasan izlenen iltihap - Viral perikardit - plörit
formudur - Herpes vezikülleri

Seroanjinöz inflamasyon Eritrosit içeren seröz iltihabı tanımlar

- Nezle (özellikle geç dönem)

- Nazofaranjit
Katara! iltihap Mukozalan tutan seröz iltihabı tanımlar
- Bronşit, astım

- Kolera, paratifo
 PATOLOJİ

Meninksler , plevra , perikard gibi seröz yüzeylerde

sıkl ı kla izlenir
Fibrinden zengin effüzyon içeren bir Pnömoni (özellikle gri hepatizasyon dönemi)
iltihapdır Basilli dizanteri
Fibrinöz inflamasyon
Seröz iltihapdan daha ağır hasarda Myokard infarktüsü , Dressler sendromu sonrası

izlenir gelişen perikarditler

Üremi nedenli perikardit
Akut romatizma! ateşte gelişen perikardit
Mukozal yüzeylerde fibrin , nekrotik
Difteri
Membranöz veya materyel ve bol iltihap hücreleri
Adenovirüs
psödomembranöz iltihap (nötrofil ve makrofajdan zengin) içeren
EBV'nin mukozal infeksiyonu
bir psödomembran oluşumu ile
Psödomembranöz kolit
karakterizedir

1- Likefaksiyon nekrozu ve dokuda Nötrofillerden zengin bir iltihap formudur

kaviler boşluk oluşumu ile karakterize
- Tüm apseler , stafilokok iltihapları gibi
apse formasyonu
Süpüratif veya pürülan 2- Kaviler boşluk oluşturmadan dokuyu - Lümenli organlarda özellikle bağırsaklarda izlenir
inflamasyon yıkarak ilerleyen flegmenöz iltihap
formu
- Apendiks (flegmenöz apandisit) gibi

Süpüratif iltihabın lokalize formu: Apse

Süpüratif iltihabın doku aralıklanna yayılmış formuna: Flegmon
Vücut boşluğunda irin toplanması: Ampiyem

Koagütasyon nekrozu üzerine yerleşmiş

ve dokuyu eriten (likefaksiyon Apendiks de flegmenöz apandisiti takip eden
nekrozuna neden olan) bakteriyel gangrenöz apandisit gelişimi gibi
Gangrenöz iltihap inflamasyonu tanımlar Diyabetik ayak
Sıklıkla arteriyel dolaşım bozukluğunu Beurger hastalığı
takiben gelişir

Epitelyal bir yüzeyde doku kaybı ve bunun altında aktif kronik inflamasyonla giden bir süreçtir .
Ülserasyon Doku kaybı iltihap ya da dolaşım bozukluğu (bası nedenli ülserler gibi) nedenlidir .
Çok katlı skuamöz ve değişici epitelde ülser denilebilmesi için , epitel tabakasının bazal
membranı kaybedilmelidir. Bazal tabakanın korunduğu doku kayıpları erozyon olarak
adlandırılır .
Mide ve barsaklarda ülser tanımlamasının yapılabilmesi için muskülaris mukoza kaybı
gereklidir . Muskülaris mukozanın korunduğu doku kayıpları erezyon olarak adlandırılır .

a-Ülserin yüzeyinde nekrotik debris

b-Nekrozun altında, yoğun iltihap hücrelerinden oluşan
Aktif ülserde yüzeyden inflamatuar tabaka
aşağıya doğru 4 tabaka
c- İnflamatuar tabaka altında damardan zengin
sayı la bilir
(neovaskülarize) granülasyon dokusu
d-En altta ise fibrozis

Kronik bir ülser zamanla fibrotik ve deprese bir görünüm alır.

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

İltihabın sistemik etkisi

• Taşikardi (90 üstü), Taşipne (dakikada 20' nin üstü), Yavaş dalga uyku
İltihabın Sistemik • Yapısal semptomlar (iştahsızlık, yorgunluk , güçsüzlük, sersemlik)
Etkileri • Laboratuvar bulguları (lökositoz , eritrosit sedimantasyon hızında artma)
• Kas proteinlerinin parçalanması (rabdomyol isis), Hipotansiyon , Akut faz proteinlerinin sentezi

• Proteaz inhibitörleri (alfa-1 antitripsin , antikemotripsin)

Akut faz proteinleri
• Kompleman komponentleri
Bu süreçteserumda seviyesidüşenler;
• Transport proteinleri (haptoglobin , serüloplazmin )
•Albümin
• Pıhtılaşma faktörleri
•Trasferrit in
• Antibakteriyel (C-reaktif protein)
•Lipoproteinler
• Fonksiyonu bilinmeyen (SAA, serum amiloid associated)
• Hepcidin

Hepcidin;karaciğerde üretilen bir akut faz reaktanıdır; barsaktan demir emilimini azaltır.
SAA; karaciğerde üretilen bir akut faz reaktanıdır; kronik iltihapta sistemik olarak interstisyumda birikir ve AA tipi
sekonder amiloidoza neden olur .

Akut bakteriyel • Sola kayma (bant nötrofillerde %10' dan fazla artış)

infeksiyondaaşırı • Nötrofillerde toksik granülasyon (belirgin azurofilik granüller)

nötrofil lökosit artışı • Sitoplazmik vakuollar (fagolizozom)

ile ilişkili • Döhle cisimleri(dilate endoplazmik retikulum) izlenir.

İltihaplarda sistemik etkinin başlangıcı makrofajlardan salınan TNF-a ve IL-1 ile başlar; bu iki mediyatöre IL-6'nın katılması iltihabın sistemik

etkisinin oluşumunu sağlar.

TNFa/lL-1/IL-6'nın sistemiketkileri

Kemik iliğinde
Hipotalamusta Yağ ve kas
Karaciğerde
ve Dendritik hücreler
endotelde PGEüzerinden dokusu

Akut faz proteinleri Nötrofil

Artmış vücut ıs ı sı
artar (C-reaktif mobilizasyonu Vücut ısısında
nedeni ile
protein , mannoza ve üretiminin artma TNF-a uyarısı ile lenf nodlarına migrasyon ve matürasyon
protein ve enerj i
artması
bağlı protein) - IL-1 (en önemli)
mobilizasyonu
- IL-6 (en önemli) (Sola kayma)

Kompleman
Viral ve bakteriyel repl ikasyon azalır
komponentlerinin Fagositozun
Antijen proçesi artar Adaptif immün cevabı başlatır
aktivasyonu uyarılması
Adaptif immün sistemi uyarır
Opsonizasyon

- Hipotalamusta PGE2üzerinden ateş oluşumunu sağlayan; TNF, IL-1, IL-6

- Karaciğerde akut faz reaktanlarının üretimini sağlayan; IL-1, IL-6 (özellikle IL-6 en önemli rolü oynar)
- Kemik iliğinde sola kaymayı sağlayan; TNF, IL-1, IL-6
- TNF, kalpte kan atımını azaltır

- TNF, kan damarları ve endotel üzerine etki ile trombüs oluşumu ve permeabilite artışına neden olur
- TNF, IL-1; iskelet kasında insülindirencini arttırır
 PATOLOJİ

İmmünglobülinler
- İki ağır ve iki hafif zincirden oluşur :
a- Hafif zincir iki tipte olabili r; kappa ve lambda
b- Ağır zincir beş tipte olabilir alfa, gamma, epsilon , mü, delta.

İmmünglobülinler ağır zincirlerine göre adlandırılırlar [a (lgA), y (lgG), µ (lgM), E

(lgE), o (lgD)]
İmmünglobülinlerin kandaki miktarları, çoktan aza doğru; GAMDE olarak
sıralanır.

• lgG: Erişkin seviyelerindedir (aktif plasenta! transport)

• lgA: Yoktur; (Yüksek seviyede olması in utero infeksiyonu
düşündürmelidir)
Doğumda
• lgM: Yoktur ; (Yüksek seviyede olması in utero infeksiyonu
düşündürmelidir)

• lgG seviyeleri 3-6. aylarda düşer (infeksiyona eğilim nedeni)

Erişkin • lgM birinci yılda ulaşır

seviyelerine • lgG 5-6 yaşlarda ulaşır

ulaşma zamam • lgA pubertada ulaşır .

lgG • En fazla üretilen immünglobülindir,

• Plazma lg'lerinin %75'ini oluşturur.

• lgG; opsonizasyonda en önemli lg'dir (özellikle lgG1).

• Kompleman sisteminin kronik iltihapta klasik yoldan aktivasyonunda lgG (özellikle lgG3) rol alır .

• Anneden çocuğa plasenta ve barsak yolu ile geçer , neonatal immünitede rol alır.
• lgG vücutta ekstrasellüler antijenlerin nötralizasyonunda ve en önemli immünglobülindir .

• Monomer ya da sıklıkla dimer (sekretuvar lgA) yapıdadır.

• İki lgA 'yı J peptit ile birbirine bağlar .
• Kanda çok az bulunurken genellikle göz ya şı , kolostrum , tü krük , nazal , bronşial , intestinal , prostatik
sekresyonlarda ve vajinal sı vı daki major lg' dir .
• Temel fonksiyon antijenin vucüda girişine engel olmaktır .

• Komplemanı alternatif yoldan aktive edebilir

lgM • Genellikle pentamer olarak bulunur (5 adet J peptit kullanılarak) ve kan lg' lerinin %10'unu oluşturur.

• Primer immün cevapta rol alır; bakteri opsoninler.

• En etkin aglütinasyonu sağlar; kan grup antikorlarını oluşturur.

• lgD ile beraber B lenfositlerinin yüzeyinde bulunur .

• Komplemanın akut iltihapta klasik yoldan aktivasyonunu sağlar ve komplemanm en kuvvetli uyaranıdır.

lgE • Monomer olarak bulunur .

• Mast hücreleri ve bazofillerin plazma membranında lokalize reseptörler için afinite gösterirler.
• Tip 1 aşırı duyarlılıkta (alerjik reaksiyonlarda) rol alan en önemli immünglobülindi r.
• Parazitik infeksiyonlar ve atopik kişilerde kanda yüksektir .
• Eozinofil polimorfları ilgilendiren antikora bağımlı hücresel immünitede temel rolü oynar.

lgD • Plazma lg'lerinin sadece % 0.2 ' sini oluşturur .

• Sekrete edilmeyen sadece B lenfositlerinin yüzeyinde spesifik antijen reseptörü olarak çalışan bir lg'dir.
• B hücre aktivasyonunda rol alır
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• Tüm T lenfositlerde TCR {T cell reseptör}'nin sabit

SPOT BİLGİLER elemanı... CD3 yüzey molekülüdür
• Matür T hücreleri periferik kanda nasıl görülür...
CD4 ve CD8 ler olarak
• Akut inflamasyonunbulguları. .. Ağrı, ısı, kızarıklık , CD4 ve CD8 hücrelerine hangi MHC molekülleri
şişlik , organ fonksiyonunda kısıtlılık tutunur .. . Antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki
• Akut inflamasyonda vasküler yatakta ilk ... Class II MHC CD4 hücresinin yüzeyindeki
vazokonstrüksiyon olur sonra ... vazodilatasyon CD4'e,Trombositlerin ve Nükleuslu hücrelerin
olur . yüzeyinde bulunan Class I MHC CD8 hücresinin
yüzeyindeki CD8'e bağlanır .
• Vazodilatasyon ve vazokonstrüksiyon arteriyolde
olur (Düz kas fazla olduğu için}. • İntrasellüler mikroorganizmalara karşı etkili T
lenfosit . .. Thl
• Vazodilatasyonanedenolan mediyatörler... histamin
• Helmintik parazitlere karşı etkili ve allerjik
veNO
hastalıklarda rol oynayanT lenfosit... Th2
• Membran geçirgenliği en çok postkapiller venüllerde
• Ekstrasellüler bakteri-mantarlara karşı etkili T
olur (Endotelyal kontraksiyon ile}.
lenfosit . . . Th 17
• Membran geçirgenliğinin erken ani fazını oluşturan
mediyatör... Histamin • B lenfositlerinin yüzey proteinleri. . . CD 19,20 ,21

Damarda uzun süreli geçirgenlikten sorumlu • EBV (Epstein Barr Virüsü}'nin bağlandığı B lenfosit
mekanizma... Endotelde lizis yapanher şey yüzey molekülü... CD21

Marjinasyondan sorumlu olan vasküler değişiklik ...
Staz
• Rollingden sorumlu olan moleküller... Selektinler
(Endotelde E- selektin , P- selektin , CD34; lökositte
L- selektin , Sialyl- Lewis X proteini)
• B lenfositlerin plazma hücrelerine dönüşmesi için
gerekli hücre ve ligandı ... CD4 lenfosit , ligandı : CD40
l i gandı
• Naturel killer (NK} hücresinin yüzey proteinleri . ..
CD 16, 56

Weibel-Palade cisimciklerinin içinde bulunan • NK hücresinin yüzeyindeki 2 önemli reseptör .. .

molekül... P-selektin KAR (Killing aktive reseptör), KIR (Killing inhibitör
reseptör) (MHC-Class I'e bağlanır ve aktivitesini
E-selektin ekspresyonunuartıran sitokinler. . . IL-1 engeller)
ve TNF
• NK hücresi ve CD8 hücresi antijeni nasıl ortadan
• Adezyondan sorumlu olan moleküller. . . İntegrinler kaldırır ... perforin ve granzim salgılayarak
(Endotelde ICAM-1 (interselüler adezyon molekülü-1),
VCAM-1(vasküler hücre adezyonmolekülü-1); lökositte • Boöreğin makrofajı... Mezengial hücre
LFA-1, MAC-1) Retinanın makrofajı. .. Retina pigment epiteli
• Transmigrasyondansorumluolan molekül... PECAM-1 Kronik inflamasyonun ana yönetici hücreleri . ..
(platelet-endotelyal hücre adezyon molekülü-1) (CD Makrofajlar
31)
• Derideki dendritik hücre... Langerhans hücresi
• Kemotaksistensorumluolan maddeler. .. Çözünebilir
• Psödomembranöz inflamasyon yapan virüs ...
bakteri ürünleri , C5a, LTB4, IL-8 , Eotaksin, RANTES
Adenovirüs, EBV
(regulated and normal T-cell expressed and
secreted) • Fibrinöz inflamasyonnerelerde sık görülür... Plevra,
perikard , periton
• C-X-C kemokin örneği... IL-8 (Nötrofiller için)
• Katara! inflamasyon neyin bulgusudur... Nezlenin
• HIV (Human Immunodeficiency Virus} virüsünün
geç döneminde mukuslu inflamasyon
hücreye girişini sağlayan kemokin reseptörleri . ..
CXCR4/CCR5 • Lökopeni sebepleri... EBV, HIV, Riketsia, yaygın
kanser, kaşeksi , Tifo
• Başlıca opsoninler nelerdir. .. immünglobülinlerin
Fc parçası (özellikle IgG), kompleman C3b ve • Ateş yapan moleküller... TNF -alfa, IL-1, IL-6,
kollektinlerdir (CRP, fibrinojen ve fibronektin) Prostaglandinler
• Non-opsonin tanıma molekülü.. . CD 14, toll like • Lökositoz yapan sitokinler... TNF-alfa, IL-1
reseptör • Kaşeksiden sorumlu, iştah merkezini baskılayan ve
• En güçlü mikrobisid madde... HOCI (hipoklor) lipoprotein lipazı inhibe eden sitokin... TNF-alfa
• Hipokloru oluşturan enzim... Miyeloperoksidaz • Serbest oksijen radikalleri olmadan öldürme işlemi
yapan lizozomal maddeler ... Bakteriyel geçirgenliği
• Matür B hücreleri yüzeylerinde hangi molekülleri
artırıcı protein , Lizozim, Defensin, Laktoferrin, majör
taşır. . . Ig M ve Ig D mevcut
basic protein
• B lenfositleri_ Kİ'de yapılır ve Kİ'de olgunlaşır, T
• Akut iltihabın seyri nasıl sonuçlanabilir... Tam
lenfositleri KI'de yapılır ve timusta olgunlaşır.
iyileşme, apseleşme ve kronikleşmeyi takiben
• T lenfositlerin yüzey molekülleri nelerdir .. . CDl-8 fibrozis
. Ancak olmazsa olmaz molekülü CD3'tür .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

8. Aşağıdaki hücrelerden hangisi lenfokinlerin asıl

kaynağıdır?

ÇIKMIŞ SORULAR A) B lenfosit B) Plazma hücresi

C) T lenfosit D) Folikül merkez hücresi
E) Eozinofil lökosit
1. Ağır yanıkların erken evrelerindeki vasküler geçirgenlik Doğru cevap: C
artışı , esas olarak aşağıdaki mekanizmalardan hangisiyle
gerçekleşir?
9. Yardımcı T hücre 1 (Th1) lenfositler aşağıdakilerden
A) Vasküler endotelyal büyüme faktörü etkisi hangisini salgılar?
B) Hücre içi kanalların genişlemesi
C) Direkt endotel hasarı A) Heparin B) İnterfökin--4
D) Lökosite bağımlı endotelyal zedelenme C) İnterlökin-17 D) Histamin
E) Artmış transsitoz
E) Gama interferon

Doğru cevap: C Doğru cevap: E

10. Aşağıdakilerden hangisi sitotoksik T hücrelerinin ant ijen

2. Akut inflamasyonda lökositlerin damar tümeni ile
interstisyel doku arasındaki hareketinin aşamaları tanıma olayında rol almaz?
aşağıdakilerin hangisinde doğru sıralanmıştır? A) integrin B) TCR (T hücre reseptörü)
A) Marjinasyon - yuvarlanma - adezyon - göç -kemotaksi C) CD 28 D)MHC il
B) Yuvarlanma - kemotaksi - marjinasyon - göç -adezyon E)CD2
C) Adezyon - yuvarlanma - kemotaksi - göç -marjinasyon
D) Kemotaksi - marjinasyon - adezyon - yuvarlanma -göç Doğru cevap: D
E) Göç - kemotaksi - yuvarlanma - adezyon -marjinasyon
11. Aşağıdaki hücrelerden hangis i immünoglobülin
Doğru cevap: A salgılar?

A) CD4+ T lenfosit B) Plazma hücresi

3. P-selektin ler, aşağıdaki lökosit hareketlerinin hangisinde C) CD8+ T lenfosit D) Makrofaj
en önemli rolü oynar? E) NK hücresi
A) Marjinasyon B) Adezyon
C) Yuvarlanma D) Diapedez Doğru cevap: B
E) Kemotaksi
12. Aşağıdakilerden hangisi mononükleer fagositik sistem
Doğru cevap: C elemanlarından~?

A) Kupffer hücresi B) Plazma hücresi

4. Akut inflamasyonda polimorf çekirdekli nötrofiller in C) Alveoler makrofaj D) Histiosit
zedelenme alanına yönlenmesi ne şekilde isimlendirilir? E) Osteoklast
A) Aktif hiperemi B) Karyoreksis
C) Pasif hiperemi D) Kemotaksis Doğru cevap: B
E) Kromatolizis
13. Kronik inflamasyonda doku hasarı tamiri , fibrozis
Doğru cevap: D ve anjiyogenezden sorumlu hücre aşağıdakilerden
hangisidir?
5. Aşağıdaki lerden hangisi kemotaktik değildir? A) Makrofaj B) Mast hücresi
A) C5a B) LT84 C) Endotel D) Nötrofil
C) Bakteri ürünleri D) Nötrofil katyonik protein E) Bazofil
E) Histamin
Doğru cevap: A
Doğru cevap: E
14. Aşağıdaki iltihap türlerinden hangisi difteride görülür?
6. Nötrofillerin fagositoz yapmasını kolaylaştıran maddeler A) Fibrinöz B) Seröz
aşağıdakilerden hangisidir? C) Pseudomembranöz D) Katara!
A) Opsonin B)Antijen E) Pürülan
C) Kompleman D)Antikor
E) Hapten Doğru cevap: C

Doğru cevap: A 15. Seröz za rlarda fibrinöz eksuda toplanması sonucu

aşağıdakilerden hang isi oluşu r?

7. Kronik granülomatöz hastalıkta fagositozla da A) Tümör B) Granülom

bakterinin öldürülememes inin sebebi aşağıdakilerden C) Kanama D) Yapışıklık
hangisidir? E) Rejenerasyon
A) Lizozom hipertrofisi
B) Myeloperoksidaz bozukluğu Doğru cevap: D
C) Hp, oluşum bozukluğu
D) Fagolizozom oluşum bozukluğu
E) Kompleman eksikliği

Doğru cevap: C
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

16. Soğuk algınlığında görulen iltihap tipi aşağıdakilerden 7. Albini2ım, öronal hasar, kanama ve lökosit kemota'ksis
hangisidir? defekti görülen hastalık aşağıdakilerden angis'dir?

A) Seröz B) Seröfibrinöz A) DiGeorge sendromu

C) Kataral D) Pürülan B) Bruton Agammaglobülinemisi
E) Fibrinöz C) Kronik granülomatöz hastalık
D) Chediak Higashi hastalığı
Doğru cevap: C E) Wiskott Aldrich sendromu

Doğru cevap: D

8. Aşağıdakilerden hangisi llim!.Jı eşleşmiştir?

ÇALIŞMA SORULAR( A) CD 8 :Tümör hücrelerine karşı savunma
B) CD 4 Th1 : Hücre içi bakterilere karşı savunma
C) CD 4 Th2 : lg E üretimi
D) CD 4 Th17 : Hücre içi bakterilere karşı savunma
1. iltihapta nötrofilin damar dışına çıkışında ilk basamak E) CD 25: Regülatuvar T lenfositler
olan marjinasyonun gerçeldeşmesini sağlayan
mekanizma hangisidir? Doğru cevap: D
A) Kapiller - Venöz staz
B) Permeabilite atışı 9. Aşağıdakileııden hangisi akut inflamasyonun
C) Lökositte integrin ekspresyonu özelliklerinden biri değildir?
D) C5a aktivasyonu
E) Histamin deşarjı A) Olay bölgesine 4-6 saatte nötrofiller gelir
B) Olay bölgesine 2-3. günden sonra makrofajlar gelir
Doğru cevap: A C) Süpüratifleşebili r
D) Fibrozis ile sonlanabilir
E) Nötrofil piki 3. günde olur
2. Lökosiderde damar duvanna adezyon için hang i yQzey
proteininin eksprese olması gerekir? Doğru cevap: E
A)CD 31 B) CD 34
C) Selektin E D) lntegrin 10. Duyarlı haJe gelmeksilıin çekiııdekli hücrelerin
E) ICAM-1 yOzeyindeki Class I antijenindeld değişildikleri
algılayarak, hedef hOcrede sitolize yol açan ve
Doğru cevap: D immOnohistoldmyasal olarak CD16 ve 56 pozitif boyanan
lenfosit hangisidir?
3. Lökositin endotel hücresine ilk tutunmasında hangi A) CD4 T lenfosit B) CD8 T lenfosit
yüzey molekülü yardımcı rol oynar? C) Plazma hücresi D) B lenfosit
A) lntegrin B)CD31 E) Natural killer
C) PECAM- 1 D) L- selektin
E) ICAM-1 Doğru cevap: E

Doğru cevap: D 11. Eozinofillerden salınan ve parazitlere arşı çok etkili bir
silah olan madde aşağıda'kilerden hangisidir?

4. Aşağıdakilerden hangisi Weibel Palade cisimlerinde A) Eotaksin B) Major basic protein

sentezlenen bir adezyon molekülüdür? C) Fracalkine D) Charcot-Leiden kristalleri
E) Curschmann spiralleri
A) P-Selektin B) L-Selektin
C)PECAM D)ICAM Doğru cevap: B
E) MAC-1(CD-18)

Doğru cevap: A 12. Stafilokok infeksiyonlannda hangi tip iltihabın oluşması

beklenir?

5. Aşağıdakilerden hangisi transm igrasyonda görev yapan A) Seröz inflamasyon B) Fibrinöz inflamasyon
adezyon molekülüdilr? C) Seroanjinöz inflamasyon D) Süpüratif inflamasyon
E) Kataral inflamasyon
A) E Selektin B) L Selektin
C) PECAM-1(CD-31) D) ICAM-1 Doğru cevap: D
E) MAC-1(CD-18)
13. Adenoviriis ve EBV enfeksiyonlannda gorülen ,
Doğru cevap: C
eksuda ve lökosi erin oluşt rduğu lnflamasyon tipi
aşağ dakilerden hangisidir?
6. Aşa§ıdakilerden hangisi yuvarlanmada görev alan
selektinlerden biri sldllil.it? A) Seröz inflamasyon
B) Fibrinöz inflamasyon
A) Sialyl Lewis X B) L-selektin C) Kataral inflamasyon
C) CD31 D) CD34 D) Pseudomembranöz inflamasyon
E) E-selektin E) Süpüratif inflamasyon

Doğru cevap: C Doğru cevap: D

 m ONARIM PATOLOJİSİ
insan dokusundaonarım iki şekilde gerçekleştirilir;

a- Rejenerasyon: Hasarlı dokunun ya da ölen hücrenin yerine aynı tip parankima! hücrenin konulmasını tanımlar .

Rejenerasyon ölen hücreye komşu parankima! hücrelerin mitozu ile gerçekleşir .

b- Organizasyon(fibrozisya da skar dokusugelişimi): Hasarlı dokunun ya da ölen hücrenin yerine konnektif doi<u gelişimini
(fibroplazi veya fibrozis) tanımlar.
Bölünme yeteneği olan hücreler onarımda rejenerasyonu, olmayan hücreler ise zorunlu olarak fibrozisi kullanırlar .
Fibrozisin gelişimi için diğer nedenler dokunun çatısını {bazal tabakalarda yaygın hasar) yıkan ağır hasarlar ve kronik iltihaptır.

Hasartipi İyileşme formu Örnek

- Yüzeyel yaralar
Parankima! hücre ölümü
REJENERASYON - Parsiyel hepatektomi
Dokunun çatısı korunmuş
- Lober pnömoni
Akut doku hasarı
- Derin yaralar
Parankima! hücre ölümü
SKARFORMASYONU - Myokard infarktüsü
Dokunun çatısı yıkı lmış
- Fulminan hepatit

- Kronik inflamasyon
Persistandoku Parankima! hücre ölümü - Siroz
SKARFORMASYONU
hasarı Dokunun çatısı yıkılmış - Kronik pankreatit
- Pulmonel fibrosis

Stem celi (kök hücreler)

Temelde iki alt gruba ayrılır;

- Embriyonikkök hücre: Tuba'nın ampullas ' ında zigot oluşmasından , endometrium arka duvara düşmesine kadar geçen sürede zigot yaklaşık
32 hücreye ulaşır ve blastokist olarak adlandırılır . Bu 32 hücrenin her biri henüz farklılaşmamıştır ve çocuğu tek başına oluşturabilir . Bu
hücreler de vücuttaki her hücreye dönüşebilme yeteneği vardır ve embriyonik kök hücre olarak biinirler .

- Adult kök hücre: Erişki n hayatta saptanan diferansiye (sadece belli hücreleri üretme yeteneğine sahip) kök hücreleri tanımlar .

Erişkin hayatta kök hücrelerinbulunduğu bölgeler

Mide • Mide glandların boyun kısımlarında

ince ve kalın barsak • İnce ve kalın barsakta kript diplerinde
Deri • Deride bazaltabakada
Kıl folikülleri • Kıl foliküllerindetomurcuklanmabölgelerinde
Kornea • Korneadalimbusta
Karaciğer • Karaciğerde Hering kanallarını döşeyen oval hücreler
Beyin • Beyindeolfaktör bulbus ve hippokampusundentate girus'unda
Kalpve çizgilikas • Çizgilikasve kalp kasında satellite hücreler
Mezankimal doku • Kondrosit, osteosit, adipoz hücre, myosit
 ®- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Çoğalma yeteneklerine göre hücre tipleri;

• Skuamoz epitel: Deri, oral kavite, vagina, serviks uteri epiteli

Sürekli yenilenmesi gereken hücreler
• Küboidal epitel: Pankreas,tükürük bezi, safra kanalları gibi ekzokrin organ
Labil
duktusları , uterus-tuba-endoserviksepiteli, sindirim sistemi epiteli
hücreler
• Mesane değişici epiteli

• Kemik iliği hücreleri

• Parankima! hücre: Hepatositler, renal parankim hücreleri, pankreas

Sürekli yenilenmesine gerek olmayan; ancak
Stabil parankim hücreleri
gerektiğinde mitoz yapabilen hücreler
hücreler • Mezenkimal hücreler: Düz kas hücresi, fıbroblastlar, kondrositler,

osteositler, vasküler endotel

Kalıcı
Mitoz yeteneği olmayan, yenilenemeyen Kalp k as ı , çizgili kasve sinir hücreleri (nöronlar)
hücreler
hücreler

Kıkırdak hücreleri ise bölünme yeteneği olduğu halde bunu en az kullanan hücrelerdir ve kıkırdak dokusunda rejenerasyon
yeteneği yoktur . Kıkırdak dokuda gelişen hasarlar , rejenerasyon ile onarılamadığından hayat boyu kalıcıdır. Osteoartrit ile
ge l işen kıkırdak hasarının yaşam boyu onarılamadığını unutmayalım .
. Düz kas hücreleri, kalp ve iskelet kasının aksine mitoz yapabilen stab il hücrelerdir . Gebelik sürecinde uterus düz kasında
hiperplazi ve hipertrofi bir arada izlenir .
Böbrek tubül epitel hücreleri mitoz ve re jenerasyon yeteneği olan hücrelerdir ; aksine glomerüllerin hasar sonrası

rejenere olma yetenekleri yoktur .

Günümüzde kalp ve iskelet kasları arasında bulunan satellite hücrelerin kök hücre görevi üstlenerek hasarlı
bölgelerde sınırlı bir onarım yapabildiklerine inanılıyor

Rejenerasyon ile onarım - mitoz

Rejenerasyon ile onarım için hasar gören hücrenin mitoz yeteneği olması gerekir .

Ancak epiteliyal hücrelerde tam bir rejenerasyon için bazal tabakanın korunmuş olması gerekir.

Bir hücrenin mitoz yapabilmesi için öncelikle hücreye mitoz yapması yönünde bir uyaran (sinyal) gelmelidir; sinyal
hücre yüzeyinde bir reseptöre bağlanmalı ve hücre içi yalakları harekete geçirerek nükleusa ulaşmalı; burada DNA
transkripsiyonu ve pro-onkojen aktivasyonu yaparak hücrenin GO-Gl geçişini yapmasını ve mitoz sürecine girmesini
sağlamalıdır.

Mitozun aşamaları

GO Normal işlev inde hücre

Presentetikfaz
Gl
ATPsentez ve depolanma

Sentezfazı
s
DNA kopya lanma s ı

Premitotik faz
G2
ATPsentez ve depolama

M Mit ot ik faz
 PATOLOJİ

1 GO'ddi
h6ufde mitoıu

........
baıiatab ...

Bu adımlar sırası ile aşağıda belirtilmiştir;

1. GO'daki Hücreler mitozu başlatan farklı sinyallere cevap verebilirler ;

hücrede mitozu
• Komşu hücrenin yıkılması ya da patojenlerin hücreye zarar
başlatabilen
vermesi ile oluşan sinyaller
sinyaller
• Hücre-hücre kontakları, adezyon molekülleri ve/veya gap junktion
üzerinden gelişen sinyaller

• İnflamasyon sürecinde lökositlerde integrinler aracılıklı hücre-

ECM bağlanmaları ile oluşan sinyaller

• Sekrete edilen moleküller üzerinden gelişen sinyaller; büyüme

faktörleri (growth faktörler) , sitokinler, hormonlar

-insan hücrelerinde mitozu başlatan en önemli uyaranlar büyüme

(growth) faktörlerdir.

2. Sinyallerin Hücreye ulaşan sinyal molekülü , kendi reseptörlerine bağlan ı r ve ardından istenen hücresel tepkimeyi o luşturacak

hücre hücre içi olaylardan oluşan bir kaskatı başlatır. Reseptörler hücre yüzeyinde veya hücre içinde bulunabilir;
yüzeyinde
Hücre içi reseptörler, plazma zarlarını kolaylıkla geçebilen lipid-çözünür ligandla r tarafından aktive olan
reseptörle re
transkripsiyon faktörlerini içerir. Örnek olarak, nükleer hormon reseptörlerini aktive eden D vitamini ve steroid
bağlanması
hormonlar verilebilir.

- Küçük ve/veya nonpolar bir sinyal ligandı bitişik hücrelere yayılabilir. En iyi örnek NO' dir. NO, aktive bir endotel
hücresi tarafından üretilir ve daha sonra bitişik vasküler düz kas hücrelerine yayılır.

Hücre yüzey reseptörleri, genelde aktive edici ligan dları bağlayan hücre dışı alanlara sahip transmembran
proteinlerdir . Sinyalin reseptöre bağlanması , (1) iyon kanallarını açabilir, (2) ilişkili bir GTP bağlayıcı düzenleyici
protein (G proteini) aktive edebilir , (3) bir endojen veya ilişkili enzimi (tirozin kinaz gibi) aktive edebilir, (4) bir
proteolitik olayı tetikleyebilir veya latent bir transkripsiyon faktörünü aktive eden protein bağlanmasında veya
stabilitesinde bir değişimi tetikler.

2 ve 3. Seçenekler, hücre çoğalmasını yönlendiren büyüme faktörü sinyal yalakları ile il i şk ili iken, 4. seçenek, normal
gelişimini düzenleyen çok yollu yolakların ortak bir özelliğidir (örn ., Notch, Wnt ve Hedgehog).
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

Nonreceptor Tyrosine
tyrosine ~inase inase
based receptor recep tor
GPCR ligand lıp5/lrp6

Nonreceptor-
tyrosirıe kinase

Transcriplionof nuelear TrallSCliption

ol
Mıcfeus lıoımone targel gene notch targetgene

3. Hücre yüzeyine ulaşan reseptörlerin çalıştırdıkları hücre içi yolaklar;

Hücresel reseptörler , kullandıkları sinyal mekanizmalarına ve aktive ettiği hücre içi Grow,h factor Gro-.ı.1h factorrecoptor

biyokimyasal yalaklara dayanarak çeşitli şekillerde gruplandırılır . Reseptör sinyalleri,

biyokimyasal ara ürünlerin oluşumunda veya modifikasyonunda , ardından farklı

enzimlerin aktivasyonuna ve çekirdeğe giderek gen ekspresyonunu değiştiren aktif

transkripsiyon faktörlerinin üretilmesine yol açar.

• Kinaz aktivitesi ile ilişkili reseptörler ; bu reseptörün uyarılması intrensek tirozin

kinazların veya hücre içi kinazların enzimatik aktivitesini uyarır .

A.ctiwRAS
• Reseptör tirozin kinazlar (RTK) = protein kinazlar, integral membran proteinleridir
(örn., lnsülin reseptörleri , epidermal büyüme faktör / EGF ve trombosit kaynaklı

büyüme faktörü / PDGF); Ligandı uyaran çapraz bağlanmalar, plazma membranı iç

yüzündeki intrensek tirosin kinaz alanlarını aktive eder.

~~w~
• G-protein bağlı reseptörler, plazma membranına karakteristik olarak yedi kez dolanan
polipeptitlerdir (serpantin reseptör). intrensek tirozin kinaz reseptörü aktive olduktan
of transcriptioo
sonra, fosforilasyon ile bir hücre içi GTP bağlayıcı protein (G protein) ile birleşir. G
proteinleri ; bir reseptör-ligand kompleksiyle etkileşim sonucu GDP nin GTP'ye
~
MYC ptQlein

değişimiyle aktive olurlar. G protein ailesinin bir üyesi olan RAS böylece aktive olur; +
yandaki şekilde görüldüğü gibi RAF/MAPK ve Pl3K/Akt/mTOR yolaklarını uyararak
Ce.U cyckı: progressiorı 1
hücrede transkripsiyonu uyarır.

• Diğer reseptör intrensek katalitik aktiviteye sahip değildir (örn ., immün reseptörler , bazı sitokin reseptörleri ve integrinler) . Bunlar, nan-
reseptör tirozin kinaz olarak bilinen ayrı bir hücre içi protein-liganda bağlandıktan sonra reseptörler ile etkileşir ve reseptör veya diğer
proteinler üzerinde spesifik molekülleri fosforile eder. Sitokin reseptörleri ve JAK/STATyolağı bu gruptadır.
• Nükleer reseptörler. Lipid-çözünür ligandlar , nükleer DNA'ya doğrudan bağlanan bir reseptör-ligand kompleksi oluşturmak için hücre içi
proteinlerle etkileşime girebilirler ve bunun sonucu gen tran skripsiyonunun aktivasyonu ya da bastırılması olabilir.
• Diğer reseptör sınıfları;

- Notch ailesinin reseptör proteinleri

- Wnt protein ligandları , ~-katenin hücre içi düzeylerini regüle eden transmembran Frizzled aile reseptörlerini içeren bir yol izler.

4. DNA transkripsiyonuve Pro-onkojenlerinaktivasyonu Hücre içi ya laklar nükleusta myc, jun ve fos gibi spesifik transkripsiyon
faktörlerini (pro-onkogenleri) fosforiller ; takiben pro-onkojende aktif
gen ekspresyo nu izlenir; ve hücre Go'dan, G 'e girer.
1
 PATOLOJİ

s. Hücreninmitotik siklusu

Gl aşamasında pro-onkogenler tarafından Siklin O üretilir ve bu

molekül COK4/ 6 ile birleşerek aktif kompleksioluşur.
Aktif kompleks RB proteininin hiperfosforilasyonunu sağlar

(hiperfosforile RB proteini inaktive olur) ve E2F, RB' dan ayrılarak ONA

üzerine oturur ve mitoz için gerekli genlerin aktive olmasını sağlar.

RB proteininin hiperfosforilasyonunun sağlanıp sağlanmaması,

hücrede mitozun gerçekleşip gerçekleşmeyeceğinin doğrulandığı

birinci kontrol noktası (checkpoint) dır.

Gl aşamasındaki checkpoint(kontrol) noktası

SiklinD / CDK4/ 6 (aktif kompleks)

,j,
RB proteininin hiperfosforilasyonunu
Mitoz sürecinde, gerek olduğunda mitoz belirli aşamalara da fizyolojik
mekan izmalarla (COKinhibitörler i ile) durdurulabilir.
Örne k; ONA hasarı alan bir hücrede p53 üzerinden (p21 COKinhibitörü
ile) mit ozun fizyoloji k olarak durdurulmas ı checkpoint aşamasında

gerç ekleşir .

Checkpointaşamasını geçen hücrede

Gl-S geçişi Siklin E + CDK2 aktif kompleksi ile sağlanır Geçiş p27 COKinhibitörü ile durdurulabilir
s Siklin A + COK2

Siklin A + CDKl

G2/M aşamasındaki 2. checkpoint(kontrol noktası); duplike olmamış, hasarlı ONA ile tetiklenir .
G2
COC25 fosfotase , p53'e bağlı mekanizmalar ile inaktive edilir ise siklin B + COKl kompleksi bozulur ve mitoz durdurulur.
BRCAl ve BRCA-2 genlerinin bu nokta üzerinde etkili olduğu düşünülüyor.

M Siklin B + CDKl (G2/M geçişini uyarır)

Hücre siklüsününkontrolü
Hücre siklisü sayısız aktivatör ve inhibitör tarafından düzenlenir . Hücre
siklüsünün ilerlemesi, siklinler ve sikline bağlı kinazlar (COK'ler) olarak
C0K -
adlandırılan siklin ile ilişkili enzimler tarafından yönlendirilir. P2l p2'1 pŞ1
...L ...L ...L
COK'ler, ilgili siklinlerle kompleksler oluşturarak protein substratlarını (kinaz
aktivitesini) fosforile etme yeteneğini kazanır .

Siklinler O, E, A ve B, hücre döngüsü sırasında sırayla ortaya çıkar ve bir veya

daha fazla COK'ye bağlanırlar. Hücre siklisü her aşaması farklı siklin setiyle
düzenlenen bir aktarma yarışına benzemektedir.
ONA veya kromozom hasarını algılamak için hücre siklüsünün içine gömülü
kontrol noktaları bulunur. Bu kalite kontrol noktaları genetik kusurları olan
hücrelerin replikasyonun durdurulmasını sağlar.

-G 1 -5 geçişindeki birinci kontrol noktasında ONA bütünlüğü kontrol edilir ve

patoloji var ise ONA replikasyonu geri dönüşümsüz olarak durdurulur.
- G 2 -M geçişindeki ikinci kontrol noktasında ise bölünme öncesi doğru ONA
replikasyonunun yapılıp yapılmadığı kontrol edilir.
Hücrede ONA düzensizlikleri tespit edildiğinde , kontrol noktasında hücre
siklisü durdurulur ve ONA onarım mekanizmaları tetiklenir. ONA bozukluğu
tamir edilemeyecek kadar şiddetli ise, hücreler p53 üzerinden apoptoza
yönlendirilir .
 @ TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Mitozun Fizyolojik olarak görevli siklin

CDK inhibitörü
evresi veCDK
C

p15,pl6, pl8,p19 -8
Gl süreci Siklin D / CDK4 e

Gl-Sgeçişi Siklin E / CDK2 p21,p27 , p57 ı

'-'

S süreci Siklin A / CDK2 p21, p27,p57

G2
S-G2 geçişi Siklin A / CDKl p21, p27, p57
G2-M geçişi Siklin B / CDKl p21, p27, p57
Hücre siklüsünün kontrol noktalarında, mitozu durdurmak CDK inhibitörlerinin işidir ve bu işi CDK-siklin kompleks aktivitesini modüle ederek
gerçekleştirir l er.

• p21 (CDKNlA), p27 (CDKNlB) ve p57 (CDKNlC) olarak adlandırılan üç proteinden oluşan bir CDK-inhibitör ailesi, birden fazla CDK'ı inhibe eder

• CDK-inhibitörlerin bir başka ailesi, siklin CDK4 ve siklin CDK6 üzerinde seçici etkile re sahiptir; Bu proteinlere plS (CDKN2B), p16 (CDKN2A), p18
(CDKN2C)ve p19 (CDKN2D)

Hücre siklüs komponentleri ve inhibitörleri

Siklinler ve sikline COK4; RB'u fosforilleyen kompleks

bağlı kinazlar O siklinler G0 dan G1 e geçişi kontrol eder

CiP/KiP ailesi; Siklin-CDK kompleksleri oluşturarak hücre bölünmesini durdururlar

p21,p27 p21; p53 tümör süpressör gen tarafından uyarılır ve mitozun birinci kontrol noktasında

(CDKNlA - 0) durdurulmasını sağlamasıdır

Hücre siklüs
p27; TGF-beta gibi büyümeyi baskılayan uyarılara cevap verir
inhibitörleri
INK4/ARF ailesi p16/INK4; siklin O-CDK4'e bağlanır ve RB' un hiperfosforile olmasını engeller

(CDKN2A-C) - Familial malign melanom ve pankreas - özofagus karsinomlarında süpressör gen olarak çalışır

p14/ARF; MDM2 akt ivitesini baskılar ve p53 seviye sini arttırır

RB Hipofosfori le o lduğu sürece hücrenin G1 aşamasından S fazına geçebilmek için gereken E2F
transkripsiyon faktörüne bağlanarak mitozu durdurur

Hücre siklüs p53 Hücrede mitozu durduran ve apopitozu başlatan en önemli tümör süpressör moleküldür.
checkpoint •M itozu durdurma etkisini p21 üzerinden gösterir.
komponentleri •BAX gibi genleri uyararak apopitozu uyarır.

•Hücrede hasarlı DNA onarıldığında artan MDM2, p53 aktivitesini baskılar ve apopitozu durdurur .

•p53 ; GJ S checkpoint için gerekli, G2/M checkpoint için ana komponenttir.

 PATOLOJİ

Hücrenin mitoz süreci "ÖZET"

HOcre membranına mitoz yönünde uyaranın gelmesi

HOcre yüzey reseptörlerine uyaranın bcığlanması

HOcre içi yolakların çalışması

Ext~I signals(growth factors, integrins)
NOkleusta proonkojenlerin (myc, ras, jun, fos gibi) aktivasyonu
MYC RAS
'
j other genes ONA damage ,
celi stress

ı .[F eedback
Cyclin D r in D
+ CDK4
Cyd in D/CDK4 (aclive complex)
p53
ı \.....
"'ulation
MDM2
-f. +- CDK4/6
pi
---~
-phosphoryla
-~ ı~-oo-n-in--~ ~ T
Cyclin D / CDK4/6 (aktif kompleks) E2F/DP1ı'RB complex
tE2F
Actiııe
Hücrenin mitoza girip giremeyeceği bu aşamada kontrol edilir
t
Cydin E transcription
(also Cydin A, ONA polyınmases and other genes)

Mitozun inhibisyonu +- p21 (CDK inhibitörü) +- p53

t
CydinE
y +c0ı<2
Mitozun inhibisyonu +- p16INK4 Cyd in E/DK2 (active complex}
1 o27 -----, ı

RB PROTEİNİNİN FOSFORİLASYONU

E2F / DP1 / RB kompleksi

Aktif E2F

Siklin E; Gl/S geçişini kontrol eder +- mitozun inhibisyonu +-

p27

Siklin A; S fazı sürecinde aktive olur

Siklin B; G2/M geçişini kontrol eder

Mitoz gerçekleşir

Hücrede rejenerasyonu (hücre bölünmesini) durdurabilen fizyolojik uyaranlar

• TGF-beta: Kronik iltihap alanında mitozu durudrur, hücresel ve hümoral immünitedi durdurur, fıbrozisi arttırır
• CDK inhibitörleri (p16, p21, p14, p27 gibi)
• Katherin-Wnt-APC: Kontakt inhibisyon sürecinde mitozu durdurur
• p53: Apopitozu başlatır ve p21 CDK inhibitörü üzeriden mitozu checkpoint noktasında durdurur.
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

Growth faktörler

Growth faktörler; insanda mitozun en sık nedenidirler

Kaynak Fonksiyon

Epidermal büyüme Aktive makrofajlar , tükrük bezleri, Keratinositler ve fibroblastlar için büyüme faktörü
faktörü (EGF) keratinositler ve pekçok diğer hücre Granülasyon dokusu formasyonu, keratinosit migrasyonu

Transformingbüyüme Aktive makrofajlar, keratinositler ve Hepatosit ve çoğu epitel hücresi için büyüme faktörü
faktörü alfa (TGF-alfa) pekçok diğer hücre

Hepatosit büyüme Fibroblastlar, karaciğer stromal Epitel, endotel hücreleri ve hepatositler için büyüme faktörü
faktörü (HGF) (scatter hücreleri, endotel hücreleri
factör)
Vasküler endotelyal Mezankimal hücreler Anjiogenesis, damar geçirgenliğini arttırır

hücre büyüme faktörü

(VEGF)

Trombosit kaynaklı Trombositler , makrofajlar , endotel - PMN, makrofajlar, fibroblastlar ve düz kas hücreleri için kemotaktik
büyüme faktörü (PDGF) hücreleri , düz kas hücreleri, - Fibroblastlar , endotel hücreleri ve düz kas hücreleri için büyüme
keratinositler faktörü
- MMP , fibronektin yapımını uyarır

Fibroblastbüyüme Makrofajlar, mast hücreleri , - Fibroblastlar için kemotaktik

faktörü (FGF1 ve 2) endotel hücreleri ve pekçok diğer - Fibroblast ve keratinositler için büyüme faktörü
hücre - Keratinosit migrasyonu , anjiyogenez, yara kontraksiyonunu ve matriks
depolanmasını uyarır

Transformingbüyüme Trombositler, T lenfositler , - Fibroblastlar ve düz kas hücreleri için kemotaktik

faktörü beta (TGF-beta) makrofajlar , endotel hücreleri , - TIMP sentezini , anjiyogenezi, fibrozisi uyarır

düz kas hücreleri, keratinositler , - MMP yapımını ve keratinosit proliferasyonunu inhibe eder
fibroblastlar

-Anjiogenezdensorumlu birincifaktör VEGF;ikinci sırada FGF

-Damar düz kas proliferasyonunanbirinciderecede sorumlufaktör PDGF
-Fibrozistenbirinci derecede sorumlu faktör TGF-beta

Anjiogenesissürecinderol alan faktörler

1-VEGF Hipokside anjiogenezi başlatan en önemli faktördür

Endotel hücre migrasyon ve proliferasyonunu uyarır

Prematür retinopat isinde anjiogenezi başlatan veya diabetik hastalarda anjiogenezi başlatarak makuler ödem nedeni
olan ajandır

- VEGF-A:Tümörler ve doku hasarında anjiogenezi başlatan

- VEGF-Bve PIGF: Embriyoda damar gelişimini sağlarlar

- VEGF-Cve VEGF-D:Lenfanjiogenesis ve anjiogenezde rol alırlar

2-FGF - FGF-1;asidik, FGF-2;bazik

FGF-2, anjiogenezisin oluşumunda VEGFile beraber en önemli faktörlerden birisidir

3- Angiopoietinler - Angl, Ang2

- Yeni damar oluşumunda , özellikle yeni damar l arın yapısal matürasyonunda rol oynarlar
- Yeni oluşan damarlar perisitler , düz kas hücreleri ve konnektif doku depolanımı ile matüdeşirler

- Angl'in endotel hücre yüzeyindeki intrensek tirozin kinaz reseptörüne bağlanmış haline Tie2 adı verilir .
4-PDGF Damar düz kas hücre proliferasyonunu uyarır
 PATOLOJİ

Organizasyon ile onarım; fibrozis, skar gelişimi

Beyin hariç d iğer dokularda hasar geliştiğinde ve bu hasar rejenerasyon ile onarılamaz ise organizasyon (fıbrozis, skar)
süreci başlar.
ı. Hasarın oluştuğu bölgeye ilk gelen akut iltihabın hücreleri yani nötrofıllerdir ; eğer yara infekte olmaz ise onu
makrofajlar takip eder. Olay yerine gelen makrofajlar nekrotik ölü dokuyu temi zler; infeksiyon nedeni olacak etken
yok ise ve IL-13 ve IL-14 ile uyarıldıklarında (TLR uyarı sı ve ortamda INF gamma bulunmad ığı n da ) makrofajla r,
fıbroblastların olay yerine gelmeleri ve prolifere olmalarını sağlayan uyaranla rı üretirler ; bunlar TGF-~, PDGF, EGF,
FGF, IL-1+ TNF dir.

Bunlar içinde en önemlisi TGF-P'dır ve bu süreçte üç önemli fonksiyonu vardır:

1- Fibroblast migrasyonu ve proliferasyonunu uyarır

2- Kollajen ve fıbronekti n sentezini arttırır
3- Metalloproteinazların ekstrasellüler matriksi yıkmalarını azaltır

2. Olay yerine gelen fıbroblastlar bir yandan kollaj en üreti rken bir yandan da makrofajl arla beraber anjiogenezi
uyarırlar (ortamda yeterli oksijen ve damar yok ise). Fibroblastlar tarafından anj iogenez amaçl ı olarak üret ilen iki
temel faktör VEGFve bFGF'dür.
Bu uyaranlar çevre damarların hasarlı alana doğru yeni dal vererek fıbroblastların çalıştığı bu bölgede
oksijenizasyonu sağlarlar.
VEGF; Hipoksik bir dokuda anjiogenezi başlatan en önemli uyaran VEGF'dir.
FGF; pek çok hücre tarafından üretilir ve serbestleşen FGF ekstrasellüler mesafede heparan sülfata bağlanır ve
depolanır . Yumuşakdokuda hasar oluşmasını takiben serbestleşir; anjiogenezis ve fıbroblast proliferasyonu başta
olmak üzere bağ doku gelişimini başlatır .
3. Genellikle 3. günden sonra hasar alanında aktif tip 111 kollajen üretimi başlar ve 4-6. günler arasında
bol fıbroblast + tip 111 kollajen üretimi+ yeni damar oluşumu + ödem + hafif iltihap ile karakterize
granülasyon dokusu oluşur.
4. Yedinci günden sonra tip III kollajen, tip I kollajene (skar dokusu) dönmeye başlar .

Bu dönüşüm ekstrasellüler mesafede çapraz bağlar ile kollejeni sağlamlaştıran lizil oksidaz tarafından sağlanır. Lizil
oksidaz 'ın
ko-faktörü bakır'dır.
5. Tip 1 kollajene dönüşüm sonrası hasarlı bölgenin kullan ı mına bağlı olarak kollajen en ideal yapılanmasına getiril ir ki
bu yaklaşık 3 ay sürer ve yara gerimi olarak adlandırılır .
Yara gerimi özellikle myofıbroblastlar tarafından üret ilen matriks metalloproteinazla rı ( MMP) ta rafından sağ lanı r .
Matriks metalloproteinazların ko-faktörörü çinko'dur.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Yumuşak dokuda yara iyileşmesinde süreç

Zaman Süreç Faktör Sonuç

İlk Kanama Endotelin , tromboksan A2, pıhtılaşma Hemostaz

dakik alar Vasokonstrüksiyon faktörleri , Xllla Hücre kemotaksisi ve aktivasyonu

Pıhtılaşma

Birinci Baskın hücre nötrofiller Kemotaktik maddeler Akut iltihap

gün Şemokinler

2-3. Baskın hücre makrofajlar IL-13, IL-14 Monosit ve fibroblast göçü,

günle r (bu süreçte granülasyon dokusu TGF-B, şemokinler difera nsiyasyonu

gelişimi baş l ar) TNF-a, IL-1, PDGF Yara alanı temizle nir

3-7. Baskın hücre fibrob last TGF-B, PDGF, bFGF, TNF, şemokinler, Fibroblast + Tip 111kollajen +
günler IL-1+TNF anjiogenezis + ödem + hafif
iltihap = Granülasyon dokusu

Granülasyon dokusunda yeni damar VEGF, bFGF Vaskülogenosis, Anjiogenesis

oluşumu PDGF Perisit büyümesi
-5. gün yeni damar oluşumu ve
Ang2-+tie -2 (anjiogenez inhibisyonu) Vasküler matürasyon, remodeling
granülasyon dokusu en yüksek
PDGF, TGF- 8
düzeye ulaş ı r

7. Tip lll'den, Tip 1 kollajene dönüşüm Lizil oksidaz (ko-faktör bakır) çapraz Skar ge lişi m inin baş lam ası
günden başlar bağlar ile kollajeni sağlamlaştınr

sonra

3 ay Tip 1 kollajenin basınç ve kullanıma Myofibroblastlar tarafından üretilen Yara gerimi

içinde bağlı olarak yeniden matriks metalloproteinazlan (ko-enzim (3 ay içinde %70-80 ile
biçimlendirilmesi çinko) ile yara gerimi oluşur tamamlanır)

Myofibroblast differansiasyonu, TGF-81, TGF-B2

koll aj en fibrillerinin birbirleri ile
bağlanması ve kontraksiyonu

MMP üretimini uyaranlar ; PDGF

(dokuda kollajen miktan azalır) EGF

IL-1 + TNF

MMP üretimini baskılayanlar; TGF-B

(dokuda kollajen miktan artar) Steroitler

 PATOLOJİ

Primer yara Kemik kırığının onarımı

iyileşmesinde süreç
Hasar Kemik kırığı

•
İlk dakikalar ; kanama pıhtılaşma •
İlk dakikalarda hematom gelişimi

Birinci gün; Baskın hücre

nötrofiller (akut iltihap)
•
Birinci gün; Baskın hücre nötrofiller (akut iltihap)

i
i 2-3. günler; Baskın hücre makrofajlar (dokuyu temizlerler)
2-3 . günler; Baskın hücre
makrofajlar (dokuyu temizlerler)

• 4-6. günler; Baskın •

hücre osteoblast + Tip 111kollajen + anjiogenezis + ödem + hafif iltihap
Prokallus
=

4-6 . günler; Baskın hücre

fibroblast + Tip 111kollajen +
anjiogenezis + ödem + hafif
iltihap =
•
2. hafta ; fibrokartilajenöz kallus; tip il kollajen

Granülasyon dokusu i
•
Lizil oksidaz çapraz bağlar ile
kollajeni sağlamlaştırır. 7.
3. hafta ; osseöz kallus; tip I kollajen

•
Kemiğin kullanılması (alçının açılması) sonrası kemiğe uygulanan basınç doğrultusunda
günden sonra Tip lll'den, Tip 1 sonucu 3-6 ay içinde tip I kollajenin fazlasının atılıp, en ideal forma getirilmesi =
kollajene dönüşüm başlar. Remodeling

•
3 ay içinde myofibroblastlar
tarafından üretilen matriks
• Kallusu üreten hücre (kollajeni kemikte üreten hücre); osteoblast
• Kemikte fagositik hücre; yaşlı kemiği kemikten uzaklaştıran hücre; osteoktast
• Remodeling'den sorumlu hücre; osteoklast
metalloproteinazlan (mmp) ile • Remodeling'den sorumlu enzim; MMP, ko-enzimi; çinko
yara gerimi oluşur (3 ay içinde
%80 ile tamamlanır)
Kronik Makrofaj ve Büyüme faktörleri Fibroblast ve endotel hücre FİBROZİS
iltihapta lenfositlerin PDGF, FGF, TGF-beta proliferasyonu
fibrozis aktivasyonu
Sitokinler Kollajen sentezinde artış
gelişimi
TNF, IL-1, IL-4, IL-13
Metalloproteinaz aktivitesinde azalma Kollajen yıkımında azalma
TGF-beta

Yara iyileşmesinin tipleri

Primer Temiz, infekte olmamış, sütüre edilmiş cerrahi yaralar bu tip iyileşmeye en güzel örnekt ir. Bazal membran devamlılığında fokal bir
yara hasar vardır; epitel ve bağ dokusu hücrelerinde kayıp nispeten azdır.
iyileşmesi Primer yara iyileşmesinde 24-48 saat içinde yara uçlarında basal membran komponentleri birikir ve epiteliyal hücreler prolifere
olarak epitelizasyonu başlatır.
Makrofajlar, FGF-7 (keratinosit büyüme faktörü) ve IL-6 üreterek fıbroblastları uyarır ve bu keratinosit migrasyonu ve
proliferasyonuna neden olur. Bu re-epitelizasyon sürecinde HGF ve HB-EGFyardımcıdır.

Sekonder Yara dudaklarının arası açık ise veya ülser , infarkt alanı , apse gibi geniş doku kayıplarında görülür. Rejenerasyon en erken 3.
yara günden sonra başlar
iyileşmesi
Sekonder yara iyileşmes inin primer yara iyileşme s ine a- Sekonder yara iyileşmesinde daha yüksek oranda inflamasyon
göre farkları bulunur .
b- Sekonder yara iyileşmesinde defekti doldurabilmek için büyük
Prim er ya ra iyi l eş mesi

M mm
rrm
miktar granülasyon dokusu gereklid ir.
c- Sekonder yara iyile ş mesinde yara kontraksiyonu daha yava ş geli ş ir.

d- Sekonder yara iy i leşmesi daha bü y ük skar doku geli ş imi ile

s onu ç lanır .

M ITın
Sekonder yara iy il eşmesi
e- Sekonder yara i y ileşme s i daha uzun sürede iyileşir .

r.s----,
11tt1.

11
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Yara iyileşmesini etkileyen faktörler

Yara iyileşmesi sistemik ve lokal faktörler tarafından etkilenir; ancak unutulmaması gereken yara iyileşmesinde en
önemli faktör, lokal faktörlerdir.
Yara iyileşmesinin bozulmasının en sık nedeni ise infeksiyondur.
Lokal faktörler . Sistemik faktörler
• Kanlanma • Yaş
• Denervasyon • Anemi
• Lokal infeksiyon • İlaçlar (steroidler, sitotoksikler, aşırı antibiyotik kullanımı)
• Yabancı cisim • Genetik hastalıklar
• Hematom • Hormonlar, diabet
• Mekanik stress • Malign hastalıklar
• Nekrotik doku • Malnütrisyon
• Koruma amaçlı örtme • Şişmanlık
• Cerrahi tetkikler • Sistemik infeksiyon
• Dokunun tipi • Travma , hipovolemi ve hipoksi,
• Radyasyon • Vitamin (C vitamini gibi) ve eser element eksikliği

Yara iyileşmesinin patolojik sonuçları

1· Yetersizgranülasyondokusuoluşumu ya da hatalı skar formasyonu (Yara rüptürü ve ülserasyon)
En sık izlene bölge Abdominal cerrahi sonras ı (abdominal basınç artışı son ra sı)

Diğer örnekler • Atheroskleroz nedenli periferik vasküler hastalıkda gelişen ayak ülserleri
• Diabetik nöropatide izlenen nöropatik ülserler
2- Onarım prosesininaşırı miktarda oluşması; aşırı miktarda kollajen birikimi
Hipertrofık skar Aşırı miktard a kollajen birikimi ve bunun sonucu artmış skar dokusu gelişimini tanımlar .
Myofibroblastlardan otokrin TGF-beta üreti mi temel rol oynar.
Sıklıkla dermi sin derin tabakalarını etkileyen termal veya tra vma tik hasar s onrası gelişir.

Keloid Skar doku sunun oriji nal yara s ınırl a rı nı aşması ve regrese olmamasını tanımlar.

Myofibroblastlardan otokrin TGF-beta üretimi temel rol oynar .

En sık kulak sayvanı, ardından delto it kas üzeri (om uz) ve strnum üzerinde izlenir .
3· Kontraktür formasyonu Yara kontraksiyonu sonrası gelişen deformiteleri tanımlar

Sıklıkla ağır yanıklardan sonra gelişir

En sık avuç içi, ayak tabanı ve torak s ön yüzde gelişir.

Beyin infaktüsünde onanm Myokard inf arktüsünde onanm

Beyinde damar tıkanması ve likefaksiyon nekrozu Kalpte bir koroner arterde tıkanması
gel~mi
:i

• •
•
Koagülasyon nekrozu gelişimi
Birinci gün; baskın hücre nötrofiller

•
(akut iltihap)

•
Birinci gün; baskın hücre nötrofiller (akut iltihap)

Takip eden günler ; baskın hücre makrofajlar

• •
(beyinde mikroglia) 2-3. günler ; baskın hücre makrofajlar(dokuyu temizlerler)

Daha sonra beyinde onarımdan sorumlu hücreler , 4-6. günler ; baskın hücre fibroblast + tip 111
kollajen
yani astrositler olay bölgesinde toplanmaya başlar; + anjiogenezis +ödem+ hafif iltihap= Granülasyon dokusu

•
nekroz alanı çevres~de gliozissaptanır
Kalp ve iskelet kasının rejenerasyon yeteneği yoktur , hasar daima fibrozis (organizasyon)

•
ile iyileşir .

Astrositler beyinde onarım amaçlı olarak ürettikleri

•
protein olan GFAP'ı~ üretimine başlarlar

•
7. günden sonra tip I kollajen tip lll ' ün yerine geçer

GFAP hücre dışına atılmaz

ve astrositler GFAP'ı
sitoplazma l arında
tutup kendilerini büyütürler Takip eden üç ay içinde yara gerimi gelişimi
(gemistositikastrosit olarak adlandırılırlar)

•
Gemistositik astros itler ile dolu bölge glial skar
dokusuolarak adlandırılır .
• Myokard infarktüsü sonrası en sık komplikasyonve ölüm nedeni aritmi
• 2-4. günler arasında papiller kas rüptürü
• 4-7. günler arası kalp duvar rüptürü (granülasyondokusuaşamasında)
• En erken 15. gün en sık 2. ayda anevrizma gelişimi (yara gerimi aşamasında)

12

'•-· :.·._-5-POTi·, BİLGİLER :~~,
- .
,. ' '. _ ~: ~ 7..,- -~ 4~·:
HOc
re bölünmesindehangi aşamalar
G2- M
· GO faz ı ndaki hücreyi G1 fazına sokan uyarılar
nelerdir... Protoonkogen
· LabilhOcrelernelerdir.. . Skuamöz ve küboidal epitel ,
mesane değişici epiteli , kemik iliği hücreleri
· Stabil hücreler hangileridir. . . Parankima! hücreler
(Hepatositler, Renalparankim hücreleri gibi), mezenkimal
hücreler (Düz kas hücresi, fibroblastlar . kondrositler
gibi)
• Permananthücreler nelerdir... Nöronlar , çizgili kas
hücreleri, kalp kası hücreleri
Vücuttakök hücrelerin bulunduğu yerler... Kemik iliği,
karaciğer, beyin, deri , intestinal epitel , iskelet ve kalp
kası , kornea
· Kemikiliğinde bulunankök hOcreler... hematopoetik
kök hücre , ilik stromal hücre
· Karaciğerin kök hOcresi... Oval hücre
· İntestinal epitel kök hOcresi nerede bulunur... kr ipt
tabanında
• İskelet ve kalp kası kök hOcresi... satellit hücre
• Korneakök hOcresi... limbal kök hücre
· Normalhücre bölünmesiaşamaları ... Ligand-reseptör
bağlanması , reseptör aktivasyonu , sinyal iletimi ve
sekonder mesajcılar , DNA transkripsiyonu , hücre siklusu
ve siklinler
Hücre bölünmesinihangi moleküllerkontrol eder . ..
Siklinler
• Siklinlerinoluşum sırası .. . D,E,A,B
61-S geçişini hangi moleküllerkontroleder ... Siklin
D ve E geçisi sağlar . P53 ve Rb ise bu geçişi durdurur .
• p53 Gl-5 geçişini , p21'i artırarak durdurur
· G2-M geçişini hangimolekalkontroleder ... Siklin B
Rb geni fosforlanırsa inaktif olur
· Tüm siklin bağımlı kinazları inhibe eden faktörler. . .
p21-27-57
p16,p15,p 18 ve p19 sadece siklinD'yebağlı olanCDK
(siklinbağımlı kinaz) 4'ü inhibe eder.
Fibrozis, inhibisyon ve aktivasyon özellikleri olan
büyüme faktörü... TGF (Transforme edici büyüme
faktörü)-beta
· En potent fibrojenikajan... TGF-beta
• TGF-beta pla:zminile aktive edilir, metalloproteinazı
inhibe eder.
· Aynı reseptörebağlanan büyQıne faktörleri... TGF-alfa ,
EGF (Epidermal büyüme faktörü)
· Perivasküler kas hOcreproliferasyonu
dil% yapanbüyQıne
faktörü... PDGF (Platelet deri ve büyüme faktörü)
· Endotel proliferasyonundan sorumlu olan büyüme
faktörleri.. . FGF (Fibroblast büyüme faktörü), PDGF
ve VEGF (Vasküler endotelyal hücre büyüme faktörü)
· HOcreçoğalmasını durduranbüyümefaktörleri.. . TNF
(Tümör nekroz faktörü)-a ve TGF-ı'ı
Fibröz yapı proteinleri nelerdir... Kollajen ve elastik
lifler
· Kollajenile ilgilihastalıklar ... Ehlers- Danlos sendromu,
Osteogenezis Imperfekta
· Elastik lifler ile ilgili hastalıklar . . . Marfan sendromu
TUS HAZIRUKMERKEZLERİ
· Adeziv glikoproteinlernelerdir... Fibronektin, !aminin,
integrin , selektin , kaderin, immünoglobulinyapısında hücre
' adezyon molekülü
~: '~""~ ~ ~,-
· Proteoglikanlarnelerdir.. . Dermatan sülfat , heparan
sülfat, kondroitin sülfat ve hyalüronan
var... G0-Gl- 5-
Bazalmembranın yapısında neler var ... Tip IV kollajen ,
laminin, dermatan sülfat , heparan sülfa t
· Granülasyon dokusunun komponentleri.. . Ödem ,
inflamatuar hücreler , anjiyogenez , fibroblastlar
Anjiyogenezile ilgilien'ler.. . 3. günde ilk fark edilir , 5.
gün maksimumdur.
· Anjiyogenez inhibitörleri... Anjiyostatin , endostatin,
vazostatin, platelet faktör-4 , TİMPs (Doku metalloproteaz
inhibitörleri) , SPARC, osteopontin, soluble VEGFR(Tuzak
reseptör) , trombospondin
Anjiyogene:zistegelişen olayla sırası. .. Hipoksi-laktat
salınımı-HIF salınımı-VEGF salınımı-Metalloproteinaz
salınımı-endotel göçü-periendotelyal deste! hücre göçü
• Fibro:zis3- 5.günde başlar
· Skor şekillenmesi ile ilgili mekanizma. .. çinko bağımlı
çalışan metalloproteinazlar
· Primer yara iyileşmesinde epiteli:zasyon ne zaman
başlar ... ilk 24 saatte
• Sekonder yara iyileşmesinde epiteli:zasyonne zaman
başlar ... en er ken 3. günde
· Yara iyileşmesinde ilk ay sonundane oluşur . . . Normal
epitelle döşel i minimal bir skor dokusu oluşur , deri ekleri
kaybolmuştur .
· Yara gerilimi ne kadar geri kazanılabilir . .. ilk hafta
sonunda %10, 3. ayın sonunda % 70-80
· Yara iyileşmesi esnasında aşırı miktarda kollajen
birikimi (genetik olabilen ve cerrahisi kötü sonuç
veren).. . keloid
· Yara iyileşmesi esnasında aşırı büyük granülasyon
dokusu.. . eksuberan granülasyon
ÇIKMIŞ SORULAR
1. Aşağıdakilerden hang isinin kendini yenileme yeteneği
en düşüktür?
A) Hematopoetik hücreler B) Ba ğ ırsa k epitel hücreleri
C) Böbrek tübülüs epiteli D) İske l et k ası
E) Fibroblastlar
Doğru cevap: D
2. Aşağıdaki hücre tiplerinden hangisi sürekli bölünen
{labil) hücreler grubunda yer almaz?
A) Ağız mukozası epiteli
B) İnce bağırsak mukozası epiteli
C) Karacier parankimi hücreleri
D) Safra kanalları epiteli
E) Kemik iliği hücreleri
Doğru cevap: C
3. Aşağıdakilerden hangis i intrensek tirozin kinaz aktiv itesi
olan reseptöre bağlanarak fonksiyon görür?
A) Epitelyal büyüme faktörü B) Sitokinler
C) Kemokinler D) ôstrojen
E) Parathormon
Doğru cevap: A
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

4. Aşağıdaki kansere ilişkin genlerden hangisinin ürünleri 12. Aşağıdakilerden hangisi hücre adezyon protein
hücrede sinyal iletimini etkiler? gruplarından biri değildir?

A) p53 B) EGF reseptörü A) lmmünoglobulin B) Kaderin

C)RAS D) BRCA C) lntegrin D) Fibrillin
E)APC E) Selektin
Doğru cevap: C Doğru cevap: D

5. Aşağıdakilerden hangisi bir transkripsiyon faktörüdür?

13. Genç iltihabi granülasyon dokusunda, damar
A) P53 B) RAS geçirgenliğinin fazla olması aşağıdakilerden hangisine
C)Rb D) c-MYC zemin hazırlar?
E) cAMP
A) Ülser B) Fibrozis
Doğru cevap: D C) Apse formasyonu D) Nekroz
E) Ödem
6. Aşağıdaki proteinlerden hangisinin fosforilasyonu hücre
Doğru cevap: E
siklusunun ilerlemesinde önemli rol oynar?
A) RAS proteini B) Retinoblastoma proteini
14. Tümör anjiyogenezinde en erken aşağıdakilerden
C) p53 proteini D) İnterlökin-1
hangisi görülür?
E) Vasküler endotelyal büyüme faktörü
Doğru cevap: B A) Hipoksi B) HIF-1 alfa
C) Lakta! D)VEGF
E) Metalloproteinaz salınımı
7. Aşağıdakilerden hangisi normal durumdaki genomdan
zedelenmeyi saptayarak hücre DNA'sı onanmı veya Doğru cevap: A
apoptozisi başlatır?
A) SiS B)Myc 15. Yara iyileşmesinin onarım fazında aşağıdakilerden
C) Ras D)P53 hangisinin rolü~?
E) Erb-82
A) Fibroblast B) Düz kas hücreleri
Doğru cevap: D
C) Makrofaj D) Endotel hücreleri
E) Epitel
8. DNA tahribi olduğunda p53 proteini, aşağıdaki
Doğru cevap: B
moleküllerden hangisi aracılığı ile hücre siklusunu G1
fazında durdurarak tamir mekanizmasını başlatır?
16. İnsizyondan sonra dikilmiş bir yarada "epitelizasyon" ne
A) Retinoblastom proteini B) Siklin bağımlı kinaz 4
zaman oluşur?
C) Siklin D D) Büyüme faktörleri
E) Siklin bağımlı kinaz inhibitörü p21 A) ilk 3 saat B) İlk 12 saat
Doğru cevap: E C) ilk 24 saat D) ilk 5 gün
E) İlk 7 gün
9. Rejenerasyon ve yara iyileşmesinde keratinosit Doğru cevap: C
göçü, anjiyogenez, yara kontraksiyonu ve matriks
depolanmasına yol açan faktör aşağıdakilerden
17. Aşağıdakilerden hangisi yara iyileşmesinin en uzun
hangisidir?
dönemini oluşturur?
A) Epidermal büyüme faktörü
A) Koagülasyon B) Epitelizasyon
B) Vasküler endotelyal büyüme faktörü
C) lnflamasyon D) Maturasyon
C) Fibroblast büyüme faktörü
E) Neovaskülarizasyon
D) Tümör nekrozis faktör
E) Transforme edici büyüme faktörü Doğru cevap : D
Doğru cevap : C
18. Yara iyileşmesinde yaranın kontraksiyonunu sağlayan
10. Aşağıdakilerden hangisi, lenfosit aktivasyon ve hücre aşağıdakilerden hangisidir?
fonksiyonlarını azaltarak anti-inflamatuvar ve
immünosupresif etki yapar? A) Makrofaj B) Mast hücreleri
C) Endotel hücresi D) Epitel hücresi
A) Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) E) Miyofibroblast
B) Epitelyal büyüme faktörü Doğru cevap: E
C) Transforme edici büyüme faktörü beta
D) lnterlökin-2
E) Gama interferon
Doğru cevap: C ÇALIŞMA SORULARI
11. Aşağıdaki hastalıklardan hangisinin patogenezinde aşırı
miktarda transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-13.
üretimi vardır? 1. Yara onarımı şekilleri açısından hangisi yanlıştır?

A) ldiyopatik pulmoner fıbrozis A) Rejenerasyon doku çatısı sağlamsa gerçekleşir

B) Akut respiratuvar distress sendromu B) Hasarlıdoku çatısı organizasyonla tamir edilir.
C) Atopik astım C) Rejenerasyon iz bırakmadan iyileşir.
D) Dermatomiyozit D) Her organizasyon dokusu skarla sonlanır.
E) Polimiyozit E) Rejenerasyon işlemi mutlaka skarla sonlanır.
Doğru cevap: A Doğru cevap: E
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

2. Yara iyileşmesi sırasında ortama ills gelen hücreler 10. Bazal membranın yapısında bulunan adheziv
aşağıdakilerden hangisidir? glikoprotein aşağıdakilerden hangisidir?
A) Makrofajlar B) Nötrofiller A) Elastin B) Fibrilin
C) Fibroblastlar O) Eozinofiller C) Tip 4 kollajen O) Fibronektin
E) Trombositler E) Laminin
Doğru cevap: B Doğru cevap: E

3. Hücre çoğalmasında hücrenin geçirdiği aşamalar sıra ile

verilmişti r. Hangisi bu sıraya uymamaktadır? 11. Hipermobil eklemler , kolay hasarlanan zor iyileşen deri
ve lizil hidroksilaz enzimindeki defekte bağlı görülen
A) Büyüme faktör reseptörünün uyarımı kollajen metabolizması bozukluğu ile giden hastalık
B) Ras protein ekspresyonu aşağıdakilerden hangisidir?
C) Siklin B aktivasyonu
O) MAP-kınaz inaktivasyonu A) Marfan Sendromu
B) Osteogenezis İmperfekta
E) Myc,fos,jun genleri aktivasyonu
C) Ehlers-Danlos tip 6
Doğru cevap: C O) Alport Sendromu
E) Epidermolizis Bülloza
4. Aşağıdakilerden hangisi hücre siklusu ve mitozun Doğru cevap: C
aşamalarını kontrol eder?
A) JAK teseptörleri B) Myc 12. Anj iyogenezde etkin l iği
olan faktörlerle ilgili aşağıdaki
C) MAP kinaz O) Siklinler eşleştirmelerden hangis i ~?
E) Fos
Doğru cevap: D
A) Endostatin-anjiyogenez inhibisyonu
B) HIF-1 alfa-anjiyogenez inhibisyonu
5. Aşağıdakilerden hangisinde hücre siklusunda siklinlerin C) PDGF-anjiyogenez aktivasyonu
oluşma sıralaması doğru olarak verilmiştir? O) FGF-anjiyogenez aktivasyonu
E) Trombospondin-anjiyogenez inhibisyonu
A) Siklin B -- Siklin A - Siklin D - Siklin E
Doğru cevap: B
B) Siklin D -- Siklin E - Siklin A - Siklin B
C) Siklin A -- Siklin D - Siklin E - Siklin B
O) Siklin D -- Siklin A - Siklin B - Siklin E 13. Aşağıdakilerden hangisinin eksikliği yara iyileşmesinde
E) Siklin B -- Siklin D - Siklin A - Siklin E remodeling evresinin bozulmasına neden olur?
Doğru cevap: B
A) Potasyum B) Magnezyum
C) Çinko O) Bakır
6. TGF - a ile aynı reseptöre bağlanıp aynı etkiyi gösteren E) Sodyum
büyüme faktörü hangisidir?
Doğru cevap: C
A) Epidermal Growth Faktör
B) Vasküler Endotelyal Growth Faktör
C) Platellet Derive Growth Faktör 14. Aşağ ı daki l erdenhangisi sekonder yara iyileşmes i nin

O) Fibroblast Growth Faktör özelliklerinden biri değildir?

E) Transforming Growth Faktör -13 A) Geniş bir granülasyon dokusu oluşur.
Doğru cevap: A B) İnflamasyon primer yara iyileşmesine göre daha fazladır.
C) Epitelizasyon en erken ilk 24 saatte başlar.
7. Plazm in ile aktive olan ve kronik inflamatuvar olaylar O) Yara kontraksiyonu gözle görülür seviyededir .
daki fıbrozisten sorum lu sitokin aşağıdakilerden E) Kontraksiyonu miyofibroblastlar sağlar.
hangisidir? Doğru cevap: C
A) Transforming Growth Faktör-o
B) Fibroblast Growth Faktör 15. Aşağıdakilerden hangis i yara iyileşmesini kötü etkileyen
C) Vasküler Endotelyal Growth Faktör faktörlerden biri değildir?
O) Platellet Derive Growth Faktör
E) Transforming Growth Faktör -13 A) Yara bölgesinde enfeksiyon
B) Vitamin C eksikliği
Doğru cevap: E
C) immobilizasyon
O) Yabancı cisim
8. Hangisi metalloproteinaz salınımını inhibe etme yeteğine E) Perfüzyon bozukluğu
sahiptir?
Doğru cevap: C
A) Transforming Growth Faktör -13
B) Epidermal Growth Faktör
C) İnterlökin-1 16. Aşırı kollajen içeren , cerrahisi iyi sonuç vermeyen ve
O) Platellet Derive Growth Faktör genetik geçişi olabilen abartılı yara iyileşmesine ne ad
E) Tümör nekroz faktör verilir?
Doğru cevap: A A) Keloid
B) Eksubaran granülasyon
9. Aşağıdakilerden hangisi granülasyon dokusunda C) Piyojenik granülom
bulunmaz? O) Akantoz
E) Hiperkeratoz
A) Tip iV kollajen B) Tip I kollajen
Doğru cevap: A
C) Fibroblast O) Makrofaj
E) Neovaskülarizasyon
Doğru cevap: A
 D NEOPLAZİ PATOLOJİSİ
Her neoplazi iki komponentten oluşur;

1- Parankim 2- Stroma
Damarlar -anjiogenesis - ve destek dokudan -fibrozis- oluşur

Destek dokunun non-tümöral mezankimal hücrelerden zengin, yoğ un

fibrozis içermesi desmoplazi olarak adlandırılır

Desmoplazi sadece karsinomların bir özelliğidir ve desmoplazisi en fazla

olan karsinom memenin invazive duktal karsinomudur; bu tümörde aşırı

desmoplazi saptandığında skiröz karsinom olarak adlandırılır.

Endokrin organ karsinomlarında ise desmoplazi görece az oranda izlenir.
Desmoplazi beyin tümörleri , lösemi/le nfoma ve sarkomlarda beklenmez;
desmoplazi karsinomların bir özelliğidir.
Neopı azı·ı erın t"ıp 1erı
Monofazik neoplaziler ; sadece epiteliyal yada sadece mezankimal hücrelerden köken alan tümörleri tanımlar.

Hücre tipi Benign Malign

Epiteliyal

• Epitel Adenoma, polip , papillom Adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom, papiller
karsinom, vs

Mezankimal

• Kan hücreleri --- Lösemi, lenfoma

• Kan damarı Hemanjioma Anjiosarkoma

• Düz kas Leiomyoma Leiomyosarkoma

• Çizgili kas Rabdomyoma Rabdomyosarkoma

• Kemik Osteoma Osteosarkoma

• Yağ doku Lipoma Liposarkoma

-
Bifazik tümörler; hem epitel iyal hemde mezankimal komponenti neoplastik olan tümörleri tanımlar.

Benign Malign (karsinosarkom)

• Memenin en sık benign tümörü fibroadenom • En sık izlenen; malign mikst mülleriyan tümör endometriyum
• Tükrük bezinin en sık benign tümörü pleomorfik • Mezotelioma
adenom (mikst tümör) • Sinovyal sarkom
• Ameloblastoma, lipoblastoma • Hepatoblastoma, pulmonelblastom

Trifazik tümör ; Wilms tümörü (böbrek oluşumundaki üç komponenti içerir; tubüller, inmatür stroma ve blastem)
1

adlandınlması:
Neoplazllerin
Benigntümörler; Sonu .... oma le biten tümörler; ancak çok sayıda yanlış isimlendirme vardır. Kondroma,
meningioma, mol hidatiform, pleomorfık adenoma, matür teratom, dermoid kist, glomus tümörü, filloides tümör
 PATOLOJİ

Mallgntümörler;Kondrosarkom, kordoma, lösemi, lenfoma, bronşiyal adenoma (karsinoid tümör), melanoma,

koryokarsinom, seminoma, disgerminoma, hepatoma (hepatosellüler karsinom), Wilms tümörü, immatür teratoma

--omaile biten mallgntümörler;Kordoma, lenfoma, melanoma, mesotelioma, seminoma, disgerminoma,

hepatoma, koryokarsinoma ....gibi
• Biyolojik olarak benign ancak ölüm nedeni olabilen (klinik seyri malign) tümörler ; kraniofarangioma, pilositik astrositom
• Bütün karsinoid tümörler biyolojik olarak maligndir, ancak apendiks ve rektum kars inoidler i 2 cm'den küçük ise sıklıkla
benign seyrederler .
• Menengioma benign bir tümörü tanımlar; sadece %4'ü maligndir ve gruba dahil menengiomlar "malign menengioma" olarak
adlandırılır .
• Mezotelioma malign bir tümörü tanımlar; sadece %4'ü benigndir ve bu gr uba dahil mesote liomalar "benign mcsotelioma "
olarak adlandırılır.

ÔLelneoplazigellşimleıinin adlandınnalan
Adenoma; Glandüler doku l a rın benign tüm örünü tan ı mlar . Ancak glandüler yapı oluş t u r ma yan dokula rdan da ge l işeb i li r ; sürre nal kortek s,
hipofiz, parat iroid, ka ra ciğe r a d enom l arı gibi

Kistadenoma; Büyük bir kist in d uvarı n d a glandü ler benign t ümörün v ar l ığ ı n ı tan ı m l ar.

İ n sa nd a en s ı k overd e (seröz / müsinöz kistadenom ), ardından apend ikste (müsinöz kistaden om) s a pt an ır . Kist in iç yüzünde papi ller yap ıl a r
varsa papil ler kist adenom olarak a dl a ndı rılı r .

Polip; Sekretuar mukozalardan köken alan parmaks ı karakt erde geli ş e n beni gn t ümö rleri t a nımla r.
Adenomatöz polip (kolon), endometriy al polip, safr a kesesi polibi gibi. ..
Polipoid geli ş ime neden olan bir adenom ise "adenom at öz polip " olarak a dl a ndırılır .
Polipoid ge li ş ime neden olan infl amatu ar bir süreç ise "i nflamatuar polip " olara k a dl a ndırılır .

Papillom; Sekretu ar olmayan yüzey epitel inden ge li şe n benign tüm örleri tan ı ml a r .

Skuamöz hücreli papill om (deri), d eğişici ep itel hücreli papill om (mesane), int radu kt al papillom
(meme) gibi. ..

Mlksttümör; Mikst tümör tan ı mı , tek bir germ hücre taba kası n dan kaynaklanan, fakat morfo lojik olarak birden
fazla parankima! hücre tipi içeren tümörler için kull an ı l ı r .

En iyi örnek tükrük bezinin mikst tümö rüdür (Hem epitel iyal hem mezankimal komponent neoplastik o l duğundan

bifazik bir benign tümördür), burada izlenen farklı morfolojide ki hücreler, duktus epitelinin veya myoepiteliyal
hücrelerin farklı diferansiyasyonlarından kaynaklanır . Tümöral hücrelerin arasında kı kırdağı anımsatan kondroid bir
stroma bulunur (teratom ile karıştırılmamalı) ancak bu görünüm diferansiye myoepitel hücrelerinden kaynaklanır.

Teratom;Teratomlar birden fazla germ hücre tabakasından kaynaklanır ve kimi olgularda her üç germ tabakasının
parankima! hücrelerini de bir arada içerir (ektoderm: deri, nöral doku; endoderm: barsak ve bronş benzeri yapılar;
mezoderm: kemik, kıkırdak gibi). Bu tümörler totipotansiyel hücrelerden kaynaklanır ve sıklıkla testis ve overde izlenir;
ancak orta hat boyunca her yerde (beyinde pineal bezde) görülebilirler .
Teratomlar çocukluk çağında en sık sakrokoksigeal bölgeden çıkar .
Benign olma olasılığı en yüksek teratomlar çocukluk çağı sakrokoksigeal teratomlarıdı r; bu teratom larda malignite
bulgusu immatür eleman görülmesidir.
Over teratomu tamamen matür elemanlardan oluşmuş ise matür teratom ( sıklıkla kistikt ir ve matür kistik teratom
olarak adlandırılır) adını alır ve benign kabul edilir; dermoid kist tanımlamas ı gen i ş alanlarda matür deriden oluşan

teratomu tanımlar; benign bir lezyondur.

Over teratomu, overin en sık saptanan germ hücreli tümörüdür ; %95'den fazlası benigdir. Genç yaşlarda sık
izlenir (20'1i yıllar) . Over teratomlarında maligniteyi ve kötü prognozu gösteren bulgu inmatür eleman
özelliklede nöral dokunun {beyin) görülmesidir.
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

Testis teratomları 0-5 yaş aras ı nda ise hemen daima (i mmatür eleman içersin ya da içermesin) benign seyirlidir.
Aksine testis teratomları 20 yaş üstünde saptanırlarsa hemen daima maligndir (immatü r eleman içersin ya da
içermesin).

Testis teratomlarında maligniteyi en iyi gösteren bulgu tanı anındaki hastanın yaşıdır.

Blastom;Blastomlar dokuların fetal analoglarına benzer immatür hücrelerden çıkan tümörlerinin adlandırılmasında
kullanılır. Retinoblastom, nöroblastom, medülloblastom, hepatoblastom, pulmonel blastom, pankreatoblastom gibi
blastik tümörlerin hemen hepsi maligndir.

Fakat osteoblastom, kondroblastom, lipoblastom, hemanjioblastom ve ameloblastomun benign

tümörler olduğu unutulmamalıdır.

Kortstom;Koristom (heterotopik rest - ektopik adalar): Normal görünümdek i hücrelerin bulunması gereken
dokudan farkl ı bir alanda bulunmasını tanımlar . İnce barsak mukozası veya midede nodüler pankreatik hücre adaları
bulunması, naza! kavitede ektop ik beyin dokusunun bulunması ve adrenal hücrelerinin böbrek kapsülü altında
bulunması, Meckel divertikülünde ektopik mide mukozası bulunması gibi.
Koristomlar, gerçek bir neoplazi olarak kabul edilmez.

Hamartom;Hamartomlar temelde neoplazi değil bir malformasyondur , bir dokuda bulunması gereken öğeleri n
disorganize ve kitle olu şturacak tarzda aynı dokuda bulunmasını ta n ımlar .

Akciğerde; kan damarları, bronş epiteli ve kartilajın disorganize şekilde tümöral kitle ol uşturarak bir arada bulunması
" akciğerin kondroid hamartomu" olarak ad l an d ırılı r. S ıklı k la er i ş kin yaşta ve akc i ğerin üst yarısında iyi sınırlı
(radyolojide patlamış mısır benzeri kalsifı kasyo n ve iyi sınır lı kitleler- "coin lezyon'') lezyon olarak izlenir. Eğer

nevüsler sayılmaz ise (bugün için nevüsler hamartom olarak kabul edilmiyorlar) insanın en sı k izlenen hamartomlarıdır .
Ayrıca kondroid hamartom akciğerin en sık benign neoplazisidir.
Tuberous sklerozda kalpte izlenen rabdomyomlar ve böbrek üzerinde saptanan anjiomyolipomlar sıklıkla hamartom
olarak kabül edilen lezyonlardır

Sindirim sisteminde izlenen iki hamartomatöz polip sendromu izlenir; Cowden sendromu'nun polipleri (daima
benigndir ; mal igleşmez ; ancak hasta meme, endometriyum ve tiro id karsinomu riski ile bir aradadır) , Peutz-Jeghers
sendromu'nun polipleri (temelde selimdir ancak % 5 olasılıkla sekonder etkiler ile malignleşebi lirler; ancak hasta
akciğer, meme, endometriyum ve pankreas karsinomu için risk taşır) hamartomatöz polip örneğidir.

Hamartomlar benign lezyonlardır ve prekanseröz değildirler.

Displazi / in-situ karsinom / invaziv karsinom

Displazi: Non-neop lastik, ancak normal oryantasyonunu k a y betmiş yapılanmay ı tanı ml ar . Lezyonu oluşt uran
Normal doku hücre lerde pleomorf izm, hiperkrom azi ve dife ransiyasyonda kay ıp gibi malignite yönünde sitoloj ik d eğişim i n bul unuşu
,_J,
fakat bu atipik hücreler in bazal tabaka yı aş ı p invazyon oluşturm ad ığı; epitel taba k asının bir kısm ı nı et kileyip epit el
Hiperplazi
Hafif displaz i içinde sınır l ı ka ld ığı durumdur.
,_J, Displazi genel olarak epiteliyal hücreler in bir özelliğidir ve reve r s i bledır .
Ağır displazi Bir epit elde epit el altı bazal membran intakt iken, epite lin bütün katlarını / ka l ı n l ı ğ ın ı ol u ştu ra n hücrel erde
,_J,
displazik değiş im i n bulunu şu n a in situ karsinom ad ı verilir. Reversibl bir süreç olsa da yüksek oranda
İn situ karsinom
invazive karsinomu n öncüsüdü r.
İnvaziv karsinom Epiteldeki displazik hücreler bazal membranı invaze ederek çevre doku içine girdiklerinde invaziv (malign) tüm ör
-İyi diferansiye olarak a d la ndırılırlar.
-Kötü diferansiye
Bir tü mörü o lu ştu ran hücre lerde fa r k lı laşman ın hiç olmamasına (köken al ı nan dokuya hiç benzememesine;
,_J,
Anaplaz i
diferansiyasyonun tam kay b ı) "anaplazi " denir; s ı k l ıkla p53 ka y bı ile beraberdir ve anaplazi sap t a nd ığı hücren in malign
olduğu n u göst eren bir belirleyicidir, anaplazik tüm ör/er grade iV tümör/er o/arak bilinir/er .
 PATOLOJİ

• Farklılaşmanın kaybedilmesive anaplazinin

bulunması

• Lokalinvazyonunbulunması
Benign ve malign
• Metastaz gelişimi
tümörlerin
- Bu ilk üç bulgu benign-maligntümör
ayrımında kullanılan
kriterler ayrımında en önemli kriterlerdir.
• Büyüme h ız ı (mit oz sayıs ı )
• Hücresel anorma llikler

• Nükleer ve selüler pleomorfiz m: Tümörü

o l uşt u ran hücrelerin birbirlerine
Bir tümörde kötü benzememelerini tanı ml ar
farklılaşmayı • Hiperkromazi: Tümörü ol u şturan hücrelerde
(diferansiyasyondaki art m ış kromaziyi göst erir
kaybı) gösteren Malign hücrelerde anaplazi
• Nükleosito plazmik oran ı n nükleus yönünde a rtı ş ı
sitolojik bulgular
• Sayıca çok ve anorma l (ati pik) mitoz varlığı
• Tümör dev hücrelerinin bul u nuşudur

Malignite Kriterler i

- Epiteliyal tümörlerde malignitenin temel

bulgusu: Tilınöral hücrelerin bazal tabakayı
aşarak stromal invazyon oluşturmaları.
- Sarkomlarda malignitenin temel bulgusu:
Tilınöral hacrelerindeki yüksek mitoz sayısı
ve nekrozdur.
- Lösemi/ lenfomalarda malignitenin temel
bulgusu: Monoklonalitenin gösterilmesidir.
- Unutulmamalıdır ki malignitenin en güvenilir
bulgusu metastazdır . •Büyük , kötü sınırlı, hızlı büyü
•Küçük, iyi sınırlı, yavaş büyür
- Metastazın ardından malignitenin en kanama ve nekroz içerir
• Non-invazive
•Lokal -invazive
güvenilir bulgusu lokal invazyondur. •Non -metastat ik
•Metastatik
•iyi diferansiye
Özellikle sürrenal korteks karsinomlarında •Kötü diferansiye

malignite bulgusu olarak kullanılır

Tümörlerde diferansiyasyon
Tümörün köken aldığı dokuya ne kadar benzed iği ni, foks iyon l a rını ne kadar taklit edebil d i ğin i ta nı m l a r; iyi diferansiye
tümörler köken aldıkları dokulara benzerlerken, kötü (ya da az) diferansiye tü mörler köken a l d ıkl a rı dokulara düşü k
oranda benzerler; köken aldığı dokuya hiç benzemiyor ise diferansiasyon tamamen kaybol m uştur ve "anaplazi"
olarak tanım l anır.
• İyi diferansiye skuamöz hücreli karsinomda tümör keratin üretirken, kötü diferansiye tümörlerde keratin üretimi
kaybolacaktır.

• Adenokarsinom, iyi diferansiye ise düzenli glandüler (halka fo rmasyonu) yapılar oluştu racak ve müsin üretecektir,
az diferansiye ise bu özellikleri yitirecektir .
• İyi diferansiye hepatoselüler karsinom hücrelerinde safra üretimi saptanabilir; fakat kötü diferansiye olanlarda bu
izlenmeyecektir.

Tümörlerde büyüme hızı

Malign tümörler kural olarak selimlerden daha hızlı büyürler. Malign tü mörlerde büyüme hızı genellikle tümörün
diferansiyasyon seviyesi ile orantılıdır.
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

Ancak benign olup malign tümörlerden hızlı büyüyen tümörler bilinmelidir;

• Keratoakantom derinin skuamöz hücreli karsinomundan daha hızlı büyür
• Memenin fılloides tümörü memenin klasik invaziv duktal karsinomlarından daha hızlı büyür
• İnflamatuar psödotümörler pek çok malign tümörden daha hızlı büyürler .

Tümörlerde hormon reseptörü

Hormona duyarlı dokulardan kaynaklanan tümörler hastanın hormon düzeyine bağlı büyüme gösterebilir.
• Kadınlarda meme ve endometriyum karsinomları , uterusun leiomyomu , desmoid tümör östrojen reseptörü içerir
• Erkeklerde prostat karsinomları androjen reseptörü bulunur .
• Menengiomlarda progesteron reseptörü bulunur.
• Nazofarengeal angiofıbromlarda androjen reseptörü bulunur.
• Çok hızla büyüyen ve anaplastik olan tümörler spesifik fonksiyonel aktiviteye (hormona! üretim gibi) daha düşük
olasılıkla sahiptirler . (Pankreas adacık hücreli tümörler gibi)

Tümörlerde nekroz
Bütün tümör nekrozları koagülasyon nekrozu tipindedir .
Hızlı büyüyen, agresif seyirli malign tümörlerde kanlanamama sonucu santral iskemik nekroz oluşumu beklenir.
• Özellikle nöroblastom gibi hızla büyüyen tümörlerde, böbrek hücreli karsinom gibi geç yakalanan tümörlerde
nekrozun sıklıkla saptand ığı unutulmamalıdır.
• Nekroz sıklıkla malign tümörlerde görülen bir bulgu olmakla beraber büyük çaplı benign tümörlerde (20 cm çapa
ulaşmış uterus myomunda izlenebileceği gibi) de izlenebilir .

Tümörlerde kapsül
Gerçek bir kapsül sadece benign tümörlerde bulunur .
Ancak pek çok benign tümörde gerçek kapsül bulunmaz (hemangioma, uterus leiomyoması gibi); bu nedenle bir
tümörde gerçek kapsül yok ise benign ya da malign olabilir .
Malign neoplazmlar ise genellikle kapsülsüzdürler ve çevre dokuya progresif infıltrasyon, invazyon, destrüksiyon ve
penetrasyon oluştururlar .

Tümörde spontan regresyon

Malign tümörü oluşturan hücrelerin bir kısmının matürasyon göstermesini tanımlar

• Nöroblastom; tümör içindeki bazı hücreler ganglion hücresine dönerse; ganglionöroblastom olarak adlandırılır
• Malign melanom; regresyonun varlığı kötü prognoz kriteridir
• Koryokarsinom; kimi zaman tamamen nekroza gideren yok olabilen bir tümördür
• Diğerleri, Retinoblastom, Wilms tümörü, infantil fıbrosarkom, hemanjioma

METASTAZ
Metastaztanımı; Lenfatikler, kan damarları , vücut kaviteleri yolu ile tümöral hücrelerin ana kitleden ayrılarak
normal gelişi m ve yaşam sürecinde bu l unmas ı beklenmeyen d i ğer organ lara yayı lmasını tan ı mlar
Metastaz, malignitenin en güvenilir bulgusudur.
Tanı konduğunda solit tümörlerin yaklaşık % 30'unda metastaz bulunur.

Malign olduğunu söylemek için metastazının bulunması gereken tümörler ya da sadece metastaz
yaptığında malign olduğusöylenebilen tümörler:
- Feokromasitoma
- Paraganglioma
- Dev hücreli kemik tümörü
 PATOLOJİ

İnsanda malignolduğu halde metastazyapmadığına inanılan iki tümörvardır:

- Beyin tümörleri
- Derinin bazal hücreli karsinomu
Ancak her ikisinin de istisnası vardır .

Vücut kaviteleri yoluyla metastaz

• Krukenberg tümörü; sıklıkla midenin taşlı yüzük hücreli karsinomlarnın (nadiren kolon karsinomlarının) periton
yolu ile bilateral over metastazını tanımlar
• Mezoteliyoma; en sık lenfatik metastaz yapsalar da vücut boş l uk l arı yolu ile metastaz yapması beklenen
tümörlerdir
• Beyin tümörlerinde ekilme tipi (seeding) metastaz; beyin tümörlerin in serrebrospinal sıv ı içinden metastaz
oluşturmasını tanımlar; en sık medülloblastomda; ikinci sırada anaplastik ependimomlarda izlenir.
• Over yüzey epitelinden kaynaklanan serö-müsinöz karsinomlar erken aşamada, batın içine yayılır; tanı anında
genellikle ileri evre olup kötü prognozludurlar.

Lenfatik metastaz
• Karsinomlar ilk metastazlarını sıklıkla lenfatik yolla yaparlar.
• Böbrek hücreli karsinom, hepatoselüler karsinomun ve tiroidin foliküler karsinomu (karsinom olmalarına rağmen)
ilk metastazlarını lenfatikten önce hematojen yolla akciğere yaparlar.
- Sentinal lenf nodu; lezyon alanının drene olduğu ilk lenf nodunu örneklenmesini tanımlar; özellikle meme
karsinomlarında kullanılır.

Hematojen metastaz
• Sarkomlar sıklıkla hematojen metastaz yaparlar.
Hematojen metastaz öncelikle venöz damarlarla gerçekleşir (arter duvarı daha kalın ve invazyona daha dirençlidir),
sistemik venöz dolaşımın yönü nedeni ile en sık akciğer metastazı izlenir.
• Sindirim sistemi özellikle de kolon ve pankreas tümörlerinin vena porta üzerinden karaciğer metastazı yapmaları
tipiktir.
• Lenf nodu metastazı yapabilen sarkomlar; epiteloid sarkom, sinovyal sarkom, rabdomyosarkom, malign fıbröz
histiyositom, berrak hücreli sarkom ve anjiyosarkom
• Kanlanması çok olmasına karşın hematojen metastaz alma olasılığı çok düşük organlar; Dalak, çizgili kas, deri,
tiroit
• Dalağın karsinom metastazı alması beklenmez; ancak lenfomalar (en sık Hodgkin) sıklıkla dalak tutulumu yaparlar.
- Arter duvarı ve kıkırdak doku, tümör invazyonuna en dirençli dokulardır.

Kemik metastazı
• Çocukluk çağında en sık neden nöroblastomdur ; ard ı ndan Willms tümörü , osteosarkom, Ewing sarkomu ve
rabdomyosarkom gelir.
• Erişkinde en sık neden akciğer, prostat, meme karsinomları
• Erkekte osteoblastik metastaz; prostat karsinomu
• Kadında osteoblastik metastaz; meme karsinomu
• Pür osteolitik metastaz yapması beklenen tümörler; Böbrek hücreli karsinom, akciğer karsinomu, sindirim sistemi
tümörleri ve malign melanomdur.

Beyin metastazı
En sık akciğer ve meme karsinomları
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

leptomeningeal karsinomatozis
Beyin zarlarında multipl metastaz (karsinomatöz menenjit) yapabilen tümörler;
- Akciğer karsinomları
- Lösemi, lenfomalar
- Meme (özellikle lobüler karsinom)
- Prostat karsinomu

Paravertebral pleksus yolu (Batson venleri) ile metastaz

Paravertebral pleksus yolu ile vertebraya intraspinal tümör embolileri atarak sı klıkla multipl metastaz yapması
beklenen tümörler ;
- Tiroid karsinomları
- Prostat karsinomları
- Meme karsinomları

Tümöral trombüs yolu ile metastaz

Belirli organlarda izlenen tümörler bu organın ana venine invazyon yapma, tümöral trombüs oluşturma
eğilimindedi rler:
- Böbrek hücreli karsinom
- Wilms tümörü
- Adrenal korteks karsinomları
- Hepatoselüler karsinom

Oluşan trombüsler kan akım ı ile aynı yönde büyüyerek sağ kalbe kadar ilerleyerek metastazlarını oluşturabilirler.

Kanser epidemiyolojisi
2010 yılında ABD'de ölüm 2016 ABD kanser istatistikleri : (Bu istati stiklerd e progno stik anlam taşımayan derinin bazal hücreli
nedenleri: karsinomu yer alma z)

Kadında en sık tanı alan maligniteler : Erkeklerde en sık tanı alan maligniteler :

Kalp hastalığı %29.6 %29 meme karsinomu , %21 prostat,

Kanser %23 %13 akciğer; %14 akciğer,
Serebrovasküler ha stalıklar %7 %10 kolon ve rektum , %9 kolon ve rektum ,
Kronik akciğer ha stalığı %5.1 %6 uterus korpus, %7 mesane,
Kazalar %4.1 %5 non-Hodgkin lenfoma, %4 lenfoma
Diabete s mellitus %2.9 Kadında kanser nedenli ölümler : Erkekte kanser nedenli ölümler :
influenza ve pnömoni %2.7 %26 akciğer, %27 akciğer,
Alzheimer ha stal ığ ı %2.1 %14 meme, %8 kolon ve rektum ,
Nefritler %1.5 %9 kolon ve rektum , %8 pro stat,
%7 pankreas, %7 pankreas
%5 over

Son 50 yılda insidansı artan maligniteler: Akciğer kanseri (sigara), prostat kanseri (yaşam süresinin artışı ve
saptanma oranında artış) , Kaposisarkomu (AIDS) .
0-5 yaş arası görülmesi beklenen malign tümörler: Akut lenfoblastik lösemi (ALL), Wilms tümörü, retinoblastom ,
nöroblastom, testisin yolk sac tümörü , rabdomyosarkom.
6-15 yaş arası: Osteosarkom, Ewing sarkomu, PNET, medülloblastom
25-40 yaş arası : Testis tümörler i (Seminom,teratokarsinom)
Bifazik yaş dağılımı gösteren tümörler: Hodgkin hastalığı ve nazofarenks tümörleri (birinci pikleri 10-20, ikinci
pikleri 50 yaş üstünde izlenir).
Ağırlıkla erkeklerde izlenen tümörler: Sindirim sistemi tümörleri (orofar inks, özofagus, mide), karaciğer , mesane,
akciğer .

Ağırlıkla kadınlarda izlenen tümörler : Tiroid, endokrin, safra kesesi, meningiom.

 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

2. Aşağıdaki tümörlerden hangisi epitel kaynaklıdır?

SPOT BİLGİLER A) Leiyomiyom

C) Kondrom
B) Hemanjiyom
D) Kistadenom
'
1
E) Astrositom

Doğru cevap: D
• Glandüler kaynaklı benign tümör ... adenom,
kistadenom 3. Aşağıdakilerden hang isi malign tümördür?
• Karsinomdastromaya yoğun fibrozis hakim ise buna
ne denir . .. Skiröz tümör (Desmoplazi) A) Seminom B) Kistadenom
C) Menenjiom D) Leiyomiyom
• Skuamöz epitelin parmaksı çıkıntıları nedir . .. E) Adenomiyozis
papillom
Doğru cevap: A
• Glandüler epitelin parmaksı çıkıntıları nedir ...
Polip
4. Aşağıdakilerden hangisi malign epitelyal bir tümördür?
• Aynı germ tabakasından kaynaklanan farklı hücre
gruplarını içeren tümör ... Mikst tümör A) Kistadenom B) Hepatom
C) Papillom D) Adenom
• Birden fazla germ hücre tabakasından kaynaklanan E) Matür teratom
tümör .. . Teratom
Doğru cevap: B
• Matür hücrenin kendine ait olmayandokuda organize
kitle oluşturması .. . Koristom (Heterotopi)
5. Aşağıdakilerden hangis i malign değildir?
• Matür hücrenin kendine ait dokuda disorganize
kitle oluşturması ... Hamartom A) Retinoblastom B) Medulloblastom
C) Nöroblastom D) Kondroblastom
• Bir tümörün köken aldığı hücreye benzemesi. ..
E) Nefroblastom
diferansiyasyon . Grade ile ifade edilir .
Doğru cevap : D
• t>iferansiyasyonun hiç olmaması. . . anaplazi
• Pleomorfizm nedir . .. Tümör hücre çekirdeklerinde 6. Her üç germ yaprağından köken alan ve overde, testiste
şekil ve boyut farklılığı ya da orta hat embriyonel artıklarından gelişebilen
• Matür hücrenin matürasyonununbozulması ve atipi neoplaziye ne ad verilir?
kazanması . . . Displazi
A) Fibrom B) Brenner tümörü
• Karsinoma in situ malign midir . .. Epitele sınırlı C) Seröz kist adenom D) Disgerminom
malign tümördür E) Teratom
• Kesin malignite kriteri... Metastaz Doğru cevap: E
• Mezotelyoma, Krukenberg tümörü hangi metastaz
yolunu kullanır.. . Vücut kaviteleri 7. Mikroskobik olarak normal olup farklı bir dokuda lokal ize
• Karsinomlar sıklıkla hangi metastaz yolunu olan yapılara ne ad verili r?
kullanır .. . Lenfatikler A) Teratom B)Hamartom
• Karsinom olup daha çok hematojen yayılımı seven C) Koristom D) Adenom
tümörler . . . Prostat kanseri, Renal hücreli kanser, E) Hibernom
Hepatosellüler kanser, Tiroid foliküler kanser Doğru cevap: C
• Yenlere invazyonyolu ile yayılımı seven tümörler . . .
Renal hücreli kanser, Hepatosellüler kanser, Wilms 8. Aşağıdaki lerden hangis i yerleştiği organın matür hücre
tümörü, adrenal bez kanseri ve dokulannda organizasyon bozukluğu gösteren kitle
oluşumu ile karakterizedir?
• Sarkomlar metastaz için sıklıkla hangi yolu
kullanır . .. Hematojen A) Germinom B) Teratom
• Metastazın en az görüldüğü dokular. . . Kasve Dalak C) Koristom D) Hamartom
(Metalloproteinaza karşı direnç mevcut) E) Melanom
• İnvazyona dirençli dokular . . . Arter duvarı, Doğru cevap: D
Kıkırdak
9. Aşağıdakilerden hangisi tümör hücresinin köken aldığı
hücreye morfolojik benzerliğinin ifadesidir?
A) Displazi B) Diferansiasyon
C) Metaplazi D)Atipi
ÇIKMIŞ SORULAR E) Anaplazi

Doğru cevap: B

1. Aşağıdakilerden hangis i benign epitelyal bir tümördür? 10. Aşağıdaki sarkom ların hangisinde tümörü oluşturan

AIFil:ımm BIPaçıi//am
hücıeJeıin difeıansiyasyonJJ en jyjdjı7
C) Hamartom D) Osteom A) Evre (stage) l liposarkom
E) Lipom B) Evre (stage) il leiyomiyosarkom
Doğru cevap: B C) Evre (stage) 111 liposarkom
D) Derece (grade) 1leiyomiyosarkom
E) Derece (grade } 111 osteosarkom
Doğru cevap: D
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

11. Aşağıdakilerden hangisinde temel özellik tümörün 19. Malign mezenkimal tümörler (sarkomlar) e.ıı....sık hangi
diferansiyasyonunda bozukluktur? yolla metastaz yaparlar?

A) Skiröz karsinom B) Karsinoma in situ A) Hematojen B) Lenfatik

C) Anaplastik karsinom D) Medüller karsinom C) Cerrahi ekim D) lmplantasyon
E) Karsinosarkom E) Kontak! yayılım

Doğru cevap: C Doğru cevap: A

12. Tümör hücrelerinin biçim, büyüklük ve boyanma 20. Aşağıdaki tümörlerden hangisi çok nadir metastaz
özellikleri açısından birbirlerinden farklı olmaları nasıl yapar?
isimlendirilir?
A) Yassı hücreli akciğer kanseri
A) Atip i B) Pleomorfızm B) Derinin bazal hücreli kanseri
C) Anaplazi D) Displazi C) Berrak hücreli böbrek kanseri
E) Andiferansiasyon D) Yassı hücreli larinks kanseri
E) Küçük hücreli akciğer kanseri
Doğru cevap: B
Doğru cevap: B
13. Malign neoplazmlarda hücre diferansiasyonun kaybını
ifade eden terim aşağıdakilerden hangisidir? 21. Vena kava inferiorda tümöral trombüs oluşturma eğilimi
olan malignite aşağıdakilerden hangisidir?
A) Pleomorfızm B) Hiperkromazi
C) Displazi D) Anaplazi A) Kolon karsinomu B) Servikal karsinom
E) Aplazi C) Adrenokortikal karsinom D) Vajen kanseri
E) Mesane karsinomu
Doğru cevap: D
Doğru cevap: C
14. Aşağıdakilerden hangisi displaziyi tanımlar?
22. Malign tümörlerin infıltratif gelişmesine karşı en yüksek
A) Hücrelerin normal , fizyolojik çoğalması
direnç hangi dokuda görülür?
B) Epitel hücrelerinin vakuolizasyon göstermesi
C) Epitel hücrelerinin indiferansiye özellik göstermesi A) Skatrisyel bağ dokusu B) Organların stroması
D) Epitel hücrelerinin şekil , büyüklük ve dizilim farklılıkları C) Deri altı yağ dokusu D) Kemik dokusu
gösterm esi E) Kıkırdak dokusu
E) Bir hücre tipinin diğer bir hücre tipine dönüşmesi
Doğru cevap: E
Doğru cevap: D

15. Aşağıdaki patolojik değişikliklerden hangisinin

maligniteye dönüşme olasılığı en yüksektir? ÇALIŞMA SORULARI
A) Hiperplazi B)Atrofı
C) Agenezi D) Displazi
E) Fibrozis 1. Aşağıdakilerden hangisi malign bir neoplazmdır?

Doğru cevap: D A) Menenjiom B) Hemanjiyom

C) Rabdomiyom D) Koristom
16. İn situ karsinomu invaziv karsinomdan ayıran özellik E) Nefroblastom
aşağıdakilerden hangisidir?
Doğru cevap: E
A) Polarite kaybı B) Nükleer pleomorfizm
C) Artmış mitotik indeks D) Atipik hücreler 2. Aşağıdakilerden hangisi epitelyal malignitesi bulunan
E) Bazal membranın sağlam olması bir olguda prognoz ile daha az ilişkilidir?

Doğru cevap: E A) Tümörün boyutu B) Lenf nodu metastazı

C) Uzak metastaz D) Histolojik derece
17. Bir tümör için aşağıdakilerden hangisi kesin malignite E) Tümörün evresi
kriteridir?
Doğru cevap: D
A) Metastaz yapması B) Sık mitoz içermesi
C) Kapsüllü olmaması D) Hızlı büyümesi 3. Aşağıdakilerden hangisi tümör hücrelerinde atipi
E) Nekroz içermesi kriterleri içinde yer almaz?

Doğru cevap: A A) Polarite kaybı B) Hiperkromatizm

C) Pleomorfizm D) Atipik mitoz
18. Epitelyal malign tümör metastazları en....çQ,kaşağıdaki E) Çekirdek /sitoplazma oranında azalma
yollardan hangisi ile olur?
Doğru cevap: E
A) Lenfojen B) Hematojen
C) Komşuluk D) İmplantasyon 4. Epitelyal kaynaklı olup daha çok hematojen yolla yayılım
E) lnokülasyon yapan tümör aşağıdakilerden hangisidir?

Doğru cevap: A A) Tiroid foliküler karsinom B) Tiroid papiller karsinom

C) Tiroid medüller karsinom D) Pankreas adenokanseri
E) Lenfomalar

Doğru cevap: A
 ______
...., _ PATOLOJİ

PreneoplastikHastalıklara Örnekler

Hepatoselüler karsinom
Karaciğer sirozu
- En yüksek risk; Hemakromatosis,tirozinomi tip 1
- En düşük risk; Wilson hastalığı

Kronikatrofik gastrit: Mide karsinomu

Ülseratif kolit, Crohn hastalığı Kolon adeno karsinomu

Kem iğin Paget hastalığı Osteosarkom

- Kemik iliği : Akut lösem i

- Tiroitte: Papiller tiroit karsinomu
İyonize radyasyon - Tükrük bezinde: Mukoepidermoid karsinom
- Endometriyumda:Malign mikst mülleriyan tümör
- Yumuşak dokuda: Malign fıbröz histiositom(undiferansiyepleomorfık sarkom)

Ultraviole radyasyon Deride skuamöz hücr eli karsinom , mal ign me lanom , basal hücreli karsinom

Oral mukozada eritroplaki/lökoplaki Skuamöz hücrel i karsinom

Plummer-Wilsonsendromu Özofagus skuamöz hücreli karsinomu

Akalazya, Epidermolizisbülloza, Çölyakhastalık

Hashimoto, Graveshastalığ ı Papiller tiroid karsinomu

Yanık, skar gelişimi Marjolin ülseri (ya s sı epitel hücreli karsinom)

Oown sendromu En sık ALL ve ikinci sıklıkla AML (m7)

Kserodermapigmentozum Skuamözhücreli karsinom

Albinizm, Solar (aktinik) keratoz

Osteomyelit sinüslerininağz ı, Marjolin ülseri

Malignite-genetik ilişkisi Kansereneden olan genler

Genetik temelli kanser sendromlarında saptanması beklenen

. Onkogenler;artmış hücre büyümesin i destekleyen ve s ı klıkla
bulgular otozomal dom inant ge ç iş gösteren genlerdir. Pro-onkogen olarak

• Tümör (o tümör için beklenen ortalama yaşa oranla) daha erken bilinen norma l hücre gen ler inin mut asyo na u ğ ramı ş formlarıdır.

yaşta saptanır
. Tümör süpressörgenler; norma l hücrelerde kontrolsüz büyümeyi

• Sıklıkla otozomal dominanttır önleyen genlerd ir. S ı klı k la otozomal resesif göster irler.

• Pozitif aile hikayesi bulunur

. Apopitozu düzenleyengenler; Hücrelerde çoğalmayı uyarmaktan

• Genellikle organları bilateral tutar ziyade, sağ kalımı destekleyen genlerdir .

• Tutulan organda multipl primer odak saptanır

. Tümör ve konak hücre arasındaki etkileşimleri düzenleyengenler;

• Aynı embriyolojik kökenden gelen diğer dokularda da multipl konak bağışıklık sistemi tarafından tümör hücrelerinin tanınmasını

tümörlerin gelişim i beklenir . arttıran veya inhibe eden genlerdir .

Genetik geçiş gösteren malignite tabloları

Otozomal dominat geçen malignite tabloları; Sıklıkla tümör süpressörgen defekti içerirler

Bu olgularda retinoblaston geli ş mesi normal retinoblastom olgularına göre daha erken
Retinobla stom
OD yaşta (4 yaş yerine 2 yaşında) , her iki gözde ve multifokal olarak geli ş ir .
RB gen defekti
Hastalar 1O ya ş ın üstünde yaşarlarsa sıklıkla osteosarkom tablo ya eşlik eder .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

10-20 yaş arası

100'den fazla tubüler adenom,
Familial adenom atöz
30-40 ' lı yaşlarda
multiple kolon karsinomu gelişimi
polipozis koli OD
Gardner sendromu, sistemik bulguların eşlik ettiği familial poliposis koli sendromuna
APC gen defekti
karşılık gelir .

MEN 1 (Wermer) Paratiroid hiperplazi ve adenom (%95olguda), Hipofiz adenomu (prolaktinoma en sık) , ve
OD
MEN 1 gen defekti pankreasta adacık hücreli tümör (gastrinoma en sık)

MEN 2 (Sipple) Tiroidin medüller karsinomu (%99 olguda; medüller karsinom multifokal olma eğilimindedir
OD ve hemen daima C hücre hiperplazisi alanları ile bir aradadır) , feokromasitoma , paratiroid
RETgen defekti hiperplazi

MEN 3 (veya 2B) Medüller tiro id karsinomu, feokromasitoma, mukoza! nöromlar , marfanoid görünüm,
RETgen defekti OD paratiroidleri tutmaz

Nörofibr omatozi s ti p 1 Cafe-au-lait lekeleri , subkutan nörofibromlar , Lisch nodülleri , opti k sinirde gliom , skolyoz
Neurofibromin gen defekti OD

Nörofibr omat ozi s tip 2 Bilateral 8. kraniyal sinir schwannomu, multipl menenjioma , multiple ependimom , juvenil
Merlin/neurofibromin 2 gen OD katarakt
defekti

50 yaş altında en az 3 major tümör gelişimi

Li Fraum eni sendromu En sık saptanan maligniteler ;
OD
P53 gen defekti
Meme karsinomu (kadın hastada %90), sarkom, beyin tümörü (en sık glioblastom),
sürrenal korteks karsinomu

DNA onanm bozukluğudur

Diğer pek çok DNA onanm bozukluklarının aksine OD geçer
DNA replikasyonunda mismatch hataları ve mikrosatellit instabilites i (MSH2, MSH6,MLH1)
sonucu gelişir.
Heredite r non-poliposis
kolon kanser sendro mu 50 yaş altında ; çekum-çıkan kolonda, multiple polip ile ilişkisiz gelişen kolon karsinomlarını
OD
(Lync sendromu) tanımlar

Lync sendromu 1; tümör sadece kalın barsakta

Lync sendromu 2; kolon tümörüne ek olarak ekstraintestinal tümör gelşimimi vardır (en
sıkendometriyum, ardından over (endometrioid karsinom) ve meme tümörleri ; hasta
erkekse en sık değişici epitel hücreli karsinom saptanır)

DNA onanm bozukluğudur

Diğer pek çok DNA onarım bozukluklannın aksine OD geçer

Meme ve over t ümörler i
BRCA-1ve 2 gen defekti OD - BRCA-1bozukluğu ; Genç yaşta meme karsinomu (sıklıkla triple negatif , medüller
karsinom) ve over karsinomu (sıklıkla yüksek grade seröz adenokarsinom)
- BRCA-2bozukluğu; Kadın ve erkekte yüksek oranda meme karsinomu gelişimi

• P16 / INK4 gen defekti; Familial malign melanom aileleri

• PTCH gen defekti; nevoid basa! celi carcinom sendromu (Gorlin sendromu); Genç yaşta
multiple basal celi karsinom + odntojenik keratokistler veya poliostatik kemik kistleri + falks
serebri kalsifikasyonu + medülloblastom
• PTEN gen defekti; Cowden sendromu; Meme karsinomu + non-medüller tiroid karsinomu +
Diğer OD geçişli kanser makrosefali + Lhermitte -Duclos hastalığı (serebellumda displastik gangliositoma) +
sendromları endometriyal karsinom + hamartomatöz poli pler + mental retardasyon + deri eki tümörleri
• LKB1 gen defekti; Peutz-Jeghers sendromu ; dudak ve perioral , mukoza! pigmentasyon +
hamartomatöz polipler+ ince barsak (en sık) , mide, pankreas, kolon , özofagus, uterus , meme,
over, akciğer karsinomları
• vHL gen defekti; von Hipplel Lindau sendromu; renal anjioma + serebellar hemanjioblastom +
spinal kord hemanjioblastomu + renal celi karsinom + feokromasitoma + polistemi
 PATOLOJİ

Otozomal resesif geçen malignite tabloları; DNA'nın onarımında bozukluk, kromozomda instabilite içerir

Skuamöz hücreli karsinom (en sık) , bazal hücreli karsinom ve melanom riski
artmıştır

UV radyasyon etkisi ile gelişen pyrimidin dimerlerinin düzeltilememesi en önemli

Kseroderma pigmentozum OR malignite hazırlayıcısıdır .

Pirimidin dimerleri uvrABC enzimi tarafından tanınır ve onarımı başlar ; ardından

ONA polime raz ve ONA ligaz onarımı tamamlar. (nükleotit eksizyon onarım; NER
yolu)

Akut lösemi (AML), yüzde telanj iektaziler , büyüme geriliği ve immünite

Bloom's sendromu OR yetersizliği saptanı r
Hastalar ONA'ya hasar veren ajanlara karşı çok hassasdır.

Akut lösemi (özell ikle AML), aplastik anemi , skuamöz hücreli karsinom,
Fanconi anemisi OR hepato sellüler karsinom
Hastalar özellikle ONA'y a cross bağlanan ajanlara karşı çok hassasdır .

Akut lösemi , lenfoma , kad ında meme karsinomu (iyonize radyasyona özellikle
duyarl ı hastalard ır ve radyografi özellikle mamografi çekilm esi kontrendikedir) ,
immün yete rsizlik.
ATM gen mutasyon u sonucu gelişir.
Ataksi-telenjiye ktazi OR ATM' nin kodladığı protein ONA'da çift iplik kırıklarına karşı duyarlıdır (radyasyon
ve serbest oksijen hasarı sonucu gelişen). Hasar sonrası hücrede ATM prote ini
hızla artar ve p53' ü uyarır . ATM'de bozulma radyasyon hasarı alan hücrede
apopitoz gelişimini ve ONA onarımını bozar ve mal ignite geli şimi için zemin
hazırlar .

X'e bağlı geçen maligniteler; sıklıkla immün yetersizlik sendromlarında gelişir.

Bruton'un X'e bağlı agammaglobülinemisi XR Lenfoma , lösemi gelişme riskinde artı ş

Wiskott-Aldrich XR Akut lösemi , lenfoma gelişme riskinde artı ş

X'e bağlı lenfoproliferatif sendromu XR EBV nedenle B hücreli , difüz , büyük hücreli (sıklıkla immünoblastik tip)
lenfoma gelişme riskinde artış

Kanserdegenetik lezyonlar;
Kanserlerdeizlenen genetik değişiklikler, tek nükleotid içeren nokta mutasyonlarından, kromozom yapısında büyük değişiklikler oluşturan
ağır
anormalliklere kadar değişkendir .

Sürücümutasyonları , kansergenlerinin işlevini değiştiren ve dola yıs ı yla bir kanserin

gelişimine veya ilerlemesine doğrudan katkıda bulunan mutasyonlardır .
Bunlar genellikle edinseldir, ancak nadiren kalıtsal olabilir.
Özellikle karsinojenlere bağlı gel i şen kanserlerde(sigara • akciğe r; güneş ışığı • melanom gibi)
sürücü mutasyonlar ön plandadır .
Driver (sürücü)ve Passenger(yolcu)
Mutasyonlar; - Yolcu mutasyonlar ise kanser geliş i mine doğrudan katkıta bulunmayan, ancak hücre
davranışlarını etkileyerek indirekt olarak kanserin ilerlemesine yardımcı olan
mutasyonlardır . Rastgeleoluşt uk ların dan tüm genoma dağılmışlardır .
Yolcu mut asyonlarının , zararlı etkisi, başlang ıçta nötr olmakla birlikte, terapi ortamında tümör
hücrelerine seçici bir avantaj sağlayabilecek genetik varyasyonlar yaratmasıdır .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Nokta mutasyonlar, konum ve son u ç larına bağlı olarak etkilenen genlerin protein ürünlerini aktifleştirir veya
devre dışı bırakab ilir.
Point (nokta) mutasyon - Nokta muta syonlar, proto-onkojenleri , onkojenlere çevirebilir, en iyi örnek RASmutasyonlarıdır .
Aksine, t ümör süpresör genlerindeki nokta mutasyonlar (ekleme ve silmeler gibi daha büyük sapmalar)
genin kodladığı prote inin işlevini azaltır veya etkisiz hale getirir. En iyi örnek p53 tümör süpressör gendeki
nokta muta syo nlardır .

Kromozoma! translokasyonlar veya inversiyonlarla oluşabilir.

Spesifik kromozoma! translok asyonlar ve inversiyonl ar, hematopo ietik ve mezenkimal hücre kaynaklı bazı

malignitelerle yüksek derecede ilişkilidir.

Bu yeniden düzenlemeler proto- onkogen i iki şekil de harekete geçirebilir :

1- Proto-onkogenlerin normal düzenleyici elemanlarından uzaklaştırılması ve bunları uygun olmayan,

oldukça aktif bir promotör veya güçlendiricinin kontrolü al tın a taşınması ile sonuçlanır. En iyi örnekler
Burkitt lenfoma, t(8 ;14) sonucu 8. kromozomdaki myc geninin , 14. kromozomdaki immünoglobülin ağır

zincir gen düzenleyicilerinin kontrüle girmesidir .

Gen yeniden
Foliküler lenfoma'da , 14 ve 18 numaralı kromozomlar arasındaki karşılıklı translokasyon , anti-apoptotik
düzenlenmeleri gen, BCL2'nin, 14. kromozomdaki immünoglobülin ağır zincir gen düzenleyicilerinin kontrüle girmesi ve
aşırı eksprese edilmesine yol açar.

2- Burada gelişen translokasyon sonucu oluşan patolojik füzyon genleri, anormal bir proteinin üretimine
neden olur ve bu protein hücrede neoplastik süreci başlatabilir . En iyi örnek KML hastalarında izlenen
t(9 ;22) sonucu 22. kromozomdaki BRCgeni ile 9. kromozomdaki ABL geninin füzyonu ile sonuçlanır. BCR-
ABL füzyon geninin kodladığı protein, hücrede güçlü bir transformasyon aktivitesi yaratan yeni bir tirozin
kinazı kodlar. Ewing sarkomunda (11; 22) (q24; q12) translokasyonu s aptanır; bu yeniden düzenleme ,
EWSve Flll olarak adland ı rılan iki far klı transkripsiyon faktörünün bölümlerinden oluşan bir
onkoproteini kodlayan bir füzyon geni ya ratır .

Belirli kromozom bölgelerin in silinmesi, tümör süpresör genler in kay bına neden olabilir.

Delesyon Tümör süpressör genlerin malign iteye neden olabilmesi için her iki ailelini n de inaktive olması gerekir. Sıklıkla bir
allel nokta mutasyon ile inakt ive olur, ardından d iğe r allel delesyon ile silinir.
En iyi örnekler, 13q14 yerleşimli RBgen delesyonları ile retinoblastom gelişimi ve 17p yerleşimli p53
mutasyonları gibi.

Proto-onkogenler , gen amplifikasyonuyla onkogenlere dönüştürülebilir . Bu amplifıye genler, birkaç yüz kopye
içerebilir ve ONA probları kullanılarak moleküler hibridizasyon ile kolaylıkla tespit edilebilir . Nadiren ampifiye
Gen ampifıkasyonları
genler kromozom değişikliklerine neden olabilir. En iyi örnekler, nöroblastomda N-MYC geni ve meme
kanserlerinde HER2 (c-erb 82) gen ampifikasyonlarıdır .

Anaploidi , insanlar için hücrede 23' ün ka tı olmayan bir kromozom sayısının saptanmasıdır. Aneuploidi ,
Anaploidi kanserlerde, özellikle karsinomlarda oldukça yaygındır ve sıklıkla mitoz kontrolündeki hatalardan kaynaklanır.
Kansere neden de olabilir ; ya da kanser hücrelerinde de gelişebilir.

MikroRNA 'lar (miRNA'lar), genler in negatif düzenleyicileri olarak işlev gören , protein kodlamayan, tek sarmallı,

yaklaşık 22 nükleot id uzun l uğunda RNA ' lard ı r. Hücre büyümes i, farklılaşması ve hayatta kalmasının

kontrolündeki önemli işlevler i bakım ı ndan , biriken ka nıt ların miRNA ' ların karsinogeneze katkıda bulunabileceğini
göstermektedir.
Bir miRNA'nın hedefi bir tümör baskılayıcı gen ise, o zaman miRNA ' nın aşırı aktivitesi tümör baskılayıcı proteini
azaltabilir . Bu tür miRNA'lara oncomlR s denir.
MicroRNAs
-miR-155 (MYC gibi genlerin düzenlenme sinde rol alır ), B hücreli lenfomalarda overekspresyonu sıklıkla saptanır .

Tersine, eğer bir miRNA bir onkogenin trans lasyonunu engelliyorsa , bu miRNA'nın miktar veya işlevinde bir
azalma onkojen ürününün aşırı üretimine yol açacaktır.
-miR-15 ve miR-16; yaşlı bireylerde, özellikle kronik lenfo sitik lösemide en sık rastlanan genetik anomaliler
arasındadır.

BCL2gibi genlerin düzenlenmesinde rol alır

 PATOLOJİ

EpigenetikDeğişiklikler ve
Kanser
Epigenetik değişiklikler, mutasyon olmadan ortaya çıkan gen ekspresyonunda geri döndürülebilir , kalıtsal
değişiklikler anlamına gelmektedir. Bu tür değişiklikler, gen ifadesin i etkileyen histonların post trans lasyonel
modifikasyonlarını ve DNA metilasyo nunu içerir.
Normal , farklılaşmış bir hücrelerde , genomun büyük kısmı kullanılmamaktadır. Genomun bu r. -seleri, DNA
metilasyonu ve histon modifikasyonlarıyla susturulur. Öte yandan, kanser hücreleri , küresel bir DNA
hipometilasyonu ve selektif yükseltici -lokal ize hipermeti lasyon ile karakterized ir.
Tümör süpresör genlerin, mutasyona uğramak yerine promoter dizilerinin hipermetilasyon ile
susturulabilir.
Genom çapında hipometila syonun kromozomal instabiliteye neden o lduğu bilinmektedir .

Epigenomikregülatuvargenlerde mutasyonlailişkili kanserler

Gen Fonksiyon Tümör

DNMT3A DNA metilasyonu AML (%20)

MLL1 Histon metilasyonu İ nfantta akut lösemi (%90)

MLL2 Histon metila syonu Foliküler lenfoma (%90)

CERBBP/EP300 Histon asetilasyonu Difüz büyük B hücreli lenfoma (%40)

Over berrak hücreli karsinomu (%60), Endometriyal karsinom

ARID1A Nükleozom pozisyonu/ kromatin remodeling
(%30-40)

SNF5 Nükleozom pozisyonu/ kromatin remodeling Malign rhabdoid tümör (%100)

-NOTCHl geni, T hücreli lösemide onkojenik role sahipti r, ancak skuamöz hücre karsinomalard a tümör süpressör olarak görev yapar . Bu ikiliğin
nedeni aktive NOTCHl in öncü T hücrelerinde büyümeyi uyaran genler i aktive ederken ; keratinositlerde tümör süpressör genleri aktiflemesidir .

KANSERİN MOLEKÜLERTEMELLERİ

İnsan hücresinde neoplastik süreçleri etkileyen dört tip düzenleyici gen grubu vardır. Bunların temel
görevleri:
ı- Hücre bölünmesinin sağlanması

• Hücre bölünmesiniuyaran genler; protoonkogenler; mutant olduklarında onkogen olarak adlandırılırlar.

• Onkogenlerdominant genlerdir; normal bir eşleri olsa dahi hücrede, patolojik etki gösterebilirler
2- Hücre çoğalmasının durdurulması

• Hücre çoğalması ve büyümesini durduran genler; tümör süpresör genler; antionkogen olarak fonksiyon
yaparlar
• Tümör süpressörgenler, resesif genlerdir; iki alel de hasarlı olmadan patolojik etki göstermezler
3- Apopitozun kontrolü
• Apoptozisidüzenleyengenlerdir
• Dominant veya resesif olabilirler
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

4- DNA onarımının sağlanması

• DNA onarım genlerini tanımlar ve hücre çoğalması ve yaşamı üzerine indirekt etkilidirler.
• Bu genler etkilerini protoonkogen, süpresör gen veya apoptoz genlerindeki hasarı tamir ederek veya
edemeyerek gösterirler.

Malignite gelişiminin moleküler süreci

Onkogenler
Aşırı çalıştığında kansere neden olan genlerdir ; fizyolojik olarak mitozu başlatan pro-onkogenlerin patolojik aktivite artışı sonucu
oluşurlar
Onkogenlerin fonksiyonlarını değerlendirmek için normal hücre proliferasyonu ile birlikte düşünmek gerekir

Büyüme Faktörleri üzerindengelişen onkogenez

- insanda mitozu başlatan farklı sinyaller bulunsa da mitozun sıklıkla nedeni growth faktörlerdir

Hücrede mitozu başlatan - Growth faktörler hücre yüzeyinde intrensek tirozin ki naz aktivitesi gösteren reseptörlere bağlanırlar .
sinyaller
- GF' lerin aşırı üretimi hedef hücrede kontrol süz proliferasyon ve neoplaziye neden olabilir ; bunun
örnekleri tabloda verilm i ştir.

Büyümefaktörü Onkogen Aktivasyon İlişkili neoplazi

PDGF-13 SiS Aşırı ekspresyon Astrositom

HST-1 Aşırı ekspresyon Osteosarkom

INT-2 Amplifıkasyon Mide kanseri

FGF Mesane kanseri

Meme kanseri

Malign melanom

TGF-a TGF-a Aşırı ekspresyon Astrositom

HGF Aşırı ekspresyon Hepatosellülerkarsinom

HGF
Tiroid karsinomu
 PATOLOJİ

.. ..
Büyüme Faktör Reseptörleri üzerinden gelişen onkogenez

Büyüme faktör reseptörleri - Neoplast ik hücrelerde normal growth factor (GF) reseptörün aşırı yapımı

- Neoplastik hücrelerde GF reseptörünün mutant karakterde olması

Büyüme faktörü Onkogen Aktivasyon İlişkili neoplazi

ERB-Bl(EGFR) Aşırı ekspresyon Akciğer adenokarsinom

EGFR ailesi
ERB-B2 {HER2/NEU) Amplifikasyon Meme, over karsinomları

Akciğer adenokarsinomları

FMS- like t irosin kinase 3 FLT3 Nokta mutasyonu Lösemiler

RET Nokta mutasyonu MEN 2A, B

Nörotropik
Familya! medüllerkarsinom
faktör reseptörü
Tiroid karsinomu

PDGFR PDGF-R Aşırı ekspresyon Gliomlar , lösemiler

KIT Nokta mutasyonu GIST,

KIT ligant için reseptör
Yumuşak doku tümörleri

ALK Translokasyon Akciğer adenokarsinomları

ALK reseptör
Lenfoma, nöroblastom

Sinyal İletimi yolları üzerinden gelişen onkogenez

"
Hücre içi sinyal iletici
proteinler - Bu grubda en önem li yolak, büyüme faktörlerinin hücre yüzeyinde intrensek tirozin ki naz aktivitesi
gösteren reseptörlere bağlanması sonrası aktive olan MAP kinaz yoludur

• MAP kinaz yalağının en önemli molekülü RAS ' dır.

- İnsan malignitelerinde en sık saptanan onkogen bozukluğu RASgen mutasyonudur

- Özellikle adenokarsinomların gelişiminde rol alır .

• MAP kinaz yalağının diğer önemli üyesi ABL'dir.

- ABL protoon kogeni, büyüme faktör reseptörü olan intrensek tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve

nükleusta hücrelerin apoptoza gidişini uyarmakla görevlidir

KML hastalarında t(9 ;22) sonrası gelişen ABL-BCRgen füzyonu sonrası fonksiyonu bozulur

Büyüme faktörü Onkogen Aktivasyon İlişkili neoplazi

K-RAS Nokta mutasyonu Kolon, akciğer, pankreas karsinomu

H-RAS Nokta mutasyonu Mesane ve böbrek karsinomları

GTP bağlayan protein N- RAS Nokta mutasyonu Melanom ve hematolojik maligniteler

GNAQ Nokta mutasyonu Uveal melanom

GNAS Nokta mutasyonu Hipofiz adenomu, diğer endokrin tümörler

Non reseptör Translokasyon Kronik myeloid lösemi

ABL
Tirozin kinazlar Nokta mutasyonu Akut lenfoblastik lösemi
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Nokta mutasyonu Malign melanom, lösemiler (Hairly cell), kolon

RASsinyal yolağı BRAF karsinomu , papiller tiroit karsinomu , langerhans
Translokasyon hücreli histiositozlar

Nokta mutasyonu
Notch sinyal yolağı NOTCHl Lösemiler , lenfomalar , meme karsinomu
Translokasyon

Myeloproliferatif neoplaziler
JAK/STATsinyal yolağı JAK2 Translokasyon
Akut lenfoblastik lösemi

·- -
Nükleer regülatör proteinler üzerinden gelişen İlgili onkogenez

DNA'ya bağ l anarak hücrede mit ozu ba şl atan fakt örlerdir

Nükleer transk ripsiyon
faktörleri En önem li üyesi myc' dir

MYC protoonkogeni tüm hücrelerde 8. kromozomda bulunur

Büyüme faktörü Onkogen Aktivasyon İ lişkili neoplazi

Transkripsiyon aktivitörleri MYC Translokasyon Burkitt lenfoma

NMYC Amplifıkasyon Nöroblastom

Hücre siklus düzenleyicileri ile ilgili onkogenez

Hücrenin, mitoz siklüsünün çeş i t l i aşamalarından geçmesi sikline bağlı kinaz (CDK) ve siklinler
Hücre siklus düzenleyicileri ; a racılığ ı yla sağlanır
ve kontrol edilir .
Siklin ve sikline bağlı
Siklüsün her aşaması kontro l edilse de, en önem li kontro l noktası Gl sürecindeki chekpoint
kinazlar noktasındadır .

Büyüme faktörü Onkogen Aktivasyon İlişkili neoplazi

Cyclin D 1 Translokasyon Mantle hücreli lenfoma , multiple myelom

Cyclin'ler
(CCNDl) Amplifıkasyon Meme ve ösofagus karsinomu

Amplifıkasyon veya nokta

Cycline bağımlı kinazlar CDK4 Glioblastoma , malign melenoma , sarkomlar
mutasyonu

Translokasyon sonucu gelişen onkogen aktivasyonlarına örnek

Tümör Translokasyonlar Etkilenen gen

Kronik myeloid lösemi t (9,22) ABL 9q34; BCR22qll

t (8,21) AML 8q22; ETO21q22

Akut myeloid lösemi
t (15,17) PML 15q22; RARA 17q21

Burkitt lenfoma t (8,14) MYC 8q24; IGH 14q32

Mantle cell lenfoma t (11,14) CCND1llql3 ; IGH 14q32

Foliküler lenfoma t (14,18) IGH 14q32; BCL218q21

Ewing sarkomu t (11,22) Flll llq24 ; EWSRl 22q12

t (7;21) TMPRSS221q22.3; ETVl 7p21.2

Prostat adenokarsinom u
t (17;21) ETV4 17q21; TMPRSS221q22.3
 PATOLOJİ

Bazı onkogenlerinfonksiyonları;
RAS, insan tümörlerinde en sık mutasyona uğrayan onkojendir.
RAS,guanozin nükleotidlerini (GTP ve GDP) bağlayan küçük G prot einler i
ailesinin bir üyesidir.
Normalde RAS, GDP'ye bağlı iken etkisizdir ; EGFve PDGFgibi büyüme
faktörleri tarafından hücrelerin uyarılması , GDP nin GTP ye
dönüşmesine ve RAS' ın aktivasyonuna neden olur .
Aktif RAS, hücrenin büyüme ve çoğalmasını düzen leyen gen ler in
ekspresyonunu uyarır (myc gibi) . RAS üzerinden akt ive olan " RAF/
ERK/ MAP kinaz yolu " olarak adlandırı l an yolakta yer alan BRAF;
melanomların % 60 ' ından fazla s ında muta syona u ğ ram ış t ır.

Pl3K / AKT yolağındak i "fosfatidil inositol-3 ki n a zın " (Pl3 kinaz) /V;t,e RAS ~
RAS 1 / ~
mutasyonları bazı sıkl ı kla sa ptanır.

~
tümör t iplerinde
RASmutasyonları ,
bozulmasına
RAS ' ı inakti ve etme k için gerekli olan GTP'nin
engel olur . Böylece RAS aktive ed i lmiş GTP'ye bağlı
8- Gp--TTOR Pro-growllı

formda sıkışır ve hücrede sürekli u yarı c ı etki yapar .

• RAS mutasyonları, GTPaz aktive edici protein (GAP) daki fonksiyon
A-•-
••••=• :-{ MVC
cto-a~
~----protein-r metal>olsm

lncreased
synıhesis
~ Di llns
kaybı mutasyonları ile aynı etkilidir. Pratikte bir GAP olan, Cellc.ycte
!'"<J!T8Sslon
nörofıbromin-1 (NFl), nörofıbromatozis tip l'de mutasyona

uğramıştır.

• Benzer şekilde, PTEN adlı başka bir önemli tümör süpresör de Pl3
kinazın negatif bir inhibitörüdür ve sıklıkla karsinomlarda, bazı

lösemilerde ve diğer kanserlerde mutasyon geçirir.

ABL, bir nan-reseptör tirozin kinaz olup sinyal iletim moleküllüdür .

ABL, proto-onkogen fonksiy onuna sahipdir ve t iro zin ki na zı n negat if düzenleyici alanlarını bloke ederek aktiv itesini arttırır .

Kronik miyeloid lösemi ve bazı akut lösemilerde ABL geninin bir kısmı kromozom 9 üzerindeki normal yerleşim yerinden
kromozom 22'ye taşınır (translokasyon) ve burada BRCile kaynaşır. Bu füzyon geni, ABL tirozin ki naz alanını ve bir kısım BCR
ABL
alanını içeren patolojik BCR-ABLhibrid proteinini kodlar . BCR-ABLproteini , RASüzerinden tüm sinyalleri aktive eder , bu da onu
hücre büyümesinin güçlü bir uyarıcısı haline getirir .
BCR-ABL'nin malignitedeki rolü, kronik miyeloid lösemili hastaların BCR-ABLki naz inh ibitörlerine çarpıcı klinik yanıtı ile teyit
edilmiştir. KML ve imatinib en güzel örnektir.

MYC, MYB, JUN, FOSve RELonkojenlerinin ürünleri de dahil olmak üzere bir dizi onkoprotein , siki inler gibi büyüme destekleyici
Nükleer genlerin ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürler.
transkripsiyon Bu genler RASyolağı ile a ş ırı uyarılarak ya da kendileri mutasyon ile aktifleşerek malignite sürecinde rol alabilirler.
faktörleri MYC'nin disregüla syonu , oldukç a agresif bir B hücre tümörü olan Burkitt lenfoma'da (8; 14) translokasyon sonucu ortaya çıkar.
MYC ayrıca sırasıyla meme , kolon , akciğer ve diğer birçok kanserde rol oynar .

İnsan hücreler inde birinci si Gl / S geçişinde d iğeri G2 / M ge ç işinde olmak üzere iki ana mitoz kontrol noktas ı vardır ve bu
noktalar mitozu durduran ya da aktive eden faktörlerin dengesi ve DNA hasar sensörleri ile düzenlenir.
-Gl/5 geçişindeki kontrol noktasında iki ana bozukluk saptanmı ştır;
1- CDK4 veya siklin D'nin fonksiyonunu arttıran mutasyonlar; neoplazi lerde sık görülür .
Cyclins and
Cyclin- -Siklin D geninde bozulma; meme , özofagus, karaciğer ve lenfoma ve plazma hücreli tüm örlerde s ıklıkla izlenir.
Dependent -CDK4 geninin amplifikasyonu melanomlar , sarkomlar ve glioblastomalarda görülür .
Kinases
2- CDK-inhibitörlerinde fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar;
-CDK inhibitörü p16'yı kodlayan gen olan CDKN2A ' nın germl ine mutasyonlar ı , melanomda % 25 s aptanır.
-CDKN2A'da delesyon ve inaktivasyonu , pankreatik karsinomların % 75'inde, gl i oblastomaların %40-70 ' inde, özofagus
kanserlerinin% S0'si, mesane kanserlerinin% 20'si ve bazı lösemiler, küçük hücre dışı akc i ğer karsinomlar , yumuşak doku
sarkomlarında saptanır .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Tümör süpressörgenler
Hasar gördüğünde, fonksiyonunu kaybettiğinde kansere neden olan genlerdir .

Tümör süpressör genler

Gen Protein Fonksiyon Familial sendrom Sporadik kanser

Mitogenik sinyal yollarının inhibitörleri

Adenomatöz polipo sis WNT sinyal yolu Familial kolonik Mide , kolon , pankreas
APC
koli proteini inhibisyonu pol iposis ve kanserler kars inomları , melanom

RAS/ MAPK sinyal Nöroblastom , juvenil

NFl Nörofibromin-1 Nörofibromatosis tip 1
yolunda inhibisyon myeloid lösemi

Hücre iskelet stabilitesi , Schwannoma ,

NF2 Merlin Nörofibromatosis tip 2
Hippo sinyal yolu menengioma

Hedgehog sinyal yolu Basal celi karsinom,

PTCH Patched Gorlin sendromu
inhibisyonu medülloblastom

Fosfatase ve tensin Pl3K/AKT sinyal yolu Farklı karsino mlar ,

PTEN Cowden sendromu
homoloğu inhibisyonu lenfoid tümörler

TGF-beta sinyal yolu

SMAD2 komponenti , myc ve

Kolon ve pankreas
SMAD2, SMAD4 CDK4 ekspresyonunu Juvenil poliposis
SMAD4 karsinomları
baskılar, CDK inhibitör
ekspresyonunu uyarır

Hücre siklüs progresyonu inhibitörleri

Retinoblastom ,
RB Retinoblastom proteini Gl / S geçişinde inhi bitör Familial retinoblastom osteosarkom, meme ,
kolon akciğer karsinomu

P16; CDKların negat if

Pankreas meme ve
regülasyon u
CDKN2A P16/ INK4 ve p14/ ARF Familial melanoma özofagus karsinomu,
P14: indi rekt p53
melanom
aktivasyonu

Metabolizma ve anjiogenezisin "Pro-growth" programlarının inhibitörleri

Hipoksi ile uyarılan

transkripsiyon
Von Hippel Lindau Von Hippel Lindau
VHL faktörlerinin Renal celi karsinom
proteini sendromu
inhibsyonu ; HIFl alfa
gibi

Liver kinase B1 (LKBl) AMPK ailesi kinazların Peutz-Jeghers

STKll Farklı karsinomlar
veya STKll akt ivitörü sendromu
 PATOLOJİ

Succinate
TCA siklüsü, oksidatif Familial paraganglioma ,
SOHB, SOHO dehydrogenase Paraganglioma
fosforilasyon familia l feokromasitoma
kompleks subünit B ve O

invazyon ve metastaz inhibitörleri

E-cadherine Hücre adezyonu, hücre Familial mide karsinomu Mide karsinomu, lobüler
COHl
motilitesinin inhibsyonu meme karsinomu

Genomik stabilite oluşturabilenler

Mitozu durdurur , ONA

TP53 P53 proteini hasarı sonrası apopitozu Li-Fraumeni sendromu Malign tümörlerin çoğu

başlat ı r

ONA onarim faktörleri

Familial meme ve over

Çift iplik li ONA
BRCA1, BRCA2 Breast cancer 1 ve 2 karsinomu , erkek meme Nadir
kırıklarının onarılması
karsinomu , KLL

MSH2 , MLHl, MSH6 Herediter nonpoliposis Kolon ve endometriyum

MSHl, MLHl , MSH6 ONA mismatch onarım
kolon karsinomu karsinomu

Mekanizması bilinmeyenler

Wilms tümörü ,
WTl Wilms tümörü 1 Transkripsiyon faktörü Familial Wilms tümörü
lösemiler
Hipofiz, paratiro it,
Mul t iple endokrin
MENl Menin Transkripsiyon fakt örü pankrea s adacık hücreli
neoplazi
tümör

'
Tümör süpressör etkili moleküllerin fonksiyonları

Hücre döngüsünün anahtar bir negatif düzenleyici si olan RB, kanserlerin çoğunda doğrudan veya dolaylı olarak
inaktive olur.

Retinob lastom gelişmesi için 13q14 yerleşimli RB geninin normal alellerinin her ikisi de etkisiz hale
getirilmelidir ; bu "iki mutasyona (vuruş) " olarak bilinir.

• Ailevi olgularda (otozomal dominant), çocuklar, genetik olarak RBgeninin bir kusurlu ko pya sını alırlar;

diğer kopya ise normaldir. Olgularda retinoblastom, somatik mutasyon sonucu normal RB geni
kaybolduğunda gelişir . Ailevi retinoblastoma hastalarında osteosarkom ve bazı yumuşak doku sarkomlar ı
Retinoblastom
gelişme riski çok yüksektir.
RB
• Sporadik olgularda , her iki normal RB aileli de somatik mutasyon ile kaybedilir.

Normal RB genlerinin bialelik kaybının meme kanseri, akciğere küçük hücreli kanseri ve mesane kanseri
dahil olmak üzere çeşitli tümörlerde de bulunduğu gösterilmişdir .

- TGF-beta gibi mitozu engelleyebilen moleküller p16 gibi mitozu durdurabilen molekülleri uyararak
RB' un hiperfosforile olmasını engeller .

HPV tarafından üretilen E7 proteini RB' nin hipofosforile formuna bağlanır . Böylece, RB proteini
fonksiyonunu kaybeder ve hücrede kontrolsüz büyüme gerçekleşir.
 İnsanlarda görülen kanserlerde en sık mutasyona uğrayan gendir. İki önemli görevi vardır;

- Tümör süpressör etki ve Apopitozu başlatıcı etki

Çeşitli stresler, (anoksi, uygun olmayan pro-büyüme uyarıları (ör., aşırı MYC veya RASaktivitesi}
ve ONA hasarı da dahil olmak üzere) p53'ü tetikler.

ONA hasar sonrası, p53 genomun bütünlüğünün korunmasında merkezi bir rol oynar .
Normal hücrelerde p53'ün yarı ömrü son derece kısadır {20 dakika}; ve MDM2 ile birleşerek ve
inaktive edilir .
P53 aktivasyonu üç yol ile neoplastik transformasyonu engeller;
1- Hücre silklüsünün p53 ile durdurulması; Gl evresinin geç döneminde ortaya çıkan CDKN1A
tarafından üretilen bir CDK-inhibitörü olan p21 ile sağlanır. P21 proteini siklin-CDK
komplekslerini inhibe eder ve RB'nin fosforilasyonunu engeller, böylece hücreleri Gl
fazında durdurur .
2- Hücre siklüsü p53 tarafından kalıcı olarakta durdurulabilir.
3- Geri döndürülemez ONA hasarına sahip hücrelerin p53 ile indüklenen apoptozu, neoplastik
p53 - genomun
gardiyanı dönüşüme karşı temel koruyucu mekanizmadır. BAXve PUMA dahil olmak üzere birkaç pro-
apoptotik genin upregülasyonuyla gerçekleşir.

TP53 geninin bieleik anormallikleri, akciğer, kolon ve meme kanserleri de dahil olmak üzere
neredeyse her kanser türünde saptanmıştır .

- Hücre, DNA'sının hasar alması sonras ı, ATM (ataksi telenjektazide mutasyonedir) gibi protein
ki nazları içeren "sensörler" aktive edilir. Aktive olan bu sensörler, p53'teki posttranslasyonel
modifikasyonları kataliz leyerek MDM2'den ayırır ve yarı ömrünü artırır .

- Bazı sarkomlarda ise p53'ün kuwetli bir inhibitörünü kodlayan MDM2 geninin amplifikasyonu
ve aşın ekspresyonu saptanır.

- Daha nadir olarak, hastalarda genetik olarak bir TP53 aleli doğumda mutasyonedir; bu hastalar
Li-Fraumeni sendromu olark bilinir .

- Onkogenik HPV'ler, bazı polyoma virüsler ve hepatit B virüsü tarafından kodlanan proteinlerden
E6, p53'e bağlanır ve inaktive eder .

• İnsanda en sık bozulan tümör süpressörgen: p53

• p53 sıklıkla tümörün ileri aşamalarında bozulur

• p53 bozulması tümörün agresif seyretmesine neden olur

Normal epitelyal , endotel ve hematopoietik hücrelerin çoğunda, TGF-~, proliferasyonun güçlü bir
inhibitörüdür. TGF-Wnın hücre yüzeyine bağlanması ile CDK-inhibitörlerinin transkripsiyonel
aktivasyonunun yanı sıra MYC ve CDK4 gibi büyüme destekleyici genlerin inaktivasyonuna yol
açar.

Birçok kanser tipinde , TGF-beta inhibitör etkisi mutasyonlarla bozulur. Bu mutasyonlar iki
Transforming
growth
formdadır;
factor-beta(TGF-
beta)yolu - TGF-beta tip il reseptör mutasyonları kolon , mide ve endometrium karsinomlarında sık görülür

- SMAD 4 moleküllerinin mutasyonu pankreas karsinomunda sık görülür.

• Pankreas karsinomunun tamamında, kolon karsinomunun %83'ünde TGF-beta

mekanizmasında en az bir komponentte mutasyon saptanmıştır .
 PATOLOJİ

Birçok dokudaki hücre-hücre kontağı, cadherinler olarak adlandırılan transmembran proteinleri

sağlanır .

E-cadherin (epitel için E), kontakt inhibisyonunun nasıl oluştuğu iki mekanizma ile açıklanır:

• İlk mekanizma tümör süpresör gen NF2 aracılıklıdır . Meri in adı verilen nörofibromin-2
ürünü, E-cadherin'in kontakt inhibisyon sinyallinin iletiminde rol alır .

Homozigoz NF2 kaybı, bazı nöral tümörlere saptanırken NF2'deki germ hattı mutasyon tip 2
nörofibromatoziste izlenir.
• E-cadherin'in kontakt inhibisyonunu düzen l ediği ikinci mekanizma, Beta-katenin'e
bağlanması üzerinden çalışır . Beta-katenin , epitel hücre lerinin düzenlenmesinde rol
oynayan WNT sinyal yalağında rol alır .
E-cadherin kaybı: meme lobü ler karsinom, mide taşlı yüzün hücreli (infiltratif)
karsinomlarında hücrelerin birbirlerine tutunmadan tek tek ilerlmelerini sağlar .
Beta-catenin kaybı: kolon , mide , pankreas karsinomu , hepatoblastom ve melanom
dışında karaciğer adenomlarının hepatosellüler karsinoma dönüşümler i nde rol alır.

Contact lnhibition, APC kaybı; familial poliposis koli, sol taraf kolon kanserlerinde ilk bozulan gendir .

NF2, and APC

AESTINGCEU WNT S11MU.AT!ON T\JMOACEU. W1TH
MVTATEDAPC

Destructıon
comp1e,

No p,ollf9f'alion ProUferaılon Prolfferatlon

Cowdensendromunda bozuk olan tümör süpressör gendir

PTEN(fosfotaseve
tensin homologue) PTEN, tirozin kinaz üzerinden uyarılan fosfoinozitid-3-Kinaz / AKT hücre içi yalağında rol alır; bu
yolak PDKl'i bunun üzerinden serin/threonine kinaz AKT'yı aktive eder .

VHLproteini ubiquitin ligaz kompleksinin bir parçasıdır.

HIFlalfa (hipoksi ile uyarılan transkripsiyon faktör 1 alfa), aktivasyonunda kritik rol oynar .

Yeterli oksijen varlığında HIFlalfa hidroks illenir ve VHL proteinine bağlanır, ubikuitin ile i şaretlenir

ve proteozomda parçalanır . HIFlalfa ' nın hidroksillenmesi için oksijene ihtiyaç vardır ; hipoksik
VHL hücrelerde bu gerçekleşmez ve HIFlalfa , VHL prote ininden ve yık ı mdan kaçar, nükleusa giderek
pek çok geni aktive eder; hücrede özellikle VEGFve PDGFüret imini arttırır .

VHL aktivitesi olmadığında HIFlalfa yıkılmayacak ve anjiogenik büyüme faktörleri yüksek seviyede
üretilecektir.
- Von Hippel Lindau sendromunda ve renal celi karsinom gelişiminde rol oynar

PTCHl ve PTCH2genleri, PATCHEDadlı hücre membran proteinini kodlar lar; bu protein Hedgehog

olarak adlandırılan protein ailesi için reseptör görevi görür.

Patched(PTCH)
PTCHgeni mutasyonu; Gorlin sendromunda ve sporadik basal celi karsinomların %20-S0'sinde
saptanır
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Malignite gelişiminde rol alan apoptozisidüzenleyengenler

• bcl-2 programlanmış hücre ölümü, yani apopitozisin önlenmesinde prototipik bir gendir. bcl-2 nin neden
olduğu malignitelere tipik örnek B hücreli foliküler lenfomalardır . Foliküler lenfoma olgularının %85'inde
Bcl-2 bcl-2, t (14:18) ile lg ağır zincir lokusuna taşınır ve B lenfositlerinin sitoplazmasında aşırı bcl-2 yapımı izlenir.
Bu üretim p53'ü n apopitotik etkisini bloke ederek hücren in apopitozunu önler . Sonuçta hücre genetik
hasarıyla yaşamaya ve bölünmeye başlar ki buda malignite gelişimi için zemin oluşturur .

• P53; anoksi, uygunsuz onkogen sinyali ve ONA hasarı gibi hücrenin strese girdiği durumlarda aktive olan
P53 temel moleküldür. Aktive olan p53 hücre siklüsünü durduran , ONA onarımını sağlayan, anjiogenezisi
durduran ve apopitozu gerçekleştiren genleri aktive eder.

Oncometabolism;

Tümör gelişiminde rol alan ve görece yeni keşfedilen bir diğer genetik değişim grubu, Krebs
döngü süne katılan enzimlerin mutasyonudur. Oncometabolizma olarak adlandırılan bu yeni IDH ısocıtraıe
dehydrogenase
onkogenez mekani z masının en önemli üyesi isocitrate dehydrogenase (IDH) mutasyonlarıdır.

l
Mutation ~

• Muta syone IDH sonucu üretilen anormal protein , izositrat dehidrojenaz olarak işlevini / mJDH inhibitor

kaybeder ve bunun yerine, 2-hidroksglutarat (2-HG) üretimini katalize eden yeni bir
mlDH Mutanı IOH
enzimatik aktivite edinir.
- Buna karşılık 2-HG, TET2'yi de içeren TET ailesinin üyele ri olan birkaç enzimin inhibitörü ~
e<-ketoglutarate 2-hydroxyglularıttıı

olarak görev yapar. (oncometabolltel

- TET2, normal metil ekspresyonunu kontrol eden ve DNA metilasyonunu düzenleyen

ı
Epigenome regulatory enzymes

bir kaç faktörden biridir. TET2 aktivitesinin kaybı DNA metilasyon bozukluklarına neden !
Epigenetic changes
olur. Anormal DNA metilasyonu , kansere neden olabilen genlerin onkogeneze neden olan (ONA methylaıion .
hisıone modilication)
yanlış ifade edilmesine neden olur. !
Altered cancer gene expressioo
• Onkogenik IDH mutasyonları, kolanjiyokarsinomların, gliomların (astrositom ve

oligodendrogliomlar) , akut miyeloid lösemilerin ve sarkomların önemli bir bölümünde

!
Cellular transformation

gösterilmiştir.

Tümör anjiogenez isi

Bir neoplazi, anjiogenezi uyaramaz ise 1-2 mm' den daha fazla büyüyemez .

En iyi bilinen t ümör kaynaklı anjiogenik faktörler VEGF ve bFGF (fıbroblast growth faktör) dür ; bu iki faktörün normal insan hücrelerinde
anjiogenezis için kullanılan faktörlerle aynı olduğu unutulmamalıdır .

Hücrede hipoksiyi algılayan , oksijene duyarlı bir transkripsiyon faktörü olan HIFla ' dır.

Hipoksi süreçlerinde bu uyaran VEGFgibi proanjiyogenik sitokinlerin transkripsiyonunu uyarır.

Kanserlerde tümör süpresör gen mutasyonları ve d iğer mutasyonlar da anjiyogenez yönünde uyarı oluşturabilir. Örneğin, p53,
trombospondin-1 gibi anti-anjiyogenik moleküllerin ekspresyonunu uyarır ve VEGFgibi proanjiyojenik moleküllerin ekspresyonunu ba stırır. Bu
nedenle, tümör hücrelerinde p53'ün kaybı , anjiyogenez çin uygun bir ortam sağlar.
VEGF'nin transkripsiyonu da RAS-MAP kinaz yalağından gelen sinyallerden etkilenir ve RASveya MYC'deki fonksiyon kazanım mutasyonları
VEGFüretimini arttırır.

Multistep karsinogenez
Malignite gelişiminde hücrede birbiri üzerine eklenen uygun mutasyonlar, sürekli büyüme uyarısı, anjiogenezis,
telomeraz aktivasyonu ve dokunun immünitesinden kaçış gibi pek çok faktörün bir biri ardına eklenmesi gereklidir. Biz
bu sürece multistep karsinogenezis diyoruz.
 PATOLOJİ

Wild-type 1
TP 53 _

NORMAL M UCOS A AOENOMAS

COLON A TR ISk

Mu cosa ı,;;::;.a::,......,:;:;.__;:..::;
Submucosa
M uscutaris ----- - --"-'
propıia

Germ 4in e (inherited) Methylatıon P.roto--oncogene

orsomatıc (acquired ) abnormalities muta tions
mutaıions of cancer Jnactivat ion ot
suppıessor genes normal aııeıes
(*fı rs t hil •) ( "second hit" ) suppresso r genes Additt0nal mutaıions
Gross chromosoma J
APC K ·RAS atterations
A P Cat5q21
l}-.ca tenın al 12p1 2
TP53at 17pl3
Te lomerase
LOHat t8q21
M any other genes
(SMA02and4)

Metastaz
Malign tümörlerin çoğunda hastanın ölüm nedeni metastazdır . Bu nedenle malign bir
Malign tümörlerde metastazın tümörde hastayı öldürmek için kazandığı en önemli yetenek metastazdır . Tümörde
gerçekleşmesi metastaz potansiyeli sadece bu yeteneği kazanabilen subklonlar tarafından
gerçekleştirilir .

Metastaz gelişimi:
Metastatik subklonun oluşumu
! T""""" med ı cıon.ı~
Tümör hücreler inde katherinlerin kaybı PAIMARY ; oel
T\JMOR ----gnıwtı, cıı-.ııcaııan.
!
Bazal membran ya da ekstrasellüler elemanlara tutunma
!
T
-----Malaıılıllcıubclone
Bazal membran ve ekstrasellüler matriksin eritilmesi ~ 1Dand
i'w8ıl0n of ı-nerıt
Proteazlar kullanılır ;
- Ser in: Ürokinaz tipi plazminogen Pn~
ıııtıaceliuı. malrix
-Sistein: Katepsin- D 1
-Matriks metalloproteinaz (MMP): Tip IV kollajenaz
Özellikle MMP-9
!
'T lrılncllon..,ııast
lymphaldc.ı.

Damar (lenfatik, ven ya da arter) duvarını eritmesi

1
! .. ..-+--.;ıiimllrcııU

Konak lenfoid hücreleri ile karşılaşma

Damar içinde trombüs (emboli) oluşumu

! maı
T
-1D
ııa.n.ıı

Hedef organada damar duvarına tutunma (adezyon)

!
-~"ı-+--1
CD44 adezyon molekülüolarak aktif rol oynar
..l.
Bu alanda üreme ve damar dışına çıkış
!
T
Metastaz alan ı nda anjiogenezis gelişimi
! 1_,
-Anjiogenezisi uyaran faktörler : VEGF ve FGF
-Anti-anjiogenik faktörler : Anjiostatin , Trombospondin-1, Endostatin
!
Metastatik tümörün büyümesi
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Kanserhücrelerininfızyolojilerinde oluşması beklenen değişiklikler;

Kendilerineyetecek büyüme sinyali üretebilmeliler Onkojen aktivasyonu ile sağ l an ır

Büyümeyibaskılayan sinyallereduyarsız olmalılar Tümör süpressör genlerin inaktive olması

Hücreselmetabolizma değişimi Aerobik glikoliz (Warbu rg etkisi)

Apopitozisinönlenmesi Apopitozu durduran mutasyonlarla

Replikasyonpotansiyelininsınırsız hale getirilmesi Stem celi gibi telome raz aktivitesi kazanması

Yeterli anjiogenezinsağlanması VEGFüret imi gibi

İnvazyon ve metastaz yapabilme Matri ks metalloproteinazlarını üretme

Konak immün yanıttan kaçabile

Kanser gelişiminin nedenleri

• Alkalize edici ajanlar

Direkt etkili
• Asetilleyici ajanlar
karsinojenler
• Ağır metaller

• Polisiklik aromatik hidrokarbonlar ; fosil yakıtlarda bul unur

Sigara nedenli akciğer karsinomu gelişiminde major rol oynar
ızgarada pişen hayvansal yağlarda
Füme et ve balıkta bulunur

Kimyasal
. Aromatik aminler ve Azo boyaları ;

karsinojenler - Mesane karsinomu gelişimine neden olurlar

İndirekt etkili
. Doğal olarak oluşan karsinojenler
karsinojenler Aflotoksin B1; hepatosellüler karsinom
Griseofulvin ; hepatosellüler karsinom
Cycasin; nörotoksik, hepatosellüler karsinom
Safrole ; hepatosellüler karsinom
Bete! nuts; oral mukoza kanserleri
. Nitrosamidler ve amidler

- Mide, özofagus karsinomlan

İyonize radyasyon;
En sık neden olduğu malignite akut lösemiler
İyonize radyasyon etkisi ile çıkmayan lösemi ; KLL' dir
İyonize radyasyon sonrası en sık çıkan sarkom (postradyasyon sarkomu ) undiferansiye pleomorfik sarkom.
Fiziksel
karsinojenler
Ultraviole radyasyon;
Deri karsinomlan ve melanom'un en önemli nedeni UV radyasyondur
UV radyasyona en bağımlı deri karsinomu bazal hücrel i karsinomdur
UV radyasyondan bağımsız deri karsinomu Merkel hücreli karsinomdur
 PATOLOJİ

Kansere neden olabilen maddelere örnekler

Anilin boyalan Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Benzidin Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Radon gazı Akciğer karsinomu
Klorpromazin Mesane karsinomu
Dietilsitilbesterol Vajinal adenosis üzerinden berrak hücreli vajinal adenokarsinom
Berilyum Akciğer karsinomu
Benzen Lösemi (özellikle AML), Hodgkin lenfoma
Siklofosfomid Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Fenasetin Mesane, üreter ve renal pelviste transizyonel hücreli karsinom
Vinil klorid (PVC) Karaciğerde anjiosarkom
Torotrast Kolanjiokarsinom, hepatosellüler karsinom
Arsenik Deride skuamöz hücreli karsinom, akciğer karsinomu

Aflotoksin; CCl4; vinyl klorid Hepatosellüler karsinom

Akciğer karsinomu (sigara ile sinerjistik etkili), mezotelioma (fibröz plakları

Asbest
takiben), larinks, kolon
Oral kontraseptif Karaciğer adenoma, meme/endometriyum karsinomu
Östrojen Meme, endometriyum, karaciğer karsinomu
Androjen Prostat karsinomu
Kadminyum Prostat karsinomu, akciğer karsinomu
Krom Akciğer karsinomu
Nikel Akciğer, nasal kanser
Silica, beriliosis Bronkojenik karsinom
Uranyum (radon gazı) Akciğer karsinomu

Kronik inflamasyon ve kanser

Patolojik tablo Malignite Etyoloji

Asbestozis Mesotelioma Asbest lifleri

Slikosis Akciğer karsinomu Slikapartikülleri

İnflamatuvar barsak hastalığı Kolorektal karsinom

liken sklerozis Vulva skuamözhücreli karsinomu

Pankreatit Pankreaskarsinomu Alkol, tripsinojen gen mutasyonu

Kronik kolesistit Safrakesesikarsinomu Safraasitleri, bakteriler, safra taşları

Reflü özofakit, Barrett özofagusu Özofaguskarsinomu Mide asidi

Sjögren sendromu, Hashimoto tiroiditi MALTlenfoma

Opisthorchis, kolanjit Kolanjiokarsinom Opisthorchisviverrini

Gastrit, ülser Gastrikadenokarsinom,MALT lenfoma Helicobacterpylori

Hepatit Hepatosellülerkarsinom HBV,HCV

Sinüsağızlarında skuamöz hücreli

Osteomyelit Bakteriyel infeksiyon
karsinom

Kronik servisit Servikalkarsinom HPV

Kronik sistit Mesanekarsinomu Schistosomiasis

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Viral karsinojenler

Bugün için HAV ve CMV virüslerinin maligniteye neden olmadıklarına inanılıyor.

RNA virüslerinden HTLV-1; Erişkinin CD4(+) T hücreli lösemi/lenfoması

RNA virüslerinden HTLV-2; Hairy cell lösemi

ONA virüslerinden HPV (özellikle 16,18); Skuamöz hücreli karsinom (serviks, penis, deri)

Burkitt lenfoma ; Hodgkin lenfoma; B hücreli büyük hücreli lenfoma ; Nazofarenks karsinomu;
ONA virü slerinden EBV; NK hücreli lenfoma
- Ayrıca mide ve timus karsinomlarında da EBV rol alır

Hepatosellüler karsinom,
ONA virüslerinden HBV (ayrıca HCV);
HCV; lenfoplazmasiter lenfoma, marjinal zon lenfoma, difüz büyük B hücreli lenfoma

ONA virüslerinden Herpes virüs tip 8; Kaposi sarkomu, Primer effüzyon lenfoma, Multisentrik Castleman hastalığı

HPV'nin onkojenik potansiyeli EGve E7 ile ilişkilidir.

- E7; RB proteinine bağla narak inaktive eder; bu sayede serbestleşen E2F -

[ TE RT ı ::'se
transkripsiyon faktörü hücreyi sürekli mitoza zorlar / expression

Ayrıca p21 ve p27 COKinhibitörlerini bloke eder , ---1 p53 lnhibruonol p53

Yüksek riskli HPV tiplerinde üretilen E7'nin RB' ye afinite si, düşük riskli ' • lmmorıaization

tiplerden daha yüksektir • - p21 lnlıiı,;,Jonolp21 ırıcreased cea

pı-oli1eıafion

HPV; Geoornic instability

- E6; p53 ve BAX' ı bloke ederken , BCL-2ve telomera z aktivitesini arttırır

Yüksek riskli HPV tiplerinde üretilen EG' nın p53' e afinitesi, dü şük riskli \ -L
COK
r ioD

tiplerden daha yüksektir

p53 Arg72 varyantı taşıyan bireylerde ,p53'ün EGtarafından blokajı
R8-E2F :~=F
kuwetlidir , bu bireylerde kanser riski çok yüksektir
çok daha
' -
HPV'nin onkojenik etkisi
- ES: Epidermal growth faktör reseptör aktivasyonu yapar
- E4: Koilositik görünümden sorumludur

B lenfositler ve nazofarenks-orofarenk s epitel hücrelerin i öncelikle infekte eder

B lenfositlere girmek için C021 reseptörünü kullanır

EBV ile infekte B lenfositlerde proliferasyon uyarılır ve hücreler ölümsüzleşirler

Bir EBVgeni olan LMP-1 (latent membran protein - 1), onkojeniktir , etkileri;
EBV; - C040 reseptörlerini sürekli aktive eder
- NF-•B ve JAK/STATyolağını uyararak B hücre prolif erasyonunu ve "yaşam süresini" arttırır; hücreye otonomi kazandırır

- BCL-2 aktivasyonu yaparak apopitozu önler

Bir diğer EBVgeni olan EBNA-2 ise nükleer proteinleri kodlar ve siklin O ile src ailesi protoonkogenlerin üretimini arttırır

Sonuçta vücutta EBVile infekte poli klonal B hücre prolifer asyonu gelişir .

Hepatoselüler karsinomların % 70-85 'inin HBV veya HCV kaynaklı olduğu tahmin edilmektedir.
Hepatit B ve
Bununla birlikte, bu virüslerin tümörigenezdeki etki tarzı tam olarak aydınlatılamamıştır.
hepatit C
virüsleri HBV genomu HBx olarak bilinen bir gen içerir ve HBx, doğrudan veya dolaylı olarak çeşitli transkripsiyon faktörlerini ve birkaç
sinyal iletim yolunu aktive edebilir ve p53 iş levini etkileyebilir .

HTLV-1, Japonya, Karayipler, Güney Amerika ve Afrika'nın belli bölgelerinde endemikdir ve sporadik bir "yetişkin T-hücreli
lösemi/ lenfoma " nedenidir. HTLV-1, HIV virüsüne benzer şekilde C04 + T hücreleri için tropizm taşır . İnfeksiyon cinsel ilişki,
kan ürünleri veya emzirme yoluyla bulaşır . Lösemi, enfekte kişilerin % 3 ila % S'inde, genellikle 40 ila 60 yıl arasındaki uzun
HTLV- 1
süreli bir latent dönemden sonra gelişir . HTLV-l'in transformasyon aktivitesi tax geninin protein ürünü olan Tax prote inine
atfedilir . Tax proteini birçok hücre geninin transkripsiyonunu değiştirir ve bazı konakçı hücre sinyal proteinleriyle etkileşime

girer.

H. pylori enfeksiyonu hem gastrik adenokarsinomların hem de gastrik lenfomaların oluşumunda rol oynar .
Helicobacter
Kronik inflamasyonun arka planında epitel hücre çoğalması artar . Viral hepat itt e olduğu gibi, inflamatuar ortamda IL-1, TNF ve
pylori ;
reaktif oksijen türleri gibi genotoksik ajanlar bulunur ve neoplazi için tetiği çekerler .
 PATOLOJİ

PARANEOPLASTİK SENDROMLAR
Tümör tarafından üretilen bir maddenin kan yolu ile endokrin bir etki göstermesin i tanımlar .
En sık akciğer karsinomunda paraneoplastik sendrom saptanır .

Paraneoplastlksendromlar

Klinik sendrom En sık neden Neden olan mekanizma

Küçük hücreli akciğer (en sık neden)

Cushing sendromu
ACTHve ACTH benzeri molekül üretimi nedenli
Pankreatik karsinom

Uygunsuz ADH Küçük hücreli akciğer (en sık neden)

sekresyonu ADH veya atriyal natriüretik hormon üretimi
İntrakraniyal neoplaziler

Skuamöz hücreli akciğer (en sık neden)

Meme karsinomu Paratiroid hormon benzeri peptit üretimi
Renal cell karsinom TGF-alfa, TNF, IL-1
Hiperkalsemi Erişkinin T-hücreli lösemi/lenfoması

Multiple myelom ve kemik metastazı sonrası gelişen hiperkalsemiler paraneoplastik sendrom olarak kabül
edilmezler

Medüller tiroid karsinomu (en sık neden)

Hipokalsemi
Kalsitonin üretimi
Küçük hücreli akciğer karsinomu

Pankreas adenokarsinomu (en sık neden)

Trousseau fenomeni Sindirim sistemi adenokarsinomları
Müsir üretimi ve müsinin kana geçmesi
Akciğer adenokarsinomu

Büyük hücreli ve küçük hücreli akciğer kanserleri

Jinekomasti
FSH-LHüretimi
Testis koryokarsinomu

Myastenia gravis Timoma / timik hiperplazi Asetilkolin reseptörlerine karşı oto antikor

Pür red cell aplazi Erişkinde • Timoma (en sık neden)

Çocukta • Diamond-Blackfan sendromu (en sık
(anemi)
neden)

Over karsinomları
Hipoglisemi İnsülin benzeri peptit üretimi
Fibrosarkom

Bronşial karsinoid (adenom) (en sık neden)

Karsinoid sendrom Terminal ileum karsinoidi
Seratonin üretimi
Gastrik ve pankreas karsinoidleri

Renal karsinom (en sık neden)

Polistemi Serebellar hemanjioblastomlar Eritropoetin üretimi
Hepatoselüler karsinom
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Nöro-MuskulerSendromlar

Bronkojenik karsinom (Eaton-Lambert sendromu)

Myasteni İmmunolojik
Timik neoplaziler

Santral ve Periferik
sinir ?
Meme kanseri
sistemi hastalıkları

Dermatolojik Hastalıklar
..

Mide karsinomu (en sık neden) immünolo j ik; epidermal growth faktör sekresyonu
Akantozis Nigrikans
Akciğer, Uterus kanseri nedenli

Bronkojenik karsinom (en sık neden)

Dermatomiyozit İmmünolojik
Meme kanseri

Kemik, Eklem,Yumuşak doku değişiklikleri

..

Hipertrofık
osteoartropati Bronkojenik karsinom
?
Çomak parmak Timik neoplaziler

Vasküler ve Hematolojik değişiklikler

Venoz trombozis
Adenokarsinomların ürettiği müsin pıhtılaşmayı
(Trousseau Pankreas ve akciğer adenokanseri
fenomeni) başlatır

AML m3 (akut promyelositik lösemi) Serbestleşen myeloperoksidaz veya tümörün ürettiği

DİK gelişimi
Prostat karsinomu maddeler nedenli

Nonbakteriyel
trombotik endokardit İlerlemiş kanserler Hiperkoagülabilite

Anemi Timik neoplazmlar (red cell aplazi) immünolojik

Membranöz glomerülonefrit
- Sıklıkla karsinomlar nedenli
Nefrotik sendrom
Tümör antijenleri ve İmmun kompleksler nedenli
Membranoproliferatif GMN

- Sıklıkla lösemi, lenfoma nedenli

Malignite prognoz ilişkisi;

Kanserin derecesi
Tümör hücrelerinin mitoz oranı ve dife ransiasyon derecesi ile belirlenir.
(grade)

T; tümörün ça pı , boyutu
Kanserin evresi (stage ; N; lenf nodu metastazı
TNM)
M; uzak metastazını tanım l ar
 PATOLOJİ

Malign tümörlerde sürvinin belirlenmesi

En önemli prognostik veri TNM, yani tümörün evresidir

Karsinomlar
- Sadece prostat karsinomlannda grade (Gleason skor), evre kadar değerli bir p ·?gnostik değer

taşır

Sarkomlar En önemli prognostik veri tümörün hücresel tipi ve grade'idir.

En önemli prognostik veri tümörün yerleşim yeri (cerrahi çıkanlabilirlik)

Beyin tümörleri
İkinci en önemli veri tümörün grade'idir

Hodgkin lenfoma En önemli prognostik veri tümörün tanı anındaki evresidir

Non-Hodgkin
lenfoma En önemli prognostik veri tümörün grade'idir

Tümörde tarama/ tanı testleri;

1
Tümörde tarama / tanı testleri

Marker Eşl i k ettiği kanser

lmmünhistokimyasal marker'lar

Sitokeratin Karsinomlar, tüm epiteliyal dokular

Viment in Sarkomlar, tüm mezankimal dokular

Desmin Rabdomyosarkom, kas doku

Düz kas aktin Leiomyosarkomlar , düz kas

Kromogranin , synoptofizin , NSE, CD57 Nöroendokr in tümörler

S-100 Yağ, nöral doku tümörleri , melaomlar

HMB45, MEL-A Malign melanom

Nörofilamet , NSE Nöral tümörler , nöroblastom

GFAP Glial tümörler, astrositomlar

Hormonlar

Kalsitonin Medüller tiroid karsinomu

Katekolaminler Feokromasitoma

Trofoblastik tümörler (koryokarsinom , mol hidatiform)

Germ hücreli tümörler

Human koryonik gonadotropin

(HCG)
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

-
Onkofetal antijenler

Karsino embriojenik antijen (CEA) Kolorektal karsinomlar %60-90 ; Pankreas kanseri %50-80; Mide ve meme kanseri %20-30

Hepatoselüler karsinom, hepatoblastom

Alfa Feto Protein (AFP)
Yolk - sak tümörü, Non-seminomatöz germ hücreli testis tümörleri

Müsin ve diğer glikoproteinler

CA 125 Over yüzey epiteli kaynaklı karsinomlar

CA 19-9 Pankreas karsinomu

CA 15-3 Meme karsinomu

- .,

Diğer:
..
Nöroblastom VMA

Karsinoid tümörler 5 indol asetik asit

Medüller tiroit karsinomu Kalsitonin

Tiroit papiller/foliküler karsinom Tiroglobülin

Non-Hodgkin lenfoma LDH, Beta 2 mikroglobülin

Multiple myelom Beta 2 mikroglobülin

Spesifik proteinler

İmmünogloblinler Multiple myelom ve gamapatiler

PSAve prostat spesifik membran

Prostat karsinomu
antijen

Gayta ve serumda p53, APC, RAS

Kolon kanseri
mutasyonları:

Gayta ve serumda p53 ve RAS

Pankreas kanseri
mutasyonu:

Balgam ve serumda p53 ve RAS

Akciğer kanseri
mutasyonu:

İdrarda p53 mutasyonu: Mesane kanser i


SPOT BİLGİLER
· Erkek ve kadında en sık maligniteler sırasıyla ...
Prostat ve meme
· Her iki cinste en sık ölüme neden olan tümör...
Akciğer kanseri
· Kadmiyumhangi kansere neden olur... Prostat
kanseri
· Nikel bileşikleri hangi kansere neden olur... Burun,
sinüs ve akciğer kanseri
· Vinil klorid hangi kansere neden
Anjiyosarkom
· İyonize radyasyonun en sık yaptığı tümör . ..
Lösemi
· Lösemi olup da radyasyonla ilişkisi olmayan... KLL
(Kronik lenfositik lösemi)
· HTLV(İnsan T hücreli lenfoma virüsü)-1 lenfoma
etki mekanizması ... T AX proteini mutasyonu ve IL-2
artışı
· Papillomavirüsün kanser oluşturma mekanizması . ..
E6 geni P53, E7 geni Rb inhibisyonu yapar.
· EBV (Epstein-Barr virüsü) kanser oluşturma
mekanizması. .. latent membran proteini-1 (LMP-1)
artışı ve bcl-2 gen ekspresyonu
· HBV (Hepatit B virüs) kanser oluşturma
mekanizması. .. X proteini
· HHV (Human herpesvirüs)-8 tümör oluşturma
mekanizması ... TAT mutasyonu
· Karsinogenezgenetik mekanizmaları ...
1) Protoonkogen mutasyonları
2) Tümör supresör gen mutasyonu
3) Apoptozisi düzenleyen genlerde mutasyon
4) DNA tamirinden sorumlu genlerin mutasyonu
· En sık genetik geçişli tiimör ... Retinoblastom
· t( 8 - 14) translokasyonuhangitümörde bulunur...
Burkitt Lenfoma
t(9-22) translokasyonu hangi tümörde bulunur...
KML (Kronik miyeloid lösemi) (bcr-abl)
· t( 11 - 22 ) translokasyONJ
hangitümördebulunur
. ..
Ewing sarkomu
· t( 14 - 18 ) translokasyonuhangitümördebulunur...
Foliküler lenfoma (bcl-2 gen ekspresyonu)
· ERB-81 overekspresyonu hangi kansere neden
olur... Skuamöz hücreli akciğer karsinomu
· Siklin D translokasyonu hangi tümörde bulunur. ..
Mantle hücreli lenfoma
· c-kit mutasyonuhangi tümöre neden olur... GİST
· e- cadherin mutasyonuhangi kansere neden olur...
Mide kanseri, meme lobüler kanseri
· BRCA-1ve BRCA-2fonksiyoraı ... DNA onarımı yapan
tümör supresör genlerdir .
· Myc geni hangi kromozomdabulunur... 8
· Abl geni hangi kromozomdabulunur... 9
· 11. kromozomda bulunan genler ... WT, Beta-
talasemi
TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ
· Rb ve p53 tümör supresör genleri sırasıyla hangi
kromozomlardabulunur... 13,17
• Alfa 1 antitripsin geni hangikromozomdabulunur...
14
Alfa-talasemi geni hangi kromozomdabulunur...
16
NF-1 ve NF-2 genleri sırasıyla hangikromozomlarda
bulunur .•. 17,22
DNA onarım genlerindekidefektlerde ortaya çıkan
tablolar...
1) Herediter non-polipozis kolon karsinomu
sendromu
olur ... 2) Kseroderma Pigmentozum
3) Bloom sendromu
4) Ataksi telenjiektazi
5) Fanconi anemisi
· DNA onarım gen def ekti olup OC>geçen hastalık ...
Herediter non-polipozis kolon karsinomu sendromu
(Lynch sendromu)
· Herediter Nonpolipozis Kolon Karsinomu(HNPCC)
Sendromunaeşlik eden maligniteler... endometrium,
mide, over, üreter, beyin, ince bağırsak, hepatobiliyer
sistem, pankreas ve deri kanserleri
· Kolonkanserininen sık sendromikformu... Herediter
Nonpolipozis Kolon Karsinomu (HNPCC) Sendromu
· Herediter Nonpolipozis Kolon Karsinomu(HNPCC)
Sendromundaaltta yatan moleküler mekanizma...
DNA tamir genleri olan MSH2 ve MLHl genleri
bozuktur
· Konağın tümörlere karşı sawnrna mekanizmaları ...
Sitotoksik T lenfositler, NK (natürel killer) hücreleri,
makrofajlar , hümoral antikorlar
· Akciğer küçük hücreli karsinomunun yaptığı
paraneoplastik tablolar... Cushing sendromu,
Uygunsuz ADH (anti-diüretik hormon) sekresyon
sendromu, Eaton-Lambert myastenik sendromu
· Paraneoplastik hiperkalsemi hangi kanserde
görülür... PTH benzeri peptid salgılayan akciğer
skuamöz hücreli karsinomu
· Paraneoplastik hipoglisemi hangi tümörlerde
görülür... Fibrosarkom, hepatosellüler karsinom ve
hemanj iyoperisitoma
· Paraneoplastikpolisitemihangitümörlerdegörü1ür
. ..
Renal hücreli karsinom, serebellar hemanjiyoblastom
ve hepatosellüler karsinom
· Paraneoplastik aneminin görüldüğü tümör . ..
Timoma
· Epitelyal tümörlerde hangi filament pozitiftir ...
Sitokeratin
· Kas tümörlerinde hangi filament pozitiftir . ..
Desmin
· Mezenkiınal tümörlerdehangifilaınent pozitiftir . ..
Vimentin
· Vaskülerneoplazilerigösteren markırlar ... vWF (von
willebrand faktör), CD 31, CD 34 ve lektinler
· Hemsitokeratinhemvimentinile boyanantümörler...
Sinovyal sarkom, menenjiom, mezotelyoma
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

8. Aşağıdaki neoplazmlardan hangisinin gelişiminde, viral

ajan etiyolojik faktör olarak rol alır?
ÇIKMIŞ SORULAR A) Primer efüzyon lenfoması
B) Renal hücreli karsinom
C) Ependimom
1. Erkekte en sık görülen kanser aşağıdakilerden D) Kara ciğer anjiyosarkomu
hangisidir? E)Pankreas adenokarsinomu

A) Prostat B) Mide Doğru cevap: A

C) Kolon D) Mesane
E) Akciğer 9. Pediatrik yaş grubunda karaciğerde en sık görülen
ve WNT / beta-katenin sinyal yolunda aktivasyonla
Doğru cevap: A
karakterize olan tümör aşağıdakilerden hangisidir?

2. Benzen, aşağıdaki neoplazmlardan hangisinin A) Hepatoselüler karsinom B) Hepatoselüler adenom

etiyolojisinde rol oynar? C) Kolanjiyokarsinom D) Kavernöz hemanjiyom
E) Hepatoblastom
A) Lösemi B) Akciğer kanseri
C) Deri kanseri D) Nazofarenks kanseri Doğru cevap: E
E) Karaciğer kanseri
10. BCL-2 proteininin aşırı ekspresyonu sonucu apoptozisin
Doğru cevap: A
engellenmesinin önemli rol oynadığı neoplazm
aşağıdakilerden hangisidir?
3. İyonize radyasyonun neden oldugu hücresel DNA
zedelenmesi sonucu neoplazm gelişiminde, aşağıdaki A) Burkitt lenfoma B) Wilms tümörü
genlerden hangisinin mutasyonu önemli rol oynar? C) Kron ik miyelositik lösemi D) Foliküler lenfoma
E) Nörofıbromatozis tip 1
A) c-abl B) k-ras
C) c-myc D) p53 Doğru cevap: D
E) bcl-2
11. Philadelphia kromozomundaki BCR-ABL translokasyonu
Doğru cevap: D
(t(9;22)) aşağıdakilerden hangisine yol açarak onkojenik
sinyal oluşturur?
4. Ultraviyole ışınlarınınkanser yapıcı en önemli etkisi
aşağıdakilerden hangisidir? A) Büyüme faktörü gibi davranarak
B) Tirozi n kinaz aktivitesi göstererek
A) Apoptozu inhibe etmesi C) Trans kripsiyon faktörü gibi davranarak
B) ONA da pirimidin dimerleri oluşturması D) Büyüme faktörü reseptörü gibi davranarak
C) Hücrede latent virusları aktive etmesi E) Apoptozu inhibe ederek
D) Kök hücreleri proliferasyona zorlaması
E) Hücre farklılaşmasını inhibe etmesi Doğru cevap: B

Doğru cevap: B
12. Aşağıdakitümörlerden hangisinde RET protoonkojen
mutasyonu görülme sıklığı yüksektir?
5. Kaposi sarkomu, malign lenfomalar ve multiple
miyelomda rolü olduğu düşünülen virus aşağıdakilerden A) Akciğerin küçük hücreli karsinomu
hangisidir? B) Tiroidin medüller karsinomu
C) Memenin bazal benzeri invaziv karsinomu
A) Human Herpes 8 D) Ailesel nonpolipozis kolon adenokarsinomu
B) Epstein-Barr virusü E) Gastrointestinal stromal tümör
C) Herpes zoster virusu
D) Human papilloma virusu Doğru cevap: B
E) insan immun yetmezlik virusu
13. Hücre siklusunda G1/S fazı geçişinde rol alan bir tümör
Doğru cevap: A
supressör geni fonksiyonel tek allel ile doğan çocukta 6 yıl
içinde malign bir neoplazm gelişiyor.
6. Aşağıdakilerden hangisi sinonazal papilloma etkenidir?
Bu neoplazm aşağıdakilerden hangisi olabilir?
A) Hepatit B virüsü
B) insan T hücreli lösemi virüsü A) Böbrekte nefroblastom B) Akut lenfoblastik lösemi
C) Human papilloma virüs C) Serebellar astrositom D) Nöroblastom
D) Polyomavirüs E) Relinoblastom
E) Herpes simpleks virüs
Doğru cevap: E
Doğru cevap: C
14. Aşağıdaki tümör supresör genlerden hangisinin
7. Aşağıdakilerden hangisinin gelişiminde viral etki söz mutasyona uğradığı durumda, akciğer ve kolorektal
konusu değildir? kanserlerde kemoterapi ve radyoterapiye direnç
görülür?
A) Gastr ik MALTorna
B) Sinonazal papillom A)RB B) p53
C) Servikal in situ karsinom C) WT-1 D)BRCA-1
D) Nazofarenks karsinomu E) APC /p-katenin
E) Hepatoselüler karsinom
Doğru cevap: B
Doğru cevap: A
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

15. Aşağıdakilerden hangisi hücre içi sinyal yolu inhibisyon 22. Aşağıdakilerden hangisi gastrointestinal
yapan süpresör baskılayıcı
genlerden biridir? adenokarsinoma eşlik edebilen deri lezyonudur?

A) NF-1 B) P53 A) Akantozis nigrikans

C)Rb D) WT-1 B) Lökoplaki
E) BRCA- 1 C) Aktinik keratoz
D) Psöriazis
Doğru Cevap: A E) Bowen hastalığı

16. Aşağıdaki tümör baskılayıcı genlerden hangisinin Doğru cevap: A

mutasyonu böbrek kanserleri, feokromasitoma ve
böbrek kistlerine eşlik eder? 23. Alfa-fetoprotein yüksekliğinde tümörün aşağıdakilerden
hangisinden köken aldığı düşünülür?
A) VHL B) WT-1 C) NF-1 D)APCE) RB
A) Glial hücre
Doğru cevap: A B) Hepatosit
C) Trofoblast
17. Meme kanseri ile ilişkili BRCA-1 ve BRCA-2 tümör D) Rabdomiyoblast
baskılayıcı genlerin temel etki mekanizması E) Kolon epiteli
aşağıdakilerden hangisidir?
Doğru cevap: B
A) ONA onarımı
B) Apoptoz 24. Aşağıdakilerden hangisinde gözlenen kanserlerde,
C) Sinyal iletimi karsinoembriyonik antijen (CEA) düzeyleri en
D) Hücre siklus kontrolü yüksektir?
E) Hücre adezyonu
A) Larinks
Doğru cevap: A
B) Kolorektal bölge
C) Testis
18. Kseroderma pigmentozumdaki patoloji aşağıdakilerden D) Böbrek
hangisidir? E) Karaciğer
A) RNA defekti Doğru cevap : B
B) ONA onarım bozukluğu
C) ONA yıkımının azalması 25. Aşağıdaki flamentlerden hangisi karsinom kökenlidir?
D) ONA yıkımının artması
E) Protein sentezinin bozulması A) Aklin
B) Oesmin
Doğru cevap: B
C) Miyozin
D) Vimentin
19. Aşağıdakilerden hangisinde ONA onarım mekanizmaları E) Keratin
detektif değildir?
Doğru cevap: E
A) Kseroderma pigmentozum
B) Fanconi anemisi
26. Karsinom ile lenfomanın ayırıc ı tanısında hangisinin
C) Bloom sendromu
immünohistokimyasal yöntemle gösterilmesi
D) Ataksi telenjiektazi yardımcıdır?
E) Familya! adenomatöz polipozis
A) Sitokeratin
Doğru cevap: E
B) Vimentin
C) Oesmozom
20. DNA onarım genlerindeki mutasyonlar aşağıdaki D) Kalsitonin
gastrointestinal polip hastalıklarından hangisiyle E) Nöroflament
ilişkilidir?
Doğru cevap: A
A) Gardner sendromu
B) Ailesel adenomatöz polipozis sendromu
C) Peutz-Jeghers sendromu
D)
E)
Tüberoz skleroz
Herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu
ÇALIŞMA SORULARI
Doğru cevap : E
1. Batarya imal eden bir fabrikada çalışan bir işçi son
21. Aşağıdaki neoplazmalardan hangisi saf eritroid zamanlarda pollaküri , oligüri ve idrar debisinde azalma
hipoplazi, hipogamaglobulinemi ve myastenia gravis ile şikayetleri ile geliyor .
birlikte görülür?
Bu hastada en olası kanser ve etken element hangi şıkta
A) Embriyonel rabdomiyosarkom doğru verilmiştir?
B) Akciğerin küçük hücreli karsinomu
C) Karsinoid tümör A) Vinil klorid - Renal anjiyosarkom
D) Renal hücreli karsinom B) Benzen - Testiküler lenfoma
E) Timoma C) Krom - Prostat kanser i
D) Kadmiyum - Prostat kanseri
Doğru cevap: E E) Asbestoz - Mesane kanseri
Doğru cevap: D
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

2. Aşağıdaki lezyonlardan hangisi premalign ~? 11. En sık görülen paraneoplastik endokrinopati

aşağıdakilerden hangisidir?
A) Seboreik keratoz
B) Lökoplaki A) Hiperkalsemi
C) Eritroplaki B) Cushing sendromu
D) Solar keratoz C) Uygunsuz ADH salınımı
E) Displastik nevüs D) Karsinoid sendrom
E) Polisitemi
Doğru cevap: A
Doğru cevap : B
3. Tax proteini ve IL-2 artışı ile kanser yapan virüs
aşağıdakilerden hangisidir? 12.
A) HCV B) HPV C) HBV D) EBV E) HTLV-1 1. Menenjiom
il. Sinovyal sarkom
Doğru cevap: E 111.Malign melanom
iV. Mezotelyoma
4. Aşağıdakiprotoonk ogenlerden hangis inin mutasyonu
MEN-2A send romunda öneml i rol oynar? Aşağıdaki tümörlerden hangisi hem sitokeratin hem de
vimentin ile immünhistokimyasal olarak(+) boyanır?
A) PTEN B) RET C) C-Kit D) C-myc E) ERB-B1
A) Yalnız 1 B) Yalnız il
Doğru cevap: B C) llve iV D) 1, llve iV
E) 1, il ve 111
5. Aşağıdaki protoonkogen işlevlerinden hangisi doğru
Doğru cevap: D
değildir?

A) Hepatosit büyüme faktörü- Büyüme faktörü 13. Aşağıdaki durumların hangisinde biyopsi materyali
B) RET- Büyüme Faktör reseptörü %10'Iuk formaline koyulmamalıdır?
C) Erb-B2- Büyüme Faktör Reseptörü
D) Jak-Hücre siklus regülatuvar proteini A) Doku kemik fragmanları içeriyorsa
E) ABL- Sinyal iletim proteini B) Elektron mikroskobisi bakılacaksa
C) Metastaz - primer ayrımı yapılamıyorsa
Doğru cevap: D D) invazyon derecesi araştırılacaksa
E) Doku primeri bilinmeyen yumuşak doku kitlesi ise
6. Aşağıdaki nükleer regülatör genlerden hangisinin
Doğru cevap: B
mutasyonu özellikle küçük yuvarlak mavi hücreli
tümörlerin oluşmasına neden olabilir?
A) Fos B) Myc C)Jun D)Abl E) Siklin-D
Doğru cevap: B

7. Aşağıdakilerden hangisi PTEN geni mutasyonu

sonucunda oluşabilir?

A) Mide kanseri
B) Mesane kanseri
C) Endometrium kanseri
D) Over kanseri
E) Wilms tümörü
Doğru cevap: C

8. Akustik nörinom, menenjiom ve multipl nörofıbromların

bir arada bulunduğu bir hastada aşağıdaki tümör
süpresör genlerden hangisinin mutasyonu söz
konusudur?
A)VHL B)RB C)APC D) WT-1 E) NF-2
Doğru cevap: E

9. Aşağıdaki genlerden hangisi apoptozisi azaltır?

A) P53 B) Bcl-2 C) Bax D) Bad E) Bcl-XS

Doğru cevap: B

10. OD geçen ONA tamir bozukluğu aşağıdakilerden

hangisidir?
A) Lynch sendromu
B) Ataksi Telenjiektazi
C) Bloom sendromu
D) Fanconi anemisi
E) Kseroderma pigmentozum
Doğru cevap: A
 D ÖDEM VE TROMBUS PATOLOJİSİ
Ödem oluşumunda rol oynayan mekanizmalar

- Konjestif kalp yetmezliği (en sık neden)

- Konstriktif perikardit
Bozulmuş venöz
- Asit (karaciğer sirozu)
dönüş nedenli
a- Yüksek kan hidrostatik basıncı - Venöz obstrüksiyon veya bası; tromboz, derin venöz tromboz,
eksternal bası , alt ekstremite inaktivitesi

- ısı
Arterioler dilatasyon
nedenli - Nörohumoral disregülasyon

Protein kaybettiren glomerülopatiler (nefrot ik sendrom)

b- Düşük plazma onkotik basıncı Karaciğer sirozu (albümin üretiminin azalması , asit)
(hipoproteinemi)
Malnütrisyon (yetersiz alım ya da kayıp)
Protein kaybettiren gastroenteropatiler

İnflamasyon

Neoplastik
Postoperatif
c- Lenfatik obstrüksiyon
Postradyasyon nedenli
(lenfödem)
Lenfatik dolaşımın bozulmasına sekonder gelişir
Filariyazis, meme karsinomunun deri altı lenfatikleri invaze etmesi sonrası gelişen

portakal kabuğu (peau d'orange) görünümü tipik örneklerdir

Renal yetersizlik durumlarında aşırı tuz verilmesi

Sodyumun artmış tubüler reabsorbsiyonu
d- Sodyum ve su tutulması
Renal hipoperfüzyon
Artmış renin , anjiotensin , aldosteron sentezi ile beraberdir.

Akut inflamasyon
e- İnflamasyon Kronik inflamasyon
Anjiogenezis gelişen bölgelerde (granülasyon dokusu gibi) ödem izlenir.

-Ödem en sık subkutanöz dokuda izlenir

Hlperemive koqJesyon
Hiperemi: Dilate arter, arteriol ve kapiller yataklardan geçen kan miktarında artışı ve kan akımında azalmayı tanımlar.
Hiperemi gelişen bölge kırmızı renk alır; iltihap bu tablonun bir örneğidir.
Konjesyon: Pasif hiperemi olarak da bilinir, temel neden bozulmuş venöz drenaj sonucu venler, venüller ve
kapillerlerde kanın göllenmesi ile karakterizedir. Bu alanlarda, eritrositlerde hemoglobinin indirgenmesi sonucu
mavimsi renk değişimi izlenir; buna siyanoz adını verilir
- Lokal konjesyon: İzole venöz obstrüksiyonda gelişir;
- Trombofilebit
- Tansiyon aletinin şişirilmesi sonucu kolda
- Sistemik konjesyon: İki önemli formu vardır;
 (§- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Sol kalpyetmezllği
İlk klinik bulgusu dispnedir ve akciğerde konjesyon gelişimi ile karakterizedir.

-Akut pulmonel konjesyon (erken evre)

-Kronik pulmonel konjesyon (ileri evre; alveolar septalarda kalınlaşma; fıbrozis; alveollerde hemosiderin yüklü
makrofajlar - kalp hatası hücresi -)
-Akciğerde yaygın hemosiderin birikimi ve fıbrozis; akciğerin kahverengi dönemi olarak adlandırılır (son evre)

Sağ kalpyetmezliği
İlk klinik bulgusu ödem (hasta ayakta ise pretibial; yatıyor ise sırtta ödem)

Tüm vücutta konjesyon izlenir ancak en ağır etki karaciğerde saptanır.

-Akut hepatik konjesyon; zon 3 (santral bölge) yerleşimli hepatositlerde hidropik dejenerasyon, yağlanma
-Kronik pasif konjesyon; zon 3'deki hepatositlerde nekroz, zon 1-2'deki hepatositlerde hidropik dejenerasyon,
yağlanma gelişir bu aşamada "nutmeg" veya "muskat" karaciğer olarak adlandırılır
-Uzun süreli konjesyonlarda son aşamada "kardiyak siroz" gelişir

Hemoraji:

• Peteşi: 1-2 mm çaplı kanamaları tanımlar.

- Düşük trombosit sayısı, trombosit fonksiyon bozukluğu (en sık, en tipik neden)

- Lokal olarak intravasküler basınç artışı (konjesyon gibi)

- Nadiren pıhtılaşma faktör defektlerinde izlenir .

• Purpura: Çapı 3 mm ' den büyük ya da eşit olan kanamaları tanımlar.

- Vaskülitler (en sık, en tipik neden) ; özellikle lökositoklstik vaskülit nedenli

-Travma

- Artmış vasküler frajilite, amiloidoz gibi

• Ekimoz: 1-2 cm. çapa ulaşan kanamaları tanımlar.

- Travma (en sık, en tipik neden)

Hematom: Kanama doku içinde birikip kitle oluşturur ise hematom adını alır.

- Büyük damar rüptürleri (dissekan aort anevrizma rüptürü gibi)

- Hemofili

Hemostaz

A. VASOCON STRICTION
8 . PAIMARY HEMOSTASIS
Endot helıum Ba semenı membrane Aneriole smoolh muscle
! ==EE:iiZ

Endothelin release
causes vasoconstriction vasocons tricıi on
 PATOLOJİ

C. SECONDARY HEMOSTASIS 0. THROMBUS AND ANTITHROMBO TIC EVEN TS

Trappedneutrophil
Trappedred
bloodceHs

Fibrin

Normal hemostaz silreci

Hasar

•
Damarlarda vazospazm
(endotelin ve nörolojik faktörler nedenli)

•
Endotel hasarı var ve kan ile kollajen karşılaşmış ise

•
Çevre endotellerde Weibel-Palade cisimlerinden salınan (histamin ve trombin nedenle) vWF'ün kan içine (ortama) atılması
vWF'ün kollajen ile karşılaşıp ona sıkıca tutunması

Trombositlerin direkt kollajene (Glikoprotein Ia-Ila

•
reseptörü ile / adezyon) ya da tercihan vWF'e (Glikoprotein Ib-IX
reseptörü ile / adezyon) yapışması; trombosit adezyonu (Primer hemostaz)

•
Trombosit kaynaklı tromboksan A2'nin salınımı ve hasarlı damarda vazokonstriksiyonun devam etmesinin sağlanması

•
Trombositlerin üst üste yığılırken birbirlerine fosfolipit bağlarla (fosfolipid kompleksler) bağlanması

•
Trombositlerin adezyon sonrası aktive olarak granüllerini ortama salması (ADP ve Ca++gibi) ; (trombositin sekresyorıu)

•
Kollajen ile karşılaşarak aktive olan Hageman faktör üzerinden başlayan pıhtılaşma faktörlerinin fibrine kadar ulaşan
aktivasyonu ve trombositlerin üzerlerinde oluşan fibrine tutunmaları (Glikoprotein Ilb-Ilia reseptörü ile / agregasyon);
trombosit agregasyonu (sekonder hemostaz)

•
Fibrin+ trombosit kümesinden oluşan pıhtının hasarlı bölgeyi kaplayan pıhtı gelişimi
(Genellikle içine kan elemanlarını da alır)

Pıhtının
•
retraksiyonu
Faktör XIIIa ile çapraz bağlar oluşturularak fibrinin sağlamlaştırılması
İnsolubl fibrin pıhtısının oluşumu
(trombüs)

Damarın onarılması ve •
pıhtının eritilmesi (t-PA ile)

• Trombüsün oluşum sürecinde trombositin yaptığı işlem primer hemostaz; pıhtılaşma faktörlerinin trombositler
ardından yaptığı işleme ise sekonder hemostaz adı verilir .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Primer ve sekonder hemostaz defektleri arasındaki farklar

Primer hemostaz defekti Sekonder hemostaz defekti

Bulgu
(trombosit defektleri) (plazma protein defektleri)
Travma sonrası kanamanın
Hemen Geç (saatler-günler sonra)
başlaması

Yüzeyel (deri , mukozal membranlar , burun ,

Kanama alanı Derin (eklem , kas, retroperiton)
sindirim sistemi, genitoüriner sistem )

Fizik muayene bulguları Peteşi , ekimo z Hematom , hemartroz

Aile hikayesi Otozomal dominant Otozomal ya da X'e bağ l ı resesif

Tedaviye cevap Kısa sürede ; lo kal basınç u ygulaması etkil i Uzun sürede ; sistemik tedavi gerekli

Trombüsün gerektiği yerde gerektiği kadar yapllmas1m sağlayan faktörler

Bileşenler Etki Patoloji

Endotel yüzeyinde faktör IXa, Xa,

Karaciğer tarafından üretilen ve dolaşan Nefrotik sendrom hastalarında idrarla
Xla ve Xlla'yı bloke eder;
kanda bulunan antitrombin 111 , endotel atılan antitrombin 111
nedeni ile bu
1 tarafından üretilen ve endotel hücre mekanizma verimli çalışamaz hale gelir ve
Bu mekanizma normal endotel
yüzeyinde bulunan heparin benzeri hastalarda venöz trombüs gelişim riski
yüzeyinde trombüs gelişimini
moleküle sürekli bağlanır artar
önleyen en önemli mekanizmadır

Trombin-trombomodülin
beraberliği kanda bulunan protein
Hasarlı bölge çevresindeki normal
C'yi aktive eder ve protein C'de, Faktör V Leiden mutasyon hastalarında
endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunan
faktör Va ve faktör Vllla ' yı yıkar bulunan mutasyone faktör V, protein C'ye
2 trombomodülin , hasar alanında sürekli
dirençlidir ; ve hastalarda protein C
üretilen ve kalsiyum yardımı ile fibrime
Bu mekanizma trombüsün hasarlı çalışmaz.
dönen trombin (faktör lla) ile bağlanır
bölgeye sınırlı kalmasını sağlayan
en önemli mekanizmadır

Endotel hücresi tarafından üretilen ve Vasodilatasyon

3
ortama sekrete edilen PGlı ve NO Trombosit adezyonunu engellerler

Endotel hücresi tarafından üretilen ve Endotelin üzerinde oluşan trombüsü

4
gerektiğindeortama sekrete edilen t-PA eritir

Karaciğerde üretilen ve dolaşan kanda

bulunan plazminojen ; Hageman faktör , Plazmin, pıhtı oluşum sürecinde
5
t-PA ve trombin üzerinden plazmin 'e fazladan üretilen tüm ürünleri yıkar
çevrilir.

Trombinin
hemostazsürecindekirolü
- Fibrin oluşumu
- Trombosit agregasyonu, TXA2 üretimini uyarır

- Nötrofil adezyonu
- Monosit aktivasyonu
- Lenfosit aktivasyonu
- Endotel aktivasyonu; t-PA, PGI2, NO üretimi
- Monosit ve endotel hücrelerinden PDGF üretimin i
arttırır· damar düz kas roliferas onunu u ar
 PATOLOJİ

Trombositler

Yüzey reseptörleri
Glikoprotein lb-lX (Gplb-lX) Trombositin vWF tutunmasını sağlar (adezyonda görev alır)
Glikoprotein llb-llla (Gpllb-llla) Trombositin fibrinojene tutunması (agregasyondagörev alır)
Glikoprotein la-lla (a2B 1) Trombositin kollajene tutunmasını sağlar (adezyon)
Sitoplazmik özellikleri
Faktör XIII Fibrini stabilize eder
Trombosit kaynaklı endotel
Endotel hücre proliferasyonunu uyarır
büyüme faktörü

· Adezyon molekülleri taşır bunlar; membranlanndaki P-selektin, fibrinojen, fibronektin

Alfa-granülleri ve vWF, platelet faktör 4
· PDGF
Delta-granüller ADP, ATP, iyonize kalsiyum, histamin, serotonin ve epinefrin içerirler.

Defıcttnıcy:
Glanzmam
th rombastlienıa
t --
Gpllb-llla ~
ı:cmpiex

Trombosit fonksiyon bozukluklan

Pıhtının gelişJın sürecindetrombosttteüç temelaşama söz konusudur:

1- Trombosit adezyon: Her ne kadar trombositlerde direkt kollajene bağlanma reseptörleri (Gp la ve lla) varsa da
ve fıbronektine bağlanabilseler de vWF yardımı ile adhezyon (çok daha stabildir) çok daha önemlidir. Trombosit
vWF'e Gplb reseptörü ile tutunur.
Bu aşamada iki konjenital hastalık bilinmektedir: vWF eksikliği (hastalığı) ve trombositlerde vWF ile bağlantıyı
kuran (ya da adhezyonu oluşturan) glikoprotein Ib reseptör eksikliği (Bemard-Soulier sendromu).
Bu iki hastalık sonucunda trombosit adezyonu yani trombosit fonksiyonu bozulur ve bu nedenle kanama zamanı
uzar ve kanama bozukluğu gelişir.
Bernard-Soulier sendromu dev trombositlerin varlığı ile karakterizedir .
• vWF eksikliği kanamaya neden olan en sık izlenen genetik hastalıktır. Çoğunlukla otozomal dominant geçişlidir.
Trombositlerin vWF olmasa da kollajene ve fıbronektine tutunabilme yetenekleri olduğu için hastalarda ağır
kanamalar izlenmez. Ancak laboratuar sonuçlannda hem kanama zamanı (trombosit fonksiyonu yani adezyonu
bozuk) hem de PTT'de (vWF, kanda faktör VIII; taşımakla görevlidir ve vWF yokluğunda faktör VIII hızla yıkılır;
bu nedenle vWF eksikliği hastalannda laboratuarda faktör VIII eksikliği tablosu oluşur) uzama izlenir.
 TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ

• vWF'nin yüksek molekül ağırlıklı multimerlerinin normal bir proteolitik yol üzerinden küçük formlara ayrılması
gereklidir; bu süreçte oluşan bozukluklar dolaşımda anormal trombosit agregasyon bozukluklarına yol açar ve
klinikte trombotik trombositopenik purpura (TIP) olarak adlandırılır.
2- Trombosit sekresyonu: Adhezyonu takiben trombositlerdeki a ve y granüller ortama boşalır. Granüllerden
salınan kalsiyum koagülasyon faktörlerinin aktivasyonu için (Hageman faktör tarafından aktiflenen) gereklidir ve
ADP trombosit agregasyonunu uyarır.

TXA2 damarda ilk planda endotelin nedeni ile gelişen vazokonstrüksiyonun devamını sağlar.
3- Trombosit agregasyonu: Trombositin fıbrinojene tutunmasını tanımlar ve ADP, seratonin ve TXA2
trombosit agregasyonunun gelişiminde rol al ı r.

Tronbositin fıbrine bağlanması yüzeyindeki glikoprotein reseptörlerince sağlanır (Gpllb-lIIa) ve bu reseptör büyük
agregatların oluşumu için gereklidir. Gpllb-IIIa 'nın yokluğu ya da inaktive olması ile gelişen trombosit agregasyon
bozukluğu Glanzmann trombastenisi adını alır.

Trombosit fonksiyon bozuklukları

3- Trombosit degranülasyon (sekresyon)

1- Adezyon bozuklukları: 2- Agregasyon bozuklukları:
bozuklukları :

• Genetik
- Okülokutanöz albinizm (Hermansky-Pudlak send.)
• Genetik • Genetik Chediak-Higashi sendromu
- Bernard-Souer sendromu - Glazmann trombastenisi Ağır delta granül eksikliği (storage pool hastalığı)

- von Willebrand hastalığı - Afibrinojenemi Kombine a ve o granül eksikliği (gri trombosit

sendromu)
Scott sendromu

• Kazanılmış
• Kazanılmış • Kazanılmış
Fibrin yıkım ürünlerinin
- Üremi - Kardiyopulmoner bypass
inhibisyonu
- Kazanılmış von-Willebrand - Myeloproliferatif hastalıklar
Disproteinemiler
hastalığı - İlaçlar (aspirin ve diğer NSAİ)
İlaç yan etkisi

Glazmann trombastenisi Bernard-Souer sendromu

Gpllb-llla Gplb-lX
• Trombosit in fibrinojene tutunması , Trombositin vWF tutunmasını
Defekt sağlar sağlar

• Agregasyonda bozukluk • Adezyonda bozukluk

, Primer hemostaz defekti • Primer hemostaz defekti

Trombosit
Normal 100.000'den az olabilir
sayısı

Dev trombositler
Periferik
Trombositlerde kümeleşme yok Dev trombositler
yayma

Kanama zamanı Uzun Uzun

PTT Normal Normal

 PATOLOJİ

Endotel hücreleri

Hemostaz sürecinde endotel hücresinin fonksiyonları

• PGl2 ve NO; vasodilatasyon , trombosit adezyonunu inhibe ederler

• Endotel hücreleri aynı zamanda adenozine difosfataz enzimi üretirler ki bu

ADP'yi yıkarak trombosit agregasyonuna engel olur.
a-Antitrombosit etki
• Endotel hücresinin kendisi, trombositlerin kollajene ulaşmasını engeller.

• Endotel hücreleri trombine (trombositlerin en kuvvetli aktivatörü)

bağlanır ve aktifleşmesini önler.

• Heparin benzeri molekül; Endotel yüzeyinde bulunur ve karaciğerde üretilen

ve dolaşan kanda bulunan antitrombin 111ile birle şir ve faktör Xa ,Xla, Xlla ve
IX inakt ive eder .

Endotelin • Trombomodülin; Trombomodülin trombinle bağland ı ğında protein C

b-Antikoagülan etki
ürettiği
akti vasyonunu ba ş lat ı r . Protein C, faktör Va ve Vllla ' yı y ı k ara k ortamda pıhtı

oluşumunu inhi be eder.

antitrombotik
(pıhtıya engel • Doku faktörlerinin plazma inhibitörleri (TFPI), endotel tarafından sekrete
olan) edilir ; faktör Xa ve doku faktö rü-faktör Villa kompleksini inaktive eder .
maddeler
c- Fibrinolitik etki • Çevre endotellerden salınan t-PA ile sağlanır

Heparin--lıke rıssue tactor ThrombOmoô.ılin Thrombin

molecule pathway inhibttor receptor

lnactivates tissue
tacıor-Vlla compleııes

(requires pro tein S) l

Protein C ..!.., Active ~ein C

ınaotivaıes factors Va end Villa

Endotelin a-vWF

ürettiği
b- Endotelyal hasar sonucu ortaya çıkan subendotelyal alandaki kollajen
protrombotik
(pıhtıyı
c- Endotel hücrele ri özellikle bakteriyel endotoksin ler ve sitokinler (TNF ve IL-1) etkis iyle tromboplastin i (doku
faktörler i , Fili) sentezlerler . Ekstrinsik pıhtılaşma yolunu aktive eder
kolaylaştıran)

maddeler d- Son olarak endotel hücreleri plazminojen aktivatör inhibitörünü (PAi) sentezlerler
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

TROMBÜS

Trombüs nedenleri

Arteriyel trombüsler sıklıkla endotel hasanna sekonder gelişir

• Ateroskleroz (endotel hasan nedenli trombüslerin en sık nedeni)

Endotel hasan
• Vaskülit , travma
. Homosisteinüri , hiperkolesterolomi , sigara içindeki toksinler , hipertansiyon , immünolojik
reaksiyonlar (vaskülit) ve bakteri toksinleri

Venöz trombüsler sıklıkla staza sekonder gelişir

- Uzun süreli yatak istrehati sonrası diz üstü derin venlerde trombüs gelişimi (en sık neden)

• Ülsere aterosklerotik plaklarda oluşan lokal türbülans sonucu

Normal kan akımında
. Anevrizma duvannda, mitral kapak stenozuna sekonder atriyal dilatasyonda, miyokard enfarktüsü
değişiklik
nedeni ile kontrakte olamayan kalp kasında trombüs gelişimi

· Polistemi gibi hiperviskozite sendromlannda kan yoğunluğunun artışı ve kan akımında yavaşlama,

· Orak hücreli anemi

Kan komponentlerinin
• Genetik nedenli hiperkoagülabilitenin en sık nedeni Faktör V mutasyonu (Leiden mutasyon'dur . Bu
değişimi
olgularda özellikle 50 yaş altı derin ven trombüsü riski yüksektir.
(Hiperkoagülabilite )

Hiperttoagülabilitetablolan

- Faktör V mutasyonu (en sık)

· Protrombin gen mutasyonu
Sık nedenler
- Metiltetrahidrofolat gen mutasyonu
- Faktör VIII, IX, XI ve fibrinojen seviyelerinde artış

Primer (genetik) nedenler

· Antitrombin III defekti
- Protein C ve protein S defekti
Daha nadir nedenler
· Fibriniolizis defektleri
· Homozigot homosistinüri

Trombozisiçinyüksekrisk faktörleri Trombozisiçindüşük riskfaktörleri

- Uzun süreli yatak istirahati - Kardiomiyopati
- immobilizasyon - Nefrotik sendrom
· Myokard infarktüsü • Hiperöstrojenik durum (gebelik)
• Atrial fibrilasyon • Oral kontraseptif kullanımı
Sekonder (edinse!)
- Doku hasarları (cerrahi, yanık, fraktür) • Orak hücreli anemi
nedenler
• Maligniteler · Sigara kullanımı
- Protez kalp kapakları
· Oissemine intravasküler koagülasyon
· Heparin induced trombositopeni
- Antifosfolipit antikor sendromu
 PATOLOJİ

Arteriyel ve venöz trombüsler arasındaki farklar

Arteri yel trombüs Ven öz t romb üs

Sıklıkla koroner, serebral ve femoral arterde izlenir En sık diz üstü derin venlerinde izlenir

Sıklıkla endotel hasarını takiben oluşur; en sık neden atherosklerozdur Sıklıkla stazı takiben oluşur; en sık uzun süreli istrahat sonrası diz üstü
derin venlerde izlenir

Damar duvarına sıkıca tutunur Damar duvarına zayıf tutunur

(endotel hasarı sonucu kollajene direkt yapıştığı için) (net endotel hasarı bulunmadığı için)

Tromboemboli riski yüksek değildir, ama vardır Tromboemboli riski yüksektir

Gri-beyaz renktedir Kırmızı renktedir (hemorajik trombüs)

Genellikle tıkayıcıdır Değişik oranda tıkayıcıdır

Kan akımının aksi yönünde büyür Kan akımı ile aynı yönde büyür

Arteriyel trombüs: Venöz trombüs:

- Neden: Endotel hasarı, hiperkoagülabilite - Neden: Staz, hiperkoagülabilite

- Yeri: Elastik ve musküler arterler (atheroskleroz) - Yeri: Diz üstü derin venleri, diğer

- Aspirin ve diğer trombosit agregat inhibitörleri oluşumunu önler - Antikoagülanlar {heparin ve warfarin) oluşumunu önler

Trombüsün çeşitleri

Mural trombüs
Sıklıkla kalp içi ve aort duvarı gibi lümenin geniş olduğu ve/veya anevrizmatik lezyonlarda
saptanan, duvara sıvanmış tarzda, yassı trombüsleri tanımlar

Mural trombüs gelişimi beklenen tablolar;

- Anormal myokardiyal kontraksiyon (aritmi , dilate kardiyomyopati , myokard infarktüsü)
- Endomyokardiyal hasar (myokardit , katater travması)

- Aortta ülsere aterosklerotik plaklar

- Aort anevrizmaları

Zahn çizgileri; Trombüste makroskopik ve mikroskopik olarak görülebilen laminasyonu tanımlar

Zahn çizgileri
- Soluk tabaka; trombositler ve fibrinden
- Koyu tabaka; eritrositlerden zengindir
Mural trombüste tipik olarak saptanır aksine postmortem trombüste oluşmaz

İnfeksiyon nedenle gelişen ya da infekte olmuş anevrizmayı tanımlar

Mikotik anevrizma
Mikotik anevrizma gelişimine en sık neden olan hastalık; infektif endokardit

Emboli riski yüksek venöz trombüslerdir

Uzun yatak istrehati sonrası sıklıkla yaşlı popülasyonda izlenen, pulmonel emboli gelişimi (akut
Diz üstü derin venlerinde kor pulmonale) ile ölüm nedeni olabilen tablodur
trombüs -Uzun süreli yatak istrehati gerektiren süreçler , gebelik ve postpartum periyotta risk artar
-Paroksismal noktürnal hemolobünüri ve faktör V Leiden mutasyon hastalarında genç yaş
grubunda izlenebilir.
 Emboli riski düşük, venöz trombüslerdir.
Yüzeye! venöz trombüsler Özellikle diz altında sık
Lokal konjesyon, ağrı , hassasiyet, ödem, infeksiyona duyarlılık nedeni

Tümöre eşlik eden inflamasyon ve koagülasyon faktörleri (doku faktörü, faktör VIII) ve tümöral

Trousseau hücreler tarafından üretilen prokoagülanlar (müsin gibi) nedeni ie artan tromboemboli riski ve

sendromu/fenomeni buna bağlı gelişen migratuar trombofilebit + marant ik endokarditi tanımlar

En sık neden pankreas duktal adenokarsinomlarıdır

Mide, kolon ve akciğer adenokarsinomları gibi müsin üreten tüm karsinomlarda gelişebilir

Bütün vücutta mikrosirkülas yon içinde yaygın fibrin trombüslerinin oluşmasını tanımlar

- Pıhtı oluşumu ile giden DİK tablolan: Uzun sürede yavaş yavaş gelişen tablolar ; örnek ölü
Yaygın damar içi pıhtılaşma
fetüs retansiyonu ve kanserler
(DİK)
- Kanamaya meyil ile giden DİK tabloları : Kısa sürede ve hızla gelişen tablolar ; örnek amniyon
sıvı embolisi , endotoksik şok

Damar duvarına tutunmaz

Postm ortem trombüs Zahn çizgisi içermez
Jelatinöz yapıda olup , alt yarısı koyu kırmızı , üst parçası sarı (chicken fat) renktedir

Kalpte trombüs gelişimi

Non-bakteriyel trombotik endokardit nedenleri

Marantik endokardit - En sık aort kapak tutulur

Trousseau sendromu
(non-bakteriyel endokardit en - Sıklıkla asemptomatik
(en sık marantik endokardit nedeni)
sık neden) - Kapağın hareketli uç kısmında vejetasyonla r

- En sık mitral kapak tutulur

- Sıklıkla asemptomatik
SLE Libman-Sacks
- Kapağın hareketli uç kısmında ve her iki
yüzünde vejetasyonlar

- En sık triküspit kapak tutulur

Akciğer ve sindirim sistem i
Karsinoid sendrom - Sıklıkla asemptomatik
nöroendokrin tümör leri
- Kapağ ı n tamamı ve her iki yüzü tutulur

Bakteriyel endokardit nedenleri

Akut romatizma! ateş En sık mitral kapak üst yüz, hareketl i uç kısımlar; ikinci sırada aort kapağı

İV ilaç kullanımı En sık triküspit kapak tutulur

 PATOLOJİ

Kalpte trombüs gelişimine en sık neden olan tablolar:

- Atriyal fibrilasyon (kalp içinde tro mbüs gelişme olasılığı en yüksek hastalık)

- Miyokard infarktüsü, kardiyomiyopati , bakteriyel endokardit

• Sol ventrikülde mural trombüs gelişimine en sık neden olan hastalık; miyokart enfarktüsü

• Sol atriyumda mural trombüs gelişimine en sık neden olan hastal ı klar; mitral stenoz ve atriyal fıbrilasyon

• Tipik olarak kalpte gelişen trombü sler "mural trombüs " formundadır

Trombüsün sonuçları

Trombüs büyüyebilir (trombüsler daima kalbe doğru büyür)

Embolize olabilir (tromboemboli gelişimi)

Çözünebilir(trombolizis)
Organizasyon(fibrozis gelişimi) ve rekanalizasyonagidebilir .
Organize trombüs

EMBOLİ NEDENLERİ

Emboli

Uzamış yatak istirahati en önemli risk faktörüdür

%95 diz üstü derin bacak venlerinden kaynaklanır

Tromboembolizmin sonuçları, embolinin boyutuna bağlıdır; %5 olguda akut ölüm; %60-80 olguda sessiz
Pulmonel emboli seyir; %10-15 olguda akciğerde hemorajik enfarkt sonucu ani başlayan hemoptizi , dispne izlenir.
Akut kor pulmonalenin en sık nedenidir
Akciğerde infarktların %75'i alt lobdadır ve çoğu multipldır

dispne izlenir.
Arteriyel ya da venöz sistemde oluşan bir trombüsün kalpte ki atri yal ya da vent riküler septal
defeklerden karşı tarafa geçmesini tanımlar
Paradoksalemboli
Tipik örnek ; dizüstü venlerden kaynaklanan pulmonel em bol ide, trombüsün kalpte sol tarafa
geçerek, sistemik dolaşıma girmesi ve beyinde orta serebral arterde tıkanık l ık oluşturmasıdır .

%80 intrakardiyak murat trombüslerden kaynaklanır; kalpten aorta atılan trombüsü tanımlar .

- En sık neden sol ventrikül duvar infaktları

Sisemik İkinci en sık neden sol atriyel dilatasyon , fibrilasyon

tromboemboli Sistemik tromboemboli;
%75 alt ekstremeteye ; en sık femoral arter çıkı ş noktasını tıkar

%10 beyine ; en sık orta serebral artere gider

Aterom plakları içinde biriken ekstrasellüler lipid korun, plağın patlaması ile kan içine girerek
Kolesterol embolisi oluşturduğu emboliyi tanımlarlar

Klinikte en sık renal arter aterom plaklarında izlenir

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Sıklıkla uzun kemik kırıklarından sonra gelişir

Tipik olarak travmadan 1-3 gün sonra ani başlayan taşipne, dispne, ve taşikardi ile karakterizedir.
Yağ - kemik iliği
Peteşiyal tipte deri döküntüleri tabloya eklenebilir (%20-50 olguda)
embolisi
Yağ embolisi gelişimi pulmonal yetmezlik , nörojenik semptomlar , anemi, trombositopeniye neden
olabilir.
Deri döküntüleri ve hızla gelişen trombositopen i tanı amaçlı kullanılabilir

Pulmonel damarlarda tıkanmanın yanı sıra yağ asitlerinin akciğerde endotel hücreleri üzerine toksik etki
göstermeleri de etkilidir.
Tanı için taze akciğerin frozen doku kesitlerine yağ boyası (oil red O, Sudan black) uygulanır

Dolaşan kan içinde gaz baloncuklannın va rlığı ile karakterizedir.

Cerrahi olarak ya da göğüs trav ması ile hava kana girebilir
Klinik bulgu için en az 100 ml. hava gerekir.
Hava embolisi
- Özel bir formu dalgıçlarda görülen dekompresyon hastalığıdır (Caisson hastalığı).
Burada tipik olarak gaz embolileri (vurgun olarak bilinir ve azot nedenlidir) kemiklerde multipl iskemik
nekrozlara neden olur , en sık femur , tibia ve humerus etkilenmesi beklenir.

%80 ölümle sonuçlanır

Gelişmiş ülkelerde maternal ölümlerin en sık nedenidir

Emboli sonrası hastada ani ve ağır dispne, siyanoz, şok, nörolojik bulgular ve koma gelişimi izlenir; hasta
bu krizi atlatırsa DİK ve pulmoner ödem gelişerek kaybedilir.
Amniyotik sıvı
Anne ölümünün major nedeni DİK gelişimidir
embolisi
DİK gelişimi için amniyon sı vısındaki trombojenik maddeler (özellikle tromboplastin; faktör 111)rol oynar
Sıklıkla plasenta zarlannda bir yırtık ya da uterus venlerinde rüptürü takiben gelişebilir .

Otopside annenin pulmoner damarları içinde , çocuğa ait (amniyon sıvısı içine dökülmüş) skuamöz
hücreler , lanugo tüyleri , verniks caseosa yağının ve fetal müsinin bulunuşudur .

INFARKTÜS
- İnfarktüsün en sık nedeni tromboembolidir.
- İnfarkt alanında baskın histolojik görünüm iskemik koagülasyon nekrozu ; beyinde gelişen infarklarda ise likefaksiyon
nekrozudur .

Hemorajik infarkt

< --~
- Venöz oklüzyonlar (over ve testis torsiyonu)
Uver
Lung Y
- İnfarkt bölgesinde kan toplanmasına izin veren gevşek yapılı organlarda (akciğer, barsak
gibi)
- Akciğer, karaciğer ve barsak gibi çift sistemden kan alan organlarda
- İnfarkt öncesinde konjesyonu olan dokularda (venöz kan akımının birikmesi nedenli}
- İnfarkt alanına , infarkt geliştikten sonra tekrar kan akımının sağlandığı durumunda (arterial
tıkanma sonrası anjiop lasti yapılması)
Hemorajik infarkt örnekleri
- Her infarkt başlangıçta (çok kısa bir süre de olsa), infarkt alanındaki kanama nedeni ile
hemorajiktir
- Beyinde, kalp kaynaklı multipl emboli sonrası gelişen infaktlar hemorajik tiptedir .
 PATOLOJİ

Soluk infarkt

- Solid (sert) ve endarter tarzı kanlanan organlarda

- Demarkasyon hattı; infarktı takiben 1-3 günde gelişi r .
- Canlı ve ölü doku arasındaki sınırda gronülasyon dokusu gelişiminin erken dönemlerine
karşılık gelen, beyaz renkte bir hatta karşılık gelir .
- Böbrek, dalak ve kalp soluk infarkt için en iyi örneklerdir .
- Retina ve safra kesesi infarktları da soluk infarkt yapısındadır .

- Beyinde, aterosklerozu takiben gelişen tek tromboemboli sonrası infaktlar soluk tiptedir.

Soluk infarktüste
Septik infarkt
Demarkasyon hattı
- Sıklıkla infektif endokardit kaynaklıdır .

- İnfarkt alanında bakteriyel infeksiyon ve apse gelişimi ile bir aradadır.

Şok

- intrensek miyokard hasarı sonrası kalbin pompalama gücünün azalması

• Myokard infaktüsü
• Miyokard infaktüsü gibi
• Ventriküler rüptür
Kardiyojenik - Dışarıdan kalbe ba sı ol mas ı
• Aritm i
şok • Kalp tampona d ı gibi
• Kalp tamponadı
- Kalp çık ı şında obstrüksiyon varlığı
• Pulmonel emboli
• Aort d arlığı gibi

Hipovolemik Ağır sıvı kaybı;

- Kan ve plazma volümünde yetersizlik
şok - Kanama, kusma, ishal, yanık lar ve travma gibi

- Periferik vazodilatasyon, kanın göllenme si

- Ağır mi kro biyal infeksiyon (bakteri ve mantar - Yaygın endotel hasarı

Septik şok nedenli) - Lökosit nedenli hasar

- Süperantijenler (toksik şok sendromu gibi) - DİK gelişimi

- Sitok in kaska tlarının aktivasyonu

Nadiren ise anestezik ajanlar ve spinal kord hasarlarını takiben "nörojenik şok" gelişebilir. Temel neden damar tonu sunda kayıp ve kanın

periferik göllenmesidir .

- Ayrıca tip 1 aşırı duyarlılı k reaksiyonu olarak karşımıza çıkan "anafılaktik şok" sistemik vazodilatasyon ve artmış permeabilite ile karakterizedir .

Septik şok gelişim süreci

Endotoksin ve diğer mikrobiyal maddelerin serbestleşmesi sonrası beş farklı yol üzerinden organlarda yetmezlik
gelişebilir:

İnflamatuvar ve anti-inflamatuar cevaplar; Mikrobiyal hücre duvar bileşenler i nin immün sisteminin hücrelerindeki reseptörleri
etkileyerek proinflamatuar yanıtları tetiklemesin i tanımlar .
- Sepsiste inflamasyonu başlatan "pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs) in Toll-like reseptörler
bağlanmasıdır; ayrıca G protein reseptörler i ve C tipi lektinler de tet i ği çekebilir .
- Akut aşamada TNF, IL-1, IFN-y, IL-12 ve IL-18'in yanı sıra "high-mobility group box 1 protein" (HMGBl} üretilir.
C-reaktif protein ve prokalsitonin (septi k şok göstergesi olarak kullanılır) gibi akut iltihap markerları yükselmiştir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

- Kompleman kaskadı ; hem anafilotoksinlerin (C3a, CSa), kemotaktik fragmanların (CSa) ve opsoninlerin (C3b} üretimiyle
sonuçlanan plazmin'in proteolitik aktivitesi yoluyla hem de mikrobiyal b i leşenler tarafından aktifleştirilir .
- Buna ek olarak, mikrobiyal bileşenler pıhtılaşmayı direkt olarak faktör XII vasıtasıyla ve değiştirilmiş endotel fonksiyonu
yoluyla dolaylı olarak aktive edebilir .
- Sepsisle başlayan hiperinflamatuar durum , hem doğuştan hem de adaptif bağışıklık hücrelerini kapsayan karşı düzenleyici
immünsüpresif mekanizmaları tetikler .
Bağışıklık bastırma için öngörülen mekanizmalar, proinflamatuar (THl) ila anti- inflamatuar (TH2) sitokinlere geçiş, anti -
inflamatuar mediyatörlerin üretilmesi (örneğin çözünebilir TNF reseptörü , IL-1 reseptör antagonisti ve iL -10), lenfosit
apoptozu, apoptotik hücrelerin immünosüpresif etkileri ve hücresel anerjinin indüklenmesidir .
Bazı hastalarda karşı düzenleyici mekanizmalar inflamatuar cevap l arı aşar ve sonuçtaki bağışıklık bastırma bu hastaları

süperenfeksiyonlara duyarlı hale getirir .

Endotel aktivasyonu ve yaralanması; Sepsis ile ilişk i l i pro inflamatuar durum ve endotel hücre aktivasyonu damarlarda
geçirgenliği arttırır ve ağır doku ödemine neden olur .
Bu değişiklik doku perfüzyonunu engeller ve intra venöz s ıvıl ar l a hasta yı deste kleme g i r iş imleriyle daha da kötüleşebilir .
Aktive olan endotel aynı zamanda vasküler düz kas gevşemes i ne ve sistemi k hipotan siyona kat k ıda bulunabilen NO ve diğer

vazoaktif enflamatuar mediyatörlerin (örneğin C3a, CSave PAF) üretimini arttırır .

Prokoagulan tablo oluşumu; Sepsis koagülasyon lehine olacak şekilde birçok faktörün ekspresyonunu değ i ştirir .
- Proinflamatuvar sitokinler, monosit ve muhtemelen endotel hücreleri tarafından doku faktörü üretimini de arttırır ve doku
faktörü yol inhibitörü, trombomodulin ve protein C gibi endotel anti-koagülan faktörlerin üretimini azaltır.

Aynı zamanda plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ekspresyonunu arttırarak fibrinolizi durdurur .

Ağır doku ödemi, küçük damarlar seviyesinde kan akışını azaltır ve staz oluşur.
- Tam gelişmiş DİK tablosunda koagülasyon faktörleri ve trombosit tüketimi o kadar fazladır ki, bu faktörlerin eksiklikleri eş
zamanlı kanama ve hemorajiye neden olur .

Metabolik anormallikler; Septik hastalarda insülin direnci ve hiperglisemi gözlenir.

TNF ve IL-1 gibi sitokinler , stres kaynaklı hormonlar (glukagon, büyüme hormonu ve glukokortikoidler gibi) ve katekolaminlerin
hepsi glikoneogenezi yönlendirir. Aynı zamanda, proinflamatuvar sitokinler insülin salınımını bastırırken karaciğer ve diğer

dokulardaki insülin direncini aynı anda teşvik ederler .

Hiperglisemi , nötrofil fonksiyonunu düşürerek bakterisidal aktiviteyi baskılamakta ve endotel hücrelerinde artmış adezyon
molekül ekspresyonuna neden olmaktadır .

Hücresel hipoksi ve azaltılmış oksidatif fosfor ilasyon artmı ş laktat üretim ine ve lakti k asi doza yol açar.

Organ disfonksiyonu; Sistemik hipotansiyon, interstisyel ödem ve küçük damar trombozu , oksijen ve besin maddelerini
dokulara girişini engeller ve oksidatif stres sonucu oluşan mitokondriyal hasar oksijen kullanımını bozar.
Yüksek seviyedeki sitokinler ve sekonder mediyatörler miyokard kontraktilitesini ve kalp debisini azaltır ve artmış vasküler
permeabilite ve endotel hasarı ARDS'ye neden olabilir .
Sonuç olarak , bu faktörler, birden fazla organın, özellikle de böbreklerin , karaciğerin , akciğerlerin ve kalbin başarısızlığa

uğramasına neden olabilir ve ölümle sonuçlanabilir .

 PATOLOJİ

Procoagotant
t TF t PAl-1
1 TFPI. llırombomo<Uin, Socondary antı-"1flaımıatory

-_L___
?<""'"1C modoators

""---1~_::~.:::===-=-:.ı--------------ı- ---_-__
SYSTE.MIC lMMUNOSUPPRESSION
EFFECTS

Fev8r', diminished
myocardialcxıooaeıili1y,
meta.bok a.bnormalıbes

Adrenol l nautıi<:len<y
- -
-------
MULTK>RGMı i--A!LL•Rı:.
_J

Şokun evreleri

• Refleks sempatik uyaranlar (taşikardi, periferik vasokonstrüksiyon)

• Cilt soğuk , soluk
Kompansatuarfaz • Septik şokta ise hasta derisi ılık ve kızanktır

• Vital organlarda kan basıncı korunur

• Renal arterlerde vasokonstrüksiyon; oligüri gelişimi

• Hücrelerde aerobik solunum yerini anaerobik glikolizise b ı rakır ; laktik asidoz gelişir
• Metabolik asidoz, dokularda pH ' ı düşürür , vazomotor cevap önlenir
Progresiffaz • Arteriolar dilatas yon, kan perife rde gölleni r , kardi yak atım bozulur
• Vita l organlann perfüz yonu azalır

• Yaygın endotel hasan, Dİ K geli ş imine gid iş

• Refleks periferik vazokonstriksi yon kaybolur

• Periferde vasodilatasyon , staz gelişir

• Kan basıncı aşın derecede düşer

Dekompanse
• Akut tubüler nekroz sıklıkla tabloya eklenir
(irreversibl) faz
• Beyin ve kalp gibi vital organlann perfüzyonu bozulur
• İskemik barsakta erime ve barsak florasının sistemik dolaşıma geçişi tabloya endotoksik şokun da eklenmesine
neden olur .

Hipovolemide organlarda ilk etkilenen bölgeler İsimlendirme

Beyin Watershed alanlan Border zone infarkt (kenar infaktüsleri)

Kalp Subendokardiyal bölge Subendokardiyal miyokard infaktüsü

Böbrek Medüller tubüller Akut tubüler nekroz

Akciğer Yaygın endotel hasan ARDSgelişimi

Sindirim sistemi Mukoza Mukoza[ infarkt

Karaciğer Zon 3 Sentrlobüler konjesyon / nekroz

Pankreas Eksokrin pankreas hasan Akut pankreatit gelişimi

 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ
SPOT BİLGİLER
• Transudanın önemliözelliği. . . Dansite 1012'nin altında
olması
Eksudanın önemli özelliği. .. Dansite 1020'nin üstünde
olması
Yu1<sekkan hidrostatik basıncı ile ödem oluşumu
mekanizması. .. Bozulmuş venöz dönüş , arteriyoler
dilatasyon
• Hiperemi aktifken, konjesyon pasif hiperemidir.
• Sol kalp yetmezliğinin en sık nedeni. .. İskemik kalp
hastalığı
• Sol kalp yetmezliğinin bulgusunerede en belirgindir. . .
Akciğerlerde . Hemosiderin yüklü makrofajlar izlenir
(kalp yetmezliği -hatası hücreleri)
• Sağ kalp yetmezliğinin en sık nedeni nedir. . . Sol
kalp yetmezliği
Sağ kalp yetmezliğinin karaciğerdeki bulgusunedir . ..
sentrilobüler konjesyonve ilerleyen dönemdekardiyak
siroz
• İzole sağ kalp yetmezliğinin en sık nedeni. .. KOAH
(Kronik obstrüktif akciğer hastalığı)
• Derideki küçük noktasal kanamalar nedir .. . peteş i ,
daha büyükleri ... purpura, santimetreler ölçüsünde
ise... ekimoz
• Endotelin pıhtılaşmay ı önley ici özell i k leri
nelerdir ...
1) Antitrombositik etki ( PGI2 (prostas iklin) ve NO
(nitrik oksit) sentez i ile)
2) Antikoagülan etki (Heparin benzeri molekül ve
trombomodülin ile)
3) Fibrinolitik etki (t-PA (doku plazminojenaktivatörü)
sentezi ile)
• Endotelin trombotik etkileri nelerdir . ..
1) Von Willebrand faktör (VWF)
2) doku faktörler i
3) Plazminojen aktivatörü inhibitörü
• Trombositler nasıl adezyon yapar ... GP Ib/IX ile
VWF bağlan ı r ve subendotelyal kollajene tutunur . Bu
glikoprotein eksikliğinde Bernard Soulier sendr omu
meydanagelir .
• Trombositler nasıl agrege olur ... GP IIb/ IIIa ile
birbirler ine ve fibrinojene bağlanır . Bu glikoprote in
eksikliğinde Glanzmanntrombastenis i meydanagelir .
• Koagülasyonintrensek yolda problem varsa .. . APTT
uzar
• Koagülasyonekstrensek yolda problem varsa . . . PT
uzar
• Oral antikoagülasyonkullanımında ise .. . hem APTT,
hem de PT uzar
• vW hastalığında ise. . . hem kanama zamanı hem de
APTT(F8 taşıdığından) uzar.
• Koagülasyon intrensek yol . .. Hageman faktörün
(FXII) aktivasyonu ile, koagu1asyonekstrensek yol. . .
doku faktörler iyle (Faktör 3-Tromboplastin) başlar .
• Koagülasyondaintrensek ve ekstrensek yol nerede
birleşir. .. Faktör X
• Trombüs oluşumunda predispozan faktörler
nelerdir .. . Virchow triadı
1) Endotel hasarı
2) Kanakımının d i namiğinde değişikl i k
3) Hiperkoagülabilite
• Hiperkoagülabilitenin nedenleri nelerdir . ..
1) Primer (Faktör V Leiden mutasyonu, Ant itrombin
III , protein C,S defekt i, Fibrinolizis defekt i)
2) Sekonder (Yaşlılık , uzun yatak istirahati , MI
(miyokard enfarktüsü) , prokoagülan maddeler
sentezleyenkanserler, DIK (dissemineintravasküler
koagülasyon),SLE (sistemik lupus eritematozus) ,
OKS (oral kontraseptif) kullanımı, sigara)
• Protein C'nin görevi. . . faktör V-VIII inhibe eder
• Tromboz için yüksek risk faktörleri.. . Uzun
süreli yatak istirahati, miyokard enfarktüsü , atriyal
fibrilasyon, kanser , DIK, prostetik kalp kapakları ,
sekonder antifosfolip id antikor sendromu
• Tromboz için düşük risk faktörleri ... Kardiyomiyopati,
nefrot ik sendrom, hiperöstrojen ik durumlar, OKS
kullanımı , orak hücrel i anemi, sigara
• Postmortem pı htı damara tutunmaz, trombüs damar
duvarına sıkıca tutunmuştur .
• Pulmoner tromboemboli en sı k nereden gelir .. . Diz
üstü derin bacak venlerinden gelir
• Sistemik tromboembolizm en sık nereden nereye
gider ... Mural trombüsten kaynaklanır , en sık alt
ekstrem itelere ve beyne (dahiliyede en sık) gider .
Murat trombüsün en sık nedeni .. . Miyokard
enfarktüsüne bağlı aritmiler
• Multipl uzun kemik kırıkları nedeniyle hospitalize
edilen hastada hospitalizasyondan 2 gün sonra
dispne, hemoptizi, taşikardi ve göğüs ağrısı
gelişiyor, en olası tanı ... yağ embolisi
• Multipl uzun kemik kırıkları nedeniyle hospitalize
edilen hastada tedavisinin lOO'üncügünündedispne,
hemoptizi, taşikardi ve göğüs ağrısı gelişiyor, en
olası tanı . .. pulmoner emboli
• Amniyon sıvı embolisinintanısı ... Otopsi ile konur
• Amniyon sıvı embolisinde DIK gelişme nedeni. ..
Tromboplastin
• İnfarktta izlenen nekroz .. . koagülasyonnekrozu
• Hemorajik infarkt nedenleri... over, testis torsiyonu,
akciğer ve bağırsak gibi çift kanaldankan alanorganlar,
reperfüzyon infarktı
• Soluk infarkt nerelerde görülür... Böbrek, dalak,
kalp
• Septik infarkt nedir .. . İnfarkt gelişmesi + bakteriyel
kolonizasyon
• Septik şokta ilk artan sitokin . .. TNF (tümör nekroz
faktörü)
• Şokun organ morfolojisi. .. Beyinde Water-shed
infarkt , kalpte subendokardiyal hemorajiler i,
böbreklerde akut tübüler nekroz, akciğerlerde diffüz
alveolar hasar (hyalen membran), sindirim sisteminde
nekrot izan enterokolit , adrenal kortikal hücrelerde
lipid kaybı, karaciğerde perisantral nekroz
 TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ

7. Pnömoni nedeniyle hastaneye yatırılan 52 yaşında

hastanın , bir hafta sonra sol ayağında şişme ve kızarıklık
ÇIKMIŞ SORULAR gelişiyor.
düşünülüyor.
Ultrasonografık incelemede femoral ven trombozu

Aşağıdaki durumlardan hangisi bu tablonun geliimine

1. Aşağıdakilerin hangisinde, temel patofizyolojik katkıda bulunmuştur?
mekanizma hidrostatik basınç artımına bağlı ~
A) Protein C eksikliği
A) Kwashiorkor hastalığında görülen ödem B) Trousseau sendromu
B) Konjestif kalp yetmezliğine bağlı alt ekstremitelerde C) Antifosfolipid antikor sendromu
görülen ödem D) Uzamış immobilizasyon
C) Konstriktif perikardite bağlı ödem E) Hipertansiyon
D) Karaciğer sirozunda asit gelişimi
E) Nörohümoral disregülasyonda görülen ödem Doğru cevap: D

Doğru cevap: A
8. Aşağıdaki emboli tiplerinden hangisi~ görülür?
2. Aşağıdaki durumlann hangisinde ödem oluşma
A) Yağ embolisi
mekanizması diğerlerinden farklıdır?
B) Hava embolisi
A) Konjestif kalp yetmezliği B) Malnütrisyon C) Septik emboli
C) Nefrotik sendrom D) Karaci ü er yetmezl iği D) Tromboemboli
E) Hipoalbminem i E) Tümör embolisi

Doğru cevap: A Doğru cevap: D

3. Nörohümoral regülasyon bozukluğunda gelişen ödemin 9. Venöz pulmoner amboliler m.fil!s aşağıdaki bölgelerin
fizyopatolojik nedeni aağıdakilerden hangisidir? hangisinden köken alır?
A) Hidrostatik basınç artışı B) Hipoproteinemi A) Pelvis venleri
C) Lenfatik obstrüksiyon D) Sodyum birikimi B) Dizin üstündeki bacak venleri
E) lnflamasyon C) Dizin altındaki bacak venleri
D) lnferior vena kava
Doğru cevap: A E) Renal venler

Doğru cevap: B
4. Aşağıdakilerden hangisinde ödem hidrostatik basınç
artışı sonucu oluşur?

A) Konjestif kalp yetmezliği B) Nefrotik sendrom 10. Aşağıdaki hastalıklardan hangisinde dokularda yaygın
C) Siroz D) Malnutrisyon fibrin trombüsleri gözlenir?
E)Hipoproteinemi
A) lmmün trombositopeni
Doğru cevap: A B) Hemofili B
C) Dissemine intravasküler koagülopati
D) Von Willebrand hastalığı
5. Vasküler zedelenmede görülen normal hemostatik
E) Faktör 8 eksikliği
mekanizmalar;
1. Doku faktörünün sentezi ve trombin oluşumu Doğru cevap: C
il. Geçici vazokonstrüksiyon
111.Trombositlerin , ekstraselüler matrikse yapışması
iV. Fibrin ağının oluşumu 11. Aşağıdakilerden hangisi, şoka bağlı organlarda
görlebilen değişikliklerden biri ~?
Bu mekanizmalann oluş sırası aşağıdakilerin hangisinde
doğruolarak verilmiştir? A) Gastrointestinal sistemde mukozal hemoraji , nekroz
B) Karaciğerde santral nekroz
A) 1- il - 111- iV B) 1- 111- il - iV C) Kalpte subendokardial kanama
C) il - 1- 111- iV D) il - 111- 1- iV D) Akciğerde diffüz alveol hasarı
E) 111- il - 1- iV E) Böbrekte akut diffüz glomerülonefrit

Doğru cevap: D
Doğru cevap: E

6. Tromboz gelişiminde aşağıdakilerden hangisinin rolü

yoktur?
A) Von Willebrand faktörü eksikliği
B) Hipervizkozite
C) Hiperkoagülasyon
D) Staz
E) Endotel zedelenmesi

Doğru cevap: A
® MERKEZLERİ
TUSHAZIRLIK

5. Aşağ ı dakiverilen bilgilerden hangisi pulmoner emboli

için doğrudur?
ÇALIŞMA SORULARI A) En az derin bacak venlerinden kaynaklanır.
1
B) Eğer şeklindeki emboliler daha çok küçük pulmoner arter
dallarında olur.
1. Aşağıdaki ödem mekanizma eşleştirilme leri için hangisi C) Daha çok kronik kor pulmonale yapar.
~ ? D) Genellikle bulgu vermezler
E) Çoğunlukla paradoksal emboli sonucu gelişir.
A) Menetrier hastalığı: Hidrostatik basınç artışı
B) Nörohümoral regülasyon: Hidrostatik basınç artışı Doğru cevap: D
C) Renal hipoperfüzyon : Sodyum ve su tutulmas ı
D) lsı : Hidrostatik basınç artış ı
E) Filariyazis: Lenfatik obstrüksiyon

Doğru cevap: A

2. Bernard Soulier sendromunda aşağıdaki lerden hangis i 6. Aşağ ı dak i o rganların hangisinde soluk infarkt görülü r?
~ ?
A) Over
A) Von willebrand faktör B) Testis
B) Glikoprotein llb/llla C) Akciğer
C) Glikoprotein lb/lX D) Kalpte reperfüzyon durumunda
D) Trombositlerin ADP salgılaması E) Böbrek
E) Faktör VIII
Doğru cevap: E
Doğru cevap: C

3. Aşağıdaki le rden hang isi hiperkoagülobilite nedeni 7. Aşağıdakile rde n hangisi şoka bağlı organlarda
~ ? görü lebilen patolojik bulgulardan biri değ il dir?

A) Faktör VIII eksikliği A) Beyinde iskemik ensefalopati

B) Faktör V mutasyonu B) Kalpte subendokardiyal nekroz
C) Antitrombin 111 ve Protein C defekti C) Akciğerlerde diffüz alveolar hasar
D) Fibrinolizis defekti D) Barsakta nekrotizan enterokolit
E) Homosisteinemi E) Böbrekte ürat nefropatisi

Doğru cevap: A Doğru cevap: E

4. Trafik kazası sonrası femur, tibia gibi uzun kemiklerinde

fr aktürler i bulunan hasta acile get iril iyor. Yap ıl an
müdahale sonrası yattığı ortopedi servisinde 3. günde
taş i p ne , t a şikard i semptomlar ı gel i ş i yor ve daha
sonrasında solunum yetmezl i ğ i nden ölüyor.

Bu hastanınölüm nedenine yöne lik yapılan otopsisinde

akciğerdek i enfarkt a lanlarından alınan seri kesitler
hangi histokimyasal boya ile boyanmalıdır?
A) Kristal Viyole
B) Kongo kırmızısı
C) Prusya Mavisi
D)Sudan
E) Toluidin mavisi

Doğru cevap: D
 fJ ÇEVRESEL
HASTALIKLAR
VE PATOLOJİSİ
İklim değişikliğinin sağlık üzerine etkisi;

• Kalp-damar hastalıkları , serebrovasküler hastalıklar ve solunum yolu hastalıkları, sıcak hava dalgaları ve hava kirliliği ile
artacak .
• Yağışların ve diğer çevresel felaketlerin ardından seller ve arıtılmış su temininin bozulmas ı ve kanalizasyon
işlemlerinden kaynaklanan kontaminasyondan kaynaklanan gastroenterit, kolera ve diğer gıda ve su kaynaklı bulaşıcı

hastalıklar artacak.
• Artan sıcaklık ve daha aşırı hava değişimleri ile sıtma ve dang humması gibi vektör kaynaklı bulaşıcı hastalıklar artacak .
• Malnütrisyon , yerel iklim değişikliklerinden ötürü (en ağır tropikal bölgelerde) mahsul üretiminde azalmaya bağlı
artacak .

SiGARAKULLANIMI
Sigara önlenebilir insan ölümlerinin en sık nedenidir.

Aktif sigara içiciliği ile direkt bağlantılı hashklar

Myokard infarktüsü , ani kardiyak ölüm , hipertansiyon
Kardiyovasküler
Periferik vasküler hastalık

MSS İntraserebral ve subaraknoid (Berry anevrizma) kanama, felç

Oral, orofarangeal , özofageal, mide , pankreas karsinomu

GİS
Gastro-özofageal reflü, peptik ülser

Serviks, mesane, böbrek karsinomu

Genitoüriner
Erken menapoz

Kan AML

İskelet Osteoporoz (osteoprozun, önlenebilir en önemli nedenidir)

Larinks, akciğer karsinomu, KOAH

- Sigara ile en yakından ilişkili akciğer karsinomu; küçük hücreli akciğer karsinomu
Solunum - Sigara ile yüksek oranda ilişkili akciğer karsinomu; skuamöz hücreli karsinom

- Sigara ile düşük oranda ilişkili akciğer karsinomu ; adenokarsinom ve büyük hücreli karsinom

- Sigara ile ilişkisiz akciğer karsinomu; karsinoid tümör

Duyu Maküler dejenerasyon, körlük, katarakt

Genel Düşük doğum ağırlığı , Nötrofilik lökostosis

Sigara içindeki en önemli karsinojen polisiklikaromatik hidrokarbonlardır (PAH).Ayrıca karbonmonoksit ve

nitrojen oksit solunum sistemi hücrelerine direkt toksik etkiye sahiptir. Nikotin ise nikotinik reseptörleri uyarır

sigara bağımlılığından sorumludur .

ÖSTROJENKULLANIMI

Düzenli östrojen kullanımı sıklıkla postmenapozal dönemde izlenir; böyle bir hastada
gelişmesi beklenen patolojiler:
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

a. Maligniteler: endometriyal karsinom, meme karsinomu (siklik projestinlerin kullanımı bu riski artırmaz)
b. Venöz tromboz ve pulmoner emboli: venöz tromboz riski 45 yaş altı ve sigara kullanmayanlarda tamamen
normale inmiştir; fakat sigara kullananlarda tromboz riski hala yüksektir.
c. Safra kesesinde kolesterol tipi taş gelişimi: safra kesesinde kolesterol tipi taş gelişimi ve safra kesesi
hastalıklarının görülme oranı artar.
Safra kesesinde pigment tipi taş gelişimi hemolitik anemi ve kronik infeksiyon ile ilişkilidir.

DİETİLSTİLBESTEROL KULLANIMI

• Annenin gebeliği süresince dietilstilbesterol kullanımı sonucu doğan kız çocukta sıklıkla adolesan çağda %70
gibi sık bir oranda "vajinal adenozis", nadiren de vajinal adenozisin predispozan olduğu "berrak hücreli
vajinal adenokarsinom" gelişimi gözlenir.

ORALKONTRASEPTİF KULLANIMI
• Düzenli oral kontraseptif kullanımı, over karsinomu gel i şme riskini azaltı r.
• Trisiklikler gibi kombine haplar içlerindeki progesteronun etkisi ile endometriyum karsinomu riskini arttırmaz
hatta içerdekileri progesteron nedeni ile azaltabilirler.
• Oral kondraseptifler, karaciğerde adenom gelişimini ve var olan adenomun büyüme riskini arttırırlar.
• Oral kondraseptiflerin atheroskleroz ve myokartin farktüsü riski üzerine etkileri belirsizdir. Özellikle 35 yaş üzeri
ve sigara kullananlarda atheroskleroz riski artar.

ALKOLKULLANIMI

Etil alkol
• Beyinde inhibisyonlann inhibe olması sonucu, ajitan etki
Akut etki • Akut gastrit, yüzeye! ülserasyonlar

• Karaciğerde yağlı değişim (ilk günler mikroveziküler; sonra hayat boyu makrovesiküler)

• Hepatosteatoz --+ Steatohepatit --+ Alkolik siroz (Laennec) --+ Hepatosellüler karsinom

• Akut, kronik gastrit; peptik ülser

• Akut, kronik pankreatit

Kronik etki • Tiamin (vit B1) eksikliği, periferik nöropati, Wernicke -Korsakoff

• Alkolik dilate kardiyomyopati

• Fötal alkol sendromu

• Oral kavite, özofagus, larinks, karaciğer, meme karsinomu

• Özefagus ve larenks kanserinden özellikle asetaldehit sorumludur.

Metanol

• Baş dönmesi, bulantı , kusma

• Doza bağlı retina! ganglion hücrelerinde dejenerasyon ; Görme bulanıklığı ve körlük
• Yüksek dozda bilateral putamen nekrozu
• Metabolik asidoz --+ Solunum depresyonu
• Ölüm nedeni solunum yetmezliği
• Tedavi: etil alkol kullanılır; metanol ile yarışmaya girerek, toksik metabolitlerin oluşumunu yavaşlatır; dolayısıyla toksik
seviyelere çıkmadan atılmalarını kolaylaştırır
 PATOLOJİ

Etilen glikol
• Etilen glikol; aldehitlere metabolize edilir, çok miktarda glikolat , oksalat ve laktat oluşur.

• Kalsiyum oksalat kristallerinin böbrek tubüllerini tıkaması sonucu obstrüktif nefropati

• Akut böbrek yetmezliği
• Ölüm nedeni akut böbrek yetmezliği
• Tedavi: Etil alkol kullanılır ; etilen glikol ile yarışmaya girerek , toksik metabolitlerin oluşumunu yavaşlat ı r ; dolayısıyla

toksik seviyelere çıkmadan atılmalarını kolaylaştırır

AĞIR METALLER

Civa zehirlenmesi

Deniz ürünleri kaynaklıdır ; serebral felç , sağırlık , körlük , major santral sinir sistemi defektleri gelişimine neden olur
intrauterin hayatta yüksek doz civa ile karşılaşan çocuklarda gelişen hastalık tablosu "Minamata hastalığı" olarak bilinir.

Kurşun

Besinlerde bulunan kurşun sindirim isteminden çocuklarda %50; erişkinlerde %15 emilir.
İnsanda vücutta biriken kurşunun temel kaynağı ise solunum sistemidir (egzoz solunması).
Çocukluk çağında vücuda giren kurşunun %85'i kemik ve gelişmekte olan dişlerde birikir, kemikte biriken kurşunun insan
için net patolojik etkisi bilinmemektedir.

a- Özellikle enzim yapısındaki proteinlerin sülfhidril grublarına bağlanarak bunları denatüre ederler
Hem sentezinin yapıldığı eritrosit prekürsörlerinde enzimlerin (aminolevulinik asit dehidretaz)
yapısını bozarak, hipokromik mikrositik anemiye neden olur .
Etkilenen eritrositlerin sitoplazmasında bazofilik granüller (bazofilik noktalanma) görülür
Eritrositlerin frajilitesi arttığı için hastada hemolitik anemi gelişir .

Ca++sinyal iletimi ve Ca++pompasını ve 1,25-dihidroksi vitamin D metabolizmasını bozar

b- Beyin hasarı özellikle çocuklarda ve infantlar da oluşur (kan-beyin bariyerinin yetersiz gelişimi

nedeniyle). Serebral ve serebellar beyaz maddede global demiyelinizasyon (çocukta epilepsi ve

koma ile fatal seyredebilir ), perivasküler ödem ve hemoraji izlenir .
c- Periferik sinirlerde tipik tutulum bilek ve parmakların ekstansör kaslarını innerve eden sinirlerdir ve
Klinik demiyelinizasyon ile karakterizedir (demyelinizan periferik polinöropati). El ve ayakta bilek ve
parmaklarda düşük görünüm gelişebilir .
d- Böbreklerde, proksimal tübülerde hasar ve intranükleer , eozinofilik kurşun inklüzyonları gelişebilir.

Kronik böbrek hasarı sonunda interstisyel fibrozise ve muhtemelen böbrek yetmezliğine ve gut
("saturnine gut") düşündüren bulgulara neden olur.
Kurşun zehirlenmesinde en sık ölüm nedeni böbrek yetmezliğidir.

e- Sindirim sisteminde kolik ağrı ve anoreksi izlenir, görülebilen tek bulgu diş-jinjiva sınınnda oluşan

kurşun çizgisidir.
f- Aşırı kurşun büyüme kıkırdaklarının şekillenmesini (remodelling) bozar.
Çocuklarda uzun kemik diafizlerinde belirgindir ve radyografide radyodens kurşun çizgileri
tarzında görülür.

Çocukta kurşun zehirlenmesinin tanısında kullanılan yöntem , uzun kemik epifizinde artmış

radyodens depolanımın diz grafileri ile saptanmasıdır .

Tanı
Erişkinlerde kurşun zehirlenmesi düşünülüyor ise ilk olarak periferik yaymada eritrositlerde
bazofilik kırıntılar araştırılır

Kesin tanı ise kan kurşun düzeyi ile konulur.

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Arsenik
Mitokondriyel oksidatif fosforilasyonu durdurur ; pek çok sistemde toksik etki oluşturur

Arsenik tuzlar , sindirim ve sinir sistemi, deri ve kalpte en belirgin toksisiteye yol açar.
Deri karsinomları gelişimi için prekürsördür
Kadminyum
Kadmiyum, artmış ROSüretimi sonucu özellikle böbrekler ve akciğerlere karşı toksiktir.
Obstrüktif akciğer hastalığı ve böbrek hasarına neden olur
Prostat ve akciğer karsinomu gelişimi için prekürsördür

YANIKLAR
Vücudun etkilenme yüzdesi (en önemli prognostik gösterge} , yanığın derinliğ i ve sekonder infeksiyonlar prognozda önemlidir .

Yanık nedenli sistem ik tablolar şöyle sıralanabilir, yanık sonrası öncelikle nörojenik şok, takiben s ıvı , elektrolit ve protein kaybı sonucu

hipovolemik şok (yanık alanı %20'yi geçerse} gelişir. Zemin infeksiyon için çok uygun olduğundan (sıklıkla Pseudomonas aeruginosa}

septik şok ve beraberinde böbrek yetmezl i ği ya da ARDS gelişebilir.

Yanıkların klasifikasyonu

Tutulan doku Bulgular

Birinci derece Sadece epidermis Kırmızı ve ağrılı

İkinci derece (yüzeyel} Epidermis ve yüzeyel dermis Kırmızı, ıslak, ağrılı ve blister oluşumu

İkinci derece (derin} Epiderm is ve derin dermis Beyaz, kuru ve hassas

Üçüncü derece Epiderm is ve tüm dermis Kömürleşmiş, inci gibi beyaz, hassas değil

Dördüncü derece Dermisden, kemik, kas ve fasya arasında

ELEKTRİK KAZALAR!

İnsan vücudunda bütün dokular elektriği iletir, fakat dokudaki su oranı arttıkça dokunun elektriğe geçirgenliği
artar. Elektriğin yüksek dirençli bir organdan geçişi zordur ve geçişi esnasında dirençle orantılı olarak ısı oluşturur.
Kuru deri elektriğe özellikle dirençlidir (derinin en üst tabakasını oluşturan ölü hücre tabakasında su içeriği son
derece düşüktür), fakat ıslak derinin direnci ileri derecede düşer.
Kuru deride elektrik sadece yüzeye! yanıklar oluştururken (vücuda giren elektrik az olduğundan iç organ hasarı
oluşturmaz), ıslak deri ve mukozalar elektrik ile karşılaşır ise yüzeyde hiçbir bulgu vermeden (yüzeyde yanık
oluşmaksızın; iç organlara yüksek oranda elektrik geçirerek) sıklıkla ventriküler fibrilasyon, kalp bloğu veya
solunum paralizisi ile ölüme neden olabilir.

PNÖMOKONYOZLAR
İnhale edilen inorganik mineral tozlarının neden olduğu non-neoplastik, inflamasyon ve fıbrozis ile giden bir grup
akciğer hastalığıdır. Uzun süreli tedavisiz olgularda restriktif akciğer hastalığı gelişimi izlenir.
Hastaların akciğerlerinde gelişen patoloj i inhale edilen tozun miktarına, partiküllerin boyut (1-5 mm çaplı olanlar
terminal hava yollarına ulaşabilirler, en tehlikeli durum) ve şekline, eriyebilirliğine, ek iritan bulunup
bulunmamasına göre değişir.
Akciğer alveollerine aspirasyon ile ulaşan inorganik tozlara karşı gelişen defansta ön planda rol alan hücreler
alveoler makrofajlar ve dendritik hücrelerdir.
 PATOLOJİ
------
Pnömokonyozlar;

Hastalık Hastalık

Mineral tozları Organik tozlar, hipersensivitepnömonileri

Antrakozis , maküller

Kömür tozu Progresif masif fibrozi s Saman küfü (micro polyspora faeni) Çiftçi akciğeri
Kaplan sendromu

Silika Silikozis, Kaplan sendromu Baggase (thermophi lic actinomycetes ) Bagassosis

Asbestosis, Kaplan sendromu

Asbestozis Plevra! plaklar, Mezotelioma Kimyasalduman ve buharlar

Akciğer, larinks, mide, kolon karsinomu

Bronşit, astım , pulmonel

Akut beriliosis, Akciğer karsinomu Nitröz oksit, sülfür dioksit , amonyak,
Berillium ödem , ARDS,mukoza!
Berilyum granülomatozisi benzen, insektisitler
hasar,

Demir oksit Astıma neden olan organiktozlar

Siderosis

Baryum sülfat Baritosis Pamuk, keten, kenevir Bisinozis

Kömür işçisi pnömokonyozu

• KOAH nedeni

Patolojik • Akciğer üst lobları tutar

özellik • Tüberküloz s ık lığını artırmaz

• Kaplansendromu nedeni olabilir

Eşlik eden
• Malignite riskinde artı ş yok
malignite

- Asemptomatik pulmonel antra kozis • Klinik ve radyo loj ik bulgu yok, akc i ğerde antrakoz birikimi var
- Basit kömür işçisi pnömokonyozu • Klinik bulgu yok ancak radyolojik olarak a kciğ erde makrofaj grublarından oluşan

nodülleri (kömür makülleri -1-2mm çapta-, büyük olduklarında kömür nodülleri olarak adlandırılır) ve sıklıkla

Klinik sentrlobüler anfizem eşlik eder.

özelik - Progressif masif fibrozis (komplike kömür işçisi pnömokonyozu) • Nefes darl ı ğı ve akciğerde 1-10 cm çaplı multiple
nodüller (dens kollajen ve pigment içerir) ve interstisyel fibrozis izlenir
- Komplike kömür işçisi pnömokonyozunda %10'dan azında anlamlı pulmonel disfonksiyon , pulmonel hipertansiyon ve kor
pulmonale gelişimi izlenir.

Silikozis

• Akciğerde en erken fıbrozisi başlatan pnömokonyoz;uzun vadede pulmonel hipertansiyon,kor pulmanale gelişimi
• Aktive makrofajlar IL-1, TNF, fibronektin , serbest oksijen radikalleri ve fibrojenik medyatörler sekrete eder
• Karakteristik morfolojik bulgular ortada yoğ u n whorl tarzı kollajen lifleri , çevrelerinde toz-yüklü makrofajların varlığıdır.

Polerize ışık mikroskobu ile silika partikülleri çift kırıcılık göste rerek saptanabilir .

Patolojik • Akciğer üst loblarını sıklıkla tutar

özellik • Lenf nodlarında yumurta kabuğu tipinde kalsifıkasyon

• Tüberküloz riskinien çok arttıran pnömokonyoz
• Kaplan sendromu nedeni olabilir
• Ağır silika maruziyeti sonrasında aylar-birkaç yıl içinde akut silikozis tablosu ge lişebilir; bu tablo alveolar proteinosis ile
aynı görüntüde alveollerde aşırı lipoproteinöz materyel birikimi ile karakterizedir.

Eşlik eden
• Akciğer karsinomu riski artar
malignite
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• En sık meslek hastalığı

• Quartz'ın diğer minerall er ile karışmış olarak bulunması fibrojenik etkisini azaltır; özellikle hematit koruyu cu etkiye

Klinik sahiptir .

özelik • Polerize ışık mikroskopu ile silika zayıf çift k ırı cılık göster ir
• Akut toksikasyon: Yoğun temas sonrası birkaç ay için de başlar; genellikle ölümcül
• Kronik toksika syon: Erken dön em fi bro zis, ileri dönemde interstisyel fibroz is

Asbestozis

• Akciğer alt lobl ar ını , subplevral tutar

• Asbest nedenli fibrozis respiratuvar b ronş i yol ve alveoler duktuslar çevresinde başlar ve alveollere d oğ ru genişler.

Patolojik • Kaplan sendromu nedeni ola bilir

özellik • Amfibol - krokidolit (sert-düz lifli asbest; mavi asbest); mezotelyoma riski çok yü ksekti
• Serpentin- krizotil (beyaz asbest); sanayide işlenen asbestin %90' ı; mezotelioma riski yok
• Asbestoz lifleri demir içeren prote inöz bir materyel ile kap lıdı r (ferruginouscisimcik)

• Akciğer karsinomu (asbeste maruz kalanlarda en sık malignite ; en sık adenokarsinom)

Eşlik eden • Lokalize fibröz plevral plak • Mezotelioma

•Akciğer+ plevral kanserin beraber gelişimi izlenebilir
malignite
• Larinks karsinom u

• Sigara ve asbest akciğer karsinomu için sinerjist ik

• Asbest te k ba ş ına mezotelioma için pred ispozan, sigara ile mezotelioma arası ba ğ lant ı yok
• Asbest ile kaza nı l an malignite riski asbestten uzaklaşılsa dahi azalmaz

• Ana bulgular :
- interstisyelfibrozis gelişimi (asbestozis)

Klinik - Plevrada lokalize fıbröz plak; asbeste maruz kalanlarda en sık bulgudur ; sıklıkla diaframın kubbesinde ve pariyetal

özelik plevrada izlenirler ; nadire n diffüz plevral fıbrozis izlen ir

- Plevral effüzyon, Plevral/peritoneal mesotelioma

- Parankima!interstisyelfıbrosis
- Akciğer karsinomu
- Larinks,over, kolon karsinomu
- Kardiyovaskülerhastalık ve sistemikotoimmün hastalık riski artmıştır

Beriliozis

• Akciğerde sarkoidozabenzeyengranülomlar
Patolojik
• Akut pnömoni
özellik
• Akc iğer üst lobları ve periferik bölümleri tutar

Eşlik eden
• Akciğer karsinomu
malignite

• Kroniktablolardahastalardadispne, öksürük, kilo kaybı ve artralji

\<.\inil<.
• interstisyel fibrozis gelişimi
özelik
• %50 hiler lenfadenopat i
 PATOLOJİ

Pnömokonyozlar özet;

KOAH riski yüksek

Kömürişçisi
Tbc ve malignite riskindeartış yok
pnömokonyozu
Kaplan sendromu

En sık meslek hastalığı

En erken ve en ağı r fibrozis

Silikosis Tüberkülozriskinien çok arttıran pnömokonyoz

Kaplan sendromu
Akciğer karsinomu

Malignite riski çok yüksek

Akciğer karsinomuen sık, mezotelioma

Asbestosis
Kaplan sendromu
Asbest, ferruginous cisimcik
Akut pnömoni (akut beriliosis)

Beriliosis Sarkoidozbenzeri granülomlar

Akciğer karsinomu, hiler lenfadenopati

Antrakozis Hastalık olarak kabul edilmiyor

BESLENMEBOZUKLUKLAR!
Kwashiorko
r:
Diyette uygun kalori alınımının bulunup, gerekli proteinin olmamasıdır . Çocuklarda haftalar içinde hızla gel i şir
ve tipik olarak periferal ödem ile karakter izedir.

Marasmus
:
Diyette yeterli protein in olup, kalorinin olmamasıdır . Aylar içinde ( yavaş ) gelişir ve büyüme, gelişme geri li ği ile
karakterizedir.

Bulgu Marasmus Kwashiorkor

Klinik tablo Kronik hastalık Akut , katabolik hastalık

Gelişim süreci Aylar içinde (uzun) Haftalar içinde (hızlı)

Kilo kaybı hikayesi Normal yağ ve kas

Kli nik özellikler Kas kitlesinde erime Ödem

Subkutan yağ doku yok Kolay kopan saçlar

Laboratuvar
Normal ya da hafifçe azalmış serum proteini Serum albümini 2.8 gr/dl ' nin altında
veriler

Prognoz Değişken (nedene bağlı) Kötü

Karaciğer Normal Büyük, yağlanmış

İnce barsak Nadiren epitel turnover'ı azalmış Epitel deturn-over ' ı azalmış

Kemik iliği Hiposellüler Hiposellüler

Beyin Serebral atrofi Serebral atrofi

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Anoreksianeıvoza
Psikotik bir tablodur, hastaların hemen hepsi kadındır (sıklıkla 15-25 yaş arası), ağır kilo kaybı ile karakterizedir.
Hasta hastalığını saklamaya çalışır. Genellikle tanı annenin amenoreyi fark etmesi ile konulur.

Amenore, diğer hormona! bozukluklar (tiroid hormonunda azalma gibi), soğuk intoksikasyonu, bradikardi, kabızlık,
saç (soluk ve ince olup kıllanmada artış vardır) ve deri (kuru ve pullu görünümde) değişiklikleri tabloya eklenir.

Major komplikasyon ağır olgularda tabloya eklenen şiddetli kusmaları takiben gelişen hipokalemi ve
bunun sonucu gelişen aritmiler ve ani ölümdür.
Mortalite tedavi edilmeyen olgularda % 25; tedavi edilenlerde % 5 civarındadır. O l guların sadece %35'i tamamen
normale dönebilir .

Bullmia
Sıklıkla kozmetik kaygıları yüksek kadınlarda izlenen, düşük oranda erkeklerde görülebilen nörotik bir hastalıktır .
Bulimia aşırı yemek yeme atakları ve bunu takiben kasıtlı ağır kusma nöbetleri ile karakterizedir.

Elektrolit bozukluğu (özellikle hipokalemi), mide içeriğinin aspirasyonu ve özefageal / mide kardia rüptürü
gelişebil i r .

OBEZİTE

Vücuttakienerjidengesi 3 mekanizmaile kontroledilir.

ı. Periferal dokulardan gelen afferent sinyaller
- Yağ hücrelerinden salgılanan leptin ve adiponektin
- Mideden salgılanan ghrelin
- İleum ve kolondan salgılanan peptid YY (PYY)
- Pankreastan salgılanan insülin

2. Hipotalamusta bulunan arkuat nükleus, periferden gelen sinyalleri değerlendirir ve efferent

sinyaller oluşturur

- POMC(pro-opiomelanokortin)
- CART (Cocaineand amfetamine-regulated transcripts) nöronları
- NPY ( nöropeptid Y)
- AgRP (agoiti-relatedpeptide) içeren nöronlar

3. Efferent sistem; Hipotalamustaki uyarıları sekonder nöronlara iletir.

Leptin: Yağ dokusundan sentezlenir ve hipotalamustaki POMCve CART nöronlarını uyarır. Bu nöronlar anoreksik
peptidler olan melanosit stimüle edici hormonu salgılar . Dolayısı ile endokrin olarak TRH ve CRH salgılanır ve
enerji tüketiminde artış sağlanmış olur.

Ayrıca leptin NPY/ AgRP nöronlarını in hibe eder ve bu nöronlardan iştahı açan ( oreksijenik) peptidlerin
salgılanmasını durdurur.

Adiponektin: Yağ dokusundan sentezlenir ve yağ asid yıkımını arttırır; azalır ise obezite nedeni olur.

Yağ dokusundan TNF, IL-1, IL-6, IL- 18 salınır. Bu inflamatuar sitokinler ACTH salımını arttırır ve ateroskleroz riski
yükselir.

Ghrelin: Mideden salgılanır ve iştahı arttırır (oroksijenik etki). Bu etki NPY/AgRPnöronlarını uyararak gerçekleşir.

PYY: Barsaklardan salınır ve hipotalamusta NPY/AgRPnöronarını inhibe ederek iştahı azaltır

 PATOLOJİ

ObesltenlnSonuçlan
• Metabolik sendrom: Yağ dokusundaartış, glukoz intoleransı, hipertansiyon,dislipidemi
• Hiperinsülinemi, insülin rezistansı ve tip 2 diabetes mellitus
• Hipertrigliseridemi, HDL'de düşme, koroner arter hastalığı

• Karaciğer yağlanması, Safra taşları: Kolesteroltaşı gelişme olasılığı yükselir.

• Hipoventilasyon (pickwick sendromu) Uykuya eğilim, Osteoartrit, Hipertansiyon
• Maligniteler:
Erkekte: Özofagusadenokarsinomu,tiroid, kolon ve böbrek karsinomları
Kadın: Özofagusadenokarsinomu,endometriyum, meme, safra kesesive böbrek karsinomları

**Malignitelerin insülin direncine sekonder artan IGF-1'den kaynaklandığı düşünülmektedir.

IGF-1 hücre proliferasyonunu arttırır ve apopitozu azaltır .

VİTAMİNLER

Vitamin Fonksiyon Eksiklik bulguları Fazlalık bulguları

Yağda eriyen vitaminler

Artralj i, baş ağrısı,
Antioksidan Gece körlüğü , kseroftalmi, Bitot spotları ,
boğaz ağrısı, alopesi,
Vizüel pigment komponenti , epitelin körlük , foliküler hiperkeratoz , skuamöz teratojenik (yarık
Yit. A damak, kardiyak
özelleşmesi ve infeksiyona dirençte metaplazi , infeksiyonlara duyarlılık
anomali) , psödotümör
rol alır . (özellikle de kızamığa) , kuru deri serebri

Kalsiyum ve fosforun intestinal

Hiperkalsemi,
emilimini uyarır , kemik raşitizm , hiperkalsiüri , açlık
Çocukta
Yit. D mineralizasyonunu sağlar, alkalen hissinde kayıp ,
E rişkinde osteomalazi
sersemlik
fosfatazı aktive eder

İnfantlarda hemolitik anemi ,

Major antioksidan Erişkinde spinoserebellar dejenerasyon
Serbest radikallerin etkisini tamponlar
Yit. E Periferik nöropati, iskelet kas anomallikleri
Eritr osit membranını antioksidanlara
LDL oksidasyonunu desteklediği için
karşı korur ateroskleroz gelişme olasılığı artar

Kanama diatezi
Karaciğerde pıhtılaşma faktörlerinin Neonatal hemoraji
Yit. K (faktö r 2, 7, 9, 10 ve protein C, S ve PT artar , PTT artar , kanama zamanı
Z) karboksilasyonunun kofaktörü ,
normal
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERi

VİTAMİNLER (devamı)

Fazlalık
Vitamin Fonksiyon Eksiklik bulgulan
bulgulan

Suda eriyen vitaminler

Glukoz yıkımında bozulma, ilk etki

Pyruvate dehydrogenase (glycolsis), alfa-
yüksek oksijen alan dokularda izlenir
Vit. B1 ketoglutarate dehydrogenase (TCA siklüsü), (beyin , kalp gibi).
(tiamin) transketolase (HMPşantı) , dallanmış zincir
-Wernicke-Korsakoff sendromu
aminoasit dehydrogenase'ınkofaktörü
-Beriberi

Oksidasyon ve redüksiyonun kofaktörü (FADH)

yağ asidi sentezi, yağ asitlerinin 8 Cheliosis (ağız kenarında , dudakta

Vit . B2
oksidasyonu, aminoasit deaminasyonu, iltihap , ülser, fissürler ), korneal
( riboflavin)
pirüvikasit --> AsetilKoA, solunum zincirinde vaskülarizasyon
ATP üretiminde rol alır

Glossit, ağır defekti pellegra nedeni Yüzde

Farklı redoks reaksiyonlarında NADve NAD (Hartnup hastalığında triptofan flashing

Vit. B3 fosfatın birle ş tirilmes i emiliminde artış /; malign karsinoid (hiperlipidemi

(niacin) Triptofandan y apılır sendromda triptofan tedavisinde)

Yit. B6 sentezi için gerekli metabolizmasında artış / INH kullanımı

ile vit . B6 azalması sonucu olarak)

Vit. B5
CoA ve yağ asit sentezinin esansiyel Dermatit , enterit , alopesi, sürrenal
(pant o-
komponenti yetmezlik
thenate)
Pyridoksal fosfata dönüşür , transaminasyon
(ALT, AST gibi) , dekarboksilasyon, glikojen Konvulsiyon, hiperirritabilite,
Vit. B6 fosforilase kofaktörü , cystathionine ve hem perifer i knöropati, sideroblastik anemi
(pyridoksin) sentezinde rol alır. INH ve oral kondroseptif kullanımı

Triptofandan üretilen niacin üzerinden eksikliğin nedeni olabilir

sentezlenir
Makrositik , megaloblastik anemi,
Homosistein metil transferazın ve
hipersegmente nötrofiller , anormal
Vit. B12 metilmalonil-coA mutase ' ın kofaktörü
myelin nedenli nörolojik bulgular
(cobalamin) ONAsentezi (nükleik asit ve pürin) ve folat
- Uzun süreli defisit irreversible
metabolizması için gerekli
nörolojik hasara neden olur .

ONAsentezindeki 1-karbon ünitesinin Makrositik , megaloblastik anemi,

kullanımı ve transferi için esansiyeldir , nörolojik bulgulara neden olmaz

Folik asit
metilasyon reaksiyonları, hücre üremesi, Alkolik ve gebelikte sık

hematopoez ABD'de en sık vitamin eksikliği

Biotin Karboksilasyon enzimlerinin kof aktörü Dermatit , alopesi, enterit ,

Antioksidan

- Demir emilimini arttırır (demiri Fe..

formuna dönüştürerek) Skorbut
Vitamin C
- Kollajen sentezinde hidroksilasyon immün sistemde zayıflama

- Dopaminin beta-hidroksilazın , NE' e

dönüşümünde
 PATOLOJİ

ESERELEMENTLER

Chromium insulin aktivitesini potansiyalize eder; eksikliği sonucu glukoz intöleransı ile sonuçlanır.

- Oksidasyon redüksiyon reaksiyonlarında rol alır .

- Dolaşımda serüloplazmine bağlanır

- Kofaktörü olduğu enzimler ;

• Liziloksidaze; kollajeni çapraz bağlar ile sağlamlaştırır

• Sitokrom c oksidaze; elektron transport sisteminde rol alır

Ba kır
• Süperoksit dismutase; antioksidandır

• Ferroksidase; ferrous demiri ferrik hale getirerek , dolaşımdaki transferrine bağlar

• Tyrosinase; melanin sentezinde tyrosinedopa'ya çevirir

- Bakır eksikliğinde yara iyileşmesi gecikir , dissekan aort anevrizması, deride depigmentasyon, mikrositik
anemi (demir eksikliği sonucu), osteoporoz, kas güçsüzlüğü gelişimi beklenik

- Kemik ve dişte enamel'in yapısında kullanılır

Fluorid e - Eksikliği diş çürümesi nedenidir

- Toksisitesi dişleri yumuşatır; ligeman ve tendonlarda kalsifikasyona neden olur.

- Süperoksit dismutase ve glycosyltransferase'ın kof aktörüdür

Manganese
- Mukopolisakkaridlerin sentezinde rol oynar

Molybde num - Ksantinoksidase'ın kof aktörüdür; pürin metabolizması ürik asit sentezinde önemli rol oynar.

- Glutathione peroksidase (antioksidan) ve iodinase'ların kofaktörüdür; periferik kanda T4'ün T3'e

dönmesinde rol alır.
Selenyum
- Sitoplazmada antioksidan rol oynar; vitamin E ise hücre membranında antioksidan etki gösterir .

- Eksikliğinde kas ağrısı , güçsüzlüğü ve kardiyomyopatiye (Keshan hastalığı) neden olur.

- Kofaktör olduğu enzimler ;

• Karbonik anhidraz ; böbrekte bikarbonat reabsorbsiyonunda rol alır

• Süperoksit dismutase; antioksidandır

• Alkaline fosfatase ; kemikte mineralizasyonda rol alır

• Kollajenase; Tip 3 kollajenin tip 1 kollajene dönmesi ve remodeling/yara geriminde (matriks

Çinko metalloproteinazları üzerinden) rol alır.

- Özellikle oksidazlar olmak üzere enzimlerde kofaktör olarak kullanılır; ayrıca aminoasit metabolizması ,

seksüel matürasyon, kollajen sentezi, enerji metabolizması

Eksikliğinde izlenenler: Akrodermatitis enteropatika (gözler, ağız, burun ve anüs çevresinde deri
döküntüleri), anoreksi, diyare, çocuklarda büyüme geriliği , mental fonksiyonlarda depresyon, gece
görmede bozulma, infertilite , cücelik , hipogonadizm, yara iyileşmesinde gecikme

- Hemoglobin ve demir içeren metalle enzimlerin esensiyal komponenti , (hemoglobin ve myoglobinde

Demir oksijen transportu), sitokromlar gibi.

- Hipokrom mikrositik anemi

- Tiroid hormonları (tiroksin , triyodotironin, diyodotirozin)

iyot
- Guatr, hipotiroidi , miksödem, kretinizm

- Kemik ve diş dokusunda fosfor ile birlikte temel yapısal eleman

Kalsiyum
- Çocukta raşitizm, erişkinde osteomalazi, uzun dönemde osteoporoz (?)
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

4. Kronik asbest maruziyeti sonucunda aşağıdaki

kanserlerdenhangisi oluşur?
SPOT BİLGİLER A) Lösemi B) Mesane kanseri
C) Akciğer kanseri O) Pankreas kanseri
E) Mide kanseri
Pamuk, keten, kenevir tozlarına uzun süre
maruziyet sonucu ortaya çıkan meslek hastalığı Doğru cevap: C
nedir ...Bisinozis
• Kurşun zehirlenmesinde görülen klinik bulgular 5. Plastik boru üreten bir fabrikada 15 yıldır çalışan bir
nelerdir ...Renal toksis ite , hipokrom mikros iter anemi , işçide , karaciğerde kitle saptanıyor. Yapılan biyopsi,
kolik tarzında abdominal ağrı, peri ferik nöropati , immünohistokimyasal olarak vimentin pozitif, sitokeratin
insomnia, güçsüzlük negatif, iğsi hücreli bir neoplazm varlığını ortaya koyuyor.
• Deride ve müköz membranlarda yaygın kiraz kırmızısı Aşağıdaki maddelerden hangisine maruz ka'lmak bu
renk oluşumu hangi zehirlenmede görülür_ Akut neoplazmın gelişiminde rol oynayabilir?
karbonmonoksit zehirlenmesi
• Akut civa toksikasyonu hangi hastalık o arak A) Radon B) Benzen
C) Siklofosfamid O) Vinil klorit
bilinir_. Minamata hastalığı
E) Asbest
• El içi ve ayak tabanını tutmayı seven, multipl deri
kanseri hangi toksik metalin kronik maruziyeti ile Doğru cevap: D
oluşur _.Arsenik
• Alkole bağlı görülen maligniteler nelerdir- Oral 6. Aşağıdaki vitamin ve eks'ikliğinde meydana gelen tablo
kavite , özofagus , larenks , karaciğer ve kadınlarda ~ olarak verilmiştir?
meme kanseri
A) A vitamini eks i kliği-Bitot lekeleri
• Asetaminof enin karaciğer yetmezliğine neden olan B) E vitamini eks i kliği- Spinoserebellar dejenerasyon
metaboliti... N-asetil-p-benzokinonimin C) Niasin eksikliği- Pellegra
• Aflatoksin hangi mekanizma ile hepatosellüler O) O vitamini eksikliği-Osteomalazi
karsinoma neden olur ...p53 mutasyonu E) Riboflavin eksikliği- Wernicke sendromu
• Öfori. hipertansiyon, taşikardi ve vazokonstrüksiyon
Doğru cevap: E
oluşturan kimyasal nedir_.Kokain
• Radyasyonun yaptığı maligniteler nelerdir ...Lösemi
(özellikle akut lösemiler, kronik lenfositik lösemi (KLL)
gelişmez), Tiroid (özellikle papiller kanser) , meme
kanseri, karaciğerde anjiosarkom, beyin tümörleri, ÇALIŞMA SORULARI
akciğer kanseri, deri kanseri , osteosarkom 1

• Vitamin 81 (Tiamin) eksikliği sonucu görülen

hcıstalıklar ...Kuruve yaş beri beri, Wernicke sendromu , 1. Yirmi dokuz yaşında bir kadına karın ağnsı şikayeti ile gittiği
Korsakoff sendromu acil seıviste ayakta direkt batın grafısi çekiliyor, çekimden 1
gün sorıra kadırı gebe olduğunu öğreniyor.
• Niasin eksikliği sonucu görülen hastalık_. Pellegra
(demans, dermatit , diare) Bu durumdafetal hücrelerde radyasyonabağlı aşağıdaki
• Eksikliğinde Akrodermatitis enteropatika, büyüme değişikliklerden
hangisinin olması beldenebilir?
geriliği ve infertilite gibi bulguların görüldüğü eser A) Kanser riski artmaz
element hangisidir__çinko B) İlk santral sinir sistemi sistemi etkilenir
C) Hücre içi su molekülleri parçalanır ve serbest oksijen
radikalleri oluşur
O) İ l k etkilenen sitem gastrointestinal sistemdir ve buna ba ğ lı
ÇIKMIŞ SORULAR gis kanamaları ölümcül olabilir
E) Bölünen hücreler nispeten daha az etkilenirler

Doğru cevap: C
1. Elektriğe en dirençli do'ku aşağıdakilerden hangisidir?
A) Deri B) Kas 2. Etyolojisinde güneş ışığı .(UV) olmayan tümör
C) Kıkırdak O) Kemik aşağ dakilerden hangisidir?
E)Yağ
A) Bazal hücreli karsinom
Doğru cevap: A
B) Skuamöz hücreli karsinom
C) Mikozis fungoides
2. Anilinboyası aşağıdaki tümörlerdenhangisiyleilişkilidir? O) Malign melanom
A) Böbrek tümörü B) Wilms tümörü E) Aktinik keratoz
C) Mesane kanseri O) Prostat kanseri Doğru cevap: C
E) Karaciğer tümörü
Doğru cevap: C 3. Aşağıdaki vitamin eksikliklerinin hangisirıde genellikle
santral sinir sistemi bo~ukluğu bulgulan gö~lenmez?
3. Uzun süre maruz kalındığında lösemi ve aplastik
anemiye neden olan aşağıdakilerden hangisidir? A) 81 B)B3
C) E vitamini O) Siyanokobalamin
A) Asbest B) Nikel E) A vitamini
C) Toluen O) Etilen glikol
Doğru cevap E
E) Benzen
Doğru cevap: E
 e ÇOCUKLUK ÇAĞI HASTALIKLARIVE PATOLOJİSİ
GENETİK BOZUKLUKLAR
Protein kodlayan genlerde mutasyon
Mutasyon: DNA'da onarılamayan kalıcı bir patolojiyi tanımlar.
- Mutasyon germ hücrelerini etkilerse herediter bir bozukluğa yol açabilir.
- Somatik hücreleri etkilerse herediter bir bozukluk oluşmaz, kansere dönüşüm ve bazı konjenital malformasyonlara
neden olabilir.

İsim Tanım Örnek

Genom Kromozomlarda kayıp ya da kazancın varlığını

Monozomi ve trizomiler gibi
mutasyonu (kromozom sayısında değişikliği) tanımlar

Kromozom sayısı değişmeden, genetik materyalin

Kromozom yeniden dizilimini ve kromozomda yapısal bir Parsiyel ya da komple kromozom delesyonları
mutasyonu değişimin gerçekleşmesini tanımlar. Kromozomdaki örnektir
değişim mikroskobik incelemede fark edilemez.

Nokta mutasyon Nokta mutasyon sonucu bir proteini oluşturan gen
dizini içindeki bir aminoasidi tanımlayan üç nükleotit
Missense
den birindeki değişim sonrası normal dizide yer alan
mutasyon; bir aminoasitin değişimini tanımlar.
Orak hücreli anemide; B-globülin dizisinde 6.
sırada yer alan glutamik asit yerine valinin
geçmesi -CTC veya GAG yerine CACveya GUG
geçmesidir

Nokta mutasyon 8-talasemide CAG (glutamin) yerine UAG (stop)

Nonsense Bir proteini kodlayan gen dizisi içindeki bir
geçmesi sonrası B-globülin proteininin tam
aminoasidi tanımlayan üç nükleotit den birindeki
mutasyon üretilememesi ve ortaya çıkan kısa proteinin
değişim sonrası stop kodonunun almasını tanımlar .
(stop kodon): fonksiyon gösterememesi örnektir

Daha nadiren bir veya iki baz çifti DNA'ya eklenebilir (insertion) , aynlabilir (delesyon); bunun sonucunda DNA'da üç
nükleotitli grublann okunması değişir (frameshift mutasyon).

- Frajil X insanda en sık saptanan tekrarlayan

trinükleotit mutasyondur
Trinükleotit Üç nükleotidlik bir dizinin anlamsız bir şekilde - Miyotonik distrofi
tekrarlayan binlerce kez tekrarlanmasını tanımlar . Bu diziler - Friedreich ataksisi
mutasyonlar: hemen daima sadece G ve C içeren dizilerdir - Huntington hastalığı
- Spinoserebellar ataksi tip 1

Tekrarlayan trinükleotit mutasyon örnekler i

Gen Lokus Protein Tekrar Normal Hastalık

Noncoding bölgeleri etkileyen trinükleotid mutasyonlar

55-200 (pre )
Frajil X sendromu FMRI (FRAXA) Xq27.3 FMRl-1 prote ini CGG 6-55
230 üstü full

34-80 (pre)
Friedreich ataksi FXN 9q21.1 Frataxin GAA 7-34
100 üstü full

Myotonik distrofi 34-80 (pre)

Myotonik distrofı DMPK 19q13.3 CTG 5-37
protein kinaz 100 üstü full
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Coding bölgeleri etkileyen trinükleotid mutasyonlar

Spinobulber musküler atrofı

AR Xq12 Andr ojen reseptör CAG 9-36 38-62
(Kennedy hastalığı)

Huntington hastalığı HTT 4p1 6.3 Hunt ingtin CAG 6-35 36-121

Dentatorubral-pallidoluysian atrofi
ATNL 12p13.31 At ro phin-1 CAG 6-35 49-88
(Haw River sendromu)

Spinoserebellar ataksi tip 1 ATXNl 6p23 Ata xin-1 CAG 6-44 39-82

Spinoserebellar ataksi tip 2 ATXN2 12q24.l Ata xin-2 CAG 15-31 36-63

Spinoserebellar ataksi tip 3

ATXN3 14q21 Ata xin-3 CAG 12-40 55-84
(Machado-Joseph hastalığı)

Alfa14 -voltaj bağımlı

Spinoserebellar ataksi tip 6 CACNA2A 19p13 .3 CAG 4-18 21-33
kalsiyum kanal subünit

Spinoserebellar ataksi tip 7 ATXN7 3p14 .l Ata xin-7 CAG 4-35 37-306

Otozomal dominant Otozomal resesif İntrauterin mutasyon

Hastanın anne ya da babasından birinde
hastalık ardır
Her iki cinsi etkiler
Sıklıkla ileri yaşlarda bulgu verir
Sıklıkla yapısal proteinleri kodlayan
genleri etkiler
Ekspressivite geniş ve penetrans
değişkendir
Hastanın anne ya da babasından birinde Hastanın anne ya da babasından birinde
sıklıkla hastalık izlenmez sıklıkla hastalık izlenmez
Her iki cinsi etkiler Her iki cinsi etkiler
Sıklıkla erken yaşlarda (erken çocukluk çağı) Yüksek anne yaşı risk faktörüdür
bulgu verir
Sıklıkla enzimleri kodlayan genleri etkiler
Ekspressivite dar ve penetrans tamdır

• Akandroplazi

• Familial hiperkolesterolomi
• Orak hücreli anemi
• Huntington hastalığı
• Kistik fibrozis
• Nörofibromatosis
• Fenilketonüri
• Marfan sendromu
• Kartegener sendromu
• von Hippel-Lindau sendromu
• Otozomal dominant polikistik böbrek

X'e bağlı dominant X' e bağlı resesif Mitokondriyal geçiş

- Hastanın anne ya da babasından birinde Hastanın anne ya da babasından birinde Sadece anneden çocuğa geçer
hastalık ardır sıklıkla hastalık izlenmez - Her iki cinsi etkiler
Her iki cinsi etkiler Sıklıkla sadece erkekleri etkiler - Oksidatif fosforilasyonla ilişkili olup
Erkekten erkeğe geçiş yoktur Erkekten erkeğe geçiş yoktur nöropati ve myopatilerle karakterizedir ve
Kadınlarda, erkeklere oranla daha hafif ve Kadın taşıyıcılarda kimizaman hafif bulgular beyin-kas sıklıkla etkilenir .
değişken bulgular verir izlenebilir

• Leber herediter optik nöropatisi

• Frajil X sendromu • MELAS; mitokondrial ensefalopati, laktik
• Duchenne musküler distrofisi
• Hipofosfatemik raşitizm asidoz ve felç benzeri epzotlar
• Lesh-Nyhan sendromu
• G6PD defisiti • Myoklonik epilepsi + ragged kırmızı kas
• Hemofili A ve B fibrilleri
 PATOLOJİ

Seçilmiş Mendelian hastalıklar

Anormal protein Protein tip / fonksiyon

Otozomal dominant hastalık

Familial hiperkolesterolemi Düşük dansiteli lipoprotein reseptör Reseptör transport

Marfan sendromu Fibrilin tip 1 Yapısal protein , ekstrasellüler matriks

Ehler-Danlos sendromu Kollajen Yapısal protein , ekstrasellüler matriks

Herediter sferositoz Spektin, ankyrin, protein 4. 1 Yapısal protein, eritrosit membranı

Nörofibromatosis tip 1 Nörofibromin-1 (NF-1) Büyüme regülasyonu

Adult polikistik böbrek Polycystin-1 (PKD-1) Hücre-hücre ; hücre-matriks bağlantısı

Otozomal resesif hastalık

Kistik fibroz Kistik fibroz transmembran regülatör İyon kanal

Fenilketonüri Fenilalanin hidroksilaz Enzim

Tay-Sack hastalığı Heksosaminidase alfa-subünit Enzim

Ağır kombine immündefisite Adenosine deaminase Enzim

Alfa, beta talasemi Hemoglobin Oksijen transport

Orak hücreli anemi Hemoglobin Oksijen transport

X' e bağlı geçen hastalık

Hemofili A Faktör VIII Koagülasyon

Duchenne/Becker musküler Distrofin Yapısal destek, hücre membranı

distrofi

Fragile X sendromu FMRP RNAtranslation

MARFANSENDROMU
Fibrilin tip 1 (elastik liflerin yapı taşı) bozukluğu (15q21; FBN1 gen Maıfan ayndrome
defekti)
1/5.000 sıklık; %70-85 familial; diğerleri sporadik Optik lens subluksasyonu

Zeka normaldir. Aort duvarında tunika media zayıf ve TGF-~ artışı saptanır. ,r
\ Güvercin göOsOaort
Genç yaşta ölümün major nedeni dissekan aort anevr i zması (kistik medial - dlseksiyonu mitral kapak
[ı __ prolapsusu
nekroz)
Ekstremlteleıin aşın
İleri yaşlarda en büyük sorun hipertansiyonun kontrol altına alınmasıd ır, uzun oldUOuuzun,
ince vücut yapısı
tedavide ek olarak TGF-beta sinyal inhibitörleri de kullanılır.
__ -;, Uzun kol ve parmaklar
• TGF-beta tip il reseptör mutasyonu; Marfan sendromu tip 2
(MFS2) olarak bilinir.
 ® TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Marfan sendromunda beklenen bulgular

Deri Artmış elastisite, stria (özellikle trokolomber ve sacral), keloid

Dilatasyon (aort dilatasyonu, diseksiyonu) , bakteriyel endokardit

Kalp ve damar Atriyal ve mitral kapak prolapsusu
Abdominal aort anevrizması

Lens dislokasyonu (bilateral), yüksek numaralı myopi

Gözler
Kornea! / vitröz anormallikler (kapalı açılı glokom)
Eklem Hipermobilite, eklem instabilitesi, artralji
Pektus carinatum ve ekskavatus (güvercin göğsü)

İskeler sistemi Kifoskolyoz, iskelet deformasyonu; Marfonoid vücut yapısı

Uzun ekstremiteler (özellikle uzun parmaklar, araknodaktili)

Dural ektazi, herniler, parmak kontraktürleri

Nadir Plevra! rüptür, akciğer kistleri (spontan pnömotoraks)

EHLERDANLOSSENDROMU (EDS)

Kollajenin sentez ve yapısında defekt ile karakterize, heterojen bir hastalık grubudur.
Kollajendenzengin dokular; deri, ligamenttler ve eklemler sıklıkla etkilenir.

Ehler Danlossendromundasıklıkla izlenen bulgular:

• Derinin ileri derecedeesnek olması, kolaycazedelenmesive çok uzun sürede onarılması.
• Eklemlerdekiaşırı esneklik
• İç organ rüptürleri ve damar duvarındaki yapısal bozukluk sonucu gelişen kanamadiatezi.

İsim Tip Özellik Gen

En sık Ehler Danlos (1/10.000-15.000)
Otozomal dominant veya otozomal resesif geçiş COL3A1
Hipermobilite Ti p 3 Eklemlerde aşırı esneklik temel bulgu TNXB (Tenascin-X)
Deri tutulumu daha hafif
Otozomal dominant geçiş COL5A1
Tip 1
Klasik Tip 1, ağır deri bulguları , diafragma hernisi COL5A2
Tip 2
Tip 2, hafif-orta deri bulguları COL1A1
Otozomal dominant geçiş ; en ağır form Ehler Danlos
Kolon ve büyük arter rüptü rü
Karakteristik yüz (büyük göz, küçük çene, ince burun ve dudak, kulak
Vasküler Tip 4 COL3A1
memesi yokluğu) görünümü
İnce, soluk, translusent deri ; kolay gelişen ekimoz
%80 olguda 20-40 yaş arası damar rüptürü ve ölüm
Nadir saptanır
Otozomal resesif
Kifoskolyoz Tip 6 Lizil hidroksilaz enzim defekti, tip I ve 111kollojende zayıflık PLOD1
Kornea rüptürü, retinal ayrışma ve oküler frajilite
Körlük ve kifoskolyoz gelişimi, ağır kas güçsüzlüğü
Çok nadir saptanır
Arthro chalasis Tip 7A COL1A1
Eklemler ileri derecede esnek
Eklem esnekliği Tip 7B COL1A2
Her iki kalçada dislokasyon
Dermatosparaxis Çok nadir saptanır
Deri frajilitesi Ti p 7C ADAMTS2
Aşırı derecede frajil ve sarkık deri
 PATOLOJİ

KİSTİK FİBROZİS (KF)

1/3200 sıklık (asya ırklarında 1/31.000; siyah ırkta 1/15.000 sıklık)
Beyaz popülasyonu etkileyen en sık ölümcül genetik hastalıktır.

Otozomal resesif hastalık; heterozigot taşıyıcıları etkilemez

KF geni 7q31.2 üzerindedir (en sık ağır CFTR mutasyonu 508. sıradaki fenilalaninin değişimidir) ve CFTR (KF
transmembran ileti düzenleyici gen) olarak adlandırılır, sentezlediği protein kloride kanallarında görev alır.
Temel patoloji klorun epitelden transportunun bozulması sonucu mukozalarda su ve Na'un artmış
absorbsiyonu ve bunun sonucu mukus içeriğinin koyulaşmasıdır .
Yaygın hastalık tablosunda vücuttaki tüm eksokrin glandlar etkilenir.
Terde yüksek seviyede sodyum klorid saptanması karakteristik biyokimyasal bulgudur.
Hastalarda izlenen en önemli klinik tablo rekürren - kronik pulmoner infeksiyonlar ve pankreas
yetersizliğidir.

Hastalık doğumdan hemen sonra başlayabileceği gibi yıllar sonra da başlayabilir .

Kistik fibroz hastasında klinik

Sık tutulur ve en ağır komplikasyonlar burada izlenir. Rekürren pulmoner infeksiyonlar ve bronşiektazi gelişimi ;

Akciğer fulminan hastalık (cepacia sendromu)

Gençlerde en sık ölüm nedeni pnömonilerdir.

Hastaların %90'ında etkilenir. Pankreasta sekret koyulaşır , obstrüksiyon, kronik pankreatit , fibrozis gelişimi
Pankreas
Pankreatik sekresyonun total etkilenmesi sonrası yağ ve yağda emilen vitaminler- de emilim bozulur

%5-10 bebekte visköz tıkaçlar ince bağırsak obstrüksiyonu ve mekonyum ileusu gelişimi
Barsak
Yenidoğan bir çocukta kistik fibrozis nedenli ölüm olursa en muhtemel sebebi bu olacaktır (mekonyum ileusu).

Yaklaşık %5 olguda safra kanallarında müsinöz tıkaçlar safra akımını engeller; hastada kolanjit, kolestaz;
Karaciğer
karaciğerde nodülasyona ve biliyer siroz gelişimine neden olur.

Tükürük
Sık tutulur, duktuslarda progresif dilatasyon ve skuamöz metaplazi, glandüler atrofi izlenir.
bezi
Erkek Epididim ve vas deferens yoğun sekret nedeni ile tıkanmıştır, erkeklerde azospermi sıktır ve erkek olguların %95 i

genital infertildir .

Olgularda ortalama yaşam 36 yıldır ve giderek artmaktadır , ileri yaştaki hastalarda sindirim sistemi maligniteleri (sindirim kanalı ,
safra yolu, karaciğer ve pankreasta) gelişim riski yüksektir .

Lipoprotein Hastalıkları

Hiperlipidemiler; Fredrickson sınıflaması

Hiperliporo Artan
Sendrom Defekt Ana semptom Tedavi Sıklık
teinemi lipoprotein
Burger-Gruetz sendromu
Lipoprotein lipaz
A Familial
azalmış Akut pankreatit ,
hiperşilomikronemi
lipemi retinalis ,
Tip 1 Familial apoprotein CII APO C2'de Şilomikronlar Diyet kontrol 1/1.000 .000
B deride ksantomlar,
defekti değişim
hepatosplenomegali
Lipoprotein lipaz
C
inhibisyonu
 Ksantelezme, arkus Safra asit
Familial LDL reseptör senilis, tendon 1/500
A LDL ekstratları,
hiperkolesterolemi defekti ksantomları
statinler, niasin
Tip2
Azalmış LDL
Familial kombine Statinler, niasin,
B reseptör ve artmış LDLve VLDL 1/100
hiperlipidemi fibrat
ApoB

Tuboerüptif
Familial Apo E2 sentezinde Fibrate,
Tip 3 IDL ksantomlar ve 1/10.000
disbetalipoproteinemi defekt statinler
palmar ksantomlar

VLDL üretiminde Yüksek trigliserit

Familial seviyeleri pankreatit Fibrate, niasin,
Tip4 artış ve azalmış VLDL 1/100
hipertrigliseridem i nedeni olabilir statinler
atılım

Artm ış VLDL
VLDL ve
TipS üretimi ve azalmış Niasin, fibrate
şilomikronlar
LPL

Lipoprotein hastalıkları
OR; nadir;
Tip 1 LDLreseptör proteininin sentezinde komple bir bozukluk mevcut
Erken çocukluk çağında şilomikron; ileri çağlarda VLDL artar

LDLreseptör proteini endoplazmik retikulum içinde üretilir , ama golgiye transportu sağlanamaz ve protein endoplazmik
retikulumda birik ir.
Serum LDLve kolesterol yüksek
Kazanılmış hiperkolesterolemi : Primer hipot iroidi , Nefrotik sendrom , Ekstrahepatik kolestaz tab l olarında saptanır
Tip 2
Familial hiperkolesterolemi : OD; Prematür koroner arter hastalığı ve inme; tendon ksantomları (aşil ) ; ksantele zma
Poligenik hiperkolesterolem i (tip lla}; En sık genetik tablo
Familial kombine hiperkolesterolemi (tip llb}: OD

LDLreseptörünün periferik kandaki LDL'ye bağlandığı alanı etkiler , reseptör protein

üretilir ve hücre yüzeyine yerleşir fakat LDLona bağlanamaz ya da az oranda
bağlanabilir.
- Familial dysbetalipoproteinemia: OD; ,
Gol9apparaıus

Tip3
Serum kolesterol ve trigliserid yüksek; Apo E defisiti
Ekstansör yüzeylerde ve palmar ksantomlar
Koroner arter hastalığı riski artmış

Periferik vasküler hastalık riski artmış

Periferik kandaki LDL, karaciğerdeki LDL reseptörlerine normal olarak bağlan ır; fakat
LDLve LDL reseptör kompleksi hepatosit içine internal ize edilemez .
Trigliserid ve kolesterol yüksek
En sık lipid hastalığı
En sık neden ağır alkol kullanımı Coaled
Tip4 Endosome
Kazanılmış hipertrigliseridemi: Aşırı alkol tüketimi , Oral kondroseptif pit
kullanımı, Diabetes mellitu s, Kronik böbrek yetmezliği , Tiazidler, ~-blokör
kullanımı
- Familial hipertrigliseridemi: OD; erüptive ksantomlar X
J(
Artmış koroner arter ve periferik vasküler hastal ık riski
"
iN ----'--.ı+ X

LDLreseptörü ile LDL' nin oluşturduğu kompleks hepatosit tarafından interna lize iV _---------++
___.
________it x
edilir, fakat internalize edilen bu kompleks ayrıştırılamaz. V
Şilomikron ve VLDL artmış
Tip 5
Tip iV + diabetik ketoasidoz, alkol
- Hiperşilomikronemi sendromu: Erüptive ksantomlar , akut pankreatit
insidensinde artış, lipemi retinalis , dispne, hipoksi, hepat osplenomegali
 PATOLOJİ

Yenidoğanm metabolik hastahkları

Hastalık Enzim Klinik

Do ğ um s onrası plazma fenilalenin seviyeleri yükselir.
Fen il keton üri 1/ 10.000 sıklık
6 ay içinde mental reta rdasyon, mikrosefali , epilepsi
Türkiye ' de en sık Fenilalanin hidroksilaz (%98)
saptanan OR İ drarda fare le şi kokusu
Kofaktör tetrahydrobiopterin
metabolizma Deri ve saçlarda azalmış pigmentasyon , ekzema ·
sentez bozukluğu (%2)
hastalığı Tarama amaçlı Guthrie testi

Fenilketonüri benzeri
Malign
Di hydropterin reductase Nörot ransmit ter üret imi azalmı ş
Fenil ketonüri
Nöroloji k problemler

Ge lişme gerili ğ i , kusma, ate ş, diyare, hepatomegali

Herediter
ti rozinem i Fumaril asetoasetat hidro laz 2 yaş altında karaciğer ye tmez l iğinden ölüm
Tip 1 Siroz zemini nde yüksek s ıklıkl a hepatoselüler karsinom gel işimi

He re dit e r
Hepatik tirozin amino - Mikrosefali , mental retarda syon, fotofobi , korneal ülser , ağrılı palmar ve
tirozinemi
transferaz plantar hiperkerato z (okülokutanöz tirozinemi)
Tip 2
Okronozis (deri ve sklerada endojen pigment birikimi)
İdrarın beklemekle koyulaşması
Alkapt onüri Homojeııtisik asit oksidaz
Kıkı rdakta erezyon, yıkım , ağrı

Kalp yetmezliği (en sık ölüm nedeni)

Sistationin B-sentaz
Mental retardasyon
Metion in sentaz
Homosistinüri Marfanoid gör ünüm , opti k lens dislokasyonu, ost eoporoz
Metilen tetrahidrofol at
redüktazda Küçük ve büyük damarl arda tro mboemboli

Hay a tın ilk h aftasın da kusma, konvülsiyon ve koma

Maple sugar Dallanmış zincirl i aminosit lerin
Yüksek prot ein alınımı ve enfeksiyon il e provoke olur
urine h astalı ğı metabolizmasındaki defek
Ka r a ciğer , böbrek ve beyinde büyüme

iV asetil glukozamine- İs kelet anomalileri , eklem hareketlerinde k ısıtlama , kaba yüz görünümü
I-Cell hastalığı
fosfotransferaz ve ağır psikomotor bozukluk , 8 yaş ci varı ölüm

İlk birkaç gün içinde kusma, diyare

Galak t oze mi
İlk haftada sarılık, hepatomegali
Önlenebilir bir 1/ 60.000 sıklık
mental Galaktoz- 1-fosfat üridil Renal tubüler disfonksiyon , aminoasitür i gel i şimi

reterdasyon t ransferaz (GALT) Katarakt (15 gün), siroz (6 ay) , mental reterdasyon (1 yıl)
nedenidir Escherichia coli septisemisi

LizozomalDepo Hastalıkları

Lizozomal depo hastalıklarmda özellikli tutulum alanları

Birikimin ağırlıklı yeri Örnek hastalık
Rediküloendoteliyal sistem Gaucher ve Niemann-Pick hastalığı
Santral sinir sistemi Lökodistrofiler , Tay-Sachs hastalığı
İskelet ve bağ dokusu Mukopolisakkaridozlar , mukolipidozlar, glikoproteinozlar
Böbrek Fabry hastalığı
Kalp ve iskelet kası Pompe
 ® TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

S1kgörülen üç hastahk arası farklar

Lizozomaldepo hastalıklarından üçü özellikleönemlidir; bunlarTay-Sachs,Gaucherve NiemannPick'dir.
Bu üç tablo arasındaki en önemli fark:
Sadece santral sinir sistemi ve gözü tutar
Tay-Sachs hastalığı
Karaciğer , dalak ve kemik iliği tutmaz
Karaciğer, dalak ve kemik iliği tutar
Gaucher hastalığı (tip 1)
Santral sinir sistemi ve gözü tutmaz
Hem karaciğer, dalak ve kemik iliği tutar
Niemann-Pick hastalığı
Hemde santral sinir sistemi ve gözü tutar

G Mı ·gagliosidoz , tip1 ; kromozom 15'teki Heksosaminidaze A -alfa subünitteki mutasyonun

sonucudur.
Sandhoff hast: GM2
-gagliosidoz, tip2; 5. kromozomdaki GM2aktivatör prote inin beta-subünitinde
Tay-Sachs hastalığı:
mutasyon sonucu heksosaminidaze A ve B' nin her ikisinde defekt gelişir
En sık gangliosidase
Hekzosaminidaze A, her dokuda yoktur ve defekt özellikle santral ve otonom sinir sistemi
nöronlarını ve retinayı etkiler. En sık etkilenen bölgeler , serebellum, bazal ganglionlar , beyin
köküdür.
Hücre içinde hatalı katlanan prot einler in birikimi, bu proteinler şaperonla r tarafından

onarılamadıklarında hücrede apopitozu tetiklemeleri ile karakterize

Bu nöronlarda oil red O ve sudan black B gibi yağ boyaları ile (+) boyanan sitoplazmik lipid
vakuoller bulunur . Nöronlarda elektron mikroskobu ile tipik "membranöz sitoplazmik cisimler"
saptanır.

Makulada "cherry-red spot (Japon bayrağı , kiraz lekesi)" görünümü hemen tüm hastalarda
Gözde japon bayrağı izlenir.
görünümü Etkilenen bebekle bulgular 6-1O. ayda baş lar ; ana bulgular motor - mental geri kalma ve
körlüktür. Hastalık 2-3 yaşlarında ölümle sonlanır .

Sfingomiyelinaz enzim defekti (11p15) sonucu sfingomyelinin lizozomlarda birikimi ile

karakterizedir. Etkilenen hücreler oil red O ve sudan black B gibi yağ boyaları ile pozitif boyanır .

Hücrelerde elektron mikroskobu ile konsantrik myelin [ameller "zebra cisimleri" saptanır.

Tip A: Bu tip ağır infantil form olarak bilinir , ağır nörolojik defekt; masif iç organ büyümeleri ,
Niemann -Pick hastalığı
progresif erime ve ilk 3 yaş içinde ölüm ile karakterizedir.
Klinik: 6. ayda masif hepatosplenomegali + lenfadenopati + nörolojik bulgular gelişir

Olgula rın yarısında gözde "cherry-red spot "(Japon bayrağı veya kiraz kırmızısı lekesi şeklinde
maküla)
Kemik iliği aspirasyonunda "sea blue" (deniz mavisi) histiyositler izlenir
Tip B: Santral sinir sistemi tutulumu olmayan ve organomegali ile seyreden hafif formdur. Zeka
normaldir. Erişkin yaşa kadar yaşamaları beklenir
Tip C: En sık izlenen tip . NPC1 ve NPC2 defekti. Primer defekt lipid transportundadır

(lizozomdan sitoplazmaya serbest kolesterol transportu bozuk) ve etkilenen hücrelerde

Hepatosplenomegali kolesterol birikim i izlenir.
Etkilenen çocuklarda ataksi, distoni, dysartri ve psikomotor regresyon saptanır.
 PATOLOJİ

En sık izlenen lizozomal depo hastalığı

• OR; (B-) Glukoserebrosidaz enzim eksikliği , Vücuttak i bütün fagositik hücrelerde
glukoserebrosid birikimi , artmı ş IL-1, IL-6 ve TNF üretimi

Gaucher hastalığı Tip 1 (kronik non-nöropatik form) : Olguların %99' unu olu ş turur
Sinir sistemi tutulmaz ; zeka normaldir ; dalak, karaciğer ve iskelet sistemi en ağır etkilenen
bölgeler
Kemiklerde osteopeni, fokal litik nekroz, osteonekroz
Hipersplenizm -, Pansitopeni, kemi k ağrısı , patolojik kırık , uzun kemiklerde kalınlaşma (Erlen
Mayer deformitesi)
Glukoserebrosid biriken fagositik sistem hücrelerine "Gaucher hücresi" adı verilir (buruşmuş
sigara kağıdı tipi makrofaj). Dalakta, karaciğerde , kemik iliğinde, lenf nodunda, tonsild e,
timusta ve payer plaklarında izlenirler . İleri derecede büyümüş bu makrofajlar PAS(+) dir .
Tip 1 Gaucher hastalarında tablo genellikle adult yaşta başlar (10 yaş üstünde), ilk bulgular
sıklıkla ağrısız splenomegali, hepatomegali , hipersiplenizm bulgu l arı ve pansitopeni gel işi m i dir .

Kemik tutulumu sonucu ağrı ve patolojik fraktür sıklıkla izlenir .

Progresif tablo uzun yıllar yava ş yavaş ilerler se de hastalarda genellikle normal ya ş am süresi
beklenir .
Tip il (akut infantil nöropatik form): 6 ay civarı çocuklarda beli rgin santral sinir sistemi
PAS pozitif Gaucher tutulumu , 1 yı l içinde ölüm; beyinde bir i kim Virchow-Robin boş l ukl a rın da izlenir .
hastalığı Tip ili (kronik nöropatik form) : Hem beyin hem iç organ tut ulumu olan; tip ll' den daha hafif bir
tablodur. Başlangıç bulgusu hepatosplenomegalidir. At aksi, perif erik nöropati oftalmople ji
tabloya eklenir . Adelosan yaş a kadar yaşamaları bekleni r.

X kromozomuna bağlı resesif geçer, alfa-galaktozidaz A defekti

Galaktoserebrositlerin sistemik birikimi ile karakterize hastalık
Tüm vücutta , özellikle ekstremitelerde ve sindirim sisteminde ağır ağrı
Fabry hastalığı Ağır böbrek tutulumu, 20'1i yaşlarda böbrek yetmezliği (en sık ölüm nedeni)
Yaş ile ağırlaşan kalp tutulumu, hipertansiyon ve kardiyomyopati geli ş me riskinde art ı ş
Derid multiple anjiokeratomlar; ter yokluğu
Gözde keratopati, katarakt , papilla ve makülada ödem, optik atrof i

Galaktoserebrosidaz defisiti , globoid hücreli lökodistro fi olarak da bilin i r.

İnfantil form hızla ilerle r; ate ş, spastisite , hi potoniye progresyon göster en irritabilite , körlü k,
Krabbe hastalığı
sağırlık , epilepsi ve periferi k nöropati saptanır .
iç organ ve kemik iliği tutulumu saptanmaz. 2 yıl içinde ölüm

Seramidaz enzim defekti; seramidin deri , lenf bezleri , beyin ve iç organlarda biri kimi
Mental defekt , karaciğe r , kalp ve böbrek tutu lumu a ğ ırdır
Farber hastalığı
Eklemlerde kontraktür , ksantomlar s ık ; vücutta yaygın lipogranülomlar ile karakterizedir .
Ses kısıklığı ve doğumda solunum zo rl uğu saptanabilir

Arilsülfataz A yetersizliği ,
Serebrosid sülfatidin , santral ve periferik sinir sisteminde; daha az oranda böbrek , mesane
birikimi tipiktir.
Metakromat ik lökodistrofi
Kas güçsüzlüğü, rijidite , konvülsiyonlar ve paralizi sık
İnsanda en sık izlenen lökodistrofidir (en sık izlenen dismyelinizan hastalık)
2-4 yaş arası ölümle sonuçlanır.

Multipl lizozomal ve non-lizozomal sülfataz (Arilsülfataz A, B, C gibi) defisiti

Çoğu lsülfataz defisit i Çocuklarda erken yaşlarda dizostosis multipleks , kaba yüz görünümü, iktiyozis , güçsüzlük,
(Austin hasta lı ğı ) psikomotor geri kalma ve s ağırlık saptanır .
Yaşamın ilk on yılı içinde ölüm ile sonlanır .

Mukopolisakkaridozlar
- Hepatosplenomegali
- İskelet deformitesi
- Kalp kapağı ve arterlerde subendotelial alanda depolanım
Sıklıkla ölüm nedeni myokard infarktüsü ve/ veya kalp yetmezliğidir
- Beyin birikimi ve mental retardasyon geli ş imi
- Kaba yüz görünümü, Katarakt , Eklem sertliği
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

En ağır mukopolisakkaridozdur.
6-10 yaş arası kalp komplikasyonu ile ölüm
Hurler sendromu; Otozomal resesif geçiş
MPS tip 1 Bir yaşın sonunda kaba yüz görünümü "gargolism" oluşur .
Katarakt, sağırlık , gingival hiperplazi, hepatosplenomegali ve üst hava
yolu obstrüksiyonu ilk klinik bulgular olabilir.

Hunter X'e bağlı geçiş

sendromu; MPS Katarakt (kornea! bulanıklık) saptanmaz ve daha hafif klinik bulgular
tip 2 izlenir
Hurler; yüz görünümü
• En sık mukopolisakkaridoz; Sanfilippo
• En ağır mukopolisakkaridoz; Hurler
• X'e bağlı resesif geçen mukopolisakkaridoz; Hunter
• Kataraktı olmayan mukopolisakkaridozlar; Hunter , Sanfilippo
• Zekası normal olan mukopolisakkaridozlar; Scheie, Morquio
• Mitral yetmezlik gelişebilen mukopolisakkaridozlar; Hurler , Hunter
• Kısa gövdeli cücelik ve atlantoaksiyel subluksasyon saptanan mukopolisakkaridoz; Morquio

Glikojen depo hastalıkları

Kas
Enzim İsim Hipoglisemi Hepatomegali Hiperlipidemi Prognoz Diğer bulgular
semptomu

Renomegali

GSDtip I von Taş bebek yüzü

Glucose-6 - Var Büyüme
Gierke's disease Var Var Yok Laktik asidoz
phosphatase Siroz gelişmez geriliğ i
Hepatik tip Hipe rürisemi

Karaciğerde adenom
GSDtip il 2 yıl içinde Kalp yetmezliği
Var Kas
Acid maltase Pompe's Yok Yok kalp nedenli Lizozomaldepo
Siroz gelişmez güçsüzlüğü
disease ölüm hastalığı

GSDtip 111
Glycogen İy i prognoz
Cori'sdisease Var
dallanmayı Var Var Miyopati Erişkin yaşa kadar
ar Forbes' Siroz gelişebilir
yıkan enzim yaşayabilirler
disease
Glycogen GSDtip iV Var Gelişme
dallanmayı
Andersen Yok Daima siroz Yok Yok geriliği 5 yaş altı ölüm
yapan enzim disease gelişimi

Akut böbrek
GSDtipV Eksersizle yetmezliği
İyi prognoz
Kas glycogen McArdle gelişen ağrı Myoglobinüri
Yok Yok Yok Eksersizden
phosphorylase disease rabdomyoli 20 yaş üstünde en sık
kaçınma
Myopatik tip sis tanı alan glikojen
depo hastalığı
Karaciğer
GSDtipVI Sadece karaciğerde
glycogen Var Var Yok Yok İyi prognoz
Hers' disease glikojen birikimi
phosphorylase
 PATOLOJİ

Karaciğerde glikojen
Eksersizle
Kas deposuyok
GSDtip VII ge l iş en kas Büyüme
phosphofru ct o Yok Yok Yok Açlıkla derin
Tarui 's disease kra mpl a r ı , ge r i l iği
kinase hipoglisemigelişimi
güçsüzlük
Hemolitik anemi
Mo t or

Phosphory lase geli ş med e

-GSDtip IX Var Yok Var Yok Büyüme geriliğ i
kinase, PHKA2 gecikme

Glucose GSDtip XI
t ransport er, Fanconi-Bickel Var Var Yok Yok
GLUT2 syndrome

Glikojen depo hastalıklarının temel alt grupları;

- Glucose-6-phosphatase enzim eks i kliğ i

- Hepatomegali : intrasitoplazmik glikojen bir ikimi ve az miktarda lipit ; lntranükleer glikojen

Hepatikti p - Renomegali: kortikal tübüler epitel hücrelerinde intrasitoplazmik glikojen birikimleri

glycogenosis • Tedavi edilmeyen hastalarda büyüme ve gelişme geriliği , hepatomegali ve renomegali

Glukoz mobi lizasyonu başarısı z lığından kaynaklanan hipoglisem i (çoğunlukla konvül siyonlara yol açar)

-Hepatorenal Hiperlipidemi ve hiper ürisem i

(von Gierke Birçok hastada gut ve ciltd e ksantoma lar ge li şt ir ir

Trombosit disfonks iyonunun neden oldu ğu kanama eğili m i
disease, type 1)
Tedavi ile (sürekli glikoz kaynağ ı) ha staların çoğ u ya şar ve hastalarda ve geç kompl ikasyonlar gelişeb i l i r (örneğ in
hepatik adenomlar gibi)

- Muscle phosphorylase enzim eksikliğ i

Myopatik tip - Sadece iskelet kası etkilenir : subsarkolemmal ağırlıkl ı glikojen birikimi

glycogenosis • Yorucu egzersizler sonrası şiddetli kas ağrıları ve kramplar gelişir.

- Miyoglobinüri vakaların%50' sinde görülür , akut böbrek yetmezliğine neden olabilir .

- McArdle disease - Erişkinde (20 yaş üzerinde) en sık tanı alan glikojen depo hastalığıdır

(type V) - Kas egzersizleri sonrası venöz kanda laktat seviyesi yükselmez

- Hastaların çoğu normal ya şam süresini yaşar

- Lysosomal glucosidase (acid maltase) enzim eksikliğ i

- Hafif hepatomegali : hepatosit lizozomlaronda glikojen birikimi sonrası balonsu dej enerasyon
Generalized
- Kardiyomegali: sarkoplazm ve membrana bağlı glikojen birikimi
glycogenosis
- İs kelet kası : sarkop lazmik birikim
(Pompe disease,
• 2 yaşından önce massive kardiyomegali , kaslarda hipoton i ve kardiyorespiratuar yetmezlik
type il)
Sadece iskelet kası tutu lumu olan daha hafif bir yet i ş k i n formu , kron ik miyopat i ile kendin i göster ir

Siroz ve splenomaga li ge l i ş me z
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ
~----

KROMOZOMAL HASTALIKLAR

Otozomal kromozomları ilgilendiren sitogenetik hastalıklar:

Trizomi 21 (Dow n sendromu)

Kromozoma! incelemede üç farklı Down sendromu vardır;

1- Down hastalarının %95' inde, hastanın her hücresinde 47 kromozom saptanır

2- Down hastalarının %4'ünde Robertsoniantranslokasyon (fazla 21. Kromozom en sık 14. Kromozoma tutunmuş
olarak saptanır)
3- Down hastalarının % 1'inde ise neden mosaizmdir.

İnsanda genetik nedenli mental reterdasyonun en sı k nedeni; 1/ 800 sıkl ık

Down olgularının gelişimi için bilinen en iyi risk faktörü anne yaşının yüksekliğidir (mayotik nondisjunction sonucu);
olgularının çoğu 4-8 . haftalar a rası nda spontan abortus ile kaybedilir.
- Gebelik sürecinde alfa-fötoprotein düşük, beta-HCG yüksek, estriol düşük, inhibin A yüksek saptanır

Klinik;

• Ağır mental reterdasyon; IQ 25-50 arası

• Çocukluk çağında mikrosefali, kısa boy

Down hastası doğduğunda yassı yüz, sarkık palpabl fıssürler, epikantus, açık ağız, sentral pilisi olmayan büyük dil ve
doğumda kas tonusunda azalma (floppy baby), alçak yerleşimli kulaklar, avuçta tek çizgi (simian çizgisi),
radyog rafık anormallikler (orta falanks ve pelviste hipoplazi), elde 5. parmakta klinodaktili (virgül parmak), iriste
" Brushfıeld lekeleri", umbilikal hemi saptanabilir .

Down hastalarında kalp defektleri (en sı k saptanan konjenital kalp hastalığı %40 olguda saptanan endokardiyal
yastık defektidir, (sıklıkla atriyoventr iküler kanal formunda membranöz tip ventri küler ve ostium primum tipi atriyal
septal defekt), ardından fallot tetraloj isi, patent duktus arteriozus saptanabilir.

Down sendromlu çocuklarda duodenal atreziveya stenoz, imperfore anüs, Hirschsprung hastalığı gelişme olasılığı
artm ı ştır.

Down hastalarında lösemi riski 10-20 kat artmıştır ve en sık izlenen lösemi ALL'dir. AML içinde m7
özellikle sık izlenir ve normal kişilerde oldukça kötü prognozlu olan m7; Down olgularında
saptandığında iyi prognozludur.

Alzheimer hastalığı (40 yaş civarı) gelişme riskinde artış, atlantoaksiyel instabilite

Ön planda T hücre fonksiyon bozukluğu formunda immün defekt saptanır; sonuçta ağır solunum yolu infeksiyonları ve
otoimmün tiroidit gelişimi beklenir.

• Serin treoni n kinase'ı kodlayan DYRKlA ve calcineurin i inhibe eden protein i kodlayan RCANl (calcineurin 1
regülatör) , Down sendromunun patogenezinde suçlanan genlerdir

Trizomi 18 (Edward sendromu)

En sık saptanan bulgu prenatal gelişme geriliğidir.

Bulgular; mental retardasyon, küçük çene (mikrognati), üst üste binen el parmakları (3-4. parmaklar),
sallanan sandalye altı tarzı ayaklar (sandal ayak), kı sa boyun, düşük kulak yerleşimi, konjenital kalp defekti
(pol ivalvül defektleri), renal malformasyonlar ( en sık at nalı böbrek), kalça ekleminde abduksiyonda sınırlanma,
akciğerde anormal lobülasyon.

Olguların %90'ı ilk ayda ölür.

 PATOLOJİ

lRİZDMI 21: DOWN8ENDA01ı1U

-!liı,ıılıi "--:100cııo--1
Kaıyotlploı'!
Trtzııml 21 lpt 47 ,)0(, .al
,___, 11pt -46,)0(.dıı(14:21Xq1o;q111)..:l'I
-tip: 4')0(147.XX. -ıZ1

----
Diifıll<- ---­
Kııa ııo,ı., - -=-----:1:l,

-- -\--.-+. -- iL

-
ır..-
TRlmul 18: EDWARDIIBEN~U
ıı..nı: aooo
dııQımlı 1
Kaıyotlploı'!
Trtzııml1811pt 47,l0(,+18
-tip: 4')C)Cl47,XX.+18 •-ıı--

TillzOııl 18:PATAIJ--.ı

ı.-ıı:1aooo...,...1

~,. 41.XX.+13
,,..._, llpt 411,l0(,+13,doı(1 3;'141(,ı1Cl;q10,
-ıı,: 48,XX/47,)0(,+11

Trizomi 13 {Patau sendromu)

Küçükbaş (mikrosefali), mental retardasyon, ariensefali (anormal !imbik sistem), birbirine yakın ve küçük gözler
(mikroftalmi), elde polidaktili, konjenital kalp hastalığı (Fallot tetralojisi, atriyal ve ventriküler septal defekt),
polikistik böbrek, renal defekt (nadiren at nalı böbrek), akciğerde anormal lobülasyon, umblikal hemi, Simian çizgisi
ve yarık damak dudak ile karakterizedir.
Bazı ağır olgularda tek serebral hemisfer (özellikle ön beyin gelişim bozukluğu; holoprosensefali) ve
burnun üzerinde tek göz (cyclops) bulunur.
Olguların çoğu hayatın ilk 6 ayında ölür.

5. kromozom kısa kol delesyonu: Cri du chat sendromu

İleri derecede mental retarde hastalardır; erişki n çağa kadar yaşayabilirler.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Bulgular kedi sesi gibi ağlama, düşük doğum ağırlığı, mikrosefali, yuvarlak yüz, hipertelorism, epikantal kıvrımlar,
konjenital kalp hastalığı, kısa el ve ayaklar, simian çizgisi

22q11.2 delesyon sendromu

- Konjenital kalp hastalığı
- Gelişme geriliği, yüzde dismorfızm, damak anomalisi
- Timik hipoplazi, T hücre bozukluğu
- Paratiroit hipoplazisi sonucu hipokalsemi gelişimi

DiGeorge sendromu; T hücre defekt i ve hipokalsemi ön planda olduğunda k ullanılır .

Velocardiofacial sendrom; Hafif immün yetmezlik fakat ağır dismorfızm ve kalp defekti ön planda olduğunda
kullanılır.

22qll.2 delesyon hastaları psikoz gelişimi için yüksek risk taşır (şizofreni ve bipolar hastalık).

Seks kromozomlarını ilgilendiren sitogenetik hastalıklar:

Barr cismi saptanmayan kadın; Testiküler feminizasyon, Turner sendromu

Barr cismi saptanan erkek; Klinefelter sendromu

Klinefelter sendromu

Erkek hipogonadizmi + en az iki X kromozomu + bir yada daha fazla Y kromozomu

En sık saptanan karyotip 47 XXY; % 15 hasta mozaiktir ; 46,XY/ 47,XXY gibi

Klinefelter sendromu erkek hipogonadizminin en sık nedenidir.
Klinik: Uzun kollar ve bacaklar (Marfanoid görünüm) , küçük testisler, küçük penis, erkek yönünde sekonder
seks karakterlerinde kayıp (özellikle yüz, vücut ve pubik kıllanmada azalma), ağır akne ge li şim i , sıklıkla yüksek
sesle konuşma ve hafif kellik izlenir.

Jinekomasti gelişebilir, IQ normalden biraz düşüktür.

Klinefelter hasta l arında libido ve ejekülasyon normaldir; ancak hastalar sterildirler .

Plazmada testesteron düşük, FSH ve östradiol seviyesi yüksektir.

Pubertede testislerde germ hücreleri ve sertoli hücreleri karakteristik olarak yoktur, Leydig hücre vardır, sayısı
artmıştır (ama fonksiyonları yetersizdir, testosteron üretimi yok); seminifer tubüllerde atrofi, hyalinizasyon ve
peritubüler yoğun fibrozis bulunur .

Klinifelter hastalarında görülme olasılığı artan hastalıklar:

• Meme karsinomu
• Ekstragonadalgerm hücrelitümörler
• SLEgibi otoimmün hastalıklar

• Lösemi; özellikle AML

• Özellikle inmemiş testis tabloya eklenmişse testis tümörleri (seminom)
Polizomik X taşıyan bireylerde (taşınan X kromozomu sayısı artmış hastalarda) , ek olarak kriptorşid i, hipospadias, testiste ağır hipoplazi ve
iskelet sistemi anormallikleri (prognatizm ve radioulnar sinostoz) ve ağır mental retardasyon tabloya eklenme olasılığı artar.
 PATOLOJİ

Turner sendromu:

X kromozomunun kısa kolunun komple ya da parsiyel monozomisi + primer hipogonadizm

Adelosan çağda sekonder seks karakterleri gelişmez

• Turner sendromlu bireylerin % 57'sinde 45X0 saptanır; bunlar çok ağır formdur ve tanı sıklıkla doğumda yada
erken çocukluk çağında konur

Büyüme geriliği, anormal kısa boy, boyunda şişlik (lenfatik kanal nedenli, kistik lenfanjioma), pelerin tarzı boyun,
kalkan göğüs, kubitis valgus, saç çizgisinin aşağıda yerleşmesi, el ve ayaklarda lenfödem, konjenital kalp defekti
(aort koarkasyonu ve biküspit aort valvülü), at nalı böbrek, çok sayıda pigmente nevüs varlığı tipiktir.

Çocukluk çağında ölüm nedeni kardiyovasküler anomalilerdir.

Sıklıkla primer amonere saptanır; overler fıbrotik ve folikül içermezler

Mental reterdasyon yok; görme ve duymada defekt, artmış tiroid hasta l ığı riski saptanır .

Kısa boy + primer amonore majör bulgular; tanı karyotipleme ile konur.
• Turner sendromlu bireylerin %43'ünde mozaizm veya X kromozomunda yapısal anomali saptanır . En sık X
kromozom kısa kol delesyonu saptanır ve bunun sonucu uzun kolda bir isokromozom formasyonu ile sonuçlanır,

46,X,i(X) (qlO)

Bu grup Turner hastası anlamlı fenotipik farklılıklar içerebilir; hatta tamamen normal görünümde olup sadece primer
amenore saptanabilir.

- Menarj öncesi menopoz gelişimi: 2 yaşına kadar oositlerin total kaybı, fıbrotik överler
- Turner hastası daima sterildir.
- SHOX geni (short stature homeobox) Xp22.33: normal bireyde iki kopye olmalı iken Turner hastasında tek
kopyedir ve kısa boy, büyüme geril iğ i, kardiyak malformasyonlar've endokrin bozukluklardan sorumludur
- 45X0/46XY mozaizmi bulunan olgularda gonadal disgenezi zemininde germ hücreli kanserler
gelişebilir; bu nedenle saptandıklarında gonadlar profılaktik olarak çıkarılmalıdır. Bu gonadlarda gelişmesi

beklenen tü mör gonadoblastomdur (gonadoblastom = germ hücreli tümör + seks kord stromal tümör
beraberliği) ve sıklıkla germ hücre komponenti olarak disgerminom (disgerminom malign bir tümör) içerir.

Atipik geçiş paterni gösteren tek gen hasalıkları:

- Tekrarlayan trinükleotid mutasyon sıklıkla nörodejeneratif hastalıklara neden olur
- Tekrarlayan trinükleotid mutasyon; fonksiyon kaybına neden olan form için örnek: Fragile X sendromu
- Tekrarlayan trinükleotid mutasyon; fonksiyon artışına neden olan form için örnek; Huntington hastalığı

Fragile X sendromu:
Fragile X sendromu; tekrarlayan tr inükleotit dizi mutasyonlarının yol açtığı hasta l ıkların bir prototipi ve en sık
izlenen örneğidir.
Fragile X sendromu; FMRl gen (Xq27.3) mutasyonu; Down sendromu sonrası mental reterdasyona en sık neden olan
ikinci genetik hastalık ve mental reterdasyona en sık neden olan mendelian hastalıktır.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Tüm X kromozom hastalıklarına benzer şekilde bu hastalıkta erkekleri etkiler. Fakat

diğer X resesif hastalıklara benzemez şekilde frajil X sendromu ile uyumlu genetik
defekti taşıyan yaklaşık %20 erkek klinik ve sitogenetik olarak normaldir. Bu taşıyıcı
erkekler hastalığı bir sonraki nesillere aktarılır.

Frajil X sendromunda izlenen bir diğer alışılmadık bulgu taşıyıcı kadınların % 50'sinde
mental retardasyonun saptanmasıdır. Bu veri olasılıkla mutasyonun dinamik natürü ile
ilişkilidir .

Normal kişilerde FMRl geninde ortalama 29 kez tekrarlanan CGG dizisi, etkilenen bireylerde 230-4.000 kez tekrarlanır. Bu
sayıdaki tekrara ful mutasyon adı verilir ; 52-200 CGG tekrarı ise premutasyon olarak adlandırılır . Taşıyıcı erkek ve kadınlarda

premutasyon bulunur . Oogenez sürecinde (spermatogenezde izlenmez) premutasyon full mutasyona dönebilir.

Özellikle otistik erkek çocuklar frajil X kromozomunu sıklıkla taşırlar ve ek bulgularda saptanırsa bu yönde araştırı/malıdırlar.

Fragile X'li erkek hastalarda; mental retardasyon, büyük, uzun, kaba yüz, büyük mandibula, büyük katlanmış kulaklar, özellikle
%90 olguda postpubertal dönemde büyük testisler (makroorchidism), aşırı esnek eklemler , yüksek damak ve mitral kapak
prolapsusu sıklıkla izlenir .

Frajil X' li kadınların %30' unda 40 yaş altında prematür overian yetmezlik gelişir .

Frajil X' li erkeklerde %30 olguda 6. dekatta progresif nörodegeneratif sendrom gelişir .

Genomun imprinting bölgesinde değişim nedenli hastalıklar:

Genetik imprinting tablolarında Mendelyen geçiş izlenmez.

15. Kromozom q 11-13 bölgesi Prader-Willi sendromu ve Angelman sendromuna neden olan genetik defekti taşır.

Baba kaynaklı (babanın kromozomlarında delesyon var) hastalıkta fenotipik tablo

• Prader-Willi sendromu: Hipotoni (gevşek bebek) aşırı yemek yeme sonuçta ileri derecede şişmanlık,
hipogonadizm, mental retardasyon, kısa boy, el ve ayaklar küçük
Anne kaynaklı hastalıkta fenotipik tablo
• Angelman sendromu: (gülen kukla sendromu) hiperaktivite, uygunsuz çok fazla gülme, ani kukla tarzı hareket
(ataksi, epilepsi), mental retarde, mikrosefali ve çok büyük çene.

PEROKSİZOMAL HASTALIKLAR:

X'e bağlı adrenolökodistrofi:

En sık peroksizomal hastalık; Lignoseroil-KoA-sentetaz enziminde defekt saptanır.

4-8 yaşlarda ilk bulgularını verir; 10 yaş civarında da ölürler.

Adrenaller küçük ve zona fasikulatada karakteristik !ameller yapıda sitoplazmik lipit inklüzyonlar bulunur. Lipidler
MSS'de de birikir ve tablo ağır demyelinizasyon ile sonlanır.

Klinik Addison benzeri bulgular + dismiyelinizan hastalık

Zellweger sendromu:

OR geçişli PEX gen defekti olup peroksizomların yokluğu ile karakterize

Yenidoğanda tipik yüz, epilepsi, göz bozuklukları ile birkaç ay içinde ölümle sonuçlanır.
 PATOLOJİ

Major patoloji karaciğer (karaciğer büyük, fıbrotik, mikronodüler siroz), böbrek (fetal lobülasyon, kortikal renal kistler)
ve beyindedir (fokal lissensefali, heterotopik serebral korteks, korpus kallozum agenezisi, dismyelinizasyon).

Malrotasyon (özellikle kalın barsak pozisyon anomalisi tipinde ) izlenebilir.

Klasik Refsum hastalığı:

OR fitanik asit oksidasyonunda defekt (phytanoyl-CoA hydroxylase defısiti ) ve doku ve sıvı larda fıtanik asit
birikimi ile karakterizedir.

Peroksizomların yapı ve fonksiyonu korunmuştur.

Retinitis pigmentoza, iktiyozis, duyma kaybı, periferik nöropati ve serebellar ataksi saptanır. Fitanik asit seviyeleri çok
yükselirse aritmi ya da kalp ileti boz uklukları ve kardiyomyopati oluşur .

Sıklıkla kalp patolojisi ya da ağır nörolojik bozukluk ve depresyon nedenli ölüm izlenir.

BAKIRMETABOLİZMASI HASTALIKLARI:
Wilson hastalığı:

ATP7B protein defekti sonucu gelişen bir bakır metabolizma hastalığıdır .

Yüksek hepatik bakır, azalmış serum serüloplazmin seviyeleri karakteristiktir.

Tipik klinik tablo karaciğer tutulumu (akut hepatit, kronik aktif hepatit ve genç yaşlarda ka raciğer yetmezliği) ,
hemolitik anemi, santral sinir sistemi bulguları (major bakır birik imi bazal ganglialarda) ve gözde ayçiçeği tipi katarakt,
retinada Kayser-Fleischer halkası saptanmasıdır.

Karaciğerdeki bakırın kuru ağırlık olarak arttığının gösterilmesi tanıda altın standarttır

Menke s sendromu:

X'e bağlı resesif geçiş, ATP7A protein defekti sonucu gelişen bir ba kır metabolizma hastalığıdır

Menkes'in kinky (dağınık, kolay kırılan) hair (saç) sendromunun karakteristik bulguları erkek
bebeklerde, intestinal bakır emilimindeki defekt sonucunda bakır ve serüloplazminin serum
seviyelerinde düşüklüktür.

Dağınık, kaba ve kırılgan saçlar, yumuşak yanak ve kemik değişiklikleri (metafızlerde gen i şleme, kosta ve femurda
osteofıtler), progressif serebral dezoryantasyon ve epilepsi, arterlerde yaygın genişlemeler, arter duvarında internal
elastik membranda defekt saptanabilir.

Hermafrodizm ve interseks durumlan:

. Gerçek hermafrodit
Hem erkek hem kadın gonadlan var
Karyotip sıklıkla 46XX

Genotip erkek; 46XY

Fenotip ; Kadın
• Erkek psödohermafrodit
Örnek: Testiküler feminizasyon

Genotip kadın; 46XX

. Kadın psödohermafrodit Fenotip ; Erkek

Örnek: Virilizasyonlu adrenogenital sendrom
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

PEDİATRİK HASTALIKLAR

Ani infant ölüm sendromu:

ı yaş altı bir çocuğun açıklanamayan ani ölümünü tanımlar (%90'ı 6 ay altındadır; en sık ise 2-4 ay arasında izlenir).

İnfantların çoğu evde, gece uykusunda ölür. Çocukların sırt üstü uyutulması ABD'de son 10 yıl içinde riski %40
azaltmıştır.

Ani infant ölümü sendromunda otopside en sık saptanan bulgu (%80 olguda); genellikle timus, visseral ve pariyetal
plevra ve epikardiyumda saptanan multiple peteşilerdir; ayrıca akciğerde konjesyon, pulmonel ödem, arkuate
nükleusta hipoplazi, beyin kökü nöronlarında azalma saptanabilir.

Ani infant ölümü sendromunu etkileyen faktörler

Maternal faktörler İnfanta bağlı nedenler Çevresel faktörler Postmortem saptanan anormallikler

• 20 yaş altında anne yaşı • Beyin kökünün gelişimsel anomalisi • Yüz üstü uyuma pozisyonu • Viral myokardit, bronkopnömoni

• Annenin gebelik sürecinde sigara • Prematürite , düşük doğum ağırlığı • Yumuşak yüzey üzerinde uyuma • Konjenital aort stenozu

kullanması • Erkek bebek • Hipertermi • Travma

• Annenin madde kullanımı • Multiple doğum, ilk kardeş olmama • İlk üç ayda ebeveyn ile beraber uyuma • Genetik ve metabolizma hastalıkları

. Doğumların arasının kısa olması • Bir önceki çocuğun ani ölümü

. Düşük sosyoekonomik seviye • Geçirilmiş solunum yolu infeksiyonu.

• Siyah ırk

KONJENİTAL ANOMALİLER

Malformasyon ;

Gelişim sürecinin rölatif olarak erken evresinde oluşan intrinsik patolojilerdir . İki temel neden ile oluşur:

a- Genetik; Karyotipik anormallikler, tek gen mutasyonları, multifaktoriyel hastalıklar, Mendelian geçişli hastalıklar gibi.

b- Çevresel nedenler; Virüsler (CMV, kızamıkçık, HSVgibi), ilaçlar (talidomit, folat antagonistleri, androjenik hormonlar,
alkol, antikonvülzanlar ve 13-cis-retinoik asit), radyasyon gibi.

CMV, en sık malformasyona neden olan fetal viral infeksiyondur (ikinci en sık viral etken kızamıkçık).

Malformasyonlar tek (anensefali ve konjenital kalp hastalığı gibi) ya da multipl organ sistemini etkileyebilir.

Tekrarlama riski malformasyonun t ipine göre farklıdı r, yakla ş ık %2-7 arasında değişir .

• Hipospadias (en sık malformasyon) ; 29/10 .000

• MSSanomalisi bulunmayan "club foot"; 25.7/ 10.000

• Patent duktus arteriosus; 16.9/10.000

• Ventriküler septal defekt ; 10.9/10.000

• Yarık dudak (yarık damak var ya da yok); 9.1/10 .000 Club foot

• Spina bifida; S.S/10.000

Deforma syon;
Fetal hayatın rölatif olarak geç evresinde (3. trimester) bir mekanik faktör (en sık neden uterusun
çocuğu sıkıştırmasıdır) sonucu gelişir.

Genel bulgu, basınç etkisi ile vücutta şekil, form veya pozisyonda anomali gelişimidir.
 PATOLOJİ

Marformasyona oranla deformasyonun ikinci kardeşte tekrarlama riski çok düşüktür.

Disruption
Normal gelişimini tamamladıktan sonra organ ve vücut bölgelerinde oluşan ikincil yıkım ya da bozukluğu tanımlar .
Eksternal ya da internal etki sonucu oluşabilir (amniyotik bant gibi). Genetik temelli bir olay değildir.

Sequence (dizi);
Ollgohldramnlyoz
Bir dizi halinde oluşan multipl konjenital anormalliği tanımlar . Organogenezde tek,
lokalize bir bozukluk ile başlar, bu patolojiye bağlı olarak diğer organlarıda sekonder etkiler
yaratır. Primer etki malformasyon, deformasyon ya da disruption olabilir.
Hipoplastik
En iyi örnek oligohidramniyoz sequensi (Potter's' dir. Renal agenezi veya ,,,...:~ -d ... böbrek
, .ı,,.ı+-,-- fdnır
yolu
amniyon sıvı kaybı gibi çeşitli faktörler sonucu amniyotik sıvıda azalma obstrüksiyonu
(oligohidramniyoz), bunun sonucu fetusa basınç ile yassılaşmış bir yüz, el ve
Amniyon s ıvı-+
ayaklarda pozisyonel anormallikler gelişmesidir. Ayrıca amniyon sıvısının kaybı

yutulamaması nedeni ile pulmoner hipoplazi tabloya eklenir.

l
Agenezi : Bir organın ve tamamen yokluğudur.

Aplazi : Gelişim bozuk l uğu sonucu bir organın yokluğudur, fakat organın rudimental artığı bulunur .

Hipoplazi: Yetersiz gelişmiş ya da az say ı da hücre içeren gelişmemiş organı tanımlar .

Atrezi: Özellikle içi boş organlarda (trakea ve barsak gibi) lümenin açılmamasını tanımlar .

TORCHinfeksiyonları

lnfeksiyon Bulaşma Klinik Laboratuar bulgu

• En sık inutero viral

Semptomat ik olgulard a; duyma kaybı (en sık idrar kültürü altın standart tanı testidir .
infeksiyon
seke!), periventr iküler kalsifikasyon, neonatal Bazofilik intranükleer inklüzyonlar
CMV • %90 asemptomatik
kolestaz, anemi ve trombositopeni , koryoretinitis baykuş gözü) renal tubüllerde , beyinde
• Öncelikle transplesental
(körlük nedeni), mikrosefali ependimal hücrelerde en iyi görü lür.
bulaşma

• Gebeliğin erken Sinirsel sağırlık (en sık sekel), konjenita l kalp

Rubella
aşamasında hastalık köt ü defekti (patent duktu s arteriosus), katarakt , TORCHiçin pozitif serolojik test
{Kızamıkçık)
prognoz mental retardasyon

• Kedi dışkısındaki
oocyst'lere maruz
Koryoretinitis (körlük nedeni), periventriküler
kalmaya sekonder
Toksoplazmosis kalsifikasyon, mikrosefali , mental retardasyon , TORCHiçin pozitif serolojik test
materna l infeksiyon .
neonatal kolestaz
• Öncelikle transplesental
bulaşma

• Primer bulaşma doğum

esnasında doğum
kanalındandır.
HSV Kalıcı nörolojik sekel sık TORCHiçin pozitif serolojik test
• Aktif herpes infeksiyonu
olan gebeler seksiyo ile
doğum yapmalı

• İlk 1-2 ayda mukokutanöz lezyonlar, pneumonia

alba (icbar pnömoni) , persistan rhinit,
•Temel bulaşma gebeliğin osteokondritis , hepatomega li.
geç döneminde • Geç bulgular, kemik anoma liler ( kı lı ç kını tib ia), Yüksek RPR/VDRLtitres i.
Sifilis
transplesental yolla rhagades (periora l lineer skarlar), Hutchinson Pozitif FTA-ABS-lgM
gerçekleşir triyadı (malformed d i şler (üst santral kesici
dişlerde çentikleşme), gözler (interstisyel keratit ,
körlük}, kulaklar (nöral nedenli sağırlık}}

Varisella zoster Yenidoğanda ekstremitelerde hipoplazi, beyinde

virus kortikal atrofi, deri lezyonları
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

İ NTRAUTERİN GELİŞME GERİLİĞİ

Fetal nedenler; kromozom hastalıkları (sıklıkla trizom i 13, 18 ve 21, canlı doğan monozomi X ve triploidi) , konjenital
anomaliler ve konjenital enfeksiyonlar (TORCH).

Plasenta! nedenler; temel patoloji utero-plasenta l yete rsizlikdir; ublasyo plasenta, plasenta previa, plasenta!
trombozis ve enfarktla r, plasenta! infeksiyonlar, plasenta! mosaicism ve multiple gestasyon.

Maternal (anneye bağlı) nedenler; en sık rastlanılan intrauterin büyüme geriliği nedenidir. Farklı nedenler
ile oluşursa da ortak sonuç, plasenta! kan a kı m ı nda a za l madır.

Plasenta! kan akımının azalmasının günümüzde en sık nedeni annenin sigara kullanmasıdır.

DOĞUM SIRASINDAOLUŞAN KAZALAR

1- Yenidoğanda doğum sürecindeki ağır hipoksinin sonucu olarak gelişmesi beklenen hastalıklar:

a- İntrakranyal hemoraji
- 35 haftadan küçük çocuklarda kanama periventriküler germinal matrikste,
- 35. haftadan sonra preventriküler beyaz maddede (periventriküler lökomalazi)
b- Respiratuar distres sendrom(hyalin membran hastalığı)

c- Patent duktus arteriosus

d- Nekrotizan enterokolit
e- Sepsis
f- Uzun süreli komplikasyon; büyüme-gelişme geriliği

2- Sefal hematom: Periost altında hemoraji gelişmesi

Travma nedenlidir. Doğumda alt uterin kanalda basınç sonucu kafatası yumuşak dokusunda ödem, konjesyon ve
şişme gelişi r (kaput succedaneum). Eğer bu tablo hemoraji içeriyor ise sefalhematom denir. Klinik önemi yoktur ,
fakat kafatası fraktürünün tabloya eşlik edip etmediği bilinmelidir .
3- Caput succedaneum: Scalpta travma sonrası ödem, konjesyon ve şişme
4- Kranyel sinir hasarları: En sık fasiyel sinir (sıklıkla mandibular dal) hasar
5- Brachial pleksus hasarı:
- Erb's pralizisi: Üst brakial pleksus hasarına karşılık gelir ve omuz adduksiyon ve internal rotasyonda, ön kol
pronasyonda durur. İpsilateral diafram paralisizi sıklıkla eşl i k eder.
- Klumpke's paralizisi: Alt brakial pleksus hasarına karşılık gelir; el-bilekte paralizi ve ipsilateral Horner
sendromu (miosis, pitosis, fasiyel anhidrosis) ile karakter izadir.

NEONATALRESPIRATUARDISTRESSENDROMU {HYALENMEMBRAN HASTALIĞI)

Gelişme nedenleri: Anne karnındaki çocukta gelişen ağı r hipoksi nedenlidir

- Sıklıkla prematür infantlarda saptanır ve sürfaktan üretiminde yetersizlik ile karakterizedir
- Doğum sırasında kan ya da amniyon sıvı aspirasyonu
- Perinatal travmatik beyin hasarı
- İnfant boynuna göbek kordonunun dolanması sonucu asfıksi gelişmesi
- Aşırı maternal sedasyon
 PATOLOJİ

Akciğerde saptanan değişiklikler;

Yaygın endotel ve epitel (pnömosit) hasarı

Alveol iç yüzlerinde fibr in ve nekrotik hücrelerden oluşan eozinofıl i k

hyalen membranlar

Hyalen membranlar ölü doğan çocukta saptanmaz

Klinik; doğum sırasında infantta spontan solunum ve normal renk

saptanır . Göbek kordonu kesilmesi sonrası infant solunum zorluğu ve
siyanoza girer (bu aşamada radyografik olarak akciğerlerde difüz
retikülogranüler dansite artışının bulunması karakteristiktir).

• Bu infantlarda basınçlı oksijen tedavisi bulguları düzeltir, bazı Akciğerde, alveolleri örten
infantlar cevapsız olabilir . Bu durumda surfaktan replasmanı ve hyalen membranlar
solunum desteği gereklidir . Komplike olmayan olgular (infantlar

Yüksek doz ve basınçlı oksijen tedavisinin infanttaki olası yan etkileri

a- Akciğerde alveollerin patlayarak amfizem gelişiminin izlenmesi
b- Masif pulmoner hemoraji
c- Oksijen kaynaklı serbest radikaller üzerinden infantlarda bronkopulmoner displazi gel i şimi , burada alveol sayısı

azalır (alveolar hipoplazi); alveollerde TNF, I L-lbeta , IL-6 , I L-8 yüksektir

d- Retrolental fibroplazi (prematür ret inopatisi); oksijen uyg ul amas ı ndan 3-4 gün sonra o l uşur ; tedavi esnasında

gelişen hiperoksik fazda VEGF belirgin ölçüde azal ı r ve endotel hücrelerinde apopitoz gel işir; çocuk oda havasına
alındığında rölatif olarak oksijen düşer ve VEGF sentesi yeniden başlar, bu retinal damarlarda proliferasyona
neden olur (neovaskülarizasyon) ki buda körlüğe yol açar. İnsülin-like büyüme faktörü (IGF-1) VEGF
regülasyonunda anahtar rol oynar. IGF-1 düşüklüğü VEGF sinyalini baskılar.
• Neonatal respiratular distres sendromlu çocuklarda gelişmesi beklenen diğer hastalıklar; (ağır hipoksinin ortak
etyolojisi nedeniyle) patent duktus arteriosus, intraventriküler hemoraji ve nekrotizan enterokolitdir.

NEKROTİZAN ENTEROKOLİT

Ağır hipoksi nedenlidir ve düşük doğum ağırlıklı premature bebeklerde sık izlenir

Barsakta etkilenen segmentte genişleme, frajil ve konjesyone görünüm ile karakterizedir ; ağır olgularda gangrenöz
nekroz ve perforasyon gelişebil i r

Klinik: Abdominal distansiyon, hassasiyet, ileus, diyare, kanama

Oral beslenme kesilmeli ve İV beslenme ile hasta takip edilmelidir; % 20-60 olguda etkilenen barsak segmentini cerrahi
çıkarmak gerekir

HİDROPS FETALİS

Fetuste anazarka tarzında generalize ödemi tanımlar. Neden intrauterin ağır hipoksidir.

İntraüterin büyüme sürecinde progresif sıvı birikimi ile karakter izedir ve sıklıkla ölümcül bir tablodur .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

İmmün hidrops; yenidoğanın antikor nedenli hemolitik hastalığıdır;

neden anne ve çocuk arasında kan grup uyumsuzluğudur ; eritroblastosis
fötalis olarak bilinir
Non-immün hidrops fötalis; günümüzde en sık hidrops nedenini
oluştururlar; en sık neden kardiyovasküler defektlerdir . Olası nedenler:
a- Kardiyovasküler: Malformasyonlar , taşiaritmi
b- Kromozomal: Turner sendromu, trizomi 21, 18
c- Torasik n edenler: Akciğerde kistik adenomatoid malformasyon ,
diafragmatik herni
Hidrops fetalis
d- Fetal anemiler: Homozigot alfa talasem i, parvov irüs 819, immün hidrops
fötalis
e- İkiz gebelik: İkizden ikize transfüzyon
f- İnfeksiyon: CMV, sifi lis, toksoplazma

ÇOCUKLUKÇAĞI BENIGN TÜMÖRLERi

Hemanjiomlar

Bebeklik ve çocukluk çağında en sık izlenen tümörlerdir .

Kapiller ve kavernöz tipte olabilirler ve erişkindekilere göre daha hücreseldirler
Sıklıkla deride öncelikle yüz ve saçlı deride izlenir .
Kapsülsüz, mavi-kırmızı düzensiz sınırlı ; deri yüzeyinde yassı lezyonlardır

Doğumdan sonra büyüyebilirler ya da sıklıkla birkaç ay içinde spontan regrese olurlar

Von Hippel-Lindau ve Struge-Weber sendromunda iç organlarda hemanjiomlar saptanabilir
Hemangioma
Beyinde saptanan kavernöz hemanjiomlar genetik geçişli olabilirler; CCM (cerebral cavernous
malformation) gen defekti ile ilişkilidirler .

Lenfanjiomlar (kistik higroma)

Sıklıkladeride bulunursa da derin dokularda boyun (en sık), aksilla, mediasten ve

retroperitoneal dokuda da yerleşebilirler .
Histolojik olarak kistik ve kavernöz karakterde endotel ile döşe li lenfatik boşluklardan oluşan
tümörlerdir .
Posterior servikal lenfanjiomlar , pek çok genetik ve nongenetik sendrom ile bir arada
bulunabilir: sıklıkla Turner ve diğer kromozomal anomali ler tr izomi 13, 18, 21 gibi
Lenfanjioma

Sakrokoksigeal teratomlar

Teratomların insidensi yaşam içinde iki pik yapar , birincis i 2 yaş civarında , ikincisi 20 yaş
civarındadır .

2 yaş civarındaki teratomlar sıklıkla sakrokoksigeal bölgede yerleşimlidir

Çocukluk çağının en sık germ hücreli tümörüdür
Kız çocuklarda dört kat sık izlenir.
%10 olguda spina bifidalar gibi konjenital anomaliler ile birlikteliği vardır.
Sakrokoksigeal teratom
%75 tümör histolojik olarak matürdür ; sıklıkla 4 ay altı hastalar benign seyir gösterir.
%12 tümör ; malign seyir gösterir ; bunlar sıklıkla ileri yaş hastalardır .
 PATOLOJİ

ÇOCUKLUKÇAĞI MALİGN TÜMÖRLERİ

Çocukluk çağında en sık izlenen malign tümörler

0-1 yaş: Nöroblastom

0-5 yaş: Akut lösemi %36 , beyin tm %13, lenfoma %10, Wi lms tm %10, nörobla stom

%7, retinoblast om %6
Lenfoma
5-9 yaş: Akut lösemi %31, beyin tm %25, lenfoma %16, Wilm s tm %5, nöroblastom 13""
%3, retinoblastom %2
10-14 yaş : Akut lösemi %18, beyin tm %18, lenfoma %25, kemik %11, yumuşak dok u

%5, tiro id %4
15-19 yaş : Akut lösemi %12, beyin tm %10, lenfoma %27 , ret inoblasto m %4, kemik Wllm s Tm
6%

%7, tiroid %8, melanom %6

Çocukluk çağının küçük yuvarlak hücreli tümörleri

Tümör tipi Kromozoma! anomali Tanıda kullanılan

17q kazanımı, 1p delesyonu Sıklıkla sürrenal medüllada yerleşir

Nöroblastom
N-myc ampifikasyonu NSE,nöroflament , synaptofizin, kromogranin pozitif
En sık femur diafizinde yerleşir
Ewing sarkomu t(11 ;.'Z2); EWS-FLl1
PAS, CD99, NSEpozitif
Sıklıkla baş boyun bölgesinde yerleşir
Rabdomyosarkom t(2;13) alveolar RMS
Demsin, aktin, myogenin
Batında kitle ile karakterize
Burkitt lenfoma t(8;14); myc aktivasyonu
CD45, CD20, CD10 pozitif
Lenfoblastik Hiperdiploidi, hipodiploidi,
Timusta kitle ile karakterize
lenfoma/ t(12;21); TEL-AML1
CD45, CD3, TdT pozitif
T hücreli ALL t(9;22) ; BCR-ABL
11p13 WT1 delesyonu /
Wilms tümörü Batında kitle ile karakterize , böbrek lezyonlan ; WT1 pozitif
mutasyonu
13q14RB Gözde kitle
Retinoblastom
delesyon /mutasyonu NSE,synaptofizin , 5-100, GFAPpozitif

Serebellumda kitle
Medülloblastom 17p delesyonu
NSE,nöroflament , synaptofizin, kromograninpozitif

15 yaş altı çocuklarda malignite nedenli ölümlerde en sık neden akut lösemilerdir.

Histolojik olarak çocukluk çağı tümörlerinin büyük kısmı çok primitif , küçük, yuvarlak hücrelerden oluşurlar ve rutin yöntemler ile
birbirlerinden ayrılmaları ya da tümörlerin hangi hücreden köken aldığının saptanması kolay değildir . Bu nedenle benzer
morfolojiye sahip (nöroblastom , lenfoma-lösemi , rabdomyosarkom , Ewing sarkomu/PNET gibi) tümörlere (ek yöntemler
uygulanarak - immünh istokimyasal mar kerlar ve elekt ron mik roskobu gibi yöntemler ayrım yapılamadığı ya da bütün çabalara
rağmen köken aldığı doku belirlenemediği takdirde} genel olarak "küçük yuvarlak mavi hücreli tümör'' adı verilir.

Nöroblastom :

Postganglionik sempatik nöronların neoplazisi

N-myc ampifikasyonu (%30) ve RAS-MAP kinaz yolağında mutasyonlar (%75) saptanır

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• N-myc amplifikasyonu şu anda nöroblastik tümörlerin en önemli risk faktörüdür; tümörün evresi ya da yaş göz önüne
alınmadan otomatik olarak tümörü "yüksek risk" grubuna sokar.

Erken çocukluk çağında sık ve genellikle 5 yaş altının tümörü ; infantlardaki malignitelerin %SO'sini oluşturur.
1 yaş altı infantlarda en sık tanı alan malign tümördür.
Çocukluk çağında en sık izlenen solit ekstrakranyal malign neoplazisi
Nöroblastomun %1-2 olguda izlenen familial yatkınlığından sorumlu gen 2. kromozom ALK' dır
En sık adrenal medülla kökenli (%40}; ardından retroperitondan (%25) ve posterior mediastenden (%15} kaynaklanır.
Nöroblastomun eşsiz özellikleri ; spontaz regresyon ve spontan ya da tedav iye sekonder matürasyon göstermesidir

2 yaş altındaki çocuklarda ilk bulgu; abdominal kitle; nöroblastomlar sıklıkla büyüdüğünde
orta hattı geçer; aksine Wilms tümörü büyüse bile genellikle orta hattı geçmez.
Klinik;
2 yaş üstündeki çocukta ilk bulgu; metastaz
Ek bulgular; ateş, kilo kaybı, diastolik hipertansiyon, apsomiyoklonus (%20-50)

kemik iliği, kemik, karaciğer, deri (tanı anında %70 olguda metastaz saptanır)

En sık Nöroblastom çocukluk çağında kemiğe en sık metastaz yapan tümördür.

metastaz;
Deri metastazlarında deride saptanan mavi renk değişikliğine 'blueberry muffın baby' adı
verilir.

Nöroblastom olgularında saptanabilen klinik sendromlar

Pepper sendromu Massif karaciğer metastazı + respiratuar distres yok

Horner sendromu Torasiktümörlerde; unilateral pitoz, miyoz, anhidroz; tümör çıkarılırsa da semptomlar düzelmez

Hutchinson sendromu Kemik, kemik iliği metastazı sonucu irritabilite ve bitkinlik

Opsomiyoklonus Myoklonik jerk, random göz hareketleri,+/- serebeller ataksi

Kerner-Morrison sendromu Tümörün sekrete ettiği VİP nedenli sekretuar diare, tümör çıkarılırsa tablo düzelir

Racoon(panda)gözü Metastatik tümöre bağlı sekonder periorbital hemoraji

Makroskopi; nekroz , kalsifikasyon

Mikroskopi; Küçük yuvarlak mavi hücreli tümör , Homer-Wright ve perivasküler psödorozetler tipiktir.

Tümör hücreleri spontan ya da tedavi ile ganglion hücresine matürleşir ise; pirimitif nöroblastomlar arasında ganglion hücreleri
izlenir ki bu tabloya ganglionöroblastom adı verilir. Bu veri tümörde regresyon bulgusudur .

Eğer tümör hücrelerinin tümü matürasyon gösterir ise tümör, ganglionöroma adını alır

Nöroblastom içinde schwannian stromanın varlığı özellikle tümörün iyi diferansiye olduğu anlamına gelir ki bu önemli bir iyi
prognozu gösteren histolojik veridir .

Schwannian stroma ve ganglionik differansiasyon , tümör regresyonuna tipik örnektir.

Tanı; idrarda yüksek VMA ve HVA

 PATOLOJİ

Nöroblastomda tümörde saptanabilen rozetler;

Rozet Görünüm En sık saptandığı tümörler

Perivaskülerpsödorozet Yüksek mitoz oranına sahip tümörler Turn-over'ı yüksek tüm tümörlerde saptanır

Nöroblastom
Nörojenik tümörler
Medülloblastom
Homer-Wright Nöropil çevresinde dizilen tümör hücreler inde
Retinoblastom
oluşan psödorozetler Nöroendokrin tümörler

Retinoblastom
Flexner Embriyoloj ik gelişimdeki nöral tübü taklit eden
Nöroblastom
Wintersteiner ortalarında lümen bulunan gerçek rozetler
Medülloblastom

Perivaskülerpsödorozet Homer-Wright psödorozet FlexnerWintersteiner gerçek rozeti

Nöroblastomdaprognostikkriterler;
İyi prognoz Kötü prognoz

Stage 1, 2A, 2B, 45 (18 aydan küçük çocuk için) 3,4

Evre IVS (special): Bir yaş altı çocukta, lokalize primer tümör (stage 1, 2A, 2B gibi)+ deri, karaciğer ve/veya kemik iliğine sınırlı yayıl ı m

Yaş 18 ay altı, kız çocuk 18 ay üstü

Yerleşim yeri Servikal ve mediyasten yerleşim Abdominal yerleşim

Schwannianstroma Var Yok

Gangliyonikdiferansiyasyon Var Yok

Mitoz, karyoreksisindeksi Düşük, <200/5000 hücre Yüksek, >200/5000 hücre

DNA pyloidi Hiperdiploidi Near-diploidi
N-MVC Amplifiye değil Amplifiye

17q kazanımı Yok Var

lp kaybı Yok Var

llq kaybı Yok Var

TRKAekspresyonu Var Yok

TRKBekspresyonu Yok Var

Retinoblastom:

Çocukluk çağının en sık malign göz tümörüdür .

En sık izlenen genetik geçişli malign tümördür.
Genetik ya da sporadik olarak oluşan retinoblastomlarda prognostik fark yoktur .

3q14 RB delesyon/ mutasyonu bulunan otozomal dominant retinoblastom olguları Sporadik retinoblastom olguları

• Tüm olguların %40'1 • Tüm olguların %60'ı

• Ortalama 2 yaşında başlar • Ortalama 4 yaşında başlar
• Her iki gözde ve multifokaldir • %90 tek gözde tek odaktadır
• Osteosarkom ve diğer yumuşak doku tümörleri ile beraberliği var • Osteosarkom ile beraberliği yok
 ----- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Klinik; hastalar genelde göz ağrısı, hassasiyet , kötü görme , strabismu s ve papillada beyaz renk ile doktora gelirler .

Doktorun muayenede saptadığı en karakteristik bulgu, pupilde izlenen beyaz refleksdir (cat's eye pupil, kedi gözü papilla veya
lökokori olarak adlandırılır) ; genel anestezi alında pupil dilatasyonu sonrası indirekt oftalmoskop ile incelenerek tanınır .

Mikroskopi; Histolojik görünüm tabakalar halinde küçük yuvarlak hücrelerden oluşmuştur, tanı koydurucu bulgu bir arada
izlenen sıklıkla saptanan nöral tüpü taklit eden, ortalarında lümen bulunan gerçek rozetler (Flexner Wintersteiner) ve nadiren
izlenen psödorozetlerdir (Homer -Wright) . Yüksek oranda kalsifiye tümörlerdir .

Lökokori Retinoblastom Flexner Wintersteiner rozetleri

Tanı; retinoblastomlar tomografide yüksek kalsifi kasyon özell i ğ i ile kolayca tan ı n ı r l ar .

Metastaz; en sık uzak metastaz yeri: optik sinir invazyonu ile beyin ve kafatası, kemik ve lenf nodlarıdır.

Wilms tümörü (nefroblastom):

Çocukluk çağının en sık primer renal tümörüdür .

Primitif metanefrik blastemden kaynaklanan trifaz ik tümördür

Sıklıkla 2-5 yaş arasında tanı alır .

%10 olguda wilms tümörü bilateral yada multifokaldir

Wilms olgularının %85'i sporadik olmakla beraber , %15 olguda kromozom llp patolojis i saptanır ; bu kromozom anomalisi ile
i lişkili üç hastalık önemlidir;

Wilms tümörü + aniridi + genital anomaliler + mental retardasyon ile karakterize

WAGRhastalarında %33 olasılıkla Wilms tümörü gel i şi r .
WAGR
Tablo kromozom 11p de 13. bantta yerleşen Wilms tümörü 1 (WT-1) tümör süpresör geninde delesyon ile
ilişkilidir.

%90 Wilms tümörü gelişir; Wilms gelişme riski en yüksek hastalıktır

Hastalarda gonadal disgenezi (erkek psödohermafroditizmi), nefropati (glomerüllerde diffüz mezangial
Denys-Drash
skleroz) ve bunun neden olduğu renal yetmezlikle karakterizedir.
sendromu
Nefropati tablosuna sıklıkla Wilms tümörü gelişimi eşlik eder.
Hastalarda WT-1 geninde dominant negatif mutasyon bulunur.

Hastalarda vücut organlarında büyüme (organomegali, makrosomia), makroglossi, hemihipertrofi, renal

medüller kist, adrenal sitomegali (anormal büyük adrenal korteks) , makroglossi, omfolosel ve Wilms tümörü
(ve diğer primitif tümörler) gelişimi için predispozisyon söz konusudur.
Beckwith-
Genetik anormallik kromozom 11 p bant 15.S' de yerleşen Wilms tümör 2 (WT-2) tümör süpresör geninde
Wiedeman
delesyondur. Bu gen IGF2 ile ilişkilidir ve hastalarda IGF2 fonksiyon bozukluğu saptanır; bu faktörün artması
sendromu
Beckwith-Wiedeman olgularında hepatoblastom , adrenal kortikal tümörler, rabdomyosarkom ve pankreas
tümörleri gelişme riski artar.
Bu olguların patogenezinde genomik imprinting tablosu rol oynar.

• Ayrıca "nefroblastomatozis" böbrekte izlenen immatür böbrek adalarını (nefrojenik restler) tanımlar ve Wilms tümörü için
premalign kabül edilen bir lezyondur.
WT-1 geni ile beta-catenin geninin birlikte bozulması sporadik Wilms tümörlerinin %10' unda saptanmıştır
 PATOLOJİ

Klinik; Wilms tümörü hastalarında sıklıkla batında palpable kitle (Wilms önce batında kitle oluşturacak tarzda büyür ; sonrasında
metastazlarını yapar ; bu nedenle 2-6 yaş arası çocuklarda batında ele gelen kitle tan ı m l aması hemen daima Wilms için kullanılır) ,

hematüri , ateş, anoreksi, bulantı ve kusma izlenir .

Tipik klinik bulgu batında ele gelen kitledir ; genellikle orta hattı geçmez; metastaz geç dönemde tabloya eklenir .
Nadiren tümör renal iskemi yaratarak (sıklıkla renal artere bası sonucu) hipertansiyona neden olabilir .

Makroskopi; Wilms tümörü sıklıkla yumuşak , büyük (kistik ya da solid olabilir ),

iyi sınırlı görünümde renal kitleler oluşturur.

Mikroskopi; Karakteristi k olarak mikroskopik incelemede, t rifazik histolojik

özellik gösteri r. Bunlar :
a- Blastem
b- İmmatür stroma
c-Tubüller
Bu elemanlar nefrogenezis aşamalarına benzeyen aşamaları içerir.
Klinikte blastemden zengin tümörler sıklıkla ileri evrede tanı alan agresif seyir
gösterirken , epiteliyal alandan (tubüllerden) zengin Wi lms tümörleri ise sıklıkla
Wilm's tümörü
düşük evrede yakalanırlar .

Wilms tümörü içinde heterolog elemanlar (kıkırdak , kemik gibi) saptanabilir .

Histolojik olarak olguların yaklaşık %5-lS ' inde görülen "anaplazi" kötü prognoz ile beraberdir (en önemli kötü prognoz kriteri
ekstra renal yayılımdır) .

Anaplazi Wilms için bilinen en değerli morfolojik prognostik veridir; varlığı anlamlı kötü prognozu gösterir.
Fokal anaplazi prognozu çok etkilemez ancak diffüz anaplazi (sıklıkla ekstra renal yayılımla birlikte saptanır) çok kötü prognoz
anlamına gelir.
Anaplazi ve kötü prognoz sıklıkla p53 mutasyonu 1Ie koreledir ve kemoterapödik tedaviye direnç anlamına gelir
Metastaz; Wilms tümörü olgularında en sık metastaz akciğeredir; ardından bölgesel lenf nodlarına , diğer böbreğe ve karaciğere
metastaz saptanır .

Wilms tümörü hastalarına en sık eşlik eden anomali genitoüriner malformasyonlardır; aniridi geneti k sendromlar ve 11.
Kromozom defektlerine sıklıkla eşlik eder. Ama unutulmamalıdır ki sporadik Wilms tümörleri genetik bazlı olanlara göre çok daha
sıkt ı r.

Çocuktabatında kitle nedenleri

• Yenidoğanda batında ele gelen kitlenin en sık nedeni: Unilateral (tek taraflı) renal kistikdisplazi

• 2 yaş altında batında ele gelen kitlenin en sık nedeni: Nöroblastom(orta hattı geçmesibeklenir)

• 2 yaş üstünde batında ele gelen kitlenin en sık nedeni: Wilms tümörü (orta hattı geçmesibeklenmez)

Konjenital- infantile fibrosarkomlar;

Erişkinde görülenin aksine çok iyi prognozludurlar .
t(12 ;15) (p13;q25) transloka syonu ve bunun sonucu ETV6-NTRK3 füzyon geni olu ş ur .
Bu translokasyonbaşka hiçbir yumuşak doku tümöründe s aptanmamıştır .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Nöroblastom Retinoblastom Wilms

En olası yaş 0-2 2-4 4-6

• 0-2 yaş arası batında kitle (orta hattı • Görme bozukluğu, gözde
• Batında ele gelen kitle (orta hattı
İlk bulgu
geçer) ağrı
geçmez)
• 2 yaş üstünde metastaz • Lökokori

Lokalizasyon Sürrenal medulla Göz Böbrek

Trifazik yapı

Flexner • Blastem
Mikroskopi Homer-Wright
Wintersteiner • lnmatür stroma

• Tubüller

Radyoloji Nekrotik, kalsifıye Yoğun kalsifıye Nekrotik, kalsifıye

Kemik iliği
En sık metastaz Optik sinir yolu ile beyin Akciğer
Karaciğer

13q14 llpl3
Kromozoma! 17q kazanımı, lp delesyonu

hata N-myc ampifikasyonu RB delesyon/ mutasyonu WTl delesyonu/mutasyonu

Pepper sendromu
Horner sendromu
WAGR
Hutchinson sendromu
Eş lik edenler Osteosarkom Denys-Drash sendromu
Opsomiyoklonus
Beckwith-Wiedeman sendromu
Kerner-Morrison sendromu

Racoon(panda)gözü

• İnfantta izole aksiller kitle nedir .. . lenfanjiyom

SPOT BİLGİLER (Kistik higroma)
• Kistik higromanın en sık göraldağü sendrom... Turner
sendromu
• Bir organın ve rudimentalartığının tamamen yokluğu ... • Çocukluk çağının en sık germ hücreli tümörü...
Agenezi Sakrokoksigeal terat om
• Neonatal respiratuar distres sendromunda majör • Çocukluk çağının en sık germ hücreli testis
etken nedir ... alveol gelişim yetersizliği (immatürite- tümörü. . .Yolk Sac tümör
surfaktan yetmezliği)
• Germ hilcrelerinin bulunduğu yerler: Testis, over,
• Neonatal respiratuar distres sendromunda sakrokoksigeal bölge, mediasten, pineal bez
alveollerdeki görülen bulgu nedir .. . hyalen membran
• Çocukların en sık primer malign karaciğer
• Nekrotizan enterokolit (NEC) için majör tümörü.. . Hepatoblastom
etken .. . hipoksi
• Çocukların en sık malign yumuşak doku tümörü...
• NECte submukozal gaz baloncukları göratar Rabdomiyosarkom
• Kistik fibrozisteki temel problem_.7.kromozomdaki • Nöroblastom en sık nereden köken alır .. . Adrenal
CFTR (kistik fibrozis transmembran iletkenlik medulla (en sık), sempatik ganglion
düzenleyici gen) gen anormalliği
· Nöroblastomun rozeti.. .Homer-Wright
• Klor kanalları ter bezlerinde klor rezorpsiyonu,
havayolu epitelinde klor sekresyonu sağlar. Nöroblastomunen sık metastazları .. . Karaciğer, deri ,
orbita
• İlk 1O yaşta en sık görülen benign
tümör ... Hemanj iyom Nöroblastom orbita metastazında ne görillür.. .Panda
gözü manzarası
• İlk 10 yaşta en sık görülen malign tümör .. _Lösemi
• Panda gözü manzarası yapan iki hastalık .. . 1-
• 10 yaş sonrası en sık görülen malign Nöroblastom , 2-Travma (Kafa tabanı kırıkları)
tümör ... Lenfoma
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

4. Aşağıdaki tümörlerden hangisi çocukluk çağında sık

• Nöroblastom kitlesinin özelliği... Orta hattı geçen görülmez?
yüzeyi düzensiz ve kalsifikasyon gösteren kitle
A) Retinoblastom B) Wilms tümörü
• Çocukluk çağının en sık malign göz tümörü ... C) Nöroblastom D) Medulloblastom
Retinoblastom E) Glioblastom
• Özellikle herediter retinoblastomdaeşlik eden ikincil
tümör.. . Osteosarkom Doğru cevap: E

• Retinoblastom rozetinin adı ... Flexner-

5. Çocuklarda en sık görülen sarkom tipi aşağıdakilerden
Wintersteiner
hangisidir?
• Çocukta en sık görülen orbita tümörü ...
hemanjiyom A) Leiyomiyosarkom B) Liposarkom
C) Rabdomiyosarko m D) Malign fibröz histiositom
• Çocukta en sık görülen malign orbita tümörü ... E) Sinovyal sarkom
rabdomiyosarkom
Doğru cevap: C
• Çocukluk çağının en sık primer böbrek tümörü ...
Wilms tümörü
6. Abdominal kitlesi, proptozisi ve periorbital ekimozu
• Wilms tümörünün sıklığının en çok arttığı sendrom ... olan ve idrarda vanil mandelik asiti pozitif bulunan 2.5
Denys-Drash sendromu
yaşındaki bir çocuk için en olası tanı aşağıdakilerden
• Wilms tümörüne en sık eşlik eden genital hangisidir?
anomali... Hipospadias A) Wilms tümörü B) Lenfoma
• Hangi sendromlarda Wilms tümörü gelişme riski C) Retinoblastom D) Rabdomiyosarkom
yükselir... WAGR sendromu, Denys- Drash sendromu, E) Nöroblastom
Beckwith-Wiedeman sendromu, Nefroblastomatozis
Doğru cevap: E
· Trifazik boyanantümör... Wilms tümörü
• Wilms kitlesinin özelliği... Orta hattı geçmeyen 7. Üç yaşında erkek çocukta sağ gözde lökokori saptanıyor.
yüzeyi düzgün kitle, kalsifikasyon göstermez Yapılanincelemede vitreus içine, arkada optik sinire ilerleyen
· W\\ms ~ümörüe.n s,I<.u-ı.<ıl<. md<ıs~o.-ı.,. . . Akciğer tümör görülüyor .

• Wilms tümörünün en kötü prognostik faktörü . . . Bu tümör en büyük olasılıkla aşağıdakilerden

Anaplazi hangisidir?
A) Burkitl lenfoma B) Rabdomiyosarkom
C) Nörofıbrom D) Optik gliom
E) Retinoblastom

ÇIKMIŞ SORULAR Doğru cevap : E

8. Hücre siklusunda G1/S fazı geçi ş i nde rol alan bir tümör
1. Aşağıdakilerden hangisi prematüre yenidoğanlarda
supressör genin fonksiyonel tek aile! ile doğan çocukta 6 yıl
görülen nekrotizan enterokolit için kesin tanı koydurucu
içinde malign bir neoplazm gelişiyor.
bulgudur?
Bu neoplazm aşağıdakilerden hangisi olabilir?
A) Abdominal distansiyon
B) Direkt karın grafısinde pnömatozis intestinalis görülmesi A) Böbrekte nefroblastom B) Akut lenfoblastik lösemi
C) Kan gazlarında asidoz saptanması C) Serebellar astrositom D) Nöroblastom
D) Kusma E) Retinoblastom
E) Tam kan sayımında trombositopeni saptanması
Doğru cevap : E
Doğru cevap: B
9. Herediter retinoblastomlu hastalarda aşağıdaki
2. Kistik fıbroziste aşağıdaki doku veya organlann neoplazilerden hangisinin görülme sıklığı artar?
hangisinde morfolojik bulgular belirgin~?
A) Adenokars inom B) Lösemi
A) Ter bezleri B) Pankreas C) Malign Melanom D) Osteosarkom
C) Tükürük bezleri D) Karaciğer E) Lenfoma
E) Akciğerler
Doğru cevap: D
Doğru cevap: A
10. Üç yaşındaki bir çocukta aniridi saptanmış ve sağ abdominal
3. Aşağıdaki iyon kanallarından hangisinde görülen orta hatt ı geçmeyen bir kitle palpe edilmiştir. idrar tetkikinde
fonksiyon bozukluğu kistik fıbrozise neden olur? hematüri izlenm i şti r.
A) Magnezyum B) Kalsiyum
Bu hasta icin .8.!1...Qınfil tanı aşağıdakilerden hangisidir?
C) Sodyum D) Potasyum
E) Klor A) Nöroblastom B) Rabdomiyosarkom
C) Renal hücreli karsino m D) Wilms tümörü
Doğru cevap: E E) Non-Hodgkin lenfoma

Doğru cevap: D
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

11. Wilms tümörlü bir hastada kötü prognoz ~ 6. On beş yaşında bir kız çocuğunda aksiler kitleden yapılan
aşağıdakilerden hangisiyle ilişkilidir? ince iğne biyopsisinde küçük yuvarlak undiferansiye
hücrelerden oluşan bir tümör saptanıyor. Yapılan
A)Aniridi B) Cinsiyet
immünhistokimyasal boyamada tümör hücrelerinde LCA
C) Hemihipertrofı D) Anaplazi saptanmas ı
( + )' liği saptanıyor.
E)Yaş

Bu hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

Doğru cevap: D
A) Nöroblastom
12. Aşağıdakilerden hangisi Wilms tümörü ile birliktelik B) Rabdomiyosarkom
gösteren konjenital anomalilerden biri değildir? C) Lenfoblastik lenfoma
D) Ewing sarkom
A) Aniridi B) Hemihipertrofi E) Medulloblastom
C) Dekstrokardi D) Genitoüriner anomaliler
E) Beckwith-Wiedeman sendromu Doğru cevap: C

Doğru cevap: C
7. Aşağıdakilerden hangisi nöroblastomun özelliklerinden
biri .d.e,ğj_J_@:?

ÇALIŞMA SORULARI A) Adrenal korteksten köken alır.

B) Homer-Wright rozetleri görülür.
C) Orta hattı geçen düzensiz kitle yapar.
D) Orbita metastazlarında panda gözü manzarası görülür.
1. Aşağıdakilerden hangisi embriyolojik olarak bir E) Kendi kendine regrese olabilir.
organın yokluğu ve yerine rudimenter artığının varlığını
tanımlar? Doğru cevap: A
A) Agenezi B) Atrezi
C) Anaplaz i D) Hipoplazi
E) Aplazi 8. Bir yaş altındaki bir infantta, ateş , kilo kaybı ve abdominal
kitle şikayetleri mevcut. Yapılan grafıde kitlenin yer yer
Doğru cevap: E kalsifıye olduğu ve orta hattı geçtiği orbitaya ve karaciğere
metastaz yaptığı kemiği ise tutmadığı gözleniyor . Olgu daha
sonrasında yapılan ileri araştırma ve patolojik yöntemlerle
2. Kistik fibrozis için aşağıda belirtilen seçeneklerden nöroblastom tanısı alıyor.
hangisi yanlıştır?

A) Hava yolu epitelinde klorun lümene aktif sekresy onu Verilen bilgilere göre tümörün evresi hangi şıkta doğru
bozuktur. olarak verilmiştir?
B) Yenidoğanda kistik fıbrozise bağlı ölüm genelde mekonyum
A) Evre 1
ileusundan olur.
B) Evre il
C) Gençlerde ölüm nedeni çoğunlukla pnömonilerd ir.
C) Evre 111
D) 1leri yaşlardaki hastalarda gastrointestinal sistem
D) Evre iV S
maligniteleri riski artmıştır.
E) Evre iV
E) Ter bezlerinde klorun lümene aktif sekresyonu bozuktur.
Doğru cevap: D
Doğru cevap: E

3. Desmin pozitif olan çocukluk çağı tümörü

9. Aşağıdakilerden hangisi nöroblastom için iyi prognoz
aşağıdakilerden hangisidir?
kriteridir?
A) Hepatoblastom B) Nefroblastom
A) Anaplazi varlığı
C) Burkitt lenfoma D) Rabdomiyosarkom
B) N-myc mutasyonu
E) Nöroblastom
C) Kemik i liğ i tutulumu
D) Tümörde ganglionöronik değişim
Doğru cevap: D E) Evre iV tümör

4. Hayatın ilk on yılında ~ görülen tümör Doğru cevap: D

aşağıdakilerden hangisidir?

A) Lenfanjiyom B) Hemanjiyom
C) Teratom D) Lösemi 10. Aşağıdaki böbrek tümörlerinden hangisi trifazik özellik
E) Wilms tümörü gösteren ve aniridinin eşlik edebildiği çocukluk çağı
neoplazisidir?
Doğru cevap: B A) Nöroblastom
B) Nefroblastoma (Wilms tümörü )
5. Aşağıdaki çocukluk çağı tümörlerinden hangisinde C) Feokromasitoma
Flexner-Wintersteiner rozetleri ve psödo Homer Wright D) Renal hücreli karsinom
rozetleri görülür? E) Renal anjiyosarkom
A) Relinoblastom B) Rabdomiyosarkom Doğru cevap: B
C) Nöroblastom D) Lenfoma
E) Medulloblastom

Doğru cevap: A
D İMMÜN SİSTEM HASTALIKLARI
VE PATOLOJİSİ
AŞIRI DUYARLILIKREAKSİYONLAR!

Tip 1 (immediate) aşırı duyarlılık reaksiyonu (anafilaktik)

• Klinikte eksojen (dışarıdan alınan) bir ajana karşı, hızla gelişen , akut bir reaksiyondur.
• Başrol oyuncuları mast hücreleri, eozinofiller ve lgE'dir .

Prototipi atopik bronşial astımdır .

Tip 1 aşırı duyarlılık iki fazlı bir reaksiyondur ;

Başlangıç fazı Antijen ile karşılaştıktan sonra ilk 30 dakika içinde ba ş lar

Rol alan medyatörler (primer medyatörler) ; Hist amin, Adenozin, Eozinofilik kemotaktik faktör , Nötrofilik
kemotaktik faktör , Kinaz ve triptaz

İkinci Başlangıç fazını takip eder

(gecikmiş) faz
Rol alan medyatörler (sekonder medyatörler) ; Lökotriyenler (LB4, LC4, LD4), Prostaglandin D2, PAF,
Sitokinler (TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6)

Tip 1 aşırı duyarlılık tablosu hastalıkları klinik açıdan iki alt grupta incelenir :
a- Sistemik anafilaksi
Allerjenin parenteral ya da oral alınımın ı takiben
gelişen , ağır aşırı duyarlılık tablosudur . Sı k lıkla şok

ve ölüm ile sonuçlanır .

Antijenle karşılaşmayı takiben birkaç dakika içinde
kaşıntı, ürtiker , ödem ve eritem gelişir .

Takiben bronkokonstriksiyon ve kusma, abdominal

kramplar, diyare ve larinjeal ödeme bağlı

obstrüksiyon gelişir .

Anafilakside hastada ilk ölüme neden olabilecek

komplikasyonun larinks ödemi ve buna bağlı

solunum yolu tıkanıklılığı olduğu unutulmamalıdır .

Sistemik anafilaksiye tipik örnek penisilin

anafilaksisidir .
Heterolog proteinler (serumlar) , hormonlar ,
enzimler , polisakkaridler ve ilaçlar nedeni ile de 3SNOdS31:t 3$VHd 3J."1

gelişebilir.

b- Lokal anafilaksi (atopik alerjenler)

İnha le ya da injeste edilen ant ijenlere karşı gelişen herediter temelli lokal ize tip 1 aşırı duyarlılı k reaksiyonudur .
Atopik kişilerde alerji yönünde pozitif aile hikayesi %50 olguda izlenir .
Ürtiker (soğuk ürtikeri , kolinerjik ürtiker) , anjionörotik ödem , saman nezlesi, egzema, nazal pol ipler, gıda alerjileri , böcek
ısırmas ı ve alerjik (ekstrinsik) bronşiyal astım tipik örneklerdir.

Tip 1 aşırıduyarhhk örnekleri

Klinik sendrom Bulgular
Vasküler dilatasyondan kaynaklanan kan basıncında dü ş me ( şok) ;
Anaflaksi
Laringeal ödem nedeniyle hava yolu obstrüksi yonu
Bronş düz kas hiperaktivitesinin yol açtığı hava yolu tıkanıklığı;
Bronşial astım
Geç faz reaksiyonu sonucu oluşan inflama syon ve doku hasarı
Aşırı mukus salgısı ;
Alerjik rinit, sinüzit (saman nezlesi)
Üst solunum yolları ve sinüslerin ilt i habı
Gıda alerjisi Artm ı ş perist altizim , kusma ve diyare
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Tip 2 aşırı duyarlılık (antikora bağımlı)

Hücre yüzeyi veya diğer doku komponentlerine yerleşmiş intrensek veya ekstrensek antijenlere karşı, antikor
gelişimi
ile oluşan reaksiyonu tanımlar. Amaç doku ya da hücre yüzeyindeki antijeni ortadan kaldırmaktır .
Tip 2 aşırı duyarlılık reaksiyonlarında doku hasarı üç yolla gerçekleşir:

1- Opsonizasyon ve fagositoz
Herhangi bir antijeni taş ı yan bir hücreye karşı antikor üretimi ( sıklıkla IgG ve IgM) ve hücre yüzeyinde oluşan
antikor-antijen birleşmesi sonrası ya antikorun Fc kısmı üzerinden ya da komplemanın aktive olarak hücre
yüzeyinde C3b oluşması ve antijeni taşıyan hücrenin bu opsoninler ile fagosite edilerek temizlenmesini tanımlar .

A. Opsonlzatlonand phagocytosis
Opsonized
cen
C3b

Tip 2 aşın duyarlılık ; opsonizasyon ve fagositoz

2- Komplemana bağımlı inflamasyon

Herhangi bir antijeni taşıyan bir hücreye karşı antikor üretimi ve hücre yüzeyinde antikor-antijen birleşmes i
oluştuktan sonra komplemanın aktive olması ve bir yandan antijeni taşıyan hücre yüzeyinde CS-9 üzerinden
membran hasarı yapması ve aktive olan diğer kompleman komponentleri ile (CSa ve C3a gibi) nötrofillerin olay
yerine gelerek inflamasyon ve doku hasarı oluşturduğu reaksiyonu tanımlar .
Bu iki alt tip için örnek olarak verilebilecek tablolar; Hatalı kan transfüzyon reaksiyonları, eritroblastozis fetalis,
otoimmün trombositopeni, agranülositoz, otoimmün hemolitik anemi, pemfıgus vulgaris ve bazı ilaç reaksiyonları

B. Complement-and Fc receptor-mediated inftammation

Fc
recepler-
r:
7
Compkıment ='.L
by-protuctsraacliveoxygen
(C5a, C3a) intemıediates
Compkıment ııctivation lnflammatlon
and tissueinjury

. ·. Tıp 2 aşın duyarİıtık ; k~mpİeman/bağimlı -i~flamasy~n ' .. ,.. ,·.,.

- ;. J• •: ,.-t-;', ,.: • ~':._~~ ....
-.,,,.{~';:_,, ,...,k-~;_-,-.-.__.,;::_•~~~-=-r~~,_;.°?.:
.,..-'. • ,~ ,~ı~•~•

3- Antikora bağımlı hücresel disfonksiyon

Myastenia gravis'de nöromusküler iletinin bozulmasına neden olan, asetilkolin reseptörlerine karşı gelişmiş
antikorlar, Basedow Graves hastalığında gel i şen hipertiroidizmde tiroid stimülan hormon reseptörlerine karşı
gelişen antikorlar bu tip reaksiyonun en iyi örnekleridir.

C, Antibody-medialııd aıllular dysfunction

Nıwveending
Anlibody
/Acetylchollne against-
,.r (ACh) TSH nıceptor TSH
nıaıplor

ACh Thyroid
nıaıptor
epithelial
aıll

/
Tlıyrold homıones
Antlbodyinhlbilabindlngof
neurolnın8mltlı 1Dnıceptor Antibody stimulates receplor wtthout homıone

Tıp 2 aşın duyarlılık ; antikora bağımlı hücresel disfonksiyon

 PATOLOJİ

Tip 2 aşırı duyarlılık reaksiyonu örnekleri

Hastalık Hedef Klinik
Otoimmün hemolitik anemi Eritrosit membrane proteinleri (Rh kan grubu antijenleri , 1antijeni) Hemoliz, anemi
Otoimmün
Trombosit membrane antijen (gpllb, gpllla) Kanama
trombositopenik purpura
Epidermal hücre intersellüler bağlarına karşı (epidermal katherin,
Pemfıgus vulgaris Büllöz deri hastalığı
desmozom)
ANCA pozitif vaskülitler Nötrofil granül proteinlerine karşı otoantikor, Vaskülit
Antifosfolipid antikorlar Hücre yüzeyindeki fosfolipidler Mikrotrombüsler , vaskülit
Kresentik glomerülonefrit ,
Goodpasture sendromu Böbrek ve akciğer bazal membranına karşı otoantikor
akciğerde kanama
Streptokok hücre duvar antijeni, myokard antijenleri ile çapraz
Akut romatizma! ateş Myokardit , artrit
reaksiyon
Myasthenia gravis Asetilkolin reseptörlerine karşı Kas güçsüzlüğü, paralizi
Graves hastalığı TSH reseptörüne karşı Hipertiroidi
lnsüline dirençli diabet
lnsulin reseptörleri Hiperglisemi , ketoasidoz
(tip 2 diabet)
Pernisiyöz anemi Mide pariyetal hücrelerine ya da intrensek faktöre karşı Megaloblastik anemi

Tip 3 aşırı duyarlılık (immün kompleksler)

Antijenin bir doku ya da hücre üzerinde olmaksızın , tek başına dolaşan kanda
lmmune Comp&u: Formatlon
bulunması ve bu antijene karşı gelişen antikorların kan içinde birleşerek, antijen-
antikor komplekslerinin (dolaşan kan içinde immün kompleks) oluşumu ile
karakterize reaksiyonu tanımlar .
Tip 3 aşırı duyarlılık reaksiyonunda gelişen olaylar üç fazda özetlenebilir;
Faz 1; dolaşan kanda antijen-antikor komplekslerinin oluşması
Faz 2; immün komplekslerin vücutta farklı dokularda birikmesi
Faz 3; immün kompleksin biriktiği dokuda inflamatuar reaksiyonun başlaması
Kan içindeki bu antijen-antikor kompleksleri üç alana klasik olarak çökerler
(çöken immün kompleksler üzerinde kompleman sistemi aktive olur ve bu
alanlarda doku hasarı oluşur) ve buralarda hastalık tablolarına neden olurlar ;
Dolaşan kandaki antijen ve antikordan oluşan bu kompleksler dört klinik
lmmune Compleı
tabloya neden olur: Deposhlon

1- Damarlar (vaskülit)
Damar duvarında immün kompleksler birikir , bu komp lema nı aktive eder ;
polimorflar olay yerine gelir , iltihap ve trombosit agregasyonunda tabloya
eklenmesi ile bütün vücutta yaygın fibrinoid nekroz ile karakte rize vaskülit
tablosu oluşur . Fibrinoid nekroz tüm damar duvarını tam kat tuttuğu için
organizasyon ile yani fibrozisle iyileşir . Yıllar içinde tekrarlayan vaskülit ata klar ı
sonucu küçük çaplı arterlerde daralma gelişir; tipik örneği Raynaud fenomeni
gelişimidir .
2- Glomerüller (glomerülonefrit)
Dolaşan kandaki immün kompleksler sirkülasyon esnasında glomerüllerde
birikir . İmmünfloresan mikroskop ile bunlar granüler lg ve kompleman birikimi
olarak saptanır. Sonuç glomerülonefrit gelişimidir.
3- Eklemler (artrit)
Son olarak dolaşan kandaki immün kompleksler (bugün için çok iyi bilinmeyen
şekilde) artrite neden olurlar. Eklemde tutulan bölge sinovyadır.
4- Plevra, perikart ve akciğer parankimi tutulumu;
Akciğerde interst isyel fibrozis (sadece bazı yazarlar dördüncü klinik tablo olarak
eklerler)

Tip üç aşırı duyarlılık reaksiyonunun prototipi akut serum hastalığıdır .

Akut serum hastalığı

Akut serum hastalığı, kuduz antiserumu veya tetanoz antitoksini gibi tedavi amaçlı kullanılan yabancı serum
proteinlerine karşı gelişen reaksiyonu tanımlar .
Yabancı serum proteinlerinin verilmesinden yaklaşık 5 gün sonra (antijenik protein dolaşan kanda tek başına
bulunur) vücutta antijene karşı gelişen antikorlar ile (bu antikorlar yaklaşık bir hafta içinde giderek artan oranda
üretilirler) dolaşan kandaki antijenler, antijen-antikor komplekslerini (immün kompleksler) oluştururlar.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Kronik form serum hastalığı

Antijen ile tekrarlayan uzun süreli karşılaşma sonucu gelişir.

Temelde uzun süreli antijen antikor komplekslerinin oluşumu ve bunların etkisi ile (özellikle vasküler duvarda
birikimi ve hasarı ile) gelişen klinik tabloları tanımlar. SLE, PAN, membranöz glomerülonefrit ve bazı vaskülitler
bunun en iyi örnekleridir.

Lokal immün kompleks hastalığı {Arthus reaksiyonu)

İmmün komplekslerin foka! o l uşumu veya depolanımı sonucu lokalize doku vasküliti ve fıbrinoid nekroz gelişi mini
tanımlar.Deneysel olarak oluşturulur. Ağır nekrotizan vaskülit , yoğun nötrofıl birikimi, deneysel olarak cilt içine
enjeksiyon yapılan bölgede görülür

Tip 3 aşırı duyarlılık • Streptokok (poststreptokoksik glomerülonefr it ), Beta-hemolitik

reaksiyonuna neden
olabilen eksojen ajanlar
Tip 3 aşırı duyarlılık
reaksiyonuna neden
olabilen endojen ajanlar
• Yersinia enterokolitika (artrit ), streptokokların neden olduğu
• Treponema pallidium ve Plazmodium hipersensitivite reaksiyonları;
(glomerülonefrit) ,
• Hepatit B (poliarteritis nodosa), •Akut romatizma! ateş
• Yabancı serumlar (serum hastalığı ), •Poststreptokosik
• Kinidin (hemolitik anemi), Eroin (glomerülonefrit )
. Nükleer antijenler (SLE),
glomerülonefrit
•Eritema nodosum
• Tümör antijenleri (glomerülonefrit)

Tip III aşırı duyarlılık nedeni olan hastalıklar

Hastalık Hedef Klinik
SLE DNA, nükleoproteinler Nefrit , artrit, vaskülit
PAN HBVyüzey antijeni Vaskülit
Poststreptokoksik GMN Streptokok hücre duvarı antijeni Akut proliferatif GMN
Reaktif artrit Bakteriyel antijenler (Yersinia gibi) Akut artrit
Arthus reaksiyonu (deneysel) Farklı yabancı proteinler Kutanöz vaskülitler
Serum hastalığı Farklı yabancı proteinler Artrit, vaskülit , GMN

Tip 4 aşırı duyarlılık (T hücre bağımlı/ hücresel immünite)

Spesifik olarak infeksiyoz ajanlara karşı duyarl ı hale gelen T lenfosit lerince geliştirilen, antijen i yok etmek için
antikor üretilmeden sadece hücresel immünite kullanılan yanıtı tanımlar.
İki alt tipi vardır:
1- Gecikmiş tip aşırı duyarlılık ve immün inflamasyon (CD4+ T hücre reaksiyonu)
• Granülomatöz inflamasyon; Antijen sunabilen bir hücrenin antijeni CD4+ T lenfositine sunması -
CD 4+ T lenfositinin THı'e dönüşmesi ve ortama INFy ve TNF atması - Makrofajların ortama gelmesi ve
epiteloid görünüm kazanıp granülom formasyonu oluşturmasını tanımlar.
Tüm granülomatöz hastalıklar bu form için örnektir.
• İmmün inflamasyon; Antijen sunabilen bir hücrenin antijeni CD4+ T lenfositine sunması - CD 4+ T
lenfositinin THn'e dönüşmesi ve ortama IL-17 ve IL-22 atması - Ağırlıkla nötrofillerin ortama gelerek
inflamasyonu oluşturması

and immune inflammation

A. Delayed-typehypersensitivity
Cytckines
c04• (IFN--y,TNF)
Macrophageactivation,
T ceıı --+
(TH1)
----+ inflammation

lnflammation

Tıasue injury

Tıp 4 aşın duyarlılık ; gecikmiş tip ve immün inflamasyon ,.

 PATOLOJİ

2- Hücresel sitotoksisite (CDS+ T hücre reaksiyonu)

Viral infeksiyonlar, tümör ve greft rejeksiyonu sırasında CDS+ sitotoksik T hücreleri tarafından class 1
MHC'ler üzerinden oluşturulan sitotoksik bir reaksiyondur.
Tipik olarak virüsü taşıyan bir hücre virüse ait bir partikül ü MHC class 1 molekülü ile yüzeyine çıkarır ve
CD8+ T hücreleri tarafından , bu hücrede class l 'de ki değişi m saptanır . CD8+ T hücresi direkt olarak virüs
taşıyan hücreyi perforin ve garanzim kullanarak yıkar; bu reaksiyon T hücresine bağlı sitotoksisitenin tipik
bir örneğidir; antijeni taşıyan hücre yok ed i lm i ş ancak antikor üretilmeden olay gerçekleşmiştir.

B. T cell-medlatedcytolysls

CD8+
cn.s
Celi killing and
tissue injury

IIJıı

Tip 4 aşın duyarlılık; hücresel sitotoksisite

• Tüm granülomlar ve tüm viral hastalıklar tip 4 aşırı duyarlılık örneğidir.

Tüberkülin testi, sarmaşık zehiri ve neomisin merhemi gibi yabancı
cisimlere karşı gelişen kontakt dermatitler, sarkoidoz ve berilyum tozlarına
karşı gel i şen granülomlar, viral döküntüler, viral hepatitlerdeki karaciğer
hasarı, pigmente nevüslerin ve malign melanomun spontan regresyonu tip
4 aşırı duyarlılık reaksiyonları örnekt ir.

Tip iV aşırı duyarlılık nedeni olan hastalıklar

Hastalık Hedef Klinik

Tip 1 diabet es Pankreas adacıklarında ~

lnsülitis, ~ hücrelerinde yıkım, diabet
mellitus hücrelerine karşı saldırı

Myelin basic protein , proteolipid

Multipl skleroz Demyelinizasyon, paralizi, oküler lezyonlar
gibi proteinlere karşı saldırı

Eklem sinovyasında bilinmeyen

Romato id artrit Kronik artrit ve inlamasyon, pannus gelişimi , ankloz
antijene karşı (tip il kollajen ?)

Guillain Bam~ Periferik sinir myelininin protein

Demyelinizan nöropati, paralizi
sendrom u antijinenine karşı

Antijen bilinmiyor ; olasılıkla

İnflamatuar İleum ve kolonda kronik inflamasyon , sıklıkla granülomlar, fibrozis ,
intestinal mikroorganizmalardan
barsak hastalığı striktür gelişimi
kaynaklanıyor

Kontakt Kaşıntılı dermatit, sıklıkla kısa sürelidir ; etkene uzun süre maruz
Çevresel kimyasallar
duyarlılık kalınır ise kronikleşebilir .

Psöriasis Bilinmiyor Deride destrüktif plaklar

 •

TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

DOKUTRANSPLANTASYONU
Allogreft: Ay nı tü rden, geneti k olar ak far k l ı bireyler ara sı ya pıl an
• l-typeracute İ • Acut e rejection 1 • Chron ic rej ection
tr ansplantasyonu tanıml a r . rej ection ıı • Renal vein j ı • Rerum of origlnal
• AClrte tubular ıl th rombosls 1 disease
Otogreft: Ki ş inin kendi dokusu k ullanıl a ra k ya pılan tr ansplanta syonu necrosls ~ • Clclosporln : -
a.ı • Renal artery /v eln h nephrotox iclty 1'
tanımlar . c: obstruction 1 ''
E • Ureteric blockage ı
'1
lzogreft (sinerjik): Kişin i n t ek yumurta ikizinden a lı nan doku :.
~

JllJ\ 1
/
k ull a n ıla r ak yap ı l an tr ansplanta syonu tanımlar . E
2
Ksenogreft: Ayr ı t ürden bir canlıdan yapılan transp lantasyonu .,:
tan ı mlar .

• Transplanta syon s o nr a sı en fazla immün y a n ı t oluş t uran organ : 1

Kemik iliği ----- ·------· ----+

o - 3 days : 3 days - 6 months : > 6 month s
• İmmün yanıt o l uşturmayan organ : Kornea nm e after transplantation

• En az immün yanıt oluşturan organ : Karaciğer

Böbrek transplantı sonrası red reaksiyonları
- Transplantasyonlard a iskemik sürecin en az önemli olduğu

organ böbr ek; en çok önemli olduğu organ kalpti r.

Böbrek transplantasyonu sonrası gelişmesi beklenen red
reaksiyo n ları;

a- Hiperakut red
b- Akut red
- Akut hücresel red
- Akut hu mor al red (rejeksiyo n vaskülit i)
c- Kronik red

Hiperakut red Akut hücresel red Akut humoral red Kronik red

Başlama zamanı Dakika-saat 5 gün - 3 ay 2-4 ay 3 ayın üstü

Medyatör Humoral Hücresel Humoral Humoral + Hücresel
Obliteratif kronik
İnfarkt Tübülit
Histoloji Nekrotizan vaskülit Endovaskülit
Nekrotizan vaskülit Endotelit
İnterstisyel fibrozis
Aşırıduyarhhk Tip 2 Tip4 Tip 2 Tip 4 + Tip 2
• Önlenemez
• Önlenebilir (gelişip • Önlenemez (gelişi p
• (gelişip
geli ş meyeceği ge l işmeyeceği • Önlenemez
Klinik gel iş meyeceği
öngörülebilir) öngörülemez) • Tedavi edilemez
öngörülemez)
• Tedavi edilemez • Tedavi edilemez
• Tedavi edilebilir
İV yüksek doz steroid Net tedavi yok, Net tedavi yok,
Tedavi Nefrektomi
İmm ünsüpre sif nefrektomi aspirin , immünsüpresif

- Transplante edilen böbrekte nekrot izan vaskülit saptanması, humoral redde karşılık gelir (tip 2 aşırı duyarlılık) ve bugün
için tedavi şansı yoktur.
- Transplante edilen böbrekte tubülit ve endotelit tarzı tek tek hücre ölümü saptanır ise bu hücresel redde karşılık gelir
(tip 4 aşırı duyarlılık) ve immünsüpresif tedaviye cevap verirlr.
- Humoral red reaksiyonlarının (antikor aracılıklı red; tip 2 aşırı duyarlılık) tanısında böbrek biyopsisinde C4d birikimi tanı
koydurur.

Kemik iliği transplantasyonu sonrası gelişmesi beklenen red reaksiyonları;

• Transplant rejeksiyonu: Hastanın kemik iliğini ortadan kaldıran kemoterapi sonrası
periferik kan ve dokuda hayatta kalan az sayıdaki dirençli NK hücreleri ve T
lenfositleri , hastaya transplante edilen kemik iliği hücrelerine saldırır (host-versus-
greft reaksiyonu) . Nadiren klin ik anlam taşırlar .
• Graft-versus-host hastalığı (GVHD): Kemik iliği (nadiren karaciğer ve akciğer)
transplantasyonunda , greft (transplante edilen kemik iliği) tarafından üret ilen immün
sistem hücrelerinin konağın (host; alıcı) vücut hücrelerini yabancı olarak algılaması
sonucu gelişen red reaksiyonudur. Baskın olarak CD4+ ve CD8+ T lenfositlerince
konak doku (özellikle deri , safra kanal epitel i ve özefagus-barsak epitelinde) hasarı
oluşur .
 PATOLOJİ

• Akut GVHD bulguları; günler-haftalar sonra başlar. Klinikte immün sistem

yetersizliği, deri, karaciğer ve sindirim sistemi mukozas ı tutulumu ile kendini gösterir .
Etkilenen organlarda hücre ölümleri T lenfositlerinin etkisi ile apopitosizle
gerçekleşir.

- Dermatit + Generalize deri döküntül eri (sıklıkl a ilk bulgu)

- Gastrointestinal mukoza ülserleri, özofagus, mide ve barsaklarda + Kanlı diare
- Safra duktus nekrozu + Karaciğer enzimlerinde yükselme + Sarılık

- CMV + Koryoretinit / pnömo ni + Ölüm nedeni

• Kronik GVH bulguları, akut tabloyu ta kiben ge l iş i r (100 günü geçen hastalıkta
kullanılır) . ,
- Deri atrofisi, fibrozis (skleroderma benzeri tablo)
- Kronik karaciğer hastalığı (kolestatik sarılık)

- Gastrointestinal tutulum , özofagus str iktürü gibi

Kronik GVHD sıklıkla infeksiyöz komplikasyonlar nedeni ile fata l seyreder .

Kemik iliği kök hücre nakli - Ağır aplastik anemi; idiopat ik, iatrojenik
adayları
- Akut myeloid lösemi
Akut lenfoblastik lösemi
- Remisyon yakalanan genç yaş non-Hodgkin lenfoma hastaları

- immünyetmezlik tabloları ; ağır kombine immünyetmezlik , kronik granülomatöz hastal ı k,

Wiskott-Aldrich sendromu , hiperimmünglobülin M sendromu
- Yenidoğanın metabolizma hastalıkları

OTOİMMÜN HASTALIKLAR

Otoimmün hastalıklar
Otoantikorlar üzerinden galişen T hücre üzerinden gelişen Otoimmün orjinli olduğu varsayılan
hastalıklar hastalıkla r hastalıklar

Organ spesifik Sistemik Organ spesifik Sistemik Organ spesifik Sistemik

• Otoimmün hemolitik anemi • SLE • Tip 1 diabet • Romatoid artr it • Primer biliyer • Poliarterit is
• Otoimmün trombos itopeni • Multip le sklero z • Skleroder ma siroz nodosa
• Pernisiyöz anemi • Hashimoto (sistemi sklero z) • Otoimmün (kronik • İn flamatuar
• Myastenia gravis t iroid iti • Sjögren ha st a lığ ı akt if) hepat it myopatiler
• Graves hasta l ığı • Crohn hastalı ğ ı
• Goodpasture sendromu

Otoimmün hastalıklar ile ilişkili non-HLA genler

İlgili gen Hastalık Fonksiyon
İmmünregülasyonda rol alan genler;
Romatoid artr it, Tip 1 diabet Protein tirozin fosfotaz; lenfosit sinyal yolları üzerine etkili
PTPN22
İnflamatuar barsak hastalığı Self-reaktif T lenfositlerde negatif seleksiyon ve aktivasyonu değiştirebilir

İnflamatuar barsak hastalığı TH17-uyaranı sitokin IL-23 reseptörü

IL23R
Psöriasis, Anklozan spondilit CD4+ T lenfositlerin , patolojik TH17 effektör hücrelere diferansiasyonuna neden olabilir
Tip 1 diabet Regülatuar T lenfositlerin, T hücre cevabını baskı lamasında rol alır
CTLA4
Romatoid artrit Self-tölerans üzerine etkil i olabilir
IL-2 reseptörünün alfa zinciri
Multiple skleroz
IL2RA T lenfosit aktivasyonu ve regülasyonu için büyüme faktörü
Tip 1 diabet
Effektör hücrelerin gelişimini ve/veya immün cevap regülasyonunu etkileyebilir
Mikroplara karşı immün cevapta rol alan genler;
Paneth ve diğer intestinal epitel hücrelerinde bakteriler için sitoplazmik sensör
NOD2 İnflamatuar barsak hastalığı
Barsakta bakterilere karşı direnc i kontrolünde rol alabilir
Otofajide rol alır
ATG16 İnflamatuar barsak hastalığı
Mikroplara karşı defansta rol alır ve epiteliyal bariyer fonksiynunu yönet ir
Tip 1 INF üretiminde rol oynar
IRFS, IFIHI SLE
SLEpatogenezinde rol alır
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Sistemikotoimmün hastalıklarda saptanan otoantikorlar

Otoantikor % Pozitif Spesifikhastalık özellikleri
Çift iplikli DNA 40-60 Nefrit gelişimi
Ul-RNP 30-40
Sistemiklupus Simit (Sm) antijen 20-30 SLEiçin spesifik
eritomatosus Ro (SSA)/La (SSBnükleoprotein) 30-50 Konjenital kalp bloğu, neonatal lupus
(SLE) Fosfolipid protein kompleks (anti-PL) 30-40 Antifosfolipid sendrom
Multiple nükleer antijenler (generic
95-100 Diğer ot oimmün hastalıklarda da bulunur ; spesifik değildir
ANAs)
Difüz deri hastlığı , akciğer hastalığı, sistemik skleroz için
DNA topoizomeraz 1 30-70
spesifik
Sistemik
Deri hastalığ ı için sınırlı , iskemik parmak kaybı, pulmoner
skleroz Sentromer proteinleri (CENPs)A, B, C 20-40

RNA polimeraz 111 15-20

hipertansiyon
-
Akut başlar, skleroderma renal kriz, kanser
Sjögren Ro/55-A 75-90
sendromu La/55-B 75-90
Histidyl aminoacyl-tRNA sentetase, Jol 25 interstisyel akciğer hastalığı, Raynaud fenomeni
Mi-2 nükleer antijen 5-10 Dermatomyozit, deri döküntüleri
Otoimmün
MDA5 (viral RNA için sitoplazmik 20-35
myosit Vasküler deri lezyonları, interstisyel akciğer hastalığı
reseptör) Japonlarda
TIFlgamma nükleer protein 15-20 Dermatomyozit, kanser
Romatoid CCP(cyclic citrullinated peptitler) 60-80 Romatoid artrit için spesifik
artrit Romatoid faktör 60-70 Spesifik değil

SİSTEMİK LUPUSERİTEMATOZUS (SLE)

Sıklık
1/2500; en sık konnektif doku hastalığı
20-30 a arası kadın· K E=9 1
SLE'de patogenez
- Aile vi yatkınlık
- HL.Aberaberlik ; HL.A-DR2 veya HL.A-DR3
bire ylerde 2-5 kat art m ış risk
-~--
...
l
NAL
(eg . UVradıatıon)

-~
..•!•·:•.
lncıaased
I

buroen of
ER

• Apopıosıs

OelectiYe clearaoce
ot apopfotıc bodies

Genetik f aktörle r
- Di ğe r genler ; C1q, C2, C4 üzerind en nucıea, antigens

klasik yoldan akt ivasyon prote inl eri , B ~l.,__...,,.

'__ _
-r, 1 ..\ ="°"'
-"'
hücre tölerans boz ukl u ğu

Çevresel faktörler
- UV radyasyon
- Sigara kullanım ı
- Seks hormonları
- İlaçlar ; prokainamide ve hidralazine ;
·-
=-
~~~
complexes and

Tl.R S!imulation ot
B ceb arıd DCa:
8 cııtll

glomerülonefrit gelişmez SUmolatiıonot

' 8 cen, and T celi•

- Tip 1 interferonlar '-----~- by 1FN

İmmünolojik - TLR sinyalleri ; DNA tanıyan TLR9 ve

bozukluklar RNAtanıyan TLR7 rol oynar
- B hücre töleransının bozulması

SLE'de saptanan otoantikorlar

• Antinükleer antikorlar (ANA) - DNA' ya karşı gelişen antikorlar
• SLEtanısı için spesifik olan - Histon proteinle rine ka rşı gelişen antikorlar
ANA'lar; - RNA'ya bağl ı nonhiston proteinle re karş ı gelişen antikorlar
- Anti-dsDNA (anti-çift iplikli - Nükleolar anti j enlere karşı geli şen antikorla r
DNA) SLE' de pek çok organdaki hasar immün komplekslerin depolanması nedenlidir
- Anti-Sm (Ribonüklear kore Dokulara çöken immünkomple ksler klasik yoldan komplemanı aktive eden; %75 hastada
proteini, Sm antijen) serum C3 ve C4 seviy eleri dü şe r
- Tip 3 aşın duyarlılık örneğidir
• Diğer antikorlar - Kan hücrelerine karşı antikorlar pek çok hastada bulunur ; ant i- eritrosit , anti -
trombosit , anti-lenfo sit gibi ; pansitope niye kadar giden kan tablo değişiklikle rinden
sorumlular
- Antifosfolipid antikorlar %40-50 hastada saptanır ; rekürr en düşük , beyin iskemileri ve
otosplene ktomi gibi tekrarla yan t rombüslerden sorumludurlar
- Dermoepidermal bileşkeye karşı gelişen otoantikorlar; deri lezyonlarından
sorumlular
- Farklı nörotransmitterlara karşı gelişen santral sinir sistemi üzerine etkili
otoantikorlar , nöropsikiyatrik tablolardan sorumlular
SLE'de farklı spesifik dokulara karşı gelişen oto antikorlar farklı klinik tablolardan
sorumludur
- Tip 2 aşın duyarlılık örnekleridirler
 PATOLOJİ

SLE'demorfolojik bulgular
Kan damarları: Küçük arter ve arteriollerde akut nekrotizan vaskülit
Damar duvarında nekroz, fibrin depolanımı , antikor , DNA, kompleman
komponentleri, fibrinojen ; perivasküler lökositik infiltrasyon bulunur
Böbrek: Böbrek tutulumu en önemli klinik sonuç, majör ölüm neden idir
Böbrekte immünkompleks birikimi sonucu glomerülonefrit geli ş imi izlenir
Class 1: Minimal mezangial lupus nefriti (en az %5).
Class il: Mezengial prliferatif lupus nefriti (%10-25).
Class 111:Fokal lupus nefriti (%20-35).
Class iV: Diffüz lupus nefriti (en sık izlenen tip: %35-60) GMN
- Glomerü llerin yarısı veya daha fazlası tutulmuştur

- Sıklıkla mezangioproliferatif formdadır

- Subendoteliyal immünkompleksler kapiller duvarı kalınlaştırır ; Wire loop (tel

halka) görünümü oluşur
- Pek çok hasta hematüri , orta-ağır proteinüri , hipertansiyon ve böbrek yetmezliği
saptanır

Class V: Membranöz glomerülonefrit (%10-15)

Class VI: İleri sklerozan lupus nefriti ; Glomerüllerin %90' dan fa z lasında skleroz izlenir

Deri: Hastaların çoğunda deri tutulumu izlenir.

Klasik olarak burun üzerinde birle ş en kelebek tarzında malar eritem bulunur .

Güneş ışığı lezyonları artırır; fotosensitivite; fotosensitivite SS-A, anti-Ro ile ilişkilidir
Dermo-epidermal bileşkede linear lgG ve kompleman birikimi izlenir ; lupus band
Eklem: SLEhastalarında en sık semptom; en sık doktora başvuru nedenidir

En sık elin küçük eklemleri tutulur

Eklemde tipik olarak nan-spesifik, non-erozive bir sinovit tablosu saptanır Mala r cnte m

Eklemde sekel ve deformite kalması beklenmez

Beyin: Santral sinir sistemi tutulumu sıktır ve genellikle fokal nörolojik bulgular ve/veya nöropsikiyatrik tabloları içerir

Vasküler lezyonlar iskemiye veya multiple serebral mikro infarktlara neden olabilir ler
Küçük damar anjiopatisi, en sık izlenen patolojik lezyondur
Bu anjiopatiler antifosfolipid antikor nedenli trombüslerin sonucu olabilir
Nörozdan psikoza kadar gidebilen nöropsikiatrik bulgular; baş ağrısı, epilepsi , felç, kafa çiftlerinde tutulma, transvers myelit
ve periferik nöropatiler gelişebilir

Dalak: Belirgin splenomegali , kapsülde kalınlaşma ve folikül hiperplazisi izlenir.

Dalakta kırmızı pulpada plazma hücre sayısı artmıştır .

Santral arterler ve arteriollerde karakteristik perivasküler fibrozis ile soğan zarı görünümü oluşur.

Nadiren mikrotromüslere sekonder otosplenektomi gelişir .

Seröz membranlar: kut, subakut veya kronik olabilir . Başlangıçta fokal vaskülit ile fibrinöz plörit gelişir, sonrasında fibrinoid
nekroz ve ödem ardından progresif adezyonlar ve sonuçta seröz kavitelerde parsiyel ya da difüz obliterasyon gelişir.

SLE'de sık saptanan bir bulgudur; genç yaş bayanda açıklanamayan serözit saptandığında (plevra ve perikart tutulumu)
SLEilk düşünülmesi gereken hastalıktır

• Öncelikle plevra-perikardı sıklıkla Man, akciğer parankimini nadiren Man hastalık; SLE
• Öncelikle akciğer parankimini tutan; plevra-perikardı ise nadiren Man hastalık; Skleroderma
• Hem plevra-perikardı, hem de akciğer parankimini sıklıkla Man hastalık; Romatoid artrit

Kalp; karakteristik olarak nen-bakteriyel verrüköz endokardit (immün kompleks depolanımına sekonder;
Libman-Sacks endokarditi) izlenir. Uygun tedavi alan SLE olgularında Libman-Sacks gelişimi beklenmez.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Tipik olarak mitral kapakların fonksiyonel yüzlerinde (ventriküle bakan alt yüz); sıklıkla ise kapağın her iki yüzünde
1-3 mm çaplı çok sayıda vejetasyonlar izlenir.
SLE'li hastalarda koroner arter hastalığı riski anlamlı boyutta artmıştır.

Akciğer; akciğer parankimi SLE'de nadiren tutulur , sıklıkla izlenen plörit ve plevral efüzyon (en sık akciğer
bulgusu, %50 olguda) gelişimidir .
Sadece nadir olgularda interstisyel pnömoni, difüz interstisyel fıbrozis ve pulmonel hipertansiyon saptanabilir.
Sindirim sistemi; nadiren tutulur. İntestinal vaskülit ve hepatosplenomegali saptanabilir . Karaciğerde portal
alanlarda akut vaskülit bulguları ve portal lenfositi k enfıltrasyon gelişim i saptanabilir.
Göz; nadiren optik nöropati, üveit, sklerit , episklerit ve retinit gelişebil i r . ,
Gebelik
Neonatal lupus; anneden çocuğa geçen anti-Ro (SS-A) antikorları ile gelişir.

Kardiyak blok ve aritmi, hemolitik anemi, trombositopeni ve deri döküntüleri ile karakterizedir.
Rekürren düşükler; antifosfolipid antikorlar, mikrotrombüs gelişimi; mikrotrombüsler nedenli tekrarlayan
mikroinfarktlarsonucu düşük gelişimi

Prognoz; tedavide kortikosteroid ve immünsüpresyon kullanılır. 10 yıllık sürvi %80'dir.

SLE'de hastalığın aktivitesi kan kompleman düzeyi (özellikle C3) ile takip edilir, kompleman seviyesi düştüğünde
ilaçların tedavi dozu arttırılmalıdır .
SLE'de en sık ölüm nedeni böbrek yetmezliği; ardından infeksiyon ve kardiyovasküler hastalıklardır
SLE olgularında B hücreli lenfoma gel işme olasıl ığı artmıştır
Ağ ı r böbrek tutulumu, beyin tutulumu , sistolik hipertansiyon kötü prognoz bulgusudur
Kronik diskoid LE:
SLE'a benzeyen, kutanöz lezyonlar ile s ı nırlı bir h astal ı ktır . Hastala r ın y alnızca %35' i
ANA{+}'dir .
Deride değişik derecelerde ödem , eritem, pullanma ve atrofi s aptanır ; lezyonlu
derinin bazal membranında lg ve kompleman birikimi vardır .
En sık yüz tutulur ve lezyonları fotosensitiftir .
Yıllar içinde olguların %5-lO ' unda sistemik bulgular gelişir .
İlaç ile uyarılan LE:
Hidralazin, prokainamid, izoniazid ve D-penisillamin sıklıkla ANA(+)'leşmesine yol
açar ve olguların bir kısmında LE benzeri klinik tabloya neden olabilir. Mult iorgan
tutulumu izlense de, böbrek ve CNStutulumu nadirdi r.
Çift zincir DNA antikorları nadiren saptanır, fakat anti-histon antikorlarda pozitiflik Kronik diskoid LE
sıktır.
İlaç kesilince LE benzeri tablo hafifler ya da tamamen düzelir.

Plasentadançocuğa geçebilenlgG nedenli hastalıklar;

-Tiroit sitimulan hormon reseptörlerine karşı gelişen antikorlar Neonatal graves hastalığı

-Desmozoma karşı gelişen antikorlar Neonatal pemfıgoid

-Eritrositlere karşı gelişen antikorlar Hemolitik anemi

-Trombositlere karşı gelişen antikorlar Trombositopeni

-Asetil kolin reseptörlerin karşı gelişen antikorlar Neonatal myastenia graves

-Anti-Ro, anti-La Neonatal kutanöz lupus, Neonatal lupus

SJÖGRENSENDROMU
Kuru göz (keratokonjunktivitis sicca) ve kuru ağız (kserostomi) ile karakterize hastalık olup, lakrimal ve
tükrük bezlerinde otoimmün yıkımın sonucudur .
Olguların %90'ı 35-45 yaş arası kadınlardır. Hastaların çoğunda ribonükleoproteinlere karşı gelişen SS-A (Ro) ve
SS-B (La) tipi ANA'lar pozitiftir.
 PATOLOJİ

SLE ardından en sık ikinci konnektif doku hastalığıdır.

a- İzole hastalık (primer form):

Sadece lakrimal gland ve tükrük bezlerini tutar. HLA DR3 ile ilişkilidir. Klasik bulgulara ek olarak deride raynaud
fenomeni, lökositoklastik vaskülit, akciğerde interstisyel fibrozis, tubülointerstisyel nefrit, periferik nöropati, hafif
artrit ve vaskülit eklenebilir.

b- Sekonder hastalık:

Tükrük bezi ve lakrimal gland tutulumuna ek olarak başka bir otoimmün hastalık ile birlikte bulunmasını
tanımlar.
Büyük sıklıkla romatoid artrit (Sjögren'e en sık eşlik eden otoimmün hastalık RA'dir), daha az
oranda SLE, polimiyozit, tiroidit veya skleroderma eşlik edebilir. HLA DR4 ile ilişkilidir .

Klinik
I
Lakrimal bez: Gözde, kornea! epitelde kuruma, inflamasyon, erezyon ve ülserasyon (keratokonjiktivitis)
Tedavisiz olgularda keratit ve körlük gelişebilir

Tiikrükbezi: oral mukozada atrofi, kuruma, inflamatuar fissürler, ülserler (kserostomi)

Solunum yollarında kuruluk, inflamasyon, ülserler, burunda septum perforasyonu; sekonder larinjit, bronşit,
pnömoni
Sjögren sendromunda tükrük bezinde düşük grade B hücreli (MALT lenfoma; ekstranodal marjinal zon lenfoma)
lenfoma gelişimi 40 kat artmıştır
Sjögren sendromunun tanısında minör tükrük bezlerinin incelenmesi için dudak iç yüzden biyopsisi yapılması en
sık kullanılan yöntemdir.

%25 olguda, özellikle anti-SS-A antikorları saptanan olgularda ekstraglandüler tutulum saptanır; bu grub hastada
santral sinir sistemi, deri, böbrek, kas sık tutulur
Ekstraglandüler bulgular; sinovit, pulmonel fibrozis ve periferik nöropatidir.
Böbrek; hafif tubülointertisyel nefrit ve tubüler transport defekti izlenir.
Sjögren sendromunda böbrekte glomerüler lezyon gelişimi beklenmez.

Sjögren sendromunda klinik • Ekzokrin glandlarda (göz, ağız , solunum yolu , vajina) kuruluk (%100);
bulgular kuru göz (keratokonjunktivitis sicca) ve kuru ağız (kserostomi).
• RF yüksek oranda pozitif (%95)
• SS-Ave SS-Btipi ANA pozitif ; ancak SS-A(anti -RO) SLE'de %50 pozitif olduğu için SS-B
Sjögren tanısı için daha spesifiktir .
• Tükrük bezinde düşük grade B hücreli lenfoma (MALT tipi) olasılığında artış.
• Artralji / artrit (%60), Raynaud fenomeni (%37)
Göz kuruluğu • Böbrekte tubulointerstisyel nefrit gelişimi (%25)
• Lenfadenopati (%14), Vaskülit (%11), Renal tubüler asidoz tip 1 (%9)
Mikulicz's sendromu
: Lakrimal ve tükrük bezlerinin beraberce büyümesini tanımlar
Sjögren sendromu dışı nedenleri sarkoidoz, lösemi ve lenfomadır (son derece nadir
tüberküloz ve sifilis de neden olabilir). Ayrımı ve tanı için biyopsi yapılır .
septum perforasyonu
Bul'.'Unda - Wegener granülomatozisi,
nedenleri - Sjögren sendromu,
- Kokain kullanıcıları
- İnfeksiyonlar (sifilis, lepra gibi)

SİSTEMİK SKLEROZ(SKLERODERMA)
Sıklıkla deride, fakat aynı zamanda sindirim sistemi, böbrekler, kalp, kas ve akciğeri de etkileyen obliteratif
vasküler hastalığa sekonder gelişen sistemik fibrozis ve multiple otoantikorların üretimi ile karakterize otoimmün
hastalıktır

K/E oranı 3/l'dir. Ortalama yaş 40-60'dır.

%70 hastada DNA topoizomeraz l'e karşı (anti-Scl-70), %30 sentromere (CREST'de%90) karşı otoantikor
gelişimi izlenir.
DNA topoisomerase 1 (anti-scl 70) skleroderma için yüksek oranda spesifiktir; pozitif olması agresif pulmonel
fibrozis ve periferik vasküler hastalık ile beraberdir; Scl-70 diğer konnektif doku hastalıklarında %1'den az oranda
pozitiftir
® TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Klinik
Deri; skleroderma hastalarının %70'inin ilk klinik bulgusu Raynaud
fenomenidir
%95 olguda deri tutulur . En sık etkilenen bölge üst ekstremite distalidir
{parmaklar) ve uzun sürede proksimale doğru ilerleme gösterir .
Temel tablo yıllar içinde sürekli tekrarlayan küçük çaplı arterler i etkileyen
fibrinoid nekrozla giden vaskülit atakları ve bun l arın fibrozisle iyileşmesi d ir .

İlk bulgu parmakların derisinde simetrik ödem, kalınlaşma ve Raynaud' s

fenomeni gelişimidir .

Tablo ilerledikçe deride skleroti k atrofi , fokal ve nadiren diffüz subkutan

kalsifikasyonlar {özellikle CRESTsendromunda saptanır) gelişeb il ir

Zamanla parmaklarda iskemik ülserler ve hatta otoampütasyonlar izlenebilir

Skleroderma
Yüzde damarların tutulması sonucu, maske yüz görünümüne neden olabilir .
•Deri ve parankima! organlarda fibrozisi uyaran pro-fibrotik sitokinler; TGF-
beta, IL-13, PDGF

Sindirim sistemi; %90 olguda tutulur.

Sklerodermada en sık tutulan iç organ özofagustur.
Özofagusun alt 2/3'ünde düz kas tabakasını besleyen damarlarda parmaktakilere benzer şekilde tekrarlayan
fıbrinoid nekroz ile karakterize vaskülit ve fibrozis gelişimi izlenir. Sonuç düz kas dokusunda atrofı, fıbrozis
gelişimi, peristaltizmin durması, reflü özofajit ve Barret metaplazisi gelişimidir.

Skleroderma hastalarının %50'den fazlasında disfaji klinik bulgu olarak saptanır.

Bütün sindirim sisteminde mukoza beslenmesi bozulur; mukozalar atrofıye gider, fıbrozis gelişir ve sonuçta
malabsorpsiyon izlenir.
Kas-iskelet sistemi; Eklem semptomları RA'dakine benzer; sinovyada hiperplazi ve inflamasyon erken dönemde
saptanır; ancak eklemde kalıcı hasar gelişmesi beklenmez
İnflamatuar myozit gelişir ise bu polimyozitden ayrılamaz

Akciğer; Olguların %50'sinde tutulum bulunur.

Akciğer parankimini en sık tutan konnektif doku hastalığıdır.

interstisyel damarlarda fıbrinoid nekrozla giden vaskülit ve uzun süre sonunda interstisyel fıbrozis ve pulmonel
hipertansiyon gelişimi izlenir. Son aşamada idiopatik pulmonel fıbrozisden ayrılamaz.
Sklerodermada günümüzde en sık ölüm nedeni interstisyel fıbrozis zemininde gelişen akciğer
yetmezliğidir.

Böbrek; Olguların 2/3'ünde tutulur. En ağır lezyon damar duvarlarındadır; bütün vücutta (parmaklar ve
özofagusta olduğu gibi) izlenen fıbrinoid nekroz ile karakterize vaskülit böbrekte sıklıkla interlobüler arterlerde
gelişir. Vaskülitin ardından damarlarda fıbrozis (intimal kalınlaşma) ve bunu takiben belirgin glomerüler iskemi
gelişir. Bu renin üretimini arttırarak su ve tuz tutulumu üzerinden hipertansiyon gelişimine neden olur.
Glomerüler iskemi nedenli olarak %30 olguda hipertansiyon ve bunların %20'sinde malign hipertansiyon gelişir.
Tablo ağırlaştıkça damar lümeninin ileri derece daralması ve trombüs gelişimi ardından
glomerüllerde nekroz (nekrotizan glomerülonefrit) ve böbrek yetmezliği gelişir. Sklerodermalı olguların
en önemli ölüm nedenlerinden biri böbrek yetersizliğidir.
Kalp; Effüzyonlu perikardit ve miyokardiyel fıbrozis olguların %33'ünde izlenir.

Kalp tutulumu sıklıkla klinik bulgu vermez. Nadiren aritmi veya rekstriktif kardiyomyopati üzerinden kalp
yetersizliğine neden olabilir.
Prognoz; 10 yıllık sürvi %35-70 arasındadır.

Böbrek tutulmaz ise kişi normal yaşam süresini yaşar.

En sık ölüm nedeni akciğer ve ardından böbrek tutulumudur.
 PATOLOJİ

Lokalize skleroderma (CRESTsendromu)

Kalsinosis: Deride kalsiyum depolanımı
Raynaud fenomeni: Soğuk ve strese bağlı olarak kan damarlarında spazm
Özofageal dismotilite: Reflü özofajit ve Barret metaplazisi gelişimi
Sklerodaktili: Parmak ve el derisinde kalınlaşma ve gerilme
• Telenjiektazi: Yüzeye! kapiller damarlarda dilatasyon sonucu oluşan kırmızı lezyonlar
Yavaş seyirli deri tutulumu (tipik olarak parmaklar ve yüzde)
Geç başlayan iç organ tutulumu; böbrek yetmezliği gelişmemesi ile karakterizedir.
Yavaş seyirli ve iyi prognozludur; Antisentromer antikorların varlığı spesifiktir.
,
Diffüz
CREST
skleroderma
Deri tutulumu Distal uçlar ve
Generalize
4i!Miilııii
yüz
Progresyon Yavaş Hızlı

Tanı Antisentromer Anti scl-70

Prognoz iyi Kötü 1

eıJ,ı■- Mi@• ,
Kalsinozis +++ +

Telenjiektazi +++ +

Böbrek
++
yetmezliği

İNFLAMATUAR MİYOPATİLER:
ANA grubu içinde Jo-1 antikoru (t-RNA sentetaza karşı) inflamatuar myopatiler için spesifiktir.

Dermatomyozit
Küçük boy kan damarlarını (telanjiektaziler) ve deri - iskelet kasını tutmasıyla karakterizedir. Deri ve iskelet
kasındaki damarlarda C5b-9 (membran atakt kompleks) birikimi izlenir.
Çocukta 5-10; erişkinde 50 yaş civarında sık %20 olgu malignitelere eşlik eder, en sık akciğer ve
ardından meme karsinomlarında paraneoplastik sendrom olarak saptanabilir.
Çocukluk çağının en sık inflamatuvar myopatisidir

Deri bulguları
Periorbital ödem ile üst göz kapaklarında veya göz çevresinde leylak rengi veya
heliotrop renk değişikliği
El eklemleri, dirsek ve dizde, eklemin ekstansör yüzünde kabarık kırmızı \.
--
~
,....__
_,ı

erüpsionlar (Grotton lezyonları)

Daha nadir olarak göğüste V harfi şeklinde, boyun ve üst sırtıda tutan eritem , deri ı, I
Heliotrope
altı kalsifikasyonları izlenebilir . "' / '1 rash
Kas bulguları
Kas güçsüzlüğü, yavaş başlar ve tipik olarak proksimal kas gruplarını ve bilateral
simetrik olarak etkiler .
1/3 olguda orofarenjial-özefageal kas grublarının tutulumu sonucu (çizgili kas
tutulduğu için üst 1/3 özofagus etkilenir) disfaji gelişir .
Etkilenen kaslarda ağırlıkla perimisyal CD4+T lenfosit infiltrasyonu, perifasiküler
atrofi , segmental nekroz ve rejenerasyon izlenir .
Ekstramusküler tutulumları; İnterstisyel akciğer hastalığı (%10), vaskülit (küçük boy
damar tutar ve telenjiektazilere neden olur), myokardit (sık ancak nadiren bulgu verir) Grotton lezyonları

Dermatomyozitte saptanması beklenen otoantikorlar ve etkileri;

Anti-Mi2 Nükleosome yeniden yapılanmasında kullanı la n Gottron papulleri ve heliotrop döküntülerden sorumlu
antikorları helikaza karşı gelişen antikorlar
Anti-Jo1 Histidyl t-RNA sentetaza karşı gelişen antikorlar interstisyel akciğer hastalığı , non-erozive artrit , mechanic's hands
antikorları (tamirci eli) olarak adlandırılan deri döküntülerinden sorumlu
antiP155/P140 Birkaç transkripsiyon düzenleyicisine karşı Paraneoplastik ve juvenil hastalarda saptanır
antikorları gelişen antikorlar
® TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Polimiyozit: Kas tutulumu dermatomyozite benzer fakat deri t utulumu yoktur ve çocuklarda izlenmez, erişkinlerin
hastalığıdır . Malignitelere eşlik etmesi nadirdir .
Dermatomyozitin aksine etkilenen kaslarda izlenen inflamatuvar hücreler ağırlıkla CD8+T lenfositleridir ve endomisyal
lokalizasyonludur; tabloda vaskülit majör rol oynamaz .
İnklüzyon cisimsiği miyozit: Yaşlılarda izlenen ve kas gruplarını asimetrik ve distal olarak tutan (özellikle dizin ekstansör -
quadriceps - ve bilek ve parmakların fleksör kaslarını) bir miyopatidir ; disfaji nadirdir.
Hastalarda kreatin ki naz yüksek, etkilenen kaslarda endomisyal CD8+ T lenfosit infiltrasyonu belirgindir
Etkilenen kas hücrelerinde "rimmed vakuol " olara k adlandırılan anormal sitoplazmik inklüzyonlar izlenir ; bu
inklüzyonlar beta-amiloid protein pozitif olup ; TDP-43 ve ubikuit in içerir.
65 yaş üstünün en sık inflamatuvar myopat isidir .

Veri Polimyozit Dermatomyozit lnklüzyonbody myozit

Yaş 18 yaş üstü Çocuk-erişkin 50 y~ş üstü
Aile hikayesi Yok Yok Var
Ekstramuskülerbulgu Var Var Var
Eşlik ettiği konnektif SLE,romatoid artrit, Sjögren, Skleroderma ve mikst %20
doku hastalığı skleroderma , mikst konnektif doku konnektif doku hastalığı SLE,romatoid artrit, Sjögren,
hastalığı skleroderma, mikst konnektif
doku hastalığı
Sistemikotoimmün Sık Nadir Nadir
hastalıklarla Crohn, vaskülit, sarkoidoz, primer
beraberliği biliyer siroz, erişkin çölyak hastalık,
kronik greft versus host, v.s.
Raş ve kalsinosis Yok Var Yok
Kasenzimleri 50 kata kadar artmış 50 kata kadar artmış 10 kata kadar artmış

Kastutulumu Simetrik proksimal Simetrik proksimal Asimetrik distal

MİKST KONNEKTİF DOKU HASTALIĞI

• SLE, polymyozit ve skleroderma özelliklerini kısmen taşır.
• Ribonükleoproteinlere (Ul RNP) karşı yüksek ANA titresi saptanır
• Anti-SM ve çift iplikli ONA antikorları içermez
• Böbrek tutulumu nadirdir. Steroidlere cevap iyidir.
• Hastalar 30-60 yaş arasında, %80 kadındır.

Klinik - Yüksek titrede U1RNPantikorlan (ribonükleoproteinlere karşı) pozitifliği

- Artrit (%90'dan fazla) , Sklerodaktil i (%90), Raynaud (%80)
- Anormal özefageal mobilite (%70), Myozit (%70)
- Daha nadir bulgular ; Lenfadenopati , Hepatosplenomegali, Serözit, Hipergammaglobülinemi

Otoimmün hastahklarda böbrek ve özefagus bulgulan

- Antijen antikor birikimi ile karakterize diffüz proliferatif glomerüloskleroz gelişimi; SLE
Böbrek - Glomerülleri tutmadan , tubülointerstisyel nefrit; Sjögren
- interlobüler arterleri tutan vaskülit, hipertansiyon gelişimi; nekrotizan glomerülonefrit; Skleroderma
Böbreği tutmayan; ancak amiloidoz gelişimi ile böbreği tutarak ölüm nedeni olan; Romatoid artrit

Kunuluk nedeni ile disfaji gelişimi; Sjögren

Disfaji - Özofagusun üst 1/3'ünde bulunan çizgili kası tutarak disfaji yapan; Dermatomyozit, myastenia gravis
Özofagusun alt 2/3'ünde yer alan düz kası tutarak disfaji yapan; Skleroderma

lgG4 İLE İLİŞKİLİ HASTALIK(lgG4-RD)

Birkaç organda tümör benzeri lezyonlar oluşturan fibroinflamatuar bir tablo
Sıklıkla serumda IgG4 konsantrasyonunda artış ile beraberdir
Dokularda IgG4 üreten plazma hücrelerinde artış bu hastalığın olmazsa olmazıdır
Etkilenen dokularda mikst inflamatuar hücre infiltrasyonu (T, B, plazma hücresi gibi) + stariform fibrosis +
obliteratif filebit + hafif-orta derecede eozinofilli içerir; lezyonda baskın hücreler T lenfositleridir.
IgG4 üreten plazma hücreleri lezyondaki plazma hücrelerinin yarısı veya daha fazlasını oluştururlar
 PATOLOJİ

IgG4-RD spektrumunda yer alan hastalıklar; Mikulicz sendromu, Riedel tiroiditi, idiopatik
retroperitoneal fıbrozis, otoimmün pankreatit, orbita-akciğer-böbrek gibi organlarda saptanan
inflamatuar psödotümörler yer alır
Ant i-B hücre ajanlar; (Rituximab) klinik fayda sağlar

ROMATOİD ARTRİT (RA)

30-50 yaş arası; toplumda % 1 sıklıkla saptanan ve kadınlarda 3-5 kat daha sı k bir h astal ık
Tip 4 aşırı duyarlılık örneğidir.
Ağırlıkla eklemleri tutan, nonsüpüratif, proliferatif bir sinovit ile karakterize ; sıklıkla deri, kalp, kan
damarı, kaslar ve akciğeri tıutan sistemik, kronik inflamatuar bir otoimmün hastalıktır .
Patogenez; ı

- Pek çok hastada cyclic citrullinated peptitlere (CCPs) karşı antikor üretimi saptanır ve bunlar eklem lezyonlarının
gelişiminde rol oynarlar.
RA sinovyumu , ba z ı l ar ı self- antij enlere karşı antikor üreten bol miktarda plazma hücre leri ve aktif folikü ller bulu nan
germinal merkez ler i içerir. Hast alarda saptanan serum otoantikorlarının çoğu, argin in kalıntılarının postt ranslasyonel
olarak sitr ulin 'e dön üş t ü r ül d üğü sitrülinat peptidlere spesifik tir . RA'da, ant ik or l arın sitrull i n l enmiş fi brinojen , tip il
kollajen , a-enolaz ve viment in komp leksleri eklemlere yerleşir . Kanıtlar, sitrül i natlanmış proteinlere bir T hücresi y an ıtı
ile komb inasyon halinde ant i-sitr ülinat prote in a ntikorl a rının (ACPA) hastalığın k ro nikl e şmesin e k at kı d a b u lu ndu ğ un u

düşündürmektedir . RA hastala r ı n ı n ya kl a şık% 30'unda kanda ACPA yokt ur.

- Genetik faktörler; HLA-DRBl lokusu ile bağlantılıdır ve PTPN22 gen polymorfizmi (T lenfosit aktivasyonunu
baskılayan bir tyrosine fosfotase'ı kodlar) ile güçlü bir beraberliği vardır .
- CD4+ (THıl + CD4+ (TH17) + aktive B lenfositler+ plazma hücreleri + makrofajlar rol oyna r.
- Sinovyal sıvıda IL-1, IL-8, TNF, IL-6, IL-17 ve INF-gamma artm ı ş olarak saptanır .

• TNF+IL-1; makrofajları uyarır, makrofajlar sinovyal hücreleri aktive ederek hyalen k artilajı yıkan proteazların

üret imin i başlatı (

• IL-17; nötrofil ve mono sit göçünü uya rı r
• INF-gamma; makrofaj ve sinovyal hücre akti vasyonu
• RANK; T lenfos it akt ivasyonu ; RA' da kemi k dest rüksiyon una neden olan osteo klast aktivites inde artı ş aktiv e T
lenfositler i tara fı ndan üret ilen TNF ailesinden bir sito kin olan RANK neden lidir.
- Romatoid faktör; lgG'nin Fc kısmına karşı gelişmiş lgM'i (daha düşük oranda lgA) tanımlar. %80 RA hastasının
serumunda saptanır.
- Bunlardan TNF, RA'nın patogenezinde en önemli rolü oynamaktadır ve TNF antagonistleri, hastalık için etkili bir terapi
olduğu kanıtlanmıştır.

Romatoid artirtte klinik bulgular;

Eklem
• En sık tutulan eklemler el ve ayağın küçük eklemleridir ; ardından Romatoid artrit Osteoartr it

ayak bileği, diz, el bileği, dirsek ve omuz gelir.

• Karakteristik tutulum simetrik, proksimal interfalangial ve
metakarpofalangial eklemlerdir.
• Vertebra tutulumu son derece nadir olup en sık atlanto-aksiyel
eklemi tutar ve subluksasyon ile ölüm nedeni olabilir.
• Etkilenen eklemde izlenen bulgular ;
- Sinoviyal hücre hiperplazisi ve proliferasyonu;
- CD4 + T hücreleri, B lenfositleri, plazma hücreleri, dendritik
hücreler ve makrofajları içeren yoğun iltihaplı infiltrasyon
- Anjiyojenezden kaynaklanan artmış vaskülarite
- Sinovyal ve eklem yüzeylerinde fibrin agregatları ve nötrofiller
- Alttaki kemik dokuda osteoklastik aktivite, sinovyumun
kemiğe nüfuz etmesine izin vererek periartiküler erozyonlara
ve subkondral kistlere neden olur .
• Bu süreci takiben granülasyon do kusu karakter inde pannus RA ve osteoartritte eklem tutulumları
formasyonu oluşur; prolifere sinovya l hücreler + inflamat uar
hücreler+ granülasyon dokusu+ fibröz bağ do ku
Pannusun eklem aralığını doldurması ve eklem k ıkırd a ğ ı nda hasar,
eklem aralığında daralmd
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

• Pannusun, fibrozis ve ossifikasyona dönmesi ve eklemde kalıcı bir ankloz gelişimi

Tendonlar, ligamanlar ve eklem kapsülünde deformasyon ile eklemde subluksasyon gelişimi ile klasik bulguların oluşması
- Kuğu boynu deformitesi {DiP eklemde fleksiyon, PIP eklemde ekstansiyon)
- Boutonniere (düğme iliği) deformitesi {DiP eklemde ekstansiyon, PIP eklemde fleksiyon)
- Ulnar deviasyon gibi

Kııı')u boynudefomıllesl Boutonniılre

deformlesl
\__.
Z-thumb ı:normiesi

Deri; Romatoid subkutan nodüller; %25 olguda sık lık la ön kolun

ekstansör yüzünde (ve mekanik etkinin sık olduğu diğer alanlarda), 2 cm
den küçük olarak izlenirler .
Nodül ler, ortasında fibrinoid nekroz ve bunun çevresinde palizatik
dizilimli makrofajlardan meydana gelen granülomatöz iltihap alanlarına
karşılık gelirler

Bu nodüller visseral organlarda da görülebilir ve akciğer, dalak, perikard,

aorta ve kalp kapakları en sık etkilenir.

Kan damarları; Sistemik RA olgularında, küçük damarları etkileyen akut fibrinoid nekrozla giden vaskülit gelişir. Özellikle
vasa nervorum ve parmak arterleri sık tutulur, tutulan arterlerde zamanla obliterasyon gelişir. Sonuçta nöropati , ülser ve
gangrenler oluşur .

Lökositoklastik venülit gelişen olgularda ise purpura , tırnak yatağı infarktları ve deri ülserleri gelişir.

immünkom pleks vasküliti (ayak bileğ i çevresinde lokal ize, yüksek RFtitresi ile karele)
Romatoid artritte diğer bulgular
Akciğer Romatoid nodüller (Kaplan sendromu ), kronik plör it, efüzyon, interstisyel fibrozis
Hematolojik Kronik hastal ı k anemisi, Felty sendromu , oto immün hemolitik anemi
Karpal tunel sendromu El bileğinde median sinirin sıkışması ile o l uşan tuzak nöropatiyi tanımlar

Kardiyovasküler Serofibr inöz perikardit, aortit, perikardit , myokardit ,

Diz eklemi arka yüzünde intra -artiküler basınç artışı nedenli; rüptüre olduğunda derin venöz trombüs ile karışır; popliteal
popliteal (Baker's) kist arter anevrizması ile karışabilir
Göz Sklerit, episklerit, üveit, keratokonjunktivit
Böbrek Böbrek tutulumu diğer otoimmün hastalıklara göre minimaldir.
Sadece AA amiloidoz gelişimi sonrası böbre ği tutarak ölüm nedeni olabilir .
RA, sekonder amiloidozun ABD'de en sık nedenidir ve uzun süreli olguların %5-lO'unda
amiloidoz gelişir.
RA genellikle ölüm nedeni olmayan, yaşamı ancak 4-10 yıl kısaltan bir ha stalıktır .

Felty sendromu RA, RF pozitifliği, splenomegali, nöropati, hepatomegali, lenfadenomegali, trombositopeni,

ateşile karakterize ağır bir formdur.

İleri dönem RA hastalarında (10-20 yıllık hastalarda} gelişmesi beklenen bulgular:

a- Etkilenen eklemlerde komple ankiloz (özellikle ellerde kuğu boynu ve unlar deviasyon)
b- Kronik hastalık anemisi (kemik iliğinde demir depoları dolu ancak kullanılamıyor)
c- Amiloidoz (AA tipi ; en sık amiloidoza neden olan otoimmün hastalık, amiloidoz RA tanılı olgularda gelişen böbrek
yetmezliğinin temel nedenidir .)
d- Kronik non-steroid antiinflamatuar ilaç yan etkileri (özellikle midede ülser ve böbrekte kronik tubulointerstisyel
nefrit; renal papiller nekroz)
e- Sistemik nekrotizan vaskülit sonucu gelişen damarlarda fibrozis ve iskemi bulgularına ek olarak Raynaud fenomeni ve
kronik ayak ülserlerinin gelişmesi
f- Artmış intraartiküler basınç nedeni ile özellikle dizde posterior bölgede büyük sinovyal kistler (Baker kisti) gelişimi
 PATOLOJİ

Juvenil ldiopatik Artrit (Juvenil romatoid artrit; JRA):

Genellikle 16 y aş altında , E/ K=l/ 2 Sağlıklı eklem

PNPN22 gen varyantı genetik duyarlılık nedenidir .

JRA' de oligoartrit çok s ıktır, çok sayıda eklem tuttuğunda asimetri k tutulum ise
karakterized ir.
Sıklıkla sistemik hastalık tablosu olarak
ekleme lokalize olur.
JRA' in romatoid artritten far k ları ;
başlar, uzun bir süre sonra bulgular
-::) p , u-. ..
~, , ıv
,~,. .

"
Juvenil idiopatik artrit'de
memtının,o

-
...
.,
l

-Oligoartr it daha s ı k izlenir

Eklem değişikliği
-Sistemik ha sta l ı k daha sı ktır
-Büyük eklemler küçük eklemlerd en daha s ı k et kilenir
-Romatoid nodüller ve romatoid faktö r genellikle yoktur
-Anti-nükleer antikor (ANA) ser o p o zitifliği yayg ı n dı r
~··~•
·. -~~
1~=-
,t,,- . V
fftO"IT

-- --
•JRA'nın en sık tuttuğu eklem; diz ardından dirsek
')f' '
JRA tanılı %70-90 hastada düzelme ge r çekleş i r ken sadece %10 olguda ka l ıcı eklem
deformite si gerçekl eş i r .
rı.nr.no
- coss

THl ve TH17 aktiva syonu ve TNF, IL-1 ve IL-6 eklem yapılarındaki hasardan
sorum ludur.

JRA ' nın üç klasik alt tipi bilinir

Pausiartiküler Poliartiküler Sistemik - Stili - hastalığı
Sıklık %70 %20 %10
Yaş 2-3 2-5 ve 10-14 17 yaş altı

Tanım İlk altı ay boyunca en çok dört İ l k altı ayda beş ya da daha fazla Sistemik bulgular ön planda
eklem tutulmalı eklem tutulmalı
Eklem Hafif şi ş l ik Simetrik tutulum Ateşit akiben ağ rı
semptomları Hareket aza lmı ş Verte bra tutulum u Boyun sertli ği
El deformit esi Bazen çene tut ulu r
Eklem dışı %30 üveit , iri dosikli t Büyüme geriliğ i Deği şken ateş
bulgular Nadir iridos iklit Makülop apüler döküntü
Organomegali (hepat osplenomegali)
Lenf adenopati
Perikar dit
Büyüme geriliği
Laboratu ar ANA pozitif Erken yaşta ANA poz iti f olabi lir ANA negatif
İleri y aşta RF pozit if RF negat if (nadi r pozit if )

Prognoz İyi
Pek çok vaka 6 ay içinde
düzel ir
Nadir en sekel kal ı r
Komplikasyon İri d osklit nedenli körlük
Bacak uzunluğunda değ işiklik
Nadiren kronik -progresif artr it
%60 hasta 15 yıl içinde remisyona Prognoz çok değişken ,
girer %50 hastada remisyon gelişir
İ l e ri yaş hastada köt ü prognoz Sekel kalabilir
Sekel kalma o lasıl ığı
pausiartikülerden daha yüksek
Kronik artrit Bacak uzun l uğ und a değişik li k
Bacak uzunluğunda değişiklik Kroni k artr it
Çene art riti
Amil oidoz

Seronegatif ve seropozitif artritlerin karşılaştırması

Seronegatif Seropozitif
Romatoid faktör Romatoid faktör negatif Romatoid faktör pozitif
Cinsiyet tercihi Erkekte sık Kadında sık
Periferik artrit Asimetrik Simetrik
Spinal tutulum Sakroileit , spondyllt Servikal subluksasyon
Tutulum yeri Sinovyadan daha çok ligemantöz elemanları tutar Sinovya
Eklem Ankloz gelişebilir Ankloz gelişebilir

Kartilajinous eklemle r Sıklıkla tutulur Nadiren tutulur

Doku tipi HLA-B27 HLA-DR4
Göz Anterior üveit , konjunktivit Sklerit, Sicca sendromu
Deri Psöriasis, Mukoza! ülserler , Erytema nodozum Kutanöz nodüller , vaskülit
Kalp İleti defektleri Perikardit
Akci ğer Göğüs duvarında ankloz, Apikal fibrozis Nodüller , effüzyon , interstisyel fibrozis
Sindirim sistemi Enterit , ince ve kalın barsakta ülserler İlaca bağlı etki
Üriner sistem Üretrit , Genital ülserasyon İlaca bağlı etki
® TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Seronegatif artritler;
%90'dan fazla olguda HLA-B27 pozitif ; bu gen IL-23 reseptör geni ile bir arada bulunur
Genç yaş erkeklerde bilateral sakroileit , sabah tutukluğu ile başlar
Ankilozan spondilit
Ardından vertebral kolon tutulur , füzyon-ankloz gelişir (bambu kamışı görünümü), kifoz
geli şir.

Diğer bulgular;
Göğüs kafesi hareketler inde azalma; rekstriktif akciğer hastalığı
Aortit, aort regürjitasyonu
Anterior üveit; bulanı k görme, körlük
Amiloidoz
Kauda ekuina sendromu
Nadiren atlanto-aksi yel subluksasyon
Reiter sendromu %80 olgu HLA-827 pozitif
• Artrit; sıklıkla asimetrik kronik alt ekstremite oligoartriti formunda
Aşil tendon periostiti, Tendinit, fasiit, lumbosakral ağrı
• Non-gonokokal üretrit ya da servisit ; üret ri t nedeni Chlamydia trachomat is
• Konjunktivit (noninfeksiyöz)
Diğer bulgular; İnflamatuar balanit, Kalp ileti bozuklukları, Aort reürjitasyonu

Enteropatik artrit Sindirim sistemi kaynaklı:

Şigella, Salmonella, Yersinia ve Campylobacter infeksiyonları

Ülseratif kolit ve Crohn hastalığı

Hastalarda sıklıkla HLA-827 pozitiftir.
Enfeksiyondan birkaç hafta sonra başlar , eklem tutukluğu ve sırt ağrısı ilk bulgulardır.
En sık tutulan eklemler diz, dirsek ve ayak eklemleridir .
Dijital tendon sinoviti , parmakta sosis parmak görünümüne neden olur .
• Ülseratif kolitte en sık saptanan ekstreintestinal bulgu artrittir ve en sık tutulan eklem
diz eklemidir. Ancak HLA-827 pozitif olgularda tabloya sakroileit eklenir .
Psöriyatik artrit Psöriyazisli hastaların %5'inde izlenir.
Genellikle 35-45 yaş arası , el ve ayağın distal interfarengeal eklemlerinde asimetrik
tutulumla başlar . Ekleme komşu ligaman ve tendonlarda etkilenir .
Psöriaziste en sık tutulan eklem distal interfarengeal eklemdir ancak kişide HLA-827
pozitif ise tabloya sakroileit eklenir. Sakroiliak eklem tutulumu olguların %20'sinde saptanır.

Sosisparmak
Teleskopik eklem oluşturabilir.

Mürekkep-hokka görünümü
Histolojik yapı RA'ya benzer, genellikle ağır bir tablo değildir ve remisyonla seyreder;
nadiren eklem hasarı ve ankloz gelişebilir .

Ankilozan İnflamatuar barsak hastalığına

Özellik Reiter sendromu Psöriatik artrit Reaktif artropati
spondilit eşlik eden spondilit

HLA-B27 %95 %80 %20-50 %50 %80

Sakroileit Daima Sıklıkla Sıklıkla Sıklıkla Sıklıkla

Periferik Sıklıkla alt Sıklıkla

alt Sıklıkla
üst Sıklıkla alt ekstremite Sıklıkla
alt
eklemler ekstrem ite ekstrem ite ekstrem ite ekstrem ite

Üveit ++ ++ + + +
Konjunktivit - + - - -
Üretrit - + - - +/-
Deri tutulumu - + ++ - -
Mukozal tutulum - + - + +
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

SLE'nin hematolojik bulgusu .. . lökopeni , anemi ,

SPOT BİLGİLER trombositopeni
• SLE'de en fazla görülen antikor ... ANA (Anti-nükleer
antikor)(+)
Astımda mukoza! epitel hücre hasarı sonrası salınan • SLE'nin spesifik antikorları . .. Anti-çift iplikli DNA
kemotaktik faktör . . . Eotaksin antikoru ve anti-Sm antikoru
• Tip 1 hipersensitivitede B lenfositlerin aktive olma • İlaca bağlı LE (lupus eritematozus) de spesifik
mekanizmaları ... T lenfositlerin IL-4 ve IL-5 üretmesi antikor . . . Anti-histon antikoru
Tip 1 hipersensitivitenin sistemik örneği. .. Penisilin • Sekonder Sjögren sendromuen sık hangihastalığa eşlik
anafilaksisi eder ... Romatoid artrit
Tip 1 hipersensitiviteninlokal örnekleri. .. Astım, allerjik • Sjögren sendromu bir duktulittlr . Hasar CD4
konjonktivit ve rinit, ekzema, nazal polip, ürtiker lenfositlerin alfa fodrine karşı aktive olmalarıyla
oluşur . ,
Tip n hipersensitivitede doku hasarı gelişim yolları . ..
Opsonizasyon ve fagositoz, kompleman-Fc reseptör Sjögren de göralen antikorlar .. . SS-A(Ro) ve SS-
aracılığı ile inflamasyon, antikor aracılığı ile hücresel B(La)
disfonksiyon • Sjögren sendromundaki böbrek lezyonu . ..
Tip II hipersensitivite örnekleri. . . Good- Pasture Tübülointerstisyel nefr it , glomerüler lezyon izlenmez
sendromu, ANCA (+) vaskülitler, akut romatizma! ateş , veya çok nadirdir .
pernisiyöz anemi • Sjögren sendromundaMaltoına riski artmıştır
Tip ll'ye bağlı antikor aracılıklı hücreselsitotoksisitede • Mikulicz's sendromunun Sjögren dışı nedenleri . . .
rol oyno.yo.nhücre.le.r
... Morıosi-t, Nö-trofü, Eoı.iMfü , Sarl<.oidoz,lösemi, \enfoma
Naturel Killer Sklerodermanın en sık tuttuğu yer . .. deri
Tip III hipersensitivite temelde nasıl tanımlanabilir . .. Sklerodermada mikrovasküler hasarı başlatan hücre ...
Sistemik vaskülittir. CD4 (+) hücreler
Tip III hipersensitivitenin örnekleri . . . Akut • Sklerodermanın en sık bulgusu Raynaud's fenomeni
poststreptokoksik glomerülonefrit, SLE (sistemik
lupus eritematozus), HBV (Hepatit B Virüs) ile oluşan Sklerodermada Barrett özofagusu görülür
PAN (Poliarteritis nodoza), serum hastalığı, Arthus Sistemik sklerozda spesifik antikor . . . Anti- Sel 70
reaksiyonu Lokalize sklerodermada spesifik antikor . . . Antisentromer
• Tip IV hipersensitivite oluşum mekanizmaları . .. CD4 antikor
hücre reaksiyonları (Gecikmiş t ip hipersensitivite) ve CD8 • Dermatomiyozitte spesifik antikor . . . Anti J0-1
hücre reaksiyonları (Hücre aracılığı ile sitotoksisite) antikoru
• Tip IV hipersensitivitenin örnekleri . .. Romatoid
artrit, Multipl skleroz, Guillain-Barre sendromu, Kontakt
dermatitler ,
• Tip 1 DM (Diabetes Mellitus) Tip IV hipersensitivite. ÇIKMIŞ SORULAR
Tip 2 DM ise Tip n hipersensitivite örneğidir .
Gecikmiş tip hipersensitivite örnekleri.. . Granülomla
giden hastalıklar
Granülomunolmazsa olmaz hücresi. .. Epiteloid hücre 1. Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonundan en fazla sorumlu
olan antikor aşağıdakilerden hangisidir?
• CD8 T lenfositlerin hücresel sitotoksisitede kullandığı
enzimler. . . Perforin, Granzim B A) lgM B) lgG C) lgD D) lgE E) lgA
• Nötrofillerin rol oynadığı, endotel hasarı, hemoraji Doğru cevap: D
ve nekrozla karakterize rejeksiyon .. . Hiperakut
rejeksiyon
• Humoral red için en önemli belirteç . .. Allogreftte C4d 2. Bir antijenle daha önce sensitize edilmiş bir kişinin aynı
birikimi antijenle tekrar karşılaşması durumunda, mast hücresi
yüzeyindeki antijen antikor etkileşmesi sonucunda
• Kemik iliği transplantında görülen red . . . Graft versus
çok kısa sürede gelişen hlpersensltivite reaksiyonu
host hastalığı
aşağıdakilerden hangisidir?
SLE de görülen hipersensitivitenin özelliği... visseral
lezyonlar Tip 3, hematolojik bulgular Tip 2 örneğidir . A) Tip 1 B) Komplemana bağlı tip il
C) Antikor bağımlı tip il D)Tip 111
• SLE'ninen sık görülenböbrek lezyonu. .. ClassIV (Diffüz
E)Tip iV
proliferatif glomerülonefrit)
• SLE'nin en sık tuttuğu sistem... Hematolojik sistem Doğru cevap: A
SLE'nin en sık ölüm nedeni.. . Böbrek tutulumu ve
enfeksiyon. 3. On iki yaşında bir k ı z çocuğ un un deniz ürünlerinin tüketimini
takiben, vücudunda kaş ınt ılı, eritemli deri lezyonları
• SLE'nin en sık görülen semptomu... eklem ağrısı
gelişiyor.
SLE'nin eklem tutulumunun özelliği ... Non-eroziv
sinovit Bu tablonun gelişmesine katkıda bulunabilen
immünolojik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?
SLE'nin en sık kalp bulgusu.. . Fibrinöz perikardit .
SLE'nin karakteristik kalp tutulumu. . . Libman- Sacks A) Gecikmiş tip hipersensitivite B) C1 esteraz eks i kliği
endokarditi . C) Tip 1 hipersensitivite D) İmmün kompleks birikimi
E) lgA eksikl iği
SLE'nin en sık akciğer bulgusu.. . Plevral effüzyon
Doğru cevap: C
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

4. Sinir-kas ileti kavşağında asetil kolin reseptörlerine 12. Aşağıdaki histomorfolojik bulgulardan hangisi gecikmiş
yönelik antikorların varlığı sonucunda oluşan hastalık tip aşırı duyarlılık reaksiyonunu mw
gösterir?
aşağıdakilerden hangisidir?
A) Epidermis hücreleri çevresinde lgG birikimi
A) Miyotoni konjenita B) Miyotonik distrofı B) Hiler lenf nodlarında kazeifiye granülomlar
C) Polimiyozit-dermatomiyozit D) Myastenia gravis C) Karaciğerde asidofılik cisimcikler
E) Miyozitis ossifıkans D) Deri kan damarlarında fıbrinoid nekroz
Doğru cevap: D E) Bir nazal polip içerisinde çok sayıda eozinofıller
Doğru cevap: B
5. Aşağıdakilerden hangisi tip il aşırı duyarlılık
hastalıklarından biridir?
13. Aşağıdakilerden hangisinde granülomatöz inflamasyon
A) Kontak! dermatit B) Allerjik rinit görülmez?
C) Sistemik lupus eritematozus D) Goodpasture sendromu
E) Serum hastalığı A) Bruselloz B) Lepra
C) Kedi tırmığı hastalığı , D) Sarkoidozis
Doğru cevap: D
E) Difteri
6. Otuz beş yaşında erkek hasta baş ağrısı , halsizlik , dispne Doğru cevap: E
ve taşikardi şikayetleriyle başvuruyor. Hastanın öyküsünden ,
bir hafta önce üst solunum yolu enfeksiyonu geçirdiği 14. Aşağıdaki hastalıklardan hangisinin patogenezinde
öğreniliyor. Laboratuvar incelemelerinde hemoglobin değeri hücre-aracılı hipersensitivite reaksiyonu rol oynar?
düşük ve direkt Coombs testi pozitif bulunuyor.
A) Otoimmün hemolitik anemi B) Pernisiyöz anemi
Bu bulgular aşağıdaki aşırı duyarlılık reaksiyon C) Diabetes mellitus tip 1 D) Astım
tiplerinden hangisi ile uyumludur? E) Sistemik lupus eritematozus
A) Tip I B) Tip il antikora bağlı
Doğru cevap : C
C) Tip 111immün kompleks D) Tip iV gecikmiş tip
E) Tip iV hücresel sitotoksisite
15. Tip iV aşırı duyarlılık reaksiyonu ile ilgili aşağıdaki
Doğru cevap: B ifadelerden hangisi doğrudur?
7. Aşağıdakilerden hangisinin patogenezinde A) Saman nezlesi patogenezinde yer alır
immünkompleks depolanması rol oynamaz? B) Pemfıgus vulgarisin gelişim mekanizmasıdır
A) Sistemik lupus eritematozus C) Aktive T lenfositler önemli rol oynar
B) Serum hastalığı D) Graves hastalığında rol oynar
C) Poststreptokoksik glomerülonefri t E) Akut poststreptokoksik glomerilonefrit mekanizmasında
D) Poliarteritis nodosa rol oynar
E) Otoimmün hemolitik anemi Doğru cevap: C
Doğru cevap: E
16. Oniki yıldır
kronik böbrek yetmezliği tanısıyla hemodiyaliz
8. Aşağıdaki hastalıkların hangisinde gözlenen vaskülit yapılan bir hastaya kadavradan böbrek nakli yapılıyor. Nakil
immün kompleksler aracılığıyla geHsmez? sırasında vasküler anastomozu takiben greftin ; siyanotik,
A) Serum hastalığı B) Wegener granlomatozu benekli hal aldığı ve kıvamının yumuşadığı gözleniyor .
C) Sistemik lupus eritematozus D) Kronik hepatit B Nakledilen böbrek çıkarılıyor ve yapılan histopatolojik
E) Henoch-Schönlein purpurası incelemede arter ve arteriyol duvarlarında vaskülit
Doğru cevap: B görülüyor .
Bu durumun ~ nedeni aşağıdakilerden hangisidir?
9. Granülomatöz iltihap tanısının kesinleşmesi ıçın
granülomun yapısında !lli!1!.a..!@.bulunması gereken A) Primer hastalık nüksü B) Selüler akut rejeksiyon
karakteristik hücre aşağıdakilerden hangisidir? C) Humoral akut rejeksiyon D) Hiperakut rejeksiyon
A) Lenfosit B) Langhans tipi dev hücre E) Kronik rejeksiyon
C) Epiteloid hücre D) Fibroblast Doğru cevap : D
E) Plazma hücresi
Doğru cevap: C 17. SLE'de hastalığın tanısında yardımcı olan otoantikorlar
aşağıdakilerden hangisine karşı gelişmiştir?
10. Aşağıdaki hastalıkların hangisinde, merkezinde A) Mitokondri B) Tiroglobulin
nötrofıller ve granüler materyalin bulunduğu
C) Düz kas D)DNA
granülomatöz iltihap görülür? E) Ribozom
A) Tüberküloz B) Sarkoidoz
Doğru cevap: D
C) Lepramatöz lepra D) Sifiliz
E) Kedi tırmığı hastalığı
18. SLE'de aşağıdakilerden hangisi görülmez?
Doğru cevap: E
A) Artralji B) Kelebek tarz ı eritem
11. Mycobacterium tuberculosis'e ikincil gelişen
C) ANA düşüklüğü D) Fotosensitivite
granülomatöz iltihap odağında aşağıdaki histopatolojik E)Anemi
değişikliklerden hangisinin görülmesi karakteristik Doğru cevap: C
değildir?
19. Dalak arterinde soğan zarı görünümü aşağıdakilerden
A) Plazma hücrelerin in infıltrasyonu
hangisinde görülür?
B) Multinükleer histiyositik dev hücreleri
C) Lenfositlerden zengin inflamasyon A) PAN B) Polimiyozit
D) Fibrozis C) SLE D) Romatoid artrit
E) Nekroz E) Wegener granülomatozisi
Doğru cevap: A
Doğru cevap: C
 MERKEZLERİ
TUSHAZIRLIK @
20. Libmann-Sachs endokarditi aşağıdaki hastalıkların 4. Sistemik lupus eritematozus'a spesifitesi en yüksek
hangisinde görülür? olan otoantikor aşağıdakilerden hangisidir?
A) Romatizma! ateş B) Multiple miyeloma A) Anti histon B) Anti-sentromer
C) SLE D) Amiloidozis C) Anti-Jo-1 D) Anti-SS-A
E) Kronik böbrek yetmezliği E) Anti çift sarmal ONA
Doğru cevap: C Doğru cevap: E
21. Göz ve ağız kuruluğu ile karakterize otoimmün hastalık
5. Sistemik Lupus Eritematozus'ta wire loop (tel halka)
aşağıdakilerden hangisidir?
görünümü aşağıdaki böbrek tutulumlarının hangisinde
A) Hashimoto tiroiditi B) Raynaud hastalığı m,sıksaptanır?
C) Skleroderma D) Sjögren sendromu
A) Kresentik glomerülonefrit
E)SLE
B) Fokal proliferatif glomerülonefrit
Doğru cevap: D C) Diffüz proliferatif glomerülonefrit
22. üç yıl önce sistemik lupus eritematozus tanısı almış olan D) Membranöz glomerülonefrit ,
42 yaşında bir kadın hasta, ağız kuruluğu şikayetiyle E) İleri sklerozan glomerülonefrit
başvuruyor. Yapılan incelemelerde serumda romatoid faktör Doğru cevap: C
ile ribonükleoprotein SS-A(Ro)'ya karşı antinükleer antikor
varlığı saptanıyor Minör tükürük bezlerini içeren biyopsi 6. Aşağıdakilerden hangisi Sistemik Lupus Eritematozus'un
materyalinde periduktal lenfositik infiltrasyon ve duktal en...filk
klinik bulgusudur?
epitelyal hiperplazi dikkati çekiyor.
A) Non-eroziv artrit B) Fotosensivite
Bu hasta için ~ tanı aşağıdakilerden hangisidir? C) Perikardit D) Plevral effüzyon
A) Ehlers-Danlos sendromu B) Sarkoidoz E) Diffüz proliferatif glomerülonefrit
C) Sjögren sendromu D) Liken planus Doğru cevap: A
E) Reiter sendromu
Doğru cevap: C 7. Sistemik Lupus Eritematozus'ta en...filkkalp tutulumu
aşağıdakilerdenhangisidir?
23. Genellikle kadınlarda, daha sık deri tutulumu başta
A) Marantik endokartit B) Enfektif endokardit
olmak üzere tüm organ ve dokularda yaygın fibrozise
C) Libman Sacks endokarditi D) Perikardiyal efüzyon
neden olan kollajen doku hastalığı aşağıdakilerden
E) Fibrinöz perikardit
hangisidir?
Doğru cevap: E
A) Skleroderma B) Dermatomiyozit
C) Polimiyozit D)SLE 8. Aşağıdakilerden hangisi ilaca bağlı lupusun
E) Sjögren özelliklerinden biri~?
Doğru cevap: A
A) Sıklıkla ANA pozitifliğine yol açar.
24. Kalsinozis, Reynaud fenomeni, özofagus dismotilitesi, B) Anti Ds ONA antikorları nadirdir.
sklerodaktili ve telenjiektazi aşağıdakilerden hangisinde C) Anti histon antikorları sıktır.
görülür? D) Böbrek ve santral sinir sistemi tutulumu sıktır.
A)SLE B) Dermatomiyozit E) Hidralazin ve prokainamid bu hastalığa neden olabilir.
C) Polimiyozit D) Sistemik skleroz Doğru cevap : D
E) Sjögren sendromu
Doğru cevap: D 9. Aşağıda verilen hastalık ve otoantikor eşleştirmelerinden
hangisi vı..nJwır?

A) Skleroderma - Anti Jo- 1

ÇALIŞMA SORULARI B) Sistemik Lupus Eritematozus -Ant ds-DNA
C) Sjögren sendromu -Anti SS-A
D) lnflamatuvar miyopati -Anti Jo-1
1. Aşağıdakilerden hangisi tip il aşırı duyarlılık E) ilaca bağlı lupus -Anti histon
reaksiyonuna bir örnektir?
Doğru cevap: A
A) Kontakt dermatit B) ANCA(+) vaskülitler
C) Atopik dermatit D) Poli arteritis nodoza 10. Aşağıdakilerden hangisi Barrett özofagus gelişimine
E) Poststreptokoksik glomerülonefrit neden olabilen otoimmün bir hastalıktır?
Doğru cevap: B A) Romatoid artrit B) Dermatomiyozit
C) Skleroderma D)SLE
2. Aşağıdaki eşleştirmelerden hangisi doğrudur?
E) Enteropatik Artrit
A) Astım- lmmün kompleks birikimi Doğru cevap: C
B) Graves Hastalığı- Antikora bağlı hücresel disfonksiyon
C) Myastenia gravis- Anaflaktoid immün reaksiyon 11. Otuz yaşında bayan hastada, ektremite uçlarında
D) Goodpasture sendromu- Gecikmiş hipersensitivite soğukluk, deride kalınlaşma, maske yüz, yutma güçlüğü
E) Otoimmün hemolitik anemi- Antikora bağlı hücresel ve malabsorbsiyon bulguları mevcut. Olguya yapılan deri
disfonksiyon biyopsisinde kollajende artma epidermiste incelme, deri
Doğru cevap: B eklerinde atrofi izleniyor.
Bu hastada ~ tanı aşağıdakilerden hangisidir?
3. Sistemik Lupus Eritematozus'ta gelişen pansitopeni
tablosu aşağıdaki hipersensitivite tiplerinden hangisine A) Mikst konnektif doku hastalığı
örnek teşkil eder? B) Sistemik sklerozis
A)TipV B)Tip iV C) Sjögren sendromu
C)Tip 111 D)Tip il D) Ankilozan spondilit
E)npl E) Stili hastalığı
Doğru cevap: D Doğru cevap: B
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

İMMÜNOLOJİK YETERSİZLİK SENDROMLAR

Hücresel immün
Humoral immün yetmezlik
yetmezlik &OHEMARROW
tablolarında klinik:
tablolarında klinik:

- Doğumdan hemen - 6.aydan sonra başlayan klinik

sonra başlayan bulgular """'"" ,J... X-llnMd scı:,
klinik bulgular - Kapsüllü bakterilerle T --ı Ceytotıınn ehaln}

- Tekrarlayan fungal, tekrarlayan infeksiyon

viral ve - Lenfadenit ve abse gelişimi
mikobakteriyel - Enteroviral infeksiyonlar
infeksiyonlar - Tedavi ile erişkin yaşa ulaşma
- Canlı virüs aşıları ve - Lenfoid dokularda hipoplazi
BCGile ağır/ölüncül (Bruton)
CD<•
infeksiyonlar - Lenfoid
- Kan ürünü nakli ile hiperplazi/hepatosplenomegali
GVH hastalığı (CVID)
gelişimi - Alerji ve otoimmün hastalık ....... _
- Malignite insidensinde artış
insidensinde artma - Malignite insidensinde artma
Konjenital B hücre yetmezlikleri
Bruton'un B hücrelerinde Bruton tirozin kinaz (Btk) geninde (Xq21.22) mutasyon
X'e bağlı
B hücre prekürsörlerinin kemik iliğinde yetersiz matürasyonu, kemik iliği dışında B lenfositi yok
agammaglo
bülinemisi • Kemik iliğinde normal sayıda pre·B hücresi bulunur , fakat lenf nodu ve dalakta germinal merkezler boştur

(lenfoid hipoplazi) ve hiç plazma hücresi bulunmaz-, agammaglobülinemi

Serumda lg (tüm sınıflar) yoktur ; fakat hücresel (T hücreleri) immün fonksiyon normaldir , bunun sonucunda
pek çok viral ve fungal infeksion önlenir .
Klinik 6-8 aylık erkek çocuklarda tekrarlayan bakteriel infeksionlar (sıklıkla etken staf. aureus, strep.
pneumonae ve H. influenzae ' dır ) ; %35 Mycoplasma artriti ; intestinal Giardia lamblia infeksiyonu
sık

• Canlı polio aşısı; sonrası paralitik polio ve ansefalit gelişebildiği için kontrendikedir
Tedavi İ.Y. immün globülin (IYIG)
Prognoz 2.-3. dekata kadar yaşarlar
- Tekrarlayan infeksiyonlar: Bronşektazi , pnömoni
- Otoimmün hastalıklar (Romatoid artrit ve dermatomyozit gibi)
- Lösemi/lenfoma gelişimi
Common Yaklaşık 50 farklı hastalığı içine alan bir grup, kız ve erkek çocukları etkileyebilir , 1/50 .000 sıklık
Variabe
B lenfosilerin dokularda plazma hücrelerine dönüşümünün son derece az gerçekleşmes i yada plazma
lmmunode
hücreler inin antikor üretiminin bozuk olması tarzı , B lenfosit farklılaşması bozuktur .
ficiency
(CVID) Genetik (BAFF için reseptör mutasyonu) ya da edinse! olarak gelişebilir .

Kemik iliğinde B lenfosit üretimi norma l, B lenfositler kemik i l iği dışına çıkarlar ve lenf nodu ve dalakta
germinal merkezlerde çok fazla B lenfo sit bulunur (foli küler hiperplazi) fakat az sayıda plazma hücresi
saptanır • hipogammaglobülinemi
Olguların çoğu sporadiktir ; %5-25 genetik geçiş gösterilmiştir .
Adolesanlarda ve genç erişkinlerde en sık izlenen bağışıklık eksikliğidir.
Bazı hastalarda ICOSve TACI genlerinde mutasyon saptanmışt ı r .

Klinik İlk bulgular 2. Dekatta; Tanı 10-30 yaş arasında konur

Tekrarlayan bakter ial infeksiyonlar (en sık üst-alt solunum yolu , H. influenzae ve S. pneumon iae),
herpes ve ağır enterovirüs, ağır giardia infeksiyonları

Morb idite ve mortalitede bronşiektazi , KOAH, kor pulmonale en sık neden

Tedavi İ.V . gamma globülin
Prognoz Erken tanı , uygun tedavi = normal yaşam süresi
- Tekrarlayan infeksiyonlar : Bronşiektazi , pnömoni
- Otoimmün hastalıklar: Romatoid artrit (%20), pernisiyöz anemi ve hemolitik anemi
- Lösemi/lenfoma gelişimi (kadında sık), mide karsinomu
 PATOLOJİ

İzole lgA En sık (700 kişide bir) primer immün yetmezlik ; otozomal dominant yada negatif geçiş gösterebilir
Yetersizliği
Serumda ve sekresyonlarda lgA' nın y oklu ğ u ; B lenfo sit inin lgA üret en plazma hücresine diferan siasyonu
bozuk
Ataksi tel anjiektaz ili h a st a ların %50-80'i nde izole lgA e ksikl i ği var
Bazı hastalarda TACI mut asyonu gö s t e r i lm işt i r

Klinik Hastalar sıklıkla asemptomatik

Atopi k hasta larda s ı k lı k art ar
Tekrar layan sinop ulmo nel, gastroint esti nal (ishal) bögelerde bakteri yel ve pro t ozoal (Giardia
lamb lia) infeksiyon
G İ S ve solun um yolu allerjiler inde artı ş
Otoimmün ha s talı k riski art ar : SLE, RA .
Prognoz Kan ve kan ürünleri kullanıldığında veya immünglobülin uygulandığında yüksek oranda
anafilaksi gelişme riski
Hastalar sık l ıkla 6-7. dekata kadar y aşar

Konjenital T hücre yetmezlikleri

Hiper lgM CD4+ T lenfosit yüzeyindeki CD154'de (CD40L) mutasyon sonucu ağır zincir sınıfları arasında değişim
Sendromu yapılamıyor

lgG, lgA ve lgE üretiminde defekt varken lgM üretimi mevcut

En sık genetik anomali CD40L'yi kodlayan gende mutasyondur ; bu gen X kromozomunda ve olguların
%70' i X' e bağ lı geçer
X'e bağlı hastal arda B hücrelerinin yet e r s iz l i ğ i nin sor uml usu T hücreleri

Klinik Yaş a mınilk y ı l ında te krarlayan bakte riyel infe ksiyonlar, Pneumocysti s j iroveci,
Crypt osporidium infeksiyon u
- Hücre içi infeksiyonlara du y ar l ı l ı k CD40L' nin arac ı l ık et t i ği makrofaj akt ivasyonun
ge rç e kleşmemes i d i r .
- lgM ant ik or l a r ı kan hücrel eri ile reaksiyona gire rek oto immün hemolit ik anemi ,
trombositop eni (TTP) ve nötrop eni o l uşturabi l i r .
Hastalarda HBV ve HCV s ık l ık l a k ron ikleşi r

Tedavi Kemik iliği transferi (KİT)

Prognoz 2. dekat da sindirim sistemi ve karaciğerde plazma hücreli tümör gelişime olasılığı
artmıştır

Dİ George Olguların % 90'ında 22q11 delesyonu ve T-box 1 (TBXl} adlı bir transkripsiyon faktörünü kodlayan bir
Sendromu gende muta syon s aptanır .

Gestasyonun 8. haftasından önce 3.ve 4. fareng ial yarık geli ş imindeki hasar
Ağır kombine immün yetmezlik tablo l arına en yakın dete ktif timüs gelişim bozukluğudur .

Klinik •Timik hipoplazi veya aplazi: T hücre yetersizliği ve hücresel immünitenin kaybına neden
olur.
• B ve plazma hücreleri ayrıca lg seviyeleri genellikle normaldir.
•Paratiroid hipoplazisi: Anormal Ca++ regülasyonu ve ilk 24 saat içinde hipokalsemi ,
tetani
• Kalp ve büyük damarlarda kongenital defekt (prognozu belirler)
• Dismorfik yüz
Lenf nodu, dalak ve per ifer ik kanda T lenfosit yok; B lenfosit ve serum im münglobülinleri
normal
Antikor seviyeler i genelli kle nor maldi r ancak ağ ı r hastalarda azalabilir .
Ağır T hücre eksiklikler inde olduğu gibi, hastalar mikobakteriyel , viral ve mantar
enfeksiyonlarına duyarlıdırlar .

Tedavi Fetal timus transplantasyonu veya kemik iliği nakli

Prognoz Çocuk 5 yıl yaşarsa T hücre fonksiyonları normale döner
Kan transfüzyonu sonrası greft versus host reaksiyonu gelişebilir
Hastalarda üst solunum yolunda skuamöz karsinom gelişme olasılığı (az oranda) artmıştır.
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

Konjenital kombine immün yetmezlikler

Ağır Yaklaşık 100 farklı hastalığı içeren, hücresel ve humoral immün yetmezliği içeren ortak bir grubu tanımlar
Kombine Etkilenen infantta doğumdan sonra ağır ve yaygın oral kandidiasis + yaygın bebek bezi döküntüsü
İmmün (morbiliform) + greft versus host reaksiyonu gelişimi + gelişme geriliği saptanır
Yetersizlik Bakteri, virüs, mantar ve protozoan infeksiyonları ve kandida, pnömosistis, CMV ve psödomonas gibi
Hastalığı opurtunistik infeksiyonlar sık izlenir
(SCID)
Tedavi: Kemik iliği transferi (KİT)
• Ağır kombinelerin yaklaşık yarısı X'e bağlı geçer ve ortak gamma zincir gen mutasyonu taşırlar
• Ağır kombinelerin diğer yarısı OR geçer ve bu grubun yaklaşık yarısı adenozin deaminaz (ADA) gen
mutasyonu taşır
X-e bağlı En sık ağır kombine immün yetmezlik nedenidir
SCID; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 ve IL-15' in reseptörlerinin y apıtaşı olan gamma zincir bozuktur
IL-7 en önemlisidir ; bu sitokin immatür B ve T lenfosit prekürsört'erinin lenfoid organlarda
Ortak yaşama ve gelişimini uyaran büyüme faktörü olarak çalışır
gamma T-/- B+/ -NK-/ -
zincirin T hücre ve NK sayısı büyük ölçüde azalmıştır,
mutasyonu B hücreleri normal veya artmıştır ; fakat antikor sentezi büyük oranda azalmıştır
(IL2RG)
İnsanda ilk başarılı gen terapisi uygulanan hastalıktır
Viral vektör ile gen terapisi uygulanan ilk kuşak hastaların %20 sinde akut T hücreli ALL
gelişimi saptanmıştır.

Otozomal ADA, pürin metabolizmasında rol alan bir enzimdir

resesif Kemik iliğinde adenozin ve deoksiadenozin trifosfat metabolitleri birikir ve ONAsentezini
SCID;
inhibe eder
T-/-B- / -NK-/ -
Adenozin
DeAminaz Olgularda lenf nodu, dalak, tensil ve appendikste lenfoid doku bulunmaz.
(ADA) Ağır kombine immün yetersizlik hastalarında hayatın ilk bir yılı içinde fırsatçı infeksionlar
defisiti nedeniyle ölüm izlenir .
Wiskott- X' e bağlı resesif geçiş gösterir , lenfositler (ve trombositler) normalden daha kDIIIit[].
Aldrich Birkaç membran reseptörü ile ilişkili Wiskott-Aldrich Sendromu proteininde (WASP) mutasyon
Sendromu
Hücresel immünitede defekt daima bulunur ; anti kor cevabı ve B hücre fonksiyonu değişkendir
Timus doğumda normaldir ancak yaş ile progresif olarak fonksiyonu azalır.
Klinik Trombositopeni + ekzema + rekürrent infeksiyonlar ile karakterizedir
6. aydan sonra tekrarlayan infeksiyonlar
Kapsüllü bakteri infeksiyonları ve otoimmün hastalık gelişimi sık

Tedavi Kemik iliği transferi (KİT)

Prognoz Kanama epizotları ve enfeksiyonlar ölümcül olabilir
Greft versus host reaksiyonu gelişme riski
Artmış AML ve MSS'de lenforetilüler malignite riski
Ataksi Anormal yürüme (ataksi) , vasküler malformasyonlar (telenjiektaziler) , nörolojik defisitler , tümör
telenjiektazi
insidansında artış ve immün yetmezlik ile karakterize otozomal-resesif geçişli bir hastalıktır.
İmmün yetmezliğin ağırlığı değişkendir ancak hem B hücreleri hem de T hücreleri etkileyebilir.
En belirgin humoral anomali özellikle lgA ve lgG2 üret iminin hatalı olmasıdır .
T hücre kusurları genellikle daha az belirgindir ve timik hipoplaziyle ilişkili olabilir.
Bu bozukluktan sorumlu gen, hasarlı DNA"lı hücrelerde hücre döngüsü kontrol noktalarını ve apoptozu aktive
eden bir DNAhasarı sensörü ATM (ataxia telangiectasia mutated) adı verilen bir proteini kodlar.
Klinik Hastalarda üst ve alt solunum yolu bakteriyel enfeksiyonları , multiple otoimmün hastalıklar ve
ilerleyen yaşla birlikte giderek artan kanserler, özellikle de lenfoid tümörler görürler .

Lenfositmatürasyonundadefekt sonucugelişen -Ağır kombine immünyetmezlik

immünyetmezlikler -Bruton ' un X' e bağlı agammaglobülinemisi
-Di-george sendromu
Lenfositaktivasyonuve fonksiyonundadefekt ile gelişen - Common Variabe lmmunode ficiency (CVID)
immünyetmezlikler -İzole lgA eksikliği
-Hiper immünglobilin M sendromu
-X'e bağlı lenfoproliferatif sendrom
Sistemiksendromlaraeşlik eden immünyetmezlikler -Wiskott-Aldrich sendromu
-Ataksi-Telanjiektazi
 PATOLOJİ

Sekonder
lmmünyetersizlikler
Sekonder (kazanılmış) immünyetmezlik
Neden
HIV nfeksiyonu
Protein-kalori malnutrüsyonu
Kanser tedavisinde kullanılan radyasyon ve kemoterapi
Kanser metastazları ve kemik iliği tutan lösemi
Transplantasyonlarda immünsüpresyon , otoimmün hastalıklar
Travma, orak hücre hastalığı veya cerrahiye bağlı dalak kaybı
Mekanizma
CD4 + T hücrelerinin tükenmes i
Metabolik bozukluklar lenfosit olgunlaşmasını ve fonksiy onunu inhibe
eder
Azalan kemik iliği lenfos it prekursorları
Lökosit gelişiminin azalması
Lenfosit aktivasyonunda azalma, sitokin blokajı, lökosit trafi ğ in i bozma
Kan yoluyla gelen bakterilerin azaltılmış fagositozu

AIDS ,
,
• HIV bir insan retrovirüsü olup lentivirüs ailesinin bir üyesidir. . r,J."j.,., .
•
•
Revers transkriptase enzimi içeren bir RNA virüsüdür.
Bilinen iki tipi vardır; HIV-1 tüm dünyada bulunur ken; HIV-2 batı Afrika'da sıktır.
/... .
.

ı'} ,ı. =~ . .
. .-
~:
.
\C-.,
.,_ -• •,;;:,,
• . -,.
• HIV insanda CD4+ T lenfositler (hepler T), makrofajlar , dendritik hücreler ve az
sayıda B lenfositinde yaşayabilir .

Bulaşma modelleri; Gebelerde bulaşmayı azaltanlar ;

• Bulaşma %75 seksüel ilişki (vajinal / anal; heteroseksüel, erkek homoseksüel)
nedenlidir. • Sezaryen ile doğum
• iV ilaç kullanımı • Emzirmeden kaçınma
• Kan ve kan ürünlerinin kontrolsüz transfüzyonu • Anti-retroviral tedavi (üçüncü trimester
• Maternal-fetal transmission; bulaşma riski doğum esnasında en yüksektir öncesinde tedaviye başlarsan bulaşma
(- %25); eğer anne bebeğini emzirir ise bulaşma riski daha da artar (totalde olasılığı
%1-2'ye düşer )
- %33'e çıkar).
Homoseksüel ve biseksüeller, İV ilaç kullanıcı l arı, hemofili hastaları, sık kan
Akut Kronik AIDS
alanlar AIDS için risk grubundadır.
HIV, CD4+T hücrelerinin yıkılımıyla immün yetersizliğe yol açan sitopatik bir
retrovirüstür . Gp120 ve Gp41 glikoproteinleri ile T lenfositlerin CD4
molekülüne tutunur, takiben gp 120 - CD4 ve CCR-5(daha çok makrofajda) -
CXCR4 (daha çok CD4+ T lenfositinde)'e bağlanır. Sonra gp41 T hücre
membranına penetre olur ve membran füzyonu ile vira! membran hücre
membranı ile kaynaşır, vira! genetik materyel T lenfosit içine girer .
HIV'in RS tipi daha çok makrofajlara ve yeni üretilen T lenfositler ine
girebilirken ; X4 tipi sadece CD4 + T lenfositlere girebilir . Günümüzdeki HIV
infeksiyonlarının yaklaşık % 90' ı RS tipi kaynaklıdır. Ancak RS t ipi, gp120
molekülünü kodlayan genlerde mutasyon sonrası X4' e dönü ş eb i lmektedi r.
0 36912 1 2 3 • 5 7 8 9 10 il
CCR-5 molekülü detektif kişiler (ABD' deki beya z lar ı n %20' si) HIV Weel<s Years
B
infeksiyonuna rölatif olarak dirençlidir .

AIDS hastalarmda izlenen klinik seyir

Faz Hastalık kontrol merkezi klasifikasyonu
Stage 1: mukozal yüzeylerden giren virüs hastada özellikle "CCR5 eksprese eden memory CD4+ T"
lenfositlerinde hızla ürer ve bu hücreleri öldürür. Bu bölgelerdeki dendritik hücreler (DC) virüsü lenf
nodlarına taşır. Ardından hastada kanda yüksek oranda virüs ürünleri, viremi, lenfoid dokulara yayılma
saptanır. Virüs vücuda yayılır ve periferik lenfoid dokularda CD4+T hücreleri, makrofajlar ve DC'leri enfekte
Erken, akut eder.
%50 olgu İlk enfeksiyondan 3-6 hafta sonra, virüs bulaşmış kişilerin% 40-90'1 virüsün ilk yayılması ve konak yanıtı
semptomatik tarafından tetiklenen akut bir HIV sendromu geliştirir. Bu faz, boğaz ağrısı, miyalji, ateş, kilo kaybı,
güçsüzlük ve yorgunluk gibi nonspesifik semptomlarla karakterize self-limited bir tablodur . Döküntü,
lenfadenopati, diyare ve kusma oluşabilir. Bu tablo genellikle 2-4 hafta içinde kendiliğinden düzelir. Bu
virüse özgü CD8+ T lenfositlerinin oluşumuyla sağlanır. Kanda viremi tablosu 12 hafta sonra düşmüştür,
ancak saptanabilirdir.
 TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ

Stage il: Asemptomatik enfeksiyon (asemptomatik hasta)

Virüs yavaşta olsa lenfoid dokularda replikasyonunu devam ettirir; bu aşama ortalama 7-10 yıl sürebilir.
Bu süreçte lenf noları ve dalakta sürekli HIV replikasyonu ve hücre yıkımı izlenir . Az sayıda periferik kan T
hücresi virüsü barındırmasına rağmen , lenfoid dokulardaki CD4 + T hücrelerinin yıkımı (%10'a kadar
enfekte olabilir) bu evrede devam eder ve dolaşımdaki kan CD4 + T hücrelerinin sayısı sürekli olarak düşük
Orta, kronik
seyreder .
Stage 111:Persisent generalize lenfadenopati
Latent dönemin sonunda virüsün tekrar hızla üremeye başlaması ve CD4+ T lenfositlerini hızla yıkması
sonrası; T lenfositlerin kontrolünden kurtulan B lenfositlerin aşırı üremeleri sonucu hastada generalize
lenfadenopati (lenf nodlarında belirgin foliküler hiperplazi saptanır) gelişir .
Daha az oranda herpes zoster infeksiyonları ve trombositopeni gelişebilir.
Stage iV: Son aşamada , konakçı savunmasının bozulması , plazma virüsünde çarpıcı bir artış ve hayatı tehdit
eden şiddetli klinik hastalık ile karakterize AIDStablosu gel i şir . ,
Final, kriz
Tipik olarak hasta uzun süreli ateş( > 1 ay), yorulma , kilo verme ve diyare ile başvurur .
Ardından , ağır fırsatçı enfeksiyonlar , sekonder neoplaziler veya klinik nörolojik hastalık ortaya ıkar .
Pratikte vireminin varlığı HIV-1 RNA ölçümü ile saptanır , bu HIV+ olgularda hastalığın progresyonu için en önemli klinik
veridir. Prognoz ise CD4+T lenfosit s a y ısına bağlıdır .
HIV infeksiyon kategorileri; CDC klasifikasyonu
Klinik kategori CD4+ T hücre kategorisi
1 2 3
Mikrolitrede 500 ya da Mikrolitrede 200-499 Mikrolitrede 200 den
daha çok hücre hücre az hücre
A; Asempt omat ik; akut (primer HIV),
Al A2 A3
veya persist an generalize lenfadenop ati
B; Semptomatik ; A ve C bulgul a rı yok B1 B2 B3
C; AIDS yönünde bulgu lar; ağır infek siyo n, nöroloj ik
hastalık, neoplazi gibi

• HIV/AIDS'te HIV enfeksiyonu monositler yoluyla merkezi sinir sistemine girer.

nörolojik Beyinde HIV virüsü taşıyan hücrelerse monosit-makrofaj sisteminin beyindeki elemanları olan
hastalıkları: mikroglialardır.

-Direkt nöropatik etki;

• AIDS demans kompleks (en sık nörolojik bulgu; nedeni mikroglialarda yaygın HIV varlığıdır);
progresif ensefalopatiye karşılık gelir; AIDS olgularının %40-60 ında saptanır
• Vakuoler myelopati (medulla spinalis tutulması )
• Nöropati
-Nörolojik infeksiyonlar;
Fokal hastalık;
• Mycobacterium tuberculosis (menenjit , abse) lnlection of
rnucosaı tissues
• Toxoplasma gondii (serebral abse)
Generalize hastalık;
• Cryptococcus neoformans (meninjit; BOSçini
mürekkebi ile incelenir)
Oeath olmuoosaı
• CMV(retinit, ventrikülo ensefalit , periferik nöropati) memoıyC04-t
TcoAs
• JC virüs (Progresif multifokal lökoensefalopati)
• Nörosifilis ; Agresif ya da tipik nörosifilise neden
olabilir ;
lnfec:tıon establıst'ıed
ın fymphoid ıissoes.
• HIV/AIDS'de Özofajit: Kandida, herpesvirüs, CMV nedenli e .g.. lymph nede
sindirim
Kolit : Cryptosporidium, CMV nedenli
sistemi
hastalıkları: Safra yolu infeksiyonu : CMV nedenli
• Mycobacterium aviumintracellulare infeksiyonu
• Kandida AIDS olgularında en sık hsta l ı k yaratan
mantardır .

• HIV/AIDS'de Fokal segmental glomerüloskleroz gelişimi

böbrek
hastalıkları: Establi$tYnent of chronic
C"1ical lnlecrion; vin.ıs concentrated
latency in tymphokı ussues, ;
• HIV/AIDS'de Pnömoni: Pneumocystis jiroveci {%15-30), strep. pneumoniae k:IW·kwet \llrus producbon
akciğer Akciğer apeksi ve mediastinal lenf nodlarında reakt ivasyon Oıher microbial in fecı ıoos: cy!D«ınes ---..
hastalıkları: tüberkülozu gelişimi
lncreased vıra! ropheation

Oestructlon of lymphoid liuues :

deptetk>n of CD4 + T cells
 PATOLOJİ

• HIV/AIDS'de Kaposi sarkomu (HHV-8 nedenli)

deri Bacillary angiomatosis (Bortonella henselae nedenli)
hastalıkları:
Psöriasis, Ekzema

Seboreik dermatit (%75)

CMV koryoretiniti (%25)

• HIV/AIDS'de Lenfopeni (düşük CD4+ T lenfosit sayısı)

immünolojik Kutanöz anerji (hücresel immünite bozukluğu)
anormallikler: Hipergammaglobülinemi (poliklonal B hücre aktivasyonu)
CD4/CD8 oranı bir'in altında
NK hücre aktivitesinde azalma
• HIV/AIDS'e a- Kaposi sarkomu: HHV-8 nedenli, AIDS olgularında en sık saptanan malignitedir; en sık yüz d: risinde izlenir
eşlik eden b- Non-Hodgkin lenfoma: En sık ekstranodal lenfoma beyin, periventriküler bölge yerleşimli olarak saptanır
maligniteler : AIDS olgularında kaposi sonrası en sık saptanan malignitedir
Büyük B hücreli tip -immünoblastik alt tip-AIDS ' de en sık izlenen tiptir
d- Çocuklarda Burkitt lenfoma: EBVnedenli
e- Uterus serviks karsinomu: HPV nedenli
f- Ayrıca oral mukozada EBVnedenli skuamöz epitel pro liferasyonu "oral hairy lökoplaki " AIDS için tipiktir
g- Anal bölge karsinomları: HPV nedenli
h- Effüzyonel lenfoma: HHV-8 nedenli

AMILOIDOZIS
Genetik ve inflamatuar tablolarda üretilen anormal fıbriller proteinlerin (hatalı katlanmış proteinler)
ekstrasellüler birikimi sonucu dokuda hasar ve fonksiyonel bozukluğa neden olması ile karakterize bir
hastalıktır.

Bu fıbriller depozit serum amiloid P komponenti (SAP) olarak bilinen proteoglikan ve glikozaminoglikanları içerir.
Amiloid dallanmayan, ~ heliks yapısında, lineer protein olup HE ile amorf eozinofılik görünür

Ekstrasellüler biriken amiloid protein inflamasyona neden olmaz.

Amiloid olarak biriken proteinler;
AL (hafif zincir amiloidi) protein; monoklonal B hücre proliferasyonları, plazma hücre hastalıklarında
üretilir
AA (amiloid-associated) fıbril; karaciğerde üretilen bir akut faz reaktanı olan SAA (serum amiloid
associated)'dan köken alır;
kronik inflamatuar süreçlerde, romatoid artrit; FMF gibi izlenir
Amiloid beta protein; senil plakta beyinde saptanır; özellikle Alzheimer hastalığında saptanır
Transtretin; temelde normal bir serum proteinidir, tiroksin ve retinolün transportunu sağlar
Beta2-mikroglobülin; class I MHC molekülünün bir komponentidir ve normal bir serum proteinidir
Prokürsör hormonlar (prokalsitonin) ve keratin prokürsörlerinden amiloid gelişebilir

• Primer amiloidoz; en sık neden multiple myelom

• Sekonder amiloidoz; en sık neden ABD'de romatoid artrit (Türkiye'de
FMF)
- Sekonder amiloidozda birike.nSAA, karaciğerden IL-1 ve IL-6 gibi inflamatu var
medyatörler nedeni ile üretilir.
• Seyri sırasında amiloidoz çıkma olasılığı en yüksek hastalık; FMF
(tedavisiz olgularda %80)
• Stromasında en sık amiloid saptanan tümör; tiroid medüller karsinom
Amiloid HE ile amorf eozinofilik görünür; Kongo kırmızısı ve krezil viole ile
boyanır.
Kongo kırmızısı, beta-heliks yapısını boyadığı için tüm amiloid tiplerinde pozitiftir.
Kongo ile boyanmış dokunun polarize ışıkta karakteistik sarı-yeşil (elma
yeşili) birefringence (çift kırıcılık) vermesi (en spesifik ve güvenilir bulgu)
karakteristiktir . Amiloid, kongo pozitifliği

Amiloidin en sık birikti-i doku küçük ça lı arter duvarlarıdır

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Amiloidoz tipleri

Tipleri Örnekler Biriken protein En sık

birikim yeri

Slstemik amiloidoz Primer amiloidoz - Multiple myelom (en AL (immünglobülin hafif zincir) - Kalp
sık neden) - Sindirim
-Tüm B hücre sistemi
En sık amiloidoz diskrezileri - Periferik
sinirler
- Deri
- Dil
Sekonder - Tüm kron ik iltihaplar AA ("serum amiloid-assosiated - Böbrek
amiloidoz (tüberküloz , FMF, (SAA)" olarak adlandırıl ıf; - Karaciğer
romatoid artr it, Karaciğerde d i ğer akut faz - Dalak
En sık neden anklozan spondilit, reaktanları gibi iltihabın sistemik - Lenf nodu
romatoid artrit inflamatuvar barsak etkisinden sorumlu olan IL-1 + -Adrenal
hastalığı gibi) TNF-a ve IL-6'nın etkisi ile - Tiroid
sentezlenir .)
•İntravenöz ilaç kullanımı generalize AA amiloidoz için yüksek risk taşır.
•Reaktif sistemik amiloidoz bazı kanserlerle birlikte görülebilir , en yaygın olanı renal hücreli
karsinom ve Hodgkin lenfoma'dır.
Dializ Dializ hastaları Beta-2 mikroglobülin (class I MHC - Eklemler,
hastalarında molekülü ile yapısal benzerliği sinovya ve
izlenen Beta-2 vardır) tendon
mikroglobülin kılıfları
birikimi
•Dializ hastalarında gelişen amiloidoz nedenle oluşan klasik triyad ; skapulohumeral periartrit,
karpal tünel sendromu ve elin fleksör tenosinovitidir .
Herediter amiloidoz FMF AA (sekonder amiloidoz ile aynı) - Böbrek
FMF'de pyrin adlı bir gen inflammasome ' un komponenti - Karaciğer
olan bir peoteini kodlar ; hastalarda pyrin ' de kazanılmış - Dalak
fonksiyonel bir mutasyon sonucu aşırı IL-1 üretim i ve - Lenf nodu
persistan inflamasyon gelişir
Ailevi amiloidik Transtretin (TTR) - Periferik ve
polynöropati Mutant form transtretin bu genetik hastalıkta birikir otonomik
sinirlerde
birikir.
Sistemik senil Transtretin (TTR) - Sistemik
amiloidoz
Lokalize amiloidoz Senil kardiyak Yaşlılarda Sıklıklatransthyretin (mutant - Kalp
amiloidoz değildir) ,nadiren atrial
natriüretik faktör proteinlerinden
köken alan birikim izlenir .
izole atriyal Yaşlılarda AANF (Atriyel natriüretik faktör) - Kalp
amiloidoz (atriyum)
Senil serebral - Alzheimner hastalığı Al3 amiloid prote in - Beyin
amiloidoz - Tüm yaşlılar
- Down sendromu

Tümörlerle - Tiroid; medüller Tümör stromasında biriken - Tiroid

birlikte karsinom amiloid , prokalsitoninden köken
depolanan alan proteinden üretilir
- Pankreas; insülinoma Amylin yapısında proteinden - Pankreas
köken alan amiloid üretilir
- Hipofız; prolaktinoma Prolaktinden köken alan bir - Hipofız
protein birikir
- Feokromasitoma
- Undiferansiye mide karsinomu
•Tip 2 diabet hastalarında sadece pankreasta Langerhans adacıklarında
amylin yapısında proteinden köken alan amiloid birikimi saptanır;
sistemik değil lokalize amiloidin bir örneğidir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Amiloid birikimi için özel organlar

En sık biriktiği organ ve prognozu belirleyen organ ise böbrektir.

Amiloid böbrekte küçük arter duvarlarını öncelikle tutar (afferent arteriol ve glomerül damarları
Böbrek
gibi).
•Ancak böbrekte amiloidin ilk birikim yeri glomerül mezangial matrikstedir.
Böbrek etkilenince , büyük , soluk, sert görülür .
İleri hastalık durumunda arter oklüzyonu sonucu böbrek küçülebilir.

Amiloid böbreği tuttuğunda aşırı protein kaybıyla seyreden nefrot ik sendrom tablosu oluşturur
(protein kaybı 10-30 gramlarda) ve hızla (2 yıl içinde) böbrek yetmezliği gelişir .
,
AA amiloidozun öncelikle böbreği tutmasına karşın , AL' nin böbreği ön planda tercih etmediği
unutulmamalıdır. Ancak multiple myelomda AL amiloidoza neden olan lg hafif zincirlerinin
Kargo pozitifliği ve
böbrekten atılırken distal tubülleri (ve toplayıcı tubülleri) tıkaması ve inflamasyona neden olarak
polerize
obstrüktif nafropati yaratmaları sonucu myelom nefropatileri gelişir. Bu tablo amiloidin
ışıktaki görünümü
böbrebrekte birikmesi sonucu değil aşırı miktardaki lg hafif zincirlerin atılırken tubülleri tıkaması
sonucudur .
Dalak Splenik foliküllere (beyaz pulpa) sınırlı depolanım varsa "sago dalağı" , kırmızı pulpada birikim
varsa "Lardaceous dalak " adı verilir.
Karaciğer Karaciğerde büyüme , soluk ve sert görünüm izlenir.
İlk depolanım Disse aralığında baş lar. Sonra parankim ve sinüsler etkilenir .

Kalp Amiloid depolanımı myokartta , kas fibrilleri arasında izlenir ; basınç atrofisine ve rekstriktif
kardiyomyopatiye neden olabil irler ; ayrıca aritmi önemli bir ölüm nedenidir
İzole form olarak senil hastalar ve AL amiloid özellikle kalbi tutar.

Sürrenal Sürrenallerde amiloid ilk olarak zona glomerüloza ' yı tutar.

Dil Dil' de nodüler depolanım ve sonucunda makroglossi gelişir ve "dilde tümör oluşturan amiloid
birikimi" adı verilir. Özellikle AL amiloidde izlenir.
Amiloid olgularında Amiloid tanısı ve prognoz için biyopsi böbrekten yapılır
tanı
Sadece amiloid tanısı için ise biyopsi rektum ve gingivadan yapılır

Büyük serilerde amiloid tanısı için en az invazive yöntem olan abdominal yağ aspirasyonu
kullanılır

•Amiloidoz hastalarında prognoz genellikle kötüdür ve ortalama süvi 2 yıldır .

· Di- George sendromunun komponentleri. .. Timus

SPOT BİLGİLER
• Bruton Agamaglobülinemisindenerede defekt var ...
Pre-B lenfositlerden B lenfosit oluşamaz . Lenfoid
hipoplazi görülür .
• Common Variable İmmün Yetmezlik sendromunda
nerede defekt var ... Matür B hücresi çılazma hücresine
dönüşemez . Lenfoid foliküller hiperplaziktir
• Genellikle erişkinde bulgu veren immün yetmezlik
hastalığı. .. CommonVariable İmmün Yetmezlik
· Kan transfüzyonu sonrası anafilaksiye girme riski
yüksek olan immünyetmezlik hastalığı ... İzole IgA
yetmezliği
· Hiper IgM sendromunda nerede defekt var...
40- CD 40 Ligand bağlantısında defekt var
hipoplazisi, Paratiroid hipoplazisi , kalp ve büyük
damarlarda kanjenital defekt, dismorfik yüz
• Di-George sendromunda kalp ve büyük damarlarda
kanjenital defekt, dismorfik yüz ön planda ise ...
Velokardiyofasiyal sendrom
• ADA (adenozin deaminaz) eksikliği nerede göru1Cr...
OR geçişli ağır kombine immünyetmezlik
• Kombine immün yetmezlikler nelerdir... Ağır
kombine immünyetmezlik hastalığı, Wiskott-Aldrich
sendromu
Wiskott-Aldrich sendromunda karakteristik
bulgular ... trombositopeni , ekzema ve rekürren
enfeksiyonlar
• C1 esteraz inhibitörü yokluğu hangi hastalıkta
CD görülür... Herediter anjiyoödem
· En sık komplemaneksikliği ... C2 eksikliği
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

2. AL (hafif zincir) birikimi aşağıdaki hastalıklardan

• HIV (Human ImmunodeficiencyVirus) virüsünün hangisinde görülür?
hangiyüzey proteini CD4 molekülünebağlanır ... gp
120 A) Romatoid artrit
B) Multiple miyelom
• HIV virüsününhOcre içine girebilmesiiçin gerekli C) Ailevi akdeniz ateşi
koreseptörlernelerdir... Makrofajlarda CCR-5, CD4 D) Hodgkin hastalığı
lerde CXCR-4 E) Crohn hastalığı
• HIV virüsü hangi yüzey proteini ile T hücre Doğru cevap: B
membranına penetre olur.. . gp 41
• AI[)S (Acquiredimmunedeficiencysyndrome)te en
sık görülentümör... Kaposi sarkomu 3. Aşağıdaki hastalıklardan hangisinde AA amiloidi
görülür?
• Kaposiscırkonuıda etkenHHV (Humanherpesvirus)-8.
kaposisarkomu endoteldenkökenalır A) Multiple miyelom
B) Romatoid artrit
,
• AI[)S te majör immünanormallikler.. . Lenfopeni,
C) Orak hücreli anemi
azalmış CD4 ve CD8 fonksiyonu, azalmış makrofaj
D) Porfiri
fonksiyonu, poliklonal B hücre proliferasyonu ve
E) Hemolitik anemi
hipergamaglobülinemi
Doğru cevap: B
· Primer amiloidozunözelliği... Multiple miyelomda
görülmesi ve AL tipi olması
özelliği. .. Kronik
· Sekonderamiloidozun hastalıklarda 4. Ailesel Akdeniz ateşinde dokularda aşağıdaki
dokularda AA tipi amiloid birikir proteinlerden hangisi birikir?
• Sekonder amiloidozunen sık görüldüğü hastalık ... A) immünglobin hafif zincirleri
Romatoid artrit B) Atrial natriüretik faktör
• Amiloidozgelişme riski en fazla olan hastalık . . . C) Kalsitonin
FMF (Familial Mediterranean Fever) D) Beta 2 mikroglobulin
E) Serum amiloid asosiye protein
• Hemodiyalizde biriken amiloid... Beta-2
mikroglobülin Doğru cevap: E
• Kalpte biriken amiloid... Transtiretin
• Hangitümörlerdeamiloidbirikimigözlenir... Tiroid 5. Kronik böbrek yetmezliği nedeniyle uzun süredir
medüller karsinomu (prokalsitonin), undiferansiye mide hemodiyalize giren bir hastada hangi tip amiloid protein
kanseri, feokromositoma, insülinoma ve prolaktinoma birikimi olur?

• Tip 2 diyabette biriken amiloid... Amilin A) Amilin

• Alzheimer hastalığında beyinde biriken amiloid.. .
A-~ amiloid
• Creutzfeldt-Jakob hastalığında beyincikte biriken
amiloid... prion proteini
Doğru
• Amiloidiçin en tipik boya... Kongo kırmızısı
· Amiloidkaraciğerde ilk olarak [)isse aralığı. kalpte
subendokardve böbrekte glomerallerdebirikir. 6.
• Amiloidozdaen sık ölümnedeni... Böbrek tutulumu
B) Beta 2 mikroglobulin
C) Transtiretin
D) Lambda hafif zincir
E)Anti lgA
cevap: B
Daha önce önemli kronik hastalığı olmayan ancak ritm
bozukluğu ve kalp yetmezliği tedavisi gören 87 yaşında
erkek hastaya ölümünden sonra otopsi yapılmıştır. Kalpten
hazırlanan kesitlerde interstisyumda eozinofilik madde
birikimi saptanmış ve bu madde Kongo kırmızısı boyası
ile boyandığında polarize ışık altında yeşil renk verdiği
görülmüştür.

Bu madde en büyük olasılıkla aşağıdakilerden

hangisidir?
A) lg hafif zinciri
ÇIKMIŞ SORULAR B) Transtiretin
C) Dejenerasyon gösteren kollajen
D) ~2-mikroglobulin
E) Amiloid ilişkili protein
1. Aşağıdakilerden hangisi, B hücrelerindeki CD40 ve
Doğru cevap: B
T hücrelerindeki CD40 ligand genindeki mutasyonlar
sonucu ortaya çıkan primer immün yetmezlik
sendromudur? 7. Kongo kırmızısı boyası ile polarize ışık altında sarı-yeşil
A) izole lgA eksikliği çift kırınım (birefrejans), aşağıdaki tümörlerin hangisinde
B) Bruton Agamaglobülinemisi beklenen bir bulgudur?
C) Hiper lgM sendromu A) Papiller tiroid karsinomu
D) Ortak değişken immün yetmezlik B) Overin seröz papiller karsinomu
E) Şiddetli kombine immün yetmezlik C) Medüller tiroid karsinomu
Doğru cevap: C D) Memenin medüller karsinomu
E) Memenin lobüler karsinomu
Doğru cevap: C
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

8. Amiloidozda ~ ölüm sebebi hangi organ 4. Sitokin reseptörlerini kodlayan ortak gama zincir
tutulumudur? mutasyonu aşağıdaki immün yetmezliklerin hangisinde
görülür?
A) Kalp
B) Dalak A) Ağır kombine immün yetmezlik sendromu
C) Karaciğer B) Wiskott Aldrich sendromu
D) Böbrek C) DiGeorge sendromu
E) Akciğer D) Bruton agamaglobülinemisi
E) Hiper lgM sendromu (Swich tip)
Doğru cevap : D
Doğru cevap : A

9. Aşağıdakilerden hangisi senil sistemik amiloidozda fil!

.fil!s
tutulan organdır?
,
A) Kalp 5. immün yetmezlikler ile ilgili aşağıdaki eşleştirmelerden
B) Dalak hangisi doğru ~?
C) Karaciğer
D) Böbrek A) Tekrarlayan diyare , pnomoni-lzole lg A eksikliği
E) Dil B) BTK gen bozukluğu-Bruton ' un agamagloblunemisi
C) Yaygın değişken immün yetmezlik-Lenfoid hipoplazi
Doğru cevap: A D) Egzema- Wiscott-Aldrich sendromu
E) IL-7 reseptör defekti- Şiddetli (Ağır) kombine immün
yetmezl ik
Doğru cevap: C

ÇALIŞMA SORULARI
'

1. Bruton'un X'e bağlı agammaglobülinemisindeki temel 6. Aşağıdakilerden hangisi AIDS'te sıklığı artan
bozukluk aşağıdakilerden hangisidir? tümörlerden biri~?

A) Kemik iliğindeki pre-B lenfositlerin B lenfositlere A) Kaposi sarkomu

dönüşümünde problem vardır. B) Primer beyin lenfoması
B) Blenfositlerin lgG üretememeleri söz konusudur. C) lnvaziv serviks kanseri
C) B lenfositlerin plazma hücrelerine dönüşümü D) Non Hodgkin lenfoma
bozulmuştur. E) Lenfanjiyosarkom
D) B lenfositlerinin IL-4 ve IL-5'e yanıtı bozuktur. Doğru cevap: E
E) B lenfositer düzensiz prolifere olmaktadır.
Doğru cevap: A

7. AL (hafif zincir) tipi amiloid birikiminin görüldüğü,

2. B lenfositlerde tirozin kinaz genindeki bir mutasyona
kalp , sindirim sistemi, periferik sinir sistemi, karaciğer
bağlı dokularda B lenfosit ve plazma hücre yokluğuyla
ve böbrek tutulumu gösteren sistemik amiloidoz tipi
giden 9 aylık erkek bebekte aşağıdaki hangi immün
aşağıdakilerden hangisidir?
yetmezlik sendromu vardır?
A) Osteom iyelit
A) DiGeorge sendromu
B) Ankilozan spondilit
B) Wiscott Aldrich sendromu
C) Ailesel Akdeniz Anemisi
C) Yaygın Değişken lmmün Yetmezlik
D) Waldenström makroglobülinemisi
D) Hiper lgM sendromu
E) Bronşektazi
E) Bruton hastalığı
Doğru cevap: D
Doğru cevap: E

3. 22q11 delesyonu aşağıdaki immün yetmezliklerin

hangisinde görülür? 8. Aşağıdakilerden hangisi diabetes mellitus'ta pankreasta
A) Wiskott Aldrich sendromu biriken amiloid tipidir?
B) DiGeorge sendromu A)AL B) Transtiretin
C) Bruton agammaglobülinemisi C) PrP D)Am ilin
D) Hiper lg M sendromu (Swich tip) E) Prokalsitonin
E) Ağır kombine immün yetmezlik sendromu
Doğru cevap: D
Doğru cevap : B
 ım DAMAR HASTALIKLARI
VE PATOLOJİSİ
Endotel hücre fonksiyonları;

Fonksiyon Ürün

Permeabilite bariyeri

Prostasiklin
Antikoagülan
Trombomodülin
Antitrombotik
Hepatin-like molekül
Fibrinolitik
Plazminogen aktivatör

Protrombotik Von Willebrand faktör

moleküllerin Doku faktörleri
hazırlanması Plazminojen aktivatör inhibitör Smooth musde ceJls Smoothmosde cells
Düz kas hücreleri
Ekstrasellüler matrik
üretimi
Kollajen ve proteoglikanlar

Kan akışının
modülasyonu ve vasküler
Vazokonstrüksiyon; Endotelin , ACE
Vazodilatasyon; NO, prostasiklin
reaktivite

IL-1, IL-6 ve kemokin üretimi

İnflamasyon ve Adezyon molekülleri ; VCAM-1, ICAM, E-

bağışıklığın düzenlenmesi selektin, P-selektin Kapiller damar
Histocompatibility antigens

Hücre büyümesinin Büyümeyi uyaranlar ; PDGF, CSF, FGF

düzenlenmesi Büyümeyi inhibe edenler ; heparin, TGF-~

LDL oksidasyonu

ARTERİOSKLEROZ

Küçük arter ve arteriolleri etkiler

Arterioloskleroz Hipertansiyona karşılık gelir

Hyalini ve hiperplastik arterioloskleroz olmak üzere iki tipi vardır

Karakteristik tablo orta boy musküler arterlerin medialannda yaşlılıkla gelişen distrofik
kalsifikasyondur.
Mönckeberg medial
Sıklıkla 50 yaş üzerindeki kadınlarda izlenir.
kalsinosisi
Lezyonun damar tümenine ve lümendeki kan akımına bir zararı yoktur; bu nedenle gerçek bir
hastalık olarak kabul edilmez.

intimada kolesterol depolanımı ve plak formasyonu ile ilişkili hastalık

Ath e roskleros is Öncelikle musküler ve elastik arterleri tutar; en sık elastik arterleri (abdominal aorta) tutsa da en
sık komplikasyonlarını musküler arterde oluşturur.
 PATOLOJİ

HİPERTANSİF VASKÜLERHASTALIK;ARTERİOLOSKLEROZ

Hipertansiyonda küçük çaplı arterlerde (arteriollerde) iki farklı damar lezyonu izlenir bunlar:

Hyalin Arterioloskleroz: Küçük çaplı arter duvarının yoğun kollajenöz, hyalini bir madde ile kalınlaşarak lümeninin
daralmasını tanımlar. Yaşlılar, diyabet hastaları ve benign hipertansiyonda izlenir.

Generalize form benign hipertansiyon hastalarında tipik olarak bulunur.

En ağır ve en sık olarak böbreği tutar ve uzun sürede difüz renal iskemi ve böbrekte simetrik
, küçülme izlenir
(benign nefroskleroz)

Yaşam kalitesini etkilemesi beklenmez, ölüm nedeni olmaz.

Hiperplastik Arterioloskleroz: Malign hipertansiyonda saptanır.

Küçük çaplı arter duvarlarının, soğan zarı tarzında, konsantrik ve lameller düz kas hücre hiperplazisi sonucu
kalınlaşması ve lümenin daralmasını tanımlar .

Damar duvarı zaman içinde progresif olarak kalınlaşır, lümen progresif olarak daralır.

Damar duvarındaki hiperplastik değişikliklere, fıbrinoid nekroz eklenirse bu tablo "nekrotizan arteriolitis" adını alır.

Hiperplastik arterioloskleroz tüm vücut arteriollerini etkileyebilir, en sık etkilediği bölgeler böbrek, periadrenal yağ
doku, safra kesesi, peripankreatik ve intestinal arteriollerdir .

Ölüm nedeni olan, mutlak tedavi edilmesi gereken bir patolojidir.

Normal Hyaline arteriodoskleroz Hyperplastic arterioloskleroz

Hipertansiyonda damar değişiklikler

Hipertansiyon Nedenleri

• Esansiyel / primer hipertansiyon (Bütün olguların %90-95'i)

• Sekonder hipertansiyon:

Renal nedenli Endokrin nedenli Kardiyovasküler nedenli Nörojenik nedenli

• Akut glomerülonefrit • Adrenokortikal hiperfonksiyon • Aort koarktasyonu . Psikojenik

• Kronik renal hastalık (Cushing, primer aldosteron izm,
konjenital adrenal hiperplazi)
. PAN • Yüksek intrakraniyal
• Polikistik böbrek • Yüksek intravasküler volüm basınç

• Renal arter stenozu • Eksojen hormonlar (kortizol , • Yüksek kalp atımı

. Uyku-apne
östrojen , MAOinhib itörleri)
• Renal vaskülit • Aortta rijidite • Akut stres, cerrahi girişim
• Feokromasitoma gibi
• Renin üreten tümörler
• Akromegali

- Aldesteron metabolizmasında enzimleri etkileyen gen defektleri : Aldesteron synthase, 1 lbeta -hyd roxylase, 17alfa-
hydroxylase gibi. Su ve tuz tutulumu artar ve sonuçta plazma vol ümü artar .
- Sodyum rezorpsiyonu üzerinde etkili proteinlerde mutasyon: ENaC mutasyonu sonucu geli ştiğinde Liddle sendromu olarak
bilinir , aldesteron tarafından uyarılan distal tubüllerde sodyum resorpsiyonunda artış ile karakterizedir .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• Çocukluk çağında hipertansiyon saptandığında ilk bakılması gereken yer böbreklerdir.

• Özellikle post-streptokoksik glomerülonefrit (nefritik sendrom) ve böbrek yetmezliği (en sık VUR nedenli)
tablolarında çocukta hipertansiyon gelişir.

Hipertansiyonun komplikasyonları

Hipertansif hastalarda en sık ölüm nedeni kalp yetmezliğidir

.,,
Kalp Sol ventrikül hipertrofisi ve/veya yetmezliği
İskemik kalp hastalığı / myokard infarktüsü

Kan Atheroskleroz gelişimi için yüksek risk

damarları Anevrizma gelişimi (aort diseksiyonu) ; var olan anevrizmaların büyümesi ve patlaması

İntraserebral kanama %10-20 hipertansif hastanın ölüm nedenidir; en sık ikinci neden
İntraserebral kanama nedeni; bazal ganglionlarda "charcot-bouchard" mikroanevrizmaları (en sık putamen)

- Erişkinde spontan intraserebral kanamanın en sık nedeni

Beyin Subaraknoid kanama nedeni; Berry anevrizma rüptürü

- Spontan subaraknoid kanamanın en sık nedeni

Hipertansif ensefalopati , beyin parankiminde yarık tarzı kanamalar , laküner infarktlar, vasküler (multi-infarkt)
demans, Binswanger hastalığı

Arterioloskleroz {banign / malign nefroskleroz)

İskemik kortikal hasar
Böbrek
Nekrotizan glomerülonefrit
Akut/kronik böbrek yetmezliği

Akciğer Sol ventrikül yetmezliğine sekonder pulmonel ödem

• Evre 1: Retinanın arterlerinde yaygın olarak orta dereceli bir daralma izlenir .
• Evre 2: Damar daralmaları belirginleşmiştir . İlave olarak retinada arter-ven çaprazlasma bölgelerinde arterler
altındaki venin yönünü değiştirmiştir.

• Evre 3: Retina arterleri bakir tel görünümünü alır ve arter-ven çaprazlasma bölgelerinde altta kalan veni ezer
Retinopati ve buna bağlı gerisindeki damarı genişletir. Retina yüzeyinde yaygın kanamalara ve eski damar dışı

sızıntılarına ait sert eksüda (atılmış pamuk manzarası) denilen kalıntılara rastlanır.
• Evre 4: Bu evrede ilave olarak optik diskte belirgin ödem vardır. Retina arterleri gümüş tel görünümünü
almış olup bu damarlarda anevrizma tarzı yer yer balonlaşmalar izlenebilir. Retina altındaki koroid
bölgesinde dolaşımın bozulmasına bağlı enfarktüs alanları oluşur.

Böbrek nedenli hipertansiyon tabloları

Hastalık Tutulum yeri Temel patoloji

Bartter sendromu Henle' nin çıkan kolu Nacı geri emilimi bozulma

Gitelman sendromu Distal tubülde Na+-CI- beraber atılımında artış

liddle sendromu Kortikal toplayıcı tubüller ENaCproteininde mutasyon ; Na tutulması artar; Katılımı artar

• Aldosteron metabolizmasında yer alan enzimlerde (örneğin , aldosteron sentaz, 11~-hidroksilaz , 17a-hidroksilaz) genetik defekt , artmış
aldosteron salınımına, artan tuz ve su emilmesine ve plazma hacim genişlemesine neden olur.
 PATOLOJİ

Psödohiperaldesteronizmve Liddlesendromu

• Kortikal toplayıcı tubüllerde ENaC proteininde mutasyon sonucu, Na tutulumu ve Katılımı artmıştır;
• Aşırı Na tutulumu nedenli orta düzeyde tuza duyarlı hipertansiyon, ve hipokalemi gelişir.
• Hastada renin ve aldesteron seviyeleri düşüktür.

Bartter sendromu

• Böbreklerde Henle'nin çıkan kolunda Nacı geri emilimi bozulmuştur;

• Hastada poliüri , hipopotasemi ve metabolik alkaloz izlenir; ödem ge l işmez .
• Renin ve aldesteron düzeyler i yüksektir .
• Tansiyon genellikle normal ; bazı olgularda düşük olabilir .

ATEROSKLEROZİS

Ateroskleroz günümüzde en çok insan öldüren hastalıktır

Büyük boy arterleri, özellikle elastik ve musküler arterleri tutar

• Ateroskleroz en sık izlendiği yer abdominal aortadır

İkinci sırada koroner arterler ardından karotis bifurkasyonu ve karotis interna gelir.
• Aterosklerozun en sık tuttuğu ekstremite arteri femoral/popliteal arterdir .
Ateroskleroza bağlı ölümler sıklıkla koroner arter aterom plakları nedeni ie gelişen myokard infarktüsü sonucudur
• Çıkan aort ve pulmoner arterde aterom plağı görülmesi beklenmez
Aort üzerinde aterosklerozun en ağır etkilediği bölge abdominal aort; en az etkilenen bölge ise çıkan aorttur (ilk 10
cm); çıkan aortta sadece altta bir hastalık varsa (örneğin sifilitik aortit, Takayasu gibi) aterom plağı görülür .

Ateroskleroz için risk faktörleri

Majör Risk Faktörleri

Minör Risk Faktörleri
Modifiye edilemeyenler Modifiye edilebilenler
• Genetik anomaliler • Hiperlipidemi • Obezite , fiziksel inakti vite
• Aile hikayesi • Hipertansiyon • Stress (A tipi kişilik ),

• İleri yaş • Sigara içimi • Chlamydia pneumoniae, CMV

• Erkek cinsiyeti • Diabet • Lipoprotein , homosistin
• İnflamasyon • Postmenapozal östrojen eksikliği
• Aşırı karbonhidrat tüketimi
• Alkol , doymamış yağ alımı
• Hiperhomosisteinemi , metabolik sendrom, lipoprotein A
yüksekl i ği, hipertrigliseridemi
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• Ateroskleroz doğumla beraber başlayan bir hastalıktır

• 0-10 yaş arası Yağ damlacıkları (fatty dots)

Aorta İntimada köpüksü makrofajlar

--
Yağlı çizgiler (fatty streak)

·-
1 cıı«ın,c
intrasellüler lipid birikimi
• H-
Yağlı çizgiler tipik olarak 2-3 mm genişlikte ve 1-1.Scm boydadır
• Snıd<"!I

En sık izlendikleri yerler ; :=,~

• T°""'
• 10-20 yaş
Aort valvülü çevresi, ......,,.,,_
, y ,,_

Aorta
Desenden torasik aortanın arka duvarı

Torasik aortadan çıkan interkostal arterlerin orifisleri çevresi

Kişinin yaşı arttıkça bu lezyonların sayısı artar ve abdominal aortaya doğru

ilerlerler.
Aterosklerozun başlangıcında saptanan ilk bozukluk

Endotel hasarı Endotel disfonksiyonu sonucu; permeabilite artışı ,

lökosit adezyonu, trombosis

Lipoproteinlerin Esasolarak intimada oksidize LDLve kolesterol

intimada birikimi kristalleri birikimi

Trombosit

adezyonu
3. Macropnagc
Monosit Monositlerin intimaya girmesi ve makrofajlar ve actlvation ,
smooth muscte t ecrvitme nt

adezyonu köpüksü hücrelere dönüşmesi

Makrofajlar içinde lipid birikimi

Aktive trombosit , makrofaj ve damar duvarındaki
Lipid birikimi
hücrelerden PDGF,TGF-~, FGF,TGFa, IL-1, MCP-1
4 Macrophages and
smooıh muscle celfs
gibi faktörlerin salınımı enguJt ,.,.,

• 20 yaş sonrası
Anjiogenez (VEGFnedenli)
İntimanın
Düz kas hücre proliferasyonu (PDGFnedenle) ve
kalınlaşması
ekstrasellüler matriks üretimi

Makrofaj ve düz kas hücrelerinde intrasellüler ve ekstrasellüler yoğun

lipid birikimi

Nekrotik kor ve yüzeyinde fibrozis gelişimi ile fıbröz plak oluşumunun

tamamlanması

5. Smooıh muscle
Sıklıkla plak içi kanama, infeksiyon, mekanik travma sonucu plak içi p,oıt eraııon , collagen
and other extr.ıcelluiar
matrb:depogiıion
basıncın artması ve plağın patlaması eıcuaccNular lıptd
T lymphocyle Collagen

Komplikasyonların oluşması; akut plak değişiklikleri;

Rüptür/fissür gelişimi: Aterom plağının patlaması ve üzerine büyük bir

trombüs oturması

Erezyon/ülserasyon gelişimi ; Aterom plağının patlaması ve

subendoteliyal alan ile kanın karşılaşması sonucu trombüs gelişimi

Plak içi kanama; aterom plağı patlamaz ise plağın büyümesine ve

lümenin daralmasına neden olur
 PATOLOJİ

Aterom plaklarının üç yapısal komponenti vardır

a- Hücreler: Düz kas hücreleri , monosit / makrofajlar ve T lenfositler
b- Ekstrasellüler matriks: Kollajen, elastik lifler ve proteoglikanlar
c- İntra ve ekstrasellüler lipid

Aterosklerotik plak on yıllar içinde yavaşça gelişir; temelde iki tip plak söz konusudur: Stable plak
• Stable plak : Damarın yavaş yavaş daralması ile kronik iskemi ile il i şkili semptomlar oluşur
Stable plaklarda minima l lipid birikimi, hafif inflamasyon ve yüzeyde yoğun fibröz cap, doku bulunur '
• Unstable plak: Akut plak rüptürü , tromboz ve embolizasyon sonucu ölümcül iskemik komplikasyon lar
oluşur

Unstable plaklarda büyük miktarda lipid birikim i, yoğun inflamasyon ve yüzeyde ince fibrö z cap, doku
bulunur . Unstable plak

Aterom plağının olası komplikasyonları

İleri olgularda plak ya küçük odak halinde ya da masif olarak kalsifıye olabilir, bu damarda progresif daralmaya ve arter
Progressif
içindeki kan akımında azalmaya neden olur
kalsifıkasyon
Örnek; popliteal arterin stenoza yol açan aterosklerozu sonucu alt bacakta gangren oluşumu ve kladikasyo intermitans

Plağın rüptüre olması sonucu plağın içindeki ekstrasellüler lipid kor kan akımına girer ve kolesterol embolisi oluşabilir
Kolesterolembolisi
Örnek; aorttaki ülsere atherosklerotik plaktan kaynaklanan kolesterol embolisi ile renal infarktüs oluşumu

Plak içine kanama sonucu plak rüptüre olur ve olay alanında damar duvarı zayıflar; lümendek i kanın basınci ile zamanla

Anevrizma anevrizma gelişimi izlenir

Örnek; abdom inal aort anevrizması gelişimi

Plak içine kanama sonucu plak rüptüre olur, rüptür alanında trombü s gelişir ve damar lümeni daralır ya da tıkanır
lskemiktablolar
Örnek; miyokard infarktüsü

Plak içine kanama sonucu plak rüptüre olur, rüptür alanında trombüs gelişir ve kan trombüse çarparak trombüsü

Tromboembolizm koparır ve sürükleyerek daha ileri bir noktada tıkanıklık yaratır

örnek; Karotis bifurkasyon noktasındaki aterom plaklarından kopan trombüslerin orta serebral arteri tıkamaları

Küçükboy damarların tıkanması ve doku perfüzyonununbozulması

ANEVRİZMALAR

Anevrizma, kan damarları ve kalpteki konjenital ya da kazanılmış dilatasyonları tanımlar

• Gerçek anevrizma: Damar duvarının her üç tabakasını (int ima, media, adventisya) yada tüm kalp katlarını içeren
anevrizmaları tanımlar. Atherosklerotik, konjenital vasküler anevrizmalar ve transmural myokard infarktüsü sonrası
gelişen ventriküler anevrizmalar bu grupta yer alır.
• Yalancı anevrizma (psödoanevrizma): Damar duvarındaki defekt sonucu intravasküler boşluk ile ilişkili
ekstravasküler hematom (pulsatil hematom) gelişimini tanımlar . Perikardiyal adezyon gelişmiş ventrikül rüptürü ve
vasküler graft ile normal arter birleşme noktasındaki sızmalar bu gruba örnektir.
• Arterial diseksiyon: Yüzeydeki bir defekten kanın arter duvarına girmesi ve duvar içindeki kanın diğer tabakaları
iterek ilerlemesini tanımlar .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

lntimada
yırtık

A. Normaldamar B. Gerçek anevrizma C. Gerçek anevrizma D. Yalancı anevrizma

Csakkülerl (fusiform)

Anevrizmalar

• Anevrizma gelişiminde temel neden, damar duvarındaki zayıflamadır.

• Anevrizmaların insanda en sık nedeni aterosklerozdur.

• Ateroskleroz nedenli en sık anevrizma; abdominal aortada izlenir .

• Ateroskleroz nedenli en sık periferik arter anevrizması ise popliteal arter anevrizmasıdır .
• Hipertansiyonun neden olduğu anevrizma; Dissekan aort anevrizması
• Konjenital anevrizma örneği; Berry anevrizmaları (büyüme ve patlamaları hipertansiyon nedenlidir)
• En sık iç organ anevrizması; splenik arter anevrizması
• En sık mikotik anevrizma, infektif endokardit nedenle gelişir
• Anevrizmaların büyüme ve patlamasında en önemli neden hipertansiyondur .

• Aort anevrizmalarının iki temel nedeni ateroskleroz ve kistik medial nekrozdur .

• Anevrizma ve diseksiyon staz ve trombüs gelişimi için önemli nedenlerdir; rüptür gelişimi ise sıklıkla ölümcül bir tablodur .

Anevrizmaların oluşuma nedenleri; patogenez

Düz kas hücre proliferasyonu ve matriks sentezi TGF-beta tarafından gerçekleştirilir.

- Loeys-Dietz sendromu; TGF beta reseptörlerinde mutasyon ve bunun sonucu

gelişir.
. Yetersiz ya da anormal konnektif elastin , tip 1 ve 3 kollajen sentezinde anomali
mutasyonu ya da sinyal iletimindeki hata saptanan olgularda
TGF-beta reseptör
gelişen anevrizmalar
doku sentezi:
küçük çapta olsa dahi rüptür sıklıkla gelişir.

- Marfan sendromu; fibrillin tip 1 defekti

- Ehler danlos sendromu tip iV; tip 3 kollajen sentez defekti

. Kollajen yapım-yıkım arasındaki Atheroskleroz alanındaki makrofajlardan aşırı miktarda salınan matriks
dengenin lokal inflamasyon ve metalloproteinazlar ya da azalmış TIMP nedenle
proteolitik enzimlerle bozulması: Vaskülitlerde

Hipertansiyon vazo vazorumları tıkayarak damar duva rında iskemi ve düz kas

Vasküler duvardaki düz kas hücre sayısın da azalmaya neden olur . Ekstrasellüler matriks sentezi bozulur ve
hücrelerinin kaybı, ECM " kistik medial nekroz" gelişir.

sentezinin azalması, uygunsuz Hipertansiyon

glikozaminoglikan sentez artışı: Marfan sendromu
C vitamin eksikliği ; skorbüt
 PATOLOJİ

Konjenital defektler sonucu gelişen anevrizmalar; Marfan, Ehler Danlos sendromu tip iV ve Berry
anevrizmaları

Sistemik hastalıklara bağlı gelişen anevrizmalar; ateroskleroz , vasküler immünolojik hasar-PAN, Kawasaki

Anevrizma alt Hipertansiyon; dissekan aort anevrizması (idiyopatik kistik medial nekroz).
gruptan
Travma nedeni ile gelişen anevrizmalar; travmatik veya arteriovenöz anevrizmalar

Lokal infeksiyon nedeniyle gelişen anevrizmalar; mikotik anevrizma

-
Sifilitik aort anevrizması

Abdominal aort anevrizmaları (AAA):

Atheroskleroz nedenli anevrizmalar en sık abdominal aortada izlenir ; ardında ortak iliyak arterler, arkus aorta ve torasik
aortada izlenir. Hipertans iyon bu anevrizmaların gelişimine yardımcıdır .

E/K: 5/1 , 50 yaş üstü, sigara kullanımı ile sıklıkla bir aradadır .

En sık renal arterlerin çıkış yerlerinin hemen altında yerleşirler

Ateroskleroz alanında inflamasyon nedeniyle ekstrasellüler matriks yıkımı ve alttaki mediaya bası sonucu burada dejenerasyon
ve nekroz gelişimi ile damar duvarı incelir .

Patoloji ; En sık renal arterlerin çıkış yeri ile aort bifurkasyonu arasında gelişir

Anevrizmalar sakküler ya da fusiform olabilir ve 15 cm çap ve 25 cm uzunlukta olabilirler

Ateroskleroz yüzeyinde organize mural trombüs ve altında ince ve fokal destrüktif media izlenir . Daha küçük çaplı iliak arter
anevrizmaları sıklıkla AAA' rına eşlik eder

- İnflamatuar AAA: Yoğun paraaortik fibrozis , bol makrofaj ve dev hücreler içeren yoğun lenfoplazmasiter inflamasyon içeren
alt tiptir

- Mikotik AAA: Dolaşımdaki mikroorganizmalar {Salmonella gibi) anevrizma duvar ı veya trombü s içinde yerleşmesini tanımlar ;
mikotik anevrizmalarda mediada hasar artar ve anevrizma h ız la dilate olur ve rüptür gelişme riski artar

Klinik; Hastanın ilk bulguları ve doktora gidiş nedeni non-spesifiktir; bel, karın ağrısı gibi

AAA'da gelişebilen klinik sonuçlar:

- Aorttan çıkan damarların t ıkanm as ı; renal, iliak, vertebra l veya mezenter ik arter t ık anmas ı , distalde iskemi gel iş mesi
- Aterom plağı ve mural trombüsten embolizasyon
- Komşu yapılara etkiler ; üretere bası , vertebraya bası ve erezyon

- Batında tümöre benzer pulsasyon veren kitle oluşumu

- Peritoneal kavite veya retroperitoneal dokuya rüptür sonucu masif, sıklıkla ölüm nedeni olan kanama gelişir

Abdominalaort anevrizmaları için en iyi tanı yöntemi tomografidir.

Ultrason ve dopler tanıya yardımcıdır .

Tomografi anevrizmanın yeri ve boyutunu belirler.

• 4 cm çapın altındaki anevrizmalarda rüptür riski düşük
• 4-5 cm çaptaki anevrizmalarda her yıl %1 rüptür riski varken, 5-6 cm çapta bu risk
%11; 6 cm üstünde %25'e ulaşır
Tedavi; 5 cm üstündeki anevrizmalarda tedavi direkt cerrahidir Sa<ıe:ular
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Torasikaort anevrizması:
Sıklıkla hipertansiyon ve Marfan sendromu ile ilişkilidir

Daha nadiren TGF-beta sinyal yolundaki komponentlerdeki mutasyonlar sonucu gelişir

Klinik; - Özofagus ve trakeaya bası sonucu solunum ve beslenme güçlüğü

- Rekürren laringeal sinire bası ve iritasyon sonucu persistan öksürük
- Vertebra ve kostada kemik erezyonu sonucu ağrı gelişimi .,
- Aort kapakta yetersizlik veya koroner arter ağızlarının daralması sonucu kardiyak hastalık gelişimi
- Aort rüptürü

Aort diseksiyonu:
Kanın; sıklıkla çıkan aortada (Tip A; olguların %90'ını içerir), yüksek basınç nedeni ile endoteli yırtıp, intimayı geçerek
media tabakasının elastik lifleri arasında ilerlemesini tanımlar; aort lümeninde anevrizmatik bir genişleme beklenmez.

Aort diseksiyonu için bilinen en önemli (en sık) predispozisyon hipertansiyondur.

Aort diseksiyonu nedenleri

- %90 hasta, 40-60 yaşlar arası erkektir ve bu olguların hemen hepsi hipertansiyon hastasıdır.

- Konnektif doku anormalliği bulunan genç yaş hastalar; Marfan ve Ehler Danlos sendromu tip iV gibi

Olası diğer diseksiyon nedenleri;

- iatrojenik: Kateterizasyon veya bypass cerrahisi sürecinde gelişebilir.
- Gebe kadınlarda gelişen, nedeni bilinmeyen aort ve koroner arteri içine alan diseksiyonlar
- Gonadal diskinezi, biküspit aort valvülü , travma , aort koartasyonu nedenli

Patogenez ; Hipertansiyon majör risk faktörüdür

Hipertansiyon nedenli olarak, vasa vasorum mediasında hipertrofı, aort duvarının beslenmesi bozulur, aort duvarında
ekstrasellüler matrikste dejeneratif değişiklikler gelişir.

Patoloji ; disseksiyon hemen daima aort duvarında endotel ve intimal yırtık nedeniyledir. Bu intimal yırtık aortada
herhangi bir yerde olabilirse de olguların %90'ında aort valvülünden sonraki ilk 10 cm içindedir. İkinci en sık görülme
yeri sol subklaviyal arterin çıktığı bölgenin distalinde, inen torasik aortadadır.

Diseksiyon bazen lokaldir, aort duvarı içinde ilerlemez ve anevrizma tipi kitle gelişimi ve hemoraji ile karakterizedir,
kimi zaman bu kitle perikard ya da plevra! boşluğa açılabilir.

Aort diseksiyonunun bir kısmı aort duvarı içinden femoral - iliak arterlere kadar ulaşabilir.

Sı klıkla aort duvarındaki kan abdominal aortadaki bir aterom plağından tekrar lümene geri döner.

Bu ikinci yol rüptüre karşı koruyucudur ve yıllar içinde endotelize olabilir ve yüzeyinde ateroskleroz gelişebilir; kronik
diseksiyon. Bu aşamada aortda çift lümenli görünüm saptanır ve bu "çift namlulu aorta" olarak adlandırılır.

Aort duvarında en sık saptanan lezyon; mediada düz kas tabakasında düzensizlik, elastik dokuda fregmantasyon,
amorf proteoglikandan zengin materyel birikimi izlenir ve bu tablo "kistik medial nekroz" olarak adlandırılır. Bu
nekroza inflamasyon eşlik etmemesi tipiktir.
 PATOLOJİ

Diseksiyonsonrası
oluşan yalancı lümen
Gerçek ıomen

, . · · Aort diseksiyonu
« - '• . ~

Klinik; klinik bulgular aortun etkilenen bölgesine göre değişir . En ciddi komplikasyonlar proksimal aort ya da arkus
aorta etkilendiğinde olur; iki formu bulunur:
• Proksimal lezyonlar: Tip A diseksiyon; çıkan aortayı etkiler; inen aorta etkilenebilir yada etkilenmez (DeBakey
tip I veya II)
• Distal lezyonlar: Tip B diseksiyon; subklavyen arter çıkışının distalindeki yırtılmaları tanımlar (DeBakey tip III)
- Klasik bulgular: Aort duvarındaki ilk yırtılma esnasında; ani başlayan yırtıcı bir ağrıdır (sıklıkla anterior
mediastende başlayıp sırta yayılır sonrasında diseksiyon seviyesine göre aşağıya iner), bu hastanın yaşı ve
hipertansif olması nedeni ile klinikte sıklıkla kalp tamponadı, aort yetmezliği ve miyokard enfarktüsü ile karışır.

Kronik dönemde hastalar genellikle asemptomatiktir.

Hastalarda en sık izlenen ölüm nedeni anevrizmanın rüptürüdür; rüptür sonrası abondan kanama sıklıkla

retroperitonea idi r.

Aort kapak kökündeki patolojiler veya koroner arter basısı da ölümcül komplikasyonlara neden olabilir.

Tedavi; Dissekan aort anevrizmasında rüptür sıklıkla ani ölümlere yol açar.

Tanıda en iyi yöntem anjiyografidir, fakat invazif bir işlem olduğundan uygulanmamalıdır; bugün için tanıda
tomografi kullanılmaktadır, ultrason ve dopler tanıya yardımcıdır (özellikle transözefajial ekokardiyografı).

Tedavide öncelikle medikal stabilizasyon (tansiyonun kontrolü, 13-blokörler) sağlanır.

Tip A diseksiyonlar hızla tanı almalı ve cerrahi yapılmalıdır .

Tip B diseksiyonlar konservatif tedavi ile takip edilebilir .

Slfilltikaortlt ve anevrizma:
Günümüzde sifılizin daha erken ve başarılı tedavisi sonucu tersiyer evre sifıliz izlenmemektedir. Ancak bilinmesi
gereken tersiyer sifiliz en sık kardiyovasküler (%85) ve sinir sistemini (%15) tutar.

Sifılizin tipik lezyonu obliterif endarterit'tir (damar duvarını besleyen damarın iltihabı) ve karakteristik olarak vücutta
herhangi bir bölgeyi tutabilirsede, klinik açıdan anlamlı olan proksimal aortanın vaza vazorumunu etkilemesidir.
Zamanla proksimal aortada gelişen fıbrozis, elastikiyetin kaybolmasına ve rölatif bir darlığa neden olur. Buna bağlı
olarak çıkan aortada anevrizma! genişleme ve aort kökünü genişleti p aort valvülünde dilatasyona neden olur.
Aort yetmezliği bu olgularda izlenen en sık ölüm nedenidir.
 TUS HAZIRLIKM.ERKEZLERİ

Zamanla çıkan aortun yapısını bozar ve buradan çıkan damarların (özellikle

koronerlerin) ağızlarında daralmaya neden olur. Normal bireylerde
ateroskleroz ile son derece nadir tutulan, çıkan aorta sifıliz olgularında ağır
olarak etkilenebilir ve büyük kalsifiye aterom plakları gelişir ve tırtıklı bir
görünüm oluşur ki buna "ağaç kabuğu görünümü" adı verir .
Çıkan aortadaki dilatasyon zamanla aort valvül halkasının genişlemesi ne

neden olur ki bunun sonucu da aort yetmezliğidir. Kalbi en fazla büyüten

tablo olan aort yetmezliği, sol ventrikülde hipertrofi ve ardından dilatasyona
ve kalpte ileri derecede büyümeye (1000 gr civarındadır) neden olur ve "cor
bovinum" adını alır .

Sifilitik aort anevrizmasının olası klinik bulguları

a- Akciğer ve hava yollarına bası sonucu, solunum zorluğu

b- Özefagusa bası sonucu, yutma güçlüğü
c- Rekürren laringeal sinire bası sonucu persistan kuru öksürük, ses kısıklığı
d- Kemiklere (özellikle kosta ve vetebral cisimlere) bası ve erozyon sonucu ağrı
e- Kardiyak hastalık : aort yetmezliği

KAH DAMARLARINI HİPERAKT VİTESİ iLE GİDEN HASTALIKLAR

0

Raynaud fenomeni
Ekstremitelerde ama özellikle parmaklarda; bazen burun, kulak ve dudaklarda arter ve arteriollerde aşırı

vasokonstrüksiyon sonucu gelişen hastalığı tanımlar; etkilenen bölgelerde kan akımında azalma solukluk ve siyanoza
neden olur; özellikle parmaklarda proksimal vasodilatasyon, sentral vasokonstrüksiyon ve distalte siyanoz gelişimi

sonrası kırmızı-beyaz ve mavi renk değişimi izlenir. Raynaud fenomeni primer ya da sekonder olabilir .

• Primer Raynaud fenomeni: Sıklıkla genç yaş bayanlar olmak üzere toplumun %3-S'inde saptanır. Soğuk ve
emosyonel durumlara cevap olarak gelişen abartılı sentral ve lokal vasomotor cevaba karşılık gelir . Damar
duvarında anlamlı yapısal değişim saptanmaz. Kronik tablolarda deri, subkutan doku ve kaslarda atrofi saptanır;
ülserasyon ve iskemik gangren nadirdir.
• Sekonder Raynaud fenomeni: SLE, skleroderma, Buerger ve ateroskleroz gibi vasküler hastalıklara sekonder
gelişen damar yetmezl i ğini tanımlar.

Myokardiyal damar vuospamıı

Arter ve arteriollerin aşırı vasospazmı sonrası gelişen iskemi ya da infarktüsü tanımlar

Endojen (feokromasitoma kaynaklı epinefrin gibi) ya da eksojen ajanlar (kokain, fenilefrine gibi) nedenli olabilir

Vasospazma kardiyak arter ya da arteriollerde oluduğunda kardiyak Raynaud olarak adlandırılır ve 20-30 dakika
sürdüğünde infarktüse neden olabilir. Yüksek seviyede katekolamin kalp hızını arttırarak ve kalp kasında kontraktiliteyi
yükselterek iskemi ve vasospazmı oluşturabilir. Sonuçta fatal aritmiler sonucu "ani kardiyak ölüm" ve iskemik dilate
kardiyomyopati (Takotsubo kardiyomyopatisi; emosyonel durumlarla ilişkili olduğu için kırık kalp sendromu
olarak da adlandırılır) gelişebilir.
 PATOLOJİ

O -İNFEKSİYÖZ VASKÜLİTLER
on-mfekstyöz aslcülitıleıiııı neden eri;

İmmün kompleks • İlaç hipersensiti vitesi nedenli

depolanımı ile giden • Viral infeksiyonlar (Hepatit B - PAN ilişkisi gibi )
vaskülitler • İdio patik immün komp leksler nedenli

ANCA otoantikorları dire kt hücresel yapılara karşıdır (t ip 2 aşırı du yar lılık) ve dolaşan k;,ııı da immünkom pleksler
oluşturmazlar . Damar lezyonlarında antikor ve kompleman birikimi saptanmaz ve ANCA pozitif vaskülit ler bu
nedenle " pauci-immün " olarak adlandırılırl a r .

ANCA, inflamatuar barsak hastalığı , sklero zan kolanjit ve romatoid artrit gibi non-vaskülitik ha stalıklard a da
sapt anabilir .
ANCA pozitif vaskülitler akciğeri ve böbreği tutmaları beklenir
ANCA pozitif vaskülitler s ıkl ıkla böbrekte rapidly progressif glomerülonefrit nedeni olurl ar; bu nedenle ölüm
nedenleri genelli kle böbrek yetmezliğ id ir
ANCA pozitif vaskülitler
ANCA hem tanıda , hem de hastalığın akti vitesine karş ıl ık geldiği için hastanın takibinde kullanı lı r

A N CA'nın iki önemli alt tipi va rdır; bunlar:

Antiproteinase -3 (PR3-ANCA); c-ANCA olarak adlandırılır; nötrofiller in azurofilik granülle rine ka rş ı ge l iş en

otoantikorları tanımlar

Tipi k olarak Wegener granülomatosisinde saptanır

Anti-myeloperoxidase (MPO-ANCA); p-ANCA olarak adlandırılır; nötrofillerin lizozomal granüllerinde bulunan

MPO (myeloperoksidaz) karşı gelişen otoant ikorl arı tanımlar

p-ANCA, propyltiouro sil gibi bazı ilaçlara bağlı ge li şeb il ir

Tipik olarak mikroskopik polianjitis ve Churg-Strauss sendromunda saptanır

A-nti-endoteli-ıal antikorlar • ı<.awasal<.i

saptanan vaskülitler • SLE

OtoreaktifT lenfosit
nedenli vaskülitler

Vas'.külitıleırn en sık tuttukları damar boy.utuve organlar

En sık tuttuğu yer

Tutulan damar segmenti Vaskülitin tipi

Dev hücreli (temporal) arterit Temporal arter, (tutması beklenmeyen yer akciğer, aorta)
Büyük boy damarlar
Takayasuarteriti Aort ve aorttan çıkan büyük damarlar

Poliarteritis nodosa Böbrek (tutması beklenmeyen yer akciğer)

Orta boy damar
Kawasaki hastalığı Koroner arterler

Mikroskopik PAN(lökositoklastik vaskülit) Böbrek, akciğer

Küçük boy damar
Wegener granülomatozisi Üst solun um yolu, alt solunum yolu (akciğer) ve böbrek

Kapillerler Good pasture sendrom u Böbrek, akciğer

izole kutanöz lökositoklastik vaskülit

Postkapiller venüller Deri
(lökositoklastik vaskülit)

Kapillerler ve postkapiller Henoch-Schönleinpurpurası Deri, böbrek

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

venüller (lökositoklastikvaskülit)

Kriyoglobülinemikvaskülit
(lökositoklastikvaskülit)
Mikroskopik PAN
Arteriol, kapillerler, Böbrek, akciğer
(lökositoklastik vaskülit)
postkapillervenüller ve
Wegener granülomatozisi Üst solunum yolu , alt solunum yolu (akciğer) ve böbrek
venüller
Churg-Strauss sendromu Akciğer
-
Temporal (Dev hücreli; kraniyal) arter it:
En sık kronik vaskülit ve arteritler arasında en sık olanıdır.

Sıklıkla baştaki büyük arterleri, özellikle karotisten ç ı kan arter dallarını tutan , karakteristik olarak segmental (atlamalı) tutulum
gösteren, akut ya da kronik seyirli, granülomatöz bir vaskülittir.

En sık tuttuğu lokalizasyonlar, temporal, vertebral ve oftalmik arterin terminal dallarıdır, tutulum sıklıkla tek taraflıdır.

Temporal arterit hemen hiçbir zaman akciğerleri tutmaz .

Klinik;

- Temporal arterit sıklıkla yaşlıların hastalığıdır {50 yaş üstü) ve K/E oranı 3/l'dir.

- Olguların yaklaşık yarısında geri planda polimiyalji romatika tablosu bulunur.

- Hastalarda sedimantasyon lOO'ün üstündedir

Bazı olgularda ise başlangıç klin ik bulguları nan-spesifiktir; ateş, güçsüzlük, sedimantasyonda anlamlı ölçüde yükseklik ve kilo
kaybı, zaman içinde yüz ve temporal baş ağrısı, çenede kladikasyo gibi lokal bulgular ön plana geçer .

Olguların yaklaşık yarısında diplopi, geçici ya da tek taraflı tam görme kaybı gelişir .

Zaman ile viseral organların tutulumu sonucu miyokardiyal iskemi, gastrointestinal ve nörolojik bozukluklar izlenebilir.

Patogenez; Henüz tanımlanmamış damar duvarındaki bir antijene karşı gelişen T hücre temelli bir immün yanıttır

TNF ve anti-endotelial antikorlarda hasarda katkı verirler

Patoloji; Tanı için temporal arter biyopsisi gerekli

Musküler arterlerin lamina elastika interna-iç media bölgesinde granülomatöz inflamasyon

Lamina elastika internada parçalanma ve internal elastik lamina parçalarını fagosite eden yabancı cisim ya da Langhans tipi
dev hücreler saptanması tipik bulgudur
 PATOLOJİ

İntimada kalınlaşma , lümende daralma

Geç dönemde , damar duvarında fibrozis ve lümendeki trombüsün organizasyonu

Atlamalı tutan lezyonlarda pozitif biyopsi değerli, negatif biyopsi anlamsızdır.

Temporal arteritte 1/3 biyopsi negatiftir.

Tedavi; Kortikosteroid ve anti-TNF ilaçlar

Takayasu arteriti

Tipik olarak aort (en sık aortik arch) ve aorttan çıkan arterleri, kimi zaman ise pulmoner arteri tutan, bir kronik granülomatöz
vaskülit

50 yaş altı kadınlarda sıklıkla izlenir

Klinik; başlangıç bulguları halsizlik, kilo kaybı ve ateş gibi nan-spesifiktir

Damar bulguları ilerledikçe semptomlar belirginleşir; üst ekstremitede kan akımının azalması, nabız alınamaması, nörolojik
bulgular, görme bozukluğu , görme alanı defektleri , retinal kanama, total görme kayb ı gelişebilir .

Aortun distal kısımları etkilendiğinde, ayaklarda kladikasyo gelişebilir

Pulmoner arteri etkilediğinde pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale gelişir .

Koroner arter tutulursa anjina, miyokard infarktüsü gelişebilir; nadiren renal arter tutulabilir .

Renal arter tutulumunda sistemik hipertansiyon gelişir

Proksimal aort etkilenirse, uzun sürede aortta kapak anulüsünda dilatasyon ve sonuçta aort yetmezliği üzerinden kalp
yetmezliği gelişir (en sık ölüm nedeni).

Patoloji; özellikle arkus aorta ve arkus aorttan çıkan büyük damarlarda transmural
kalınlaşma ve lümende daralma gelişir

%50 olasılıkla pulmonel arter etkilenir.

Morfoloji temporal arter ile ileri derecede benzerdir

Etkilenen damarlarda;

Erken dönemde; Adventisyada mononükleer inflamatuar infiltrasyon ve vaso

vasorumlarda perivasküler inflamasyon, ardından transmural mononükleer
inflamasyon, dev hücreler içeren granülomatöz iltihap ve yama tarzı medial nekroz
gelişir

Geç dönemde; Bütün duvar katlarında fibrozis, damarda irregüler kalınlaşma, intimal
hiperplazi ve adventisyal fibrozis sonrası lümende ileri derecede daralma ve nabız Aort ve aorttan çıkan damarların
tutulumu
alınamaması (nabızsızlık hastalığı) saptanır .

Tedavi; tanı anjiografi ile konulabilir. Bazı hastalar hızlı seyrederek 1-2 yıl içinde ölümle sonuçlanır . Aksine baz ı olgularda seyir
çok yavaş olabilir .

Poliarteritis nodosa (PAN)

Orta boy ve küçük arterleri, atlamalı (öncelikle bifurkasyon bölgeleri) olarak ve transmural tutan,
tuttuğu bölgelerde akut-kronik iltihap, fibrinoid nekroz ve fibrozis gelişimi ile karakterize sistemik bir
vaskülittir
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Etkilenen damarda uzun süre sonunda fıbrozis, obstrüksiyon ve perifere giden kan akımında azalma
izlenir
PAN her yaşta görülebilirse de sıklıkla orta yaşlı erişkinleri n hastalığıdır

PAN akciğeri ve aortadan çıkan damarları özellikle tutmaz

PAN en sık böbreği tutar, sonrasında kalp, karaciğer, sindir im sistemi, pankreas, testis, iskelet kası, sinir sistemi ve
deriyi tutabilir.

Klinik; genel bulgular yorgunluk, ateş , güçsüzlük ve kilo kaybı tarzında nan-spesifiktir

PAN renal arter dallarını tuttuğunda tekrarlayan fıbrinoid nekroz atakları ve bunların iyileşmesi ile fıbrozis gelişi mi ve
lümende daralmaya neden olur. Zaman içinde renal arter dallarında yaygın daralma sonucu renal iskemi ve renin-
anjiotensin sisteminin devreye girmesi ile hastada hipertansiyon gelişimi izlenir. PAN olgusunda hipertansiyonun varlığı
hastalığın böbreği tuttuğu ve kötü prognozlu olacağı anlamına gelir.

• Hipertansiyon: hızla gelişen hipertansiyon renal arter tutulumuna karşılık gelir

• Testis ağrısı
• Erişkin hayatta koroner arteri en sık tutan vaskülit
• MSS'yi en sık tutan vaskülit
• Mononöropati multipleks tipi periferik nöropati
• Sindirim sistemi bulgula rı çok değişken olup; abdominal ağrı, diyare ve melena yapabilir.

Patogenez; HBV yüzey antijeni ile ilişkili, tip 3 aşırı duyarlılık örneği

Patoloji; PAN için tipik bulgu küçük-orta boy arterlerde segmental,

transmural nekrotizan inflamasyon, üzerine oturmuş trombüs
varlığıdır

Eski lezyonlarda damar duvarında fıbrozis belirgnleşir

PAN'ın karakteristik görünümü, aynı ya da farklı damarlar

üzerinde lezyonların farklı dönemlerinin bir arada
bulunuşudur
Transmural fibrinoid nekroz
%50 olguda etkilenen damarlarda mikro anevrizmalar gelişir

Tedavi; PAN tedavi edilmediğinde ölümcül bir hastalıktır; majör ölüm nedeni böbrek yetmezliğidir
Kortikosteroid ve siklofosfamid tedavisi ile %90 remisyon ve kür sağlanır.

Hipertansiyonun tedavisi hastanın prognozu için anlamlıdır.

Kawasakihastalığı
Bebekler ve erken çocukluk çağında izlenen sıklıkla self-limited, akut febril bir hastalıktır

Hastaların %80'i 4 yaş altındadır .

Olguların çoğu n da hastalık kendi kendine iyi l e ş ir .

Mukokutanöz lenf nodu sendromu olarak da adlandırılır .

 PATOLOJİ

Klinik; hastalığın akut fazında:

• Ateş (S günden uzun süreli),
• Konjunktival (bilateral, non-pürülan konjunktivit) eritem
• Oral eritem (çilek dil)
• El ve ayaklarda ödem
• Avuç içi ve ayak tabanında eritem , döküntü
• Boyunda büyümüş lenf nodu
• Sedimentasyonda artış
Çilek dili görünümü Koroner arter anevrizması
• Trombositozis

%20 kardiyovasküler bulgular gelişir: Miyokardit, perikardit, valvulit ve koroner arter tutulumu

Tedavi görmeyen olgulard a; aritmiler, mitral yetersizlik sonucu kardiyak dilatasyon, konjestif kalp yetersizliği ve myokard
enfarktüsü gelişebilir.

%1-2 hastada myokard infarktüsü sonucu ölüm gelişir.

Patogenez; Genetik olarak duyarlı kişilerde sıkl ıkla viral infeksiyöz ajanların tetiği çektiği bir hastalıktır ve poliklonal B hücre
aktivasyonu sonucu endotel ve düz kas hücrelerine karşı otoantikor gelişimi vaskülit tablosunu uyarır

Patoloji; Mikroskopik bulgular PAN ile benzerdir

Etkilenen damarda izlenen transmural inflamasyon ve fibrinoid nekroz PAN'a göre hada hafiftir. Sıklıkla intimada fibrozis ve
kalınlaşma ile iyileşir

Damar duvarında hasar ve 7-8 mm çaplı anevrizmalar gelişir; lümende obstrüksiyon nadiren izlenir

Tedavi; Tedavide koroner anevrizma gelişimine neden olduğu için steroidler kullanılmamalıdır.

Tedavide aspirin ve ağır olgularda intravenöz immünglobülin uygulanır.

Lökositoklastikvaskülit (aşırı duyarhlık vasküliti)

En sık izlenen akut vaskülit tablosudur

PAN'dan daha küçük damarları (arteriol, kapiller ve postkapiller venülleri) etkileyen , fibrinoid nekrotiz ile giden bir vaskülitdir .

Lökositokla stik vaskülit bir hastalık olmaktan çok pek çok hastalıkta saptanabilen ortak bir mikroskopik bulgudur .

Tipik tutulum yeri deri , mukozal membranlar, akciğer, beyin, kalp, böbrekler ve kastır.

Klinik;

• Lökositoklastik vaskülit olgularının çoğunda lezyonlar deride sınırlıdır (Kutanöz lökositoklastik vaskülit) , klinik bulgular palpabl
purpura ile karakterizedir.

Pek çok olguda olayın başlangıcı, ilaçlar (penisilin gibi) mikroorganizmalar (streptokok gibi), heterolog proteinler ve tümör
antijenleridir . Damarlarda immün depozitler saptanmaz.

• Deriyi minimal etkileyip , ağır iç organ tutulumu (özellikle böbrek ve akciğer) saptanan ve p-ANCA pozitif olgular klinikte
mikroskopik polianjitis (mikroskopik PAN) olarak adlandırıl ı r ; kötü prognozludur; karın ağrısı, hemoptizi , hematüri , proteinür i;
böbrekte pauci-immün hasar ve RPGMN (kresentik , hızla ilerleyen glomerülonefrit) ve nekrotizan glomerülonefrit izlenir .

Patogenez;

- İlaçlar (penisilin gibi) mikroorganizmalar (streptokok gibi), heterolog proteinler ve tümör antijenleri neden olabilir

- M ikroskop ik polianjitis olgularında p-ANCA pozitif

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

- Lezyonların çoğu "pauci-immün" karakterdedir, dermal lezyonlarda immünglobülin ve kompleman birikimi saptanabilir

Patoloji; PAN'dan ayrı olarak lökositoklastikvaskülit olgularında vücutta izlenen bütün lezyonlar aynı evrede saptanır.

Lökositoklastik vaskülitde küçük çaplı damar duvarlarında izlenen görünüm segmental, transmural fibrinoid nekroz, polimorf
infiltrasyonu (beraberinde çok miktarda parçalanmış, polimorf parçacıkları - lökositoklazi) ve ekstravaze eritrositlerdir.

Lökositoklastik vaskülit bir granülomatöz vaskülit değildir, granülom izlenmez.

Tedavi; Mikroskopik PAN (p-ANCA pozitif) hızla böbrek yetersizliğine gidebilen ( kresentik/hızla ilerleyen glomerülonefrit) kötü
prognozlu bir tablodur ; oysa deriye sınırlı lökositoklastik vaskülitler ise kendi kendine düzelen benign b ir klinik tablodur.

İmmünsüpressif tedavi pek çok mikroskopik polianjit hastasında remisyon sağlar

Lökositoklastikvaskülit ile karakterize hastalıklar:

• Kutanöz lökositoklastik vaskülit
• Mikroskopik polianjitis (mikroskopik PAN)

• Henoch-Schönleinpurpurası; Henoch-Schönlein purpurası,

çocukluk çağının en sık izlenen vaskülitidir

• Esansiyel mikst kriyoglobülinemi

• Konnektif doku hastalıklarına eşlik eden vaskülitler (tip 3
aşırı duyarlılıkta izlenen vaskülitler; SLE,ve skleroderma
vaskülitleri gibi)

• Malignitelere eşlik eden vaskülitler

• Romatoid artrit Lökositoklastik vaskülit Deride purpuraların görünümü

• Anti-fosfolipid antikor sendromu

PANve mikroskopikpolianjitis (mikroskopikPAN) farkları

PAN Mikroskopik polianjitis

Akciğer tutulumu Yok Var

Rapidy progresif
Böbrektutulumu Nekrotizan glomerülonefrit
glomerülonefrit

P-ANCA Negatif Pozitif

Damar lezyonları Lezyonlar farklı aşamalarda Tüm lezyonlar aynı aşamada

Anevrizma gelişimi Var Yok

Prognoz iyi Kötü

Granülomatosis ile giden polianjitis (Wegener granülomatozisi; WG)

40 yaş civarında sık izlenen bir vaskülittir

Wegenerin en sık tuttuğu yer ya da hedef organ akciğerlerdir

WG tipik olarak nekrotizan ve/veya granülomatöz vaskülit tablosu oluşturur ve küçük (kimi zaman daha büyük) arter
ve venleri tutar. İzlenen nekrotizan vaskülit tablosu mikroskopik PAN ve klasik PAN'dan ayrılamaz (WG'inde cANCA
pozitifliği, mikroskopik PAN'da P-ANCA pozitifliği ve klasik PAN'ın akciğeri tutmadığı hatırlanmalı).
 PATOLOJİ

Klinikte en sık izlenen tutulum yerleri:

• Bilateral, nodüler ve kaviterin inflamasyon ile karakterize persistan pnömoni (%95),
• Kronik sinüzit (%90),
• Nazofarenkste mukoza! ülserasyonlar (%75),
• Renal hastalık (%80).

Klinik; WG izlenen klasik klinik bulgular:

a. Üst ve/veya alt solunum yollarında (kulak, burun, boğaz, sinüsler) nekrotizan granülomlar
b. Sıklıkla akciğer ve üst solunum yolunu tutan , kapiller, venül, arteriol ve arterleri etkileyen nekrotizan veya
granülomatöz vaskülit, (tipik tablo nekrotizan granülomatöz vaskülit)
c. Nekrotizan, yada kresentik (rapidly progressive) glomerülonefrit
Bu üç klasik tablonun aksine Wegener yalnızca böbreği tutup, vücutta başka hiçbir organı tutmayabilir (sınırlı WG) ya
da bütün vücutta çok yaygın tutulum yapabilir ve göz, deri ve diğer organlarda vaskülit oluşturabilir.

Patogenez; WG'de hastaların %95'inde serumda c-ANCA pozitiftir.

Patoloji; Üst solunum yolu lezyonları , inflamatuar sinüzit gibi çok hafif olabileceği gibi, vaskülit
ve nekrotizan granülomatöz inflama syonun burun (septum perforasyonu), damak ve
far enkste, ülseratif lezyonlar ve mukozal granülomlar geliştirmesi sonucu çok ağır da olabilir.

Akciğerlerde yaygın foka! nekrotizangranülomlar ve bunların birleşerek olu şturdukları

nekroz ve kavitasyonlarbulunabilir ki bunlar radyografik olarak saptanabilir (Türkiyede bu

tablo özellikle tüberküloz ile ayrılmalıdır; çünki tedaviler i tamamen fa k lıdır ). Bu granül omlar
jeografik paterndedir ve lenfo sit, plazma hücresi, makrofaj ve dev hücre içerirler . WG' da
inflamasyonda eozinofillerin bol bulunu ş u özeldir .

WG akciğerde en sık kanamaya neden olan vaskülitdirve kim i olgul arda abundan kanamalar
ile ölüm nedeni olabilir.

Böbrek,WG olgularının çoğunda tutulur ve en sık ölüm nedenidir.

Böbrekte izlenen en sık morfolojik tablo kresentik (hızla ilerleyen) glomerülonefrit , nekrotizan
glomerülonefrit veya nadiren fokal segmental glomerülonefrit ' dir . Böbrekte nekrotizan Nekrotizan, granülomatözvaskülüt
granülomlar , nekrotizan ve granülomatöz vaskülit izlenebilir.

Tedavi; WG, tıbbi tedaviden çok fayda gören bir hastalıktır.

Tedavi edilmeyen olgularda hızla böbrek yetmezliği gelişir ve 1 yıl içinde mortalite % 80' nın üzerindedir .

Steroidler, siklofosfamid , TNF inhibitörleri ve anti-B hücre antikorları (Ritu ximab) teda vide başarılıdır ve hastalar rölapslarla
giden uzun bir döneme girerler (normal yaşamını sürebilir).

Kritik nokta hastalığın böbreği tutmadan erken tanınab i lme si dir . Uygun tedavi hastalığın böbreği tutmasını önler ve diğer klinik
bulguları silebilir . Hasta düzenli c-ANCA ölçümleri ile takip edilmeli ve buna göre tedavi dozu ayarlanmalıdır. Bu takip hastalık
alevlendiğinde immünsüpresif dozunu arttırarak hastalığın böbrek hasarı oluşturmasını önlemede anlamlıdır .

Allerjik granülomatosis ve anjitis (Churg-Strauss sendromu)

Son derece nadir saptanan, astım, alerjik rinit, akciğer infiltrasyonu, periferal eozinofili, ekstravasküler granülomlar ve
damarlar ve perivasküler dokuda eozinofil infltrasyonu ile karakterize hastalık

Klinik; Deri tutulumu ; palpable purpura formunda

 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

Sindirim sistemi kanamaları izlenebilir

Böbrek tutulumu ; fokal ve segmental glomerüloskleroz, rapidly progresif glomerülonefrit

%60 hastada kalp tutulumu saptanır ve myokardiyal eozinofil infiltrasyonunun neden olduğu kardiyomyopati majör ölüm
nedenidir

Patogenez; Normalde zararsız olan alerjik uyaranlara karşı gelişen aşırı bir cevap karakterindedir ve p-ANCA %70 olguda pozitif

Patoloji; Lezyonların histo loj isi PAN ve mikroskopik PAN ile yüksek oranda benzerdir ; ancak granülomlar ve eozinofillerin varlığı
ile ayrım yapılır

Tedavi; Koroner arterit , miyokardit (eozinofi l infilt rasyonu) ve kardiyomyopati gelişimi morbidite ve mortalitenin temel
nedenidir

Tromboa11j itis obliterans (Burger hastalığı)

Hastalar 25-50 yaş arası , sıklıkla erkekd ir; sıklıkla 35 yaş alt ı ağır sigara içicisi erkek ler

Sigara kullanımı ile yakından ilişkilidir.

En sık tibial ve radial arterleri (ekstremite arterlerini) tutar

Klinik; Erken bulgular ; soğuk intöleransı Raynaud fenomeni , ekzersizle

artar ayaküstünde ağrı (instep kladikasyo), yüzeyel nodüler filebit (venöz
inflamasyon)

Vasküler yetmezlik belirginleştikçe ve nöral tutulum sonrası ağır ağrı

izlenir.

Kronik ekstremite ülserasyonlar ı gel işir ve bazı olgularda gangrene

Ayakta iskemik değişiklikler
dönü şür

Patogenez; Sigaranın bazı komponentlerinin direkt endotel hücre toksis itene neden olması ya da sigaranın damar duvar
kompone ntlerini modifiye ederek immün yanıt başlatma sı sonucu gelişir; pek çok Buerger hastası sigara ekstrelerine karşı

hipersensitifdir.

Patoloji ; Küçük ve orta boy damarlarda segmental akut ve kronik transmural vaskülit

Arter duvarında granülomlar + lümende trombüs + trombüs içinde nötrofillerden

zengin mikroabselerin varlığı ile karakterizedir

Zamanla cidarda progresif fibrozis +organize trombüs + lümende daralma, bunun

sonucu olarak ekstremitede ağır arter iyel dolaşım bozukluğu saptanır

Arter duvarında başlayan fibrozis ileri aşamada arter , ven ve siniri saracak şekilde
Tromboangitis obliterans
ilerler

Tedavi; Erken dönemde sigaranın b ı rakılması faydalı; ancak oluşan lezyonlar gerilemez

Gangren gelişen olgularda tedavi ampütasyon

Buerger hastalığı ve Behçet'de damarda Bypass operasyonu yapılması kontrendikedir.

 PATOLOJİ

Behçet hasta rğı

• Mukokutanöz bulgular (oral aftlar, genital ülserler, papülo püstüler lezyonlar, eritema nodozum,
yüzeye! trombofilebit)
• Venöz trombüsler
• Arteriyel anevrizmalar
• Nörolojik bulgular (dural-sagital trombüs)
• Göz bulguları (üveit)
Dr. Hulusi Behçet
• Epididimit
• En küçükten en büyüğe bütün boy damarları tutabilen vaskülit; Behçet
• Pulmonel arter anevrizması; Behçet

VENÖZ HASTAllKlAR

Variköz venfer
Bunlar anormal boyutta ancak dilate ve düzensiz venlerdir.

Neden sıklıkla lümen içinde basıncın artışı, nadiren damar duvarında destek doku kaybıdır. Vücuttaki her ven etkilenebilirsede,
yüksek venöz basıncın en yoğun hissedildiği ayağın yüzeye! venleri en sık etkilenir.

50 yaş üzeri kişilerin %50'sinde alt ekstremite varisleri saptanır ve kadınlarda erkeklere oranla çok daha sık görülür.

Alt ekstremite varislerinin gelişmesi için risk faktörleri; Pozitif aile hikayesi olan yaşlı kadınlar, uzun süre ayakta duran kişiler,
şişmanlık, gebelik , tromboflebit yönünde pozitif hikayenin varlığıdır

Olgular genelde asemptomatiktir .

Her ne kadar yüzeyel variköz venler genellikle tromboze iselerde, a kciğere embolizasyon gelişimi çok nadird ir.

ffebotroml,oz:ve tromf>offlebiit
Bu iki tanım venlerdeki trombüs oluşumu için sinonim olarak kullanılır.

Anlamlı trombüsler %90 alt ekstremitelerin diz üstü derin venlerinden kaynaklanır.

Olgular sessiz bir klinik seyir gösterirler, buna karşın bu bölge venleri akciğerde embolizasyon ve infarkt oluşumu için
ciddi potansiyele sahiptirler ve günümüzde önemli morbidite ve mortalite nedenidir.

Erişkinde akciğer karsinomları (en sık küçük hücreli akciğer karsinomu), çocukta mediastinal
S.ıırr;,erioırvena l'caw.
lenfomalar en sık nedendir
sendromuı
Hastalarda siyanoz, baş boyun ve kollarda venler dilate görünüm izlenir.

En sık izlenen neden, diz üstü derin venlerinden gelen trombüslerin ininferior vena kava'yı tıkamasıdır .

Predispozan maligniteler hepatoselüler ve renal hücreli karsinom va rlığıdır .

İnferiorvena kava
sendromu Hastalarda ayaklarda belirgin ödem , alt abdome nde yüzeye! kollater al veni erde dilatasyon ve renal
venler etkilenirse masif proteinüri gelişebilir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

LENFATİK DAMARLARIN HASTALIKLARI

Lenfanjitler
İnfeksiyonların lenfatikler içinden yayılmasıdır ya da lenf yollarının iltihabıdır

Ağrılı subkutan, kırmızı çizgi tarzında izlenir; en sık neden grup A P-hemolitik streptokoklardır.

Lenfödem
.,
Primer ve sekonder olmak üzere iki alt gruba ayrılır:

• Sekonder lenfödem nedenleri: Postinflamatuar lenfatik kanal skar yada trombüsü, malign neoplazilerin lenfatik
kanallarda obstrüksiyon yaratması, radikal cerrahi operasyonlar (aksiller küretaj), postradyasyon fıbrozisi, fılariazis.
• Primer lenfödem: Son derece nadir bir hastalıktır; basit konjenital lenfödem veya familial Milroy hastalığı
(heredofamiliyal konjenital lenfödem) olarak bilinir. Lenfatik kanalların agenezi ya da hipoplazisine karşılık gelir.

VASKÜLERTÜMÖRLER

Benign tümörler İntermediate grade tümörler Malign t ümörler

• Hemanjioma
Kapiller hemanjioma
Kavernöz hemanjioma
Pyojenik granülom (lobüler kapiller hemanjiom)
• Lenfanjioma
Kapiller (basit) lenfanjioma
Kavernöz (kistik higroma) lenfanjioma Kaposi sarkomu Anjiosarkom
• Glomus tümörü Hemangioendoteliyoma Hemanjioperisltoma
• Vasküler ektazi
Nevus flamneus
Spider telanjiektazi
Herediter hemorajik telenjiektazi
• Reaktif vasküler proliferasyon
Basiller angiomatozis

BENİGN VASKÜLER TÜMÖRLER

Hemanjiom
Çocukluk çağında en sık görülen tümörlerdir

Kırmızı - mor renkte, kapsülsüz ve ağrısız lezyonlardır

• Kapiller hemanjiom : En sık saptanan hemanjiomlardır.

Sıklıkla deride yerleşir . Kapsülsüz, 1-2mm lezyonlardır. Stroma içermeyen , kapiller

boyutunda ince cidarlı damarlardan oluşur.

• Jüvenil kapiller (strawberry) hemanjiom: Özel klinik bir varyanttır . Doğumda bulunur
ve hızla büyür, ilk birkaç aydan sonra büyümesi durur ve 1-3 yıl içinde küçülür ve yok
olur . hemanjiom
 PATOLOJİ

• Kavernöz hemanjiom : Büyük, kavern tipi vasküler boşluklardan oluşur .

İntravasküler trombüs ve distrofik kalsifikasyon sıktır

Sıklıkla deridedir fakat iç organ larda da (en sık ka r aciğer ; ardından merkezi sinir
sistemi) bulunabilir , sıklıkla klinik anlam taşımazlar

Von Hippel Lindau hastalığında, pankreas ve karaciğerdeki benzer anjiomatöz veya

kistik neoplazmalara eşlik eden serebellum , beyin kökü ve retinada kavernöz
Kavernöz Kapiller
hemanjiomlar (hemanjioblastom) bulunur . ..,

• Pyojenik granülom: Lobüler kapiller hemanjiomların ülsere, papiller varyantlarıdır.

Deri (tırnak yatakları) ve oral mukozada sıklıkla yerleşirler , travma sonrası

gelişebilirler

Mikroskopik olarak granülasyon dokusuna benzer

Granüloma gravidarum; aynı lezyonun gebelerde gingivada bulunma s ıdır . Gebe
tümörü olarak da bilinir . Doğum sonrası spontan iyileşir . Pyojenik granülom

Lenfanjioma
• Kapiller (basit) lenfanjioma: Sıklıkla baş, boyun ve aksillada, subkutan dokuda yerleşen 1-2 cm çapa
ulaşabilen lezyonlardır

• Kavernöz lenfanjioma (kistik higroma): Benign ve çocukluk çağında (en sık boyunda ve aksillada; çok
nadiren retroperitonda) sık saptanan tümörlerdir.
Turner sendromlu çocuklarda boyunda kavernöz hemanjiom sıklıkla saptanır.
Erişkinde en sık el bileğinde ağrılı, küçük nodül tarzında izlenirler (ganglion); endotelle döşeli birbirleri ile bağlantılı
dilate lenfatik kanallardan oluşur. Sınırları belirsiz olmasıve kapsülsüz olmaları nedeni ile rezeksiyonları zordur.

Glomus tümörü

Benign, ileri derecede ağrılı , glomus cismindeki modifiye düz kas hücrelerinden {nöromiyoarterial
reseptör olup ısıya bağlı arter kan akımını ayarlarlar) kaynaklanan tümör lerdir .
En sık izlendiği yer distal falanks (parmak ucu) ve sıklıkla da tırnak y ataklarıdır .

Genellikle lcm .'den küçük tümörlerdir ; ileri derecede ağrılı olmalar ı nedeni ile kemi k k ırıkları ile
karışırlar . Tam çıkarılamaz ise nüks ederler .

Basiler anjiomatosis

Sıklıkla AIDS olgularında ya da immün yetmez kişilerde izlenen opportunist ik bir infeksiyondur .
Etken gram negatif bir basil olan Bartonella ailesindendir (Bartonella henselae).
Glomus tümörü
Sıklıkla deri ve lenf düğümünde izlenir. Karaciğer ve dalakta görüldüğünde basiller peliosis adı verilir .
Kaposi sarkomuna mikroskop ik olarak son derce benzer .

VaskülerEktaziler(Telanjiektaziler)

• Nevus flamneus: Maküler kutanöz lezyonlar olup, dermal damarlarda dilatasyon

ile karakterized ir
Özel bir t ipi, çocuklarda görülen, deride kalınlaşma ile giden "port-wine stein" şarap
lekesi tipindeki lezyonlardır; yüzde izlenen şarap lekesi formundaki nevüsler,
leptomen ingeal anjiomatöz kitlelerle beraber mental reterdasyon, epilepsi, hemipleji
ve kafatasında radyoopasite ile karakterize "Sturge-Weber Sendromu"na sıklıkla
Yüzde şarap lekesi görünümü
e lik eder.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• Spider telanjiektaziler: Fokal, küçük, subkutan arteriyollerin, sıklıkla pulsatil

lezyonudur. Ortasına basınca solmaları tipiktir
Sıklıkla gövdede ve östrojenin arttığı durumlarda izlenirler
Kadınlarda gebelik, erkeklerde siroz en sık nedendir

• Herediter hemorajik telanjiektazi (Osler-Weber-Rendu Hastalığ ı): Otozoma l dominant bir hastalık olup,
mukoza! membranlar ve deride, multipl 5mm. 'den küçük, anevrizmal lezyonlar veya telanjiektazilerle karakterizedir.
Bu hastalıkta endotel hücrelerinde TGF-beta sinyal yolunda görev alan komponentlerden birin de mutasyon saptanır
Tipik olarak epistaksis, hemoptizi, sindirim ya da genitoüriner kanamalarla karakterizedir, ileri yaşlarda ciddi klinik
tablo yaratabilir.

INTERMEDI TE GRADEVASKÜLE TÜMÖRLE

Hemanjioendoteliyama
Benig-malign arasında; intermdiate grade damar tümörleridir .

Epiteloid hemanjioendotelioma orta-büyük boy venlerden kaynaklanır.

Klinik seyri çok değişken olan bu tümörler %40 lokal nüks; %25 metastaz ve %15 ölüm nedeni bile olabilir

Tümörü oluşturan hücreler epiteloid görünümde olduklarından karsinomlar ve melanom ile karışabilir

• Yeni doğanda karaciğerin en sık benign seyirli tümörüdür .

Kaposi Sarkomu (KS}

Genelde immünsüpresif kişilerde herpes virüs tip 8 (HHV-8 ya da KSHV) nedeniyle gelişir.

Kaposi sarkomu damar endotelinin malign tümörüdür.

Dört klinik formu bulunur:

a.Klasik KS:Tipik olarak yaşlılarda multipl kırmızı-mor kutanöz plaklar ve nodüller olarak başlar, sıklıkla alt ekstremite tutulur,
iç organ tutulumu nadirdir . Yavaş gidişli bir tablodur . İkinci bir maligniteye eşlik edebilir. Asemptomatik olup metastaz
yapmaz, fakat lokal agresif seyirlidir .

b. Afrika KS (endemik ya da lenfadenopatik kaposi): Klasik forma benzer; fakat daha genç erkek ve çocuklarda endemik
olarak görülür. Lokalize veya generalize lenfadenopati ile agresif seyreder, sık iç organ tutulumu izlenir; ölüm nedeni olabilir
c. Transplantasyona eşlik eden KS: İmmünsüpresyona bağlıdır, deride lokalize ya da iç organları tutan agresif seyir
gösterebilir . Hasta immünsüpresyondan çıktığında tümör spontan geriler.
d. AIDS'e eşlik eden KS (epidemik KS): AIDS'li olgularda , deri, mukus membranlar, lenf nodları ve sindirim sistemini sıklıkla
tutar. Agresif seyredebilir ve ölüm nedeni olabilir.

Patogenez ; Tüm hastalar KSHV ile infektedir ve tümörün gelişmesi için T hücre yetmezliği gerekir.

KSHV, endotel hücresinde latent infeksiyon a neden olur ve kodladığı bir protein VEGF üretimini uyaran G proteini kodlar,
endotel büyümesi ve sitokin üretimi uyarılır. Ay rı ca latent olarak infekte hücrelerde p53 inhibsyonu yaparak apopitozu durdurur.
 PATOLOJİ

Patoloji; Klasik kaposide deri lezyonları üç aşamada izlenir:

• Yama tarzı lezyon: alt ekstremitede pembe, kırmızı ve mor maküler lezyonlardır

Mikroskopik içcelemede granülasyon dokusundan ayrımı zordur

• Plak tarzı lezyon: daha büyük ve mor lezyonlardır

Prolifere şişkin, iğsi endotel hücreleri, ekstravaze eritrositler , hemosiderin yüklü

makrofjlar ve mononükleer hücreler içerir

Nodül tarzı lezyon: Prolifere şişkin, yüksek mitoz içeren, iğsi endotel hücreleri ,
Neoplastik iğsi endotel hücreleri,
ekstravaze eritrositler, hemosiderin yüklü makrofjlar ve mononükleer hücreler
ekstravaze eritrositler
içerir .

Klinik; Kaposi hemen daima deriden başlar.

Klasik Kaposi'nin en sık izlendiği yer deri, tibia ön yüzdür.

AIDS hastalarında ise Kaposi en sık yüzden başlar.

Hastalık klasik olarak küçük yama tarzı nonspesifik bir lezyon olarak başlar ve ana
kitlesel lezyonun çevresinde küçük satellit lezyonlar izlenir.

Takiben daha proksimale yayılarak ve yüzeyden hafifçe kabararak plak aşamasına

geçer.

Son aşamada ise nodüler - tümör evresi izlenir.

Kaposi'nin en sık tuttuğu iç organ lenf nodu ve midedir.

Mide kaposileri ölümcül kanamalara neden olabilirler. Yüzde kaposi sarkomu

Klasik Kaposi sarkomu sıklıkla yavaş seyirli bir tümördür , uzun bir sürvi söz konusudur,
endemik ve epidemik Kaposiler ise çok agresif gidebilir; özellikle iç organ tutulumu ile
2-5 yıl içinde fatal seyredebilir.

Tedavi; Klasik Kaposi'de cerrahi rezeksiyon yeterlidir

Multiple lezyon ve Lenf nodu tutulumu içeren dissemine olgularda radyoterapi kullanılabilir

AIDS hastalarında gelişen kaposide anti-HIV retroviral teda vi faydalıdır ; ayrıca interferon-gamma ve anjiogenez inhibitörler etkili
kullanılır.

MAIJİGN VASKÜLER
TÜMÖRLER

Anjiosaııkom

Endotel kökenli, damarın malign tümörleri anjiosarkomlardır .

Hızlı gidişli fatal lezyonlardır; 5 yıllık sürvi %30 civarındadır

Yaşlı bireylerde ve deri, yumuşak doku, meme ve karaciğerde sık izlenirler.

Karaciğerin en sık primer sarkomu anjiosarkomdur ve arsenik içeren pektisitler, polivinil klorid {PVC) ve torotrast, karaciğer
anjiosarkomlarının etiyolojisinde yer alır.

Meme karsinomu nedeni ile radikal mastektomi olmuş ve üzerinden en az on yıl geçmiş kişilerde izlenen uzun süreli lenfödem
zemininden (özellikle de radyoterapi görenlerde) lenfanjiyosarkom gelişmesi tipiktir.

Postmastektomi lenfanjiosarkomu (radyoterapiye sekonder gelişir) Stewart-Traves sendromu olarak bilinir.

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Hemanjioperisitoma

Kapiller ve venüllerin çevresindeki perisitlerden (yeni çalışmalarda sıklıkla fibrobla st kökenli) köken alan, klinikte yavaş büyüyen,
ağrısız kitleler olarak saptanan tümörlerdir .

En sık alt ekstremite ve retroperitoneal yerleşimiidir.

Paraneoplastik olarak hipoglisemi gelişimine neden olabilir .

Tümörler in yarısı akciğer, kemik ve karaciğere metastaz yapar .

'
...
~
~

Temporal Churg-
Takayasu Wegener PAN Lökositoklastik Burger Behçet
arterit Strauss
Tutulum alanı

Aort + + . . . . . .
' ~

Orta boy
+ + + + + . + +
arter

Küçük boy
. . + + + + + +
arter

Kapiller . . . . . + . +
-

Ven . . . . . + + +
- "

Lezyondabulunan inflamatuvar hücreler

Lenfosit + + + + +/· +/· +/· +/·

Makrofaj + + + + +/· +/· +/· +/-

Nötrofıl Nadir Nadir + + +/- +/· +/· Şart

Eozinofil Çoknadir Çok nadir +/· Şart +/- +/· +/· +/·

Diler özellikler

Granülom + + + + . . . .
- ·-
'"

Dev hücre + + + . . . . .
Tromboz +/· +/· +/· +/· +/· +/· Şart +/·

Serum
. . + + . . . .
ANCA

50 yaş üstü
S0yaş altı Hemopt izi,
kadın,

kadın , burunda
polimyalji
Sigara
nab ızsızlık, septum A s tım, ato pi, Nen-spesifik,
romatika ,
kullanımı , Orogenital
Klinik pulmonel perfora syonu , myokard it , Hipertan siyo n, Deği şken
sedim 100,
ekstrem ite ülserler
hipertan siyon, böbrekte kardiyomyopa ti t est is a ğrısı
oftalmik
gangreni
aort kresent ik
arter
yetmezliği glomerülonefr it
tutulumu

SPOT BİLGİLER
• Yaşlılarda muskilerarterlerin rnedialarındcı kalsifikasyon
hangidamar darlığını gösterir... Mönckeberg'in medial
kalsifiksklerozu
• Ateroskleroziçinriskfaktöriiolanmikroorganizmcılar ...
Klamidya Pnömoniave CMV
• Aterosklerozda ilk morfolojik değişiklik ... Yağ
damlacıkları
• Aterosklerozun (AS) en karakteristik lezyonu...
Aterom plakları
• AS, en sık neredegörül<r
.. . Renalarterlerin distalindeki
abdominal aorta
• AS nerede görülmez... Pulmoner arter ve çıkan
aorta
Aterom plağı gelişimi için gereken hücreler ve
fonksiyonları ... Tunika mediadan tunika intimaya göç
ederek destek doku oluşturan düz kas hücreleri,
kolesterol taşıyan makrofajlar .
• AS patogenezinde neler var ...
1) Endotel hasarı
2) Lipoprotein infiltrasyonu
3) Hücresel değişiklikler
• AS patogenezinde ilk meydana gelen -. Endotel
hasarı
• AS patogenezinde en son meydana gelen ...Düz
kas hücreleri göçü ve ECM (ekstrasellüler matriks)
sentezi
• büz kas hücrelerini aktive eden faktörler ... Platelet
kaynaklı büyümefaktörü (PDGF), endotelin-1, trombin,
fibroblast büyümefaktörü (FGF),gama-interferon ve
interlökin-1
• büz kas hücrelerini inhibe eden faktörler __heparan
sülfat, nitrik oksit ve TGF (Transforme edici büyüme
faktörü)-beta
• Hyalen arterioskleroz hangi hastalıklar ı n
bulgusudur . . . Benign hipertansiyon ve DM (Diabetes
Mellitus)
• Hiperplastik arterioskleroz , fibrinoid nekroz ve damar
duvarında soğan zarı tarzında düz kas kalınlaşması
neyin bulgusudur.. . Malign hipertansiyon
P-ANCA (Antinötrofilik sitoplazmik antikor) neye
karşı oluşmuş bir antikordur ... Miyeloperoksidaza
karşı
• C-ANCAneyekarşıoluşmuşbirantikordur .. •Proteinaz
3 enzimine karşı
• Hangi damar vaskülitinde ANCA + olur ..• Küçük
damar vasküliti
• Poliarteritis Nodoza (PAN) kimde sık görül<r.. . Orta
ycış
• PAN ın klasiktutuluroo
...Orta boydamarlardatransmural
ve atlamalı tutulum yapar.
• Klasik PAN nereyi tutmaz .. . Pulmoner arter dalları
ve aortadan çıkan damarları tutmaz
PAN en sık nereyi tutar _.Böbrek
• PAN- HBV {Hepatit B Virils) birlikteliği var mıdır .•. %30
vakada serumda HBV antijeni pozitiftir .
• PAN'da p-ANCA nasıldır .. . negatif .
TUS HAZIRUKMERKEZLERİ
• Wegener Granülomatozisi yeni adı ... Granülomatozis
Polianjit
• Granülomatozis polianjit kimlerde sıktır .. . 40 yaş
erkek
• Granülomatozis polianjitte c-ANCA nasıldır . . .
sıklıkla pozitif .
• Granülomatozis polianJitinklasik bulguları .. .
1) Üst -alt solunumyollarında nekrot izan granülom
2) Akciğer tutulumu
3) Glomerülonefrit (FSGS (Foka! segmental
glomerüloskleroz) , Kresentik glomerülonefrit)
Lökositoklastik vaskülit tuf'ulumu (Mikroskopik
PAN) ... Klasik PAN'a göre daha küçük arteriyol ve
venül tutulumu . Çoğunda lezyonlar deri ile sınırlı .
• Mikroskopik PAN'da p-ANCA nasıldır ... pozitiftir .
Churg-Strauss sendromunun histopatolojisi ... Eozin
ofil den zengin ve granülom içeren lezyonlar.
Churg - Strauss sendromuna eşlik eden
hastalıklar ... Astım, Allerjik rinit vs.
• Churg- Strauss sendromunda p- ANCA
nasıldır .•. Pozitif .
• Temporcıl arter it arteritler arasında en sık
görülendir.
• Temporal arterit nereleri ve nasıl tutar .. . Karot isin
ana dallarını segmental tutan granülomatöz vaskülit .
• Temporol arterit kimde sık görül<r... Yaşlı kadınlarda
ve sıklıkla Polimyaljia Romatika ile birlikte .
• Ternporalarteritte klinik-.Görrnekaybı laboratuvar __
Sedimantasyon çok yüksek
• Takayasu Arteriti nereyi ve nasıl tutar .. . Aort ve
aorttan çıkan ana dalları, pulmoner arteri tutan kronik
granülomatöz vaskülit .
• Takayasu kimlerde sık görülür •. . Genç kadınlarda
• Genç kadınlarda koroner arter vasküliti ... Takayasu
arteriti
• Tanısı anjiyografi ile konulabilen vaskülit ...Takayasu
arteriti
• Kawasaki hastalığı kimlerde sık görülür ve nasıl
seyreder . .. İnfant ve erken çocukluk çağının akut
febril hastalığı . Bu yaşlarda koroner arter vasküliti
ile seyreder .
• Kawasakioluşum mekanizması ••• Endotel ve düz kas
hücrelerine karşı antikor.
Endotel hücrelerine karş ı antikor oluşturan 2
hastalık ... SLE (sistemik lupus eritematozus) ,
Kawasakihastalığı
· MI (miyokard enfarktüsü) ile giden vaskülitler . . .
PAN, Takayasu arteriti, Kawasakihastalığı
• Tromboanjitis Obliterans kimlerde sık görülür
ve nereyi tutar . .• 25-50 yaş arası, sigara içen
erkeklerde , tibial ve radial arter vasküliti.
• Komşuvenvesiniridetutabileııvaskülit ...Tromboanjitis
obliterans
• Granülomatöz vaskülitler ... Wegener, Churg-
Strauss, Temporal arterit , Takayasu, Tromboanjitis
obliterans
• Aort anevr i zmaların ı n en sık nedeni . . .
Ateroskleroz
• Anevrizma en sık nerede izlenir ... Abdominal aorta,
renal arterin çıkış yerinin distali
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

4. Aterogenezde en erken gözlenen değişiklik

Sifilitik aort anevrizması için bilinecekler nedir . . . aşağıdakilerden hangisidir?
Obliteratif endar t erit ve vasa vasor umda plazma
hücresinden zengin vaskülit . A) Düz kas hücresi proliferasyonu
B) Monositlerin makrofajlara dönüşümü
Tanıda plazma hücrelerininkullanıldığı hastalıklar ...
C) Endotel hücresi zedelenmesi
Sifil iz, kronik endometrit , otoimmün hepatit D) Damar duvarında lipoproteinlerin birikimi
Sifilitik anevrizma en sık nerede olur ... Ç ı kan aorta E) Ekstraselüler matriks proteinleri birikimi
ve d olayısıyla torasik aorta
Doğru cevap: C
• Aort diseksiyonu için iki anahtar cümle... İleri
yaş hipertansif erkeklerde ve en sık çıkan aortada
5. Aterom plağının gelişiminde intimaya göç ederek
görülür .
çoğalan ve ekstraselüler matriks elemanlarını oluturan
Aort diseksiyonuna predispozan faktör ... Kistik hücre aşağıdakilerden hangisidir?
medial nekroz
A) Makrofajlar ... B) Düz kas hücreleri
Çocukluk çağının en sık görülen tümörü ... C) Endotel hücreleri D) Nötrofiller
Hemanjiyom E) Lenfositler
• Erişkinde en sık primer karaciğer tümörü... Kavernöz
Doğru cevap: B
hemanjiyom
• Kapiller hemanjiyomların ü1sere, papiller varyantları 6. Aşağıdakilerden hangisi aterom plağında görülen
nedir ...Granüloma piyojenikum komplikasyonlardan biri~?
Gebelerde gingivada bulunan hemanjiyom ...
A) Yağlı çizgilenme B) Kalsifikasyon
Granüloma gravidarum
C) Plak içine kanama D) Kolesterol embolisi
• Parmak uçlarında, tırnak yataklarında görülen ağrılı E) Trombüs gelişimi
tümöral lezyon. .. Glomus tümörü
Doğru cevap: A
• Kaposi sarkomununözellikleri. .. Damar endotelinden
köken alan borderline tümördür . Etken HHV (Human
7. Aşağıdakilerden hangisi vaskülit sendromlarından biri
Herpes Virüs)-8 dir . AIDS (Acquired Immune değildir?
Deficiency Syndrome) te en sık görülen tümördür .
Özellikle transplantasyon sonrası ve AIDS te A) Poliarteritis nodosa B) Takayasu
görülmesi açısından son derece yüksek soru değeri C) Henoch-Schönlein D) Tuberoskleroz
taşır . E) Wegener granülomatozisi

Yama, plak, nodülaşamalarının görü1düğü 2 tümör... Doğru cevap: D

Mikozis fungoides , Kaposi sarkomu
• Damarın en sık malign tümörü... Anjiyosarkom 8. Poliarteritis nodozadaki patolojik bulgu aşağıdakilerden
hangisidir?
• Hipoglisemiye neden olan damar tümörü ...
Hemanjiyoperisitoma A) Büyük arterlerde anevrizma
B) Küçük ve orta çaplı arterleri tutan fibrinoid nekroz ve lökosit
infıltrasyonu
C) Küçük ve orta çaplı arterlerde granülomatöz reaksiyon
D) Hyalin arteriyoskleroz
ÇIKMIŞ SORULAR E) Hiperplastik arterioskleroz

Doğru cevap: B

1. Aşağıdakilerden hangisi aterosklerozda majör risk 9. Aşağıdaki vaskülitlerin hangisinde morfolojik olarak
faktörlerinden biri değildir? farklı
evredeki lezyonların aynı anda, hatta aynı damarda
bulunması karakteristiktir?
A) Stresli yaşam B) Hipertansiyon
C) Sigara D) Diabetes mellitus A) Kawasaki hastalığı B) Takayasu arteriti
E) Hiperlipidemi C) Temporal arterit D) Poliarteritis nodosa
E) Wegener granülomatozu
Doğru cevap: A
Doğru cevap: D
2. Ateroskleroz en şiddetli ve yaygın olarak aortun hangi
kısmına yerleşir? 10. Hepatit B virus antijenlerine ilişkin immün komplekslerin
dokularda birikimine ikincil gelişen hastalık
A) Ascenden aorta B) Arcus aorta aşağıdakilerden hangisidir?
C) Torasik aortanın üst kısmı D) Abdominal aorta
E) Torasik aortanın alt kısmı A) Romatoid artrit B) Sistemik lupus eritematozus
C) Serum hastalığı D) Poliarteritis nodosa
Doğru cevap: D E) Henoch-Schönlein purpurası

Doğru cevap: D
3. Çocuklarda özellikle aortada, intraselüler lipid
depolanması ile karakterize aterosklerotik lezyonlara ne
ad verilir? 11. Klasik poliarteritis nodosa aşağıdaki organlardan
hangisini en.il sıklıkla tutar?
A) Ateromatöz plak B) Fibroaterom plağı
C) Komplike plak D) Yağlı çizgilenme A) Akciğer B) Böbrek
E) Kalsifiye plak C) Kalp D) Dalak
E) Karaciğer
Doğru cevap: D
Doğru cevap: A
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

12. Üst ve alt solunum yollarında granülomatöz reaksiyonla 19. Altmış yaşında bir erkek hastada ani başlayan görme
dört
karakterize olan hastalık aşağıdakilerden hangisidir? bozukluğu nedeniyle yapılan temporal arter biyopsisinde
lümende trombüs , duvarda internal elastik rnembran
A) Wegener granülomatozu B) Good Pasture sendromu çevresinde granülomatöz iltihap saptanmıştır.
C) Poliarteritis nodosa D) Henöch Schönlein purpurası
E) Tromboangiitis obliterans
Bu hasta için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
Doğru cevap: A
A) Takayasu hastalığı
B) Buerger hastahüi
13. Kırk yaşında bir erkek hastaya, burundan gelen kanlı
C) Wegener granlomatozu
akıntı nedeniyle sinüzit tedavisi uygulanmış ancak fayda
D) Dev hücreli arterit
sağlanmamıştır. Yapılan nazofarenks biyopsisinde
E) Henoch - Schönlein purpurası
nekrotizan granülomlar , radyolojik incelemede ise

-
akciğerlerde pnömonik infiltrasyon varlığı saptanmıştır. Doğru cevap: D
Klinik tabloya akut böbrek yetersizliği eklenmiş ve serumda c
- ANCA(+) olarak bulunmuştur. 20. Aort ve büyük damarları tutan hastalık aşağıdakilerden

Bu hasta için M..Q!.üı. tanı aşağıdakilerden hangisidir? hangisidir?

A) Klasik tipte poliarteritis nodosa A) Takayasu arteriti

B) Mikroskopik polianjiitis B) Dermatomiyozit
C) Wegener granülomatozu C) Kawasaki hastalığı
D) Tüberküloz D) Skleroderma
E) Antiglomerül bazal membran hastalığı E) Wegener granülomatozu
Doğru cevap: A
Doğru cevap: C

14. Serumda nötrofıl granüllerine karşı antikorlar (ANCA) 21. Çocukluk çağında miyokard enfarktüsü, koroner
bulunması, aşağıdaki hastalıklardan hangisini arter anevrizması, rüptür ve trombozlara yol açan
düşündürür?
mukokutaneöz lenf düğümü sendromu da denilen
hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
A) Goodpasture sendromu B) Wegener granülomatozu
C) Pernisiyöz anemi D) Akut romatizmal ateş A) Poliarteritis nodosa B) Sifiliz
E) Myastenia gravis C) Kawasaki hastalığı D) Churg strauss sendromu
E) Good pasture sendromu
Doğru cevap : B
Doğru cevap: C
15. Aşağıdakilerden hangisi Wegener granülomatozu
bulgularından biri değildir?
22. Genç sigara içicilerde orta ve küçük arterlerle birlikte
ven ve sinir paketini tutarak ekstremitelerde iskemik
A) ANCA pozitifliği değişikliklere yol açan vaskülit aşağıdakilerden
B) Böbrekte hızlı ilerleyen kresentik glomerülonefrit hangisidir?
C) Üst solunum yolunda ülserler ve granülomlar
D) Akciğerde granülomatöz inflamasyon A) Ateroskleroz B) Dev hücreli arterit
E) Aort tutulumu C) Tromboanjiitis obliterans D) Mikroskobik polianjiitis
E) Wegener granülomatozu
Doğru cevap: E
Doğru cevap: C
16. Yaygın döküntüler, palpabl purpura, dermal venüllerde
lökositoklastik vaskülit ve glomerüllerde lgA birikimi ile 23. Kaposi sarkomu ~ aşağıdaki hücre tiplerinin
karakterize bir tablo oluşturan hastalık aşağıdakilerden hangisinden köken alır?
hangisidir?
A) Fibroblast B) Osteoblast
A) Henoch-Schönlein purpurası C) Perisi! D) Damar endoteli
B) Wegener granülomatozu E) Fibroblast
C) Tromboangiitis obliterans Doğru cevap: D
D) Poliarteritis nodoza
E) Takayasu arteriti
24. Dört yıl
önce böbrek transplantasyonu olan 38 yaşındaki
Doğru cevap: A kadın hastada lenf nodülleri, mukozalar ve iç organları tutan
multipl lezyonların iğsi hücreler ve kapiller damarlardan
17. Yaşlı hastalarda aort, karotis ve oftalmik arterleri tutan oluştuğu görülüyor . Bu hücrelerde Human Herpes virus 8
damar hastalığı aşağıdakilerden hangisidir? DNAsı bulunuyor.

A) Wegener granülomatozu B) Takayasu hastalığı

Bu hasta için~ tanı aşağıdakilerden hangisidir?
C) Poliarteritis nodosa D) Kawasaki hastalığı
E) Dev hücreli arterit A) Kaposi sarkomu B) Sitomegalovirus enfeksiyonu
C) B hücreli lenfoma D) Nörofibromatozis
Doğru cevap: E
E) Mikobakteriozis

18. Damar duvarında tunika intimada yırtık, mediada Doğru cevap: A

hematom aşağıdaki hastalıkların hangisinde bulunur?
25. Aşağıdaki vasküler tümörlerden hangisinin maligndir?
A) Travmatik anevrizma B) Dissekan anevrizma
C) Sifilitik anevrizma D) Pseudo anevrizma A) Glomus tümörü B) Hemanjiyoperisitom
E) Arteriovenöz fistül C) Kapiller hemanjiyom D) Kavernöz hemanjiyom
E) Kistik lenfanjiyom
Doğru cevap: B
Doğru cevap: B
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

26. Yetmiş altıyaşındaki HIV(-) erkekhastanınsağayağında 6 6. Aşağıdakilerden hangisi ANCA (+) durumlardan biri
yıldır varolan 4 adetmornodülerlezyondanbiyopsialınıyor . ~?
Histolojik incelemede dermiste iğsi hücre proliferasyonu ,
A) Romatoid artrit B) Primer sklerozan kolanjit
bu hücreler arasında eritrosit içeren yarıklar ve çok sayıda
eozinofilik hiyalin cisimcikler görülüyor . lmmünohistokimyasal C) Primer biliyer siroz D) Mikroskobik PAN
incelemede iğsi hücrelerde HHV-8 ve CD31/CD 34 pozitifliği E) Ülseratif kolit
saptanıyor. Doğru cevap: C
Bu hasta için~ tanı aşağıdakilerden hangisidir?
7. Aşağıdaki vaskülitlerden hangisi granülomatöz polianjit
A) Bazal hücreli karsinom B) Skuamöz hücreli karsinom olarak bilinir?
C) Kaposi sarkomu D) Merkel hücreli karsinom
E) Hemanjiyosarkom A) Kawasaki hastalığı
B) Wegener granulomatozis
Doğru cevap: C C) Poliarterit is nodosa (PAN)
D) Mikroskob ik Polianjitis .,
E) Churg-Strauss sendromu

ÇALIŞMA SORULARI Doğru cevap: B

8. Çoğunlukla genç kadınlarda sağ ve sol kol arasında

30-40 mmHg basınç farkına neden olabilen ve HLA-
1. Elli beş yaş civarı kadınlarda izlenen orta boy muskuler DR-4'ün sık görüldüğü damar hastalığı aşağıdakilerden
arterlerde distrofık medial kalsifıkasyonla karakterize hangisidir?
hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
A) Poliarteritis nodoza B) Temporal arteritis
A) Ateroskleroz C) Kawasak i hastalığı D) Wegener granulomatozis
B) Metastatik kalsifikasyon E) Takayasu arteriti
C) Mönckeberg medial kalsifik sklerozu
D) Arterioloskleroz Doğru cevap: E
E) Dissekan aort anevrizması
9. Anti-endotelyal antikorlar aşağıdaki vaskülitlerin
Doğru cevap: C hangisinin patogenezinde yer alır?

2. Hayatın ilk yıllarında ortaya çıkan ve aterosklerozun A) Granülomatöz polianjit B) Poliarteridis nodoza
öncüsü olarak kabul edilen lezyon aşağıdakilerden C) Kawasaki hastalığı D) Takayasu arteridi
hangisidir? E) Tromboanjitis obliterans

A) Trombüs B) Ülserasyon Doğru cevap : C

C) Yağlı çizgilenme D) Kalsifıkasyon
E)Aterom 10. Aşağıdaki vaskülitlerin hangisinde granülom görülmez?
Doğru cevap: C A) Granülomatöz polianjitis B) Takayasu arteridi
C) Temporal arterit D) Tromboanjitis obliterans
3. Aşağıdakilerden hangisi aterosklerozun özelliklerinden E) Kawasaki hastalığı
biri~?
Doğru cevap: E
A) Aterosklerozun en önemli sonuçlarından biri miyokard
enfarktüsüdür. 11. Elli dokuz yaşında hipertansif erkek hasta şiddetli sırta
B) Aterosklerozda damar duvarında izlenen temel lezyon vuran göğüs ağrısı şikayeti ile acile başvuruyor. Miyokard
intimada lipitlerden zengin fibröz yağlı plaktır. enfarktüsü düşünülen hastada EKG ve enzim düzeyi normal
C) Damar duvarındaki lezyonların ortaya çı k ışın ı baş l atan olarak geliyor .
olay endotel zedelenmesidir .
D) Aterosklerozda en sık tutulan arter üst ekstrem ite Bu hastada ~ tanı aşağıdakilerden hangisidir?
arterleridir. A) Berry anevri zması B) Sakküler anevrizma
E) Aterosklerotik plak yüzeyinde meydana gelen akut C) Dissekan aort anevrizması D) Fuziform anevrizma
değişiklikler sonucu ani kardiyak ölüme neden olabilir .
E) Aterosklerotik anevrizma
Doğru cevap: D
Doğru cevap: C

4. Aterom plaklarında izlenen köpük hücreleri hangi

12. Dissekan aort anevrizmasında ~ rastlanan
hücrelerden köken alırlar?
histopatolojik değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?
A) Mast hücreleri B) Fibroblast
A) Obliteratif endarterit B) Aterom plak
C) Monosit D) Endotel hücreleri
C) Kistik medial nekroz D) Hyalen arterioloskleroz
E) Kas hücreleri
E) Granülomatöz arterit
Doğru cevap: C
Doğru cevap: C
5. Aterom plağı aşağıdakilerden hangisini ~?
13. Çocukta karaciğere yerleşen, borderline olan ve yüksek
A) Düz kas hücreleri makrofaj ve diğer lökositler debili kalp yetmezliğine neden olabilen damar tümörü
B) Kollajen ve elastik lifler aşağıdakilerden hangisidir?
C) Bakteri kümeleri
A) Kaposi sarkomu B) Hemanjiyoendotelyoma
D) Lipidle yüklü köpük hücreleri
E) Kalsifıkasyon C) Hemanjiyoperisitoma D) Glomus tümörü
E) Piyojenik granülom
Doğru cevap: C
Doğru cevap: B
m KALPHASTALIKLARI
VE PATOLOJİSİ
Konjestif Kalp Yetersizliği

Kalp yetmezliği geliştikçe kompansatuar mekanizmalar çalışmaya başlar;

- Sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış , katekolamin deşarjı ile kalp kas ı lma gücünü artırır ve pozitif inotrop ik etki
gelişir; kalpte konsantrik hipertrofi izlenir
- Kalpten perifere yetersiz kan pompalanması sonucu renal iskemi nedeni ile renin-anj iotensin sistem inin devreye girmesi
ve artmış su ve tuz reabsorbsiyonu ile kan volümünde
- Yeterli kan hala kalpten pompalanamıyorsa
artışa

diastol sonu ventrikül

neden olur .
basıncı
-
ve hacmi artar , kardiak kas lifleri uzar ve
gerilir; sonuçta kalp dilate olur .
Eğer kalpden kan çıkışı yeterli seviyedeyse "kompanse kalp yetersizliğinden bahsedilir" .
Belli bir noktadan sonra ise uzamış liflerin sağladığı artmış kasılma gücü sabitlenir ve azalmaya başlar . Bu durumda kan
çıkışı yeterli seviyede tutulamıyor ise "dekompanse kalp yetersizliğinden" bahsedilir .
• Sol kalp yetersizliğinin ilk ve en sık klinik bulgusu dispnedir .
• Sağ kalp yetmezliğinin ilk bulgusu pretibial ödemdir (hasta yatıyorsa sırtta ödem).

Konjestif Kalp Yetersizliğinin tipleri:

a- Sol kalp yetmezliği;

Sol kalp yetersizliğinin en sık izlenen dört Sol kalp yetersizliğinde gelişen klinik bulgular:
nedeni: • Pulmoner venöz basınçta artış
• İskemik kalp hastal ı ğı • Akciğerde konj esyon ve ödem; nefes darlığı
• Hipertansiyon Akciğerde yaygın hemosiderin birikimi (akciğerin kahverengi dönemi)
• Valvüler hastalıklar (aort ve mitral kapak) Balgamda hemosiderin yüklü makrofajların varl ığı (kalp hatası
• Miyokard hastalıkları (miyokardit ve hücreleri)
kardiyomiyopatiler) • Sağ kalp yetersizliği gel i şim i. Organlarda hipoperfüzyon ve disfonksiyon

Sistolik sol kalp yetmezliği; Kalbin pompalama fonksiyonunda zayıflamaya karşılık gelir . En sık neden iskemik kalp
hastalığıdır . Genç hastalarda viral myokarditler ve kardiyomyopati sıklıkla nedendir.

Diastolik kalp yetmezliği; Kalp kompliansının (esneyeb i lirliğinin) azalması ve buna bağlı diastolik dolma basıncının artması
sonucu gelişir . Ventriküler hipertrofili hipertansiyon en sık nedend ir.

Nadiren amiloidoz ve sarkoidoz gibi infiltratif hastalıklarda da gelişebilir .

b- Sağ kalp yetmezliği;

Sağ kalp yetersizliğinin en sık 5 nedeni: Sağ kalp yetersizliğinde gelişen bulgular;
• Sol kalp yetmezliği • Sistemik venöz basınçta artış
• Yetmezliğe neden olmayan sol kalp lezyonları (mitral • Yumuşak doku ve iç organlarda konjesyon ve ödem
stenoz ve yetersizlik)
• Hepatomegali (Muskat, Nutmeg; "Hint cevizi karaciğeri"
• Pulmoner hipertansiyon (KOAH, pulmoner emboli , iZiKardiyak siroz)
pulmoner damar hastalıkları, göğüs hareketinin azaldığı
• Konjestif splenomegali
hastalıklar)
• Alt ekstremitede gode bırakan ödem
• Valvüler hastalıklar (triküspit , pulmoner)
• Hidrotoraks , asit, anazarka tarzı ödem
• Miyokard hastalıkları (miyokardit ve kardiyomiyopatiler)

Sağ kalp yetmezliğin i n ilk bulgusu ödemdir ; ayaktaki hastalarda bilek ve pretibia l bölgede; yatan hastalarda sırtta öden
gelişir; ağır olgularda anazarka tarzı ödem gelişebilir

Sağ kalp yetmezliğinde tüm vücut konjesyondadır; ancak en çok etkilenen organ karaciğerdir . Karaciğerde erken evrede
konjestif hepatomegali , ardından santral bölgede konjesyon ve portal bölgede non-konjesyone (nutmeg/muskat karaciğer)
görünüm gelişir, ardından zamanla sentrilobüler nekroz ve ileri evrede kardiyak siroz gelişir .
 MERKEZLERİ
TUS HAZIRLIK

c- Biventriküler yetmezlik

d- Yüksekatımlı konjestif kalp yetmezliği

• Artmış stroke volüm • Hipertiroidi

• Kan viskozitesindeazalma • Ağır anemi
• Periferal resistanarteriollerde vasodilatasyon• Venöz dönüşde artış ➔ Tiamin eksikliği , erken faz endotoksik şok

• Arteriovenöz fistül • Venöz dönüşde artış ➔ Travma (en sık neden), hemodializ (cerrahi şant) , Paget hastalığı mikst
dönem

HİPERTANSİF KALPHASTALl~I
Hastalarda saptanan ana yapısal patoloji konsantrik sol ventrikül
hipertrofisidir
Hipertansiyonda kalp bulguları sistemik küçük çaplı damarlardaki artmış

basınca cevaben gelişir .

Kalpte ventriküler hipertrofiyi uyaran, miyokard üzerindeki artmış basınç

yüküdür.
Hipertrofi duvarı simetrik olarak kalınlaştırır (Konsantrik hipertrofi)
Klinikte tablo ağırlaşmadıkça hastalar asemptomatikdir .
Sistemik hipertansiyonun olası sonuçları;
• Kardiyak hipertrofi ve yetersizlik
• Ateroskleroz
• Dissekan aort anevrizması

• İntraserebral hemoraji
• Nefroskleroz gelişimi Konsantrikhipertrofı
• Ani kardiyak ölüm
• Retinopati

Hipertrofi paterni Neden Kalp ağ1rhğ1 Duvar kahnhğ1 Ventrikül

Konsantrik Hipertansiyon Artmış Artmış Normal

Eksantrik Kapak hastalıkları Artmış Normal Dilate

Asimetrik Kardiyomiyopati Artmış Artmış Daralmış

HİPBMANSiP KALP
PUIMONBR HASrAUÖI
(KORPULMONALB)
Pulmoner hipertansiyona c evaben gelişen sağ kalp yetersizliği, dilatasyonu ve hipertrofısidir.
Akut kor pulmonale en sık pulmoner arter embolisi nedeniyle oluşur (en sık diz üstü derin venlerinden
kaynaklanır). Hastada sağ ventrikül dilatedir ama hipertrofık değildir.

Kronik kor pulmonalenin en sık nedeni KOAH'tır. Akut tablodan farklı olarak sağ ventrikülde hipertrofı saptanır.

Diğer kor pulmonale nedenleri:

• Akciğer hastalıkl arı:
KOAH, difüz pulmoner interstisyel fıbröz, geniş atelektazi, kistik fıbroz)
• Pulmoner damar hastalıkları: Emboli, vasküler primer skleroz, arteritler (Wegener granülomatozu gibi), ilaç-
toksin-radyasyon nedenli skleroz
• Göğüs hareketini engelleyen hastalıklar: Kifoskolyoz, şişmanlık, nöromuskuler hastalıklar

Dcırlığın yeri ve şiddetine göre döı-t klinik sonuç ortaya çıkar

• Anjina pektoris
• Akut miyokard enfarktüsü
• Ani kardiyak ölüm
• Kronik iskemik kalp hastalığı ve kalp yetersizliği
 PATOLOJİ

Anjina pektoris

Anjin a oektori~ neden ,,

a- %90 koroner arterlerde aterosklerotik daralma
b- %10 olasılıkla izlenen nedenler :
Koroner arterlerde vazospazm
Miyokardın küçük çaplı damarlarının hastalığı (diyabet)
Aort valvül hastalıkları (aort darlığı, yetersizliği)
Koroner arterit (Kawasaki, PAN)
- Kan miktarında azalma, ihtiyaçta artma (kalp hızı ve kontraksiyonund a
artma, hipertiroidi, ateş, gebelik)

Klinik olarak anlamlı aterom plakları sol anter ior desenden ve sol sirkumflek s arter in ilk birkaç santum et resinde veya s ağ

koroner arter boyunca yerleşirler .

• %70'in altında darlık asemptomatiktir .

• %70'in üstündeki darlıklar "kritik stenoz" olarak adlandırılır; bu olgularda eksersizle gelişen göğüs ağ rısı var ise
"stable anjina" olarak adlandırılır.

%90 veya üstündeki darlıklarda dinlenmekle gelen ağrı izlen ir ki bu ta bloya " unst able anji na" olarak a d lan d ırılır

Koronerin akut tıkanmas ı kollateral ge l işimine imkan vermez ; ancak uzun süreli tıkanıklıkl ar kollateral geli şimini uyarır ve bu
klinik tabloyu düzeltebilir .

Koroner atero skleroz gelişımı ~

İnflamasyon: Aterom plaklarında ağırlı k la T lenfo sit ve makrofajlar toplanır ; ve düz kas hücre prolif erasyonu, aşırı matriks
üret imi, lipid kare, kolesterol, kalsifikasyon , nekrotik debri ile bir arada bulunu r
• Akut koroner sendromlarda: Aterom plağın ın akut tıkanmas ı nı s a ğ la yan pl ağ ın rüptürü s onra sı uzerin de gelişen

trombüslerdir . Lümen tcJmtıkandığında transmu ral myo kard infar ktü süne; parsiyel lümen t ı kanmaların da subendoka rdiy al
myokard infarktüsüne neden olur .
• Vazokonstrüksiyon: Aterosklerotik damarda vasokonstrüksi yon yapabil en nedenler ; d ol a şan kandaki adr enerji k
agonistler, lokal salınan trombosit kaynaklı medyatörler , endotelde üret ilen Nü gibi maddelerin üretiminde bozulma,
perivasküler inflamatua r hücr eler den sa lın a n medyatörlerdir .

Akut koroner sendrom Kor ener art erdeki aterom pl ağının rüptürü nü tanım l ar . Ate rom plağının oluşum u ndan rüptü ru'le
kadar her aşamada inflama syon öneml i ro l alır . Ayrıca plak içi kanama, plak içi basınc ı a rttır ır ve t akiben plak rüptüre oı ur

fissür gelişir yada ülserasyo n izlen ir; üzerine otur an trombüs ile koroner arte r akut olarak t ı kan ı r ve has ada unstable a nı ın a .

myokard infarktüsü geli şimi veya ani kardiy ak ölüm ge l i ş i m i ile sonuç la n ı r . Nadiren korone r vazospazm nedele gelişeb ilir .

Anjina pektor is alt tipler i

Stab le angina
En sık izlenen anjina tipidir.
Tipik (stabil) Koroner damardaki aterom plağında parçalanma yoktur , sabit %75 ci va rı
tıkanıklık vardır . Reversible bir tablo olarak kabül edilir .
anjina
Egzersiz ya da stres gibi miyokardın oksijen ihtiyacı arttığı durumlarda
ortaya çıkar; ve dinlenmekle ya da nitrog liserinle azalır .
Unsta bl e a ngina
Anjinal ağrının sıklığında artma ile karakterizedir .
Gittikçe daha az egzersizle oluşur ve daha uzun sürer (20 dakikadan fazla) .
Unstabil anj ina
İrreversible bir tablo olarak kabül edilir.
Hastalarda aterom plağı rüprüte olmuştur ve üzerinde trombüs bulunur

Dinlenmede gelen ve hastayı uykusundan uyandırabilen ve sıklıkla istirahat

Prinzmeta l halinde ve sabaha karşı gelen bir ağrıdır .
(varyant) Koroner arter spazmı nedenlidir
anj ina ST yükselmesi, ventriküler aritmiler izlenebilir .
Tedavide Ca++ kanal blokörleri ve vazodilatörlere yanıt verir.

Miyokard infarktüsü
Lokal iskemi nedeniyle oluşan sınırlı bir alandaki miyokardın koagülasyonnekrozudur.
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

Erkeklerde sıktır ve genellikle 65 yaş altında izlenir. Menopoz sonrası kadında risk artar ve yaşlı kadınların en sık
ölüm nedeni myokard infarktüsüdür.
Patogenezde en sık koroner arter yerleşimli aterosklerotik plakta rüptür ve üzerine trombüs oturması ile koroner
damarın tıkanmasıdır (olguların %90'ı)

Subendokardiyal miyokard enfarktı; kalbin en az kanlanan kısmı olan subendokardiyal bölgesinde, genellikle
koronerlerde parsiyel tıkanma ve genellikle buna eşlik eden sıvı kaybı sonucu gelişen nekrozu tanımlar.
Myokardda nekroz damarın tıkanmasından 20-40 dk. sonra başlar.
İnfarkt alanının tam boyutuna ulaşması genellikle 3-6 saat alır
Bu periyod sürecinde trombolit ik ajan l arın uygulanması (streptolizin, doku plazminojen aktivatör) infarktı
sınırlayabilir.
.,.
Uzun sürede yavaş gelişen tıkanma l ar kollateral oluşumuna yol açarlar. Bu uzun vadade infarkt sınırlarını küçültür.

Subendokardiyal ve transmural myokard infarktüsleri arasındaki farklar

Subendokardiyal infarkt Transmuralinfarkt
- -• -"'r - -- WMkSotmonlh• -
• Multifokal • Unifokal
• Yama tarzı • Solid
• Kalp iç yüzünde dağınık • Bir koroner arter trasesine
• Koronerde trombüs
nadir
uygun
• Koranerde trombüs sık
)
• Şok gelişimi sık
• Hipotansiyon gelişimi sık
• Perikardit gelişimi sık
• Perikardit gelişimi yok
• Anevrizma gelişimi
Subendokardiyal infarkt
•
•
Anevrizma gelişimi yok
EKG'de patolojik Q yok
izlenebilir
• EKG' de patolojik Q var - FintanclNc;ond"W' •- - 4"-!ıırJ-,. -
...._,.
- --■ Offf!Offltıa -

• Transmural myokart infarktüslerinde %10 koroner arterde

'
trombüs aptanmaz . Bu olgularda olası nedenler ;
vazospazm , emboli , vaskülit , orak hücre li anemi , amiloid ,
aort stenozu , şok tablosu ve geç i rilmiş kalp cerrah isi
olabilir.
Transmural infarkt

Miyokard enfarktüsünün lokalizasyonu, tıkanma bölgesi ve koroner do l aşımın anatomisi ile belirlenir .
a- Sol ön inen dal (%40-50): Sol ventrikülün ön ve apikal bölgeleriyle komşu interventr iküler septumun
2/3'ünde (anteroapikal miyokard enfarktüsü); insanda en sık ateroskleroz bu damarın ilk 2 cm'si üzerinde
bulunur.
b- Sağ koroner arter (%30-40): Sol ventrikülün arka kısmı ve septum 1/3 arka kısmı (sağ baskın sirkülasyon)
c- Sol sirkumfleks koroner arter (% 15-20): Sol ventrikül dış duvarı (Sol koroner dolaşımı baskın kişilerde
arka duvarı da besleyebilir).
Myokart infarktüsünde tanı: Klinik + EKG'de 1 mm'den fazla ST segment elevasyonu ve ya yeni oluşan sol dal
bloğu + kardiyak enzimlerin yükselmesi ( birkaç saat içinde CK, CK-MB ve troponin yükselir). Troponin myokard
hasarı için spesifiktir.

Kardiyak enzimler yüksek ancak EKG non-d iagnostik ( non-ST-elevasyonlu MI) ise bu plağın rüptüre olduğu fakat
lümenin tam tıkanmadığı anlamına gelir; sıklıkla myokartta hasar oluşur.

Miyokard İnfarktüsünde Kalpte İzlenen Morfolojik Değişiklikler

Zaman 1 Makroskobik 1 Mikroskobik
Reversible hasar
0-30 1 Deği şiklik yok 1 Değişiklik yok
dakika 1 Elektron Mikroskobisi; iskemi bulguları , kas hücrelerinde gevşeme , mitokondriyal şişme, glikojen kaybı

İskemik kalp kasında izlenendeğişiklikler

• Saniyeleriçinde kalp kasında ATP düzeyi dü ş meye ba ş lar
• 2 dakika içinde kontraktilite kaybı
• 10. Dakikada içinde ATP düzeyi %50 ye dü şer
• 40. DakikadaATP düzeyi %10 a düşer
• Birincisaatten sonra mikrovasküler hasar başlar
 PATOLOJİ

İrreversible hasar
Sıklıkla bulgu saptanmaz
Değişiklik yok
1/2-4 saat İnfarkt sınırında az sayıda dalgalı lif
Elekt ron Mikroskobisi; sarkolemmal bozulma, mitokondriyal amorf dansiteler
4-12 saat Hafif alacalı görünüm Erken koagülasyon nekrozu, ödem, hemoroji
İlerlemiş koagülasyon nekrozu
Myositlerin sitoplazmasında hipereosinofilik görünüm
12-24 saat Hafif solukluk ve alacalı görünüm
İnfarkt sınırında "kontraksiyon band nekr ozu"
Erken nötrofil infiltrasyonunun

1-3 gün
Hiperemik sınırlar oluşurken
i nfarktüs (demarkasy on hattı)
ortası solar; soluk Tamamen
infiltrasyonu
oluşmuş

Ölü myofibrillerde erime

-
koagülasyon nekrozu, ağır nötrofil

Bol ölü nötrofil

3-7. gün Hi peremik sınırlı santral sarı-kahve solukluk
İnfakt sınırlarındaki makrofajlar tarafından ölü
hücrelerinin fagositozunun başlaması

Yoğun ölü hücre fagositozu

Maksimum sarı-kahve renk ve yumuşama
7-10. gün Sınırlarda erken fibrovasküler granülasyon dokusu
Kırmızı-kahve sınırlarda çökük görünüm
gelişimi

İyi gelişmiş granülasyon dokusu, anjiogenesis, kollajen

10-14. gün İnfarkt sınırları kırmızı-gri bası k görünür
depo l anımı

2-8 hafta Sert gri-beyaz skar Kollajen depolanımı artar , hHücresellik azalır

2 aydan
Komple gelişmiş skar Dens kollajenöz skar
sonra
•Kalpteki nekroz a l a n ını makroskopik olarak daha iyi görebilme k için kalp triphenyl tetrazolium klorid ile boyanabilir.

Miyokard enfarktüsünün komplikasyonlan

Sol ventrikül kontraktil Kardiyojenik şok

fonksiyon kaybı

Aritmi %75-90 izlenir; en sık komplikasyon

En sık aritmi ventriküle r prematür atımlar

Miyokard enfarktüsü sonrası en sık ölüm nedeni

ventrikü ler ta ikardi
Kalp duvar rüptürü En sık 3-7. günler arasında
Kalp duvar rüptürü

Serbest duvar rüptürü; sol koroner arter

Septum rüptürü; sağ ve sol koroner arter eşit oranda
Posteromedial papiller Sıklıkla sağkoroner arter tıkanması nedenli , akut mitral
kas rüptürü / kapak regürjitasyonu ---,sol kalp yetmezliği gelişimi
disfonksiyonu

İnterventriküler Sıklıkla sol ön inen dal tıkanması nedenli ; soldan sağa

septum rüptürü: şant ---,sağ kalp yetmezliği gelişimi Papiller kas rüptürü

Murat trombus Sıklıkla ventriküler anevrizma gelişen kişilerde sa p tanır

Perikardit Fibrinöz ya da fibrinohemorajik karakterde; sürtünme

sesi, 2-4. günlerde gelişir
Postmiyokardiya l enfarkt sendromu; serofibrinöz
perikardit ---, Dressler Sendromu (akut transmural
enfarktları takiben 6-8 hafta sonra) ateş , plevral efüzyon
ve eklem ağrısı ile karakterize, immünolojik temelli
Yentriküler anevrizma Sol kroner arter tıkanması sonrası ve en çok antero-apikal
kalp bölgesinde izlenir. Anevrizma myokard enfarktlarının Perikardit Anevrizma
kronik bir komplikasyonudur (4-8 hafta sonra gelişir)
Sol ventrikül anevrizması en sık neden myokard
infarktüsüdü r
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Ani Kardiyak Ölüm:

Semptomların başlamasından sonraki 24 saat içinde kalp nedenli ölümü tanımlar.

• Ani kardiyak ölümün en sık nedeni koroner arter hastalığıdır

• Ani kardiyak ölümün en sık neden olan kalp kapak hastalığı aort stenozu ve mitral kapak prolapsusu
• 35 yaş altı en sık neden ise hipertrofik kardiyomyopati ve myokarditlerdir.

ROMATİZMAL A~ VEROMATİZMAL KALPHASrAl.dÖI

(ARA)
Akut, immünolojik temelli, multisistem tutulumu gösteren bir inflamatuar hastalıktır .
A grubu (~-hemolitik) streptokok farenjitini takiben 2-5 hafta sonra ortaya çıkar ve sıklıkla kalbi tutar.
Karakteristik olarak benzer streptokokların başka vücut bölgelerinde oluşturdukları infeksiyonlardan sonra (örneğin
deri enfeksiyonları sonrası) gelişmesi beklenmez.
Belirli sreptokok tiplerinin M proteinine karşı gelişen antikorların kalp kapakları ve kalp kası ile çapraz reaksiyon
göstermesi, ayrıca streptokoka karşı gelişen CD4+ T lenfositlerin başlattığı sitokin bazlı immün yanıt izlenir
• Antikorların çapraz reaksiyon göstermeleri; tip 2 aşırı duyarlılık
• Aschoff nodülleri (granülom); tip 4 aşırı duyarlılık

Major Jones Kriterleri Minör Jones kriterleri

• Kardit • Ateş
• Poliartrit (büyük eklemlerde, • Artralji
migratuar karakterde) • Sedimantasyon yüksekliği
• Kore (Sydenham) • EKG'de uzun PRintervali
• Eritema marginatum • ARAhikayesi
• Subkutanöz nodüller

Eritema marginatum Subkutan nodüller

Klinik;
- Eklem (sinovya): Migratuar poliartrit (%75); sıklıkla ilk klinik bulgu, diz, dirsek, bilek gibi büyük eklem tutae, eklemlerde
kalıcı hasar gelişmez; sekel kalmaz
- Deri: Ekstansör yüzeylerde subkutan nodüller (%10), Erythema marginatum (%10); deri lezyonarında kalıcı hasar gelişmez;
sekel kalmaz
- Kalp: Prognostik açıdan en anlamlı organdır; ölüm nedeni olabilen kalıcı hasara neden olur .

ARA'da kalp tutulumu: ARA' nın en ciddi komplikasyonu kalp tutulumudur.

Kalp' de ARA için spesifik bulgu "Aschoff cisimleri" (Aschoff nodülleri)'dir.
Bu cisimlerde ortada fibrinoid dejenerasyon (fibrinoid nekroz) içeren
granülomlardır ; fibrozis ile iyileşirler
Anitschkow hücreleri; ARA ateş için patognomoniktirler , granülomlarda ileri

derecede büyümüş aktive makroflara verilen isimdir

Granülomlardaki makrofajlar Aschoff hücresi olarak adlandırılır
Aschoff nodülü
Aschoff nodülleri nerede ise ARA, kalp'de orayı tutmuştur.

ARA'da Kalp Bulguları

Fibrinöz Perikardiyal tutulum fibrinöz perikardit şeklindedir, tabloya fibrinöz ya da serofibrinöz perikardiyal
perikardit efüzyon eşlik eder; ekmek üzeri sürülmüş tereyağı görünümü olarak adlandırılır.
Göğüs ağrısı, sürtünme sesi saptanabilir .
Perikardit ARA olgularında genellikle sekelsiz olarak iyileşir.

Myokardit Sıklıkla klinik anlam taşımaz ancak ARA hastalarında akut aşama (çocukluk çağı) hastalarda en sık ölüm
nedenid ir.
Aschoff nodüllerinin fibrozis ile iyileşmesi ve myokard içinde fibrotik odaklarla karakterizedir .
Endokardit En sık mitral kapak ardından aort tutulur , steril , verrüköz vejetasyonlar olarak izlenir .
Endokard tutulumu ARA'da en sık izlenen kalp tutulumdur .
 PATOLOJİ

Sıklıkla sol taraf kalp kapakları (en sık olarak da mitral kapakta) etkilenir .
Etkilenen kapak endotelinde Aschoff nodüllerine karşılık gelen küçük vejetasyonlar (1-2 mm çaplı) izlenir .
Bu vejetasyonlar kapanma çizgileri boyunca (kapağ ı n hareketli sınırında, üst yüzde) görülür (verrüköz
endokardit olarak adlandırılır) .
Subendokardiyal lezyonlar endokardda düzensiz bir kalınlaşmaya neden olurlar ve sıklıkla sol atriyumda
izlenirler ve bu lezyonlar da Mac Callum plakları olarak bilinir .
Endokard tutulumunun erken aşamada (çocukluk çağında) sekeli; mitral yetmezlik
Endokard tutulumunun ileri aşamada sekeli; komissüral füzyon • mitral stenoz gelişimidir .

Her üç tabaka bir arada tutulursa pankardit adını alır .

Akut romatizma! ateşte mitral kapak

A gnıbu f)-hemolitik streptokok farenjiti

l
2-!5 hafta sonra
l
• Eklem Muluınu: Poliartrit -+ Sekel bırakmadan iyileşir
l:>eriMuluırıı: Eriteına marginatuın, subkutan nodüller -+ Sekel bırakmadan iyileşir
• Kalp Muluınu: Kardit-+ Seke( bırakarak iyileşir
l
KalpMulumundakarakteristik lezyon; Aschoff nodülleri (fibrinoid nekroz içeren granülom; fibrozis ile iyileşir)
Gronülomlardaki makrofajlar Aschoff ücresi olarak adlandırılır
PatognomonikAnitschkow hücreleri ise granülomlardaileri derecede büyümüş makrofajlara verilen isimdir.
Sol atriyumdasubendokardiyalnodüller; acCallum plakları
·Perikart tutulumu: Serofibrinöz perikardit; ekmek üzerine sürülmüş tereyağı gör(]ntQsO-+ Sıklıkla klinik anlam
taşımaz

• Myokard tutulumu: Aschoff nodüllerinin fibrozisle iyileşmesi -+ Sıklıkla klinik anlam taşımaz
• Endokart tutulumu: En önemli sekeller endokart Mulumu son.ıcu gelişir
l
Endokartta Aschoff nodüllerinin yerleşim yeri mitral kapak üst yüz, hareketli uç kısımlardır ve burada dizi dizi
beyaz nodüller (granülomlar) olarak görülür "verr<uközendokardit"

Mitral kapak uç kısımlardaki granülomlar çocukluk çağında fibrozisle iyileşir -+ afif bir mitra yetmezlik gelişir.
Eğer hasta çocukluğunda defalarca roınatizınal ateş atağı geçirir ise her defasında kalpte granülomlar gelişir ve
iltihap sürekli devam eder ise kalp kapaklarında anjiogenezis başlar (normalde kalp kapaklarında damar olmaz),
mitral kapakta sürekli tekrarlayan iltihap, anjiogenezis soru:u granülasyon dokusu gelişir, kalp kapakları fibrozis
ile yapışmaya başlar "komissüral fOzyon•
Komissüral füzyon sonıcu sıklıkla 30'1u yaşlarda "mıtraı stenoz' gelişir
(Balık ağzı veya düğme deliği görvı~ü)

l
Komplikasyonlar
Valvüler kalp hastalığı: Tutulan kapağa bağlı olarak üf~ (atriyal fibrilasyon gibi), hipertrofi-dilatasyon,
kalp yetmezliği gelişimi
• Aritmi gelişiıni: En sık izlenen aritmi mitral stenozu takiben gelişen atriyel fibrilasyondur
• Troınboembolik komplikasyonlar
• İnfektif endokardit elişim
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

ARA'nın Komplikasyonları

ARA'da en sık tutulan kapak Mitral; ikinci sırada aort

ARA'da karakteristik lezyon Aschoff nodülleri
ARA'da patognomonik hücre Anitschkow hücreleri
ARA'da en sık gelişen kapak deformitesi Mitral yetmezlik (klinik alamı yok)
ARA'da klinik bulgu veren, klinik anlam taşıyan en sık kapak anomalisi Mitral stenoz
ARA'da mitral stenozun gelişme nedeni Komissüral füzyon
ARA'da çocukluk çağı (akut dönemde) en sık ölüm nedeni Myokardit
ARA'da en sık ölüm nedeni Mitral stenoz komplikasyonları

ARA'da kalp kapaklarında stenoz gelişme nedeni Komissüral füzyl>n

KALSIFİK AORT STENOZU

Distrofik kalsifikasyon sonucu gelişen kalp kapak stenozu en sık aort , ardından mitral kapakda görülür.
Distrofik kalsifikasyon sonucu gelişen aort stenozu ABD' de en sık tedavi gerektiren valvüler hastalıktır .

Aort ik kapağının sklerozu ve kalsifikasyonu ABD' de izole aort ik stenozun en sık nedenidir.
Pek çok olguda aort kapak kalsifikasyonu asemptomat ikt ir ve rast l antısal yakalanır
Hiperlipidemi, hipertansiyon , inflamasyon ve diğer aterosk lerotik predispozanlar ile yakından ilişkilidir.

Senil kalsifik aortik stenozu

Öncesinde bir patoloji bulunmayan, normal triküspit aort kapağı olan Nor mal Aort lc Valve Blcuspld Aortl c Valve

kişilerde; 70-80 yaşlarında distrofik kalsifikasyon ve bunun sonucu aort

stenozu gelişimini tanımlar

Dejeneratif kalsifik aort stenozu

Konjenital biküspit aort kapağı bulunan kişilerde ; 50-60 yaşlarında

distrofik kapak kalsifikasyonu ve bunun sonucu aort stenozu gelişimini

tanımlar

Patoloji: Kalsifikasyon valsalva sinüslerinin dış yüzlerindedir (kapağın hareketsiz kök kısmındadır) ve kapakların serbest
yüzlerinin tam olarak açılmalarını önler. Olgularda stenozun nedeni kapak hareketinin bozulmasıdır .

Serbest kapak uçlarında kalsifikasyon ve komissüral füzyon gelişmez .

Klinik: Klinik bulgular normalde 4 cm2 olması gereken kapak alanının 1 cm2' nin altına inmesi
Aort kapak ıtenozu
ile başlar

Klinikte aort stenozu, sol ventrikü l ç ı kışın ı dara l t ı r , hastada konsantri k sol ventr ikül
hipertrofisi gelişir.

Stenoz ağırlaşırsa anjina, kalp yetmezliği ve senkop tabloya eklenir .

Ani kardiyak ölüm saptanabilir .
Cerahi tedavi uygulanmayan hastalarda 3 yıl içinde ölüm riski %80 civarındadır.
Tedavi: Olgularda hastalığın tanısı ve tablonun ilerlemesi Doppler ekokardiyografi ile
saptanır. Kals i fık aort stenozu
"• ~ .
Aort stenozu gelişen olgularda temel tedavi cerrahidir.

Korıjenital biküspit aort kapak deformites i:

İzole anormallik olarak toplumda %1-2 oranında konjenital bir malformasyon olarak izlenir . Biküspit aort kapağına sahip
kişilerde gelişmesi beklenen hastalıklar :

a- Aort kapağında erken yaşta dejeneratif kalsifikasyon gelişimi

b- Aort kapağında
zamanla dilatasyon gelişimi sonucu aort yetersizliği
c- Aort kapak prolapsusu
d- Aort kapağında enfektif endokardit
e- Ayrıca aort koarktasyonu ve dissekan aort anevrizması gelişimi.
 PATOLOJİ

Mitral anülerkalsfflkasyon:
Dejeneratif kalsifıkasyon hemen daima arka mitral kapak kökünde izlenir.
Mitral anuler kalsifikasyon gelişimi için predispozan durumlar:
a- 60 yaş üzeri kadınlar,
b- Miksomatözmitral kapak (mitral kapak prolapsusu)bulunan kişiler,
c- Sol ventrikül basıncı artmış kişilerde (örneğin hipertansiyonhastaları) izlenir.
Genelliklekapak fonksiyonunu etkilemez.

MİKSOMATÖZ MİTRAL KAPAK

Mitral kapak prolapsusu:

Posterior mitral kapakçığın serbest ucunun sol atriyum içine doğru projeksiyonun e şlik ettiği

yetmezliği tanımlar .

En sık tedavi gerektirmeyen, kalp kapak hastalığıdır

Mitral regürjitasyonun en sık nedenidir.
ABD toplumunda erişkinlerde en az %3'ünde izlenir; kadın ve erkekleri eşit sıklıkla tutar
fakat sıklikla genç yaş kadınlarda bulgu saptanır
En sık bulgular çarpıntı, yorgunluk veya atipik göğüs ağrısıdır.

1/3 hastada psikolojik stres altında aritmiler oluşabilir .

Olguların %1' inden azında aritmiye (ventriküler ektopik atım) bağlı ani kardiya k ölüm geli şi r.

Marfan sendromu ve Frajil X sendromu gibi konjenital hastalıkların komplikasyonu olabilir .

Tanıda ekokardiyografi en iyi yöntemdir.
Tedavide takip önemlidir ; gerektiğinde cerrahi g i riş i m uygulanabilir .
Sarkık (floppy) mitral kapak: Kapakçık l ar belirgin ölçüde büyümüş ve kord a tendin alar uz am ıştır, mitra l kapak gevşek, sarkık
görünümdedir .
Yaş ile sıklığı artar ve bilinen en sık izole mitral yetersizlik nedeni olan tablodur.
Uçuşan (flail) mitral kapak: Korda tendinalarda rüptürü sonras ı geliş i r .

Valvüler kalp kapak hastalıklarında bulgular;

Mitral stenoz En sık nedeni kronik romatizma! kalp hastalığıdır.
sı şiddetli
Açılma sesini takiben middiastolik gürültülü üfürüm
Pulmonel konjesyona sekonder dispne, hemoptizi
Atriyal dilatasyon ve hipertrofiye sekonder atriyal fibrilasyon
Atriyal fibrilasyona sekonder sistemik tromboembolizm
Sol atriyal büyümeye sekonder disfaji
Mitral regürjitasyon En sık nedeni mitral kapak prolapsusudur .
Pansistolik üfürüm
Pulmonel semptomlar {dispne, öksürük )
Mitral kapak En s ık konjenital kalp kapak hasta lığı d ır
prolapsusu Mid -sistolik klik; tak iben mid- veya geç sisto lik üfürüm
Anksiyete ile kalp hızı arttığında venöz dönüş azalır ve klik ve üfürüm erken sistolde izlenir (Sl'de biter)
Sol ventrikülde kan volümünü arttıran durumlarda klik ve üfürüm kayar ve S2' de biter
Aort stenozu En sık nedeni aort kapak kalsifikasyonu; en sık predispozan konjenital biküspit aort kapağıdır
Sistol sürecinde ejeksiyon üfürümü
İlk klinik bulgular senkop/anjina
Üç yıl içinde ani kardiyak ölüm
Aort regürjitasyonu En sık nedeni kronik romatizma! kalp hastalığıdır.
Diğer nedenler infektif endokardit , sifilitik aort anevri zması, dissekan aort anevrizması, anklozan , spondi lit,
Marfan sendromu , aort koarktasyonu
Nabız basıncında genişleme {Water-Hammer Pulse),
Yüksek derecede diastolik üfürüm
Triküspitstenoz En sık nedeni kronik romatizma! kalp hastalığıdır
Triküspltregürjitasyon En sık nedeni sağ kalp yetmezliği sonucu triküspit kapak halkasının gerilmesi ve İV ilaç kullananlarda izlenen
infektif endokardit
Pansistolik üfürüm
İnspirasyonda, üfürümde artış
Dev c-v dalgaları
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

İNFEKTİP BNOOKARDİT
Akut endokardit: Destrüktif, gürültülü bir enfeksiyondur ; sıklıkla öncesinde normal olan bir kalp kapağında,
yüksek oranda virülan bir organizma ile gerçekleşir .
• Akut endokardit ağır kapak deformitesi oluşturur . Kapak yüzeyindeki vejetasyonlar frajildir, emboli olası lığı
yüksek.
• En sık mitral kapak tutulur.
Subakut endokardit: Deforme kapak üzerine oturan d ü ş ük virülansa sahip organizma rol oynar.
• Subakut endokardit minimal kapak deformitesi o l uşt ur u r. Etkilenen kapak yüzeyinde ge l işen vejetasyonlar
sert, emboli olasılığı düşük.
• En sık mitral kapak tutulur.
Protez kalp kapaklarda gelişen endokardit: Protez kalp kapaklarına en sık oturan etken koagülaz negatif
stafilokok.
- Mekanik protez; trombüs (kronik antikoagülan kullanımı gerekir) ve eritrositlerin mekanik hasarı sık izlenir
- Bioprotez; trombüs gelişme riski düşük ancak dejenere olma olasılığı yüksek
İntravenöz ilaç kullanımı nedenle gelişen endokardit: İntravenöz ilaç kullanımındaki en sık etken ise deride
bol bulunan staf. aureus'tur (sağ taraf kalp kapakları etkilenir)
Kalp kapaklarının avasküler yapısı nedeniyle kapak infeksiyon l arının tedavisi çok zordur . Aynı neden ile inflamatuar
yanıtçok az gelişmekte, bu da bakterinin üremesini ko l a yl aşt ır maktad ır .

Klinik Özellikler;
- Ateş (en sık bulgu) , yorgunlu k ve kilo k aybı

- Akut endokardit olguları gibi ağır olgularda

kardiyak üfürümler {%90 olguda)
- Dalak büyük
- Parmaklarda " clubbing " (subakut)
- Pet eşiyal subungal hemorajiler
- Roth spotları; retina! hemorojiler
- Janeway lezyonları; avuç içi
tabanında eritematö z lezyonlar
- Osler nodülleri; parma k ucunda a ğrı l ı

nodüller
- Tırnak yatağında (splinter) hemoraji ler
- Vücutta yaygın "mikotik anevrizmalar"
- Kaplte "ring abseleri" gelişimi
- Böbrekte fokal segmental glomerüloskleroz Janeway lezyonları

Komplikasyonlar;
a- Valvül yetersizliği veya stenoz; Kalp yetersizliği gelişimi

b- Miyokardiyal ring abselerinin ilerlemesi ile aorta, interventr iküler septum veya serbest duvar
perforasyonları, ileti sisteminin invazyonu, kalp blokları, ani ölüm.

c- Süpüratif perikardit
d- Embolik komplikasyonlar: Sol kalp lezyonları
ile beyin (felç, abse gelişimi, menenjit), kalp (miyokard
enfarktüsü), dalak (abseler), böbrek (abseler) ve sağ kalp lezyonları ile akciğerde infarkt , abse, pnömoni
gelişimi

e- Renal komplikasyonlar: Embolik infarkt, sıklıkla fokal segmental glomerüloskleroz, hematüri, albüminüri,
renal yetmezlik gelişim i ve multipl kortikal abseler, pyelonefrit.
Endokardit olgularında gel i şen pyelonefritle r de çok sık izlenen tablonun aksine bakteri böbreğe hematojen yol ile
ulaşır
ve gelişen pyelonefrit böbrek korteksini tutar; sıklıkla etken staf. aureus'tur
 PATOLOJİ

NON BAKTERİYEL TROMBOTİK ENDOKARDİT

Kalp kapakçıklarında fibrin, trombosit ve diğer kan elemanlarının birikimiyle oluşmuş küçük kitlelerle (1-5 mm çaplı)

karakterizedir. İnfektif endokarditten farklı olarak bu lezyonlar sterildir

Genellikle normal kalp kapakları üzerinde gelişen lezyonlardır

Marantik endokardit Malignite nedenli non-bakteriyel trombotik endokarditi tanımlar

Günümüzde nan-bakteriyel trombotik endokarditin en sık nedenidir
Marantik endokardite en sık neden olan malignite pankreas karsinomlarıdır ve sıklıkla Trousseau
fenomeninin bir komponentidir
En çok aort, sonra mitral kapak tutulur ;#

Klinik olarak çoğunlukla asemptomatiktir

Genellikle spontan iyile ş me gözlenir
Libman-Sacks SLEnedenli nan-bakteri yel trombotik endokarditi tanımlar
endokarditi Mitral ve triküspit ka pakların fonksiyonel yüzlerinde (alt yüzlerinde) sıklıkla ise kapağın her iki
yüzünde küçük (1-4 mm) steril vejetasyonlar izlenir
Kapakların endokardları, kordalar , atriyum ve ventrikül endokardlarında herhangi bir yeri tutabilir
Kapakta fibrinoid nekroz ve fibrozis gelişir
Benzer lezyonlar antifosfolipid antikor sendromunda izlenebilir
Karsinoid sendrom Sıklıkla sağ kalp kapaklarını
tutar
Seratonin başta olmak üzere pek çok sitokinin kalp kapaklarına çarpmaları sonucu gelişen fibrozisi
takiben gelişir
Hemen daima karaciğere metastaz yapmş karsinoid tümörlerde izlenir

Romatizma( kalp kapağı İnfektif endokardit Non-bakteriyel trombotik endokardit Libman-Sacks

Non-lnfektif
İnfektif Karsinoid
Romatizma! ateş Ubman-Sacks (SLE} endokardit
endokardit sendrom
(maligniteler}
Vejetasyonun
Büyük Küçük Küçük Orta Plak tipinde
boyutu
Triküspit,
Etkilenen kapak Mitral, aort Mitral, aort Mitral Aort, mitral
pulmoner
Atriyal ve
Atriyal yüz; Kapağın hareketli uç Atriyal yüz;
ventriküler yüz Kapakların
Tutulan alan kapağın hareketli bölgesi; atriyuma Kapağın hareketli
(Daha çok her iki yüzü
uç bölgesi bakan yüz uç bölgesi
ventriküler yüz)
Emboli +++ - - + -
Akut iltihap + - (kronik iltihap) - (kronik iltihap) - (iltihap yok) -
Organizma +++ - - - -
++ (ülserasyon,
Kapak
destrüksiyonu
perforasyon, - - - -
rüptür)

Kapakta fibrozis - +++ (kalsifikasyon) - - +

@- TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

MİYOKARDİTLER
İnfekstyon nedenli
• Virüsler: En sık myokardit nedeni virüslerdir, myokardite en sık neden olan virüs ise Coxsackie
B'dir
• Bakteriler: Corynebacterium (difteri), Neisseria (meningokok), Borrelia burgdorferi (Lyme), stafilokok
• Mantar: Candida
• Parazit: Typanozoma cruzi (Chagas), Toxoplasma gondii
• Helmint: Trişinoz; kalp tutulumu ile giden en sık helmintik enfeksiyon

Dlğ'er olası myokardltnedenleri

- Akut romatizma! ateş
- Toksinler: Difteri, karbon monoksit
- İlaçlar: Doksorubisin, daunorubicin, kokain
- Kollajen vasküler hastalıklar: SLE, skleroderma
- Sarkoidoz

Pledlermtyokardltt
(devhücrelimtyokardlt)
İdiyopatik bir miyokardit, kötü prognoz
• Morfolojik olarak en sık saptanan myokardit "lenfositik myokardit"

KARDIYOMIYOPATILER

Klasik anlamda, kardiyomyopati miyokardın primer anormalliklerinden kaynaklanan kalp hastalığıdır .

Dilate kardiyomiyopati (tüm kardiyomiyopati olgularının %90' 1);en sık saptanan kardiyomiyopatidir.
Dilate kardiyomiyopati
Etyoloji
- ldiyopatik Dilate kardiyomyopatinin en sık nedenid ir.
- Genetik %20-50 olgunun genetik temelli olduğu düşünülüyor .
Duchenne ve Becker musküler distrofilerinde bozuk olan Distrofin defekti
- Myokardit Dilate kardiyomyopatininbilinen en sık nedenidir.
Sıklıkla geçirilmiş koksaki infeksiyonuna sekonderdir.
- Alkol Bırakıldığında tablo düzelebilir .
- Gebelik Gebelik sonlandırılır ise tablo düzelebilir.
- Hemakromatosis Konjenital ya da multiple tranfüzyon (talasemi) sonrası gelişebilir.
- ilaçlar Doksorubisin, daunorubicin, kokain
- Diğer Tiamin eksikliği (beriberi), Friedreich ataksia, organik solventler, akromegali, ağır hipertiroidi

Kalpde tüm boşluklar dilatedir ve kalp ileri derecede yumuşamıştır .

Kalp kasında ineffektif kontraksiyon saptanır .

Histolojik bulgular nan-spesifiktir.
Kalp boşluklarında mural trombüsler gelişebilir.

Klinik:En sık 20-50 yaş arası görülür.

İlerleyici kalp büyümesi, dilatasyonu ve kontraksiyon fonksiyonunda
bozukluk (sistolikdisfonksiyon)
Biventriküler kalp yetmezliği (S3 ve S4 kalp sesi)
Üfürümler (mitral ve triküspit regürjitasyon) Dilate ka rdiyomiyopati
Aritmiler (dal blokları)
Mural trombüs, emboliler izlenebilir.

Aritmojenik sağ ventrikül kardiyomyopati(ARVC)

Otozomal dominant bir hastalık olup ani kardiyak ölüm nedenidir
Sağ taraf kalp yetmezliği+ ritim bozukluğu ile karakterizedir
Sağ ventrikül duvarı ince, kas hücreleri arasında masif yağ infiltrasyonu ve hafif fibrozis eşlik eder
İnterkalated diskde bulunan desmozomal bağlantı proteinlerini (plakoglobin gibi) kodlayan genlerde mutasyon sonucudur .
 PATOLOJİ

Hipertrofik kardiyomiyopati

Genç yaş bireylerde ani ölümün sık nedenlerindendir .

Aşırı myokard hipertrofisi, diastolik dolum azlığı (diastolik disfonksiyon) ve
olguların 1/3'ünde izlenen ventriküler çıkış darlığı ile karakterizedir
"İdiyopatik hipertrofik subaortik stenoz"
Diğer karakteristik bulgu; "Asimetr ik interventriküler septum hipertrofisi"dir .
Etyoloji: Genetik nedenlidir;
• Genç yaş hastalarda en sık neden; OD; 14. kromozomda ~-miyozin ağır

zinciri gen defektidir

Hipeıtıofik
Sarkomer mutasyonları: Aktin ; ~-miyosin ağır zincir; a-tropomyosin; kardiyooıyopati
.,
troponin T; miyosin hafif zincir; troponin I; titin
• Yaşlı popülasyonda ise sporadik olarak izlenir
Klinik:
• Aort stenozu nedenli sistolik ejeksiyon üfürümü
• Çift tepeli nabız

• Eksersiz ile anjina ve senkop gelişimi

• Ventriküler taşikardi/fibrilasyon ile ani ölüm (sol ventrikül duvar kalınlığı
ile korale)
• İnfektif endokardit

Dilate kardiyomyopati Hipertrofik kardiyomyopati

Neden Non-genetik Genetik (%20-SO) Genetik (%100)
• Myokardit Hücre iskeleti veya mitokondriyal Sarkomerik proteinlerde defekt
• Peripartum proteinlerde defekt - Mitokondriden sarkomere enerji transferinde
• Toksik (alkol gibi) - Myokardda güç üretimi, güç defekt veya direkt sarkomerik disfonksiyon
• İdiopatik iletimi ve myosit sinyal yolunda
defekt
Dilate kardiyomyopati fenotipi Hipertrofik kardiyomyopati fenotipi
• Hipertrofi • Belirgin hipertrofi
• Dilatasyon • Asimetrik septal hipertrofi
• İnterstisyel fıbrozis • Kas liflerinde düzensizlik
• İntrakardiyak trombüs • İnterstisyel fibroıis, myokardın yerini fibrozisin
alması

• Sol ventrikül kan atımında azalma

• Septal damarlarda kalınlaşma

Ortak klinik tablo

• Kalp yetmezliği
• Ani ölüm
• Atriyel fibrilasyon
• Serebral felçler

Restriktif kardiyomiyopati

En az görülen kardiyomiyopati tipidir.

Etyolojl: En sık neden idiyopatik

- Amiloidoz (sıklıkla AL); bilinen en sık nedendir
- Açık kalp cerrahisi komplikasyonu
Radyasyon
- Diğer : Pompe, Löffler sendromu (eozinofilik endomiyokardiyal fibroz), sarkoidoz,
metastatik tümörler, hemakromatozis, skleroderma
Klinik: Ventriküler kompliyansın yetersizliği sonucu diastol süresince ventriküler
dolumun azalması (diastolik disfonksiyon) ve progresif kalp yetmezliği gelişimi ile
karakterizedir.
Ventrikülün sistolik fonksiyonu genellikle etkilenmez.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

PERİKARDİTLER
• İnfeksiyonlar: En sık bilinen neden virüsler (en sık koksaki virüs) , piyojen bakteriler , tbc, mantarlar .
• Perikardın primer infeksiyonu nadirdir , infeksiyon sıklıkla myokardite sekonderdir.
• Otoimmün tablolar: RA, SLE, skleroderma, post-m iyokard enfarktüsü (Dressler sendromu)
• Diğer: Miyokard enfarktüsü , üremi , kalp cerrahisi sonrası , neoplazi, travma, radyasyon.
• Perikardite en sık neden olan sistemik hastalık üremidir .

Perikarditin Tipleri:
• Seröz perikardit
• En sık izlenen perikarditt ir.
• Sıklıkla viral nedenlid ir.
• Diğer nedenler ; RA, SLE, s k lerodermad ır.
• Fibrinöz ve serofıbrinöz perikardit
• Akut romatizma! ateş (ekmek üstüne sürü l müş tereyağ görünümü), SLE, üremi , tüberküloz nedenlidir .
• Oskültasyonda sürtünme sesine neden olur (friction rub).
• Fibrotik olduğunda bu kalbin diast olde ge ni şleme si n i engelleyip " konstruktif perikard ite " yol açabilir.
• Pürülan ya da süpüratif perikardit
• Perikard boşluğuna enfe ksiyon a j a nl a rın ı n inv a zyon l ar ı na sekonder g e l işi r .
• Perikarda ulaşma direkt komşuluk yoluy la (en sık a k c i ğ er l e r den ), kan yolu ile, lenfat ikler le, kardiyak cerrahi
esnasında gelişebilir . Sıklıkla Strep. pneumonia , staf . aureus et kend ir.
• Hemorajik perikardit
• Seröz sıvı birikimine , fibrinöz , ya da süpüratif tablolara eşlik edebilir.
• En sık neden tüberküloz, travma ve direkt malign tümör invazyonudur .
• Kazeöz / konstrüktif perikardit
• Konstrüktif perikardit pek çok tablonun sonunda gelişen bir ortak sonuçtur.
• Tüberküloz perikard it dünyada konstrüktif perikarditin en s ı k nedenidir
• Sadece ABD' de aç ı k kalp cerrah isi, pürülan infeksiyonlar ve travma en sık konstrüktif perikardit nedenidir .
• Tablo sıklıkla fibro kalsifiye olur ve kro nik konst rüktif perikardite ilerler.
• Konstrüktif peri kardit , kalbin yoğu n , fibröz ya da fi brokalsifiy e skar ile k aplanmas ı ve diastolik genişlemesinin

sınırlanmasına ve cidd i restr ükt if kalp prob lemler ine neden olur .
• Adezif mediastinoperikardit
• Süpüratif ya da kazaöz tablolarda, kalp cerrahisi geçirenlerde ya da radyasyona bağl ı g e lişen bir tablodur . Kalbin her
sistoldeki atımında ventrikül önünde bir engel oluşturur . Kalbin işi artar , kardiya k hipertrofi ve dilatasyon geliş i r ki,
çok ağır olgularda kalpte masif büyüme ve dilate kardiyomiyopati benzeri görünüm izlenir .
• Kalp tamponadı
• İntraper i kardiyal basıncı arttırır, bu özellikle ventr iküllerin genişlemesini zorlaştırır. Beck triyadı, hipotansiyon , artmış
juguler venöz basınç , kalp seslerinde zayıflama . Tanı eko ile konur . Grafide su şişesi görünümü izlenir .

KALBİN TÜMÖRLERİ
Metastatik tümörler
Kalp ve perikardda metastatik karsinomlar primerlerden daha fa z ladır .
Kalbe en sık metastaz yapan tümörler :
Komşuluk yolu ile: Akciğer (erkek hastada en sık neden) ve meme (kad ı n hastada en sık neden) karsinomları ,
Hematojen yol ile: Malign melanom ve hematolojik maligniteler
Kalpte en sık izlenen ve benign seyir göstermesi beklenen beş tümör ;
Miksom , fibrom , lipom, papiller fibroelastom, rabdomyom

Miksom

• Kalbin en sık görülen primer tümörüdür

• Biyolojik olarak benign tümörlerdir .
• Sıklıkla erişkin yaşta ve en sık ariyumda ve %80 olguda ise sol atriyumda izlenir
• Hemen daima tek lezyon olup, fossa ovalis (atrial septum) den kaynaklanır

• Miksomatöz bir tümör olup multinükleer hiperkromatik miksom hücreleri, endotel, düz kas ve
fibroblastik değişim göstermiş multipotansiyel mezankimal hücreler içerir
 PATOLOJİ

• Carney sendromunun (OD,PRKARlA gen defekti , kalp ve deride miksomlar, deride lentijenöz hiperpigmentasyon,
endokrin hiperaktivite, sertoli hücreli tümörler) bir bileşeni olabilir

Klinik: Valvüler obstrüksiyon (lümene sarkan yumuşak kitle nedeni ile; ball-valve obstructions)

Senkop (sıklıkla ilk klinik bulgu)

Hastanın pozisyonunun değişmesi ile değişen üfürüm (en karakteristik bulgu)

Embolizasyon, ateş ve güçsüzlük

Tanı ekokardiyografi ile konur ; tedavi cerrahidir

Kardiyakrabdomiyomlar
• Bebek ve çocuklarda kalbin en sık izlenen primer tümörü kardiyak rabdomiyomlardır. Sıklıkla ı yaş altında saptlnırlar.
• Sıklıkla sağ ve sol ventrikülde mu iti pi olarak saptanırlar.
• Klinik bulgular sıklıkla kalp kapak disfonksiyonudur.
• Kardiyakrabdomiyomlar, TSCl veya TSC2 tümör süpresör genlerinde mutasyonların neden olduğu tuberous sklerozlu hastalar ile
yüksekoranda birarada bulunur.
• Nadiren kendiliğinden gerileyebilirler, bu nedenle hamartom olarak da kabul edilebilir.

Lipom
• Kötü kapsüllü lezyonlardır
• Miksoma benzer klinik bulgular ve aritmi nedeni olabilir

Papillerfıbroelastom
• Genellikle kalp kapaklarında lokalizedir
• Endotel ile çevrili 1 cm çapa ulaşabilen mukopolisakkarit matr iks içeren tümörlerdir

Kardiyakanjiosarkom
• Kalbinen sık primer maligntümörüdür.

KONJENiTAL KALP HASTALIKLARI

SOL-SAĞ ŞANTA NEDEN OLAN KONJENiTAL KALP HASTALIKLARI

• En sık görülen gruptur .

• Siyanoz geç dönemlerde görülür. Siyanozun oluşabilmesi için pulmoner hipertansiyonun gelişmesi ve şantın geri
dönmesi için gerekli sürenin geçmesi gerekir.

Atrial septal defekt (ASD):

a- ASD'nin en sık ostium sekundum tipi görülür (%90). Burada septum sekundumun ostium sekundumu örtecek kadar
büyümemesi nedenlidir.
Lutembacher sendromu mitral stenoz ve ostium sekundum defekt inin konjen ita l beraberliğini tanımlar .

b- Ostium primum tipi ASD'de ise (% 7) septum primum ve endokard iyal yastığın k aynaşamadığı görülür . Bu defekt
genellikle diğer endokardiyal yastık k ayna klı yapılarda da görülen bozukluklarla birlikt edir (Down'da sık; mitral ve
trikuspid kapaklar gibi) .
c- Diğer tablo sinus venosus defektidir (% 5) burada ASD atriumlar arası septumun en üst noktasında defekt bulunur. En
az görülen ASD'dir.
Sağ atrial ve ventriküler dilatasyon, zamanla sağ ventriküler hipertrofi ve pulmoner arterde dilatasyon gelişir . Bütün bunların

nedeni sağ kalpte kronik volüm yükselmesi ve pulmoner hipertansiyondur . Zamanla pulmoner hipertansiyon gelişince şantın

yönü tersine döner ve o zaman kalp yetersizliği ve siyanoz gelişir . (Eisenmenger sendromu)
Ostium prim um defektlerinde mitral kapağın ön yaprağında ve triküspit kapağın septal yaprağında defektler oluşur . Çok ağır
vakalarda olaya bir de VSD eklenir ve ortak atr iyoventriküler kanal gelişir . Bu tablo persistan common atr iyoventriküler
kanal olarak bilinir ve özellikle Down sendromu izlenir.

Ventriküler Septal Defekt (VSD}:

VSD en sık görülen konjenital kalp defektidir.
Ventriküler septum 4-8. haftalar arasında gelişir . Apeksten yukarı doğru gelişen intraventriküler musküler kabartı ile
endokardiyal yastıktan aşağı doğru gelişen ince membranöz bir yapının füzyonu ile oluşur.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Membranöz (bazal) parça en son gelişen bölgedir ve defektlerin % 90'ı burada

lokalizedir .
Büyük ve önemli miktarda sol-sağ şanta yol açan defektlerde sağ ventrikül
hipertrofik ve dilatedir . Fazla miktarda kan pompalamak zorunda kaldığı için
pulmoner arterin çapı artmıştır.

Pulmoner hipertansiyonun vasküler bulguları da mevcuttur .

Klinik olarak küçük VSD'ler asemptomatik olabilir ; yüksek holosistolik üfürümle
karakterizedir (Roger hastalığı) .
Büyük defektler ise kalp yetmezliğine ve siyanoza kadar giden bulgular verir .
Şantın geri dönüşü VSD olgularında , ASD'ye göre çok daha erken bir dönemde olur ;
geri dönüş gerçekleşirse Eisenmenger kompleks adın ı al ı r .
Erken cerrahi indikasyonu vardır . Küçük ve orta boy defektler j et lezyonlar üreterek
infektif endokardit riskini artırır .

Patent Duktus Arteriosus (PDA) :

Ductus arteriosus pulmoner arter ve aort arasında yer alan bir kana l d ı r. İntrauterin hayatta ductus arteriosus pulmoner
arterden aorta kan geçişini sağlayıp oksijensiz akciğerlerin pas geçilmesine neden olur.

Fizyolojik olarak doğumdan 1-2 gün sonra artmış arterial oksijene, azalmış pulmoner rezistansa ve azalmış PG E2
seviyelerine bağlı olarak kanalın fonksiyonel kapanması gerçekleşir . Komplet kapanma ilk birkaç ay içinde oluşur ve
ligamentum arteriosum oluşur .

PDA özellikle VSD ile birliktelik gösterebilir. Gebeliğin erken döneminde

geçirilen rubella virus i nfeksiyonlarında çocukta sıklıkla PDA gelişir.

Oksijenli kan sol ventrikülden patent duktus yoluyla akciğere tekrar gider ve
sol atriuma döner . Aşırı yük nedeniyle sol atrium ve ventrikül hipertrofik ve
dilatedir .
Ductus
Pulmoner hipertansiyon gelişt ikçe ana pulmoner arterlerde ateroskleroz arteriosus
(patent)
(gerçekte insan vücudunda aterosklerozun en az ge li şt i ğ i arte r pulmon er
arterdir ve distal pulmoner damarlarda proliferasyon baş l ar. Bu da sonuçta -c::-
~ --,-,-- Pulmonary
sağ kalp dilatasyonuna ve sağ ventrikül hipertrofisine neden olur. artery

PDA yüksek basınçlı bir sol -sağ şanta yol açar. Oskültasyonda "machinery
murmur'' duyulur. İleri aşamalarda siyanoz, kalp yetersizliği gelişebilir ve
infektif endokardit riski artar .

SAĞ-SOL ŞAHTA NEDENOl.AH KONJEHiTAL

KALPHASTAllKLARI
Doğumda ya da hemen sonra gelişen santral siyanozla karakterizedir .
Bunun nedeni, oksijeni az kanın sağ kalpten sola geçmesidir .

Doğumu takiben erken siyanoz gelişimi ile karakter ize konjenital kalp hastalıkları
• Fallot tetralojisi (bu tablonun en sık nedeni)
• Büyük damar transpozisyonu (aort sağ ventrikülden çıkar)

• Trunkus arteriosus communis (aort ve pulmoner arter ayrılmamıştır, her iki ventrikülle de ilişkilidir)
• Triküspit kapak atrezisi (atriyal septal defekt ile birlikte)
• Pulmoner venlerin total geri dönüş anomalisi (oksijenlenen kan sağ atriyuma döner)

Fallot tetralojis ":

Tüm konjenital kardiyak malformasyonların % l0'dur .

Erken siyanotik konjenital hastalıklar içinde en sık izlenendir.

 PATOLOJİ

Fallot tetralojisinin dört komponenti vardır:

1- Sağ ventrikül çıkış darlığı

2- Sağ ventrikül hipertrofisi
3- Septal defekt üzerinde dekstrapoze aorta-ata binen aorta
4-VSD
Fallot olgularında kalp büyümüş ve sağ ventrikül hipertrofis ine bağ lı olarak klasik "bot"
şeklini almıştır.

Proksimal aort normalden büyük, pulmoner damar ise dard ır. Kalbin sol yarısı normal
kalınlıkta iken sağ duvar kalınlığı sol ile eşitlenmiştir.

VSD membranöz kısımdadır ve tüm membranöz kısmı silmiştir . Aortik kapak hemen VSD' nin üstürffledir . Pulmoner akım

yolu daralmıştır .

Bazı vakalarda PDA ya da ASD gibi ek anomaliler olabilir . Bunlar akciğere biraz kan gitmesini sağlayacakları için
koruyucudurlar.
Fallotlu hastalar büyüdükçe pulmoner orifis genişlemez ama kalp büyüyeceğinden darlık artmış olur ve siyanoz ilerler.
Akciğerler bu darlık nedeniyle aşırı yükten korunacağından pulmoner hipertansiyon gelişmez.

İnfektif endokardit, beyin absesi ve sistemik emboli riski artmıştır. Tedavi cerrahi ile mümkündür.

Büyük arterlerin transpozisyonu:

Aort sağ ventrikülden, pulmoner arter sol ventr ikülden çıkar . Komplet formunda pulmoner ve
sistemik dolaşım tamamen ayrıdır . Bu yüzden yaşayan vakalarda mutlaka ASD, VSD ya da PDA gibi
bir defekt bulunmalıdır . Pek çok varyantı var d ır. Ana formunda sistem ik basıncın yükü neden iyle
sağ ventrikül hipertrofisi görülebilir . Baş lıca bulgu siyanozdur . Prognoz ekstra ya da intrakardiyak
şantların derecesine bağlıdır .

KONJENITAL
OBSTRÜKTIF
LEZVONLAR

Aort koarktasyonu

% 50 vakada izole şekilde bulunur . Aortik lümenin anormal darlığı olarak tarif edilebilir.

PDA, VSD ve ASD ile de birlikte olabilir. Ayrıca santral sinir sisteminde sakküler anevrizmalarla birlikte görülebilmekte (Berry)
ve Turner sendromlu hastalarda sıklığının arttığı bildirilmektedir .

İki ana kategori vardır: Preduktal darlık ve postduktal darlık . Postduktal darlık daha sıktır .

Preduktal darlık: Preduktal darlık, aortik isthmusun darlığı ile karakterizedir. (Aortik Llgamentum
anterloaum
isthmus ; sol subklavian arterle duktus arteriosus arasındaki bölgedir) Duktus arteriosus
çoğunlukla açıktır ve aorta giden kanı bu sağlar. Sağ ventrikül bu ak ım a destek
olduğundan genellikle hipertrofik ve dilatedir . Pulmoner damarda artmış a kımı

karşılayabi l mek için dilated ir.

Preduktal koarktasyon , çoğunlukla infantlarda görü lür ve bu yüzden infantil koarkta syon
adını almıştır. Bebekte, konjestif kalp yetersizliği ve alt ekstremitelerde siyanoz gelişimi

ve nabız alınamaması ile karakterizedir . PDA açık, sağ ventrikül dilate , pulmonel arter
geniş ve kalındır; cerrahi tedavi zorunludur .
Postduktal darlıkta: Postduktal darlıkta, aort ligamentum arteriosum hizasında ya da
sonrasında dardır. Dar segment düz kas ve elastik liflerden yapılı olup aort mediası ile
devamlılık gösterir. Kalınlaşmış bir intima ile döşelidir . Duktus arteriosus kapalıdır .

Darlığın proksimalinde aort ve dalları genişlemiştir . Sol ventrikül hipertrofiktir. İnterkostal , firenik ve epigastrik arterlerden
gelişen kollateraller aortik akımın çoğunu sağlar ve bu kollateraller çoğunlukla dilatedir. Postduktal koarktasyon, büyük
çocuk ya da erişkinde tanı alır, siyanoz yoktur. Tipik olarak üst ekstremitede hipotansiyon ile karakterizedir. PDA kapalı, sol
ventrikül hipertrofik darlık proksimalinde aorta kalın ve geniş , alt ekstremiteye kanı interkostal, frenik, epigastrik arterlerin
kollateralleri sağlar; alt ekstremitede siyanoz yoktur ama nabızlar zayıf alınır . Ayrıca claudicatio intermittens gibi arterial
yetersizlik bulguları görülebilir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ
---
Löffler endomiyokarditi , amiloidoz , hemokromatozis,
sarkoidoz ...Diyastolik disfonksiyon.
SPOT BİLGİLER • En sık konjenital kalp hastalığı. .. VSD (Ventriküler
septal defekt)
• ARA (Akut romatizma! ateş) mikroskobisinde • En sık siyanotik kalp hastalığı .. . Fallot tetralojisi
bulunanlar .. . Aschoff cis imcikleri ve Anitschkow
• Preduktal aort koarktasyonu özellikleri. . . duktus
hücreleri
açık , siyanoz mevcut, çocuklarda daha sık
• Romatizma! ateş makroskobis inde
• Postduktal aort koarktasyonu özellikleri. . . duktus
bulunanlar... Tereyağlı ekmek görüntüsü, Verrüköz
kapalı, siyanoz yok , kollateral mevcut , erişkinlerde
endokardit, Mac Callum plakları, Balık ağzı
daha sık
deformitesi
• En sık perikardit tipi.. .Fibrinöz perikardit
• Kalp kapaklarının kapanması boyunca uzanan küçük
siğilimsi vejetasyonlar hangi hastalıkta görülür_ • Fibrinöz perikarditin en fık nedeni. . .MI, sistemik
ARA en sık nedeni üremi
• ARA nın en sık tuttuğu kapak.. . Mitral kapak. Erken • Kalpte en sık görülen tümör . . . Metastaz.
dönemde yetmezlik , geç dönemde stenoz yapar. • Miksoma özellikleri.. . Er işkinlerde en sık primer kalp
• ARA'nın en sık ölüm nedeni... Miyokardit tümörü . Sol atriyuma yerleşir .
• Mitral stenozun en sık nedeni.. .Romatizmal kalp • Carneysendromunave McCuneAlbright sendromuna
hastalığı (GNAS) eşlik eden kalp tümöra _.miksoma
• Bikilspid Aorta ve Fallot tetralojisinde hangi gen · Çocuğun en sık primer kalp tümörü.. .Rabdomiyom
mutasyonu görülür ...NOTCH · Deniz gülü şeklinde uzantıları olan, lambl
• Mitral yetmezliğinin en sık nedeni. •• Mitral valv kabarıklıklarına benzeyen rastlantısal kalp lezyonu...
prolapsusu (M VP) Papiller Fibroelastom

• En sık edinsel kalp kapak hastalığı nedeni. .MVP • En sık primer malignkalp tümörü.. .Anjiyosarkom

· Kapaklarda ve korda tendinealarda bCiyükdüzensiz

vejetasyonlar hangi endokardit tipinde görillilr ...
Enfektif endokard it
· Akut enfektif endokardit özellikleri.. .Etken Staf.
aureus. Ring abseleri . Fatalitesi yüksekt ir .
ÇIKMIŞ SORULAR
• Subakut enfektif endokardit özellikleri ... Etken
Strep .viridans . Ring abseleri izlenmez.
• Enfektif endokarditteki klinik özellikler_ Splinter
1. Aschoff cisimcikleri aşağıdakilerden hangisinin
hemoraj i, Roth spotları , Osler nodülleri, Janeway
lekeleri karekteristik bir özelliğ i dir?

• Non-bakteriyel trombotik endokardit (NBTE) A) Sarkoidoz B) Bruselloz

C) Tüberküloz D) Akut romatizma!ateş
özellikleri ... kapaklar sağlam , vejetasyonlar steril.
E) Tularemi
• NBTE'ninen sık nedeni... maligniteler (adenokarsinom)
Doğru cevap: D
ve hiperkoagülabilite durumları
• NBTE hangi kapakları tutar. .. Aort ve mitra l
2. Aşağıdakilerden hangisinde subendokardiyal bölgede
kapak
Mc Callum plaklarıbulunur?
• Kalp kapaklarının her iki yanında vejetasyonlar
A) LibmanSacks endokarditi
hangi endokardit tipinde göralür._ Libman-Sacks
B) Nontrombotikendokardit
Endokarditi
C) Romatizma!kardit
• Libman-Sacks endokarditi hangi hastalıkta D) Endokardiyalfibroelastozis
görülür. .. SLE E) Romatoid artrit
• Dilate kardiyomiyopati (KMP) özellikleri. . . En sık Doğru cevap : C
görülen KMP. Çoğu sporadik. Kalp büyük, ventrikül
geniş . Sistolik disfonksiyon . Sistemik emboli.

• Dilate KMP'dehangihilc:reiskelet proteini mutasyonu 3. Aşağıdakilerden hangisi romatizma! kardit sekeli

değildir?
vardır ... distrofin

• Hipertrofik KMPözellikleri. .. Miyokardda ve septumda A) Kronikadeziv perikardit

asimetrik hipertrofi, ventrikül hacminin azalması (muz B) Valvüldeformitesi
şeklinde sol ventrikül) ve çıkışının daralması. Genetik C) Kordatendinea'dadeğişiklikler
D) MacCallumplakları
geçişi en yüksek KMP. Diyastolik disfonksiyon. Senkop,
E) Pürülanperikardit
anjina.
Doğru cevap: E
· Hipertrofik KMP'de en sık görülen mutasyon...
sarkomer geninde ~-miyozin ağır zinciri
• Restriktif KMP özellikleri. . . En sık idiopatik .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

4. Romatizma! kalp hastalıkları dışında, erişkinlerde 1O. Kalp tümörleriyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi
mitral kalp kapağı hastalığının ~ görülen nedeni ~?
aşağıdakilerden hangisidir?
A) Kardiya k miksoma en sık atriyum yerleşimlidir.
A) Lupus Eritematozus B) Kardiyak rabdomiyomların tuberoskleroz ile birlikteliği
B) Ehlers - Danlos Sendromu sıktır.
C) Marfan Sendromu C) Kalpte primer benign tümörler primer ,7align tümörlerden
D) lnfektif endokardit daha s ı k görülür .
E) Miksomatöz dejenerasyon D) Eriş ki nlerde en sı k görülen primer tümör rabdomiyomdur.
E) Kalpte metastatik tümörler pr imer tü mörlerden sık
Doğru cevap: E görülür.
Doğru cevap: D
5. Mitral ve aortik kapaklarda daha sık görülen ve 1 • 5 mm
çapında noninflamatuar vejetasyonlar ile karakterize -
hastalık aşağıdakilerden hangisidir?

A) Nonbakteriyel trombotik endokardit

B) Akut bakteriyel endokardit
ÇALIŞMA SORULARI
C) Subakut bakteriyel endokardit 1

D) Perikardit
E) Kardiyomiyopati
1. Sol ve sağ atrium ile sağ ventrikül hipertrofısi, pulmoner
Doğru cevap: A konjesyon ve normal sol ventrikül aşağıdaki kapak
patolojilerinden hangisinde gözlenen bulgulardır?
A) Triküsp it stenozu
6. Aşağıdaki hastalıkların hangisinde özellikle sağ kalp B) Pulmoner stenoz
endokardı etkilenir? C) Mitral stenoz
D) Triküspit yet mez l i ği
A) Karsinoid kalp hastalığı
E) Aort stenozu
B) Libman - Sacks hastalığı
C) Nonbakteriyal trombot ik endokardit Doğru cevap: C
D) Romatizma! ateş
E) Bakter iyal endokardit
Doğru cevap : A
2. Aşağıdakilerden hangisi akut romatizma! ateşin (ARA)
özelliklerinden biridir?

7. Kalp kasının
kontraktil ünitesi olan sarkomer genlerinde A) Tip 3 hipersensitivite örneğidir

oluşan mutasyonlar sıklıkla aşağıdaki hastalıklardan B) Gözde Roth lekesi oluşmasına neden olur
hangisinin patogenezinde rol oynar? C) Beta hemolitik streptokok enfeksiyonundan sonra oluşur
D) ARA kalpte sadece miyokard tutulumu ile seyreder
A) Hipertrofik kardiyomiyopati E) Kardit ARA'da hemen daima sekel bırakmadan iyileşir
B) ldiyopatik restriktif kardiyomiyopati
C) Musküler distrofi Doğru cevap: C
D) Dev hücreli miyokardit
E) Fabry hastalığı
Doğru cevap: A
3. Vücuta beyin , kalp, dalak gibi bölgelerde birden çok
abse, çomak parmak ve gözde Roth lekelerine neden
olan hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
8. Aşağıdakilerden hangisi fibrinöz perikardit
nedenlerinden biri değildir?
A) Wegener granü lomatoz isi
B) Sistem ik lupus eritematozus
A) Akut miyokard enfarktüs ü C) Karsinoid sendrom
B) Postenfarktüs sendromu D) Enfektif endokardit
C) Üremi E) Trombotik endokardit
D) Akut romatizma! ateş
Doğru cevap: D
E) Tüberküloz
Doğru cevap: E

4. Akut ve subakut bakteriyel endokardit etyolojisinde

9. Kalpte fil..lil!s görülen primer tümör aşağıdakilerden
fil..lil!s izlenen mikroorganizmalar sırasıyla aşağıdaki
hangisidir? seçeneklerden hangisinde doğru verilmiştir?

A) Rabdomiyom A) Pnömoko k ve gonoko klar

B) Lipom B) Enterokoklar ve streptokoklar
C) Mezotelyoma C) Stafilokok lar ve streptokoklar
D) Miksoma D) Meningokoklar ve gonokoklar
E) Rabdomiyosarkom E) Anaerop bakteriler ve mikozlar
Doğru cevap: C
Doğru cevap: D
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

5. Sistemik Lupus Eritematozus'un kalpte ~ yaptığı 9. Aşağıdakilerden hangisi restriktif kardiyomiyopatinin

lezyon aşağıdakilerden hangisidir? etyolojisi arasında yer i!!Jng?
A) Libman sacks endokarditi A) Amiloidoz
B) Miyokardit B) Radyasyona sekonder fıbrozis
C) Pankardit C) Hemokromatozis
D) Perikardit D) Konstriktif perikardit
E) Aortit E) Sarkoidoz

Doğru cevap: D Doğru cevap: D

6. Dört hafta önce doğum yapmış 25 yaşında bir kadın hasta

10. Aortta kanın intima ile media arasında ilerlediği, elastik
halsizlik, çarpıntı ve ayaklarda şişme şikayetleri ile hastaneye
liflerin ortadan kalktığı ve bağ dokusunun defektli
başvuruyor. Çekilen akciğer grafısinde kardiyomegali ve
oluşumuna bağlı olarak gelişen lezyon ve bu lezyonun
pulmoner ödem bulguları saptanıyor.
oluşumunda en önemli risk faktörü aşağıdakilerden
hangisidir?
Bu hastada M..2!.üı tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Ateroskleroz - Diyabet
A) Dilate kardiyomiyopati B) Sfilitik aort anevrizması - Sigara
B) Toksik kardiyomiyopat i
C) Aort rüptürü - Hiperkolesterolemi
C) Hipertrofik kardiyomiyopati
D) Aort diseksiyonu - Hipertansiyon
D) Restriktif kardiyomiyopat i
E) Sakküler anevrizma - Obezite
E) Aort darlığı
Doğru cevap: D
Doğru cevap: A

7. Aşağıdakilerden hangisi dilate kardiyomiyopatinin 11. En sık görülen perikardit türü aşağıdakilerden
özelliklerinden biri~? hangisidir?
A) Etyolojide virüsler vardır A) Seröz
B) Kalp diyastolde yeterince gevşeyemez B) Fibrinöz
C) Genetik formlarında hücre iskelet proteinlerinden distrofın C) Hemoraj ik
bozuktur D)Şilöz
D) Kardiak aritmiler ve sistemik emboliler komplikasyonudur. E) Süpüratif
E) Etyolojide alkol kullanımı yer alır.
Doğru cevap: B
Doğru cevap : B

12. Aşağıdakilerden hangisi çocukluk çağında ~

8. Yirmi yaşında genç bir erkek atlette antreman s ı rasında
görülen kalp tümörüdür?
açıklanamayan ani ölüm gelişiyor. Yapılan otopside kalbin
normalden büyük ve ağır olduğu , sol ventrikül duvarında A) Miksom
ve interventriküler septumda belirgin kalınlaşma ve ventrikül B) Fibrom
boşluğunda daralma izleniyor. C) Rabdomiyosarkom
D) Anjiyosarkom
Bu hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? E) Rabdomiyom
A) Dilate kardiyomiyopati Doğru cevap: E
B) Hipertrofık kardiomiyopati
C) Aort koarktasyonu
D) Kronik iskemik kalp hastalığı
E) Bakteriyel miyokardit
Doğru cevap: B
 m KAN HASTALIKLARI
VE PATOLOJİSİ ,
Eritrositlerde saptanan yapısal patolojiler
Alkolizm Stomatosit: Alkolizm
Hemoglobinopatiler
Bite celi (ısırılmış eritrosit): Glukoz 6P dehidrogenaz defi siti
(özellikle
Dimorfik eritrositler (mikro ve makrositler bir arada): ikrositik / makrositik
Target celi: talasemiler)
Karaciğer anemi
hastalıkları Miyelodisplast ik anemi
Splenektomi Makroovalosit (yumurta şeklinde) : Pernisiyöz anemi, Folat eksikliği
f-------------1----------,
Pappenheimer cismi (demir birikimi):
Konjenital sferositoz
ABO uyumsuzluğu Sideroblastik anemi, Demir fazlalığı durumları
Sferositler: Otoimmün hemolitik Heinz cismi (denature hemoglobin): Glukoz 6P dehidrogenaz eksikliği
anemi Shift hücreleri: Ağır hemolitik anemiler
Yanıklar
Orak hücreler: HbSShastalığı , HbS/ talasemi

Protez kalp kapağı

Eliptosit/ovalosit: Herediter hastalık , Demi r eksikliği
DİK Ring sideroblast: Sideroblastik anemi ,
Şistosit : TTP/ HÜS Rulo oluşumu : Artmı ş gamaglobülin veya fi brinojen
Mikroanjiyopatik
Aglütinasyon: Artmı ş lgM
hemoliti k anemiler
Burr hücreleri: Üremi, Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler
Demir e ksikliği (ince Triangular hücreler : Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler
granüller) Retikülosit (residual RNA):
Talasemi (ince
Bazofilik Hemolitik anemiler
granüller)
noktalanma Demir/ B12/folat eksikliğinde tedavi sonrası
Kronik hastalık
(ribozoma
anemisi (ince Miyelofitizik anemi
karşılık gelir):
granüller)
Kurşun zehirlenmesi
(kaba granüller

Howell-Jolly Splenektomi
cismi (nükleer HbSS'de gelişen
artıklar): otosplenektomi

Gözyaşı Miyelofibroz
damlası (Tear Talasemi
drop):

•
ij SPHEROCYlE U) SCHISl'OCYTE
-
111
) IRREGUlAR
eotm<ACTED CELi.
TARGET CELL

VI) CRENATED VII)ACANTI-IOCV'!E Vlll) BURR CEll IXJ•STOM-"TQCYTE ;(}OVALOCYl E

REOCELL
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Anemilerin nedene yönelik sınıflaması

a- Kan kaybı nedenli anemiler:

Travma nedenlidir
Başlangıçta hematoklitte değişim olmaz.
48 - 72. saatler arasında maksimum hemodilüsyon izlenir.
Akut:
Plazma proteinleri eritrositlere göre çok daha hızla yerine konur .
internal kanamalarda vücutta demir kaybı olmaz.

Sıklıkla sindirim ya da genital yolda kronik kan kaybı beklenir

Kronik Kemik iliğinin üretim kapasitenin üzerinde kanama varsa anemi oluşur.

Genellikle demir eksikliğine neden olur.

b- Eritrosit yıkımının arttığı tablolar (hemoliz):

• Herediter:

a- Eritrosit membran hastalıkları:

- Hücre membranının çatısının bozulduğu durumlar ; sferositoz , eliptositoz

- Lipid sentezinin bozulduğu durumlar: Membran lesitininde selektif artış
b- Eritrosit enzim defektleri:
Eritrositlerin
- Glykolitik enzimler; pürivat kinaz defekti, hekzokinaz defekti gibi
intrensek
anormallikleri - Heksoz monofosfat şantı enzimleri; G6PD, glutatyot sentetaz

c- Hemoglobin sentez bozuklukları

- Detektif globin sentezi; talasemi sendromları

- Yapısa l anormal globin sentezi (hemoglobinopatiler); orak hücreli anemi, unstable hemoglobinler

• Kazanılmış: Membran defekti ; paroksismal noktürnal hemoglobinüri

a- Antikor nedenli

- isohemaglütinin ; transfüzyon reaksi yon l arı, eritr oblastozis fötal is

- Otoantikorlar; idiyopatik (primer), ilaçlara bağlı , SLE, malign neoplaziler, mikoplazma infeksiyonları

b- Eritrositlerin mekanik travma ile yıkımı

Eritrositlerin
- Mikroanjiopatik hemolitik anemi; TTP, DİK
ekstrinsik
anormallikleri - Kardiyak travma ile hemolitik anemi

c- İnfeksiyonlar; malarya, babesiosis

d- Kimyasal maddeler; kurşun, yılan zehiri

e- Mononükleer fagositik hücrelerin sequestrasyonu; hipersplenizm

c- Bozulmuş eritrosit üretimi:

a- Stem cell'in proliferasyon ve differansiyasyonunda bozulma ; Aplastik anemi , pür eritroid aplazi, renal yetmezlik anemisi, endokrin

hastalıklardaki anemi
b- Eritroblastların proliferasyon ve matürasyonunda bozulma

- Detektif ONA sentezi; B12 ve folik asit eksikliği (megaloblastik anemi)

- Detektif HB sentezi; detektif heme sentezi (demir eksikliği); detektif globin sentezi (talasemiler)
Bilinmeyen ya da multipl mekanizmalar; sideroblastik anemi, kronik infeksiyon anemisi, myelofitizik anemi.
c- Kemik iliğinin primer hematolojik neoplaziler ile yer değiştirmesi; Akut lösemi, myelodisplastik sendrom gibi

d-Kemik iliği infiltrasyonu (myelofıtizik anemi); Metastatik neoplaziler, granülmatöz hastalıklar

e- Eritropoetin defekti; Böbrek yetmezliği, kronik hastalık anemisi

f- Progenitörlerin immün bazlı hasarı; Aplastik anemi, pür red celi aplazi

g-İnflamasyon nedenli demir tüketimi; Kronik hastalık anemisi

h-Eritrosit progenitörlerinin infeksiyonu; Parvovirüs B19 infeksiyonu

 PATOLOJİ

HEMOLİTİK ANEMİLER

Karakteristikbulgular;
a- Eritrosit (normalde 120 gün olan) ömründe kısalma

b- Hemoglobin yıkım ürünler inde birikme (bilirübin gibi)

c- Kemik iliğinde eritropo ezde belirgin artış (eritroit prekürsörleri ve normob lastla rda art ış ) ve bunun sonucu periferik
kanda retikülositoz
d- Dalak, karaciğer ve kemik iliğinde hemosiderin birikimi
e- Ağır olgularda ekstramedüller hematopoez
f- Pigment tip i safra taşı o l uşumu

Hemolitik anemilerde, hemoliz intravaskülerya da ekstravasküleroluşabilir;

-
İ ntravaskü ler hemoliz:

Nadirdir , eritrositler mekanik yolla hasarlanmış ise (mikroanjiyopatik hemolitik anemi gibi) veya komplemana bağlı lizis
gerçekleşmişse (hatalı kan transfüzyonu sonucu antikorlarla kaplı eritrositlerin yıkılımı gibi) izlenir. Nadiren ekzojen
toksinlerle gelişebilir (Falciparum malaria) .
Klinikte, intravasküler hemoliz bulguları: Anemi, hemog_lobinemi, hemoglob ünüri, methemalbüminemi , hemosiderinüri ,
sarılık (konjüge hiperbilirübinem i) ve karakteristik bulgu azalmış serum haptoglobini (serbest hemoglobin e bağlanan bir
prote in) dir.

Ekstravasküler hemoliz:

Sık rastlanır, mononükleer fagositik sistemin dalak, ka r aciğ er ve kemik i l i ğin de o l uştur du ğ u fagosit oz sonucu izlenir .
Hemolizin nedeni eritrositler in intre nsik anormallikleri (Hb, ora k l a şm a ve enzimler gibi), membran bo zuk l uk ları , ekstrins ik
nedenlerle oluşan eritrosit anti kor l arı , t ravma ve d o l aşı mda bulunan enfe ksiyöz a j a n l ard ı r .
Dalak sıklıkla etkilenmiştir, hafif anormallik ve hasar ta ş ıyan veya sıcak anti korlarla kaplı eritrositler dalak tarafından

dolaşımdan uzaklaştırılır .

Ağır hasa r lı ya da soğuk antikorlar veya komp leman (C3) ile kaplı eritrositler kan do l aşımında ya da karac i ğerde yıkılırlar .

intavasküler hemoliz nedenleri Ekstravasküler hemoliz nedeneli Herediter hemolitik anemiler

1- Akut transfüzyon reaksiyonu 1- Sıcak otoimmün hemolitik
2- Paroksismal soğuk hemoglobül inüri anemi
3- Mekroanjiopatik hemolitik anemi 2- Soğuk hemaglutinin
4- Glukoz-6 fosfat dehidrogenaz defisiti 3- Yeni doğanın hemolitik
5- lnfeksiyöz (özellikle malaria) hastalığı
6- Fosfokinase defisiti 4- Herediter sferosito z
7- Paroksismal nocturnal 5- Hemoglobülinopatiler
hemoglobülinüri
1- Membran defekti olanlar: Herediter sferositoz,
Herediter eliptositoz, Herediter stomatositoz gibi.
hastalığı 2- Metabolik defekti olanlar : Pürivat kinaz, Triose
fosfat isomeraz, pyrimidin-5-nükleot idaz, GGPD,
glutatyon sentetaz gibi.
3- Hemoglobin defekti olanlar : Detektif sentez
(talasemiler ), anormal varyantlar (HbS. HbC gibi)

İmmünohemolitik (otoimmün hemolitik) anemiler:

Bu hastalıklarda hemolizin nedeni anti-eritrosit antikorlarının ortaya çıkmasıdır . Major tanı kriteri, "Coombs antiglobulin
testidir ".

• Sı cak antikor tipi

1- Antikorlar lgG tipinde; 37oC'de atifleşirler ve komplemanı fikse etmezler .

2- Antikorla örtülü eritrositler dalakta yıkılır ve splenomegali hemen daima tabloya eşlik eder.
3- Eritrosite tutunan antikorun varlığını gösterdiği için Cooms testi pozitiftir .

Olgular iki alt grubta incelenir:

- Primer veya idiyopatik
- Sekonder (lenfoma lösemiler; diğer neoplaziler ; otoimmün hastalıklar özellikle SLE;ilaçlar)
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• Soğuk antikor tipi

1- Antikorlar lgM tipinde , sıklıkla 0-4oC'da aktifler , antikorlar 30oC'ın üzerinde dissosiye olurlar .
2- Soğuk ortamlarda eritrosite bağlanan lgM antikorlarına kompleman fikse olur; intravaskü Ier hemoliz gelişir ;

vücudun soğuk kısımlarında eritrositlerin yıkılmasına ve siyanoza neden olur . Ancak yıkım en yoğun olarak
karaciğerde Kupfer hücreleri tarafından gerçekleştirilir ; splenomegali gelişmez .

3- Eritrosite tutunan antikorun varlığını gösterdiği için Cooms testi negatift ir.
4- Sıklıkla I kan grup antijenlerine karşı antikor üretimi izlenir .
5- Klasik klinik bulgu Raynaud fenomenidir.

Olgular iki alt grupta incelenir

- Akut (mikoplazma enfeksiyonu , enfeksiyöz mononükleoz)
- Kronik (idiyopatik , lenfoma ile birlikte)
-
• Soğuk hemolizinler (paroksismalsoğuk hemoglobinüri)
1- lgG antikorları eritrositlere d ü şü k ıs ı da ba ğl a nırl ar, k o mple man ı fikse ederler ve ne zaman ısı düşerse hemolize
neden olurlar .
2- Sifiliz (Donath -Landsteiner anti k o rl ar ı) , mikoplazma, k ı z amık, kabakulak, nezle bu tablonun gel i şimi için örnek
hastalıklardır.

Mikroanjiopatik hemolitik anemiler Mikroanjiopatik hemolitik anemi nedenleri

Eritrositlerin damar içinde mekanik olarak yıkılmalarını tanımlar . 1- Dissemine intravasküler koagülasyon (DİC)
Klinik bulgular; anemi, polikromazi, retkikülositoz, periferik kan 2- Hemolitik üremik sendrom (HÜS)
smearleri incelendiğinde dört eritrosit değişikliğinin varlığı bu 3- Trombotik trombositopenik purpura (TTP)
tablo için yol göstericidir ; 4- Malign hipertansiyon
a- Parçalanmış eritrositlere ait fragmanlar (şistositler) 5- Ağır preeklamsi
b- "burr (burgulu tar zda eritros it ler) hücreleri " 6- Ağır maligniteler , SLE
c- "helmet (m i ğfer şe k l in de erit rositler ) hücreler i" 7- Nadiren ağır egzersiz ve hipersplenizmde de
d- "trianguler (üçgen ş e kl i n de eritros itl er) hücreler" görülebilir .

Mikroanjiopatik
hemolitikanemilerinayrımı

Trombosit PT/PTT D-Dimer Diğer bulgular

TTP/HUS Çokdüşük - - Akut böbrekyetmezliği
DİK Düşük Yüksek Yüksek Fibrinyıkım ürünleri, fibrinojende azalma

Mekanik kapak - - - Kalpteüfürüm

Ağı r vaskülit, hipertansiyon, HELLP Düşük - -

Herediter sferositoz(HS)

Sıklıkla otozomal dominant (%75) geçişli , eritrosit membranında intrinsik defekt ve bunun etkisi ile eritrositlerde sferik
görünüm alma ve eritrosit membranının stabilite ve esneyebilirliğinde kayıp, sonuçta dalaktan geçerken eritrositlerin
yıkımı ve klinikte sarılık, anemi, splenomegali gelişimi ile karakterize bir hastalık .

Eritrosit membran iskeletini oluşturanlar : Spectin, ankyrin, actin, band 4.2, band 3'tür.
En sık izlenen anormallik "spektin"dedir.
En sık izlenen mutasyon ankyrin'de; ardından band 4.2 ve band 3 ve spektindedir.
Patoloji; Eritrositler küçük ve santral solukluklarında k aybetm i ş ve yuvarlak olarak izlenir . (sferosit)
Dalakta anlamlı büyüme (500-1000 gr) ve kırmızı pulpada belirgin konjesyon ve eritrofagositoz saptanır. Kemik iliğinde
kompansatuvar eritroid hiperplazi ve sıklıkla pigment tip i safra ta ş ı gelişimi izlenir .
 PATOLOJİ

Herediter sferositozda eritrosit hücre membranında alfa-spektin, beta-spekt in, ankyrin, band 4.2 ve b; nd 3 m•Jtasyonu
sonrası plazma membranı z ayıflar ; membranda veziküller ve sferosit görünümü ol u şu r . Bu hücreler makrofajla r
tarafından temizlen ir.

Klinik; Klasik klinik bulgular orta düzeyde anemi, splenomegali ve sarılıktır

Doğumda olguların büyük çoğunluğu asemptomatiktir. Karakteristik klinik bulgular olan anemi, splenomegali ve sarılık
zamanla ortaya çıkar .

Altıncı ayda splenomegali geliş i mi başlar; zamanla iskelet anormallik lerinin gelişim i (tower-shaped skull, polidaktilizm
gibi) görülebilir.
%50 olguda ileri yaşlarda hemolitik anemi sonucu pigment tipi safra ta ş ı g e l işimi izlenir .
Araya giren i nfeks i yonların t et i ğ i çekmesi sonucu herediter sferositoz o l gu l a r ın da iki t ip kriz o l uşur,
a- Masif hemoliz ile beraber hemolitik kriz,
b- Eritropoezin geçici baskılanmas ı son ucu aplastik kriz (en a ğır kriz parvovirüs B19 nedenlidir) .

Tanı; aile hikayesi (otozomal dominat), hematolo j ik bulgular ve laboratuvar testleri ile konur .
Periferik yayma incelemesinde sferik eritrositlerin görülmesi ve eritrositlerin osmotik frajilitelerinde artış tanıda

değerlidir .

Tedavi; HSiçin spesifik tedav i yok

Splenektomi ; semptomat ik hastalarda uygulanır; ancak bunun infeksiyon riskini a rtt ı rdığ ı u nut u lma m a l ı

Glukoz 6-Pdehidrogenaz (G6PD) yetersizliği

G6PD, eritros itlerin oksidatif hasardan k orunmas ı için gerekli olan

glutatyon redüksiyon prosedüründe ki, heksoz monofosfat şantında yer
alan bir enzimdir. Ne zaman G6PD enziminde bir eksiklik oluşursa ,

eritrositlerde oksidatif stres oluşturan durumlarda (infeksiyonlar, belirli

ilaçlar gibi) hemoglobin oksidize ve denatüre olur .
G6PD yetersizliği ; özellikle plasmodium falciparum ' a karşı koruyucudur .
İnsanın en sık enzim e ksikliği nedeni ile gel i şen hemol it ik anemi
tablosudur .
Heinz cisimleri; Hemoglobinin eritrosit içinde denatürasyonu ile oluşa n
presipitatlara karşılık gelir
Bite cells; Heinz cismi taşıyan hücrelerin görünümünü ta nı m l a r
Heinz cisimleri sıklıkla eritrosit membranına tutunmu ştu r ; membranda
yarattığı dengesizlik ve esnekliğin azalması sonucu intrava sküler hemol iz
gelişir ayrıca eritrositlerin dalakta yıkımları artar .
Heinz cisim leri ; Bite cells
Klinik; Karakteristik klinik tablo akut, "self-limitet " anemi ep i zot l arıd ı r .
Asemptomatik hastalar çevresel faktör ler ile (en sı k infe ksiyon ve ilaç
nedenle) tetiklenen hemolitik epizotlar saptanır.
Mutant G6PD geninin geçişi X-kromozumuna bağlıdır . 400'den fazla
varyantı vardır, sadece iki varyantta anlam l ı hemoliz bulunur :
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

a- A- tipi ABD'de siyah ırkta %10 sıklıkla izlenir. Sadece yaşlı eritrositlerin oksidan ilaçlarla (özellikle antimalarialler ile)
hemolizi tipiktir . Genç eritrositler bu etkiye dirençlidir, bu nedenle sınırlı hemoliz izlenir, klinik bulgular hafiftir.

b- Akdeniz tipi nde ise G6PD seviyesi çok düşüktür ve bütün eritrositleri içeren (genç-yaşlı) ağır hemoliz gelişebilir. Olası
hemoliz etkenleri, primakin, salisilatlar, sulfonamidler, nitrofuranlar, phenacetin, naftalin, bazı vitamin K deriveleri ve
bazı beyaz bakla tipleri (favizm).
Bunlara karşın, ateş, akut viral ve bakteriyel infeksiyonlar ve diyabetik asidoz koması bu hastalar için günümüzde
ilaçlardan çok daha sık hemoliz nedenidir .

Tanı; En iyi tanı, eritrositlerde enzim düzeylerinin ölçülmesi ile konur, ancak u nutulmamalıdır ki ltrizden 10-15 gün sonra
eritrositlerde enzim düzeyi tayini ile kesin tanı konabilir. Kriz esnasında ya da hemen kriz sonrası enzim düzeyleri ölçülür
ise enzim düzeyi yetersiz eritrositler krizde yok o l du k la r ı için sadece da y a n ı k l ı eritrositler dolaşan kanda bulunacak ve test
yanlışlıkla normal çıkacaktır .

Orak hücreli anemi

Herediter bir grup hemoglobinopat idir.

• Orak hücreli anemi, dünyada en sık izlenen familial hemolitik
anemidir.
Globin genindeki nokta mutasyonunun sonucu, ~ globilin
zincirinde 6. pozisyonda bulunması gereken glutamik asid yerine Slc:kle
Normal
Celi Celi
valin geçmesi ile karakterizedir .
Homozigot bireylerde tüm HbA (2a, 2~), HbS'e transforme olur.
Heterozigotlarda ise bu transformasyon HbA ' nın yaklaşık yarı s ında

izlenir.
Kanda oksijen konsantrasyonu azald ı ğında , HbS molekülü agrege
ve polimeri ze olur, bu da eritrositlerin orak biçimi a l ma sıyl a Orak hücreler
sonuç l anır.

Eritrositler in oraklaşmasının iki majör sonucu vardır : Kronik

hemolitik anemi, mikrovasküler obstrüksiyon
HbS,özellikle plasmodium falciparum ' a karşı koruyucudur .

Eritrositlerin orak hücreye dönüşünde rol alan faktörler

a- HbS'in miktarı ve diğer Hb zincirleri ile olan ilişkisi; HbA, HbS' e uygun ortamda kolayca dönüşebilmektedir . Bu
nedenle kan HbA konsantrasyonu yüksek ise orakla ş ma o l as ı lığı artar , aksine özellikle HbF' de (2a, 2y), HbS' e
dönüşüm izlenmez, çünkü ~ globilin zinciri içermez. Bu nedenle yen i doğanlarda ilk 6 ay HbF düzeylerinde yükseklik
sonucu klin ik bulgu sıklıkla saptanmaz.
b- HbS'in polimerizasyonu aynı zamanda hücrelerdeki Hb konsantrasyonu (MCHC) ile ilişkilidir. Hücrede HbS
konsantrasyonunun artması oraklaşmayı artırır. Özellikle dehidratasyon MCHC'unu artıracağı için oraklaşmayı
artırır ve klinik bulguların oluşumuna neden olur.
c- Eritrositlerin küçük çaplı damarlardan geçiş süresi; bu süre uzadığında özellikle dalak ve kemik iliğinde oraklaşma
izlenir.
pH' da düşme, oksijenin Hb' e bağlanmasını azaltır , bu oraklaşma y ı artıran bir özelliktir .

Morfoloji
Anemi+ vasküler staz sonucu dokularda hipoksi gelişir ; bunun sonucu olarak kalp, karaciğer ve böbrek tubüllerinde
yağlı değişim izlenir .
Periferik kan yaymalarında izlenen irreversib le oraklaşma+ redikülositosis + target hücreler in varlığı temelde
eritrositlerin dehidretasyonunun sonucudur
Eritrositlerde küçük nükleer artıklara karşılık gelen Howell-Jolly cisimleri; aspleni nedenlidir.
Kemik iliğinde eritroit hiperplazi , hipersellüler görünüm , kemik rezopsiyonu, yeni kemik yapımı , radyografide
"crewcut " görünümü, ekstramedüller hematopoez
 PATOLOJİ

• Çocuklarda splenomegali (yaklaşık 500 grm), kırmızı pulpada konjesyon, erişkinde otosplenektomi gelişimi

• Pek çok organda (kemik, karaciğer, böbrek, retina, beyin, akciğer, deri) vasküler konjesyon, tromboz ve infarktüs
gelişimi

• Priapism, penil fibrozis, erektil disfonksiyon

• Safra taşı ve hemosiderosis

Klinik; Klinikte orak hücreli anemi hastaları homozigot ve hererozigot olarak iki farklı formda izlenirler:

• Homozigot (HbSS) olgularda, irreversible orak hücreler periferik kanda saptanır.

Klinik tablo, anemi ve vazookluzif tablo sonucu dokularda iskemi ve infarktüslerin oluşumudur . Klinik bulgular ilk
altı ayın ardından başlar

Büyüme ve gelişme bozulmuştur ve infeksiyona duyarlılık gelişir.

-
Hastalarda kısa gövde ve uzun ekstremiteler, kule şeklinde kafa tipik olarak bulunur.
Hepatosplenomegali çocuklarda sıktır, fakat dalak erişkinde tekrarlayan enfarktüsler nedeni ile gelişen fibrozis ile
çok küçülmüş olarak izlenir (otosplenektomi).
- Aplastik kriz, özellikle akut vira! infeksiyonlar (en sık parvovirüs B19) süresince oluşur ve kemik iliğinde
eritropoezin yavaşlaması veya durması ile karakterizedir .
- Sıklıkla kemik iliğinde infaktüs gelişiminin neden olduğu ağrı (vaso-occlussive krizler) krizleri (sıklıkla uzun
kemiklerde -tibia- gibi) ve çocuklarda el ve ayaklarda ağrı ile karakterize el-ayak sendromunun gelişimiyle

tipiktir.
Femur başının avasküler nekrozu orak hücreli anemi hastalarında sık izlenir .
Hasta çocuklarda ağır abdominal ağrı ve kusma saptanabilir . Hemipleji, kafa çiftlerinin felçleri ve diğer nörolojik
bulgular vaso-oklüzyon sonucu izlenebilir.
İnfeksiyon: Hiposplenizm sonucu kapsüllü bakteriler; özellikle pnömokok infeksiyonları sıktır .
Özellikle erken çocukluk çağında pnömokok infeksiyonları yüksek mortalite oranı ile beraberdir . Salmonella
osteomyelitleri sıktır

• Akut göğüs sendromu, ani başlayan ateş , göğüs ağrısı, lökositozis ve radyografide pulmoner parenkimal
infiltrasyon ile karakterizedir. Beş yaş üstü hastalarda en sık ölüm nedenidir .
Homozigot orak hücreli anemi hastalarında ölüm sıklıkla infeksiyonları takiben ya da mikrovasküler oklüzyon ve
hızlı hipoksemi gelişimiyledir .

İskemi nedenli ölümlerden akut göğüs sendromu ve felç tab l olar ı sorum ludur .
• Heterozigot (Hb AS) hastalar klinikte asemptomatiktir.
Ağır egzersiz sonucu ani ölümler ve rabdomiyoliz gelişebilir .

Aralıklı olarak tekrarlayan kronik hemolitik anemi sonucu hiperbilirübinemi ve safra taşları sıktır. Renal papiller
nekroz, egzersiz sonrası orak hücreli anemi olgularında tipik olarak beklenir.
Özellikle salmonella osteomiyeliti ve kapsüllü organizmalara (strep . pnömonia ve H.İnfluenza gibi) duyarlılık
(splenik fibrozis ve bozulmuş alternatif kompleman yolu nedeniyle) saptanır.

Tanı; Tanı , klinik bulgular (ağır anemi, vazo-oklüzif komplikasyonlar ve kronik hiperbilüribinemi) , periferik kan
yaymalarında orak hücrelerin görülmesi ve Hb elektroforezi ile konur .
Fetal ONA analizi ile prenatal olarak homozigot ya da heterozigot bireyler saptanabilir .

Tedavi; Tedavi olarak hidroksiüre kullanılır; etkisi;

Eritrositlerde HbF düzeyini arttırır

Anti-inflamatuar etki , lenfoit sitokinlerin üretimini in hibe eder

Eritrosit boyutunu arttırır ve hücre hemoglobin konsantrasyonunu düşürür

NO düzeyini arttırır; vazodilatasyon ve trombosit agregasyonunu inhibe eder

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Talasemiler

HbA (2a, 28) yı oluşturan a veya 8 globin zincirlerinde sentezin azalması ya da tamamen kaybı ile karakterize herediter
bir hastalık grubudur.
• Beta talaseminin en sık nedeni; aberrant RNA splicing'e yol açan mutasyonlardır
• Alfa talaseminin en sık nedeni; bir ya da daha çok alfa globin genini etkileyen delesyonlardur.
Patofizyolojik tablo globin zincirlerinden birinde sentezin azalması ve bunun sonucu azalmış eritrosit Hb'ine (mikrositik,
hipokromi, anizositoz, poikilositosis) ve diğer zincirlerde aşırı yapıma bağlıdır.
Kemik iliğinde yoğun üretim çabasına karşın eritrosit prekürsörlerinde (normoblastların %80'inde) bu hasar sonucu
apopitotik ölüm izlenir, bu inefektif (etkisiz) eritropoez olarak
içeren eritrositler periferik kana geçebilirler ise sıklıkla dalakta
adlandırılır.
yıkılır.
Bu prekürsörlerinden
..kaynaklanan inklüzyon

Sonuç eritrosit yaşam süresinde kısalma ve anemidir , ağır olgularda kemik iliğinde kompansatuvar genişleme, buna bağlı

kortikal kemikte incelme ve diğer iskelet anormall iklerinin gelişimi izlenir .

İnefektif eritropoez sonucu diyetteki demirin aşırı emilimi ve ağ ı r anemi nedeni ile hastalara uzun süre kan transfüzyonu
uygulanması, hastalarda ağır demir birikim ine neden ol ur (yersini a infeksiyonlarına duyarlılık), bu tablo hemosideroz ya
da sekonder hemakromatosis olarak bilinir .

Talasemi Anormal
Varyant Karakter
tipi gen sayısı

Her dört a globin geninde de delesyon vardır.

Alfa-globin üretimi yok, fetal ölüm

Hidrops fötalis 4 Fetusta aşırı gama globin zincir yapılım, ve gama globin tetramerleri (Hb
Barts) izlenir, bu molekül aşırı 02 afinitesi nedeni ile dokulara gerekli
oksijeni bırakamaz .

Dört a globin geninden üçünde delesyon vardır

Aşırı, unstabil B globin tetramerleri {HbH} oluşmuştur.

Hemoglobin H
3 Klinik olarak 8-talasemi intermedia'ya benzerdir
A hastalığı
Minimal alfa-glob in üretimi , kronik hemolitik anemi, solukluk, splenomegali,
serumda hemoglobin Bart, yaşam süresi azalmış mikrositik eritrositler

Klinik tablo B talasemi minör'de izlenilenin aynıdır.

Alfa-talasemi Anemi ve anormal fiziksel bulgular çok az ya da yoktur.
2
minör Azalmış alfa-globin üretimi, hafif anemi , mikrositik eritrositler ve target
görünüm
Alfa-talasemi Genellikle tamame asemptomatikdirler
1
minima

Sıklıkla Akdeniz çevresi, Afrika ve güneydoğu Asya'da izlenir.

Hastalar homozigot durumdadır.

Ağır transfüzyona gerek duyan hemolitik anemi bulunur.
Hb 3-6 grm civarındadır.

Beta-globin üretimi yok , fetal hemoglobin azalana kadar asemptomatik,

büyüme - gelişme geriliği , kemik anomalileri , hepatosplenomegali, anemi,
Beta-talasemi hemoglobin A2 ve F' de artış , periferik kan smearlerinde anizositoz,
B major {Cooley 2 mikrositik hipokromik eritrositler, bazofılik noktalanma, target hücreler ve
anemi)
eritrosit fragmanları izlenir.
Klinik tablo ağırdır ve hastalar kan transfüzyonları ile desteklenmezlerse,
ölüm nispeten erken yaşlarda izlenir.
Kan transfüzyonları anemiyi ve kemik deformitelerini düzeltir, fakat multipl
transfüzyonlar sonucunda aşırı demir birikimi ve hemokromatoz takibinde
kalp yetersizliği gelişir.

Kemik iliği transfüzyonu tek küratif tedavidir

 PATOLOJİ

Hasta heterozigottur ve bir sağlam gen taşır, klinik olarak

asemptomatiktirler.
Hastalar sıklıkla normal hayatlarını yaşarlar, stres durumlarında transfüzyon
gerekebilir
Talasemi majör'e göre çok daha sık olarak izlenir.
Beta-talasemi
1 Periferik kan y aymalarında benzer anormallikler (hipokrom mikro siter
minör
anemi, bazofilik noktalanma ve target hücreler) bulunur .
Karakteristik bulgu Hb elektroforezinde artmış HbA2' dir ve total
hemoglobinin %4-8' ini o luş turur.
Demir eksikliği anemisinden ayrılmalıdırlar, özellikle uzun süreli demir

-
tedavisine dirençli hipokrom mikrositer anemi olgularında düşünülmelidir.

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH)

Myeloid kök hücrede kazanılmış somatik mutasyon sonucu gelişen tek hemolitik anemi tablosudur
Paroksismal noktürnal hemoglobinüri, multipotent kök hücreden köken alan klonal bir edinsel kök hücre hastalığıdır
Mutasyon fosfotidilinositl glycan (PIG) sentezi için gerekli olan PIGA gen indedir

PNH'de kan hücrelerinde üç farklı glikosil fosfotidileinositol defekti izlenebilir;

DAF ve CDSS
Reaktif !izin membran inhibitörü CD59 (en önemlisi ; potent C3 konvertaz inhibitörü)
C8 bağlayan protein

Hücre yüzeyinde yer alan bu poteinler kompleman aktivasyonunu in hibe ederler

PIGAgen mutasyonu sonucu, hücrelerin komplemana artmış duyarlılığı nedeniyle kronik intravasküler hemoliz gelişimi ile
karakterize nadir bir hemolitik anemidir.
Kan hücrelerinde (eritrositler , trombositler ve granülositlerde) komplemana karşı duyarlılık gelişmiştir.

- Eritrositler kompleman tarafından yıkılır; hemolitik anemi

- Nötrofiller kompleman tarafından yıkılır; infeksiyona meyil
- Trombositler kompleman tarafından hasar alır; venöz trombüs (özellikle portal , serebral ve hepatik venlerde)
gelişime riski artar

Klinik; Olgular sıklıkla 20 -25 yaş arasında ve erkektir.

Anemi (hipokrom mikrositer), infeksiyona meyil ve venöz trombüs gelişimi tipik bulgulardır.
İntravasküler hemoliz C5b-C9 membran atakt kompleks nedenlidir; %25 olguda izlenir
Trombüs gelişimi %40 olguda izlenir; venöz trombüsler sıklıkla hepatik ven, vena porta ve serebral venlerde izlenir
Sabah idrarında hemoglobin bulunuşu ve daha koyu renkte görünümü tipiktir.
Sıklıkla hastalarda demir eksikliği tabloya eklenir.

Diğer kök hücre hastalıklarına transformasyon görülebilir , özellikle aplastik anemi ve akut lösemi gelişebilir.
%5-10 myelodisplastik sendrom ve akut myeloid lösemi gelişimi izlenir

Tanı; Paroksismal noktürnal hemoglobinüri olgularında tanı koydurucu test , asit hemoliz testidir (Ham's test).
Flow sitometrik analiz ile CD55 ve CD59'da defekt bulunması çok daha hassas ve değerli bir testtir .

Tedavi; Hemolitik ve trombüs komplikasyonları geliştiğinde C5b-C9 membran atak kompleks etkinliğini azaltan antikorlar
kullanılır (eculizumab); bu tedavi uygulanan hastalarda Neisseria infeksiyon riskinde artış unutulmamalıdır.

Hipersplenizm
Splenomegali ile karakterizedir ; dalakta büyüme sonucu, filtrasyon ve
fagositoz fonksiyonları artmıştır ve hastalarda sıklıkla anemiye ek olarak
lökopeni ve trombositopeni de bulunur .
Ana klinik bulgu splenomegalidir ve dalak boyutu ile aneminin derecesi
arasında denge vardır.
Splenomegaliyi yaratan nedenin ortadan kaldırılması esas tedavidir ,
splenektomi nadiren gerekir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Sıtma

En önemlisi Plasmodium falciparum'dur ; yüksek ölüm oranı ile

seyreden ağır hastalık yapar; ölüm genellikle beynin küçük damar la rının
tutulmasıyla gelişir. Normalde, eritrositler negatif yüklü yüzeye sahiptir
ve bu yüzeyler endote l hücreleriyle kötü etkileşime girer . Eritrositler P.
falciparum ile enfekte olduğunda , yüzeylerind e aktive endote lde
eksprese edile n adezyon moleküllerine bağlanan parazit kodlu proteinler
oluşur . ICAM-1 ve CD36 gibi birçok endotel adezyon molekü lü bu
proteinlerle tutunur ve postkapiller venü llerde eritro sitler in tutnmas ı na

ve trombüslere neden olur .

Plasmodium malariae, Plasmodium vivax ve Plasmodium ovale görece
benign hastalık oluşturur

Tüm Plasmodium lar d işi anofe l ı sırığı ile bul a ş ı r .

Ka lın kan yayma preperat larda etken saptanabilir.

Fatal falciparum malar ia sıklıkla beyni tutar ; infekte eritrositlerin
beyindeki küçük damarları tıkaması ile gelişir ve serebral malaria olarak
bilinir .
ICAM· l CD36
Serebral malar ia, hızlı seyreder, konvülsiyon, koma ve günler/ haftala r
içinde ölüm gelişir .
Plasmodium falciparum döngüsü
Kronik süreçte masif intravasküler hemoliz , hemoglobinemi , sa rılık

nadiren ge lişi r ; blackwater fever olarak adlandı r ıl ı r

ERİTROPOEZDE AZALMAYA BAĞLI ANEMİLER

Eritrosit boyutuna göre anemiler

• Demir eksikliği (en sık anemi nedeni)(serum demiri düşük , total demir bağlama kapasitesinde artış,
ferritinde azalma)
Mfkrositik
• Kronik hastalık anemisi (Epogen tedaviye eklenir ), pika
anemi
(MCV<80 µL) • Talesemiler (Hb A2 seviyesinde artış )
• Sideroblastik anemi (MCV artmı ş , normal ya da azalmış olabilir)
• Alüminyum toksisitesi (hemodializ hastaları n da izle nir)

Megaloblastik kemik iliği ile birlikte ise;

• Vitamin 812 eksikliği
• Folat eksikliği (makrositik aneminin en sık nedeni)
• Alkolik karaciğer hastalığı
Makrosftik • İlaçlar ; methotrexate , hydroxyürea, azathioprine
anemi
(MCV>100 Normoblastik kemik iliği ile birlikte ise;
µL)
• Karaciğer hastalıkları
• Gebelik
• Alkol
• Miksödem
• Retikülositosis
 PATOLOJİ

• Akut kan kaybı (7. günden sonra)

• Erken demir eksikliği
1- Retikülosit sayısı %2'nin • Aplastik anemi
altında ise • Kronik hastalık anemisi
• Kronik böbrek yetmezliği
Normasitik
anemi 2- Retikülosit sayısı %3'ün • Membran defektleri; Konjenital sferositoz / eliptos it oz,
(MCV 80- üstünde ve intrensek eritrosit Paroksismal nocturnal hiperplazi
100 µL)
defekti varsa • Anormal hemoglobin; Orak hücreli anemi
• Enzim defektlerl ; G6PDdefisiti (en sık) , Pr~ at kinaz defisit i

3- Retikülosit sayısı %3'ün • Otoimmün hemolit ik anemiler (sıcak ve soğuk)

üstünde ve ekstrensek • Paroksismal soğuk hemoglobünüri
eritrosit defekti varsa • Mikroanjiopatik hemolitik anemi

Demir eksikliği anemisi

Dünyada en sık anemi nedenidir
Demirin ana kaynağı kırmızı ettir; kırmızı et içindeki demirin yakl aş ık % 10-20'si; sebze-meyvalardaki demirin ise
sadece %1-2'si emilir
Demirin, primer emilim alanı duodenum'dur.
Besinlerdeki heme demiri duodenumda ki absorbtif hücrelerin yüzeyinde bulunan heme transporter ile hücre
sitoplazmasına alınır

Besinlerde bulunan non-heme demir (FeJ+) ise absorbtif hücre yüzeyindeki duodenal sitokrom B tarafından Fe2+'e
dönüştürülür ve DMTl (divalent metal transporter-1 ) tarafı ndan hücre sitoplazmasına alınır

Normal Eritrositler Oaha az hemogl obin ta yan

hipo kromik eritrosiUer

Demır eksıklığı anemısı

Demir absorbtif hücre sitoplazması nda mukoza! ferrit ine bağ l a nır.

Hücre sitoplazmasındak i demir absoptif hücrenin basa! membrana bakan yüzündeki ferroportin 1 ile hücre dışına
atılır ve aynı hücrenin aynı yüzünde bulunan hephaestin tarafı ndan Fe2 +'den Fe3+'e dönüştürülür ve kana verilir.

FeJ+kanda plazma transferrin'e bağlanır ve karaciğer, kemik iliğinde eritroid seri elemanlarına ulaştırılır

Karaciğerde üretilen hepcidin adlı küçük peptit ile demirin absorptif hücreden kana verilişi kontrol edilir. Hepcidin,
ferroportin l'e bağlanarak absorptif hücredeki demirin kana geçişini aza ltır ve absorptif hücrelerin dökülmesi ile
mukoza! ferritin atılmış olur.

Fonksiyonel vücut demirinin % 80'i Hb'de bulunur. Geri kalan demir miyoglobin ve demir içeren enzimlerde
(katalaz ve sitokromlar gibi) bulunur.

İnsanda demir deposu karaciğer, dalak, kemik iliği ve iskelet kasında bulunan hemosiderin ve ferritindir ve vücut
demirinin % 15-20'sini oluştururlar.

• Serum ferritin düzeyi, vücut demir depolarının iyi bir göstergesidir.

 --- TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

• Kemik iliğindeki demir depoları da iyi bir göstergedir ancak değerlendirmesi invazif yöntem
gerektirir.
İnsanda negatif demir balansı, anemi ile sonlanır.

Demir balansı bozulduğunda ilk etkilenen demir depolarıdır ve serum ferritin ve kemik iliğinde boyanabilir demir
azalır

Ardından serum demiri düşer ve serum transferrin yükselir

En sonunda ise hemoglobin, myoglobin ve diğer demire bağlı proteinlerin yapımı bozulur

Demir
-
eksikliğinin en olası

Diyette alımın az olması,

nedenleri:
-
- Malabsorpsiyon (sprue, çölyak hastalığı ve gastrektomi sonrası)
- İhtiyaç fazlalığı (gebelik ve infantlarda)
- Kronik kan kaybı; en sık nedendir ve özellikle sindirim sistemindeki kanamalar nedenlidir

Patoloji; Klinikte, periferik kan yaymalarında soluk (hipokromik) ve küçük (mikrositer) eritrositler bulunur.
Retiküloendoteliyal sistemde boyanabilir Fe bulunmaması tipiktir.

Klinik; Pek çok hastada hafif ya da asemptomatik tablo oluşturur

Halsizlik, yorgunluk ve solukluk gibi nen-spesifik bulgular s ık izlenir

Çarpıntı saptanabilir, yüksek atımlı kalp yetmezl i ğ i ise nadirdir
Uzun süreli olgularda tırnaklarda incelme, yassılma ve kaşıklaşma izlenebilir
Ağır olgularda dil ve gastrik mukozada atrofi saptanabilir ve bu tabloya, özefageal web eşlik ederse "Plummer-
Vinson triadı" (klasik triad; hipokrom mikrositer anemi, atrofik glossit, özefageal web) adı verilir.
Yenidoğan çocuklarda, demir deposu yaklaşık 6 ay idare edecek düzeydedir; bu nedenle demir eksikliği anemisi
tanısı 6 aydan sonra konur
Kronik kan kaybı nedenli anemiler (özellikle sağ kolon tümörleri) klinikte hipokrom mikrositer karakterde, demir
eksikliği anemisi olarak görülür.

Tanı;

- Hipokrom, mikrositer anemi

- Düşük serum demir ve ferritini
- Düşük plazma transferin satürasyonu
- Artmış total plazma demir bağlama kapasitesi
- Eritropoetin seviyesi sıklıkla yüksektir
Tedavi; Tedavi amacı ile demir replasmanı yapılan olgularda (özellikle İM uygulama sonrası) 1-3 günde retikülosit
sayısında artma saptanır, klinik tabloda düzelme 3-6 ay gibi uzun bir süre alır.

Kronikhastalık anemisi
Hastanede yatan hastalarda en sık saptanan anemi tipidir.
Sistemik inflamasyon nedenle eritropoezin baskılanmasının bir sonucudur.

- Kronik mikrobiyal infeksiyonlarda; osteomyelit, bakteriyel endokardit gibi.

- Kronik immün hastalıklarda; romatoid artrit, regional enterit gibi.
- Neoplazilerde; Hodgkin lenfoma ve meme-akciğer karsinomu gibi.
Yüksek plazma hepcidin seviyesi, kronik hastalık anemisinin temel bulgusudur.

Hepcidin seviyesindeki artışa neden olan IL-6 gibi pro-inflamatuar sitokinlerdir.

 PATOLOJİ

Tanı;

• Hipokrom, mikrositer anemi

• Serum demiri ve total plazma demir bağlama kapasitesi düşmüştür,
• Kemik iliğinde depolanan demir miktarı artmıştır

• Serum ferritin konsantrasyonu yüksek

• Total demir bağlama kapasitesi azalmıştır

Tedavi;
• Eritropoetin ve demir verilmesi geçici çözüm sağlar
• Temel tedavi neden olan hastalığın ortadan kaldırılmasıdır

Megaloblastik.
anemiler
Sıklıkla vitamin B12 ve folat eksikliği nedeniyle gerçekleşir.
ABD'de megaloblastik aneminin en sık nedeni pernisiyöz anemidir.
Patoloji: Temel bulgu megaloblastik anemidir ve megaloblastlar ile büyük eritroit prekürsörlerin varlığı ile
karakterizedir
Hatalı DNA sentezine bağlı nükleer matürasyon ve hücre bölünmesi bozulur; hücrelerde aşırı büyüme saptanır
(sellüler gigantism).
RNA ve sitoplazmik elemanların normal oranda sentezi sonucu özellikle hemopoetik prekürsörlerde nükleo-
sitoplazmik asenkronizasyon gelişir.
- Kemik iliğinde anormal boyutta büyük eritroid prekürsörler (megaloblastlar), dev
metamiyelositler, büyük multilobe nüveli megakaryositler, inefektif eritropoez ve
kompansatuvar megaloblastik hiperplazi saptanır

Periferik yaymalarda anizositoz, anormal büyük ve yumurta formunda eritrositler (makro-ovalosit)

Periferik yaymalarda hipersegmente nötrofillerin bulunuşu (S'ten fazla segment varlığı)
Ağır olgularda olası sonuç pansitopenidir.

Vitamin B12 (cobalamin) eksikliği:

B12eksikliğinin en sık nedeni pernisiyöz anemidir.

Megaloblastik anemi + periferik sinirler ve medüllospinaliste demiyelinizan hastalık ile karakterizedir
B ıı emilimi;

Mide asidi yardımı ile serbestleşen vitamin B ıı , haptocorrin adlı bir tükrük bezi kaynaklı proteine bağlanır

Dudenuma giren haptocorrin + B ıı kompleksi pankreatik proteazlar tarafındab ayrılır ve serbestleşen B ıı , mide
fundus mukozasında pariyetal hücreler tarafından üretilen intrensek faktör ile bağlanır

intrensek faktör+ Bıı kompleksi distal ileuma ulaşır , burada bulunan intrense k faktör reseptörleri olan cubulin'e
bağlanır ve enterositlerin içine girer
Emilen B ıı , enterositin basolateral membranlarından kana girer ve plazma içindeki transkobalamine bağlanır

Karaciğerde depolanır ; depolar uzun süre yeterlidir

Pernisiyöz anemi; en sık neden

Yetersiz alım; nadirdir ; çünkü vücutta deposu vardır
Aklorhidri gelişimi, gastrektomi geçirmiş hastalar
Geniş ileum rezeksiyonu, malabsorbsiyon sendromları
Vitamin B12eksikliğinin
olası nedenleri Gebelikte olduğu gibi gereksinimin arttığı durumlar; hipertiroidi, yaygın kanser
hastaları gibi
Kör barsak segmentlerinde aşırı bakteri üremesi
B12 için yarışan parazitler; diflobatuim latum gibi
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

Pernisiyöz anemi:

Gastrik mukozada atrofi, mide korpusunda yerleşen pariyetal hücrelerde belirgin kayıp ve intrinsik faktör
yapılamaması ile karakterize otoimmün bir kronik atrofik gastrit tablosudur.

Üç tip otoantikor saptanmıştır;

Pariyetal kanaliküler antikorlar , mukozal pariyetal hücrelere bağlanırlar

Blocking antiorlar , vitamin B12'n in intrensek faktöre bağlanmasını önler
intrensek faktör -B,2 kompleks antikor lar, bu kompleksin cubuline bağlanmasını önler
Pernisiyöz anemiye sıklıkla eşlik eden diğer otoimmün hastal ı kl ar ; Hashimoto, Addison ve tip 1 diyabettir .
Mide korpusunda kronik atrofik gastrit (ti p A gastrit olarak bilinir; aklor hidri ve intestinal metaplazı sıklıkla tabloya
eklenir) bu zeminden adenokarsinom ve antrumda G (nöroendokrin) hücre hiperplazisi , uzun sürede karsinoid t ümör
gelişimini izlenebilir.

Megaloblastik anemi sıklıkla 5 • 6. on yılda , si nsi başlangıç göster ir .

Yava ş gelişen anemi ve ağ ı z kunuluğu, atrofik glossit, dilde parlak, sırlanmış, kırmızı görünüm,
Klinik stomatit , sarı deri ile karakterizedir.
Sinir sistemi %75 megaloblastik anemi olgusunda etkilenir. Tipi k bulgu medüllospinalis posterior ve
lateral kolonlarında demiyelinizasyon gelişimidir, bu tablo subakut kombine spinal kord
dejenerasyonu olarak bilinir. MSS'deki etkiler klinikte zorlukla tanınabilir .

Subakut kombine spinal kord dejenerasyonunda saptanan klinik bulgular, ataksik yürüyüş ,

hiperrefleksi, vibrasyon ve pozisyon hissinde bozulmadır .

· Serum vitamin B12 düzeyinin dü şüklüğü

· Normal ya da artmış serum folat seviyesi
Vitamin B 12
· Serumda otoantikorların saptanması
eksikliğinde tanı
· Hafif- ağır megaloblastik anemi
· Lökopeni ve hipersegmente granülositler
Parenteral vitamin B12 verilmesini takiben 1·3 gün içinde yoğun retikülosit cevabının görülmesi

Folat yetersizliği anemisi:

Folat pişmemiş sebze ve meyvalarda bulunur ve ince barsağın üst 1/3 lük kısmından emilir
Folat, kanda monoglutamate formunda transfer edilir
Hücrede tetrah ydrofo late formuna döner ve pürin ve th ymidylate sentezinde görev alır

Yetersiz alım; sıklıkla kronik alkolizm ve yaşlılık gibi sekonder nedenlere bağlı olarak gelişir ,
insan vücudunda folat depoları az olduğundan en sık izlenen nedendir
- Malabsorpsiyon sendromları; tropikal ve nan-tropikal sprue
Folat
İhtiyacın arttığı durumlar; gebelik , infantlar , yaygın kanser hastaları
eksikliğinin
olası nedenleri Özellikle kanser kemoterapisinde kullanılan folat antogonistleri , metotreksat gibi
Kaybın arttığı durumlar; hemodiyali z hastaları
Emilimi bozan ilaçlar ; antikonvülsanlar , oral kontrasept ifler, fenitoin
Giardia lambdia

Nan-spesifik bulgular ile sinsi başlayan bir anemi tablosudur

Klasik klinik tablo , megaloblastik anemi ile uyumludur .
Klinik
B12vitamin eksikliğinde oluşan klinik ve hematolojik tablo ile aynıdır .
Bununla beraber nörolojik bulgular ve gastrik atrofi bulunmaması en önemli ayırıcı özelliklerdir.

Tanı Tanı , serum ve eritrositlerde folat düzeyinin tayini ile konur.

 PATOLOJİ

Mlkrosltik anemllerln karşılaştırılması

Serum Mentzer indeks

np Ferritin Transferritin Periferik yayma
demir (MCV/eritrosit sayısı)

Demir eksikliği Düşük D üşük Yüksek >13 Hipokrom, mikrositik er:r.-ositler

Kurşun Normal ya Bazofilik noktalanma, mikrositik

Normal Normal >13
zehirlenmesi da yüksek eritros itle r

Kronik hastalık Normal ya da Hipokromi k, normositi k yada

Dü şük Düşük >13
anemisi yüksek mikrositik eritrositler

Sideroblastik
Yüksek Yüksek Düşük >13 Ring sideroblastlar
anemi ,
Mikrositik eritrositler
Normal ya
Talasemi Normal Normal <13 Alfa talasemide target hücreler
da yüksek
Beta talasemide bazofilik noktalanma

APLASTIK
ANEMiLER

Multipotent miye loid kö k hücr e nin bo zuk l uğu ya da supresyo n u ile karakter ize bi r kö k hü cre h a stal ı ğıdı r .
Sonuçta hastalarda nötropeni +anem i+ t ro mbos itope ni ile pans itopen i ge li şir.
En az %65 olguda aplastik anemi idiyopatikdir.
Miyelotoksik ilaçlar ve kimyasal maddeler en sık ikinci nedendir.
Hasar doz ile ilişkili olabil ir ya da olmayabilir, tablo sıklıkla reversibledır.
En iyi bilinen miyelotoksinler , benzen, alkilleyici ajanlar ve antimetabolit ler di r (vinkristin , busulfan gibi).
İd iyosenkrat i k reaksiyona neden olanlar , kloramfenikol , klorp roma zin ve streptomisi ndi r.
Bunlar dışında nedenler , radya syon , infek siyonlar (özell i kle HAV, HBV ve HCV hepatitleri) ve bazı genetik hastalıklardır
(Fancon i anemis i).
Erişk i nde, aplastik anem iye en sık neden olan virüs HCV, çocukta parvovirüstür.

Bir kök hücre patolojis i içerdiğ i nde n , nad ir de o lsa, o lgu larda löse miy e t ran sforma syon izlen e bil ir .

Aplastik anemilerin majör nedenleri

Kazanılmış İd i opatik (aplastik anemiler in %65' i), kazanılmış stem celi defektleri , immün nedenli

Doza bağlı Alkilley ici ajanlar, antimetabolitler , benzen, kloramfenikol

Kimyasal
ajanlar
İdiosenkrati k Kloramfe nikol, fenilbu tazon, karbamazepin, penisilamine, altın tuzları

Fiziksel
Tüm vücut radyasyon, viral infeksiyonlar (CMV, EBV, herpes zoster)
ajanlar

DNA onarım bozu kl uğu ile karakter ize, otozomal resesif, nadir bir hasta l ı k. Hayatın erken
Fankoni
anemisi aşamas ı nda kemik i l iğ i nde hipofon ksiyon, e şli k eden konj enital anomaliler (böbrek ve dalakta
Genetik hipoplazi, başparmak ve tibia anomalileri) ile karakterizedi r.

Telomerase
Erişkin aplastik anemilerinin %5-lO 'u .
defektleri

Patoloji

• Kemik iliğinde tam hiposelü ler görünüm izlenir, bütün ilik yağ dokuya replase olmu ştur

• Kemik iliğinin %90 ' dan fazlası yağ dokudan oluşur

• Kemik iliğinde sadece lenfosit ve plazma hü cr eleri bu lun ur

Klinik; Klinikte ağır anemiye ek olarak granülositopeni (infeksiyona meyil) ve trombositopeni (kanamaya meyil)
tabloya eklenir .
Semptomlar pansitopen i temelinde gelişir
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Splenomegali kural olarak yoktur; hastada splenomegali saptanır ise aplastik anemi tanısı gözden geçirilmelidir
İlaç ya da kimyasal maddeler ile oluşan aplastik anemilerde bu ajanlar kesilirse tablo düzelir.

Tedavi; Spontan remisyon gelişmeyen hastalarda kemik iliği transferi küratif tedavidir
40 yaş altı, transfüzyon gerektirmeyen olgular iyi prognozludur

Pür eritrosit aplazisi

Çocuklarda en sık neden Diamond-Blackfan sendromudur.
Erişkinde en sık neden timoma (timomanın rezeksiyonu ile düzelir); ardından büyük granüler lenfosittik lösemidir.
Diğer olası nedenler lenfoma , KLL, infeksiyonlar (parvovirüs, HIV, HCV, HBV), otoimmün hastalı ar (SLE, RA), ilaçlar ve
kimyasallara bağlı (benzen, izoniazid), beslenme eksiklikler i (riboflavin , B12-folat eksikliği) .

Parenteral parvovirüs B19 infeks iyonu , eritros it progenitörler in yı kı mı ile karakterizedir ; normal bireylerde 1-2 hafta
içinde düzelir.

Kronik hastalık anem isi

ADB'de anemi nedenle hastaneye yatırılan hastalardaki olası en sık nedendir.
Kronik hastalık nedenle bozulmuş eritrosit üretimini tanımlar. Olası nedenler;

Kronik mikrobiyal
Osteomyelit, bakteriyel endokardit, akciğer apsesi
infeksiyon

Kronik immün
Romatoid artrit, regional enterit
hastalıklar

Neoplaziler Akciğer ve meme karsinomları, Hodgkin lenfoma

Hastalarda düşük serum demiri , total demir bağlamada azalma, doku makrofajlarında aşırı demir birkimi saptanır.
İnflamatuvar medyatör ler, özellikle IL-6 karaciğerde hepcidin üretimini arttırır, hepcidin ise makrofajlarda ferropontin
fonksiyonunu in hibe eder ve bu depo dem irin serbest l eşmesini baskılar . Eritrositlerin görünümü normokrom, normositer
ya da hipokrom , mikrositer olabili r. Tedavi altta ki hastal ı ğı n düzelti lmesidir .

Miyelofıtizik anemi
Kemik iliği yapısını yıkan veya üretim kapasitesini baskılayacak derecede kemik il i ğinde yer kaplayan, tümöral
infiltrasyonun sonucudur . En sık neden meme, akciğer veya prostat karsinom metastazlarıdır.

Periferik kanda lökoeritroblastozis ve göz yaşı damlası tarzı eritrositler izlenebilir

Difüz karaciğer hastalığı

Bir kemik iliği yetersizliği tablosu oluşturur.

Varislerden kanama nedenli demir eksikliği ve beslenme bozukluğu nedenli folat eksikliği gelişimi de tablonun
ağırlaşmasına neden olur .

Kronik renal yetersizlik

Daima anemi ile beraberdir ve üreminin ağırlığı ile orant ı lı olarak şiddeti artar.
Neden, multifaktöriyeldir. Eritropoetin yapımında yeters izlik en önemli etkendir .

KANAMA BOZUKLUKLAR!

Kanama bozuklukları; üç temel neden ile oluşur:

a- Kan damarlarında frajilite a rtışı

Primer hemostaz bozukluğudur. Bu kategorideki hastalıklara rölatif olarak sık rastlanır, fakat genellikle ciddi kanamalara
neden olmazlar .

Klinikte peteşi ve purpura formunda kanamalar izlenir.

Trombosit sayısı ve pıhtılaşma zamanı normal, kanama zamanı değişkendir.

 PATOLOJİ

Kan damarında duvar anomalileri nedenli kanama bozukluğu örnekleri;

Meningokoksemi, tifo, infektif endokardit ve riketsiyal infeksiyonlar

İnfeksiyonlar
Temel mekanizma vaskülit ve yaygın endotel hasarı sonucu DİK gelişim i dir

İlaç reaksiyonu Deride peteşi ve purpuralar ile karakterize lökositoklastik vaskülit nedenlidir.

Kollajende defekt nedenlidir

Scurvy ve Ehler-
Kronik steroit kullanım ı ve Cushingsendromunda perivasküler destek dokuda kayıp nedeni ile benzer tabloyu
Danlos sendromu
oluşturur.

Henoch-Schönlein Ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde pururalar + kolik tarz ı karın ağrısı+ poliartralji + akut glomerülonefrit
purpura

Osler-Weber-Rendu
Lökositoklastik vaskülit nedenlidir.

Herediter hemorajik telenjiektazi olarak ta bilinir . TGF beta yalağında en az beş farklı gen mutasyonu
-
sendromu tanımlanmıştır . Mukoz membranlarda kanama ile karakterizedir.

Perivasküler Kan damar duvarını zayıflatarak kanamaya neden olur.

amiloidosis En sık AL (primer) amiloidozda izlenir; mukokutanöz peteşiler ile karakterizedir.

b- Trombosit bozuklukları
Primer hemostaz bozukluğudur . Trombosit say ı sında azalmayı tanımlar. Trombositopeni karakteristik olarak peteşiyel

kanamalar ile kendini gösterir . Sıklıkla der i ve mukozal membranların küçük damarlarında izlen ir.
Klinikte anlamlı ağır kanama bulgularının oluşabilmesi içi n trombosit s ayıs ının mm ' te 10.000-20 .000 civa rına düşmesi
3

gereklidir.

Trombositopeni nedenleri;

Selektif trombosit İl a ç nedenli (alkol, t iazidler, sitotoksik ilaçlar)

üretiminin azalması İnfeksiyonlar (kızamık, HIV)

Azalmış Beslenme bozuklukları 81 2, folate eksikliği

trombosit
üretimi Kemik iliği yetmezliği Aplastik anemi

Kemik iliği replasmanı Lösemi, yaygın kanser ve granülomatöz hastalıklar

İneffektif eritropoez Myelodisplastik sendrom

- Primer otoimmün ; akut ve kronik immün trombositopenik purpura

Azalmış İmmünolojik yıkım - Sekonder otoimmün ; SLE,B hücreli lenfomalar, ilaç nedenli (kinin, heparin gibi),
trombosit
yaşam süresi infeksiyonlar (HIV, infeksiyöz mononükleosis)

Non-immünolojik yıkım Dİ K, trombotik mikroanjiopat iler, dev hemanjiomlar

Sekestrasyon Hipersplenizm

Dilüsyonel Transfüzyon

c- Pıhtılaşma faktörlerinde eksiklik

Sekonder hemostaz bozukluklarıdır.

Bu olgularda , izlenen klasik klinik tablo , spontan peteşi ve purpuralar yerine küçük travmaları takiben büyük ekimoz veya
hematomlar ya da laserasyon veya küçük cerrahi girişimleri takiben uzamış kanamaların gelişimidir . Spontan kanamalar,
sindirim sistemi , üriner trakt ve özellikle vücut ağırlığını taşıyan eklemlerde sıktır {hemartroz) .
Bu tabloya dahil hastalıklar , akiz ya da konjenital olabilir .
Genetik; von Willebrand hastalığı , Hemofili A ve B gibi
Kazanılmış; karaciğer parankim hasarı sonucu gelişen vitam in K e k s ikliğ i

• Primer ve sekonder hemostazın beraber bozuk olduğu hastalıklar

von Willebrand hastalığı

- Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK)

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Trombositopeniler
İmmün trombositopenik purpura (İTP)
İTP olgularında trombositlerin immünolojik mekanizmayla yıkılması karakteristiktir.

İki alt t ipi vardır; akut ve kronik

• Akut ITP:
Hafif klinik bulgu veren ve kendiliğinden düzelen bir hastalıktır .
Sıklıkla çocuklarda bir viral infe ksiyonu ta kiben izlenir (kızam ı kçık , CMV, viral hepatitler , infeksiyöz mononükleoz gibi) .
İnfeksiy onu takiben , iki hafta içinde b aşla r ve olguların çoğunda 6 ayda tamamen geçer.
Trombositl erdeki yık ım direk virüse karşı olu ş an antikorların oluşturduğu ant ije n-antikor kom leksler inin trombo sit ler
üzerine adzorbe olmasının sonucudur.
Trombosit sayısının, 6 aydan uzun süre düşük kaldığı olgularda (hastaların yaklaşık %20'si) kronik İTP gelişiminden
söz edilir.
• İTP çocukluk çağının en sık trombositopeni nedenidir.

• Kronik ITP:
Kronik İTP, klinikte özellikle çocuk doğurma yaşlarında ki kadınlarda izlenir {20 - 40 yaş arası).
Kronik ITP olgu l arında trombosit yıkımı, direk trombosite karşı gelişen otoantikorlar nedeni ile gelişir .

Bu noktada iki trombosit antikoru (sıklıkla lgG yapısında) başrol oynar .

Bunlar membran glikoprotein kompleksleri llb/ illa veya lb/lX 'a karşı gelişirler.
Hastaların %80' inde plazmada ya da trombosit yüzeyinde bu antikorlar saptanır.

Otoant ikorlar ile örtülü trombositlerin yıkılım yeri da l aktır .

Dalak, aynı zamanda bu hastalar için anti-trombosit ant ik orların ana yapım yeridi r.
Bu nedenle olguların çoğu splenektomiden anlamlı ölçüde fayda görür ; 2/3 olguda tam remisyon sağlanır .
Klinik; Akut ve kronik ITP hastalardaki başlangıç semptomları minör darbe ler sonrası deride morarmaların (peteşi , ekimoz)
oluşumu ve di ş eti-burun kanamasıdır.

Az sayıdaki olgularda ani başlayan peteşi, hemoraji veya internal kanamalar (melena, hematüri gibi) nadiren de
subaraknoid ve intr aserebral kanamalar bulunabilir .
Kemik iliğ i nde megakaryosit sayıs ınd a artış bulunur , bu veri tan ıyı destekler.
Tanı; Klinik bulgular+ Trombosi t openi varlığı+ Kemik iliği incelemesi
Periferik kanda anorma l büyük trombositler izlenebi lir (megatrom bositl er)

Trombotik mikroanjiopatiler
Bu grubdaki hastalıklar DİK' e benzer özellikler taşımakla birlikte pıhtılaşma sistemini DİK kadar geniş ölçüde aktive etmezler
ve PT-PTTgibi pıhtılaşma testleri genell ikle normaldir

Trombotik trombositopenik purpura (TTP)

Otoimmün temelli , erişkin hayatta kadınlarda izlenen nadir bir h as talıktır .

ADAMTS 13 (vWF metal loprote ase) defekti • buna bağlı olarak kanda vWF multimerlerinin temizlenmesi bozulur • kanda
çok sayıda büyük boyutlu vWF multimerleri bulunur • bunların etkisi ile yaygın mikrotrombüsler , trombositopeni ,
mikroanjiopat ik hemol itik anemi ve iskemik tab lolar gel işi r.

Klinik; Sıklıkla 4. on yılda kadınlarda izlenir

a- Mikroanjiyopat ik hemolitik anem i (otoimmün temelli endotel ha sarı na bağl ı)

b- Yaygın hiyalin benzeri mikrotromb üsler (endote l has arına sekonder)

c- Trombositopeni (yoğun tük et ime bağlı)

d- Ateş ve geçici nörolojik defisitler (mikrotombüs lerin etkisi nedeni ile)

Fatal tabloların önlenebilmesi için (hızlı ilerleyen nörolojik bozuklukların varlığında) "exchange" tran sfüzyon
gerekebilir .
e- Böbrek yetmezliği
Tedavi; Kortikosteroid
 PATOLOJİ

Hemolitik üremik sendrom (HUS)

TTP'dan farkı nörolojik semptomların yokluğu ve akut böbrek yeters izl iğini n tabloda dominant oluşudur. HÜS çocukluk
çağ ında, TTP erişkin kadında izlenir . Prognoz alttaki nedene bağlıdır.

Klinik; Hemolitik üremik sendrom çocuk ve erişkinde sıklıkla E.coli tarafından üretilen verotoksinlerin, endotel hasarının

gelişimini tetiklemesi ile gerçekleşir.

E.coli O157:H7 en sık nedendir .

E. coli'ni n vücuda girmesinde en önemli kaynak, tipik olarak az pişmiş etlerin (özellikle az p i şmiş hamburger eti) yenmesidir .
Etkilenen kişilerde kanlı diare , takip eden birkaç gün sonra akut böbrek yetmezliği ve mikroanjiopatik anemi gelişir

Ağır böbrek hasarı ölüm nedeni olabilir

HUS olgularının yaklaşık %10'unda genetik mutasyonlar veya otoantikorlar rol oynar . Hastalarda fa"Ktör H, faktör I veya
CD46'ya karşı gelişen oto antikorlar kompleman sisteminin negatif regülasyonuna neden olur ve kontrolsüz aktive olan
kompleman yaygın minör endotel hasarı oluşturarak tabloyu tetikleyebilir

Trombotik mikroanjiopatiler

Trombotik Genetik
ADAMTS13 defekti
trombositik purpura
Ka zanı l mış (otoan t iko rlar ile)

Tipik
Şigella benzeri toksinlerle endotelial hasar
Escherichiacoli 0157:H7 infeksiyonu

Atipik Genetik
Alternatif kompleman yolu inhibisyonu Kazanılmış (otoantikorlar ile)
Hemolitik üremik
sendrom
İlaçlar (siklosiporin, kemoteropadik ajanlar)

Radyasyon, kemik iliği transferi

Nadir durumlar
İnfeksiyonlar (HIV, pnömokok sepsisi)

Otoimmün tablolar (SLE, HIV infeksiyonu , lenfoid neoplaziler)

Heparin ile uyarılan trombositopeni

İlaç ile uyarılan bir trombositopeni formudur .
Unfraksiyone heparin ile tedavi edilen kişilerden %3-S' inde 1-2 hafta sonra gel işen orta-ağır derecede trombositopeniyi
tanımlar .

Tip 1 trombositopeni; tedavi başlangıcını takiben hazla gelişir , klinik önemi azdır . Heparinin direkt trombosit
agregasyonu yaratma etkisi nedenlidir .
Tip 2 trombositopeni; tedavi başlangıcını takip eden 5-14 gün içinde ba ş lar, daha nadir görülür ve klinik anlamı daha
fazladır.

Hastalarda trombosit membranında bulunan heparin ile bağlantılı trombosit faktör 4'e bağlanan lgG yapısında antikorlar
saptanır; etkilenen trombositlerde agregasyon uyarılır ; arteriyel ve venöz trombüslerin oluşumu ; akut tüketim nedeni ile
trombositlerin sayısında belirgin düşmeye neden olur ve hastada ölüme kadar gidebilen ağır kom plikasyonlara (ekstremite
kaybı gibi) neden olabilir .
Düşük molekül ağırlıklı heparin preperatlarında risk daha dü şüktür.

HIV-eşlik eden trombositopeni

Trobositopeni HIV infeksiyonunun en sık hematolojik bulgusudur. Trombo sit üretimi ve y ı k ım ın ın artmas ı birarada izlenir.
• HIV ile infekte megakaryositler apopitoza gider ve trombo sit üretimi azalır .
• Hastalarda gelişen B hücre hiperplazisi ve otoantikor (bazı olgularda glikoprotein llb -1\l' e karşı) üretimi ise yıkımı arttırır

Yaygın damar içi pıhtılaşma {DİK)

Klinik tablonun akut , subakut veya kronik olabildiği , thrombo-hemorajik bir hastalıktır.

En sık neden gram negatif sepsis tablolarıdır

Karakteristik tablo , koagülasyon dizisinde aktivasyon ve bütün vücut küçük çaplı damarlarında mikrotrombüslerin
oluşumudur .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Takiben trombosit, fibrin ve koagülasyon faktörlerinde yoğun tüket imine bağlı azalma ve ikincil olarak fibrinolitik
mekanizmaların aktivasyonu sonucunda trombolitik diyatez gelişimi izlenir.
• DİK'te tetiği çeken iki mekanizma vardır;
a- Dolaşıma doku faktörleri ve thromboplastik maddelerin serbestleşmesi

b- Endotel hücrelerinde yaygın hasar

DİK'in majör nedenleri:

a- Obstetrik nedenler: Ablasyo plasenta, ölü fetus retansiyonu , septik abortus , amniyon sıvı embolisi, toksemiler .
b- İnfeksiyöz nedenler: Gram negatif ve gram pozitif sepsis, meningokoksem i, kayalık dağlar humması,
histoplazmoz, asperjilloz , sıtma .
c- Neoplazmlar: Karsinomlar (pankreas, prostat , akciğer, mide}, AMLm3 (akut prom iyelositi k lösemi)
d- Ağır doku hasarı: Travma, yanıklar, ağ ır cerrahi girişimler .

e- Nadir durumlar: Akut intra vasküler hemoliz, y ıl an ı s ı r ığ ı, dev hemanj iyomlar , ısı ş oku , vaskülitler, aort
anevrizması , karaciğer hasta l ı kları.

Patoloji;
DİK'te klasik tablodan , her organ ya da dokuda saptanab ilen, infarktüs ler ve hemor ajilere neden olan yaygın
mikrotrombüsler (küçük çaplı damarlarda yaygın fibrin depolanımı) sorumludur .
Damarlardaki bu küçük fibrin depolanımları mikroanjiopatik hemolitik anemiye neden olurlar
İnflamatuvar süreçlerde (gram negatif ve gram pozitif sepsis tablolarında endo ve eksotoksinler in uyarısı ile)
makrofajlardan üretilen IL-1 ve TNF, endotel hücrelerinden doku faktörlerinin salınımını arttırarak ve endotel
hücrelerinde trombomodülin ekspresyonunu azaltarak DİK gelişimini kolaylaştırır
Böbrek glomerüllerinde yaygın trombüsler izlenir ve sonuçta mikroinfarktlar ve bilateral renal kortikal nekroz ile
sonuçlanır .

Akciğerde alveol kapillerlerinde yaygın mikrotrombüsler , intraalveolar hemoraji ve ARDSgelişimi ile seyredebilir.
Beyinde mikroinfarktlar ve taze kanamalar izlenebilir ki buna bağlı olarak hastada ağır nörolojik bulgular saptanır .

Hipofizde Sheehan postpartum hipofiz nekrozu gelişimi DİK zemininde gelişebilir

Adrenallerde masif hemoraji (meningokoksemi veya Waterhause-Friderichsen sendromu gelişimi)

Plasenta, karac iğ er , böbrek, beyin ve hipofiz de yaygın trombüsler ve sonucunda Eklamsi tablosu izlenebilir
Klinik; Klinik bulgular hafif-ağı r olab ilir; şok, akut böbrek yetmez li ğ i , dispne, siyanoz, konvüls iyon, koma geliş i mi izlenebilir .
DİK tablosunun ortaya çıkışı kabaca iki farkl ı t ipte o l duğu kabul edilirse, bun lar:
• DİK tablosunun gel işi m i, endotoks ik şok ve amn iyot ik s ıv ı embo lisinde, fu l m i nan d ı r . Tablo dakikalar içinde gelişir ve
akut DİK olarak adlandırılır.
Bu hastalar klinik kanama diyatez i ile karakterizedirler ve koagülasyon faktör eksikliği temel nedend ir. Bu nedenle
tedavisi için taze donmuş plazma replasmanı ve heparin uygulanır .

• DİK tablosunun gelişimi, karsinomatosis ve ölü fötüs retansiyonunda ise yavaş ve sinsidir. Tablo günler, haftalar
içinde gelişir ve kronik DİK olarak adlandırılır.
Bu hastalarda klinik trombotik komplikasyonlar ile karakterizedir; tedavi direkt altta yatan nedene yönelik olmalı ve
antikoagülan tedavi, ön planda heparin ve antitrombin 111kullanımı düşünülmelidir.

Prognoz; Altta yatan nedene ve tablonun ağırlığına bağlıdır

Pıhtılaşma faktörlerindeki anormallikler ile karakterize hemorajik hastalıklar:

Von Willebrand hastalığı

Otozomal dominant geçişli, insanlar arasında tahmini sıklığı %1 düzeyinde olan bir hastalıktır.
İnsanda kanamaya neden olan, en sık saptanan genetik hastalıktır .
Çok ağır olarak etkilenen az sayıdaki hasta hariç, olgular asemptomat ikt ir; Faktör VIII eksikliğinde izlenen eklem içi
kanamalar gibi ağır tablolar hemen hiç izlenmez .
Başlangıç bulguları, mukozal membranlarda spontan kanama, küçük yaralarda aşırı kanama ve menorajidir .
Hastalarda faktör Vlll ' in kan düzeyi düşer, çünkü vWF, faktör Vlll ' in kan içinde taşınmasını ve stabilizasyonunu gerçekleştirir .
VWF yokluğunda faktör VIII plazmada hızla yıkılır, rölat if bir faktör 8 eksikliği tablosu oluşur .
Sonuçta, von Willebrand hastalığında hem trombosit fonksiyonu bozuk (trombositin kollajene tutunması bozuk} ve hem
de koagülasyon faktör bozukluğu (rölatif faktör VIII eksikliği) bir arada bulunur.
• Von Willebrand hastalığında laboratuvar verileri: Kanama zamanında uzama, normal trombosit sayısı ve uzamış
PTT olarak bulunur.
 PATOLOJİ

Tip I;
Otozomal dominant geçişlidir ve bütün vWF olgularının yaklaşık %70'ini oluşturur.
KandavWF azalmıştır; olasılıkla vWF'ün endotelden salınımında bir problem vardır
Kandaanlamlı derecede azalmış faktör VIII düzeyleri saptanır
Klinik: mukozal kanamalar (hafif-orta), menoraji, epikstaksis
Tip il;
Genetik geçiş: tip 2A/2B/2M: OD tip 2N: OR
vWF'ün yüksek molekül ağırlıklı multimerinde selektif kayıp ve vWF'de fonksiyonel defekt ile karakterizedir
Tip IIA'da yüksek molekül ağırlıklı multimerin sentezi yapılamaz
Tip IIB'de anormal hiperfonksiyone yüksek molekül ağırlıklı multimerin sentezi yapılır ve bu hızla do,l;ışımdan uzaklaştırılır;

ancak spontan trombosit agregasyonunaneden olabileceği için kronik veya intermittan trombositopeni oluşturabilirler

Klinik: hafif veya orta şiddette mukoza! kanamalar

Tip 111;
Otozomal resesif geçişli, vWF seviyesiçok düşüktür ve ağır klinik bulgularla karakterizedir.

Hemof ili A (faktör VIII eksikliği)

X kromozomuna bağlı resesif geçişli bir hastalıktır .
%30 olgu yeni mutasyon ile gelişir; diğerlerinde pozitif aile hikayesi bulunur
Büyük sıklıkla erkekler etkilenir; heterozigot kadınlarda unfavorable lyonizasyon sonucu gelişebilir .

İnsanda ağır/ölümcül kanamaya neden olan en sık saptanan genetik hastalıktır.

Klinikte klasik tablo, ancak ağır yetersizliklerde {Faktör Vlll 'i n % l 'in altında olduğu du rum larda) izlenir.
Hafif ve orta derecede yetersizlik asemptomat iktir. Yine de bu hasta larda kanamaya meyil vardır, posttravmatik durumlarda
normalden uzun kanama izlenir.
Olgularda X kromozomu üzerindeki mutasyonun yeri ve biçimine göre tablo değişir .
Klasik hemofili A hastalarında travma ve operasyonlar sonrasında masif kanama, vücutta normal hayatta travmaya
maruz kalan bölgelerde (eklemlerde -hemartroz- gibi) spontan kanamalar izlenebilir.
Eklemlerde izlenen tekrarlayan kanamalar sonucu kalıcı sakatlık yaratan deformiteler gelişir.

Peteşi ve purpuranın bulunmayışı , kanamaların geniş ekimozlar ya da sıklıkla hematom karakterinde olması hemofili
hastaları için tipiktir.
Hemofili olgularında kanama zamanı normal {trombosit sayı ve fonksiyonu normal), PTT uzundur
Tanı; Faktör Vlll'in kandaki düzeyi ile konur. Yaklaşık %15 hastada faktör Vlll'e karşı otoantikorlar gelişir

Tedavi; Faktör VIII replasmanı

Hemofili B, Christmas hastalığı (faktör IX eksikliğ i )

Klinik olarak hemofili A'dan ayrılamaz .
Hemofili A'ya göre daha nadirdir
X kromozomuna bağlı geçiş söz konusudur , hastalık asemptomatik olabilir ya da hemorajiler ile gidebilir .
Tanı; Faktör IX'un kandaki düzeyi ile konur .
Tedavi; Faktör IX replasmanı

FaktörVIII eksikliği Faktör IX eksikliği

von Wlllebrand hastalığı
HemôfıliA Hemofili 8

Trombositsayısı Normal Normal Normal

PFA-100 Normal Normal Uzamış

Protrombintime Normal Normal Normal

PTT Uzamış Uzamış Uzamış veya Normal

FaktörVIII Düşük Normal Hafif düşük

Faktör ıx Normal Düşük Normal

vWF Normal Normal Düşük veya anormal fonksiyon

Ristosetin ile uyarılan trombosit agregasyonu Normal Normal Bozuk

,,
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ --------------------ı,~
Jilfft,..-)·t+it~j

Agranülositosis
;

Agranülositosisin (klinik açıdan anlamlı sayıda azalmış nötrofil say ısı ve bunun sonucu bakteriyel ve fungal infeksiyonlara karşı artmış

duyarlılığı tanımlar) en sık nedeni ilaç toksisitesidir. Nötrofil sayısı 500 mm 'ü n altına inmesi ciddi infeksiyonların oluşmasına neden olur.
3

İk i olası nedeni va rd ır;

• Hemapoetik stem cell'in baskılanma sı ; aplastik anemi, myelofitizik anemi gibi

Granülopoezin • İlaç nedenli granülosit prekürsörlerinin bask ılanması
yetersiz olması
• ineffektif hematopoe z ile birarada izlenen hastalıkl ar; megaloblast ik anemi, myelodisplastik sendrom gibi

Periferik kanda
• Konjenital tablolar ; Kostman sendromu gibi

• Nötrofillerin immünolojik yık ı m ı; idiopat ik, SLE gibi

-
artmış nötrofıl • Splenomegali; hipersp lenizm
yıkımı
• Artmış perif erik kullanım; bakter iyel, funga l ve rikketsiyel infeksiyon lar

Lökositosis
;

Akut infeksiyonda TNF ve IL-l ' in etkisi ile kemik ili ği deposundaki matür granülositlerin hızla kana girmesini sağlaya rak lökositosise
neden olur. Sepsis veya ağır inflamatuvar hastalıklarda (Kawasaki h asta l ığı gibi) nötrofillerde toksik granüller (sit oplazmik anormal
azurofilik -primer - granü ller ) ve Döhle cisimleri(dilate endoplazmik granüloma karşılık gelen sitoplazmik gökyüzü mavisi renkte su
damlası tipinde cisimler) izlenebilir. Lökositosis nedenleri ;

• Kronik infeksiyon veya inflamasyon nedenli (growth faktör bağımlı)

Kemik iliğinde üretimin
• Paraneoplastik; Hodgkin lenfom a gibi (growt h faktör bağımlı)
artması
• Myeloproliferatif hastalıklar; KML gibi (growth faktör bağımlı)

• Endotoksem i
Kemik iliği depolarından
artmış serbestleşme • İ nfeks iyon
• Hipoksi

• Egzersiz
Azalmış migrasyon
• Katerolaminler

Dokuya geçişin azalması • Glukokortikoitler

Lökositosistipleri;

• Akut bakteriye l inf eksiyonlar ; özellikl e pyojenik infeksiyonlar

Nötrofilik lökositosis
• Steril inflamasyon nedenleri; myokard infeksiyon u ve ya n ı klar

• Allerjik hastalıklar

Eozinofılik • Parazitik infeksiyonlar, İlaç yan etkisi

lökositosis
• Maligniteler; Hodgkin lenfoma , non-Hodgkin lenfoma
• Otoimmün hastalıklar ve bazı vaskülitler

Bazofılik lökositosis • Myalopro lif eratif hastalıklar, özellikle KML

• Kronik infeksiyon lar; tüberküloz gibi, bakteriy el endokardit , rikketsiyal infeks iyonlar
Monositosis • Otoimmün hastalıklar; SLEgibi
• İnflamatuvar barsak hastalığ ı; ülseratif kolit gibi

• Genellikle monositosise neden olan durumlard a izlenir

Lenfositosis
• Vira ! infeksiyonlar ; hepatit A, CMV, EBV
 PATOLOJİ

LENFOSİT HASTALIKLARI

lnfeksiyöz mononükleoz (IMN);

EBV nedenli, akut, self-limited, genç yaş grubunda izlenen bir hastalık
EBV'ün bulaşması oral temas, ağız suyu yoluyladır
Virüs öncelikle nazofarenjiyal veya orofarenjiyal epitel hücrelerine tutunur
Ardından epitel altındaki B lenfositlerin içine CD21 reseptörüne bağlanarak girer
EBV, B lenfositlerinde proliferasyon ve poliklonal aktivasyona neden olur
İlk bulguları eksüdatif tonsillit, boğaz ağrısı ve şişmesidir
Hücresel {CD8+ T lenfositleri) ve humoral immün yanıt EBV ile infekte B lenfositlerinin çok büyük kısmını 4-6 hafta içinde
temizlenir .
-
Enfeksiyonun başlangıcında, viral kapsid antijenlerine karşı lgM antikorları oluşur .
Daha sonra serolojik cevap ömrünü uzatan lgG antikorlarının üreimi başlar .
Virüse özgü CD8 + T hücreleri dolaşımda atipik lenfositler olarak görülür, bu hastada saptanan mononükleoza neden olur.
Pek çok hastada, latent olarak enfekte olmuş az sayıdaki EBV pozitif B hücreleri immün yanıttan kaçar ve hastanın ömrü
boyunca sağ kalır .

İmmün sistem bozulduğunda {T hücre bağışıklığı) EBV aktive olur ve B hücre prol iferasyonları gelişir ve malignite riski
doğar .

Klinik; Laboratuar
- Sıklıkla asemptomatik - Atipik lenfositozis (kanda CD8+ T lenfositler de artış nedenli)
Ağır güçsüzlük - Heterof il ant ikor testi pozitif (monospot test )
Ateş , boğaz ağrısı , eksüdatif tonsillit - Antiviral kapsid antijen (VCA) antikoru;
Generalize lenfadenopati Yüksek sensitivite ve spesifite
Hepatosplenomegali İnfeksiyonun erken döneminde yükselir
Kanda lenfosit sayısında artış (atipik morfolojide Hayat boyu yüksek kalır

CD8+ T lenfositleri) - Anti-early antijen (EA) antikorları;

- Ampisilin ile tedavi edilen olgularda deri Kronik infeksiyonda yükselir
döküntüleri - Anti-Epstein Bar nükleer antijen (EBNA) antikorlar;
Yüksek sensitivite ve spesifite
İnfeksiyonun geç döneminde yükselir
Hayat boyu yü ksek kalır

Komplikasyonları

- Servikal lenf nodu büyümesi; Hodgkin lenfoma ile karışabilir

- Dalak rüptürü; İMN'da major ölüm nedeni
- Atipik seyrettiğinde en sık tutulan organ karaciğerdir.

Hepatit tablosu oluşturur; sarılık, enzimlerde yükselme, iştahsızl ık saptanabilir.

- X kromozomuna bağlı lenfoproliferatif sendrom hastalarında; B lenfosit kaynaklı, büyük hücreli immünoblastik
tipte non-Hodgkin lenfoma gelişebilir .
Bu erkek hastalarda sıklıkla SH2D1A gen mutasyonu saptanır ve EBV'ye karşı etkisiz bir im mün yanıt gelişir; %50
ölümle sonuçlanır .

Hodgkin lenfoma
İmmün yetmez kişilerde malignite gelişimine
Burkitt lenfoma , NK hücreli lenfoma
neden olabilir, olası maligniteler ;
B hücreli , büyük hücreli non-Hodgk in lenfoma
Nazofarenks, Timik ve Mide karsinomu

Hemofagositiklenfohistiyositosis
Makrofaj aktivasyonuylailişkili sistemik inflamasyonsemptomları ve sitopenilerle karakterize reaktif bir durumdur.
- En sık neden infeksiyonlar özelliklede EBV'dür.
- Makrofajlar ve CD8+sitotoksik T lenfositlerinin sistemik aktivasyonuylakarakterizedir
- INF-gamma,TNF-alfa,IL-6ve IL-12seviyeleriyüksek, soluble IL-2 reseptör düzeyi artmıştır.

- Klinikte splenomegali+ hepatomegali + akut febril hastalık tablosu izlenir.

 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Kemik iliği incelemesinde hemafagositoz sıklıkla izlenir fakat bu veri ta nı için şa rt değildir

Anemi , trombositopeni , plazma ferritin artmış olarak saptanır .

Tedavide immünsüpre sif ilaçlar ve hafif kemoterapedikler kullanılır .

Reaktif lenfadenitler;
Lenf düğümlerinin malignite dışı bir neden ile büyümesin i tanım l ar .

Akut nan-spesifik lenfadenitler

Lenf nodunun akut infeksiyon nedenli büyüme sini tan ıml ar

Sıklıkla yüksek mitoz içeren büyük germinal mer kezler ile karakterizedir

Kronik nan -spesifik lenfade nit ler

• Bakteriyel infeksiyonun drene olduğu

lenf düğümü
• Folikül mer kezindeki B lenfos itl er in
sayıca artı şı ; fo liküll er in büyüme si; • Erken dönem (generalize

nükleer debriler i fagosite eden lenfadenopat i aşamasında) AIDS

Foliküler hiperplazi
tingible body makrofajlar
• Humora l immün itede
gelir
• Toksoplazmosis
• Romato id artrit , SLE
artışa karşılık
• Marjinal zon B hücre hiperplazis i;
AIDS ve toksop lazmosis'de izlenir

• Parakortikal T lenfositlerin sayıca • Akut viral infeksiyonlar ve aş ı lar

Parakortikal lenfoid hiperplazi artışı ve bu bölgelerin genişlemesi ; • Dilantin ve fenitoin gibi ilaçların

• Hücresel immüniteye karşılık gelir kullanımında

• Lenf düğümünün sinüslerinde

genişleme ve makrofa j larla dolu • Kanserlerin drene olduğu lenf
Sinüzal histiyositozis (retikular
görünümü; endotel hücre hipertrofisi düğümleri
hiperplazi)
• Lenfatik dre najın bozu l d uğu • Non-spesifik pek çok dur umda izlenir
duruml arda izlenir

Foliküler hiperplazi Parakortikal hiperplazi

Normal lenf nodu

Kedi tırmığı hastalığı ;

• Bartonella henselae' nin etken olduğu , lenf nodunda sınırlı granülomatöz bir lenfaden it
• Olguların %90'ı, 18 yaşın altındadır.
• Sıklıkla aksilla (%80) ve ikinci sırada boyun (%20) lenf nodla rı etkil enir.
• Tipik olarak kedi tırmalamasından sonraki iki hafta içinde lenf nod u şişer .
• Genellikle tek bir lenf nodu etkilenir; büyük, sert ve soğuk olarak saptanır.
• Kedi tırmığı hastalığında lenf nodunda , ortalarında nekroz ve nötrofil birik imi bulunan (mikroabseler içeren)
granülomların izlenmesi t ipiktir . Etken gümüş boyalar ile görüleb ilir.
• Pek çok olguda lenf nodu 2-4 ay içinde tamamen normale döner.
• Hodgkin lenfoma ile benzer klinik tablo oluşturması nedeni ile önemlidir
• Nadiren ensefalit , osteomiyelit ve trombositopeni gibi komplikasyonlar gelişir.
 PATOLOJİ

HEMATOLOJİK MALİGNİTELER

Hematolojik maligniteler

Köken aldığı hücre Hastalık

- Lenfoblast - Non-Hodgkin lenfomalar

Lenfoid - Lenfosit; T, B, NK - Hodgkin lenfoma
neöplaziler - Lenfositik lösemiler
- Plazma hücreli neoplaziler
_,

- Myeloblast - Akut myeloid lösemi

- Megakaryosid - trombosit - Myeloproliferatif hastalıklar
Myeloid
neopla:zller - Eritroit seri - eritrosit - Myelodisplastik sendrom
- Granülositik seri- nötrofil, eozinofil, bazofil ,
monosit

Hlstiycısıtik - Makrofaj - Langerhans hücreli hist iositozlar

neoplazıler - Dendritik hücre

Hematolojikmalignitegelişimi için yUksekriskli hastalıklar;

. Klinefelter , Bloom, Kostmann sendromu, Fankoni anemisi, Diamond-

Blackfan; sıklıkla AML
• Chediak Higashi sendromu
Herediter immün yetmezlik
hastalı klan • Ataksi telanjiektazi sendromu; sıklıkla AML
• Wiscott Aldri ch sendromu; sıklıkla AML
• Common variable immünyetmezlik , Bruton ; Lösemi / lenfoma
. Down sendromu ; s ık l ık la ALL; AML m7

• HIV-1 infe ksiyonu, iyatroj enik immünsüpresyon , k azanılmı ş

hipogammaglobülinemi
Kazanılmış hasta lıklar
• Myelodisplasti k sendromlar , paroksismal noktürnal hemoglobünüri ,
myeloprlife ratif hastalıklar , aplastik anemi

• Sjögren sendromu, Hashimoto tiroiditi , Çölyak hastalık

Otoimmün hastalıklar
. Kronik infeksiyonla r
• Benzen, Phenitoin , Dioxin , phenoxyherbi cides, sigara
• İyon i ze radyasyon (KLL hariç)
Kimyasal madde ve ilaçlar
• Kemoterapi yada radyote rapi görenler ; Alkilleyici ajanlar (nitrojen mustard ,
klorambusil , melfalan)

• EBV; Burkitt lenfoma , Post-organ transplant lenfoma, Primer beyin lenfoması

(büyük hücreli , B hücreli lenfoma), Hodgkin lenfoma , Ekstranodal NK/T

lenfoma ; nasal tip
• HTLV-1; Adult T hücreli lösemi / lenfoma
İnfeksiyonlar • HTLV-2; Hairly cell lösemi
• Hepatit C virüs; Lenfoplazmasiter lenfoma
• Helikobakter pylori; Gastri k MALT lenfoma
• HHV tip 8; Pri mer effüzyon lenfoma , Multisentrik Castleman hastalığı
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Lenfoid malignitelerin adlandmlmaları

Hastalık Kemik iliğinde malign Periferik kanda Dokularda malign hücre

hücre malign hücre

Alösemik lösemi Var Yok Yok

Lösemi Var Var Yok

Lenfoma Yok Yok Var

Lösemi /lenfoma Var Var Var

LENFOMALAR -
Özel morfolojik görünüm ve klinik veriler doğrultu sunda lenfomalar öncelikle iki gruba a yrılırl a r:
a- Hodgkin lenfomalar
b- Non-Hodgkin lenfomalar

Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma arasmdaki farklar

Hodgkin lenfoma Non-Hodgkin lenfoma

Sıklıkla lokalize tek lenfadenopati ; öncelikle servikal nodlar Sıklıkla multipl / generalize lenfadenopati
etkilenir

Öncelikle kom şuluğundaki lenf nodlarına yayılır Mezenter ik nodlar ve Waldayer ha lkasına yayılma sıklıkla

sapta nır.

Mediasten tutu lumu; 10-20 ya ş arası kı z hastada, nodüler Mediasten tutul umu; adölosan ç ağ erkek hasta,
sklerozan Hodgkin lenfoblastik lenfoma

Mikroskopide tümör benign mikst hücre popülasyonu ve Mikroskopide tümör monomorfik (ve monoklonal) hücre
tümöral Reed Steinberg hücrelerinden oluşur infiltrasyonundan oluşur

Ekstranodal tutulum nadir Ekstranodal tutulum sık

Ekstranodal tutulum sıklıkla rediküloendoterial sisteme Ekstranodal tutulum vücudun her yerinde saptanabilir
sınırlıdır

Prognozu lezyonun stage' i belirler Prognozu lezyonun grade' i belirler

Hodgkin sıklıkla çocukta düş ü k gradeli , e rşki nde yüksek Non-Hodgkin sıklıkla çocukta yüksek, yaşlıda düşük
gradeli ' dir . gradeli'dir

NON-HODGKIN LENFOMALAR

% 65'i lenf nodlarından , % 35'i parankima! organlardan kaynaklanır.

• En sık saptanan ekstranodal lenfomalar, mide lenfomalarıdır; AIDS olgu l arında ise beyin lenfomalarıdır
• En sık non-Hodgkin lenfoma; Büyük B hücreli non-Hodgkin l enfomadır
• En s ı k ekstranodal lenfoma; Büyük B hücreli non-Hodgkin lenfomadır
• Non-Hodgkin lenfomalar %80 B hücre kökenlidir.
• Non-Hodgkin l enfomaların sürvi lenfomanın grade 'i ile belirlen ir.
 PATOLOJİ

. Non-Hodgkin lenfoma hastalannda malign hücreler periferik kan ve kemik iliği tutulumu yaparsa tipik bir
lösemi/lenfoma tablosu oluştururlar. Lösemi lenfoma yapması beklenen lenfomalar;

Küçük hüc reli Sık

Kemik iliği ve periferik kan tutulumu yaptığında KLL'den ayırt edilemez
lenfosit ik lenfoma saptanır

Sık
Lenfob lastik lenfo ma Kemik iliği ve periferik kan tutulumu yaptığında T hücreli ALL'den aynd edilemez
saptanır

Kemik iliği ve periferik kan tutulumu yaptığında matür B hücreli ALL'den (A,,1L
L3)
Burk itt le nfoma Nadir
aynt edilemez

Lenfoma/ Lösemitanısında kullanılan markerlar

CDl: Timositler ve Langerhans hücreleri
CD3: Timositler ve periferik T hücre (pan T marker)
CD4: Periferik T lenfositlerin heple r alt tipi; CD4+CD8- medüller timo sitle r, ve CD4+CD8+ double pozitif
t imositler
Primer T hücre markerlan
C0S: T hücreler ve B hücrelerin küçük bir alt grubu
C0S: Periferik T lenfositlerin sitotoksik alt tipi ; CD4-CD8+ medüller timositler , ve CD4+CD8+ double
pozitif timositler ve bazı NK hücreler
• T hücrelerinde monoklonalite ise TCR ile belirlenir

CDl0 (CALLA):Kemik iliğindeki pre- B hücreleri ve germinal merkez B hücrel eri

Primer B hücre markerlan
C020: Kemik iliğindeki pre-B hücreleri ve matür B lenfo sitleri (plazma hücreleri negatif)
CD21: EBV reseptör; matü r B lenfo sit ve dendriti k hücre lerde pozitif
C023: Aktive matür B lenfo sit
C079a: kemi k il iğ i nde ki pre B lenfosi t ler ve matür B lenfositl er i
C038 ve CD138: Plazma hücrelerin de pozit if
• B hücre lerinde monok lonalite yüzey immün globülinl er in ile belirle nir.

Tüm lökosit ler C045 (LCA; lökosit common antije n)

Primer NK hücre C016: NK hücreleri ve granülositler (igFc reseptörü)

markerlan CDS6:NK hücreleri ve bazı T hücre alt grubları

Kök hücre marken C034: Pluripotent hemapoetik kök hücre ve pek çok seride progenitör hücreler

Aktivasyon marken C030: Akti ve B hücreler , T hücreler ve monositlerde ayrıca Reed-Stern berg hücrelerinde pozitif.

• Non-Hodgkin lenfomalann sürvi lenfomanın grade 'i ile belirlenir.

. Rölatif olarak matür hücrelerden oluşur

. Hücresel atipi ve mitoz düşük
Düşük grade
. Tedavi edilmeseler dahi yavaş gidişli ; uzun sürvili lenfomalardır .
lenfom a lar . Lokal radyoterapi sıklıkla etkilidir
. Diffüz hastalıklar için tek ajanlı kemoterapiler kullanılır

. Rölatif olarak inmatür hücrelerden oluşur

. Hücresel atipi ve mitoz yüksek
Yüksek grade
. Tedavi edilmediğinde hızlı - progresif gidi ş li lenfomalardır
lenfomalar
. Kombine kemoterapi sıklıkla etkilidir
. Tedaviden fayda görürler nadiren kür elde edilebilir

- Sürvi en uzun non-Hodgkin lenfoma; küçük hücreli lenfositik lenfoma

. Tedaviden fayda gören non-Hodgkin lenfoma; yüksek grade lenfomalar, Burkitt lenfoma gibi
. Tedavi sonrası kür elde etme olasılığı en yüksek non-Hodgkin lenfoma; primer büyük hücreli lenfoma
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

B hücreli lenfomalar Non-Hodgkin lenfomaların %80'ini oluştururlar .

B hücreli non-Hodgkin lenfomalar, B hücresinin yaşamın ı n hangi aşamasında maligniteye dönüştüğüne göre
sınıflandırılırlar. Bu sınıflama aynı zamanda klinik bulgular ile de kısmen bağlantılıdır.
Örneğin kemik iliğini yeni terk etmiş B lenfositi vücutta her dokuya girme yeteneğine sahiptir bu nedenle bu
aşamadaki B lenfositinden köken alan küçük hücreli lenfosittik lenfomalar antijenle karşılaşmadıkları için hızla
bölünmezler fakat hızla tüm vuücuda yayılır, tüm doku l a rı tutabilir ve lösemi/lenfoma tablosu oluştururlar. Oysa
büyük hücreli ve marjinal zon lenfomalar vücudun bir bölgesinde antijene karşı seleksiyondan geçmiş B
hücrelerinden köken alırlar. Bu B lenfositler antijenle karşılaştıkları bölge için özel reseptörler kazanmışlardır ve
malignite geliştiğinde de vücudun bu bölgesine lokalize kalma eğilimindedirler; erken aşamada
., periferik kan ve
kemik iliği tutulumu yapmaları beklenmez.
Ancak unutulmaması gereken lenfomaların zaman içinde ek mutasyonlar kazanarak yüksek grade'e dönüşebilirler
(transformasyon); lenfomalarda grade yükselir ve diferansiasyon kaybedilir ise artık tüm genel kurallar
geçersizdir.

B hücreli neoplazilerin adlandınlması

B hücreli neoplazinin
Malignitenin köken aldığı hücre Marker
ad landın iması

TdT +,

Kemik iliğinde kök hücre

. Prekürsör B lenfoblast i k
ALL L1; pre-B hücre, CD10+
ALL L2; pre-T ( sıklıkla )
lenfoma / lösemi (ALL)
ALL L3; Matür B (Burkitt ) CD10+; TdT- ; sudan
black +

Kemik iliğinde yeni üretilmiş ve kan Küçük hücreli lenfositik lenfoma

dolaşımına
kök hücre
yeni geçmiş
tarafından yeni
B lenfosit veya
üretilm iş kemik
. Küçük hücreli lenfosit ik
lenfoma / KLL CD20+CD5 + CD10 - CD23 +
iliğindeki tümöral B lenfosit Düşük grade lenfoma

Lenf düğümünde mantle zon; kan

Mantle hücreli lenfoma
dolaşımına verilen matür B lenfositleri ,
lenf düğümüne girdiklerinde (veya
lenfoid organlara) öncelikle mantle zona
. Mantle hücreli lenfoma CD20+ CD5 + CD10 - CD23-
yerleşirler. Mantle zondaki B t (11; 14); bcl-1 (eydin D1) " +"
lenfositlerinden köken alan lenfomalar Yüksek/ düşük grade lenfoma

Foliküler lenfoma

Lenf düğümünde folikül/germinal

merkezi; bir lenfoid foliküle antijen
. Folikül er lenfoma
CD20+CD5 - CD1O + CD23-
ulaşırsa mantle zondaki lenfositler
. t (14; 18); bcl -2 +, bcl-6 +
seleksiyon amacıyla folikül/germinal
merkezine girerler ve tek tek antijen ile
. Burkitt lenfom a
Diffl.iz büyük B hücre li
Düşük grade lenfoma

Burkitt lenfoma
lenfoma (bir kısmı)
karşılaştırılarak uygun antikora sahip
olanlar seçilirken diğerleri apopitoz ile
. Hodgkin lenfoma
CD20+ CD5 - CD10 + CD23-
ölür .
t (8; 14); myc, bcl-2 -, bcl -6 +
Yüksek grade lenfoma

Diffi.iz büyük B hücreli lenfoma

Lenf düğümünde
merkezini terk
marjinal zon; folikül
etmiş (seçilmiş) B
. Diffüz büyük B hüc reli CD20+
lenfoma
lenfositler mantle zonun
marjinal zona geçerler
dışındaki
. Ekstranodal marj inal zon
Bcl-6 +/ -, BCL2 +/-, CD10 +/ -
Yüksek grade lenfoma
lenfoma (MALT lenfoma)
Marjinal zondan ayrı c a
merkez büyük B hücreli lenfomalar
post -germinal . Küçük hücreli lenfositik
Ekstranodal marjinal zon lenfoma (MALT
lenfoma)
lenfoma / KLL
köken alır . CD20+CD5 - CD10 - CD23-; t (11; 18);
Düşük grade lenfoma
 PATOLOJİ

Plazma hücre; B lenfosit gelişiminin son . Multiple myelom (kemik

Myeloma

noktası, antijene karşı spesifik antikor iliği kaynaklı

plazma
CD20-, CD38+, CD138+,eydin D
üretebilen hücreler hücre malignitesi)
Monoklonal immünglobülin üretimi

• İnsanda lenfomalar en sık folikül/germinal merkezden köken alır.

T hücreli neoplazilerin adlandırılması

Malignitenin köken aldığı hücre T hücreli neoplazinin adlandınlması Marker

.,,
Kemik iliğindeki kök hücre ve timusta bulunan erken Prekürsör T lenfoblastik lenfoma / lösemi
T hücre (ALL) TdT +

Periferik dokulardaki T hücrelerinden çıkan CD2+, CD3+,

Perifer i k T hücreli lenfoma
lenfomalar CDS+

B HÜCRELiNON-HODGKIN LENFOMALAR
Küçük hücreli lenfositik lenfoma

60 yaş civarında ve erkekte sık; E/K=2/l ' dir .

İyi diferansiye, düşük gradeli, difüz bir non-Hodgkin lenfoma
%90'ı B hücre kökenli; Mitoz ve hücresel atipi minimal
Sıklıkla lösemi/ lenfoma tablosu oluşturur; KLLile ayrılamaz
Periferik kanda smudge (kaplunbağ sırtı görünümünde) hücreler izlenir
Lenf nodunda proliferasyon merkezi formunda odaklar saptanması patognomoniktir

Klinik;
- Uzun süre asemptomatik ya da hafif ve nan-spesifiktir bulgular
- Generalize lenfadenopati ; hafif karaciğer ve dalak büyümesi (%60)
- Hipogammaglobülinemi , immündisregülasyon ve infeksiyonlara duyarlılık

- Nadiren otoimmün hemolitik anemi (sıcak antikor tipi), otoimmün trombositopeni

Patoloji;
Lenf nodunun çatısını yıkan, monomorfik , ati pi ve yüksek mitoz içermeyen difüz
lenfoid infiltrasyon
Tümöral hücreler sıklıkla CD20+, CD3-ve CD56-'dir; bu B hücre kökenli olduğunu
gösterir
Bu veriler ile düşük grade B hücreli non-Hodgk in lenfom a tanısı konduktan
sonra; diğer düşük grade B hücre li non-Hodgkin lenfomalardan ayrımı için CD
S+; CDl0 -; CD23 + olduğu göster ilmelidir .
Küçük hücreli lenfositik lenfomanın tümör hücreleri yüksek oranda bcl-2
pozitiftir ; ancak foliküler lenfomalar gibi translokasyon içermezler ; olası neden
13. Kromozomda mikro-RNA nedenli regülasyon bozukluğudur
En sık saptanan kromozomal anomali ; 12. kromozom trizomisidir, ayrıca Kaplumbağ sırtı görünümü
kromozom 11, 13 ve 17'de delesyonlar saptanabilir

Dü şük grade B hücreli nod al lenfom a l ar ın ayrımı;

Küçük hücreli lenfositik lenfoma/KLL; CD S+; CD10 -; CD23 + ve bcl-2+

Foliküler lenfoma; CD 5-; CD 10+; CD23 -/+ ve bcl-2+, bcl-6+
Mantle hücreli lenfoma; CD S+; CDlO -; CD23 - ve bcl-1 (eycilin-Dl)+

Sonuç;
Pek çok hasta 10 yıldan uzun yaşar ve başka bir nedenle ölür
Olguların %15-30'u yıllar içinde prolenfositik transformasyon ile prolenfositik lösemi veya yüksek grade difüz büyük
B hücreli lenfomaya döner; bu transformasyon "Richter sendromu " olarak adlandırılır
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Ortalama ömür tanı sonra sı 4-6 yıldır; transformasyon sonrası sürvi ise sadece 6 aydır
ALL'ye dönüşüm son derece nadir

Foliküler lenfoma
İyi diferansiye , düşük gradeli, B hücreli non- Hodgkin lenfoma
50 yaş üstünde; kadın ve erkekte eşik sıklıkta izlenir
ABD'de en sık izlenen sessiz gidişli lenfomadır
Lösemi/lenfoma tablosu oluşturması beklenmez

Klinik
Temel bulgu ağrısız, generalize lenfad enopat i
Tanı anın da kemik iliği hemen daima {%85) tutulmuştur
Visseral organ tutulumu {dalak beyaz pulpa ve karaciğerde port al bölge tutulur) ve perifer ik kan tutulumu nadir

Patoloji
Lenf nodunun çatısını yıkan, nodüler karakterde proliferasyon oluşturan,
germinal merkez hücreleri karakterinde ve yüksek mitoz içermeyen, farklı
boylarda çentikli hücreler içeren lenfo id i nfılt rasyon
İki t ip hücre içerir sentrositler {küçük çent ikli hücreler ; baskın olarak
izlenir) ve sentroblastlar {büyük hücreler) .
Germinal merkezlerde bulunması gereken apopitotik hücreler ve t ingble
body makrofajlar saptanmaz
Tümöral hücreler CD20+, CD3- ve CD56-'dir; bu B hücre kökenli olduğunu
gösterir
Bu veriler ile düşük grade B hücreli non-Hodgkin lenfom a tanısı konduktan
sonra; diğer düşük grade B hücreli non-Hodgkin lenfomalardan ayrımı için
CD 5-; CDlO+; olduğu gösterilmelid ir .
Foliküler lenfomada nodüler
Foliküler lenfomalann %90'ında t(l4;18) ve aşırı bcl-2 (anti-apopitoz gen)
görünüm
üretimi saptanmıştır

Neoplastik hücrelerde bcl-6 pozitif olabilir

- Olguların -X.90'ında MLL2gen rootasyonu saptanır. MLL2 geni hücrede
gen ekspresyonunu ayarlayan bir histon ınetiltransferazı kodlar.

Düşük grade B hücreli nodal lenfomaların ayrımı;

Küçük hücreli lenfositik lenfoma/KLL; CD 5+; CDlO -; CD23 + ve bd-2 +
Foliküler lenfoma; CD 5-;. CD lo+; CD23 -/+ve bd-2+ , bcl-6+
Mantle hücreli lenfoma; CD 5+; CDlO -; CD23 - ve bd- 1 {cydlin·Dl)+

Sonuç
Ortalama sürvi 7-9 yı l
Foliküler lenfom a tedav iye rağmen tam şifa elde edileb ilen (kürabl) bir hastalık değild ir; buna karşın pek çok hastada
sessiz bir klinik seyir göster ir
Sitotoksik ilaçlar ve rit uximab {anti-CD20 ant ikor) semptomatik hastalarda anlamlı fayda sağlar
%30-50 hastada yıllar içinde yüksek grade diffüz büyük B hücreli lenfomaya transformasyon gösterir

Mantle cell lenfoma

Lenfoid foliküllerin mantle bölgelerinde bulunan CD5+ B hücrelerinden köken alan lenfomalardır.
Düşük-yüksek grade olabilen, B hücreli, non-Hodgkin lenfoma
Tüm non-Hodgkin lenfomaların %4'ünü oluşturur

50 yaş üstü erkeklerde sık izlenir

Karakterist ik bulgu tümör hücrelerinde t(11;14) sonucu bd-1 gen düzenlenimi ve hücre siklüs regülasyonunda görevli
eydin D-l'in aşın yapımıdır
Mantle hücreli lenfomada homojen , çentikli nükleuslu küçük lenfositler arasında foliküler lenfoma daki gibi büyük hücreler
izlenmez, küçük hücreli lenfom anın aksine proliferasyon merkezleri yoktur ve bu özellikler foliküler lenfoma ve SLL/KLLden
ayırıcıdır.
 PATOLOJİ

Klinik;

İlk bulgular güçsüzlük ve lenfadenomegalidir

Kemik iliği tutulumu s ı k; perif erik kan tutulumu %20 olasılıkla izlenir
Generalize hastalı k kemik iliği, dalak, karaciğer ve sıklıkla sindirim sistemini tutar
Sistemik yayılım yapıp sindirim sistemi tutulumu oluşturduğunda "polipozis" tablosu ve sıklıkla kolonu
tuttuğunda "lenfomatöz polipozis koli" tablosu oluşturur.

Patoloji ;

Lenf nodunun çatısını yıkan , diffüz ya da nodül er karakterde proliferasyon olu şturan ve genellikle yüksek mitoz
içermeyen hücreler içeren lenfoid infiltrasyon
Tümöral hücreler CD20+, CD3-ve CD56-'dir; bu B hücre kökenli olduğunu gösterir
Bu veriler ile düşük grade B hücrel i non-Hodgk in lenfoma tanısı konduktan sonra; diğer düşük grade B hücreli non-
Hodgkin lenfomalardan ayrımı için CD 5+; CDl0- ; CD23- olduğu gösterilmelidir.
Hemen tüm olgularda t{l1;14) trakslokasyonu ve bd-1 (eydin-Dl) ile immünglobülin ağır zincir gen füzyonu
saptanır; sonuçta aşırı eydin-Dl üretimi saptanır

Düşük grade B hücreli nodal lenfom lann aynmı;

Küçük hücreli lenfositik lenfoma/KLL ; CD 5+; CDlO -; CD23 + ve bcl-2+
Foliküler lenfoma ; CD 5-; CD 10+; CD23 -/+ ve bcl-2+, bcl-6+
Mantle hücreli lenfoma; CD 5+; CDlO -; CD23 - ve bcl-1 {cydlin-Dl)+

Sonuç;
- Ortalama sürvi 3-5 yıldır
- Mantle cell lenfoma kürabl değild i r ve orta derecede agresif seyretmesi beklenir

Difüz büyük B hücreli lenfoma

Erişkinde en sık izlenen non-Hodgkin lenfoma ; adult non-Hodgk in' lerin %SO'si
Çocukluk çağı lenfomalarının yaklaşık %1S'i
Yüksek grade lenfomalardır. Sıklıkla 60 yaş civarında saptanır.

AIDS'e en sık eşlik eden lenfoma , HIV pozitif bireylerdeki beyin lenfomalarının büyük kısmı
Erişkinde en sık saptanan ekstranodal saptanan lenfoma tipidir .
Büyük hücreli lenfoma düşük grade lenfomaların transformasyon sonucu en s ı k dönü ştükle r i yüksek grade lenfomadır .

%80 B hücre kökenlidir .

%35 olguda 3q27 yerleşimli bcl-6 geninde promoter gen aktivasyonuna neden olan nokta mutasyon saptanır.

%30 olguda ise t(1 4;18) translokasyonu ve bcl-2 aşırı üretim i saptanır.
%5 olguda myc pozitiftir .

Klinik;
İlk bulgu; bir ya da birkaç alanda hızla büyüyen semptomatik kitlelerdir
Ekstranodal tutulum sık; özellikle sindirim sistemi ve beyinde sık izlense
de her yeri tutabilir
%50 olguda Waldeyer halkası tutulur
Düşük grade non-Hodgkin lenfomaların aksine tanı anında karaciğer, dalak
ve kemik iliği tutulumu beklenmez; ancak ileri evrede kemik iliği nde büyük
kitl eler oluşturab i lir

Lösemi/lenfoma tabl osu ileri evrede ve nadiren oluşur . Yüksek grade, büyük hücreler

Patoloji
Sık lıkla difüz büyüme paterni gösterir ve Pan B hücre marker'lar CD19 ve CD20 pozitifdir
Pek çok tüm ör hücresinde yüzeyde monoklonal lgM ve/veya lgG ekspresyonu bulunur
Bcl-6, Bcl-2 ve CDlO ekspresyonu değişkendir
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Alt tipleri

• EBV-assosiyediffüz büyük B hücreli lenfoma

- Ağır T hücre immün yetmezlikleri , AIDS, iatrojenik immünsüpresyon ve yaşlılarda sık izlenir
EBV kaynaklı poliklonal B hücre proliferasyonu zemininden çıkar

• Primer effüzyonel lenfoma

Kaposi sarkoma herpesvirüs (KSHV)ya da HHV-8 nedenli lenfomalardır

- Plevra, periton yada perikardiyel kaviteden kaynaklanır

- Siklin-Dl aktivasyonu saptanabilir

•
- AIDS olgularında sık

Mediastinal büyük B hücreli lenfoma

- Sıklıkla genç yaş kadında
izlenir

izlenir
-
- Öncelikle abdominal iç organlara ve sentral sinir sistemine yayılır

Sonuç

Tedavisiz olgular agresif seyreder ve h ı z l a fata l giderler

Primer büyük hücreli lenfomal arda komb ine kemoterap i ve ant i-CD20 imm ünote rapi ile %60-80 tam remisyon ve
%50 birkaç yı l l ık h a stalıksı z sürvi yakal a n ı r ; tam kür o l as ı d ır .

Eğer düşü k grade bir lenfo madan progresyon ile ge l işen bir büyük hücreli lenfom a (sekonder ) ise prognoz ve
t edaviye cevap kötüd ür.

Burkitt lenfoma

Sıklıkla çocukları ve genç erişkinleri etkileyen yüksek grade, difüz B hücreli lenfoma
Folikül/germinal merkezin blastlarından köken alır.

HIV pozitif kişilerde görülme olasılığı artmıştır. Çocukluk çağının en sık

lenfoması

Hemen daima ekstranod al başlar.

t(8;14) translokasyonu ve bunun sonucu c-myc onkogen aktivasyonu sık
saptanır .

Myc; aerobik glykoliz için gerekli genlerin ekspresyonunu a rttırır , buna

bağlı olarak hücrede yapısal mole küllerin üretim i artar ve Warbu rg et kisi
ile hücre çoğalması uyarılır .

Endemik bölge (Afrika) Burkitt olgularının çoğu ve sporadi k

o l guların yakla ş ık %20'si EBV ile ilişkilid i r
Sporadik (nan-endem ik; Türkiye , Avrupa , Amerika) Burkitt
olgularında EBVetk isi nadirdir
Yıldızlı gökyüzü görünümü
HIV pozitif bireylerde saptanan Burkitt olgularında EBV
saptanab ilir

Klinik

Çocuk ve genç erişkinlerin lenfoması

Çocukluk çağı non-Hodgkin lenfoma l a rı n ın %30'unu o luş t ur ur

Endemik bölgelerde (Afrika) çene ve mandibula tutulumuyla başlarken, ABD, Avrupa ve ülkemizde batın
tutulumu (en sık: terminal ileum "payer plakları ", retroperiton , overler) ön plandadır.
Lösemik presentasyon nadir
Periferik kanda, Burkitt hücrelerinin sitoplazması basofilik ve pironinofilik olup lipid yüklü vakuoller (Sudan
black pozitif) içerirler ve TdT negatiftir (ALL L3' e karşılık gelir).

Patoloji

Tümör hücrelerinde çok yüksek oranda proliferasyon ve apop itot ik oran saptanır

Aşırı prolifere orta boy tümör hücreleri koyu renk bir zemin (gece) oluşturur ve bu zeminde beyaz geniş
s itoplazmalı makrofajlar (yıldızlar) saptanır ki bu görünüme yıldızlı gökyüzü manzara s ı adı verilir ; bu görünüm
yüksek grade lenfomalard a en sık ve en güzel olarak ta Burkitt ' de saptanır
 PATOLOJİ

Yüzeylerinde monoklonal lgM ekspresyonu bulunur

Pan-B markerlar CD19 ve CD20 ve germinal merkez marker' ları CDlO ve bcl-6 pozitif ; bcl-2 negatift ir

Sonuç
İnsanda turnover'ı (mitotik bölünme hızı) en yüksek malign tümördür;
Kemoterapödik tedaviye çok iyi cevap verirler
Tümör lizis sendromu gelişme olasılığı en yüksek olan malignitedir .
Tümör lizis sendromunda en ağır ve yaşam tehdit eden komplikasyon hiperkalemid ir
Hiperürisemi , ağ ı rlı k la distal tubüllerde ürik asit bir ikimi ile gelişen akut renal yetmezliği

Asidoz, hiperfosfatemi, hipokal semi, hiper koagülopat i

Agresif modern kemoterapi ile uzun süreli sürvi %50 civarındadır .
-
Ekstranodalmarjinal zon lenfoma (MALT lenfoma)

MALT lenfomalar; düşük grade B hücreli, eksranodal lenfomalardır.

Kronik inflamasyonlu dokudaki memory B kaynaklı lenfoit hiperplaziden kaynaklanır.
Sıklıkla epiteliyal dokulardan mide, tükrük bezi, ince-kalın barsak, akciğer, orbita ve memeden kaynaklanır

En sık görüldüğü yer midedir

Tümöral hücreler belli bir antijene özel gelişmiş lenfositler olduklarından o ant ije nin bulunduğu organdan dışa rı çıkmazlar;
lokal kalma eğilimindedirler; ancak transformasyon geçirirler ise sistemik yayılım yapabilirler
Lösemi lenfoma yapmaları hemen hiç beklenmez

Klinik

Otoimmün hastalıklar veya kronik infeksiy onları tak iben gelişmesi beklenir
Bazı MALT lenfomaların predispozan ı bili niyor ;
Otoimmün hastalıklar Sjögren sendromu ve Hashimoto tiroiditi
İnfeksiyon hastalıkları ;

Helicobacter pylori; midenin MALT lenfoması

Campylobacter jejuni; ile ince barsağın MALT lenfoması (eski adı immünoproliferatif small intestinal disease; IPSID)
Borrelia burgdorferri; derinin MALT lenfoması
Chlamydophila (Chlamydia) psittaci; gözün MALT lenfoması

Patoloji;

Pan-B marker' lar CD19 ve CD20 pozitif

Yüzey immünglobülinleri monoklonal
CDS-, CDlO-, CD23-
En sık saptanan sitogenetik anomali t(11;18) translokasyonudur ve MALTl ile IAP2 genlerinin füzyonunu sağlar;
olguda bu translokasyonun varlığı antibiyotik tedaviden fayda görmeyeceği anlamına gelir

Sonuç;

Mide MALT lenfomalarında ilk tedavi; H.pylori eredikasyonu {%40 kür)

H.pylori eredikasyonu başarısız olursa; cerrahi rezeksiyon
MALT lenfoma olarak kaldığında (büyük hücreli lenfomaya transforme olmadıkça) prognoz çok iyidir .
Zaman içinde difüz büyük hücreli lenfomaya transforme olurlar ve prognozları kötüleşi r .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

T HÜCRELi NON-HODGKIN LENFOMALAR

Periferik T hücreli lenfoma (unspecified)

Pat agnom onik bir mor fo lojik ö z e lli ğ i yoktur ; fakat karakteristik bulgu lar içerir .
Lenf nodla rı nı difü z ol arak infiltr e eden fark l ı boyutta, pleomorfi k malign T lenfositleri içerir. Tümö r hücreler a ra s ınd a

reakt if eozinofiller , makrofaj lar ve yo ğ un yeni damar yapım ı izlenir.

Tümör hücrel eri CD2, CD3, CDS; ba zı olgularda ise CD4 ve CD8 poz i t ifli ğ i sa pt anır .

Hastalarda genera lize lenfa denopat i s a p tanır, baz ı o lgularda eozinofil i, k a ş ı ntı , ate ş , kilo ka y b ı buna eş l ik eder .

Anaplastik büyük hücreli lenfoma

Yüksek grade, köt ü prognoz lu per ifer ik T hücreli lenfom a

2p23 yerleşimli ALK geninde yeniden düzenlenme sonucu ALK füzyon
proteini oluşur; bu protein RAS ve JAK/STAT sinyal yollarındaki tirozin
kinazı yapısal olarak aktive eder
Buradaki tümöral lenfositlerin atnalı şeklinde nükleus ve geniş
sitoplazma içermeler i tipik morfolojik özellikleridir
Lenf düğümünde sinüsleri öncelikle tuttuğu için morfolojik görünüm
karsinom metastazına benzer
Çocu k ve genç erişki n le rd e yumu şak do ku tutu lumu ile giden ALK gen
yeniden di zilimi göster en T hücrel i lenfom alar izlenebilir ve bun lar At nalı şeklinde nükleuslar
yaşlıl a rın nodal anaplast ik le nfom a larını n aksine iyi progno zludur ; %70-
80 kür elde edil ir.

Lenfoblastik lenfoma

S ıklık l a çocuk-adelosan çağda , erke kte izlenir.

T hücre kökenli ve timus kaynaklı, mediastinal bir l enfomadır .

Hızla kemik i liği ve perife ri k kan tutulum u yapar; hasta tanı ald ı ğında T-
ALL' den ayırt edilemez .
T hücre li ALL olgula rı nd a t imusta kitle varlığı lenfoblastik lenfoma
zeminin de ge li şti ğ in i göst erir.
Tümör hücreler i T hücre m arker la rı (CD2,CD3, CDS gbi) ve TdT poziti fdi r.
Yüksek mitoz , hücresel atipi içeren yüksek grade bir lenfomadır.
Lenfoblastik lenfoma
Tüm yüksek grade lenfomalar gibi yıldızlı gökyüzü manzarası saptanır .

Tedaviye cevap ve prognoz kötü

Adult T hücreli lösemi/lenfoma

Karayipler ve güney doğu Asya' da endemik olara k izlenir.

Etken; RNA retrovirüsü olan HTLV-l 'dir. HTLV-1 t ax prot einin i kodl ar ve bu
prote in T lenfo sit lerde NF-KB yolun u akt ive ederek maligniteye neden olur.

Klinik;

Deri lezyonları, eritroplazi

Generalize lenfadeno pati
Hepato splenomegali, k a ra ciğe r -kem ik i l iği tutu lum u
Hiperkalsemi
Kanda mult ilobe CD4+ T lenfosit sa y ı sın d a ar tış

Lösemik hücrelerde virüs JAK / STAT olağını aktive eder, yüksek Adult T hücreli lösemi/lenfoma deri
bulgula rı
oranda CD25 ve IL-2 reseptör alfa zinciri eksprese ederler
 PATOLOJİ

Agresif tümör ; ortalama sürvi 8 aydı r.

Ha staların %15-20'si nde hastalı mykosis fung oides gibi kronik
seyredebilir
- HTLV-1; ayrıca santral sinir sistemi ve medüllospinalisi tutan
demyelinizan bir hastalık olan transvers myelit nedenidir.

Büyük granüler lenfosittik lösemi

- Tümör hücreleri tipik olarak küçük boy damarları invaze eder ve yaygın iskemik nekrozlara neden olurlar
Erişkin yaşta izlenen T ve NK hücreli varyantlar içeren nadir bir neoplazidir . Klinikte hafif -orta düzey lenfositosis
ve splenomega li ile karakterizedir. %30-40 olguda bir sitokin reseptörler ini fonksiyonel olara bozan ST!\T3
mutasyonu (transkripsiyon faktörü) saptanmıştır .

Tümör geniş mavi sitoplazmalı büyük lenfositlerden ol uş ur ve sitoplazmalarında birkaç adet kaba azurofilik
granül (en iyi periferk kan yaymalarında görülebi lir ) izlenir. Kemik iliği nde dağını k inter stisyel tümöral infiltrasyon
ve dalak- ka raciğer tutulumu beklen ir.
T hücreli olgularda tümö r hücreleri CD3 pozitifken NK kökenli olanlarda CD3 negatif , CD56 pozit iftir .
Klinikte nötropeni ve anemi temel bulgulardır. Nadiren pür red cell aplazi görülebilir. Bazı hastalar Felty
sendromu triyadı (romatoid artrit, splenomegali, nötropeni) formunda görülebilir .
T hücreli tümörler görece sessizken NK hücrel i olgularda seyir çok agresifdir.
Özellikle NK hücreli tipde en sık tutulan bölgeler nazofarenks, sinüsler ve burun mukozasıdır; EBV infeksiyonu
ile yakından ilişkilidir ve c-KIT (CD117) protoonkojen mutasyonu saptanabilir; butipte radyasyona cevap iyi;
kemoterapödiklere cevap kötüdür.

HODGKIN LENFOMA

Klinikte tek bir lenf nodunda ya da lenf nodu bölgesinde ağrısız büyüme ile
karakterizedir .
En sık etkilenen lenf nodu grubu servikal bölgedir.
Hodgkin lenfoma germinal merkez B hücrelerinden köken alan bir neoplazidir
NF-kappa B {NF-KB, Nuclear Factor kappa B) transkripsiyon faktörünün akt ivasyonu klasik Hodgkin
lenfomalarının karakte ristik öze l liğidir.
EBV infeksiyonu ya da diğer faktörler NF-KB akt ivasyonu yaratarak germinal merkez B lenfositlerini
etkiler ve bu hücreler de apopitozu durdurarak aynı zamanda diğer mutasyonları tetikleyerek Reed-

Steinberg hücrelerine dönü ş melerine neden olur . Reed-Steinberg hücrelerinin yüzeyinde bulunan Klasik Reed-Streinberg
CD30 ve CD40 reseptörler inin aktivasyonu NF-KBregülasyonunu etkiler. Kromozom 2p yerleşimli REL hücresi

proto -onkogeninin kopye sayısı NF-KB aktivasyonunu artt ı rır.

10-20 yaş arası ve 50 yaş üstü olmak üzere iki pik yapar .
Hodgkin lenfoma tipik olarak başlangıçta tek bir lenf nodu ya da lenf nodu zincirini tutar.
Hodgkin lenfoma tuttuğu lenf nodunda sınırlı kalma ya da bölgesel bir diğer lenf noduna
yayılma eğilimindedir .

Uzak metastaz gelişimi nadirdir; gerçekleştiğinde rediküloendoteliyal bölgelere (dalak, Patlamış mısır tipi Reed-
karaciğer ve kemik i liği) yayılım izlenir Streinberg hücresi
Ekstranodal alanlarda , Waldeyer halkası ve mezenterik lenf nodlarında tutulum
beklenmez
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

a- Lenf nodunda Reed-Strenberg (RS) hücrelerinin varlığı

RS hücreleri, birbirinin ayna görünümünde iki nükleus , çevresinde berrak zon bulunan, inklüzyon
benzeri büyük asidofilik nükleolus içeren baykuş gözü/yüzü görünümündedir. RS hücrelerinin
ürünleri;
IL-5; Eozinofil kemotaksisi ve aktivasyonu
Hodgkin
TGF-beta; Fibrozis
lenfomada
IL-13; Otokrin olarak RS hücrelerini uyarır
lenf
CD30; RS hücrelerinin büyümesi ve yaşamasını sağlayan aktivasyon markerıdır
nodunda
b- Tutulan lenf nodlarında RS ve Hodgkin hücreleri (patognomonik değildir) arasınsa , granülom,
izlenen _,
makrofaj, eozinofil , nötrofil , bol T lenfosit ve plazma hücresi beraberce benign mikst infiltrasyon
karakteristik
oluşturlar
morfolojik
Hodgkin hastalığı tanısı için RShücrelerinin görülmesi zorunludur.
bulgular
• Bir hücreye RS hücresi denilebilmesi için CDlS ve CD30 pozitif olduğu gösterilmesi ve baykuş
yüzü görünümünde olması gerekir.

• Sadece nodüler lenfos itten baskın tip Hodgk in lenfomalarda saptanan , RS hücreleri CD20+; CDlS-
, CD30- ve patlamış mısır ya da LH görünümündedir .

Hodgkin hastalığında histolojik sınıflama, RS hücrelerinin tipi, miktarı ve zemindeki lenfositlerin oranı ile ilişkili d ir

HodgkinlenfomadasaptananReed-Steinberg
hücrelerininvaryantları

Mononükleervaryant Tek nükleus, büyük inklüzyon tarzında görülen nükleolus içerir

Mikst sellüler ve lenfositten zengin tiplerde izlenir

Klasik {diagnostik)
Birbirinin ayna görüntüsünde iki nükleus, iki eozinofilik nükleolus içeren belirgin sitoplazmalı baykuş yüzü tarzı
hücreler
hücrelerdir
.-

Nodüler sklerozan alt t ipte izlenir

Lakünerhücreler Katlanmış, multilobe nükleus, geniş soluk sitoplazmal ı, kesitlerde lakün içinde gibi çevresi boş görülen
hücrelerdir.

Lenfositten fakir tip Hodgkinde izlenir

Pleomorfık tip
Diğerlerinden daha pleomorfik ve çok sayıda izlenirler

Lenfohistiyositik
Lenfositten baskın tipte izlenirlar
varyant(LHhücreleri)
Polipoit nükleuslu, nükleolusları belirsiz, orta deredece geniş sitoplazmalı hücrelerdir
Patlamış mısır tipi

Mumyalaşmış Klasikform Hodgkin lenfomalarda izlenir

hücreler Piknotik karakterde büzüşmüş hücrelerdir; hücre ölüm sürecinde gibi izlenir

Mll!s,ı ııallülar

l!.enfoaltten zencı,ı.

Lenfositwff fal<ir
 PATOLOJİ

Lenfositten baskın tip Hodgkin Lenfoma

• Tüm Hodgkin lenfomaların %5'ini oluşturur
• Erkeklerde sık izlenir
• En az RS hücresi içeren tip (RS hücreleri CDlS-, CD30-, CD20+ dir.
• Sıklıkla LH (lenfohistiyositik) veya patlamış mısır tipi RS hücreleri
• LH hücreleri küçük B lenfositleri ve değişik oranda makrofajlar ile karışık
olarak büyük nodüller oluşturabilir
• Diğer tiplerin aksine zeminde eozinofil, nötrofil ve plazma hücresi çok az
ya da hiç yoktur
• EBV sıklıkla negatiftir Lenfositten baskın tip Hodgkin
• Tanısı en zor olan Hodgkin lenfoma tipidir Lenfoma
• Sıklıkla erkeklerde izole servikal veya aksiller lenfadenopati olarak
.,,
saptanır.

• Prognoz çok iyi

Lenfositten zengin tip Hodgkin lenfoma Lenfositten fakir tip klasik Hodgkin Lenfoma
• En az görülen Hodgkin lenfoma alt tipidir
• Erkeklerde sık izlenir
• En çok RShücresi içeren tip
• Sıklıkla yaşlı kişilerde
• Erkeklerde sık izlenir
• Az sayıda klasik tip RShücresi ve bol
• Sıklıkla yaşlı erkeklerde ve HIV pozitif kişilerde izlenir
reaktif lenfosit izlenir
• Olgular tanı anında ileri evrededir
• Residüal B hücre folikülleri izlenebilir
• Pleomorfık tip RS hücreleri izlenir
• EBV %40 olguda pozitiftir
(RS hücreleri CD15+CD30+CD20-CD45-dir)
• Sıklıkla tanı anında düşük evrededir ve
• EBV %90 olguda pozitifdir; EBV ile en yüksek beraberliği ola
iyi prognozludur
Hodgkin.
• Non-Hodgkin lenfomalarla en sık karışan Hodgkin alt tipidir

Mikst sellüler tip, klasik Hodgkin Lenfoma

• 50 yaş üstünde en sık izlenen Hodgkin lenfoma tipidir

• Tüm Hodgkinlerin ise %25'ini oluşturur

• Erkeklerde sık izlenir

• Klasik tip {baykuş yüzü) RS hücreleri (RS hücreleri CD15+CD30+CD20-
CD45-dir) ve mononükleer varyant RShücreleri bol miktarda saptanır.

• Zeminde küçük lenfositler, eozinofiller, plazma hücreleri, makrofajlar

bulunur
Mikst sellüler tip, klasik Hodgkin
• EBV %70 olguda pozitiftir Lenfoma
• Tanı anında yaygın ve sistemik bulguların varlığı sıktır
• Tanıda olgularının %S0'den fazlası evre 3 veya 4'tür ve sıklıkla sistemik
semptomlar (gece terlemesi ve kilo kaybı gibi) saptanır

Nodüler sklerozan tip, klasik Hodgkin Lenfoma

• En sık saptanan Hodgkin lenfoma tipidir

• Adelosan-genç erişkin yaş grubunda saptanır

• Sıklıkla alt servikal, supraklavikular ve mediastinal lenf nodlarını tutar

• Mediasten tutulumu diğer Hodgkin tiplerine göre çok sıktır
• Kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta izlenir
• Laküner tip RS hücreleri saptanır (RS hücreleri CD15+CD30+CD20-CD45-dir);
bu hücreler ayrıca bir.B hücre transkripsiyon faktörü olan PAXSpozitiftir.
• Zeminde T lenfositler, plazma hücreleri, eozinofiller ve makrofajları içeren Nodüler sklerozan tip, klasik
benign mikst infiltrasyon bulunur Hodgkin Lenfoma

• Lenf düğümünü kompartmanlara ayıran fibröz bantlar izlenir

• EBV sıklıkla negatiftir
• Tanı anında sıklıkla stage 1 ve 2' dir ve prognoz iyidir
® TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Klinik
- Ağrısız lenfadenopati (sıklıkla servikal bölgede)
- Ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı varlığı "B" semptomları olarak adlandırılır ve kötü prognoz bulgusudur.
- Hastalarda ayrıca kaşıntı ve anemi saptanabilir

Hodgkin hastalığında en önemli prognostik veri; tanı anındaki evre'dir

- Genç yaşlarda Hodgkin düşük grade'dir ve tanı anında evresi düşüktür ➔ prognoz iyi
- İleri yaşlarda Hodgkin yüksek grade'dir ve tanı anında evresi yüksektir • prognoz kötü

Hodgkin'de kötü prognoz kriterleri

a- İleri stage 111B
ve iV
b- B semptomlarının varlığı (ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı)
-
c- Mikst sellüler ya da lenfositten fakir alt t ipler
d- Tutulan bölgede kitlenin boyutu (özelli kle med iastende çapın 1/3 ' ten fazlasını oluşturması)

e- Ekstranodal tutulum (karac i ğer, dalak, kemik iliği)

f- 60'ın üstünde hasta yaşı
g- Sedimentasyon yüksekliği

Prognoz ve kür olasılığı histolojik tipten ziyade hastalığın tanı anındaki stage'ine bağlıdır.

- Stage lA ve 2A olgularda 5 yıllık sürvi %100

- Stage 4A ve 4B'de ise %50'dir.
- Bugün için totalde Hodgkinde %80 kür elde ediliyor.
- Hodgkin hastaları tedavi amaçlı kullanılan radyoterapi ve kemoterapiye sekonder malignitelerin gelişimi için adaydır
En sık gelişen ikinci maligniteler; Lösemi {en sık AML mS), non-Hodgkin lenfoma , akciğer karsinomu , melanoma ' dır.

Hodgkin lenfoma alt tipleri

Alt tip Morfoloji, immünfenotipleme Klinik

Laküner tip RS hücreler i, nadiren klasik RS hücreleri En sık görülen alt tip

Nodüler Zeminde T lenfosit , eozinofil , makrofaj , plazma hücresi içerir Genellikle stage 1 ya da 2

sklerozan fibröz bantlar ile kompartmanlara ayrılır Mediastinal tutulumu sık

RS hücreleri CD15+, CD30+, CD20-, EBV genellikle negatiftir Genç erişkinlerde ve kadın-erkek eşit oranda izlenir

Mononükleer ve klasik diagnostik RS hücreleri içerir 50 yaş üstünde en sık görülen Hodgkin

Zeminde T lenfosit, eozinofil , makrofaj , plazma hücresi içerir Sıklıkla tanıda stage 3 ya da 4
M ikst sellüler
RS hücreleri CD15+, CD30+, CD20-, EBV %70 pozitif Erkelerde sı k

Genç eri şkin ve 50 yaş üstünde iki ayrı pik yapar

Mononükleer ve klasik diagnostik RS hücreler i içerir Nadir görülür

lenfositten
Zeminde T lenfositleri baskın Erkelerde sık
zengin
RS hücreleri CD15+, CD30+, CD20-, EBV %40 pozitif Erişkinlerde sık izlenir

Pleomorfik ve klasik diagnostik RS hücreleri içerir Nadir görülür

lenfositten
Zeminde reaktif hücre çok az ya da yok Yaşlı erkeklerde ve HİV pozitiflerde sık
fakir
RS hücreleri CD15+, CD30+, CD20-, EBV%90 oranda pozitif Sık l ı kla tanıda stage 3 ya da 4

LH tipi patlamış mısır formu RS hücreleri içerir Nadir görülür

lenfositten Zeminde foliküler dendritik hücreler ve reaktif B lenfositleri Genç yaş erkeklerde servikal ya da aksiller lenf

baskın bulunur nodunu tutar

RS hücreleri CD15-, CD30-, CD20+, EBVgenellikle negatiftir Mediasten tutabilir

 PATOLOJİ

PLAZMA HÜCRE DISKREZİLERİ/HASTALIKLARI

Multiple myelom ve tüm plazma hücreli tümörler tek immünglobülin ya da hafif zincir sekrete eden monoklonal
neoplazilerdir .
Serum protein elektroforezinde monoklonal gammopati saptanması (M prote ini, M piki) tipiktir .

- Multiple myelom
- Soliter plazmasitom
Plazma hücreli neoplazilerin alt - Lenfoplazmasitik lenfoma (Waldenström makroglobülinemisi)
tipleri - Ağır zincir hastalığı

- Primer amiloidosis
- Anlamı bilinmeyen monoklonal gammapatidir (MGUS)
-
• En sık izlenen plazma hücre diskrezisi; Anlam ı bilinmeyen monoklonal gammapatidir (MGUS).
• En sık izlenen malign plazma hücre diskrezisi; Multipl myelom

Multiple myelom

70 yaş civarı, siyah ırkta ve erkeklerde sıktır .

Kemik iliğindeki plazma hücrelerinin malignitesidir ve litik kemik lezyonları ile birliktedir .
En sık tutulan kemik ilikleri; vertebra (%66), kosta (%44), kafatası (%41), pelvis (%28)
Myelom olgularının % 60 ' ı lgG, % 20-25'i ise lgA üretir ; lgM , lgD ve lgE üretim i nadir
Olguların % 15-20'sinde ise plazma hücreler i sadece hafif zincir (kappa ya da lamda ) üretir.

Serum protein elektroforezinde üret ilen

immünglobülinde monoklonal iteyi gösteren
M piki/proteinidir.
İdrar protein elektroforezinde ise hafif zincire
karşılık gelen Bence-Jones proteinürisi
saptanır .

%80 myelom hastasında M proteini/piki ve

Bence-Jones pozitiftir . Normal serum Benign poliklonal Monoklonal gammopati
proteinleri gammopati (plazma ücreli myelom)
%20, sadece hafif zincir üreten myelomlarda
Bence-Jones pozitif , M piki negatift ir.

Patoloji;
- Multiple myelomlarda siklin Dl disregülasyon sıklıkla saptanır
- Sıklıkla 14. kromozomdaki lg ağır zincir geni ile cyclin Dl, FGFR3ve cyclin D3 genleri arasında translokasyon saptanır;

özellikle plazma hücreli lösemilerde ise myc translokasyonları izlenir

- Tümöral plazma hücreleri CD138 pozitif, syndecon-1 pozitif ve sıklıkla CD56 pozitiftir.
- Miyelom hücrelerinin çoğalması , kemik iliği stromasında fibroblastlar ve makrofajlar tarafından üretilen IL-6 tarafından
da desteklenir.

Klinik
- En sık saptanan muayene bulgusu solukluk ; sıklıkla normokrom
normositer anemi ile bir aradadır

- Kemik bulguları: Kemik ağrısı; kemik iliği stromal hücrelerinden

üretilen IL-6 nedenle osteoklastlarda NF-KBligand
(RANKL)aktivasyonu ile litik kemik lez y onları ve patolojik kırıklar

oluşur; vertebrada ve kostalarda sıklıkla izlenir

Litik kemik lezyonlarına bağlı hiperkalsemi (%25); hiperkalemi
nedenli nörolojik bulgular (letharji ve konvülsiyon) ve böbrek
fonksiyon bozukluğu gelişebilir.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

IL-6'nın kanda yüksekliği kötü prognoz göstergesidir.

Zımba deliği formunda litik kemik lezyonları
Kemik iliğindeki tümör hücre infiltrasyonu nedenli anemi gelişimi

- Böbrek bulguları; Böbrek yetmezliği (%50)

Myelom nefropatisi; Bence-Jones proteinlerinin distal tubul (en sık) ve toplayıcı tubullerde birikmesi + inflamasyon ;
kronik böbrek yetmezliği gelişiminin en sık nedeni
Nefrokalsinozis; tubüllerin basal membranlarında metastatik kalsifikasyon;
Hiperkalseminin neden olduğu akut tubüler nekroz; akut böbrek yetmezliği gelişiminin en sık nedenidir .
Böbrek paran kiminde malign plazma hücre infiltrasyonu (çok çok nadir)
Primer amiloidoz (%5-10); böbreği tutarsa nefrotik sendrom gelişir.
-
Pyelonefrit gelişimi

- Hematolojik bulgular; Normokrom normositer anemi

Yüksek eritrosit sedimantasyon hızı Kanama zamanında uzama
Kanda yüksek seviyedeki M proteini varlığına karşılık gelen periferik kan yaymalarında eritrositlerde rulo
formasyonu sıklıkla izlenir
Tümöral plazma hücreler i nadiren kanda saptan ı rlar ve buna plazma hücre li lösem i adı verilir .
- İnfeksiyona meyil; Haemophilus influenz a ve Streptococcus pneumon iae sepsisi
- Hiperviskozite bulguları; Baş ağrısı, görme bozukluğu , kulak çınlaması

Tanı; Direkt grafilerde litik kemik lezyonlarının görülmesi; myelomu

düşündürür.

Kesin tanı kemik iliğinde tümöral plazma hücrelerinin görülmesi ya da

M piki ile konur.
• Kemik iliği biyopsisi
- Myelomda kemik iliğinde genellikle %10'dan fazla plazma hücresi
bulunur
- Tümör hücrelerde "flame celi" tip inde alev kırmızısı sitoplazma
- Tümör hücrelerde, çok sayıda, mavi renkte, üzüm görünümünde
sitoplazmik vakuoller ; Mott hücresi
- Tümör hücrelerde, sitoplazmik Russel cisimleri
- Tümör hücrelerde , intranükleer Dutcher cisimleri
• Serum protein elektroforezinde monoklonal lg sekresyonuna
Mott hücresi
karşılık gelen M pikinin saptanması (3 gr/dl'den fazla)

• İdrar protein elektroforezinde monoklonal lg hafif zincire karşılık

gelen Bence-Jones proteininin saptanması (6 gr/dl'den fazla)

Prognoz;
- Beta-2 mikroglobülin; prognozda önemlidir; yükseldikçe prognoz kötüleşir
- Cyclin Dl translokasyonu varsa iyi; 13q delesyonu, 17p delesyonu ve t(4 ;14) saptanırsa kötü prognoz
- Myelomda proteozom inhibitörleri sitoplazma içinde hatalı katlanmış ve patolojik lg birikimini arttırarak hücrelerde
apopitozu tetikler; bunlar tedavide yeni kullanılmaya başlanmıştır .

Smolderlng miyelom
Multiple miyelom ile MGUS arasında bir hastalıktır .

Kemik iliğinde plazma hücreleri %10'un üzerindedir ; ancak hastalık lokalizedir.

Serum M protein düzeyi 3 gr/dl üzerindedir ama hastalar asemptomatiktir
Tedavi ; Yüksek doz kemoterapi; kemik iliği transferi
Ortalama süri 4-6 yıl En sık ölüm nedeni infeksiyon
 PATOLOJİ

Soliter plazmasitom
Kemik ya da yumuşak dokuda lokalize kitle oluşturan tümörlerdir.
• Soliter kemik plazmasitomları , 5-10 yıl içinde aynı lokalizasyonda mult iple myelom geliştiğ i gösterildiğ i için bu gün
multiple myelomun erken evre lezyonları olarak kabül edilirler .
Bazı olgularda tanıda orta düzey M protein yüksekliği saptanır

• Yumuşak doku plazmasitomlarında (en sık üst solunum yolunda saptanırlar) kemik iliği yayılımı ve multiple myeloma
dönmeleri beklenmez; lokal rezeksiyonları sıklıkla kür sağlar

Anlamı bilinmeyen monoklonal gammapatidir {MGUS}

En sık izlenen plazma hücre diskrezisi ve en sık saptanan monoklonal gammopatidir

Asemptomatik bir monoklonal gamopatidir
50 yaş üstü kişilerde % 1-3 izlenir ve yaşla sıklığı artar ; 7-8. dekatta % 5-l0'lara çıkar.
-
Sıklıkla nen-spesifik bulgular veren yaşlılarda, özellikle kolay ve ağır enfeksiyonla hekime baş vurduklarında yapılan protein
elektroforezi sonrası ne anlama geldiği bilinmeyen, fakat çok yüksek oranda da olmayan sıklıkla lgG bandında monoklonal
gammapat i saptanmasını tanımlar .

MGUS olgularında serum momoklonal proteini 3 grm/dl nin altındadır.

Kemik iliğinde plazma hücreleri sıklıkla %5' in altındadır ve Bence Jones proteinürisi yoktur . Hastalar hayat boyu takip
edilmelidirler
Ancak %10-20' sinde 10-15 yıl içinde malign süreçler gelişebilir; bunlar :
- Multipl myelom
- Waldenström makroglobulinemisi

Lenfoplazmasitik lenfoma (Waldenström Makroglobulinemisi)

Tümör B hücre kökenli küçük lenfositler-lenfoplazmasitik lenfositler-plazma hücrelerinin karışımından oluşur; ancak
tümör hücreleri bir M proteini sekrete ettikleri için plazma hücreli neoplazi olarak kabül edilirler. Az bir kısmı HCV ile
ilişkilidir.

Hemen tüm lenfoplazmasiter lenfomalar MYDSS mutasyonu içerir. MYD88 hücre adaptö r prot einlerini kod lar (NF-kB ve B
hücre reseptö r lg kompleks ); bu gendeki mut asyon hücrelerin uzun yaş a m as ı n ı ve proliferasyonuna neden olur.
Üretilen M protein i sıklıkla lgM yapısındadır
• Genellikle lenf nodu, kemik iliği ve dalak yerleşimli klinikte kitle oluşturmayan sessiz bir B hücreli lenfoma gibi
davranır; ancak kanda yüksek seviyede lgM bulunur ve hiperviskozite bulgusu oluşturur (tedaviye dirençli baş ağrısı+
görme bozukluğu + kulak çınlaması) ve bu sendrom "Waldenström makroglobülinemisi" olarak adlandırılır
Ağır ve hafif zincirler dengeli üretildiği için açıkta kalan hafif zincir yok ya da çok azdır; bu nedenle Bence Jones
proteinürisi sıklıkla saptanmaz; hastalarda böbrek yetmezliği ve amiloidoz gelişimi baklanmez .
Yaşlı erkeklerde sık (60-70 yaş ) izlenir ve ana risk faktö rü MGUS

Klinik;

Anemi, halsizlik, kilo kaybı

Genaralize lenfadenopati
Kemik iliği, karaciğer ve dalak tutulumu
Hiperviskozite bulguları

Görme bozukluğu ; retinal venlerde düzensizlik, retina! kanama ve

eksüda nedenli
Nörolojik problemler ; ba ş ağrısı , baş dönmes i, kulak çınama s ı ,
sağırlık ; kan akım bozukluğu nedenli Russell cismi Dutcher cismi
Kanama; Faktör kullanımı ve trombosit fonksiyon bozu k l u ğ u nedenli
Kriyoglobülinemi gelişimi ; makroglobülinlerin soğu kta presipite
olması nedenlidir ; sonucunda Rayno fenomeni ve soğu k ürt iker
oluşumu izlenir

Malign plazma hücrelerinde sitoplazmik Russell ve nükleer

Dutcher cisimleri sıklıkla saptanır
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

Tümör hücreleri CD20 pozitiftir ve monoklonal lg (özellikle lgM pozitif) ekspresyonu sapta nır.
- Litik kemik lezyonları yoktur ve sadece% 10 olguda Bence Jones proteinürisi izlenir
Kurable tedavi yok ; ortalama sürvi 4-5 yıl

Waldenström
Multiple myelom
Makroglobulinemisi
litik kemik lezyonları +++
Kemik ağrısı +++
Patolojik fraktür ++
Anemi +++ ++
Rekürren infeksiyon ++
Hiperkalsemi ++
Böbrek yetmezliği ++
Trombositopei ++
Lökopeni +
Lenfoplazmas iter lenfoma
Nöropati + +
Lenfadenopati + +++

Hepatosplenomegali +/- +++

Hiperviskosite + +++

Ağır zincir hastalığı

Spesifik bir antite değildir ve bir grup sadece ağır zincir üreten (sıklıkla lgA) proliferasyonu tanımlar
Serum protein elektroforezinde monoklonaliteyi gösteren M piki saptanır ancak Bence Jones proteinürisi yoktur
lgA ağır zincir hastalığı, normalde lgA üretimi yapan ince barsak ve solu num sistemi gibi bölgelerden kaynaklanır ve
ekstranoda l marji nal zon lenfomaların bir varyantı olarak kabül edilir ler
Daha az oranda saptanan lgG ağır zincir hasta lı ğı ise sıklıkla diffüz lenfadenopati , hepatosplenomegali oluşturur ve
lenfoplazmasitik lenfom alara benzer morfolojide izlenirler

Primer amiloidosis
Primer amiloidoza neden olan, serbest hafif zincirler üreten monoklonal plazma hücre proliferasyonunu tanımlar. AL tipinde
amiloid birikimi ile karakter izedir ; daha sıkmonoklonal lamda tipi hafif zincir sekresyonu saptanır.

Prekürsör B ve T hücrel neoplaziler;

-ALL' de mutasyonlar genellikle tiroz in kinaz aktivites inde ve RASsinyal ilet i yal ağ ın da artışa neden olur.
-ALL' lerin % 90'ı nda sayısal bir kromozoma l anomali bulunur ; en sık izlenen ise hiperpy loidi dir(S0 den fazla kromozm).
-T hücreli ALL olgularının %50-70'i nde timik kitle saptanır.

-Lenfoblast lar myeloblastlara oranla daha kondans e kromatin , daha az belirgin nükleolu s ve sitoplazmik granüllerin
olmaması ya da çok az olması ile ayrılırlar .

Lenfoblastlar TdT pozitif

İnmatür B hücreli ALL CD10 negatif

Pre B hücreli ALL CD19, PAXS; bazen CD10 pozit if

Geç pre B hücre! ALL CD10, CD19, CD20, sitoplazmik lgM ağır
zinciri pozitif

İnmatür T hücreli ALL CD3, CD4, CD8 negatif ALL, kemik iliği
Pre T hücreli ALL CDl, CD2, CDS, CD7 pozitif

Geç pre T hücre! ALL CD3, CD4, CD8 pozitif

 PATOLOJİ

AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ (ALL)

Çocukluk çağının en sık malign tümörüdür; çocukluk çağı kanser nedenli ölümlerin % 35-40'ının nedenidir.
Çoğunlukla çocukluk çağında sıklıkla 2-10 yaş arasında saptanır
ALL sıklıkla (olguların %85'i) pre-B hücre nadiren pre-T ve matür B hücre kökenlidir .
Kemik iliğindeki lenfoblastların malignitesidir ; malign lenfoblastların hız l a simetrik mitoz yapmaları ile karakterizedir. Kök
hücrelerde saptanan bu matürasyon durması , immatür lenfoit veya myeloid hücrelerde diferans iayonu düzenleyen spesifik
transkripsiyon faktörlerinde kazanılmış mutasyonlar sonucudur.
- B-ALL olgularında en sık saptanan mutasyonlar; TEL1, AMLl, E2A, PAX5 ve EF
-T-ALL olgularında en sık saptanan mutasyonlar; TALl ve NOTCHl
- ALL olgularının %30'unda t(9;22) ile BCR-ABLfüzyon geni saptanır (filadelfiya kromozomu)
- Bazı T-ALL olgularında ise NUP214-ABL füzyon geni oluşur ki fonksiyonel sonucu BCR-ABLfüzyon geni ile aynıdır

Klinik; Çok hızlı başlar ve h ı zlı seyreder ; 3 ay içinde öl ümcül klinik tab lo olu ş abilir
a- Kemik iliği deplesyonu; pansitopeni bulguları
b- Yaygın kemik ağrısı; basmakla ağrıda artış (sternumda belirgin)
c- Hepatosplenomegali + lenfadenomegali ; ileri evrede
d- Santral sinir sistemi bulguları; baş ağrısı, kusma, menenjial yayılım sonrası sinir felçleri
- Pre-B hücreli ALL'de klinik genellikle pansitopeni üzerine kuruludur; en sık 4 yaş civarında tanı alırlar

- Pre-T hücreli ALL olguları mediastinal kitle ve dalak, karaciğer ve kemik iliği tutumu ile giden lenfoblast ik lenfoma
kliniğindedir ve sıklıkla 15-20 yaş arasında tanı alırlar

- Matür B hücreli ALL olguları batında kitle ; Burkitt lenfoma kliğindedir .

Merkezi sinir sistemi (erkeklerde testis) tutulumu sık

Kemoterapi ile %95 komple remisyon; %75-85 kür sağlanır

Tanı;

• Tanı için kemik iliğinde %2S'den fazla lenfoblast saptanmalı ve periferik kanda'da aynı lenfoblastlar izlenmeli
(periferik kanda tümöral blastlar saptanmaz ise "alösemik lösemi" olarak adlandırılır)
• ALL tanısında AML ile ayrımda temel kullanılan marker TdT'dir (TdT pre-B ve pre-T lösemilerde pozitif); TdT pozitifliği
%9S'den fazla olasılıkla ALL'yi gösterir
ALL' nin blastları PASpozitif; AML' nin blastları PASnegatiftir
B hücreli ALL'ler CD19, T hücreli ALL'ler ise CD3 gibi kökeni gösteren markerlar ile pozitiftir .

NormalBlood Leukemia

, .ı

Lösemide periferik kan

Genetik özellikler
%90 olasılıkla karyotip ik anomali saptanır

Çocukluk çağı pre-B ALL'lerde en sık hiperdiploidi (hücrede 50' den fazla kromozom) ve t(12;21), TEL1 ve AMLl genlerini
içeren translokasyonlar saptanr
Erişkin yaş pre-B ALL'lerde %25 t(9;22) saptanır

- Pre-T ALL olgularında ise sıklıkla TALl gibi transkripsiyon faktörlerini içeren translokasyonlar saptanır
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

a- 2-10 yaş a rası çocuklar,

b- Blastlar pre-B hücreli fenot ipinde ise (CALLA; CDlO +)
ALL'deiyi prognoz c- Blastlarda hiperdiploidinin ve t(12 ;21) saptanması
kriterleri d- Tanı anında düşük lökosit sayısı

e- Trizomi 4, 7, 10 varlığı

a- 2 yaş altı hastalar (sıklıkla 11. kromozo mdaki MLL genini içeren translokasyon
Prognoz
taşırlar)

b- 10 yaş üstü adelosan ve e rişkin çağ hast alar

ALL'dekötü c- Phladelph ia kromozomu nun t {9;22) bu l u n uşu ( eriş ki n ALL' leri nde sık)
prognozkriterleri d- Tanıda 50 .000' den fazla lökosit in varlığı
e- Matür B hücrel i lösemi (Burkitt kan tutulumu ; ALL L3)
f. T Hücreli ALL (Lenfoblastik lenfoma ; ALL-L2)

Kan-beyin ve kan-t estis bariyer ler ini t ümör hücreleri geçebilir ken, tedav ide kullanılan i laçların geçememesi
neden i ile
a- Merkezi sinir sistemi
Nüks
b- Testis'de nükslersıktır
• Ancak günümüzde ALL teda visi es n as ı n da profıl a ktik MSS ı ş ınl am as ı uygula nd ığ ı için nüksler en sı k
kemi k i li ğ in d e s apt a nm a kta d ı r

ALLolgularında kullanılan morfolojik alt tipleme;

ALL-L2; ALL-L3;
ALL-Ll;
Orta boy lenfoblastlar ; nükleolus belirg in, Büyük lenfoblastlar (sitoplazmik lipid
Küçük lenfoblastlar nükleus sınırları düzensiz vokuolleri var; Sudan black pozitif)

Olasılıkla Pre•B hücreli ALL Olasılıkla Pre•T hücreliALL Matür B hücreliALL

Sıklık%75 Sıklık%20 Sıklık%5

FAB sınıflaması Ll, L2 FABsınıflaması Ll, L2 FABsınıflaması L3

En sık görülen ve en iyi
prognozluALL
CALLA(CD10) sıklıkla pozitif
TdT pozit if; sudan black
negatif
Köt ü prognoz En az görülen ve en kötü prognozluALL
Timik kitle ile beraber Bat ı nda kit le ile beraber
• Lenfoblastiklenfomanın • Burkitt lenfomanın lösemi/lenfoma
lösemi/lenfoma formu formu
TdT pozitif; sudan black negatif TdT negatif; sudan black pozitif

KRONiKLENFOSITIKLÖSEMi(KLL)

KLLve küçük hücreli lenfositik lenfoma temelde aynıdır

Batı dünyas ı nda; erişkin yaşların en sık lösemidir;aksine küçük hücreli lenfositik lenfoma tüm non-Hodgkin lenfomaların
sadece%4'ünü oluşturur
KLLen yavaş seyirli ve radyasyonetkisi ile gelişmeyen tek lösemitipidir
50-60 yaş üstü erkekelerde s ı k; E/K:2/ 1
% 95 B hücre kökenli
Olguların en az % 50' sinde karyotipi k anomal i bulunur , en sı k kromozomal anomaliler 13q14 .3, llq , 17p delesyonları ve 12q
tr izomisid ir.
KLL lenf nodu tutulumu yaptığında küçük hücr eli lenfos it ik lenfom a ile ay rı lamaz . (KLL/SLLlösemi-lenfoma tablosu )

Klinik
- Uzun süre asemptomatik {%25 olgu tanıda asemptomat ikt ir; rastlantısa l yakalanır)
- İlk bulgular;halsizlik,yorgunlukikilo kaybı (non-spesifik)
- Periferik kanda yüksek lenfosit sayısı
 PATOLOJİ

Periferik kanda lenfosit sayısı hafifçe artabilir ya da 200.000'e kadar çıkabilir.

- Hipogammaglobülinemi ; infeksiyona meyil

- Generalize ağrısız lenfadenopati (%60)
- Hepatosplenomegali (%50)
- Otoimmün hemolitik anemi (sıklıkla sıcak antikor tipinde )
- Trombositopeni

Tanı

Periferik kanda ve dokularda monomorfik , atipi ve yüksek mitoz içermeye n difüz lenfo id infi ltrasyon
Küçük hücreli lenfos ittik lenfoma ile
Dalakta beyaz ve kırmızı pulpayı ve
aynı olarak patagnomonik proliferasyon merkezler i içerir.
karaciğerde portal bölgeleri infiltre eder .
-
- Tümöral hücreler CD20+, CD19+, CD 5+; CDlO -; CD23 + ve bcl-2+ dir .

Prognoz
KLL'deprognozçok değişken; fakat genellikle prognoziyi, sürvi uzundur.
Ortalama sürvi 4-6 yıldır ancak tanı erken konur ise (tümör yükü az) sürvi 10 yılın üstündedir .
Hastalarda %5-10 Richter sendromu ge l iş i r ve yüksek grade B hücreli non -Hodgkin lenfoma ge l i ş ir ; Richter geliştikten sonra
ortalama sürvi 1 yıldır.
KML'ye benzemez şekilde KLL'de blastik kriz ile akut lösemiye tra nsformasyon nadird ir .
Hastaların anlamlı bir kısmında ölüm nedeni KLL' nin uzun sürvi sıras ı nda gel i şen koroner kalp hastalığı gibi bağımsız başka

bir hastalıktır.

KLL/ Küçükhücreli lenfosittik lenfomada kötü prognozkriterleri;

• llq ve 17p delesyonu varlığı

• ZAP-70 ekspresyonu varlığı
• Somatik hipermutasyonların yokluğu
• NOTCHl mutasyonunun varlığı

HAIRYCELLLÖSEMİ (HCL)
Nadir izlenen düşük grade'li kronik B hücreli lösemidir (KLL'ninkötü prognozlubir alt tipi)
Orta-ileri yaş, erkeklerde sık; HTLV-2 virüs ile birlikteliği vardır.

Hairy celi lösemiliolguların %90'dan fazlasında BRAFserine/treoinin kinazında aktive edici nokta mutasyongelişir. Bu
mutasyonda 600. sıradaki glutamik asit yerine valinin geçmesi tipiktir. Bu mutasyon benzer şekilde melanomlar ve
Langerhans hücreli histiyositozlarda da izlenir .

Klinik

- Temel bulgular neoplastik hücrelerin kemik iliği ve dalak

infiltrasyonununsonucugelişir
- Kemik iliği fibrotik (myelofibroz); aspirasyonahücre gelmez; kuru ilik, dry
tap
- Dalak ileri derecede büyük {%90); hipersplenizmbulguları verir
Dalakta kırmızı pulpayı tutar .
En sık fizik muayene bulgusu splenomegali
- Hepatomegali nadir (%20)
- Lenfadenomegalibeklenmez
- Lökositozisnadir( % 15-20 olguda kan lökosit sayısında artış saptanır)
- Yüksek oranda otoimmün hastalıklarla beraber seyreder (vaskülit, artrit Sitoplazmik saç benzeri
gibi) uzantılar
- Nadiren litik kemik lezyonları görülebilir
- Mikobakteriyum avium intrasellülare insidensi artmıştır

Tanı
Lösemik hücrelerin ince, saç benzeri sitoplazmik uzantıları bulunur (en iyi faz kontrast mikroskobunda görülür)
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

• Hairy cell lösemi olgularında neoplastik hücrelerde tartarata dirençli asit fosfatazın (TRAP) pozitifliği tanıda hemen
daima kullanılır.
Tümöral hücreler CD19, CD20, CDllc , annexin Al , CD25 ve CD103 pozitifd ir

Prognoz

- Pansitopeni ve infeksiyonlar major klinik problemlerdir.

- Sürvi yaklaşık tanı sonrası 4 yıldır . BRAFinh ibitö rleri tedavide fay d a l ıdır .
- Hairy cell lösemi tedavide a-interferon ve pü rin nükleozit ler ine iyi cevap verir.
- Splenektomi yapılmas ı seçilmiş hastalarda sürviyi uzat ı r

MYELOİD NEOPLAZİLER

Normal kemik iliğinde myeloblast sayısı %5'in altındadır

-
AML tanısı için Kemik iliğinde %20'nin üstünde myeloblast varlığı gerekli

Kemik iliğinde myeloblast sayısı artmış, ancak %20'nin altında

Myelodisplastik sendrom tanısı için
Periferik kanda pansitopeni saptanır

Kemik iliğinde myeloblast sayısı artmış, ancak %20'nin altında

Myeloproliferatif neoplazi tanısı için
Periferik kanda myelo id seri elemanlarında artış var

Akut myelobl astik lösemi (AML)

Sıklıkla erişkin çağı lösemisi (ortalama yaş 50); ancak her yaşta görülebil ir
AML tanısı için hipersellüler kemik iliğindek i hücrelerin %20' dan fazlasının myeloid blastlardan oluştuğu s aptanmalıdır .

Klinik
- İlk bulgular; güçsüzlük, ateş, kilo ka ybı (non-spesifik bulgular)
- ileri dönemde AML tipine bağlı bulgular gelişi r;
Spontan mukozal kanamalar (en sık M3)
Serozal kavitelere kanama (en sı k M3)
İnfeksiyon a meyil (mant ar, psödomona s v.s.)
DİK gelişimi (en sı k M3 )
Organomegali , diş et i infi ltras yonu (en sık M S)
- Son aşamada; blastların kemik il i ğ i infil t rasyonu art ar ve pansitopen i g eliş i r
• Remisyon sağlayabilmek için kemik i li ğ i hipop lazisi yaratma k gerek ir
• Merkezi sinir sistem i tutulumu nadir (sadece AML mS en s ı k )
• Kür şansı %30' un altındad ı r

AML olg u larının ç oğu CD13, CD14, CDlS , CD64 veya CD117 (c-kit) pozit iftir
CD33 plur ipotent kök hücre tarafın dan eksprese edilir
Kandaki lösemikhücrelerin sayıs ı yüksek oranda değişkendir. Hastalarda mm de 100.000'in üstünde ya da; olguların ya klaşık
3

yarısında olduğu gibi 10.000'den az olabilir. Ba zı olgularda kanda blast görülemeyebilir (alösemik lösemi) .

AML subtipleri (WHO klasifikasyonu)

Tip Prognoz FAB subtipi Morfoloji/Özellikler

1) Genetik anomaliler ile birlikte olan AML'ler

AML t(8;21) (q22:q22)

Tam myelositik matürasyon , auer body kolayca bulunu r,
RUNXl / ETO füzyon İyi M2
anormal sitop lazmik granüller
geni

AML inv(16) (p13;q22)

Myelositik-monositik diferansiya syon , anormal eozinofilik
CBFB/ MYHll füzyon İyi M4eo
prekürsörler ve anormal bazofilik granüller
geni
 PATOLOJİ

Çok sayıda auer body, kümeler kalinde progranülositler ;

AML t(15;17) primer granüller M 3 te sık, M3v de azdır. Artmış DİK riski
(q22;q21.1) İyi M3, M3v 15. kromozomdaki PML geni ile 17. kromozomdaki retinoik
RARA / PML füzyon geni asit reseptör alfa (RARA)füzyon geni; ATRA + ar ~ coı i k trioxide
kombinasyon tedavisinde %80'den fazla olguda kür , ağlanır

AML t (llq23;v)
Kötü M4, MS Genellikle monositik diferansiyas yon
MLL füzyon genleri

AML normal sitogenetik

ve NPM (Nükleofosmin)
mutasyonu
Değişken Değişken -
NPM için immünhistokimyasal boyamayla tesb it edilir

2) AML ile MDS benzeri

Öncesinde MDS bulunan

Kötü Değişken Tan ı klinik hikaye ile konabilir
AML

Multilineage displazi ile MDS için t ipik displastik özellikler , matürasyon gösteren
Kötü Değişken
giden AML hücreler

MDS benzeri sitogenetik

bozukluklar ile giden Kötü Değişken Sq-, 7q-, 20q- tipi anormallikler sıklıkla eşlik eder
AML

3) Tedaviye sekonder AML

Eğer alkilleyici aj an veya radyoterapi a l dıysa ; 2-8 yıl latent

per iyod sonras ı ge li şir
Tedaviye sekonder AML Çok kötü Değ i şken
MLL tra nslokasyonu içeren ler 1-3 y ıl latent per iyod sonrası

gel i ş i r

4) DiğerAML'ler

Miyeloblastdan ileri matürasyon yok

Minimal Diferansiye
Auer rod saptanmaz
olanAML
Orta M0 Miyeloid köken antijen ekspresyonu minimal

Myeloperoksidaz (-), blastlardaki myeloid antijenler flow

AML' lerin %2-3'ü
sitometri ile saptanır

% 3'ten fazla blastlar miyeloperoksidaz (+)

Matürasyonsuz AML Çok immatürdürler ancak >%3 peroksidaz (+)

Orta Ml Myeloperoksidaz seyrek pozitif

AML' lerin %20'si Miyeloblastdan ileri matürasyon minimal

Az sayıda granül ve Auer rod izlenebilir

M2

Tam myelositik matürasyon

Myelositik
matürasyonlu AML

AML'lerin %30-40'1
Orta
1.
M2
En sık saptanan AML

Granüllerin varlığı ve miyeloid matürasyon

Myeloperoksidaz orta derecede mevcut

Auer rodlar bulunur

saptanır
 Hücrelerin çoğu hipergranüler promiyelosit
M3
Myeloperoksidaz yoğun mevcut
Akut promiyelositik
Auer rodlar sıklıkla bol miktarda bulunur
lösemi Orta
Hastalar sıklıkla genç (35-40 yaş)
AML'lerin %5-lO ' u
Kanama diatezi ve DİK gelişimi sık
M3 Diş eti kanaması sık

Myelomonositik
Myelositik ve monosit ik diferans iyasyon
matürasyonlu AML
Orta M4 Myeloperoksidaz ve nonspesifik este raz pozitif
Kemik iliğinde eozinofili saptan ı r
AML' lerin %15-20'si

Monositik matütasyonlu MSa subtipinde kemik iliğinde ve kanda non spesifik

AML esteraz (+) monoblastlar ve pro-monositler varken;

MSb subtipinde matür monositler kanda baskındır.

AML' lerin %10' u Nonspesifik esteraz pozitif ; monosit ik kökeni gösterir

Sıklıkla yaşlı hastalarda saptanır

Ort a MSa, MSb
Organomegali , lenfadenomegali ve doku infiltrasyonları sık

Beyin ve dişeti infiltrasyonu sık

Koloroma (de ride yeşil renkte tümör) sık

Yeni doğanın en sık lösemisi

Kemoterapi ve MDS sonrası en sık gelişen lösemidir

M6a; Eritro id/myeloid subtipi ; %50 den fazla displastik

Eritroid matürasyonlu
eritroid prekürsör ve %20 den fazla myeloblast içerir .
AML
Orta M6a,M6b M6b ; Saf erirtoid prekürsör ; myeloblast olmaksızın %80 den
fazla eritroid prekürsörü içerir
AML' lerin %5' i
PASpozitif blastlar saptanması tipiktir

Megakaryositler baskındır . Megakaryosit spesifik markerı

olan (gp llb/llla veya vWF (+)), kemik iliği fibrozisi ile ilişkili,
Megakaryos itik
Megaloblasttik kökenli blastlar
matürasyonlu AML
Orta M7 Miyelofibroz ; aspirasyonda hücre gelmez, kuru ilik

Down sendromunda en sık saptanan AML alt tipidir ve bu

AML' lerin %1' i
hastalarda prognozu iyidir

Normalde en az saptanan AML alttipidir

AML'de prognostik kriterler

İyi prognoz Kötü prognoz

- 60 yaş altı hasta - 60 yaş üstü hasta

- t(8;21) saptanması
- t(15 ;17) saptanması
- inv (16) saptanması
- t(3 ;3), t(4 ;11) varlığı
- Miyelodisplastik sendrom zemininden gelişen AML (çok kötü prognoz)
- Alkilleyici ajanlar ve epipodophyllotoxin ile ilişkili AML (çok kötü prognoz)
- Lökosit sayısı 100.000'in üstünde olanlar
- Philedelphia kromozomu taşıyanlar
 PATOLOJİ

MIYELODISPLASTİK SENDROM

Kemik iliğindeki kök hücrelerin bir hastalığıdır

Kemik iliğinde matürasyon defekti ile karakterizedir; kemik iliğinde myeloblast sayısı artmış (ancak %20'den az), ancak
sayıca artan bu blastlar matür hücre üretememektedir ve hastada pansitopeni saptanır
Kemik iliğinde bütün myeloid seri elemanlarında matürasyon yavaşlamıştır

Kemik iliği hipersellüler ya da normosellüler olabilir ve perifer ik kan smearleri genell ikle pansitopeni ile uyumludur .
Klinik bulgular anemi (sıklıkla makrositer), bisitopeni veya trombos itopeni ile baş l ayab i lir

En sık saptanan genetik mutasyon ; monosomy 5 veya 7; Sq, 7q ve 20q delesyonu ve trizom i 8' dir
Sq - sendrom ; Kadında anlamlı derecede sıktır . Ağır anemi + korunmuş ya da yüksek trombosit sayısı + thalidomide
tedavisine cevap verir (bu ilaç kemik iliği stromal hücreleri ile hemopoetik kök hücre etkileşimi üzerine etkilidir)

Myelodisplastik sendromda etyoloji:

- İdiyopatik (en sık neden)
- Kemoterapi, radyoterapi görenler ve immünsüpresyondaki hastalar

Tedaviye sekonder ortaya çıkan MDS (t-MDS}'in AML dönüşümü en yüksek riske sahiptir.
Myelodisplastik sendrom olguları AML gelişimi için yüksek risk taşırlar( % 10-40 olguda)
MDS zemininde en sık gelişen lösemi AML MS'dir
Myelodisplastik sendrom zemininden sadece lösemi olarak AML gelişir ve bu AML olguları çok kötü prognozludur .

Klinik: En sık 50-70 yaşlar arası erkeklerde izlenir .

Klinik bulgular nonspesifik ; genellikle pansitopeninin kar ş ılığıdır .

Kemik iliğinde görünüm:

- Myeloblastlarda artış ; Matürasyonda azalma / durma
- Anormal matürasyon bulgusu ola n ati pik hücreler izlenir. Bunlar:
• Ring sideroblast ; eritrob l ast l a rın s i top l az m a l ar ın da ki demir yüklü mit okondr ilerin Prusya mavisi ile boyanıp

gösterilmesi
• Megaloblastoid matürasyo n
• Psödo-Pelger-Huet hücreleri ; nötrofillerde 3 den az segment varlığı

• Anormal büyük ve lobüle megakaryositler ; pawn ball megakaryositler

• Nükleer budding anormallikleri; nükleusta polipoit çıkıntılar
Periferik kanda Psödo-Pelger-Huet hücreleri, dev trombositler, makrositler , poikilositler ve monositosis izlenir .

MYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER
Myeloid kök hücrenin neoplastik bir hastalığıdır.

Kemik iliğinde myeloid seriye ait total (hem meyeloblastlarda hem de matür hücrelerde) bir artış ile karakterizedir
Kemik iliğinde myeloblastların sayısı artm ı ş ancak %20' nin alt ı ndad ı r

- Erken aşamada kemi k iliği hiperse llüler

- İleri aşamada myelofibroz geliş i m i beklenir

Myeloproliferatif neoplazilerde genel klinik bulgular

- Splenomegali, ekstramedüller hematopoez
- Kan ürik asit seviyesinde artış
- Bazofili
- Zamanla kemik iliği fibrozisi gelişimi

- Akut lösemiye transformasyon (en sık AML)

Alt tipleme kemik iliğinde hangi serilerde ki artış ön planda ise ona göre yapılır

- Granülositik seri baskın; KML • En yüksek oranda AML'ye dönme riski

- Eritroid seri baskın; Polistemia vera • Sıklıkla 10-20 yıl içinde myelofibroz gelişimi
- Megakaryositik seri baskın; Esansiyaltrombositopeni • Myelofibroz ve AML gelişimi son derece nadirdir
- Kemik iliğinde erken fibrozis; Primer myelofibroz (Myeloid metaplazi myelofibroz) • Ağır pansitopeni
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Myeloproliferatif
neoplazilerin Mutasyon Sıklık Sonuç
alt tipleri

5-10 yı l içinde AML'ye döne rek ölüm neden i

Kronik myeloid lösemi BCR-ABL füzyon geni %100
olur

10-20 yıl içinde myelofibro z gel iş ir; hasta KİT

Polistemia vera JAK2 nokt a muta syo n %95' den fazla
a dayı olu r

JAK2 nokt a muta syon %50-60 AML ve myelofi broz getiş m e riski çok dü şük;
Esansiyel trombositemi
MPL nokta muta syon %5-10 hastalar sıklıkla normal h a ya t ları n ı y a şar lar

Primer myelofibrozis
(Myeloid metaplazi JAK2 nokta mutasyon %50-60 %90 olgu 5 yıl içinde pansit openi nedenle
MPL nokt a mutasyon %5-10 ölür ; %10 hastada AML gelişi r
myelofibroz)

Sistemik mastositoz c-KIT nokt a muta syon %90

FIPlll-PDGFRa füzyon S ık

geni
Kronik eozinofilik lösemi
PDE4DI- PDGFR~fü zyon
Nadir
geni

%90' dan fazla olguda sitogeni k pat oloji

Kronik nötrofilik lösemi
sa ptanm a mı ştır

Kronik myeloid lösemi (KML)

"'"
"' ~
::J
......
,.
KML bir myeloproliferatif hastalıktır OCR (~22) ABt (ch~ 9)

Tüm lösemilerin % 15-20'si sıkl ı k l a 25-60 yaş a ras ı e r işki n le rde sa pta n ı r
~ ~

L:
, nıloca1lon l rranııocııoon
Olguların % 95'ten fazla Filadelfiya kromozomu (t (9;22)yi tanımlar) saptanır
8CR·A8t (CW CNOtnOl(),ntı 22)
KM L'de iyi prognozu gösterir , d i ğer hematolojik malignitelerde kötü prognoz
~
bulgu sudur l
Bu t ranslo kasyo n sonucu BCR-A BL füzyon geni oluşu r ve bu gen tirozin kinaz
aktiv itesin e sahip patoloji k bi r hücre yüzey reseptör prote inini sentezler ve
l
hücreye RAS, STAT ve AKT üzerinden growth fa ktör lerden
ve sürvi s ağ l ar .
Kemik iliği bulguları
- Kemik iliği hipersellüler (%100 hücre)
bağıms ı z pro liferasyo n

----
STAT
- Granulositik ve megakaryositik seride hiperplazi
~
- Eritroid serinin / Myeloid seriye oranı ; normal değeri olan 1/3'ten 1/10- Gtowt" flK10t lndt~I prOllt«ıUon inci tUM••t
Nomıal dttt.r.ndıOon

Z0'ye düşer

Kroni k lösemi lerde kök hücre nin mat ürasyonun da bir blok izlenmez
Bu nedenle KML' de perif erik kanda çok s a yıd a matür myelo id seri hücresi özellik le
de granülosit bulunur . Ancak bu hücreler pato lojik ve sıklıkla nan-fonksiyoneldir .

Klinik;
• İlk bulgular; halsizlik, yorgunlu k, kilo kayb ı (no nspesifik)
- İlk klinik bulgu; dalak büyü k lüğü (%90 olguda sapta n ı r)
KML dalağı en fazla büyüten hastalıktır; dalakta büyümenin ana nedeni ekstramedüller hematopoezdir .
- İnfe ksi yona meyil
- İleri evrede; kemik iliği yetmezliğ i b u lguları
Laboratuar;
- Periferik kanda lökosit s ayı s ı genelli kle 25.000'i n sıklıkla da 100.000' in üst ünde
- Dolaşımdaki hücreler in çoğu nötrofiller, metamyelositler ve myelositlerdir
- Daha az oranda bazofiller ve eozinofillerde de artış olabili r
- %50 olguda trombosito sis izlenir (trombo sitler azalm ış , normal ya da artmış olabil ir)
 PATOLOJİ

Tanı;

- 150.000 üstü lökosit (baskın myeloid seri artışı)

- Düşük LAP skoru
- Vitamin B12 artışı
- t(9;12) varlığı

• Lökomoid reaksiyon ve KML'nin örtüştüğü klinik tablolar tanıda zorluk yaratır .

Lökomo id rea ksiyon ve KML ayrımı

a- Filadelfiya kromozomu varlığı; En güvenilen veridir ; filadelfiya pozitifse hasta KML' dir
b- LAP skoru; (Lökosit alkalen fosfatazı)
KML' de tümöral hücre kaynaklı nötrofillerde "O"
Lökomoid reaksiyonun aktif nötrofillerinde yüksek "200" civarında

c- Periferik kanda bazofil sayısı; % lO' un üstünde ise KML düşünülür

Prognoz;
- KML yavaş seyirli hastalık ; tedavisiz olgularda 3 yıl içinde %50 akselere faza girer ve bundan sonra 6 ay-1 yıl içinde hasta
kaybedilir .
- Tedavisiz olgularda ortalama sürvi 5 yıl
- KML olgularında tedavi edilmezlerse 1-10 yıl içinde mutlaka blastik kriz ile %70 AML'ye ve %30 ALL'ye dönüşür
- Günümüzde imatinip ile başarıyla tedavi edilir (%90 remisyon).
Primer myelofibroz
Kemik iliğinde yoğun fibroz is (myelofibroz ) ile karakterizedir.
Bu fibrozisin nedenin in megakaryositlerde üret ilen TGF-beta ve PDGFo l d uğu gö st er ilmiş t i r.
Kemik iliğindeki malign myeloid kök hücre ler in sık l ı k la da l ağa göç etmesi ve dalakta y oğ un myeloid seri üretimi ,
ekstramedüller hematopoez nedeni ile dalak ileri derecede büyük, 4 kgr' a ulaşabilir .
9.Kromozon kısa kolundaki JAK2 geninde mutasyon %60; MPL'de (M PL bir pro-onkogen olup thrombopoietin reseptörüne
karşılık gelir) mutasyon %5 saptanır.

Klinik;
- 50-60 yaş üstünde sık
- Masif splenomegali , partal hipertansiyon, spenik subkapsüler infarktlar
Orta derecede hepatomegali ve lenfadenopati sık lı kla saptanır
- Erken aşamada kan tablosu polistemia vera ya da myeloid lösemi lere
benzeyebilir.
- Hastaların çoğunda ağır anemi saptanır
- Lenfositlerin sayısı az, normal ya da artmış olabilir.
- Başlangıç evrelerinde trombosit sayısı normal ya da yüksek olabilir , fakat
sonrasında trombositopeni gelişir.
- Periferik kanda anormal eritrositler, (poikilositoz ve tear drop -göz yaşı damlası­
tipinde) ve immatür (progenitör) lökositler (lökoeritroblastik reaksiyon) izlenir
lökoeritroblastosis; nükleuslu eritrositlerin ve erken granülositik progenitör
hücrelerin periferik kana geçmesini tanımlar .
- LAPskoru; normal ya da yüksek

Sonuç;
Ortalama sürvi 4-5 yıldır.
Olguların% 5-15' inde blastik kriz ile AML' ye dönüşüm izlenir ; %85 hasta ise pansitopeni nedeni ile ölür

Esansiyal trombositosis
Kemik iliğin de megakaryositler anorma l büyük ve sayıca artmış
Periferik kanda 600.000'den fazla non-fonksiyonel trombosit
Kemik iliğinde fibrozis ve polistemi gelişimi beklenmez .
9.Kromozon kısa kolundaki JAK2 geninde aktive edici nokta mutasyon %50; MPL'de mutasyon %10 saptanır.

Klinik
- Sı klıkl a 60 yaş üstü hastalarda; kanamaya meyil, demir eksikliği anemisi, splenomegali, bazofili
3
- 600.000 /mm den fazla trombosit; anorma l trombosit morfolojisi
- Hafif nötrofilik lökositoz
- Karakteristik semptom; "erythromelalgia" ; Küçük arteriollerin trombo sit agregatları ile tıkanması sonucu el ve
ayaklarda pulsasyon ve yanma hissini tanımlar.
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

- Derin ven trombüsü, portal ve hepatik vende trombüs ayrıca myokard infarktüsü gelişebilir.
Sonuç; Prognoz iyi Myelofibroz ve AML gelişimi son derece nadirdir.

Polistemia vera
En sık izlenen myeloproliferatif neoplazi alt tipidir
Artmış Hb konsantrasyonu , yüksek hematokrit (%60'ın üstü) ve eritrosit miktarı (6-10 milyon/mikrol) ile karakterizedir
Granülosit sayısı 50.000/mikrol'ye kadar çıkabilir, trombosit sayısı 400.000/m ikrol ' nin sıklıkla üstündedir, bazofili sıklıkla
bulunur
Kemik iliği hipersellüler, serum eritropoetin seviyesi düşüktür
Bu dönemde dalak ve karaciğerde ekstramedüller hematopoez gelişir ve bu organlar anlamlı derecede büyür .
İleri evrede myelofibroz (spent faz) gelişir ,.
9.Kromozon kısa kolundaki JAK2 geninde mutasyon %95 saptanır.

Klinik;
- En önemli klinik bulgu anormal kan akımı ve anorma l trombos it fonksiyonu nedenli majör kanamalar ve trombotik
epizotlardır.

- Bozulmuş MSS dolaşımı; Baş ağrısı, bulanık görme, vertigo, geçici iskemik atak
- Mast hücrelerinden histamin salınımı bulguları; Banyo sonrası kaşıntı, peptik ülser gelişimi

Yüzde kızarıklık
Hepatosplenomegali
Gut, ürik asit taşları
- Hiperviskozite , vasküler staz ve trombotik bulgular ; Budd-Chiari sendromu , Dural sinüs trombozu, Retinal ven trombozu,
Kemik ağrıları
- Hb: 14-26 gr/dl ; Htc : %60'ın üstü; Lökosit sayısı 12.000-50.000 mm arası; trombosit sayısı sıklıkla 500.000 üstündedir .
3

Sonuç;
• Sıklıkla 1-10 yıllık bir sürecin sonunda kemik iliğinde fibrozis gelişir.

AML gelişimi nadirdir (yaklaşık %2).

Polistemilerin patofizyolojik klasifikasyonu;

Rölatif

Azalmış plazma volumü (hemakonsantrasyon)

Absolute

Primer
Polistemia vera
(eritroprotein
Genetik eritropoetin reseptör mutasyonları (nadir)
düşük)

Kompansatuvar Akciğer hastalıkları, yü ksek irtifada yaşam , siyanotik kalp hastalıkları

Sekonder Eritropoetin sekrete eden tümörler (renal celi karsinom, hepatosellüler karsinom,
Paraneoplastik
(eritropoetin serebellar hemanjioblastom)
yüksek) Yüksek oksijen afinitesi gösteren hemoglobin mutasyonları

HIF-1 alfa defektleri Chuvash polistemi (homozigot VHL mutasyonu), proly l hidroksilase mutasyonları

Dalağı ileri derecede büyütmesi beklenen üç hastalığın karşılaştırılması

KMl Hairly celi lösemi Primer myelofibrozis
Dalak Büyük Büyük Büyük
Aspirasyon ile hücre
Kemik iliği Hücreden zengin Aspiras·yon ile hücre alınamaz
alınamaz

Periferik kan Granülositik seride artış Pansitopeni Pansitopeni

" -
Karaciğer Hepatomegali nadir Hepatomegali nadir Hepatomegali nadir
Lenfadenopati Saptanmaz Saptanmaz Saptanmaz
LAP skoru Düşük Normal / yüksek Normal/ yüksek
Tanı Philadelfiya kromozomu TRAP pozitifliği JAK 2 gen mutasyonu
Pansitopeni Pansitopeni
Ölüm nedeni AML'ye dönüşüm
İnfeksiyon İnfeksiyon
 PATOLOJİ

LANGERHANSHÜCRELİ HİSTİOSİTOZLAR
Langerhans hücreleri, günümüzde dendritik hücreler içinde özel bir grub olarak kabül edilmektedir.
•Erken yaş grubunda bulgu verenler kötü, ileri yaşlarda bulgu verenler görece iyi prognozludur.

Kemik iliğinde üretilirler ve deride epidermis içinde yerleşirler ve antijen fagositoz ve sunma işlevini yaparlar.
Langerhans hücreleri, CDla, S-100 ve CD207 (langerin) pozitiftir
Elektron mikroskobunda Birbeck granülleri saptanır

Langerhans hücreli histiositozların patogenezinde en iyi blinen serin/threonine kinase BRAF yolağında kazanılmış
mutasyon sıklıkla yer alır; BRAF, temelde RAS sinyal yolunun bir elemanıdır; hücre proliferasyonu ve sürvinde
görev alır.

Multisistem langerhanshücreli histiositozlar

-
Malign histiositoz
En kötü prognozlu langerhans hücreli histiositoz
Sıklıkla 2 ya altı ocuklarda başlar

Akut dissemine - Ateş

langerhans hücreli - Deride multifokal seboreik deri ezyonları , difüz makülopapüler ekzemadır

histiositoz - Multiple organ tutulumu ; hepatosplenomegali , lenfadenopati , akciğer tutulumu

(Letterer-Siwe Klinik - Kafatası, pelvis ve uzun kemiklerde litik lezyonlar
sendromu) - Sık rekürran infeksiyonlar (oti tis media ve mastoidit )
- İleri evrede yaygın kemik iliği tutulumu sonucu pansitopeni

Sonuç Hızla fatal seyreder; tedavi alan olguların ancak yarısı 5 yıl yaşar

Unislstemlangerhanshücreli histiositozlar
En sık saptanan Langerhans hücre hastalığı (LHH'ların %80'i)
En iyi prognozlu Langerhans hücre hastalığı , benign histiositoz
Unifokal (tek odaklı) ya da multifokal olarak kemikte medüller kavitede lezyonları ile
Eozinofilik granülom karakterize
Kemik lezyonlarının yerleşim yerleri ; Vertebra (en sık torakal vertebra ), Kafatası , Kosta,
Femur
Unifokal hastalık sıklıkla sadece iskelet sistemini tutar
Daha az oranda deri, akciğer ve mide tutulumu izlenebilir
- Adelosan ve geç yaşların sıklıkla asemptomatik bir hastalığıdır
Klinik - Kemik ağrısı
· Patolojik kemik kırığı
Sonuç Lezyonun lokal eksizyonu ya da radyoterapi uygulanması genelde kür sağlar

Malign histiositoz
Multifokal unisistem Sıklıkla 5 yaş altı çocukların bir hastalığı
langerhans hücreli
- Ateş , saçlı deri ve dış kulak yolunda döküntüler
histiositozlar
Hand-Schüller-Christian triyadı;
(Hand-Schüller-
1- Kafatasında litik kemik lezyonları
Christian hastalığı)
Klinik 2- Posterior hipofiz invazyonu; Diabetes insipitus gelişimi (%50)
3- Orbita invazyonu; Eksoftalmus gelişimi
- Ağır otitis media, mastoidit ve ayrıca üst solunum yolu infeksiyonu
- Hafif lenfadenomegali ve hepatosplenomegali
Olguların ancak %5'inde spontan regresyon
Sonuç
Prognozu Latterer Siwe ile eozinofilik granülom arasındadır; ancak ölüm nedenidir
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

DALAK
Dalağı tutabilen maligniteler
- Hodgkin hastalığı (dalağı en sık tutan malignite)
- Non-Hodgkin lenfoma
- Multipl miyelom
- Miyeloproliferatif hasta l ıklar .

• Dalak, karsinom metastazının hemen hiç izlenmediği bir organdır.

Dalağın

Splenektomi
primer benign tümörleri
Lenfanjiom , hemanjiom, fıbrom.
sonrası gelişebilen hematolojik değişiklikler
-
Howell-Jolly cisimleri (eritros itlerde ki nükleer artı k lar)

İnfeksiyonda artmış nötrofil cevabı

Target hücreler, bazen sferosit ler, trombo sitosis
Aza l m ı ş IgM seviyeleri

• Dalak büyümelerinde hipersplenizm tablosu oluşabilir -+ Anemi, lökopeni , trombositopeni.

İleri Derecede Splenomegali Orta Derecede Splenomegali (500-1000 g) Hafif Derecede Splenomegali
(1000 g' dan fazla) nedenleri : nedenleri: (500 g'dan az) nedenleri:
a- Miyeloprolife ratif neoplaziler a- Kronik konjestif splenomegali (portal a- Akut splenit
(KML, primer miyelofibroz) hipertansiyon veya splenik ven b- Akut splenik konjesyon
b- KLLve hairly cell lösemi obstrüksiyonu) c- Enfeksiyöz mononükleoz
c- Lenfoma b- Akut lösemiler
d- Sıtma, Gaucher hastalığı c- Herediter sferositoz , Talasemi majör
d- Otoimmün hemolitik anemi
e- Amiloidoz

TİMUS
Timik hiperplazi
Timus medul l as ı nda lenfoid fo liküllerin bu l unm as ı ile karakterize
Timik hiperplaziler miyastenia gravis, SLE ve romatoid artr it gibi pek çok otoimmün h astal ıkl a bir arada
bulunabilir.

Timoma

Timi k epit el hücrelerind en kaynaklanan tümörlerd ir

Timomalar için farklı k las i fikasyonları bulunsa da klinikte en kullanışlı olan;

• Benign veya enkapsüle timoma; sitoloj ik ve biyolojik olara k benigndi r.
• Malign timoma; kapsül invazyonu yapan timoma ya da t imi k karsinom .

. Mikroskobik olarak tüm t imomalar inmatür T lenfo sit leri ve epite l hücre lerinin k arı ş ım ı nd a n o lu ş u r

Benign timomalar
Medüller
timoma Benign timomal arda epiteliyal hücreler spindle veya uz a mış (elonge) karakte rde olup norma l tim usta ki
(Benign medülla hücreler ine benzer; bu nedenle medüller timoma olara k adlandırılırlar
timoma)
Ş iş kin , yuvarla k korti kal tip epitel hücreleri ile spindl e medüller epitel hücrelerin in kar ı şık i zlen d i ğ i
Mikst timoma
ti mo m a ları ta n ıml a r

Medülle r ve mikst t imom amalar tüm t i m o m a ların %60-70' ini o l uş tur u r

 PATOLOJİ

Malign timomalar

Sitolojik olarak benign hücrelerden oluşur ancak lokal invazive seyrederler Tüm t i momaların %20-
Malign 25'i ni olu şturur l ar Nadiren metastaz yaparlar
timomatip 1 Tümör içindeki epit eliyal komponent kort ikal t ip hücrelerden oluşur Tan ı da kritik nokta kapsül
penetrasyonu ve çevre dokuya invazyo ndur
Timik karsinom olarak bilin ir; t i moma l arın %5' ini o l uşturur Y aygın kapsül invazyonu ve uzak metastaz
Malign yapması beklenir Sı klıkla skuamöz hücrel i karsinom formu n dad ı r

timoma tip 2 İkinci sıklıkla lenfoepi telio ma benzeri karsinom lar saptan ı r; bu t ip Asya ha lkl ar ı nda sıktır ve %50 EBV ile
ilişkili di r

Timomada klinik;
• Klinikte yaklaşık %30 hastada sessiz l ezyonlar dır; rastlantısal tanı alırlar
-
• %30-40 olgu lokal bulgular nedeni ile t anı alır; öksürük , dispne, süperior vena kava sendromu
• Geri kalan hastalar paraneoplas ti k sendrom bulguları ile t anı a l ırlar

- Miyastenia gravis (en sık saptanan)

- Hipogammaglobül inemi, Pür eritrosit aplazi, Basedow Graves, Pernisiyöz anemi

MEDİASTEN

10-20 yaş arası mediasteni tutabilen iki lenfomanın karşılaştırılması

Hodgkin lenfoma Lenfob lasti k lenfoma

Hodgkin lenfoma (özell ikle nodüler skleroza n tip ) Timus k a yn a klı lenfom a

Mediasteni en sık tutan lenfoma 10-20 y aş a r as ı erkek çocukta s ık

10-20 yaş arası kız çocukta sık Yüksek grade, kötü prognoz

Düşük grade, iyi prognoz Sık l ık l a T-ALL ile bir arada, akut lösemi klin iği izleni r

Sıklıkla servi kal lenf düğümü tutulumu ile bir arada

• Mediastendeen sık izlenengerm hücreli tümör: Teratom

• Mediastendeen sık izlenen malign germ hücreli tümör: Germinoma
• Mediastenien sık invazeeden sekonder malignite: Akciğer karsinomları

Mediastenden kaynaklanan tümörler;

Süperior mediasten: Anterior mediasten: Posterior mediasten: Orta mediasten:

1-Lenfoma 1-Timoma 1-Nörojenik tümörler (sıklıkla 1- Bronkojenik kistler

2-Timoma 2- Terato ma schwannoma, nörofibrom) 2- Perikardiyal kistler

3-Tiroid kitlele ri (ekto pik 3-Lenfoma 2- Lenfoma 3- Lenfoma

tiroid kaynaklı) 3- Enterik kistler
4-Tiroid kitl eleri (ektopik
4- Paratiroid kitleleri tiroid )

5-Metastatik tümör

M2 M2
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Hastalık Hücre orjini Genotip Klinik

lmmatür B ve T hücre neoplazileri

B hücreli akut
Kemik iliğindeki %25 olguda t(12;21) RUNXl Çocukluk çağında sık, pansitopeni , kemik ağrısı ,
lenfoblastik
prekürsör B hücreleri ve ETV6 translokasyonu generalize lenfadenopati, hepatosplenomegali
lösemi/ lenfoma
T hücreli akut
Kemik iliğindeki %50-70 olguda NOTCHl Adelosan erkelerde sık, timik kitle , pansitopeni, kemik
lenfoblastik
prekürsör T hücreleri mutasyonu ağrısı
lösemi / lenfoma

Matür B hücrel lenfomalar

EBV nedenli t(8 ; 14)

-
Germinal merkez B Adelosan ve genç erişkinlerde ekstranodal kitleler;
Burkitt lenfoma translokasyonu , myc
hücreleri nadiren lösemi formasyonu , agresif seyir
aktivasyonu
Germinal merkez veya
Diffüz büyük %30 bcl-6; %10 bcl-2, %5 Tüm yaşlar ancak sıkıkla yaşlı larda , hızla büyüyen kitle ,
post germinal merkez
hücreli lenfoma myc %30 ekstranodal yer leş i m , agresif seyir
B hücreleri
Ekstranodal
t (11;18 ), MALT1-IAP2
marjinal zon Kronik inflamasyon al an ların ın bulunduğu ekstranodal
Memory B hücreleri t(1;14 ), bcl-10-lgH
lenfoma (MALT alanlardan kaynaklanır, sıklıkla lokal kalır, sessiz seyir
t(14;18), MALTl -lgH
lenfoma)

Germinal merkez B Yaşlı kişilerde , generalize lenfadenopati ve kemik iliği

Foliküler lenfoma t(14;18), bcl-2-lgH
hücreleri tutulumu , sessiz seyir

BRAFaktivasyonuna neden Yaşlı erkek lerde sık, pansitopeni ve splenomegali,

Hairy cell lenfoma Memory B hücreleri
olan mutasyonlar sessiz seyir

Mantle cell Yaşlı erkek lerde sık, yaygın hastalık, orta derecede
Naive B hücreleri t(11;14), cyclinDl-lg H
lenfoma agresif

Myeloma; yaşlı hasta, litik kemik lezyonları , patolojik

Multiple myelom Post germinal merkez, lgH içeren fraktürler , hiperkalsemi , böbrek yetmezliği , orta

/ soliter kemik i l iği yerleşimli yen idendüze nlen meler derecede agresif
plazmasitom plazma hücreler i 13q delesyonu Plazmasitoma ; kemik yada y umuşak dokuda izole
plazma hücreleri , sessiz seyir

Küçük hücreli Naive B lenfositler Yaşlı kişilerde ; kemik iliği, lenf nodu, dalak, karaciğer
Trizomi 12
lenfosittik veya memory B tutulumu ; nadiren otoimmün hemoliz ve
llq , 13q ve 17p delesyonu
lenfoma / Kll lenfositler trombositopeni , sessiz seyir

Matür T hücre veya NK hücreli lenfoma

Erişkinin T hücreli Erişkinlerde, deri ve kemik iliğ i tutulumu , hiperkalsemi ,

Helper T hücreleri HTLV-1
lösemi lenfoması agresif seyir

Periferik T hücreli Helper ve sitotoksik T Nan-spesifik kromozoma! Yaşlı kişilerde s ı k, genellikle lenfadenopati ile
lenfoma hücreleri anormallikler beraberdir , agresif seyir

Anaplastik büyük Çocuk ve genç erişkinlerde, genellikle lenf nodu ve

Sitotoksik T hücreleri
hücreli lenfoma
NK hücreleri (sık) ve
Ekstranodal NK/T
sitotoksik T hücreleri
hücreli lenfoma
(nadir)
Mykosis
fungoides / Sezary Helper T lenfosit
sendromu
ALK yeniden dizilim i
yumuşak doku tutulumu , agresif seyir
EBV
Erişkinle rde , destrüktif ekstranodal kitleler , sıklıkla
Nan-spesifik kromozoma!
sinonazal tutulum , agresif seyir
anormallikler
Nan-spesifik kromozomal Erişkinlerde, deride yama-plak-nodül veya generalize
anormallikler eritem; sessiz seyir

Büyük granüler Sitotoksik T hücreleri Erişkinlerde, splenomegali, nötropeni , anemi ; kimi

STAT3'de nokta mutasyonlar
lenfositik lösemi ve NK hücre leri zaman otoimmün hastalıklar l a beraber

SPOT BİLGİLER
· Akut non-spesifik lenfadenitler en sık hangi lenf
nodundagörülür_. servikal
· Tingible body mokrofajlar hangisinde görülür...
Foliküler hiperplazi
· Lenf nodunda foliküler hiperplazi nedenleri . . .
Romatoid artrit, toksoplazma , HIV (Human
Immunodeficiency Virus) enfeksiyonunun erken
dönemler i
· Akut virol enfeksiyonlar ve oşılor ile dilontin ve
fenitoin gibi ilaçların kullanımında görülen kronik
non-spesifik lenfadenit tipL. Parakortikal lenfoid
hiperplazi
· Lenf nodundoporakortikal hiperplazihangidırumdcı
görülür... Vira! enfeksiyonlar (Özellik le EBV (Epste in
Barr Virüs))
• Konserlerin drene olduğu lenf düğümlerinde
izlenen lenfadenit__ Sinüzal histiyositozis (retiküler
hiperplazi)
· Makrafajaktivasyonuylailişkili . sistemikinflamasyon
semptomları ve sitopenilerle karakterize reoktif
durum ... Hemofagosit ik lenfohistiyositoz
· Hemofagositiklenfohistiyositoz'asebep olan virüs...
EBV
· Hemofagositiklenfohistiyositoz'do sitokinseviyeleri
nasıldır_ IFN (interferon)-gama , TNF (tümör nekroz
faktörü)-alfa , IL (interlökin)-6 ve IL - 12 seviyeler i
yüksek, soluble IL-2 reseptör düzeyi artm ı şt ı r.
· Hemofagositik lenfohistiyositoz laboratuvar
bulguları ... Anemi , trombositopeni, plazma ferr it ini
yüksek
· Foliküler Hiperplazi-Foliküler Lenfoma ayrımı
(Folikülerhiperplazideolan, lenfomadaolmayanlar)
...
Tingible body makrofajlar , mitoz sık, mantle zone
var, germinal merkezde polarite var (Sentrosit ve
sentroblast)
· Folikülerlenfomodo olan,hiperplazide olmayanlar
_ · Yıldızlı gökyüzü monzarosını hangi hücreler
t(14;18) , Bcl-2 gen ekspresyonu
• Non - HodgkinLenfomolor(N ) sıklıkla ~en
köken olır .. . % 65 lenf nodundan, %35 parankima!
organlardan
· NHL çoğunlukla hangi hücreden köken alır. .. B
hücresi
• B hücresinin diferans iyasyonunu belirleyen
faktörler. . . küçük, foliküler, çentikli
· t>iffüzyayılmasına rağmen iyi diferonsiye, lowgrode
o an B hücrekökenlilenfomo.. . SLL (Küçük lenfositik
lenfoma)
• Erişkindeki en sık lösemi.. . KLL (Kronik lenfositik
lösemi)
· KLL li olguların %15-30 unda görülen
transformasyon... Richter sendromu
· Patolojide proliferosyon merkezleri hangi hasta! k
için patognomoniktir . . . KLL/ SLL
Bosket-Smudgecell (leke hücreler)hangihastalıkta
görülür. . . KLL/ SLL
TUS HAZIRUK MERKEZLERİ
· KLL/SLLdeki kromozom anomalileri nelerdir...
Trizomi 12, llq ,13q,17 p delesyonları
• KLL/SLLde kötü prognoz kriterleri nelerdir... 11
q, 17 p delesyonu, Somatik hipermutasyon yokluğu ,
ZAP-70 protein ekspresyonu , Ric hter sendromu
dönüşümü
· Foliküler B hücreli lenfomalorda hücre boyutları
büyüdükçegrade yükselirçünkü... hücre büyüklüğü
paternden daha önemli bir prognost ik faktördür.
• Foliküler lenfomalar KLLveya mantle hücreli
lenfomadannasıl ayırt edilir... KLL ve mantle hücreli
lenfoma CD 5 (+) iken bu lenf.ı;ı ma CD 5 (-) tir .
· FolikderlenfomadakilenfositlerinormalfoliküldekiB
lenfositlerdennasıl ayırt edersiniz... Normal foliküler
lenfos itler Bcl-2 (-) iken burada bcl-2 (+) tir.
· Folikülerlenfomolordahangigenetik predispozisyon
var . .. t(14 ,18) ile karakterize bcl - 2'nin aşı r ı
ekspresyonu
· t(11 ;14) ve sildin [) mutasyonuhangi lenfomada
görülür... Mantle hücrel i lenfoma
· KLL/SLLile montle hücreli lenfomayı nasıl ayırt
edersiniz ... Mantle hücreli lenfomadaki büyük
hücreler sentroblastlara benzer , prol iferasyon
merkezleri yoktur ve bu özellikler fol iküler lenfoma
ve SLL/KLL den ayırıcıdır . Ayrıca KLL/SLL den ayrım
için mantle hücreli lenfoma CD 5 (+) ve CD 23 (-) t ir.
· GİS (Gastrointestinol sistem) tutulumu poliplere
benzeyen lenfoma hangisidir... Tüm lenfomaların
GİS tu t ulumu pofiplere benzese de bu görünüm en sık
mantle hücrel i lenfomada gör ülür .
· &işkin .erde en sı HL. . . Diffüz büyük hücreli
lenfoma
• Ensık izlenen ekstranodal lenfoma... Diff üz büyük
B hücreli lenfoma
· Bcl-6 rnutosyonuen sık hangi lenfomodogörülür...
Diffüz büyük hücreli lenfoma
· [)iffüz büyük8 hücreli lenfoma ekstranodalen sık
hangi organdagörülür. . . Mide
oluşturur .. . Makrofajlar
· l.enfoblastik lenfoma kimde daha sık görülür ... 20
yaş altı erkekler .
• Lenfoblastik lenfoma çoğunlukla nerede
yerleşir .. . Mediastinal kitle yapar .
· B ücreli AtL (Akut enfob ostik lösemi/lerıfo.ma)
de lenfosit yüzey mor ırlorı ... CD 19 (Tüm B
lenfosit lerde var), transkrips iyon faktörü PAX5 ,
CD 10, CD 20 (+). İmmatürlerinde CD 10 yoktur .
Matürlerinde ek olarak sitoplazmik Ig M (+)
· PAX5 gen mutasyonuhangi hastalıkta görülür. .. B
hücreli ALL (Bu gen B lenfosit gelişmesini sağ l ar)
· T hücrelilenfobtastiklenfomoen sık nereden ortaya
çıkar .. . Mediasten
· T hücreli lenfob lastik lenfomalord .a yüzey
markırları. .. CD1,CD2 ,CD5 ,CD7 (+) . Ek olarak
immatürlerinde CD 3, CD 4, CD 8 yokken matürlerinde
vardır .
· NOTCH1mutasyonuhangi hastalıkta görülür... T
hücreli ALL (Bu gen T lenfosit gelişmesini sağlar)
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ
• AML (Akut miyeloidlösemi)-ALLayrımı nasıl yapılır ...
ALL de lenfoblastlar miyeloblastlara göre daha yoğun
kromatin , daha az belirgin nükleol, granüllerden yoksun
küçük sitoplazmalar içerirler . Ancak kesin ayr ı m için
miyeloblastların aksine lenfoblastlar miyeloperoksidaz
(-) ve PAS(+) sitoplazmalara sahiptirler .
· ALL de kötü prognoz kriterleri. .. 2 yaş altı olmak
(MLL gen translokasyonu içerebileceği için), adölesan
veya erişkinde ortaya çıkmak, periferik blast sayısının
100000 üzerinde olması, t (9;22) içermesi
• ALL de iyi prognoz kriterleri. .. 2-10 yaş arası
olmak, düşük beyaz küre sayısı , Hiperdiploidi , 4,7,10.
Kromoz omların trizomileri , t(12 ;21)
· Sıklıkla çocukları ve genç erişkinleri etkileyen
B hücre kökenli yüksek gradeli NHL ... Burkitt
Lenfoma
· Burkitt lenfomadaki türnöral lenfositlerin normal
lenfositlerden ne farkı var ... Çentiksiz çekirdekli
• Yarılanma ömrü en kısa olan NHL ... Burkitt
• Burkitte klasik translokasyon... t(B,14)
• Mor jinal Zon Lenf omanın özellikleri nelerdir . ..
Kronik inflamasyon ve otoimmün hasta lıkl a r zemininde
görülebilir (Sjögren , Hashimoto tiroid iti , Helicobacter
pylor i gastriti gibi). Uzun süre lokal ka lı r lar , son
aşamada yayılırlar , neden olan ajan ortadan kaldırıl ırs a
gerileyebi lirler (H. pylori gibi)
• Maltoma en sık nerede görülür... Mide
· MALT -1 ve BCL-10 mutasyonu hangi hastalıkta
görülür... MAL TOMA
· Derinin CD4 + T hücreli lenfoması. .. Mik ozi s
Fungoides (MF)
• MF'deki hücrenin özel adı... Sezary lützn er
(serebr iform nüveli lenfos it)
· Yonca yaprağı veya çiçek şeklinde hücreler hangi
lenfomada görülür... Erişkin T hücreli lenfoma
• HTLV (İnsan T hücreli lenfoma virüsü)-1 hangi
mekanizmaylamaligniteye neden olur... HTLV-1 ta x
proteinini kodlar ve bu protein NF (nükleer faktör)-KB
yolunu aktive ederek maligniteye neden olur .
· ALK gen mutasyonuolan lenfoma... Anaplasti k büyük
hücreli lenfoma
• At nalı şeklinde nükleus içeren lenfositler hangi
lenfoma için tipiktir ... Anaplastik büyük hücre li
lenfoma
· T hücreli ve NK (Natural Killer) hücreli lenfomaların
prognozları çok kötüdür. Bu lenfomaların hangisinde
prognoz diğerlerine göre daha iyidir ... Anaplast ik
büyük hücr eli lenfo ma
• CD 30 (+)'liğinin
kural olduğu lenfomcı tipi... Anaplastik
Büyük Hücre li Lenfo ma
• STAT-3 mutasyonubulunanlösemi... Büyük Granüler
Lenfositik Lösemi
· Romatolojik hastalıklar (Örn: Felty sendromu) ile
birlikteliği olan lösemi hangisidir... Büyük Granüler
Lenfos itik Lösemi
• Nazofarenkse yerleşmesi tipik olan ve damarları
tıkayıp organlarda nekroza neden olabilen lenfoma
hangisidir... Ekstra nodal NK/T hücreli Lenfoma
• EBV ile ilişkili T hücreli lenf oma hangisidir ...
Ekstranodal NK/T hücreli Lenfoma
• Hodgkin lenfomaları (HL) oluşturan hücre. . . Reed-
Sternberg (RS).
• Reed-Sternberg hücreleri hangi hastalıklarda
görülür... Hodgkin lenfoma, enfeksiyöz mononükleoz,
yumuşak doku kanserleri ve büyük hücreli lenfomalarda
görülebilir .
· tmmünhistokimyasal olarak diğer lenfomalardan
farklı olan Hodgkin lenfoma hangisidir... Lenfosit
predominant hariç tüm hodgkin lenfomalar PAX5 (B
lenfosit transkripsiyon fak ..rü) , CD 15, CD 30 (+) tir.
Lenfosit predominant CD 20 (+)tir.
HL de prognoz kriteri. . . Matür lenfosit ile RS
hücre sayısına bağlıdır . Ne kadar lenfosit o kadar iyi
prognoz.
Genellikle ileri evreye sahip olan, semptomların
görüldüğü (ateş, kilo kaybı, gece terlemesi) ve
kötü prognoza sahip olan hodgkin lenfomalar ...
Mikst sellüler ve lenfosit fakir
· Az sayıda RS. bol matür lenfosit içeren. prognozu
son derece iyi, az oranda EBV ile ilişkili HL ...
Lenfositt en zengin HL
• CD 15 w 30 negatif. CD 20 pozitif olan, EBV ilişkisi
olmayan, popcorn hücreleri ile karakterize HL. ..
Lenfosit predominant tip HL
50 yaş civarı erkeklerde izlenen, klasik RS
hücrelerini içeren, bol reaktif inflamatuar hücre
içeren, EBV sıklığı fazla olan HL ... Mikst sellüler
tip HL
• En az rastlanan, bol RS (pleomorfik RS) az sayıda
matür lenfosit içeren, ileri yaşta görülen agresif.
kötü prognozluve EBV ilişkisi çok yüksek olan HL . ..
Lenfos it ten fakir HL
· En sık izlenen, lakünertip RS içeren, genç kadınlarda
ınediasten tutulumunuseven, EBV ile ilişkisi olmayan,
lenf nodunda fibröz bantlar nedeniyle nodülasyon
izlenen HL .. . Nodüler Skleroz an tip HL
• HL nasıl prezente olur... Sıklı kla servikal lenf nodu
tutulum u ile
Tedaviyi etkilediği için Hodgkin lenfomada en önemli
prognoz kriteri nedir ... ~tage
• Multiple miyelomda (MM) litik kemik lezyonlarının
nedeni nedir ... Litik kemik lezyonlarının nedeni
malign plazma hücrelerinin MIP (makrofaj inflamatuar
protein) al fa sentezlernesidir. Bu protein NF -
KB lig andın a (RANKL) bağlanır. Bunun uyarılma sı
osteoklast akt ivasyonuna neden olur.
• Mott cell (benekli hücreler) ve flame cell (alev
hücreleri) hangi hastalıkta görülür... M.miyelom
M. miyelomdaböbrek yetmezliğinin en önemlinedeni
nedir ... Bence jones proteinürisi ve re nal amiloidoz
· KLL/SLL ile karışan plazma hücre diskrazisi nedir ...
Waldenström makroglobülinemisi (Lenfoplazmosit er
lenfoma)
• Waldenström makroglobülinemisi(Lenfoplazmositer
lenfoma) ile KLL/SLL arasındaki fark nedir ... KLL/
SLL de B lenfos itl er plazma hücreleri ne dönüşemezken
burada dö nüşe bili r .
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

· Miyeloidneoplazmlar
nelerdir... AML, Miyelodisplastik · Sigaraiçenerişkinlerde görülen,spontanolarakveya
Sendrom, Miyeloproliferatif Hastalıklar sigaranın kesilmesiylegerileyebilenve gerçek bir

· AML nin yeni klasiflkasyonunedir. . . GENETİK

neoplazidenziyade reaktif hiperplaziolarak kabul
ABERASYONLA BİRLİKTE AML , MDS
edilen lcıngerhans hücreli histiyositoz nedir... .
Pulmoner Langerhans Hücreli Histiyositoz
(Miyelodisplastik sendrom)-BENZERİ ÖZELLİKLERE
SAHİP AML, TEDAVİYE SEKONDER AML , Diğer · Timikhipa-plcızi nedenlerinelerdir... en sık myastenia
graviste görülmekle birlikte graves hastalığı, SLE
• Enkötü prognozluAML... Tedaviye sekonder oluşan
(sistemik lupus eritematozus) , sklerode rma, romatoid
AML
artrit ve diğer otoimmün hastalıklarda da görülür .
· Tedaviye sekonder ortaya çıkan AML ler
translokasyon
içermuler. ~i tedavive hangiilaca • TimomahangihOcrelerdenkökenalır ... Timik epitel
hücrelerden
sekonderortaya çıkanlar hariç... Topoizomeraz 2
inhibitörü aldıysa (Örn: etoposid)/MLL (11q23) içeren · Timik karsinomen sık haıııgi histolojide ortaya
translokasyonlar çıkar... En sık skuamöz hücreli kanser sonra
Lenfoepitelyoma benzeri kanser (Bu subtipinde EBV
· Scıçlı hücrelilösemrdehangi belirteçler pozitiftir...
genomu saptanmıştır)
anneksinAl, CD llc, CD 25 ve CD 103 (+)
· balcığın primer lenfoması nedir...marjinal zon
Eritroid seride ring sideroblastlar (perinükleer
demir birikimi), B12-folik asit eksikliğini taklit lenfoma
eden megaloblastlkdeğişim, nötroflllerde toksik · balağın en sık primerbenigntümörü... hemanjiyom
granülasyonlarve böhle cisimleri yine nötrofil ve lenfanj iyom
çekirdeklerininsadece 2 lobtan oluştuğu psödo- · balağın en sık primermalignitesi ...anjiyosarkom
Pelger-Huet hücreleri, tek lobtan oluşan veya
bölünmüş nükleusa sahip nükleuslar (pawn ball · Sadece dcılaktcı görülen ve özelleşmiş endotel
megakaryosit)hangihastalık için tipiktir... Miyelod hücrelerden köken cılan tümör... Littoral hücreli
isplastik sendrom anjiyom
· Miyeloproliferatif hastalıklar nele.-dir... Kronik · SANT (Sklerotlk anjiyomatöz nodüler
miyeloid lösemi (KML) , Polisitem ia vera , Esansiyel transformasyon)hangiorgancı özgüdür_. dalak
trombositemi , Primer miyelof ibro zis, Sistemik • ÔMmlisplenoınegcıli nedenleri_ KML, miyelofibrozis ,
mastositoz, Kronik eozinofilik lösemi, Kök hücre saç l ı
hücreli lösemi, polisitemia vera, Gaucher hastalığı ,
lösemi lenfoma, malarya , enfeksiyöz mononükleoz, hemolitik
• BCR-BLfllzyongeni, ABLkinazaktivosyoNı hangi anemiler.
miyeloproliferatif hastalık için tipiktir... Kronik
miyeloid lösemi
· J AK2 nokta mutasyonuhangi miyeloproliferatif
hastalıkta en f0%lag6rülür... Polisitemia vera
• c-KİT nokta mutasyonu,c-KİT kina2aktivasyonu ÇIKMIŞ SORULAR
hangi miyeloproliferatif hcıstalık için tipiktir. ..
Sistemik mastositoz
1. Eritrosit membran protein bozukluğu sonucu oluşan
· Loefflerendokarditiile ilişkili olanmiyeloproliferatif anemi aşağıdakilerden hangisidir?
hcıstalık hangisidir
... Kronik eozinofilik lösemi
A) Orak hücreli anemi
• FGFRlfüzyon genleriningörGldüğü ve lenfoblastik B) Herediter sferositoz
lösemi-lenfoblastiklenfomaile birlikteliği olabilen C) Talasemi
miyeloproliferctifhastalık hangisidir ... Kök hücre D) Aplastik anemi
lösemi E) Megaloblastik anemi
• 8irbeck granOllerlhangi hastalıklarda gör(ilür. ..
Langerhans hücreli histiyositozlar Doğru cevap : B
• Neoplastik lcıngerhans hOcrelerininnon-ne astı1c
lcıngerhans hücrelerindenfarkı nedir... Normal
2. Aşağıdaki anemi tiplerinden hangisinde eritrositlerde
makrositik, makroovalositik değlşlklikler, nötroflllerde
epidermal langerhans hücreleri CCR6 eksprese
irileşme ve nOkleuslannda hipersegmentasyon
ederken neoplastik olanları CCR6 (Ligandı CCL20-
görülür?
deri ve kemikte bulunur) ve CCR7 (ligandı CCL-19 ve
CCL-21/Lenfoid organlarda bulunur) eksprese eder . A) Orak hücreli anemi
B) Talasemi minör
• Lcıngerhans hücreli histlyositozlar nelerdir.. . C) Megaloblastik anemi
Multifokal multisistem Langerhans hücreli D) Demir eksikliği anemisi
histiyositoz (Letterer- Siwe Hastalığı), Unifokal ve E) Herediter sferositozis
Multifokal unisistem Langerhans Hücreli Histiyositoz
(Eozinofilik Granülom), Pulmoner Langerhans Hücreli Doğru cevap: C
Histiyositoz
• HandSchuller-Christianhastalı§ının kliniği nedir. ..
Kafatasında litik lezyonlar , diabetes insipidus ve
egzoftalmus
 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

3. Gastrektomi sonrası hücrede DNA sentez bozukluğu 10. Reaktif germinal merkezler çevresindeki küçük lenfoid
sonucu ortaya çıkan anemi tipi aşağıdakilerden hücrelerin proliferasyonu ve t (11 ;14) translokasyonu
hangisidir? ile karakterize matür B hücreli lenfoma aşağıdakilerden
hangisidir?
A) Aplastik anemi B) Megaloblastik anemi
C) Kronik hastalık anemisi D) Orak hücreli anemi A) Küçük lenfositik lenfoma B) Marjinal zon lenfoması
E) Demir eksikliği anemisi C) Foliküler lenfoma D) Burkitt lenfoma
E) Mantle hücreli lenfoma
Doğru cevap: B
Doğru cevap: E
4. Aplastik anemide aşağıdakilerden hangisinin görülme
olasılığı en düşüktür? 11. Aşağıdaki lenfomalardan hangisi, immünohisto kimyasal
olarak siklin D1 pozitifliği gösterir?
A) Splenomegali B) Nötropeni
C) Trombositopeni D) Retikülositopeni A) Ekstranodal NK/T hücreli leı,foma
E) Hiposelüler kemik iliği B) Marjinal zon lenfoma
C) Burkitt lenfoma
Doğru cevap: A D) Mantle hücreli lenfoma
E) Anaplastik büyük hücreli lenfoma
5. Aşağıdaki hematolojik hastalıklann hangisinde
Doğru cevap: D
splenomegali görülme olasılığı en düşüktür?
A) Hodgkin hastalığı 12. İnsan Herpes virus 8 aşağıdaki lenfoma tiplerinden
B) Orak hücreli anemi hangisinin gelişiminde rol oynar?
C) Kronik lenfositik lösemi
D) Saçlı hücre (hairy celi) lösemisi A) Primer efüzyon B) Afrika tipi Burkitt
E) Polisitemia vera C) Lenfoplazmas itik D) Marjinal zon
E) Mikozis fungoides
Doğru cevap: B
Doğru cevap: A
6. Talasemi minörde görülmeyen bulgu aşağıdakilerden
hangisidir? 13. Mediastende kitle saptanan 25 yaşındaki erkek hastada,
A) Hipokrom anemi B) MCV düşüklüğü 1. Diffüz büyük 8-hücreli lenfoma
C) MCHC düşüklüğü D) HbA2 normalliği il. Foliküler lenfoma
E) Fe seviyesi normalliği 111.Hodgkin lenfoma
iV. Burkitt lenfoma
Doğru cevap: D V. Küçük lenfositik lenfoma
VI. Lenfoblastik lenfoma
7. Aşağıdakilerden hangisinin fizyopatolojik temeli lenfoma tiplerinden hangileri öncelikle düşünülmelidir?
eritropoezin azalmasıyla ilişkili değildir?
A) 1, il ve iV B) 1, 111veVI
A) Herediter sferositoz C) 1, IVveVI D) 11, IVveV
B) Folik asit !eksiliğine bağlı anemi E) 111
, iV ve V
C) Vitamin 812 eksikliğine balı anemi
D) Demir eksikliği anemisi Doğru cevap: B
E)Aplastik anemi

Doğru cevap: A 14. Aşağıdakilerden hangisi çocukluk çağı Hodgkin dışı

lenfomalann sık görülen özelliklerinden biri değildir?
8. KLL'ye morfolojik, fenotipik ve genotipik olarak en A) Santral sinir sistemi tutulumu
w benzerlik gösteren lenfoma tipi aşağıdakilerden B) Gonad (testis/ove r) tutulumu
hangisidir? C) Ekstranod al yerleşi m
D) Lösem ik dönüşüm
A) Hodgkin lenfoma E) Düşü k dereceli olması
B) Mikozis fungoides
C) Kronik miyelositer lösemi Doğru cevap: E
D) Küçük hücreli lenfositik lenfoma
E) Akut miyelositer lösemi
15.
Doğru cevap: D 1. Blastik hücre
il. Endotel hücresi
9. Yaygın lenfadenopati ve hepatosplenomegali ile 111.Makrofaj
periferik kanda absolut lenfositozu olan altmış iV. T hücresi
yaşındaki bir hastada en olası tanı aşağıdakilerden V. Epitel hücresi
hangisidir? Burkitt lenfomada tümöre mikroskobik olarak yıldızlı
A) Kronik miyelositik lösemi gökyüzü görüntüsü kazandıran hücreler yukandakilerden
B) Akut miyelositik lösemi hangisidir?
C) Kronik lenfositik lösemi A) 1 ve il B) 1ve 111
D) Hodgkin lenfoma C) il ve 111 D) 111
ve iV
E) Büyük hücreli lenfositik lenfoma E) iV ve V

Doğru cevap: C Doğru cevap: B

 TUS HAZIRUK MERKEZLERİ

16. İmmünoglobülin ağır zincir geni ile c - myc geninin 22. Daha sıklıkla servikal, supraklavikular ve mediastinal
translokasyonu sonucu ortaya çıkan t(8;14), lenf düğümlerini tutan genelllikle adölesan ve genç
aşağıdaki lenfomalardan hangisinin gelişiminde rol erişkinlerde ortaya çıkan prognozu iyi olan Hodgkin
oynar? hastalığı alt tipi aşağıdakilerden hangisidir?

A) Burkitt lenfoma A) Lenfosit baskın B) Nodüler sklerozan

B) Foliküler lenfoma C) Mikst hücreli tip D) Lenfosit fakir
C) Anaplastik büyük hücreli lenfoma E) Lenfosit zengin
D) Hodgkin lenfoma
E) Akut lenfoblastik lenfoma Doğru cevap: B

Doğru cevap: A
23. iki taraflı boyun ve aksiller lenfadenopatisi olan 22 yaşındaki
genç bir bayanda kilo kaybı, ateş ve gece terlemesi tespit
17. Beş yaşında bir erkek çocuk hızla karın şişliği nedeniyle ediliyor yapılan biyopside kapsülde ve nodül içerisinde
getiriliyor. Yapılan fizik muayenede yaygın asit ve ileoçekal kollajenize bağ dokusu artışı -V e nodülasyon görülüyor,
kitle saptanıyor. Asit sıvısının incelenmesinde vakuollü lenfositler plazma hücreleri, eozinofıl ve histiositlerin
sitoplazmalı immatür hücreler görülüyor ve immünfenotipleme bulunduğu zeminde çok sayıda lobüle nükleuslu belirgin
ile bu hücrelerin matür B hücre fenotipi taşıdıkları nükleollü atipik multinükleer dev hücreler saptanmıştır.
belirleniyor .
Bu hasta için lın...2.!nı tanı aşağıdakilerden hangisidir?
Bu çocuk için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Non - Hodgkin lenfoma
A) Burkitt lenfoma B) Akut lenfoblastik lösem i
B) Lenfoblastik lenfoma C) Akut miyeloblastik lösem i
C) Anaplastik büyük hücreli lenfoma D) Enfeksiyöz mononükleoz
D) Hodgkin lenfoma E) Nodüler sklerozan tip Hodgkin hastalığı
E) Castleman hastalığı
Doğru cevap: E
Doğru cevap: A
24. Yüzünde ödem ve nefes darlığı ile doktora başvuran genç bir
18. Ekstranodal yerleşimli B lenfosit kökenli Non - Hodgkin kadın hastada mediastinal lenfadenopati saptanıyor.Alınan
lenfomalar aşağıdakilerden hangisidir? biyopside kalın fıbröz bantlar ile birbirinden ayrılan nodüller
izleniyor . Nodüllerin içinde belirgin nükleollü, geniş
A) Angioimmünoblastik lenfadenopati ile ilişkili lenfoma
sitoplazmalı, CD30 ve CD15 pozitif dev hücreler gözleniyor.
B) Enteropati ile ilişkili ince bağırsak lenfoması
C) Angiosentrik lenfoma Bu hasta için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
D) MALToma
E) Mikozis fungoides A) Lenfoblastik lenfoma
B) Hodgkin lenfoma
Doğru cevap: D C) Büyük B hücreli lenfoma
D) nmoma
E) Terato m
19. Ekstranodal T hücre neoplazisi aşağıdakilerden
hangisidir? Doğru cevap : B
A) MALToma
B) Hodgkin lenfoma 25. Aşağıdakilerden hangisi Hodgkin lenfomanın klasik
C) Mantle hücreli lenfoma formlanndan biri~?
D) Mikozis fungoides
A) Nodüler lenfosit baskın
E) Non - Hodgkin lenfoma
B) Lenfos it zengin
C) Karışık hücreli
Doğru cevap: D
D) Nodüler sklerozan
E) Lenfosit fakir
20. Patogenezinde HTLV-l'in rol oynadığı lenfoproliferatif
hastalık aşağıdakilerden hangisidir? Doğru cevap: A
A) Erişkin T hücreli lenfoma
B) Mikozis fungoides 26.
C) Non - endemik Burkitt lenfoma 1. Nodüler sklerozan klasik Hodgkin lenfoma
D) Foliküler lenfoma il. Nodüler lenfosit predominans Hodgkin lenfoma
E) Lenfoblastik lenfoma 111.Mikst selüler klasik Hodgkin lenfoma
iV. Lenfositten zengin klasik Hodgkin lenfoma
Doğru cevap: A V. Lenfositten fakir klasik Hodgkin lenfoma
Epstein Barr virüsü ile belirgin bir ilişkisi olan
21. Reed -Sternberg tipi dev hücreler aşağıdaki
Hodgkin lenfomalar aşağıdakilerin hangisinde birlikte
hastalıklardan hangisinde görülür?
verilmiştir?
A) Kronik lenfositik lösemi A) 1,111 ve V
B) Hodgkin lenfoma B) 111, iV ve V
C) Sarkoidoz
C) 1, il ve iV
D) Tüberküloz
D) 1, il ve 111
E) Pnömoni
E)I ve il

Doğru cevap: B
Doğru cevap: B
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

27. On sekiz yaşındaki erkek hastanın boyun bölgesinde 5 aydır
var olan ve zamanla büyüyen lenf nodu saptanıyor. Lenf
nodubiyopsisinde eozinofil, lenfosit, plazma hücreleri ve
histiyositlerdenoluşanreaktifhücreselzeminde, neoplastikReed­
Stenberg hücreleri görülüyor.
33. Pansitopen isiolanbirhastanın kemikiliği aspirasyonyaymasında
blast oranı % 1O olarak saptanıyor. Eritroidprekürsör1erde
çekirdekdüzensizliği , miyeloidprekürsör1erde grandilerinaz
olduğu ve megakaryositlerin hemenhepsin in tek lobluolduğu
dikkatçekiyor.

Bu hasta için iD..2JiliJ

tanı aşa{ııdakilerden hangisidir? Bu hastada ~ tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Küçük hücreli lenfositik lenfoma A) Akut lösemi B) Multiple miyelom
B) Ekstranodal T/NK hücreli lenfoma C) Miyelodisplastik sendrom D) Kronik miyeloid lösemi
C) Burkitt lenfoma E) Miyelofibrozis
D) Lenfoblastik lenfoma
E) Hodgkin lenfoma Doğru cevap: C
Doğru cevap: E
34. Aşa{ııdakilerden hangisi mlyeloprollferatif hastalıklar
içinde veralmaz?
28. lmmllnglobulin salgılayan hücrelerin primer neoplazmı
olmayan hastalık aşa{ııdakllerden hangisidir? A) Kronik miyeloid lösemi
B) Polisitem ia vera
A) Waldenström makroglobülinemisi C) Multiple miyelom
B) Multiple miyelom D) Esansiyel trombositemi
C) Soliter miyelom E) Kronik eoz i no fı l i k lösemi
D) Ağır zincir hastalı ğı
E) Sezary sendrom u Doğru cevap: C
Doğru cevap: E -

29. i.o.fillsgörülen plazma hücre dlskrazlsi aşağıdakilerden ÇALIŞMA SORULARI

hangisidir?
A) Multiple miyelom
B) Soliter miyelom 1.
C) Waldenström makroglobulinemisi 1. Ekstranodal tutulum görülmez .
D) Ağır zincir hastalığı il. %80 i B hücre kökenlidir
E) önemi saptanmayan monoklonal gammopati 111.Çocuklarda sıklıkla yüksek dereceli olur.
iV. Histolojik sınıflandırma tümör boyutuna göre yapılır.
Doğru cevap: E
Aşağıda Non-Hodgkln lenfomalar ile llglll verilen
ifadelerden hangisi ya da hangileri doğrudur?
30. Multlple miyelom aşa{ııdaki hücrelerin hangisinden A)IV B) 11-111
köken alır?
C) 1-IV D) 1-11
A) Lökosit E) 111
B) Miyeloblast
C) Fibroblast Doğru cevap: B
D) Plazma hücresi
E) Lenfosit 2. AşaQıdakllerden hangisi follküler lenfomanın
özelliklerinden biri~?
Doğru cevap: D
A) Erişkinlerde sıklıkla görülür .
B) Ekstranodal alanı sevmez .
31, Aşa{ııdakllerden hangisi multiple mlyelomun tipik C) Zaman içinde Richter transformasyonu görülebilir .
bulgularından .ı1ıınll.!1JI? D) T hücreli kökenlidir.
E) T (14 :18) ile karakterize bcl-2 'nin aşırı ekspresyonu
A) Böbrek yetmezliği
tipiktir .
B) Amiloidozis
C) Bence Jones proteinemisi
Doğru cevap: D
D) Hipokalsemi
E) Monoklonal gamapati
3. Aşağıdaki lenfomalardan hangisinin barsaklan tutup,
Doğru cevap: D polip şeklinde çıkıntı yapma olasılı{ıı en fazladır?
A) Mantle hücreli lenfoma
32. Glnglva lnflltrasyonu gösteren lösemi tipi B) Diffüz büyük hücreli lenfoma
aş ğıdakll rden hangisidir? C) Foliküler lenfoma
D) Lenfoblastik lenfoma
A) Kronik lenfositik lösemi E) Mikozis fungoides
B) Kronik miyeloid lösemi
C) Akut miyelositik lösemi Doğru cevap: A
D) Eritrolösemi
E) Akut megakaryositik lösemi

Doğru cevap: C
 TUS HAZIRUKMERKEZLERİ

4. Yama, plak ve nodul evreleri olan, pautrier 10. Aşağıdaki plazma hücre diskrazilerlnin hangisinde
mikroabselerinin görüldüğü lenfoma tipi aşağıdakilerden hiperviskozite ön plandaki semptomdur?
hangisidir?
A) Multiple myelom
A) Mikozis fungoides B) Loka lize plazmositom
B) Kaposi sarkomu C) Waldenström makroglobulinemisi
C) Diffüz büyük B hücreli lenfoma D) Ağır zinc ir hastalığı
D) Foliküler lenfoma E) Primer amilo idoz
E) Burkitt lenfoma
Doğru cevap : C
Doğru cevap: A
11. Aşağıda akut miyelositer lösemi tipleriyle ilgili olarak
5. Aşağıda belirtilen hücrelerden hangisi Nodüler verilenlerden hangisi :an.l.ıi1!ı:7
Sklerozan Hodgkin lenfomaya özgüdür?
A) AML o lguları FAB sınıflaması.ı;ı,a göre 8 alt gruba ayrılır.
A) Popcorn tipi Reed Sternberg hücreleri B) AML M2 en s ık görülen tipidir .
B) Histiositler C) DİK gel i şimi en sık AM L M3 'te gözlenir .
C) İmmunoblastlar D) En iyi prognoz AML M2 'dir.
D) Laküner Reed Sternberg hücreleri E) Down sendromuyla birliktelik en sık AML MTde görülür.
E) Klasik tipte Reed Sternberg hücreleri
Doğru cevap : D
Doğru cevap: D
12. ~ Jak mutasyonunun görüldüğü myeloprollferatif
6. Aşağıdaki Hodgkin lenfoma alt tiplerinden hangisinde hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
hastanın EBV geçirmiş olma olasılığı en yüksektjr?
A ) Kron i mye lositer lösem i
A) Lenfosi tten zengin tip Hodgkin lenfoma B) Po listem ia vera
B) Mikst sellü ler tip Hodgkin lenfoma C) i ye l ofıbroz i s
C) Nodüler sklerozan tip Hodgk in lenfoma D) Esa ns iyel trombos itoz
D) Lenfosi tten fakir tip Hodgk in lenfoma E) Sistem i mas tosito z
E) Lenfosit predominant tip Hodgkin lenfoma
Doğru cevap : B
Doğru cevap: D
13. Myastenia gravis ile ~ birliktelik gösteren timus
7. İmmünhistokimyasal inceleme soncunda CD20 ile patolojisi aşağıdakilerden hangisidir?
pozitif boyanan Reed-Sternberg hücreleri hangi Hodgkin
lenfomanın özelliğidir?
A) Timus aplazisi
B) Timoma
A) Lenfosit predomina nt tip Hodgkin lenfoma C) Timus hipoplazisi
B) Mikst sellüler tip Hodgkin lenfoma D) Timus agenezisi
C) Nodüler sklerozan tip Hodgkin lenfom a E) Timus hiperplazisi
D) Lenfositten fakir tip Hodg kin lenfoma
E) Le nfositten zengin tip Hodgkin lenfoma Doğru cevap: E

Doğru cevap: A
14.
1. Malignite kriteri kapsül invazyonudur
8. Aşağıdakilerden hangisi klasik Hodgkin lenfoma
tiplerinden farklı olarak lenfohistiositik tip Reed Stenberg il. Timik epitelden köken alırlar
111.Malignleşirse en sık skuamöz hücreli karsinom gelişir.
hücreleri(POPCORN hücreleri) ile karakterizedir?
Timomalar için yukarıdakilerden hangisi/hangileri
A) Lenfositten zengin tip Hodgkin lenfoma
doğrudur?
B) Mikst sellüler tip Hodgkin lenfoma
C) Nodüler sklerozan tip Hodgkin lenfoma A) 1
D) Len fositten fakir tip Hodg kin lenfoma B) 1 ve il
E) Lenfosit predominant tip Hodgkin lenfoma C) 1ve 111
D) il ve 111
Doğru cevap: E E) 1-11ve 111

9. Aşağıdakilerden hangisi Multiple miyelomun Doğru cevap: E

özelliklerinden biri geğfutir?
A) İskelet sisteminde zımba deliği tarzında litik lezyonlar
vardır
B) IL-6 ' nın kanda yükselişi kötü prognozu gösterir
C) En az % 50 olguda böbrek yetmezliği gelişir
D) İdrarda Bence jones proteinürisi saptanır
E) % 90 oranında monoklonal lgM üret imi söz konusudur

Doğru cevap: E
 MERKEZLERİ
TUS HAZIRLIK

Notlar .....

-
·····························..·································..··············........... ........ ................ .
 TUS HAZIRLIKMERKEZLERİ

Notlar •.•.•

•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• •• ••••••• • ••••••••••••••• • •••••• !"1••••••••••••• •

 •
ONLINE SATIŞ
www.klinisyen.coın

ARADIĞINIZ HER ÇEŞiT TIP KiTABIIBlil l DE

1

TUSDATA ŞUBELERİ ve KİTAP SATIŞ OFİSLERİ

Atatürk Bulvarı 131/7 Milli Müdafa Caddesi GeçimSokak Na: 33/A Mareşal Fevzi ÇakmakCad.
TUSDATA Kızılay (Alman Kültür Kalemciİş MerkeziNo:16 Çankaya/ ANKARA Ne:9/3 Beşevler/ ANKARA
MERKEZ Merkeziüstü) Kat: 7 Kızılay

1
O (312) 418 44 68 O (312) 418 57 47 O (312) 363 46 52 O (312) 223 46 51

Kumrular Sokak No:20 Kürkçüb'l!:ı

Mah. Albay Faik SözenerSok. Halkalı MerkezMah.
Cerrahpaşa ad. No:53
ANKARA Çankaya/ Ankara Denizbanküstü No:17 KarakolSk. No:l Katl No:8
(Kumrular) .
Haseki• Fatih Kat4 Kadıköy Küçükçekmece• İstanbul
(Namık KemalOrtaokuluKarşısı)
4444 887 O (216) 330 59 59 O (212) 698 88 77
0(312) 418 44 40 o 212 589 05 82
CumhuriyetBuly. No:99/7 Vali Hüseyin Öğütcen Cad. Fevzi ÇakmakMah. MahfeSığmaz Mah.
MimarSinan Cd. ınar Sk. AdnanKahveciBlv.
İZMİR
Kat:4M.Rıza iş Merk.
(AnadolubankUstü)Pasaport
Armağan Lü Apt. 31/2
Balçova/ lzmir
.. No:3 Kat:l :2 5 79005 Sok.Ayşe Hanım Apt.
O (Z3Z) 445 71 57 Ust Kalnarca · Pendik ZeminKat · Çukurova
O (232) 279 09 42 O 21 396 92 04 O 322) 233 30 93
......D.(555)_690 91_59......
186/1 Sok. No:1/A BahçelievlerMah.Atatürk Bulv. Karaman Mah. Arapsuyuf:1ah.Atatürk Bul.
ASYATIP 89rnova/İzmir No: 324/A Merkez/ ADIVAMAN . Milli EgemenlikCad.
(EgeUni. Hası. Karşısı, Özelidareiş Merk. Kat:7 Altınay iş mrk. Ne: 63
(SamosOtel yanı,
KİTABEVİ ShellBenzinist. yansoka~,) İmam Hatip Lisesi Karşısı) No:74 (Ptt Karşısı) Kat: 3-4-5 Konyaaltı
O (232) 342 21 21 O(533)564 54 39 O (272) 214 45 86 O (242) 228 46 57

-
KültürMah.3851.Sok. Zafer Mahallesi Avenue Veraj Biznes Markazi
Sci Martaba Bakı Şahari , Hisariçi Mah.
' TürkmenApart. Ne: 21/ 3·4
ANTALYA! Üniversite Varyantı Cad. Nasimi Rayonu,Sül~man Yaymacılar Cad.No:27/3D
No:18/48 Efeler/Aydın
(Kepez) (Giriş Kat)Kepez/ ANTALYA
O (256) 215 35 77 Rgtkm.i'm~·~~ı, ı~A O (266) 244 44 94
O (242) 226 27 28

1
05168442 50

il
Karaköymah.Şehit OzanÖzenCad.
Dumlupınar Mah.
Cumhuriyet Mah.Berber YunusEmreMah.Süleyman
No: 7 / 21-22 MerkezAbant izzet
FerrahSok.No:4 Bursa Şükrü Sok.No:2/A DemirelBulvarı 6428 . sok.
eow BaysalÜniversitesi Yaşam merkezi
O (224) 441 58 87 Çanakkale No:lD Denizli (Üstgeçityanı)
O (374) 217 33 99 O (286) 263 66 44 O (258) 213 44 20

,;,.,u,,.I
-
AbdurrahmanMah. Üniversite Mah.
Ekinciler Cad.Kalender Kültür Mah.Hastane Cad. Talat Paşa Asfaltı No:168 Karşıyaka Sok.Na: 20
Center Kat:2 No:4-5 Na: 134 Kat 1-2 D Blok 3.Kat No:80
Elazığ
O (412) 228 09 64 O (380) 512 25 14 Ayşekadın
O 284 225 58 58 O (424) 236 93 33

ERZİNCAN!
Başba~tar Mah. Hacı Ali Akın Cad. Yukarı MumcuMah. BüyükdereMah. ,/\kasmasok
No: 57/1 Güneş Apt. Altı• Erzincan Yed ıtepe Mah. 85088
Yeditepe Sok.
DabakhaneSok.Atatürk Evi No: 1-8 (ESOGU Tıp Fak.
O (446) 226 02 25 Çaprazı Enfüzİş Merk.Kat:5 Tramvaysondurağı) GAZİANTEP Ne 4/A Şahınbey
No:4/A Şahinbey

O (442) 235 18 25 O (222) 239 35 75 O (342) 215 14 00

O (533) 490 09 09
Akıncılar Mah. Dr.Mehmet ModernevlerMahallesi Haydar Bey Mahallesi Hunat Mah.Hunat
HATAY 1 Serçe(ad.İnci Sitesi
C Blok No:32 Serinyol
O (326) 245 58 81
3154 SokakNo:1/4
Isparta/Merkez
O (246) 223 44 54
KarasuBulvarı Yeşilkent Sitesi
GBlokNo: 16/0 Onikişubat
O (344) 221 32 80
Hatun Cad.Na: 20 Kat:3
Melikgazi · Kayseri
O (352) 231 56 70

Yenişehir Mah. 259. Sok. Mehmet Ali Paşa Mah. Abdülaziz Mah.
Baki Kornsuoğlu Bu l varı Atatürk Cad.No:9 Kat2
8/44 Yahşihan· Kırıkkale Bağdat cad. No:189/2
KIRIKKALEI (Tıp Fakültesi Karşısı) Kaplan İş Merkezi
Ne: 534 Umuttepe (S incaı Market üstü)
O (262) 359 1113 Za er Meydanı
O (318) 310 17 77 O (262) 323 33 50 O (332) 350 66 46
GaziKemalMah.SinemaSk. CevherizadeMah. Uncubozköy Mah. GMKbulv. Eğriçam Mah.
Birlik Apt. Kat:4 M.EgemenlikCad. 5527 Sok. 22224 Sok.Vatan
KÜTAHVAI
Daire: 5 Merkez• Kütahya lEmeksiz Cad"k No:5/1 Merkez · Manisa Bilgisayar üstü Ors Plaza
Aşı lar Sok. No:l /1 Katı No:203 • Yenişehir
O (274) 666 00 07 O (422) 325 12 84 O (236) 236 32 22 O 324 325 59 33

HUĞlA 1 Drhaniye Mah.Sağlık Sk.

Na: 19/8 Merkez• Muğla
0(252) 212 85 25
O (507) 483 88 45
Şarkiye
OsmanPaşa
Mah.
Cd. No:70
(HCBSBan~as ı Arkas ı,
Oski Ustü)
O (452) 20111 55
Atatürk Cad. Terziler Çarşısı
İ s l a m paşa Mah. 2 No'lu
Şeh i t l e r
(T ıp
Cad. Na: 38/ 8
Fakültesi Ka r ş ı sı )
O (464) 217 77 61
Mimar Sinan Mah.
ismet İnönü Bulv. No:152
Atakum
O (362) 432 89 78
De~irmenaltı Mah.
Paşa bağ ı Mah.Adalet Cad.
SemercilerMah.ÇarkCad. Degirmenaltı cad.
SAKARVAI Na: 59/3 Sakarya
O (264) 777 22 34
Kat:5 No:2
(EskiY i mpaş Üzeri)
O (346) 224 22 29
No:9 ŞUTSO Binası
B Blok Kat:5
O (414) 216 82 22
Bilge Çarşı No:l Kat:3
Süle~manpaşa-Tekirdağ
O 82 260 62 88

TOKAT I __
_ Mah.ValiZekai
Yeşilırmak
Gümüşdiş Bul.Muratdağı Plaza
No:9Kat:4-5 OfisNo:42
O (356) 212 44 04
O 506 834 89 68
Gazi Paşa Cad. Şehit Ercan
Aygün SokakNo:5 Kat2
O (462) 321 20 25
Kazım KarabekirCad.
Yavuzlarİş Merk. Kat:4
0(432) 214 70 44
Uzun Mehmet Cad.
Apaydınlar Mercimek
lşhanı No:21 Kat:4
O (372) 222 00 10

Ai:LAROA
SOSYAL OAYANINIZOAYIZ

TUSDATA TUS-DATA
İMTİYAZ SAHİBİ ve
YAZI İŞLERİ MÜDÜRÜ
A.Ş . ADINA

Yıl:9 • SAYl:3 Uz. Dr. Sami SELÇUKBİRİCİK