ANALES DE ()UIMICA Revista de la Real Sociedad Espafiola de Quimica Segunda época olumen 110 | Némero 1 | Uae ee Sete ReMem aC) TODO ES cuiivca Yeo ANB eo FLOSORA DELA QUINICA R, HSTORADELAQUca . ULEAD LAGUNA ke aid Feat in ‘AO INTERNACIONAL DELA CRSTALOGRAFIA QUIMICA@ ALDAICH Need a Molarity Calculator for your Acid/Base solutions? Add Aldrich Normality & Molarity Calculator Aldrich Normality and Molarity Calculator Features + Calculates molarity for known acids and bases + Calculates solutions of a solid reagent + Dilutesa solution of known molarity + Gets results at the click ofa button + Runs on your iPhone® and iPad* mobile digital devices Benefits Sasi | + Saves time over hand calculations ESRRtss rmarigam enemas senso + Incteases accuracy of calculations Easy-to-Use 2a Eee mee = 1. Select Acid or Base fom drop down menu seen cuevoun acto IE SE | 2 Density, FW, and Wt. % will auto-populate 4,Click on Calculate" “a “ 3. Input desired volume and concentration . ‘Add Aldrich to save time and access the iPhone and iPad are ademarks of Anple Inc, reqlstered Inthe US and etralityend Molarty Colculetor at ‘other counties. Aldrich.com/calculator Pe eecsic peeseare Socios Corporativos + Aldrich Quimica + Janssen Cilag + Bruker + Lilly Espana + Cepsa + Sugelabor + Feique Real Sociedad Espafiola de Quimica * Junta de Gobierno Presidente Jesis Jiménez Barbero Vieepresidentes Agus LledisFaled José Manuel Pingarén Carraztin Secreturio General Pedro J. Pérez Romero Tesorera Paloma Vaier Sedeto Orive itor General Bernardo Herman Gara Vocales Valentin Garcia Baonza Pilar Gémer Sal Pitar Goya Laza Emilia Ilesias Martinez Sonsoles Martin Santana, Miguel Angel Miranda Alonso (MP Teresa Pineda Rodriguez Mariona Sodupe i Route Ex Presidente Nazario Matin Les Presidente de Seccones Territoriales Alicante Miguel us Asie Aragin ‘Concept Crmeno Flora Astoras Mana Elena Dis Garcia Catauna Antonio Enver Pablo ‘Castit-Ls Mancha sin Reaper Lez stremadars Neca Ga Carls Sa Granada Jaan Manvel Slat Perearin Islas Baleares José Manuel Sal Rodriguez Islas Canarias ‘Femando Gavi Tlado La Rioja Peco 1 Campos Garcia Maar Juan Jose Vaquero Lépez Mata Juan Teodoro Lopez Navarte Masia Alberto Requena Rodriguez Navarra Vase Pats Vaseo Pascual Roa Polo Salamanca Miguel Angel Bates Muox Sevilla Rosario Feminer Femindez Valencia Gregorio Atenio Aguilar Valladolid san 4 Cares Gonzsler Presidentes de Grupos Especalizados ‘Adsorciin Jose Rubén Garcla Menéndez CCalorimetria y Analisis Térmico Francisco Frags Lopez Coloides eInterfses Jacqueline Forcada Garcia Cristalografiay Crecimiento Cristaling Fecnando J Lahoz Diddetica Historia Manuela Martin Sinchez Eleetroguimica Vicente Montiel Leguey Fisica Atémica y Molecular Alberto Garcia Vela Fisca del Estado Sélide Carmen Ocal Garcia Fotoquimiea José M* Alvarez Pez Hidratos de Carbone Francisco Santoyo Gonzile Historia dela Ciencia Pascual Roméo Polo Ingenieria Quimiea Ange! raion Gulis JovenesInvestigadores Quimicos egos Miliin Medina [Nanociencia y Materiales Moleculares Angela Sastre Santos Pelimeros Julio San Romin Del Baio Quimica Agricola M* Luisa Gonzslez San José ‘Quimica Bioligica José Luis Mascaras Cid Quimica det Estado Sétdo Regino Sicz Puche ‘Quimica Inorganica Jaime Casabs Gisbert Quimica Orginica Joan Boseh Cartes ‘Quimica Organometica Peo J, Pérez Romero (Quimica Productos Naturales Isidro Gonzile Collsdo Reologia Antonio Santa Mara Tharbura ‘Resonancla Magnétiea Nuclear Oscar Millet Aguila-Galindo ‘Termodinsmiea José Raméa Solana Quirés Representantes ANQUE Emesto Casateds Matin [RSEF Bianchi Méndez Mart Revistas patrocinadas por la Real Sociedad Espafiola de Quimica ChemViewsANALESDE QQUIMICA | Undversidad Rey Juan Carlos Comité Etoria Manuel Bl Universidad de Cordoba sa (30913 944356 Fax (3) 9154559 ‘one on Le Avil. rtpwww.auladoc com Depésito Legal: M-232-1958 ISSN: 1575-3417 Anales de la Real Sociedad de Quimica Volumen 110 ¢ Namero 1 ¢ Segunda época Enero-Marzo 2014 Sumario Eaitorial Bernardo Herrin Investigacion Quimica Hoja de ruta para el diseto de sustitutos seo . s Marfa Valle esi Sintesisestalitcaasimetria jes posible emular ala naturaeza?. Carmen Néjera I control de la helicidad en poifenilacetilenos: estructura y nanoestructuracin. 2 Filis Freve ‘Quimica y Medio Ambiente Retos actuales para a captura y almacenamiento de CO; 30 Joaquin Sivestre-Albero, Ana Silvestre-Albero, Mivian B. Casco, Francisco Rodrigues Reineso Filosofia de la Quimica EI mundo visto alos (casi) ochenta aos 235 José Elguero Historia de la Quimica La eunién de la Asociacin Internacional de Sociedades Quimicascelebrada en Bruselas en 1913, 39 Gabriel Pinto, José M. Hernandez, Manuela Martin, M. Teresa Martin Richard Chenevix, un gran quimico deseonocido. Parte 1. Resumen de su vida e Jnvestigacin en nique, paladi, arsénico y antimonio. Jaime Wisniak Richard Chenevit, un gran quimico desconocido, Parte 2. Investigacin en cloro y sus derivados, nomenclatura filosoflaquimica y sustancias orgnicas Jaime Wisniak Divulgacién de la Quimica La energia: un recurso estratéyico. 4 Valentin Gonzales Afio Internacional de la Cristalografia La crstalografa en el cine . oR Laura Torre-Fernindez, Santiago Garcia: Granda Crialogrf: Inmagine IVC, El mistrio de loess ius, 1SC20014 y La cristslografis en la web. 1% Noticias de In RSEQ cee BI ‘Noticias Clentifieas RelevantesEditorial ‘Nuevos tiempos, momento del cambio. Este el iltimo nimero de Anales de Quimica que se publica en papel. A partir del proximo, la edicin de la revista ser slo en formato web. Este es un paso impor- tante en la modemizacién de la RSEQ y debe ser empren- dido con espiritrenovador, con un nuevo equipo. Por eso, sta es la tltima vez.que escribo este editorial, pues dejo el puesto de Editor General de Anales de Quimica. Quiero ‘empezar este editorial con el agradecimiento a los miem- ‘bros de mi Comité Editorial, a todos los que han contri- bbuido con resefas y restimenes para Ia secciones Noticias de la RSEQ y Noticias Cientificas Relevantes, a todos los autores de Ios articulos y a todos los socios de la RSEQ. ‘También quiero agradecer a ADI el magnifico trabajo que hhan realizado en el disefio y produccién de la revista en papel. Han sido dos afios de intenso y gratificante trabajo, fen los que he podido contactar y colaborar con muchos apasionados de la uimica y de laciencia. Al nuevo editor, Profesor Miguel Angel Sierra, y a su equipo, les deseo todo lo mejor en esta nueva etapa de Anales de Quimica. En enero de 1913 se fund6 la Sociedad Espatiola de Fisica y Quimica (SEFyQ), cuyo primer presidente fue José de Echegaray, ingeniero, matematico y Premio Nobel de Literatura. Entre los acuerdos de la prime- 1a junta directiva estuvo el de crear una revista como ‘vehiculo de comunicacién cientifica. En marzo de 1913 se empez6 a publicar Anates de Fisica y Quimica. Esta revista, con ligeros cambios en nombres y formatos, se hha publicado en papel desde hace 111 affos, con lat cexcepeién en 1938-39. Con este nimero comienza el vvolumen 110° de su andadura Desde los origenes, nuestra revista y sociedad ha pasado por momentos diversos, que fueron resumidos ‘en 2003 por Antonio Moreno (Anales Quim. 2013, 99, 24), Hay que destacar que, en el origen, la revista servia para que los grandes fisicos y quimicos de la época (en Ja denominada Edad de Plata de la Ciencia Espaiola) publicasen sus resultados de investigacién. También la revista fue el medio con el que se informaba a los socio de Ios acuerdos tomados en la Junta de Gobiemo. La por- tada de este ejemplar recoge una imagen con los primeros articulos publicados en los Anales de Fisica y Quimica, cen Ia que encontramos nombres destacados de la ciencia espaftola, como Cabrera, Rodriguez Mourelo 0 Mier; ¢ investigaciones sobre temas de actualidad en aquella poca y que actualmente son clisicos: rayos catédicos, ‘ondas hertzianas, sustancias emisoras de luz, y densida- des de vapores (y determinacién de masas moleculares). En los iltimos aflos, la revista ha tomado un eariz mas divulgativo, intentando llegar a pitblicos de muy diver sos dimbitos, desde investigadores a estu- diantes _preuniversi- tarios. Hemos creado rmuevas seeciones (La Quimica en la Web, Quimica y Sociedad, etc.) y hemos poten- ciado otras ya existen- tes, especialmente la Enseftanza de la Qui- mica e Historia de ta Quimica. En muchas de estas facetas ha eontribuido especialmente el Profesor José Elguero, que desde 1967 hha publicado 66 articulos. En esta edicién publica su 67° articulo, presentando reflexiones personales que tienen tun aleance general sobre un tema, por desgracia, no bien tratado por los quimicos: la Filosofia de la Quimica, ¥ con el que abrimos una nueva seccién en Anales de Quimica, ‘También en este nimero nos hacemos eco de los recientes galardones recibidos por nuestras colegas, las pprofesoras Maria Vallet-Regi y Carmen Najera. Maria haa sido galardonada con el Premio Miguel Catalin de la ‘Comunidad de Madrid y Carmen ha ingresado en la Real ‘Academia de Ciencias Exactas, Fisicas y Naturales. Con tstas distinciones queremos rendir homienaje a nuestras ‘compatieras y su gran labor cientifica, pero también que- remos reconocer el importante papel que la mujer juega fen la ciencia, no siempre suficientemente apreciado. ‘Quiero personalmente agradecer a Carmen y a Maria que hayan escrito sendos articulos para esta ltima edicién en papel de Anales de Quimica. ‘Aunque ya hace varias ediciones que nos venimos cupanda de ello, en este primer nimero de Anales| de Quimica en 2014 podemos decir que ya estamos celebrando el Aho Internacional de la Cristalografia. La eristalografia y la quimica han llevado trayectorias paralelas desde que, en 1912, los Bragg (padre € hijo, W.H.y W. L.) demostraron que la difraccién de rayos X. es una poderosa herramienta para estudiar la estructura de sustancias quimicas. Paralelamente, la quimica ha ‘contribuido al avance de lacristalografia proporcionando materiales de estudio, métodos y conceptos, Esperamos que, al igual que en el Afio Internacional de la Quimica, 2014 sea el comienzo para que aumente la percepcién social de fa cristalograffa, Espero que disfrutes con ta lectura de esta revista. Hasta siempre. Bernardo Herradén Garciaa ~ Investigacién Quimica Hoja de ruta para el disefio de sustitutos dseos Maria Vallet-Regi Resumen: En este articulo se intentaexplicar cul puede ser una hoja de ruta par el diseto de sustiutos 6seos Palabras clave: Disei,ingenicria de tejidos, nanopaticulas, sustitutos eos. Abstract: This paper attempts t describe potential road map in the design of bone replacements. ‘Keywords: Bone replacements design, nanoparticles, tissue engineering. Disefto y serendipia Cuando se habla de sustitutos dseos, se entiende que se implantarén en el cuerpo humano y por tanto estarin en intimo contacto con Tos tejidos vivos. Hasta hace unos 1poc0s afios, esto se contemplaba desde la dptica de piezas 0 {implantes donde todo se focalizaba en el mundo macroseépi- co y en el material, Mas recentemente se tiene en cuenta la rnanométrica que contribuye al buen rendimiento de los biomateriales que se implantan. Y en la actualidad, también se trabaja a escala nanométrica, disefando dispositivos que ppuedan realizar determinadas funciones dentro del cuerpo hhumano."* Cuando nos enfrenatmos al diseRio de cualquier material © implante surgen dos altemnantivas: serendipia 0 diseilo, Si bien es verdad que con la serendipia no se conseguiria nada ‘nuevo sino se esta preparado para descubrir aquello que sin buscarlo se ha encontrado, también lo es que, con una buena formacién cientifica, la serendipia ha dado muy buenos resul- tados. Pero realmente fo que aun investigador le gusta es traba- jar bajo diseio. Esto es, tener unos objetivosclaros,planificar el trabajo a realizar para aquello que se disel y llevarlo a cabo. Sin duda alguna, esto es el trabajo més motivador. Por diseio se han obtenido materiales como el nasicd y el sia- Jn, ambos conductores iénicos ripidos, disefiados desde su origen para esa aplicacién en conereto, 'Y aunque el azar es como buscar una aguja en un pajar, la serendipia tiene un valor afadido y ha permitido obtener M. VR Dpto. Quimica Inorginica y Biinorginice. U.CM., 1L1.S. Hospital 12 de Octubre i+12. Madrid, Spain CIBER de Bioingenieria, Biomateiales y Nanomedicina (CIBER-2BN) (Ce: vallet@ucm.es An. Quin. 2014, 11041), 5-10 wow.seqorg excelentes resultados, por ejemplo en materiales que han sido magnificos para nuestra sociedad, como es el caso de los imanes permanentes de Fe),Nd:B 0 la f-alumina como conductor iénico répido. Por tanto, no hay que despreciar nada "a priori”, porque con una buena base cient Hegar muy lejos, El disefio de sustitutos oseos Siguiendo este simil del azar frente al disefio, vamos a i viendo emo disefiar biomateriales cerémicos. Para ello, hagamos una reflexién sobre lo que Ia naturaleza nos enseita de los tejidos duros, huesos y dientes, para tratar de imitarla. Esto es, que esconden nuestros huesos y nuestros dientes, bajo su aspecto macroscépico. El componente mineral de los tejidos duros es una apatit, ‘de tamafio nanométrico y composicién variable, con deficien- cia en calcio y presencia de carbonatos. Estas caracteristicas lo hacen muy reactivo, y 1a naturaleza lo ha elegido ast para asegurar una constante y ripida regeneracién de nuestros huesos, que son composites naturales formados por un com ‘ponente mineral de fosfato de calcio que se forma en espacios confinados entre las moléculas de colégeno. Esta forma de ver los huesos nos da una visidn de su estructura a nivel nano- métrico. Y si queremos fabricar en el laboratorio sustiutos ‘eos, sin duda tenemos que tenerio en cuenta.® Entonces, ala hora de buscar posibiidades para susttuir Aejidos éseos, tenemos dos altemativas: buscar entre las posi- bilidades que ofertan los propios tejidos, por tanto serian bio- ‘materiales naturales o fabricarlos en el laboratorio, en cuyo «aso serian biomaterales atificiales.” ‘Teniendo en cuenta todo esto, debemos considerar como «elementos previos al disefo, los siguientes aspectos: a) qué ccomponentes elegir para fabricar el material; b) con qué cristalinidad; ©) con qué tamafo de particula; d) los posibles efectos estructurales que posea; e) el conformado de la pieza ‘© implante; su porosidad y por iltimo; g) la posible funcio- nalizacién de su superficie. Los biomateriales estin destinados a implantarse en un corganismo vivo, por lo que es decisivo el comportamiento de las eélulas frente a ellos. Asi, es impreseindible que sean biocompatibles Dentro de las posibilidades que existen con materiales, cerdmicos para fabricar implantes 0 sustitutos éseos se puede clegir entre los que tienen comportamiento biodegradable, (© 2014 Real Sociodad Espaila de QuimicaFigura 1. Diagrama de difaceion de rayos X de hidroxiapatita mi- neral, de hueso y de un video. Los recténgulos en la férmulaindican ‘vacantes, esto es, posicones vacias en esa subred, bioactive o inerte. Pero en esta clasifcation no solo inter viene la composicin, también el tamafio de partcula, la cristalinidad y la porosidad. Para una misma composicion, ‘cuanto mis pequeto sea el tamafio de particula, menor su crstainidad y mayor su porosidad, mis degradable sera la biocerdmica La crstlinidad es otro pardmetro decisivo para la react- vidad del material. En la Figura 1 podemos ver la baja erista- Tinidad del hueso comparado con el mineral apatita. Esta baja cristalinidad es un factor decisivo para la enorme reactividad de ruestros huesos. Buscando posiblessusttutos éseos en los {que prime la baja cristalinidad, o incluso la no crstalinidad, tenemos como perfectos eandidatos, los vidrios. Dentro de la eristalinidad de los tjidos duros de nues- tro cuerpo hay diferencias entre hueso, esmalte y_ dentina FI hueso y Ia dentina son muy similares en cristalnidad, y significativamente es mis baja que la del esmalte. Las dos primeras deben regenerarse constantemente, El esmalte esta programado para resstra la funcién de masticacin. Para que cumplan bien con su misién ls naturaleza les confieredistinta cristalinidad. Disefar la forma de los implantes, asf como su porosidad es otro aspecto a tener en cuenta. Tres métodos bastantes ccomunes para dar forma alas biocerdmicas son la fabrieacién de espumas, el electrospinning y la impresion 3D; y todos ellos logran obtener piezas porosas a temperaturas bajas. Es importante el diseiio de andamios tridimensionales y con porosidad interconecta para utlizarios en ingenieria de tej- ‘dos. Sobre el andamio se sembrarén las células que junto con las moléculas bioactivas que atuarin como sefiales, potencia- wn la egeneracion del hueso. En medicina regenerativa son necesarios los andamios, controlando tanto su morfologia como su arquitectura, que tienen que tener un diseo prestablecido. Para su fabriacién es necesario en primer lugar snttizar biocerimicas por méto- dos de baja temperatura para asegurar el pequeflo tamafio de partcula, y por tanto su alta reactividad, y con este material de partida buscar un procedimiento para el conformado sin zumentarnisucristalinidad ni su pequefto tamatio de particula, (© 2014 Real Sociedad Espaola de Quimica www. Maw Valle-Reet Las tecnologias sol-gel y precipitacién controlada son ‘buenos métodos para conseguir estas nanoapatitas. Y la posi- bilidad de incorporar agentes directores de estructura puede ppermitir diseftar porosidad en la nanoescala, que tiene especial, interés para aumentar su reactividad, asi como para poder util zat los nanoporos para hacer quimica en espacios confinados.. De esta forma, escalando los pasos a dar para el disefio de bbiomateriales destinados a Ia regeneracién dsea podemos lle~ gar a seleccionar composiciones altamente bioactivas dotin- dolas de propiedades osteo-estimuladoras. En la bibliografia se han descrito familias de biocerimicas muy reactivas como son nanohidroxiapatitas, nanoapatitas carbonatadas 0 vidrios bioactivos, que pueden ser e! punto de partida.* Los andamios macroporosos tridimensionales con poro- sidad interconectada tienen que permitir y facilitar que las ccélulas puedan adherirse, crecer y prolferar, no solo en su superficie, también en su interior. ¥ esto tiene que tenerse en ‘cuenta desde el prineipio del disefio macroestructural de estos andamios’ También hay que controlar la meso-arquitectura, dise- ffando mesoporos donde se puedan confinar moléculas con actividad terapéutica. Esto constituye un valor aiadido a los andamios. Y no hay que olvidar la funcionalizacién de ta superficie, tanto para un mayor acercamiento a la biologia y por tanto al buen rendimiento de la regeneracién sea, como para funciones de carga y liberacion de firmacos.!” Andamios tridimensionales de nanoapatita A continuacién se expondré un ejemplo conereto de fabricacién de andamios tridimensionales de nanoapatita La razin para su disefio es que los grandes defectos dseos necesitan andamios para guiar y estimular el crecimiento del hhueso. Y tienen que ser tridimensionales y con una red de pporos interconectados para que exista crecimiento celular y transporte de nutrientes y desechos metabélicos. Tienen que ser biocompatibles y bioreabsorbibles para ir desapareciendo simulténeamente a la formacién de nuevo hueso, con una superficie quimica aceptable para la adhesin, proliferacién y diferenciacién celular. ¥ con propiedades mecdnicas similares alos del tejido a implantar. En primer lugar se selecciona una nanoapatita dopads con silicio, para potenciar su reactividad. La razén para doparla es que esta demostrado que la entrada de silicio en la ‘estructura apatita juega un importante papel a nivel microes- tructural El silico queda incorporado en la apatita, que sufte ddeterminadas distorsiones que pueden justificar una mayor reactividad, Por tanto, el punto de partida debe ser la sintesis, de Ia hidroxiapatita dopada con silicio de tamafio nanométri- co."! Posteriormente se funcionaliza su superficie con grupos amino, porque en el disefio quimico que se esti haciendo, se pretend unir covalentemente una hormona, la PTHIP: por- que, en principio deberia inhibir la actividad osteoclistica y favorecer Ia formacién de hueso. Y por tltimo, se tienen que tener previstos los experimentos con cultivos celulares para ‘medir la regeneracién ésea. Como método de sintesis se elige, por supuesto, uno de via himeda; para asegurar el tamaiio nanoméirico de la biocerimica El paso siguiente es conformar la pieza. Para ello hay que elegir métodos que no impliquen ni altas temperaturas ni altas, 509.078 An. Quim. 2014, 1101), §-102 de ruta para el dso de susttts bes eee Fgura 2 Se puede seguir el proceso para a fabricacion de implantes, personalizados, presiones, y que permitan diseflar implantes a medida, Los equipos de impresién 3D son una buena altemativa. A través de un TAC y Hlevando los datos a un ordenador se pueden ar las ordenes al equipo de impresién 3D para fabricar el implante a medida (Figura 2). Este implante se puede colocar directamente en el paciente 0 utilizarlo como andamio en ingenieria tisular. De esta manera se fabrican personalizados, para un paciente en conereto, donde se requiere sustituir con tun implante exactamente la parte daiada o extirpada, Los andamios ideales para ingenicria de tejidos deberian proporeionar un soporte mecénico biocompatible, una tasa de degradacién apropiada, poros interconectados con una distribucién del tamaiio de poro apropiado, reconocimiento biolbgico y por tiltimo, que sea nicho adecuado para el desa- rrollo de tajido. Siguiendo con nuestro ejemplo, La PTHrP es una proteina relacionada con Ia hormona paratiroide, y es inhibidora de Is resorcién sea osteoelistica, por lo que seria importante utlizarla para funcionalizar la superficie de los andamios.!? Para ello hay que preparar su superficie, y una buena opcién cs dotarla de grupos amino. Por métodos quimicos se puede Figura 3, Hoja de ruta para la fabricacién de sustitutos 6seos An. Quim, 2014, 110), 5-10 wow.seqorg realizar la funcionalizacién con estos grupos, y por termogra- vimetria y andlisis elemental se pueden confirmar la presencia de grupos amino en el andamio, que son ideales para adherir la PTHOP a través del grupo carboxilo del tript6fano, Y los, métodos de espectroscopia infrarroja FTIR y RP-HPLC per- ‘miten confirmar y cuantifiar su presencia Ahora ya solo resta realizar los estudios in vitro para confirmar que la inmovilizacién de la osteostatina confie- re propiedades osteogénicas a las hidroxiapatitas dopadas con silicio. Por dltimo hay que hacer los ensayos in vivo y cconfirmar que el disefio propuesto cumple con los objetivos previstos (Figura 3). Andamios con vidrios bioactivos Otro ejemplo puede ser la fabricacion de andamios con vidrios bioactivos como material de partda. Se quieren con- seguir todos los objetivos que acabamos de ver con las apa~ titas, pero esta vex el material de partida seré un vidrio, por tanto amorfo y muy reactive, Y hay que controlar desde su sintesis a escala atémico-molecular hasta su macroestructura ¥ funcionalizacién de su superficie, teniendo en cuanta tanto Ja nano como la microestructura de Tos mismos.!® Los vidrios tienen composiciones muy bioactivas, se pue- den sintetizar por el método sol-gel, se les pueden incorporar agentes directores de la estructura; y con esto se puede con- trolar la porosidad en la nanoescala, ademas de controlar su ‘microestructura. De esta forma se pueden diseRar andamios 3D de forma similar a lo que se acaba de deseribir para las apatitas, con una meso-macro porosidad disefiada para su utilizacién en ingenieria de tejidos, y una nanoporosidad para liberacién controlada de ffrmacos (Figura 4). Figura 4. Sccuencia estructural desde la escala atdimico-molecular de los vidvios hasta la macroestrutual de los andamios. En la parte inferior, ua micrografia de un virio mesoporoso bioactvo y el es ‘quema que indica laposbilidad de inraducir moléculas en sus poros Con este tipo de andamios disefados desde su materia prima hasta su forma exterior y su porosidad interior, se puede dar soporte a la ingeniria de tejidos." Estos andamios pueden diseftarse uilizando tanto materiales derivados de la Biologia como sintéticos biomiméticos, como es el caso de (© 2014 Real Sociedad Espalola de Quimicalos que acabamos de ver. En cualquier caso el andamio debe proporcionar un enrejado que permita guiar el crecimiento de las eélulas y dar soporte al nuevo tejido, ¥ con el debido disefo, pueden servir como matrices para cargar factores de crecimiento, proteinas, células, etc. La respuesta bioldgica inducida por el material esti muy relacionada con las caracteristicas de su superficie como son. Ja rugosidad, la mojabilidad y energia superficial, la movi- lidad superficial, la composicién quimica, la carga eléctrica y Ia cristalinidad. Por tanto, hay que diseflar el andamio ‘eniendo en cuenta desde el material inicial hasta su forma final. Y conseguir funcionalizar su superficie pera lograr un ‘buen rendimiento en adhereneia de factores de crecimiento, péptidos y proteinas que atraigan a las eélulas para lograr la regeneracién tisular. ¥ como valor aiadido, la posiblidad de introducirfirmacos si son necesarios'S Andamios de espumas de hidroxiapatita ‘También es posible fabricar andamios sintetizando espu- ‘mas, por ejemplo de hidroxiapatita. Sus propiedades mecii- nicas serin extremadamente débiles, pero eso se puede solu- cionar recubriéndolas con polimeros biocompatibles. Y de cesta forma, ser perfectamente manejables en quir6fano. Por ‘el método sol-gel y utilizando pluronic F127 se consiguen ‘espumas de nanoapatitas con un rango de porosidad desde 10 nnanémetros hasta 400 micras En la Figura 5 podemos ver todas las escalas de porosidad que coexisten, donde los tamafios por encima de 100 micras, pemiten la entrada de células. Para lograr una consistencia ‘mecéinica adecuada para la implantacién basta con recubrirlas ‘con un polimero, que las refuerza manteniendo su porosi- Por ejemplo, la posibilidad de hacer legar los anttumo- rales directamente a los tumores, lo cual ¢s particularmente ‘mportnte en los easos de metistasis:* Pero aqui también amos un salto, de los implantes a las nanoparticulas, que nz otras, pueden ser mesoporosas de silce, Pueden alber- 27 citot6xicos, ylograr emplear dosis muchisimo mas peque- as que las que se emplean en quimioterapia, En el diseflo de nanoparticulas para utilizarlas como yehiculo para combatir el céncer, los protagonistas serin las células tumorales y las nanoparticulas cargadas con los citotbxicos. Sabemos que las eélulas tienen receptores en su superficie, yen el diseio de las nanoparticulas tenemos que tenerlo en cuenta para funcionalizar sus superficies con agen- tes de localizacién que se drijan preferencialmente hacia los receptores de la céfula tumoral. ‘Los pasos a dar seria: Sintesis de nanoparticulas. ~ Cargarlas con el citotéxico. ~ Funcionalizarlas con PEG para hacerlas invisibles a los macréfagos. ~ Funcionalizarlas con un agente de localizacién para que se dirjan alas células tumorales. ~ Al intemnalizarse la nanoparticula cargada en la eétula ‘tumoral debe liberar el citotbxio. n. Quim. 2014, 110(1), 5-10 ‘ww.r5e9 org ~ Por iltimo, habria que realizar un estudio de la biodi tribucién para confirmar que la terapia ha sido efectiva Existen muchos métodos quimicos para sintetizar las nanoparticulas. Lo importante es ver que por el procedimiento, {ue se siga se obtengan homogéneas en tamafio y forma, con ;poros interiores para alojar farmacos, y con un elevado nime- ro de grupos OH para proceder a distintas funcionalizaciones.. Pero si nos quedamos en este punto del disefio, las nnanoparticulas empezarin a liberar los citot6xicos en cuanto estén en contacto con los tejidos vivos, por lo que para que ‘alga todo lo anterior hay que idear algo més; pues en caso contrario, nos habremos quedado muy lejos del modelo dise- fiado. Lo que queremos es cargar las nanoparticulas y que cl citotéxico se mantenga en su interior hasta aleanzar su destino. Para eso hay que dotarlas con los medios necesarios ppara transformarlas en sistemas estimulo-respuesta, es decir, haverlas inteligentes. Pero esto es otra historia, fantéstica y muy estimulante ‘para el diseio quimico con posibilidades reales de éxito Agradecimientos Quiero agradecer a todo mi grupo de investigacién el trabajo que estinrealizando. A Pilar Cabafias y Jose Manuel Moreno su amistad y ayuda en el procesado de texto y figuras. El apoyo econdmico al Ministerio de Economia y Competividad (MAT2012-35556 ) y Network of Excellence of Spanish MICINN (CSO2010-11384-B) y a la Comunidad ‘Auténoma de Madrid ($2009/MAT-1472). Bibliografia 1, -M.Vallet- Regi, Bio-Ceramics with clinical applications, Wiley, En Prensa, 2014, 2, M. Valle-Regi, Biomateriates, CSIC y Libros de la Catarata, Madrid, 2013. 3. B. D. Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. Lemons, Biomaterials Science. An Introduction to Materials in Medicine, 3" edicibn, Academic Pres, Oxford, 2013 4. -M, ValleteRegi, L. Munuera, Biomateriales Aqui y Ahora, Dykinson, Madrid, 2000, 5. A.J. Salinas, M. ValletRegi, RSC Adv. 2013, 3, 1116. 6. M. Valle-Regi, D. Arcos-Navarrete, Biomimetic Nanoceramics in Clinical Use: From Materials o Applications, Royal Society ‘of Chemistry, Cambridge, 2008, 7. A. Salinas, P. Esbri, M. Vallet-Regé, Biomater Sci 2013, 1,40. 8, M. Vallet-Regi, E Ruiz-Hemindez, Ad: Mater 2011, 23, $177. 9. A. Garcia, I. Izuierdo-Barbe, M. Coli, C. Lépez de Laorden, M, ValletRegi, Acta Biomateraiia 2041, 7, 1265. 10.1. Iaquirdo, A. J. Salinas, M. Vallet-Regi Int J. Appl. Glass Sei 2013, 4 149, 11, M. Vallet- Regs, D. Arcos, J Mater: Chem. 2008, 15,1509, 12. C.G. Trejo, D. Lozano, M. Manzano, J. Doadrio, A.J Salinas, S. Dapia, E. Gomez-Barena, M. Vallet-Regi, N, Garis Honduvills, J. Bojan, P. Esbrit, Biomaterials 2010, 31, 8564 13, M. Vallet-Regi, M. Manzano, M. Colilla, Biomedical appll- cations of mesoporous ceramics, CRC Pres Taylor & Francis Group, London. 2013, 14, M. ValletRegl, Chem. Engineer J. (Special Isue: Porous Inorganic Materials for Biomedical Applications) 2008, 137, 1 (© 2014 Real Sociedad Espaiola de Quimica10 15, M., Vallet-Regi, SRN Mater Sci. 2012, Article ID 608548, 16.1. Gil-Atbarova, M. Vila, J. Badiola-Vargas, S. Sénchez- Seloedo, A. Herrera, M. Valle-Regi, Acta Biomaterialia 2012, 43777. 17, M. ValletRegi F Balas, D. Arcos, Angew Chem. int. Ed. 2007, 46, 1548, 18. I. quierdo, S. Séinchez, M, Colila, MJ. Feito, C, Ramirez, M. TT. Portolés, M. Vallet-Regi, Acta Biomaterialia 2011, 7,297 19, 8, Sinchez-Saleedo, M. Colilla, I. Izquierdo, M. Valle-Regi, ‘Mater. Chem. B 2013, 1, 1595, 20. M. ValletRegi, M. Colla, B. Gonzalez, Chem. Soe. Rev. 2011, 70, 596. ‘Maria Valle Regi 21. M. Manzano, M. Vallet-Regl, Prog. Solid State Chem. 2012, 40,17. 22, E. Ruiz-Hemindez, A. Baeza, M, VilletRegi, ACS Nano 2011, 5.1258. 23, D. Arcos, M. Valle Regi, Acta Materialia 2013, 61, 890, 24. A. Baeza, E. Guisasola, E. Ruiz-Heméndez, M. Vallet-Regi, Chem. Mater 2013, 24,317. 25. Chem. Soc. Rev. Special Issue Themed issue: Nanomedicine 2012, 41, 2521-3012. 26. M. Colilla, B. Gonzalez, M. Valle-Regi, Biomater Se. 2013, 1,114 (© 2014 Real Sociedad Espuola de Quimica wowsseq.ong ‘An. Quin, 2014, 1101), 5-10 arn a Investigacion Quimica Sintesis catalitica asimétrica ,es posible emular a la naturaleza? Cemen Néjera SS Hl gran desarolo de la catilissasimétrica durante Ios dltimos 40 fos la ha converido en la estategia de mayor interés en sintsis sesnere En esi atieulo se revisan nuestras aportaciones en cals aimética homogénea basadas en el dsefo de catalizadores quirales SSmesic scquibles tratando de conseguir procesos sostenibles. Enel caso de la organocailisis se han disefado caalizadores recuperables ‘Sper peeiptacin o por extraccidn aido-base. Enel carapo de la catlisis con complejos metlics se han wilizado tanto Higandos qurales ‘sSspeties como fosforados “privilegiados” usando metales poco contaminants Peabo cine: Organocatisis asimétrica, catalizadores de transferencia de fase, complejo metilios qurales, adieiones nuce6filss,cicloadi- Sones I 3-ipolares, <2 During the las 40 years asymmetic catalysis has become the most important strategy in asyrametri synthesis. In this article our ‘seemsbations in homogeneous asymmetric catalysis focused in ready availabe catalysts are in the development of sustainable processes are ‘pese=ied_In the case of organocatalyss our aim was to design recoverable chiral catalysts by'simple precipitation or acid-base extractive ‘wank-sp is the case of recoverable metal complexes and “privileged” phosphorous ligands and low toxic metals have been used, cpeords: Asymmetric opanocatalysis, phase-ranser catalysts, chiral metal complexes, nucleophilic additions 13-dipolar eyeloaditions. Introduccién La mayoria de las moléculas que encontramos en la ‘ssteraleza son compuestos dpticamente actives, ya que las ‘cazimas de los organismos vivos son quirales y, por tanto, ‘Senden a producir un iinico enantiémero. Asimismo, los ssstemas biolégicos son capaces de reconocer la pareja de ‘ecantidmeros como sustancias diferentes. De hecho, cada ‘=o de los enantiémeros de numerosos productos naturales 'y compuestos sintéticos quirales presenta diferente actividad ‘alogica, siendo uno de los primeros ejemplos el del ami- sseicido asparragina, observado por Piutti en 1886. Asi, Ia Z asparragina no tiene sabor, mientras que su enantiGmero Des dulce. Entre los afios 1958 y 1963 tuvo lugar un hecho <écamitico relacionado con este diferente comportamiento de Jos enantiémeros, la catistrofe de la talidomida. Este medi- ccamento, que es sedante y previene vémitos al administrarlo 12 mujeres embarazadas, se estima que provocé el nacimiento ” Estas condiciones se han utilizado para la sitesi general de diferentes cetonas con rendimientos de 53-93% y ee de 84-97% (Esquema 3). La sintesis del organocaalizador ($)-binam-L-Pro-sulfo y la anelacién de Robinson se han llevado a cabo a escala de {ramos en el caso de la cetona Wieland-Miescher (R = Me) én un procedimiento “one-pot” en dos pasos a partir de la Sticiin de Michael de 2-metil-1,-cielohexanodiona a metil Vinil cetona en presencia de EGN, seguida de adicién del Catalizador para que se produjera la reaccin aldolica inta- molecular. Asi se obtuvo dicha cetona de Wieland-Miescher ‘con un rendimiento del 85% y un ee del 979%,957° ae aie | ern oe ee i Qu Babee m0 ssuno.oree = a Esquema 3, Reaccin de Hajos-Parish-Eder Sauer-Wiechert catali- ‘ada por (S)-binam-L-Pro-sulfo, An. Quin. 2014, 1101), 11-22a Sess catalitcaasimétrica ex pasile emalar la natraleza? Ya que el organocatalizador (S)-binam-L-Pro-sulfo no se pedo recuperar por extracci6n dcido-base como en el caso ¢ (S)-binam-L-Pro, se devié anclarlo a diferentes soportes sslidos, a través del grupo 4-vinilfeilsulfonilo a un polime- roa gel de silce"” mediante un procedimiento sol-gel. Los ‘mejores resultados se lograron con el anclado a gel de silice, ppadiendo reciclarse nueve veces en reaceiones aldélicas inter- ‘oleculares y hasta cinco veces en las intramoleculares sin ‘secesidad de purifcacién adicional (Esquema 3). ‘Tambien se prepararon otras prolinamidas y prolinot sidas mis sencllas, que se han ensayado como organoc: lizadores quirales en reacciones aldélicas. El hidrOgeno del ‘z7upo NH presenta una acidez mayor en las tioamidas que en [is amidas, asi la acetamida tiene un pKa de 25,5 y Ia tioace- tamida de 18,5. Consecuentemente, se favorece la formacién Ge enlaces de hidrogeno mas fuertes que con las prolinami- as. Por ello, se prepararon las prolinotioamidas derivadas & (1S, 2R)-cis-I-amino-2-indanol y de (R)-2-aminoindano ¥y Se ensayaron junto con la amidas como organocatalizado- fs en reacciones aldélicas inter- ¢ intramoleculares. Estas reacciones se Hlevaron a cabo sin disolvente y también en agua, encontrindose que la prolinotioamida derivada del (2}2-aminoindano, daba los mejores resultados tanto para J reaccién aldélica inter- como intra-molecular Hay «que sefialar que fue posible recuperar el organocatalizador por extraccién con écido clorhidrico 3 M y reusarlo después e purifcarlo con una simple recistalizacién (Esquema 4). ‘Tambien en agua se han llevado a cabo las reacciones ald- {cas intermoleculares uilizando la (R)-4-hidroxiprolinamida Gevivada del (R)-2-aminoindano soportada a gel de silice por el grupo hidroxilo.* Este organocatalizador soportado se ha reutilizado hasta 10 veces con excesos enantioméricos de hasta un 92%. = 7 Esquema 4, Reacciones aldolicas con la (S-prolinotioamida de (R)- 2-aminoindano sin disolvente y en agua. Organocatalizadores quirales. Bencimidazoles en adiciones conjugadas La organocatilisis asimétrica basada en la formacién de enlaces de hidrgeno se lleva a cabo con acidos o bases de 4n. Quim, 2014, 10(1), 11-22 Bronsted quirales y ha resultado ser una estrateyi altamente eficiente, especialmente, en adiciones conjugadas.* De forma similar ala catilisis enzimética, en el estado de transicién se forman enlaces de hidrégeno entre el sutrato el catalizador. Dentro de este campo disefiamos unos nuevos catalizadores erivados de la rans-cilohexano-1,2-diamina quiral, cuyos ‘dos enantiémeros son comercialmente asequibles, unida a la posicién 2 del bencimidazol. Este tipo de eatalizador quial tendria carter biftncional, ya que actuaria de un lado como base de Bransted por poseer un grupo amino terciario y por el ‘tr lado el grupo 2-aminobencimidazol atuaria como Scio 4de Bronsted formando enlaces de hidrdgeno. Debido a estas caracieristcas estructurales, tambign se podrian recuperar por extraccin deido-base. Una de las reacciones conjugadas ms estudiadas esl aicin de nitro-Michael. Para al fin se eligi Ia adicién de compuestos 1,3-licarbonlicos a nitroalquenos. La adicién conjugada se Mev6 a cabo en presencia de 10% molar del bencimidazol quiral y de Acido trifuoroacético como co-catalizador, en tolueno a temperatura ambiente y a °C con buenos rendimientos y enantioselectvidades.* La recuperacién del catalizador pudo llevarse a cabo por extrac- cin cido-base (Esquema 5) neem ext (10% m0) FR THAN ma) a No RAN gcomieae Eaquema 5. Adicinconjugad de compuestos 13-ticarbonilicos a nitalquenos catalizada por el 2-aminobencimidazol quia De los cilculos DFT para la reacci6n entre el catalizador derivado del 2-aminobencimidazol, B-nitroestireno, y malo- nato de dimetilo o acetilacetona como nucledfilos, se pudo dobservar que de los dos estados de transicién el de menor cnergia de activacién correspondia a 1a formacién de dos enlaces de hidrégeno entre el bencimidazol y el compues- to 1,3-dicarbonilico (Esquema 5). Asimismo, el estado de transicién que da lugar al enantiémero 2 es unas 4 keal/mol ‘més bajo en energia que el del S, coincidiendo con los datos cexperimentales. Este tipo de catalizadores se ensayaron en otra adicién conjugada, la adicion de compuestos 1,3-dicarbonilicos a {© 2014 Real Sociedad Espafola de Quimicamaleimidas. En este caso, el sistema dimero portador de dos unidades de bencimidazal fue el organocatalizador mis fadecuado siendo necesaria la presencia de écido trifluo- roaeético como co-catalizador. La adicién tiene lugar con ‘buenos a excelentes rendimientos y enantioselectividades, y moderadas diastercoselectividades.*"“ En este caso, 21 organocatalizador pudo ser precipitado y recuperado, junto con el fcido trfluoroacético en forma de sal, por iratamiento de la mezcla de reaccién con isopropanol (ES- quem 8) 7 wh Se © Cee ¥ oun severa| teen | orseost cos mon 5 ep ‘RY salquil, a o-<' Som | rena eee om cesar bare sem On? wn on * tage 6 in cp og ext ve ep tuamnernsi Los estudios computacionales resultaron ser mucho ‘mas complicados que los anteriores. Los estados de transi cién para In adicién de acetilacetona en ausencia de dcido ETS) y ETqg(R) presentan una diferencia de energia de activacion de 1,7 keal/mol, lo cual estd de acuerdo con el '51% ec obtenido en esas condiciones experimentales. La formacién de un enlace de hidrégeno intramolecular entre fas dos unidades de bencimidazol protonadas y sin protonar ‘genera un espacio muy amplio en el que los cuatro étomos de hidrdgeno mostrarian una baja selectividad en la coordi hnacién con la maleimida y Ia acetilacetona. Por el contrario, jncluyendo una molécula de fcido trfTuoroacético, el anién ttifluoroacetato es capaz de enlazarse a las dos unidades de ‘encimidazol eliminando la formacién del enlace de hidrOge- no intramolecular entre ellas y generando un espacio menor tenire los 4 dtomos de H. Los estados de transicién ETpx(S) y ETya(R) presentan una diferencia de enengia de activacién de mas de 4 kcal/mol, que justificaria el 94% de ee obtenido en presencia de dcido triluoroacético (Figura 2)-* Finalmente, EL hecho experimental segin el cual el malonato s6to da bue- has enantioselectividades sin dcido trfluoroaeético indica {que el proceso tiene lugar a través de estados de transicién tipo A (Figura 2). Los edlculos de energis de activacién de cestados de transicién tipo A predicen un 86% ee, siendo el experimental del 81% ‘© 2014 Real Sociedad Espaola de Quimica www.rseq.org (Carmen Néjera Tex), AG'=24.7 kealmol | ETgy(R), AG*=29.3 keallmol Figura 2. Estados de transcin de menor energia para Ia aicion de tcatilactona a maleimida catalizada por el bis(2-aminobencimids- zo) ‘Complejos metalicos quirales. Complejos de Aly binolam en hidrocianaciones Las cianhidrinas enantioméricamente enriquecidas son muy importantes en quimica fina y farmacéutica.” Los méto- ddos mis generales para la sintesis asimétrica de cianhidrinas Se basan en Ia adiciGn de una fuente de cianuro aaldehidos de fcuerdo con dos estrategias catalitias: (a) activando el alde- hho con un dcido de Lewis quiral y (b)activando la fuente de ‘ianuro con una base de Lewis o de Bronsted quia En 2001 nos planteamos la posibilidad de utilizar un catalizador bfuncional que, adems de ser un cido de Lewis, también fuera portador de un grupo amino en su estructura con tl fin de activara los dos reactivos en un complejo ternario. Para ello se eligieron ligands con estructura de binol con sus- tituyentes dialquilaminometi en las posiciones 3 y 3 a os que ‘denominamos binolams.*' Los grupos hidroxilo pueden coor dlinarse al metal, en este caso el aluminio, de forma covalente formado alcoholatos, y ademés permitirian la recuperacién del ligando por extraccin acido-base dado su carécter neta- mente bisieo. De todos los binolams preparados, el derivado ‘dela dictlamina fue el mas fic de aislar vel més estable. ‘La eianosillacin de aldehidos se pudo evar a cabo eon el complejo derivado del binolam y del cloruro de dimetilalu- mminio (Esquema 7). Asi se adicioné el cianuro de trimetisitilo de forme altamente enantioselectva tanto a aldehidos aromé- ticos como aifitcos.%°° La presencia de PhsPO fue crucial } de acuerdo con los célculos DFT se propuso un estado de iransicién en el que dicho aditivo se coordinaria al aluminio ¥yel grupo amino terciario captaria el proton del HCN, por lo {ue funcionaria como base de Bronsted (Figura 3A). El mismo catalizador fue capaz de promover la cianofos- forlacién de los mismos aldehidos a temperatura ambiente y en ausencia de adtivos, en tiempos de reaccién més cor An Oui, 2014, 11O(), 11-22' —— Se caulticnestmdrica des posible emular a la natraleza? Prpo.20%e _Hel xeTms so. = 55.99% en fo 299% cecassos Co ar. ov Se (S-Sinatam Alc me oop Stet fo. = 90.98% coeur Eaqeema 7. Cianaciénes de aldehidos catalizadas por (S)-bino- meaic, fms y con excelentes rendimientos y enantioselectividades ‘Esquema 7). En este caso la existencia de un fuerte efec- 20 Lineal sugiere que la especie catalitica es el complejo ‘Sonimero en equilibrio con especies dimeras w oligémeras ‘soctivas. De las dos posibles rutas (a) cianacién seguida de Sestorlacion 0 (b) cianofasforlacién directa, los estudios < [See — | t | a et-Ree 0 A Ae » Ata a Esquema 8, Mecanismo dela cicloaicién 1,3ipolary formacién de luros de azometino estabilizados. En el ejemplo representativo de la reaccién 1,3-dipolar entre un metalodipolo y un ester acrilco, el control de Ia dias- tereoselectividad 2,5 viene determinado por Ia geometra del dipolo. Asi el metalodipolo puede presentar cuatro conforma- ciones posibles de las cuales la W es la mis estable. Esta con- formacién da lugar alos diastrevisémeros 2,5ci, La confi guraci6n relativa 4,5 viene determinada por a aproximacién endofexo de los dos componentes. Asi el endo-cicloaducto ¢ ¢1 que tiene una relacin 4,5-cs, mientras que en el exo- cicloaducto la relacién es 4,5-rans, Podemos apreciar que la aproximacién endo esti favorecida en el caso de los metalo- dipolos, ya que en este caso el metal plata puede coordinarse al grupo carbonilo del dipolaréfilo, que en este caso es el acilato de metilo (Esquema 9), Esquema 9. Dasteroselectividad en las cicloadiciones 1,3-dipolares ‘de metaladipolos yacilato de met, A pesar de que es posible controlar los aspectos regio y estereoquimicos utilizando una base y una sal metilica, no fue hasta el aflo 1991 cuando se utilizaron sales de cobalto y de manganeso con 2-aminoaleoholes como catalizadores Guirales, pero en cantidades estequiométricas.! Tuvo que transcurrir una década hasta que fue posible llevar a cabo la reaccién enantioselectiva utilizando cantidades.subeste- quiométricas de un eatalizador quiral. El grupo de Zhang 1© 2014 Real Sociedad Espa de Quimica ‘www.rse9.0rg describié por primera vez la reaccién dipolar de de glicina con maleato de dimetilo, utilizando 3% =a complejo formado in situ entre AgOAc y una f fosfina quiral, diisopropiletilamina como base, ex 0°C Los correspondientes cicloaductos, que sox altamente sustituidas, se obtuvieron mayoritariameme configuracidn endo y con excesos enantioméricos: dos entre un 52 y un 97%, En los afios siguientes, grupos desarrollaron nuevos catalizadores basados ex de Ag y ligandos bidentados y también de Cu() y Call difosfinas y ligandos PN y PS. Otro metales como Ni(II) y Ca(I), normaimente con ligandos quirales nados, han sido menos utilizados en esta reaccién 13-DE. iminoésteres derivados de a-aminodcidos.* Ni se obtienen los aductos endo mayoritariamente, y sSlo em caso de los metalodipolos de Cu se observa en algunos: poor ejemplo con la N-fenilmaleimida como dipolarétia formacién mayoritaria de los aduetos exo. El grupo de GlaxoSmithKline (GSK) deseribié eo Ja primera generaciOn® y, posteriormente, la Y tereera generaciones, de una serie de protinas (Figure 5. derivadas de la 1,3-DC de iminogsteres con acrilatos om Potente actividad Como inhibidores del virus de le hepa C (VHC), Estas protinas bloquean la ARN-polimerasa ABO dependiente del virus, y a itima molécula (GSK 625435) mostrado una actividad muy potente selectivamente pueden 2005 fue cuando nos propusimos levara cabo la sinesis Sa teroselectva”®” y también la enantioseleativa de este ipo Se compuestos mediante reacciones 1,3-DC de ilurs de azoese= tino estabilzados eatalizadas por complejos de Ag() quirales Dado que los aminodcidos @-substiuidos presentan was mayor congestién estérica en el estado de transicién de bx cicloadiciOn 1,3-polar, se pens6 en utilizar un ligand monodentado fosforado que fuera accesible y de probads eficiencia en cailisisasimética. Por ello, se eligievon los fasforamiditos derivados de binol. Ligandos monodentagos como éstos no se habian usado en este tipo de cicloadiciones dipolaes. Las reacciones de optimizacién indicaron que el complejo de perclorato de plata con el fosforamidito SRR fen relacin 1:1 dio los mejores resultados dando lugar a la protina enantiopura de configuracion S (Esquema 10). Se estudi6 el rango de aplicacién con diferentes iminoést Figura 8. Candietos desacllados por GlaxoSmithKline como inhi- bidares de polimerasa del vius de la hepatitis C. An. ulm. 2014, 110(D, 1-22Rem camalitica asimétrica * Los edleulos DFT (B3LYP/LanL2DZ&6-31G"+AZPVE) para la cieloadicién con acrilato de tere-butilo indicaron que la reaccién era por pasos siendo la adicién, y que el aducto endo xa 10 kcal/mol mis bajo en energia que el exo, debido a que es en el endo donde se produce la interaceién entre ta plata y ¢! dipolaréfilo, De los dos posibls estados de transiién endo Js diferencia de energia es de 5 keal/mol, lo que jusifica los resultados experimentales. Este proceso se aplicé a la sintesis del agente antiviral inhibidor de la polimerasa del VHC de primera gener La prolina precursora se preparé mediante este procedimiento 4e catilisisasimétriea usando leucina como aminofcido de partida, Esta etapa clave transcurre con un 70% de rendimien- to y un 82% de ee. Transformaciones sencillas posteriores ccondueen al antiviral en un 47% de rendimiento global y un 849% de ee (Esquema 11)" Continuamos con la sintesis del inhibidor de la hepatitis, C de segunda generacién, obteniendo resultados muy pobres con los complejos de fosforamidito tanto de plata como de oro. Decidimos utilizar binap como ligando, cuya eficiencia en forma de complejos de plata habia sido muy alta pero solamente en cicloadiciones con N-metitmaleimida y H1,2- bisfenilsulfonil)etileno."*7* Por ello se pensé en utilizar otros ccomplejos derivados del ligando privilegiado binap tanto con plata como con oro(1). El uso de los complejos catiGnicos de An. Quim. 2014, 10(1), 11-22 wow.seqorg. - fo, ganal=erksee = Esquema 11. Sintess enantioseectva del inhibidor del VHC de pri- ‘mera generacin. ‘oro(1), se justfiea porque formaria complejos lineales con distancias més largas que la plata, con Jo cual serian capa- ces de acomodar mas facilmente todos los componentes de Ja cicloadicién en el estado de transicién. No obstante, en este caso hay que enffentarse ala aun menor oxofilia del Au frente ala Ag, de abi que apenas se conozcan ejemplos en los que se utlicen complejos quirales de Au en cicloadiciones 1,3-dipolares. Solo el grupo de Toste ha utilizado los com- plejos Cy-Segphos'(AuOBz); en 1,3-DC utilizando iluros de ‘azometino mesoiénicos (mmunchnonas) que dan lugar a los ‘exo-cicloaductos con buenos rendimientos y enantioselecti- vvidades.”””" Decidimos abordar este proceso utilizando com- pplejos de binap y de cloruro de oro con una relacién 1:1 y 1:2 ¥ diferentes carboxilatos de plata para generar los complejos cationicos de oro. De todos los complejos ensayados, el com- plejo 1:1 binap’ AUTFA, que es un dimero, dio los cicloaduc- tos endo con buenos rendimientos y enantioselectividades; la reaccién del complejo binap:AgTFA también dio prictica- ‘ment los mismos resultados (Esquema 12) Respecto ala naturaleza de los complejos de Au, encontramos que habian sido preparados y caraeterizados por métodos espectroscépi- «0s y por difraccién de rayos X por el grupo de Puddephatt.*? Dado que el complejo 1:1 (S)-binaptrfluoroacetato de oro(l) es dimero, estudiamos Tos efectos no-lineales que resultaron Ser positivos tanto con los datos experimentales como con los caleulos eomputacionales. Los eélulos sobre la geometria de los complejos de binap con Au y Ag con el iluro del benclidenglicinato de metilo se llevaron a cabo a un nivel de teoria ONIOM(B3LYP! Lan. 2DZ:UFF) (Figura 6)" El catién Ag’ result ser tetraédico y estar coordinado al itomo de P del binap y al O y al N del ituro, quedando blogueada la cara (2Re, Si) (Figura 6A). En el caso del com- plejo monémero de Au, este cation se encuentra unido al P del binap y al N del iluro. En este caso, la distancia Au-O 8 0,3 A mayor que en el complejo de Ag (Figura 6B). Esta coordina- cin tan débil hace que el dipolo esté més alejado del metal y aque el ataque al dipolarilo se realiee indstintamente por las (© 2014 Real Sociedad Espaiola de Quimica20 (S.pBinap-Agt [csoptigpae i) 0 Kealimol mas estable Figura 6, Metalodipolos de Ag y Au del benilidenglicinato de metlo. Figura tomada dela referencia 80. dos earas proguirales. En el caso del complejo homodimero, es justamente la tra unidad del complejo binap:AuTFA la {que bloquea la cara inferior y, curiosament, la conformacién de la izquerda (Figura 6C) es 6 kcal/mol mas estable que la de la derecha (Figura 6D), explicando la aproximacién del ‘ipolarfilo para dar cl aducto con la configuracién que resul- ta experimentalmente (Figura 6C). Se levaron a cabo cicloadiciones con diferentes iminoa! cinatos y dipolarilos como maleimidas, ,2-bis(fenilslfonl) atileno, chalcona y nitroestireno observindose en general resultados ligeramente superiores en el caso del complejo {(S}-binap-AuTPA], que con el de AgTFA. También el com- plejo de Au resulté ser superior al de Ag en la cieloadicién {ipolar de aminoicidos asustiwidos. Los resultados més des- tacables se obtuvieron a levar a cabo la sintesis dl inhibidor del VHC de segunda generacién. En el caso del complejo hhomodimero de Au se obtuvo la proline correspondiente con 11m 99% de ee mientras que el de plata dié lugar al aducto con Solo un 40% de ee, Transformaciones postriores nos permi- tieronaislar el inhibidor en un 63% de rendimiento global y ‘enantioméricamente puro (Esquema 13).*? (© 2014 Real Sociedad Espatola de Quimica www.rseg.0rg ‘carmen Najera (S,pBinap-Aws (.pBinapanh eo Figura 7. Metalodipolo de Au y ET de la 13-DC del esquema 13. Figura tomada de la referencia 82. Los cileulos DFT a un nivel de teoria ONIOM(B3LYP/ Lanl2DZ:UFF) sobre Ia cicloadici6n anterior caalizada por [(S}binap-AUTFA,,indicaron que el dipolo I se encuentra mono-coordinado ai étomo de Au a través del N iminico (Figura 7).*! El estado de transicién (TS) indica que la cicloadicin es concertada pero asincrénia, sendo la distan- An. Quin. 2014, 110(1), 11-22Sees cataltica asimétrica ces posible emular ala natwaleza? Esquema 13, Siotesisenantioseletiva del inhibidor del VHC de se- unda generac, cia del nuevo enlace C —C (2,017 A) de la etapa de adicién de Michael mis corta que la del enlace C ~C (2,704 A) dela reaccién Mannich final. También se observa una cierainte- raccién estailizante entre el tomo de Au y el N del taza Esta interaccién corige la conformacion plana del iluro de azometio, minimizando el posible impedimentoestérieo eon el ter-butilo dl erat, Conelusiones Cabe resaltar que en nuestras aportaciones en catilisis asimétrica homogénea se ha tratado de conseguir procesos sostenibles. En el campo de la organocatdisis se han disefiado catalizadores quitales ficilmente accesibles, capaces de traba- Jar en condiciones suaves y incluso en agua y sin disolventes. Estos compuestos han podido ser recuperados ficilmente bien, Por filtracidn 0 por extraccién dcido-bese. Los procesos estu- iados han permitido la sintesis de a-aminoacidos, aldoles, cicloalquenonas, 7-nitrocetonas o nitroesteres, ysuccinimidas cenantioméricamente enriquecidos, En el campo de la catélisis, ‘con complejas metilicos, se han elegido ligandos recupera- bies tipo binolam en el caso de los derivados de aluminio y ligandos fosforados privilegiados ftcilmente accesibles en el caso de los metales nobles, en ambos casos usando metales, poco contaminantes. Estos procesos cataliticos han permitido la sintesis de cianhidrinas y prolinas enantiomérieamente enriquecidas. Todas estas investigaciones nos han permit conocer diferentes aspectos y posibilidades de la catilisis asimétrica que nos acercan a los resultados de los procesos enzimiticos, aunque todavia estamos muy lejos de aleanzar los niveles de previsién y de control que tienen lugar en los Agradecimientos Quiero agradecer en primer lugar a todos mis colabo- radores por sus contribuciones, especialmente a lo largo de los tiltimos 25 aftos en la Universidad de Alicante y también An. Quim, 2014, 110(2), 11-22 www.r8e9.0rg 2 4 los grupos que han levado a cabo los célculos tebricos. EI desarrollo de nuestras investigaciones en quimica bisica ‘no hubiera sido posible sin la financiacién de los diferentes Ministerios y Agencias nacionales asi como de la Generalitat Valenciana y de la Universidad de Alicante a los cuales estamos muy agradecidos. Finalmente quiero agradecer a la Real Academia de Ciencias Exactos, Fisicas y Naturales por haberme aceptado como académica de niimero. Bibliografia |. 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