Los datos actuales indican que aproximadamente una de cada
cuatro muertes se debe al cancer y que a més de la mitad de
Ia poblacién se le diagnosticaré un cancer invasivo en alin
momento de sus vidas. La ineidencia de muchos canceres esta
ando, en gran parte debido al incremento de la edad
media de la poblscién.
"Como se explica en este capitulo, las causas del edncer son
tuna mezcla de alteraciones ambientales y genéticas que tienen
I
tun papel en alga familias. En
‘en nuestros tejds. La predisposicién genética desempeia
ctualidad, los espectaculares
avances de Ia biologia y la genética molecular han clariicado
los elementos moleculares bisicos del céncer y ofrecen un es
bozo esquemstico de los sucesos celulares que provocan esta
enfermedad. Comprenderlos tendré una importancia crucial
cen el control del cancer, ya que cimentara una base de conoci
miento que deberfa conducir a ana mejoria significativa de los
tratamientos y, posiblemente, ala prevencidn.
El «cincer» es un grupo de trastornos que tienen en comin
el rasgo de un crecimiento celular incontrolado. Esto produce
una masa de células denominada neoplasia (del griego, «nueva
), © tumor. La formacién de
mores se denomina
‘umorogénesis. Para que
as células puedan escapar de las tes
tricctones normales que impiden su proliferacién incontrolada
leben tener kigar varios sucesos clave, Deben prodicirse y pro:
cesarse senales de crecimiento adicionales y las eélulas deben
adauirir resistencia a las seales que inlben su crecimiento en
condiciones normales. Dado que habitualmente estas caacteris
ticas anormales desencadenarian el proceso de la muerte celular
programada (apoptosis), las células deben invalid este proceso
de algsin modo, La masa celular ereciente (wumor) necesica ali
mentarse, por lo que debe obtener nueva irigacién sanguinea
mediante angiogénesis (la formacién de nuevos vacos sangui
‘necs). Para que el tumor adquiera la concicion de mali
cal bs ne
no, enka
plasiasinvadlen los tejdas cereanos y se metastatizan
(extienden) a lugares mis lejanos del cuerpo, debe superar otras
senales inhibidoras, La capacidad de invadir y metastatizar dis
tingue las neoplasias malignas de las benignas.
Los tumores se clasifican en funcién del tipo de tejido en el
‘que surgen, Los principales tipos de tumores son fos del tejido
epitelial (care dl tejido
‘conectivo (sarcomas), e tejido linfstico (Hinfomas), las células
jocitos del sistema nervioso central (gliomas) y los
Spanos hematopoyéticos (leucemias). Las eélulas que com
nen un tumor suelen derivar de una Gnica célula ancestral
lo que las convierte en un gnico elon (monoclonales)
En [a actuaidad se conacen muchas de las caracterssticas
bioldgicas basicas de la carcinogenesis (desarrollo del cancer)
Ao Tango de muestras vidas, muchas de nuestras células siguen
creciendo y diferencidndose, Estas eéulas forman, por ejemplo,
cl tejido epitelial de los pulmones y el colon y son las edtulas,
precursoras del sistema inmunitario. Células madre relativa
mente indiferenciadas producen grandes cantidades de cefulas
descendientes para repoblar y renovar nuestras capas defensivas,
sgastadas. Gracias a Ia integracién de la informacion ofrecida
por una compleja serie de sefiales bioquimicas, con el tiempo
Tas nuevas células dejan de dividise y se diferencian en un tipo,
celular adecuado para su funcién corporal (fig. 11-1). Encambio,
sla lula es anormal o esta datada, puede sufrir apoptosis
En ocasiones, una de estas células no se diferencia y em:
pieza a dividise sin parar. Los descendientes de estas eélulas,
pueden convertirse en los fundadores de neoplasias, capaces,
ide translormarse posteriormente en un céneer invasive me
tastésica. Nosotras deseamos conocer con detalle qué es lo
‘que ha fallado en estas células, detectarlas répidamente y, en,
ultima instancia, intervenir en su desarrollo para eliminarlas,
Las células corporales estan programadas para
desarrollarse, crecer, diferenciarse y morir en respue
‘un complejo sistema de sefiales bioquimicas. Ei cancer
tiene su origen en la aparicién de un clon de células,
liberadas de estas restriociones de programacion y
capaces de experimentar una proliferacion inadecuada,
WUSAS DEL CANCER
Consideraciones genéticas
Las alteraciones gens
cas de los sistemas reguladores cel
lares constituyen la base primaria de la carcinogenesis. Po-
ddemos crear un céncer en modelos animales danando genes,
cconcretos. En los sistemas de cultivo celular, podemos invertir
un fenotipo cancernso introduciendo copias normales de los
genes dariados en la eelula, La mayoria de los sucesos gené
ticos que causan cancer tienen lugar en las células somticas
Es posible alterar la frecuencia de
exposicién a mutigenos, estableciendo ast un vinculo con los,
carcinégenos (agentes causantes de céncer) ambientales. No
estos sucesos mediante la
dbstante, estos suicesos genéticos no se transmiten a las gene
raciones futuras porque se producen en células somiticas y no
€en células de la nea germinal. A pesar de ser sucesos g
no son besitos
© 2011. Elevier Expat, SL. Reservados todos los derechos Sefales
Factores vision
decrecimenio coe Sehr
Homonas estorodeas
Interacsiones celles Muorto col
FIGURA 11-4
Enrespueslaa sofes ambiental, una ola pola seguir ahvcendose,
Giferenciarse a moi (papi),
‘También es posible que las muraciones que predisponen al
ceéncertengan lugaren células dela Knea germinal, sto resulta en
la transmisién de genes causantes de cincer de una generacidn a
ora familias con una incidenciaclevada
de canceres coneretos (fig. 11-2)
Estas «familias cancerosas,
aunque raras, demuestran que la herencia de un gen dafado
puede provacar céncer: En estas familias, la herencia de un alelo
mutante parece ser suficente para causar una forma especitica de
CGncer: casi todos los individuos que heredan el alelo mutante
clesarollarn un tumor. Esto se debe a que cada una de sis clas
contiene ahora el gen alterado y, por tanto, va ha dado el primer
paso en el camino que leva al céncer El cineer acular infant
el retinoblastoma, es un buen ejemplo, Cama se coments en el
capitulo 4, quienes heredan una versién mutante del gen del ret
noblastoma tienen una probabilidad del 90% aproximadamente
de desarrollar uno o varios tumores de retinoblastoma,
Aunque la transmisién del céncer como trastorne mono
aénico ¢s relativamente infrecuente, hay indicios sélidos de
lun agrupamiento més frecuente de algunos tipos de cancer en
familias. En muchos tipos de cincer, como los de mama
y colon, el diagnéstico del esncer en un familiar de primer
grado implica al menos un riesgo dos veces mayor de desarro-
llarla enfermedad. Es muy probable que la herencia de formas
alteradas de genes especificos sea responsable al menos en
parte de este riesgo mayor
El grado en el cual cada uno de estos mecanismos —muta
‘minal y mutaciones de eélulas
contribuye ala aparici
cones heredadas de la linea
‘cuesti6n importante. Si las predisposiciones hereditarias son
determinantes significativos del riesgo de una persons de ada:
ins
vl
FIOURA 11-2
© _Genealogia con cnet de colon fala Los simiolos oscureidos represenan Ios indvduas con nce de colon dag
riruna forma concreta de cdncer, deberfa ser posible identifica
alos individuos de alto riesgo. Ln cribado mis intenso en los
‘grupos de alto riesgo definidos podtfa permitir ana deteccién¢
imtervenciéa tempranas, Io que levarfa a mejores prondsticos
tuna menor morbimorsalidad
La causa bésica del céncer es el dao de genes
especificos. Normalmente, las mutaciones de estos
genes se acumulan en las células somaticas durante
afios, hasta que una célula retine el niimero suficiente de
errores para iniciar un tumor. No obstante, si los datios
se producen en células de la linea germinal, una forma
alterada de uno de estos genes puede transmitirse a
los descengientes y predisponerios al cdncer. El mayor
riesgo de cancer de estas personas se debe al hecho de
ue cada una de sus células ha dado el primer paso de
los varios que componen el camino del cancer.
Consideraciones ambientales
Cuil es el papel del entomo no genético en la carcinogéne
sis? En ef nivel de la celula, el edncer parece intrfnsecamente
senético, Las células cumorales aparecen cuando se producen
de la regulacicn del crecimiento celular, No obstante, un gran
numero de factores ambientales puede modificar la frecuencia
y las consecuencias de estas mutaciones, Esté bien dacumen
tado, por ciemplo,
‘ausan mutacién en animales de experimen
provocan cincer y
.cién también
por tanto, son carcinégenos. Ademds,
otros agentes ambientales pueden potenciar el crecimiento de
celulas alteradas gencticars
dde manera directa, Asi, muchas veces s la interaccidn d
nies con el entorne lo que determina la carcinogénesis; ambos
tienen papeles clave en este proceso.
Dos lineas a
Ia exposiciin a los agentes ambientales puede alterar de ma
menvales adicionales respaldan la idea de que
significativa el riesgo de edncer de una persona, La primera
‘que se han identificado diversos agentes ambientales con pro-
piedades cancerigenas. Por ejemplo, estudios epicemioligicos
‘experimentos de laboratorio han puesto de manifesto que el
humo de cigarillo causa céncer de pulmén y de otros tipos, ica MEDICA
Tambign estén bien documentados los papeles de otros agen:
tes ambientales en cinceres concretos (p¢j, of polvo de uranio
€en el céncer de pulmén en los mineros, la exposici6n al amian
toenel cincer de pulmén y el mesotelioma
La segunda linea argumental se basa en las comparaciones|
epidemioléxicas de poblaciones con diferentes estilos de vida,
Muchos tipos de cdncer presentan frecuencias distintas en po
blaciones diferentes. El cincer de mama, por ejemplo, es pre
valente en ef norte Furopa y Norteameérica, pero relativamente
taro en fas mujeres de los pases en vias de desarrollo. Normal
‘mente es dificil determinar st estas disimilitudes son refejo de las
diferencias del estilo de vida o de las Frecuencia génicas,
Sin embarg
rescon estlos de vida diferentes ofrece la oportunidad de evalua
el estudio de poblaciones genéticamente simi
fos componentes genéticos y ambientales del cincer. Estudios
epidemiolégicos en poblaciones japonesas emigrantes han arvo
jado datos importantes respecto al cincer de colon, Hasta hace
poco, este tipo de cincer era relativamente raro en la poblacisn
japonesa que vivia cn Japén, con un riesgo durante toda la vida
c10,5%, pero es 10 veces mis frecuente en Estados Unidos, Por
ino lado, el cincer de estémago es comiin en Japén pero rela
* tivamenteraro en Estados Unidos. Por si sols, estas estaisticas
no pueden distinguir las inluencias ambientales de la
en las dos poblaciones. No abstante, debido al gran niimera de
laponeses que han emigrado, primero a Hawai y luego alos Es
tados Unidos continentales, poems observar lo que pasa con
las tasas de cancer de estémayo y de colon en los emigrantes,
Es importante observar que muchos de los emigrantes japaneses
manuuvieron su identidad genética casindose entre ellos en su
mayor parte, En os japaneses de primera generacion en Hawai
Ia incidencia del e&ncer de colon se multiplicé varias veces, sin
alcanzar la cilra de los Estados Unidos continentales, pero por
‘encima de fa de Japdn. En los americanos japoneses de segunda
sgeneracién de los Estados Unidos continentales, la tasa del can
cer de colon se clevs hasta el 5%, igualando Ia media estadouni
dense, Al mismo tiempo, el cincer de estémago ha pasado a se
relativamente infrecuente en los americanos de origen japonés
Estas abservaciones son un indicio concluyente de que el
entomo o el estilo de vida desempenan un papel importante
en la etiologia del cincer de colon, En cada caso, el probable
‘culpable es la alimentacién: se eree que Ia alimentacién alta en
_grasas y baja en fibra de Estados Unidos aumenta el riesgo de
Céncer de colon, mientras que los procedimientos utilizados
para conservar y condimentar el pescado que se come con fre
‘cuencia en Japén aumentan el riesgo de cincer de estémago,
‘También es interesante que la incidencia del edncer de colon en
Japén haya aumentado de manera espectacular en las gitimas
‘décadas, a medida que la poblacién japonesa ha adoptado una
alimentacién mas similar a la de Norteameérica y Europa.
eDebemos suponer entonces que los factores
intervienen en el céncer de colon? Lo cierto es que en el
norteamericano algunas personas suririn cincer de colon y otras
no, Esta distincién puede deberse ala diferencias del entorno (p
¢j, variacién alimentaria asfcomo a ls diferencias de la predispo-
sicidn genética: los genes hereditarios que aumentan la probabil
dad dequeuna persona desarrlle cancer Paraexplicarla diferencia
cll incidencia del cincer de colon entre los japoneses que viven
en Estados Unidos y quienes lo hacen en Jaén, se angumenta que
las caractersticas ambientales de Jap6n reducen la penetrancia de
los genes predisponentes. Ademés, la multiplicacion del riesgo de
las personas con un familiar de primer grado que sufre cincer es
muy indicativa de la existencia de un componente genético. Es
probable, pues, que el iesyo de cdncer tenga componentes tanto
genéticos como ambientales que interaetian entre sf
Se sabe que los factores ambientales desempefian papeles
importantes en fa carcinogénesis. No obstante, el riesgo de
ccincer global de una persona depende de una combinacion
de factores hereditaros y componentes ambientales,
GENES DEL CANCER
Control genético del crecimiento y la diferenciacién celular
El cincer surge ciando un clon celular pierde los controles,
nnormales sobre el crecimiento y la diferenciacién, En la ac
twalidad se han identificado mis de 100 genes causantes de
cincer que codifican proteinas implicadas en esta regulacién
La caracterizacion de las actividades bioquimicasy las interac
iones de estos productos génicos ha revelado un cuadro cada
vvez més detallado de laregulacién normal del crecimiento y la
diterenciacién celular y de las maneras en que los sucesos del
arcinogénesis desregulan estos procesos.
En estos momentos se comprenden muchos aspectos de
este proceso fundamental (fig. 11-3). Un componente dela re
sulacién celular esta mediado por sefales externas que Megan
la célula a través de factores de crecimiento polipeptidicos
"Wr Factor do evacimionto
Receptor
transeripelén
aon | “ep” Gitoplasma,
9
linge fe, jun)
8
Cu
SED ova
FIGURA 11
Rasgosprincigales cea requlcion cella Los ecto de crecimiento
tetenos (poenasy hon eslercideas como ol fatr de crciminto
égimico) se unen los reepirs dl alo de creimiero membrerrio
en supe aul ativan as as de ransduci6n de sel en las
ue itervienen genes como RAS. Asu waz, las components dea via de
‘ansdecon d ef inrzcian con fairs de tansripcign nuclear,
como MFC FOS. que pueden nirse a as egionesregulacoas del DNA,
mRNAy e! ANA mitocontia. (p.¢), factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de
crecimiento epidérmico, hormonas esteroideas) producidos,
cen otras eélulas. Cada factor de crecimiento interactéa con
receptores de factores de crecimiento situados en la super
ficie celular, La unisn de un factor de crecimiento activa el
mensajes al ni
cleo celular en el proceso de la transdueci6n de sefal, Estas
receptor, impulsando moléculas que envi
las de transducciGn de sefial inclayen proteincinasas,
como la tirosineinasa stc, la proceincinasa activada por mi
‘genos (MAPK) y la cinasa jun JunK), que pueden alterar a
actividad de las proteinas marcandolas en un lugar espectico
‘con una molcula de fosfato (lostorilacién), La altima fase de
vi
de la transduccién de sefal es la regulacién de la trans
cripcién de DNA en el nécleo, Los componentes de la cascada
de la transduccisn de sef
cripcién nuclear que regulan Ta actividad de genes concretos,
| interactan con factores de trans
cuyos productos proteinicos influyen en el crecimiento y la
proliferacién celular. Los genes que codiican estos factores de
transcripcién son MYC, FOS y JUN
A cabo de varios ciclos de divisién celular, normalmente
las células reciben senales diciéndoles que dejen de crecer y
se diferencien en células especializadas. Las sefiales pueden
venir de polipéptidos, de hormonas esteroideas, del contacto
directo con las eélulas adyacentes © de programas internos,
ares permitidas. Las
a receptora. Aut
mediante la alteracién de los patrones de transcripcin de los
zenes que dirigen los pasos del ciclo celular, eprimen los ge
nes que favorecen la divisién ¢ inducen los genes que inhiben,
que definen el nimero de divisiones ce!
sefales se transducen al nticleo de la eét
la entrada en el ciclo de divisién celular.
La regulacién del crecimiento celular esta a cargo de
sustancias que incluyen: a) factores de crecimiento que
transmiten sefiales de una célula a otra; b)receptores
especificos para los factores de crecimiento; c)
‘moléculas de transduccién de sefial que activan una
cascada de reacciones fosforiizadoras dentro de la
ccélula, yd) factores de transcripcién nuclear. La célula
integra e interpreta el conjunto de sefiales que recibe
de su entomno, La decisin de crecer y divdirse, 0 de
dejar de crecer y diferenciarse, tiene su origen en el
procesamiento de estas sefales.
Una célula cancerosa puede surgir en una poblacion de
sen crecimiento debido a la acumulacién de mutaciones
cen las mismas, Aunque estas mutaciones sélo se producen en,
contadas ocasiones, estas células no responcien 2 las sefales de
diferenciacién y siguen dividiéndose en lugar de someterse a
su programa de diferenciacién normal, Ademds, al parecer los
ccanceres se deben normalmente a una serie progresiva de su
‘cesos que auimentan de manera incremental el grado de desre-
gulacidn dentro de un linaje celular Con el tiempo, surge una
célula cuyos descendientes se multiplican sin las restricciones,
adecuadas. Alteraciones posteriores conferiran a estas células,
la capacidad de invadir teiidas adyacentes y formar metista
sis, Cada una de estas alteraciones implica mutaciones y la
necesidad de que se praduzca mds de una mutacin se ha ca
racterizado como el concepto multiimpacto (multi-hit) de la
‘carcinogénesis, Un ejemplo de este concepto viene dado por
para completar la progresién desde un crecimiento benigno
hhasta una neoplasia maligna (v, texto més adelante
Pueden producirse mustaciones en cualquiera de los pasos
de la regulacion del crecimiento y la diferenciacion celular
La acumulacin de estas mutaciones en un lina celular
puede provocar la desregulacién progresiva del crcimiento
yen titima instancia, producir una célula tumoral
Herencia de genes responsables de canceres hereditarios
‘ronte a mutaciones somaticas responsables de cancer
Aunque hace mucho tiempo que se reconoce la existencia de
familias con diversos miembros alectados de cincer, hasta
principios de la década de 1970 no se empezé
Ta relacién entre las aberraciones genéticas hereditarias y los
sucesos carcinogénicos que se producen en el tejido somatico.
‘comprender
En 1971, el anilisis de A. G. Kundson del retinoblastoma, una
enfermedad que ya se ha mencionado como modelo de cincer
hereditario, lo Hew6 a plantear una hipétesis que abrié una
nueva perspectiva sobre ¢] mecanismo de la carcinogenesis
En la forma hereditaria del retinoblastoma (v. cap. 4), normal:
mente el individuo afeetado tiene un progenitor afectado y la
posibilidad de transmision genética a cada uno de los hijos es
del 50%, En la forma esporrédica (no hereditaria), no esta a
ado ninguno de los progenitores ni hay riesgo adicional para
los otros hijos. Un rasgo clave que distingue las dos formas
6s que el retinoblas
a los dos ojos), mientras que normalmente el retinoblastoma
‘cursa con un solo tumor y, por tanto, sélo afecta a un ojo
(ual
Knudson razoné que podian ser necesarias hasta dos mu:
ma hereditario suele ser bilateral (afecta
taciones para crear un retinoblastoma, Una de las mutacio
nies alteraria el gen del retinoblastoma, si esto acura en la
linea germinal, estaria presente en todas las células del ni
que recibia el alelo mutante. La segunda mutacién serfa un
suceso adicional inespecifico que se producirfa en una céla
ya alterada. La hipstesis de un segundo suceso era necesaria
para explicar por qu
blastos de una persona que ha heredado un gen mutante del
retinoblastoma da origen a tumores, La ipdtesis de Knudson
wodelo de dos impactos (two-hit) de la
sélo una fraccién diminuta de los setino
carcinogénesis
{Asi, el retinoblastoma familiar estaréa causado por la heren:
cia de uno de los «impactos» genéticos en forma de mutacién
constitucional (esto es, una mutacin presente en todas las
células del cuerpo). Las personas que heredaran un impacto
sélo necesitarfan un suceso mutacional adicional en un tnico
retinoblasto para quc esta célula diera lugar a un clon tumora
Por otro lado, en los casos esporédicos ambas mutaciones
tendrian que darse somaticamente en el feto en desarollo
lfig. 11-4), Se trata de una combinacién muy improbable de
sucesos infrecuentes, aun teniendo en cuenta los varios mi
Hones de células del tejido diana. El nino que desarrollara un
retinoblastoma a través de esta via somética de dos impactos
tendria pocas probabilidades de presentar mis de un tumor
El nidio que heredara un gen mutante del retinoblastoma, en
cambio, sélo necesitaria un tinico impacto genético adicional
fen un retinoblasto para desarrollar un clon tumoral. Knudson Hecencia det
primer impacto
Oso Espematozide>y
) eo
vipetatoere
py msomra
+
Mutacion
de Ft
6
‘Aparicién de i w t
; Porc \
La cogunda mutacin
‘8 somation
A
FIGURA 11-4
‘Las personas que herdan una mutacin dR on etrolgticas pa
lesa ay noralmente acta amas de un reinablesto, por
tl gun RB del mismo retrabla deben desactvarse para casa
dea desarrollo tuna
venenies do Hutter, MeCane
Patnoptysiology. 4
argumenté que era probable que este tipo de sucesos tuviera
lugar en varios retinoblastos de cada portador del gen mutante
de! retinoblasto, lo que explicaria la bilateralidad del retino:
blastoma heredado.
Si el primer suceso del modelo de dos impactos es una
mutacin heredada, ccudl es la naturaleza del segundo? El
anilisis molecular extenso de la regién del cromosoma 13,
que contiene el gen causante del retinoblastoma, RBs, reveld
que ol segundo impacto, igual que el primero, es una muta-
‘6n de pérdida de funcién. Varios mecanismos, incluyendo
mutacién puntual de
activadora de RB: (asociada a una menor transcripeién, «
) pueden producir este efecto, El segundo impacto,
delecisn e hipermetilacién de la region
caps. 3
que se da en el feto durante el perfodo en el cual los retino.
lastos se dividen y proliferan con rapidez, ha eliminado el
alelo normal restante del gen. Esto significa que una célula
con un alelo RBr mutante y un alelo RB: normal no puede
formar un tumor. Asi, el producto del gen normal, aun cuar:
inica copia, impide la formacién
do sélo esté presente en un
de tumores
Un corolario importante de la hipstesis de los dos impac
tos es que los genes en los cuales las mutaciones hereditarias
causan sindromes cancerosos familiares pueden ser los mismos
‘que generan canceres frecuentes por mutacién somética. Po
tanto, a compreder la wataraleza dels alos mele hereditarios en tas
‘amutacion en ods as
que erigra ma
lrmacin de un tumor, Cat
El primer impacto tiene
lugar en of embrién’
ili
ii
Esporadico
Owe Espermatozoide
La primera mutacin
‘os somatica
wD j
ti) OC |
fi
ee
Apareién do
vas de cuerpo. segundo impacto tne lugar cura
noes B, Eel etnoblesioma sui, las cos cops
reso provocahomocigsidad para el elo de BY muta
14 St Lous: Mosby, 2008, 420,) |
lias cancerosas,taebigh comprendernos mejor
omit, En realidad, con frecuencia se observan muta
clones somaticas de pérdida de funciGn en ambas copias del
zen RB en muchos tipos de tumores, entre los que se incluyen
el carcinoma pulmonar microcitico, el carcinoma mamaria,
alioblastoma (un tumor cerebral) y el osteosarcoma,
La teoria de Ia carcinagénesis de los dos impactos de
Alfred Knudson en el retinoblastoma se convirti en
el paradigma de un modelo para descrbir el modo
en que la herencia de un gen alterado predispone al
cencer al portador del gen. La teoria dice que una
Célula s6lo puede iniciar un tumor cuando contiene
dos alelos dafiados; por tanto, una persona que hereda
tuna copia de un gen mutante del retinoblastoma
debe experimentar una segunda mutacién somatica
€n uno 0 varios retinoblastos para desarrollar uno o
varios retinoblastomas. También pueden producirse
dos mutaciones somaticas en un Unico retinoblasto de
Un feto no predispuesto, produciendo retinoblastoma
esporaidico, Comprender los genes mutados que se
heredan en las familias puede aumentar nuestra
‘comprensién de la via somatica que lleva a los,
ceanceres comunes, LSEVIER
PRINGIPALES CLASES DE GENES CANCEROSOS
Los genes causantes de cancer pueden clasificarse en tres cate
_gorias principales: Ios que normalmente inhiben Ia prolifera
‘in celular (supresor de tumor, o inbibidores tumorales), los,
‘que activan la profiferacién (oncogenes) y los que intervienen,
cen la reparacién del DNA
Genes supresores de tumor
El gen RB fue el primer ejemplo identiicado de
sn supresor
de tumor, una clase de genes que controlan la division celular
sya
¥, por tanto, a prevenir los tumores (tabla 11-1). Es
caracteristico de los rasgo, un
nes supresores de tumor ¢
TABLA T1-1
tanto desconcertante, de que las mutaciones hereditarias son
Jelos dominantes en el nivel del individuo [esto es, los hete
rocigotos normalmente desarrollan [a enfermedad), pero ale
los recesivos en el nivel de la célula (las clulas heterocigsticas
no forman tumores}
Esta aparente contradiccién se reselve
teniendo en cuenta que en los individuos que han heredado
cl primer impacto, un segundo impacto que tenga lugar en
‘cualquier célula produciré un tumor. Dado que
desarrollo hay varios millones de retinoblastas dianas, las per
sonas heterocigoticas forman, de media, varios retinoblastos
homocigsticos para una mutacién de RB?. Cada uno de ellos,
puede provocar un retinoblastoma. Asi, lo que se hereda como,
Ejemplos de genes supresores de tumor y de genes reparadores del ONA y sus papeles en el cancer hereditario
ynados Fu
entre naréntesis)
Genes supresores de wor
de factor de recite
Inhibidor de COKS
Fesalasa que regula la a
BFCA
rc hecgehog
Fesorla
ecto
Traneduce ls
rarsiomadx
racn dal empareaieroernendelDNA HNPCC.
Rpevactn dl empareaieraeréneo del NA HNPCC
Intact on elcomplela protic reparador del Cancer de mara y odio ailiar |
____ONAB RGA RA |
Intact on la prea reparadoradel DNA inca de mama y orc alin
ADSI
AM lcslorla BCA en espussia alos Aad ielangectsia, dos contradtiras sobre su intrvncn
ae circa eno ncn de mama
PA ‘onde laescsin de nuledtidos_ erodera pigments:
wl complejo da
APC Inracta con a catia en a va
seTaleacion Wr
SADA Tianstiteseales de TGF
NEL Peco a protein a5
M2 Pegulacin de a prota ctoesquelicn
P53 or de transcipin, induce a pada dl cicla
Regula miltipes proteins, incuyendo p53 y NFxB Ei
Factor de tansrpcon del dedo de cin
les del faced reimienio
Guu aetna et
Coir ce
ma ostoserooma
Polpsisadenomatos amar
Poliposs joven
Neurofbcoratoss depo 1
Neurfibroatosis depo 2
‘Sire de Li Faumei
ned de Von Hippel-Lindau (quits nals cnc)
uneal Tumor de Wins
Melanoma faniiar
n(cinow de mara y de tes)
Frauen
ora basoe ua, meddle)
ica
coos tuberosa 218 / Captilo 11——-GENETICA MEDICA
rasgo autosémico dominante ¢s la fuerte predisposicion a la
formacién de tumores (esto es, el primer impacto). La pene
trancia incompleta de la mutaci6n del retinoblastoma (90%
se explica por el hecho de que algunas personas que heredan la
mutacién causante de enfermedad no experimentan un segun:
do impacto en ninguno de los retinoblastos supervivientes.
Una propiedad general de los genes supresores de tumor es
ue normalmente bloquean la proliferacién celular incontto:
iada que puede provocar c
participando en vias que regulan el ciclo celular. Por ejemplo,
cer. A menudo esto se consigue
[a protefna codificada por RBs (pRb) presenta actividad evan:
do esta relativamente no fosforlads, pero se regula a la baja
‘cuando es fosforilada por cinasas dependientes de la ciclina
(CDK) inmediatamente antes de Ia fase S del ciclo ce
cap. 2
ar (
En su estado activo ¢ hipofosforilado, la pRB se une
a miembros del complejo de transeripeién EDF y los inactiva
fig, 11-5
sn a la fase S, por lo que su inactivacién por la pRb detiene
cl ciclo celular. Asi, la pRb sirve de freno del ciclo celular y
normalmente sla se libera cuando esté inactivada a través de
la fosforilacién por CDK. Esto permite a la célula seguir el
La actividad de E2F es necesaria para la progre
ciclo mitético hasta que la pRb vuelve a activarse mediante la
climinacién de los grupos fosfatos. Una mutacién de pérdida
de funeién de RBs, w
de Ia region 5’ pueden provocar su inactivacién permanente
Sin este freno del ciclo celular, la célula puede experimentar
1a delecién del gen, ola hipermetilaci6n
rnumerosas divisiones no controladas,
aa
Degradacién
nae —
Mitosis celia
sintesis
Weare
FIGURA11-5
La egutcin del lla celular se la a cto mediante ura complies
Gh inkeracciones ene acivadorese indore del ciclo, paca como
‘reo principal del cil clu unindose al cpl ce transzicin E2F
celnlndo al cil ais dal inicio de fase S. El complao ccna D-COK4
inactva pRofosiorlngol y, por tanto bere compiaio EF y permit aia
lua past aa fase S. Los indore de a CDK como p16 yp2t inca
las CDK, por fo que actin coma cio eno dl cic. pS, que acta através
de p21, puede deen ecco celular induct apoptesis en rspuzsta al
lio dl DNA. GOK, vnasaceperconte de fa cca
Las mutaciones de pérdida de funcién de otros factores
inhibidores también pueden desembocar en la desregulacién
del ciclo celular, Varios genes supresores de tumor codifican
5), que inactivan las CDK
impidiéndoles ast fosforilar proteinas diana como la pRb. Los
‘genes supresores de tumor también pueden controlar la pral
feracion celular através de sus efectos en la ranscripeidn o en.
las interacciones intercelulares (mas adelante se dan algunos
De nuevo, las mutaciones de estos genes pueden
provocar ana divisin celular sin restricciones y, en tleima ins
El descubrimiento de que el retinoblastoma surge
‘cuando los dos alelos del mismo locus del cromosoma
13 estan inactivados en el mismo retinoblasto condujo
al concepto de los genes supresores de tumor. Los.
productos de estos genes inhiben la formacién de
‘umores mediante el control del crecimiento celular
y son capaces de hacerlo aun cuando la célula sélo
Contenga una versidn normal del gen. Las mutaciones de
pérdida de funcidn que inactivan las dos copias del gen
Ssupresor de tumor de una célula pueden provocar una
proliferacion celular incontrotada,
Debido al papel fundamental de los genes supresores
de tumor en la prevencién de la formacién de tumores,
su estudio tiene una significacién médica considerable
Conociendo el modo en que el cuerpo inhibe el cincer
de manera natural, podremos desarrollar terapias médicas
mas eficaces para la prevencidn y el tratamiento de los
Oncogenes
Los oncogenes (esto es,
segunda categoria de genes que pueden causar céncer. La ma:
yoria de los oncogenes tienen su origen en protooncogenes,
ue son genes que intervienen en los cuatro reguladores bi
sicos del crecimiento celular normal antes mencionados (fac
tores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento,
moléculas de transduccién de senal y factores de transcrip:
‘cin nuclear), Cando un protooncogén sufre una mutaciér
puede convertirse en un oncogén, un gen con un producto
.genes cancerosos») constituyen una
texcesivamente activo que puede provocar un crecimiento ¥
tuna diferenciacién celular incontrolados. Cuando una célula
pasa de un crecimiento regulado a uno destegulado, se dice
‘que se ha transformado.
‘A diferencia de los genes supresores de tumor, normal
mente los oncogenes son dominantes en el nivel celular
Sélo es necesaria una copia de un oncogén mutado para
ontribuir al proceso en miiltiples pasos de la progresién
tumoral. Mientras que, en general, los genes supresores,
de tumor son inutilizados por deleciones 0 mutaciones de
pérdida de funcién, os oncogenes suelen activarse por mu
taciones de ganancia de funcién, amplificacién génica (esto
cs, cantidades clevadas del gen debido a trisomia u otros
mecanismos), hipometilacién de la regién 5’ del oncogén
Ia transcripeién) o reordenamientas cromo:
sémicos que regulan al alza el oncogén (p. ¢)
locacién del cromosoma de Filadelfia, v. cap.
‘ Ia trans
Se sabe 5
apt 11-2
Comparacién de los rasgos clave de los genes supresores de tumor y fos oncogenes
Cie
Funcin de aversion normal
Mutcin ene vel cells)
inact
eto de la mutaion ora de tnin
Las atacianes dela nea geminal producen
sindromes caneross hredtaios tumor
Regula cecimietoylapotiereconceuar,
_ algunos pus induc noptsis
evesvas lambas copia del gon etn
Presents en a mayara de as gers supresores
Cir
oro el creimieno yl prallrai6n celular
Dorninanies (lo una copia cl gen est muta)
Garancia de uncon
Presenls slo en unas cuaiosonengenes|
que la mayor‘a de los genes supresores de tumor mucstran
ea germinal que pueden causar sin.
editarios (p. ¢)., retinoblastoma, sin
drome de Li-Fraumeni). En cambio, aunque los oncogenes
mutaciones de la I
dromes caneerosos he
suelen observarse en tumores esporidicos, son infrecuentes
las mutaciones oncogénicas de Ia linea terminal que causan
sindromes cancerosos hereditarios (en un punto posterior
del texto se dan algunas excepciones). En la tabla 11-2 se
en esta y otras diferencias.
En esta seccién revisamos tres métodos que se han emplea:
ddo para identificar oncogenes espectficas: deinicién retrovit
100 papas) La penaanca de
FAP es de caso 100%. En Ins momo dla fami feta do FAP co
ntcaninzaablementemutacones dl nea geina degen APC ake
do de una tercera parte de os cass son el esta de neva maces
‘de APC Se Fan ousrvad més do 700 mutacin lerenies dl gen APC
lamar do tas cuaios son mutaconos fnalzaraso dol marco de ec
Dado qu estas muszciones dan ugar aun product roericn runcaco, eu
de uiarse una pra de unc rca pra teria ila person
nies ha reco una mation de APC (Cama se doe en elcap 3, ext
prueba cons en la genaracion vio anal dl prac reno da
gon einer) En a acuta es mds recuse empler pruebas basadas
‘nel DNA incyendo la secvenclacin drat, para entices mutaiores
de APC. Estas prstas dgnéstozs, que enfin mutsciones apcsirad
‘mere en el 80% dons casos do FAP son imprints ara los membxns do
‘afar, porque un resutad post es avis dea neces ela
‘iglanci tesuente ya ura ple colotma
Parte do un colon etraeo de un paviente con pales adenomatoa fe
mila (FAP, en el que se serv el gran nme de pipos adanoaloars
‘que cubenel colon. Ca una de estas neopasasbeignas puede conver
tise en un tunar mage,
‘amino hacia el cincer a pesar del DNA dafado, Hay otro gen
suupresor de tumor, SMAD«, que parece estar mutad en la via del
CGincer de colon. sf, son necesarias al menos siete mutaciones,
para producir cincer de colon (dos en cada uno de los tres genes,
supresores de tumor y una mutacién de ganancia de funcidn
lominante en KRAS w otro gen de transduccién de sea)
RE
Estudios extensos han revelado al menos tres maneras por ls
‘que fa proteina APC acta como gen supresor de tumor. Quizs
la més importante sea su participacién en la fosforlaci6n y fa de
sradacién de la catenina B, una molécula clave en a va de tans
© ELSEVI
La FAP os relativamente infecuente, ya que sla afecta a 1 de cada
10.000 0 20.000 personas yrepesenta mens del 1% dea total de
los casos de cdncor de colon. La signicacién més amplia del gen APC
derive del hecho de que se cbservan mutacines somatcas de ete gon
aproemadamente ee 85% de todos los canceres de colo. Ades,
rormalment> las mutaciones de APC: se ronan en las rimeraselapas
‘ol dosarolo de los ednoeres colorectal, Un mejor canaiiena de
producto génico de APC as como da su itereccén con ots protenas
¥ on los factores ambienals como la alimentacin, puede arog in
Dortanes indcios para la prevenién ye tatamieno dt cnc de clan
‘comin, En est sontico, el mapeo yin cloacion de un gen responsable
de un sindrome cancers relatvamonteraro puede tener amplas i
Places clnicas.
Normalnent, el tratamiento dl céncer odrecal consist en ese
én qurrgica y quimotrap. No chstant, dado que carcrara col
rectal suele precedco dela aparcén do pls benignos, es uno do
los cénoeres mas prevenibls. EI National Pl Stuy Workgroup estina
«quel eminacioncolnascépiea de cs pls peta reduc cena
ronal del céncer de colan nda renas queen el 90%. La imporanca
dena iterencé yun rata tmprans pave do relieve an me
ecesiad de conocer as sucesos niles del cinoceorectal, cara as
ruicionas somaicas de gen APC.
‘Dado que on las posonas que heredan una mulacén de APC narra
sent lo poipns suelen empezar a aparecor en la soqunda dcada do
vida se recoriende ura colonascapia anual a ptr de los 12 aos de
fll en ests inv. Paa as 70 aos de edad se observa pions
(aslo tastinales altos en l 0% de os pacenies con FAP. si se reco
‘mend una endoscopia cl uto ages vo superior cada uno o ons aos
apart de ls 20-25 aos de edad, La FAP clsicaprovocecentenares
1 miles de pols, por que a menudo es necesatia una clectoia
artes del edad de 20 aos. Hayindcios de que el uso Ge atin
"os no estercdeos causa una ceria rors d as polis, Las pore
nas con FAP presentan un riesgo elrado de tos céncees, incuyend
Canoer gastro (<1% de riesgo durante toda fa vid}, adenacarcnama
‘tuadenal(-10% de riesgo durante toda avi) heateblasiome (1% de
ego) y coer toi.
2s mutaciones del gen APC pueden product también un sindrome
relaclonado denominado poliasis adenomatosa famiiar stowed
Este sindrome fee de la FAP en qu ls pacientes presentan menos
‘de 100 pilin (normalmenta, 10-20) La mayora de las mutacionas
{ue producen esta forma de FAP estan situadas en la regianes 5°
3 de APC,
La FAP puede dears también 9 mutciones recesvas de MUTT, un
gen que cedfiea una prota roparadera dt DNA. So calcula quo oxtas
mutacioes rpresetan en tna al 308 de los casos de FAP alenuada
lrededor de 10-20% dos caos de FAP clsca er ls que no se deca
tuna mutacin do APC
duceién de sefal Wit. Entre otras cosas, esta via est implicada
cen Ta actvacién del factor de transcripetn MYC. Al reducir las
concentraciones de catenina fb, APC atenia las senales que con
ducen ala proliferacin celular La exploracisn de carcinomas de
colon que no contienen mataciones del gen APC revelé que al
unos de ellos muestran mutaciones de ganancia de funcién en el
zen de la catenina B, lo que conirma el posible papel etioligico
de este gen en el cincer de colon, Se eree que las mutaciones de
‘APC afectan ademas a ls propiedades de adherencia intercelar
y de célula a matriz (esto es importante porque la alteracin de! apt ENETICA MEDICA
129 |
ee
Cromosoma 54
Altoracién —Percida
ac
Hipometilacin
‘el DNA.
Coulee MA
— Célulaseniteiles — eroma
ateliies mae
unis ‘neil
alérieas
| pormales hiperprolferatvas | A
FIGURA 11-8
avi del ener de colon, La pica de gan APCtransfoms ele do etiam que vist el ine
ica y regula al lz os protoncogenes, la atvacin del potooncagén AAS y lap del gon SMAL
DDN (que pure causa inestablidad ge
implicates on la proaresion a adonoa terigno. La pda
Ousérvese que esas aleracionesesin
(Moolicado ce Vogelstein 8, Kcr KM. The mutt nature o ca
control de la adherencia celular permite als célulasinvadir otros
{ejidos y metastatzar en otros lugares). De nuevo, esta actividad
‘std mediada por lacatenina B, que interactia con una molécula
de la superficie cellar (cadherina E), cuya pérdida de funciGn
desemboca en propiedades de adherencia celular anormales. Por
fltimo, APC se expresa en los micratibulos que separan los cro.
‘mosomas durante la meiosis (v. eap, 2). Las alteraciones de APC
‘causan una actividad alterada de los microtubulos, de modo que
durante la mitosis se producen aneuploidias y rotaras cromosé
micas. Ast, las mutaciones de APC tambin favorecen el cénceral
‘aumentar Ja inestabilidad genémica,
El gen de la poliposis célica adenomatosa (APC), que
‘causa una predisposicin lamativa al cdncer de colon,
‘se identifi a partir de mutaciones en pacientes. APC.
también esta implicado en la gran mayoria de los casos
esporadicas de cancer de colon y, de hecho, se trata de
tuna de las primeras alteraciones que llevan ala aparicin
de este tipo de tumores. Se ha demostrado que este gen
supresor de tumor funciona como regulador principal
de la via de transduccion de seftal Wnt através de su
interaccién con la catenina p. Asimismo, esta implicado en
el control de la adherencia celular y en el mantenimiento
de la estabilidad cromosémica durante la mitosis,
Genes del céncer de colon no polipésico hereditaria
El cancer de colon hereditario no polipdsico (HNPCC, del in
slés hereditary nonpolyposs colon cancr,o sindrome de Lynch), una
segunda forma de céncer de colon hereditario, representa apro.
ximadamente entre el 1_y ef 58% de todos los casos de céncer
colorrecal. Como la FAP, el HINPCC es un sindrome canceroso
le! gen TPS3y alas arcing
eens en ecvencias varices en as lls del ume de
Tends Genet. 1998 9428-41)
18 7p
cd Peraida
|
ee 150
|
ya \
\at
| Oras
atoraciones
‘Adoroma
| intermedi
0 en ted hiperprolieratve. Lahipomtizcién del
itrienen en a progresiona carcinoma malign y me
jon,
autosémico dominante de alta penetrancia con un reso de cd
te toda la vida de entre el 70 y el 90% en
de cancer de endometrio
€en las mujeres con HINPCC es de aproximadamente el 50%, y
cl iesgo de cancer de ovario se sitia entre el 5 y el 10%. En un
porcentae inferior de portadores de la mutacién se observan can
‘cer colorrectal dur
los heterocigotos. Adem, el ies
eres del intestino delgado, el eswimago, el cerebro, el pancreas,
la pelvis renal y el uréter. A diferencia dela FAP, ls pacientes con
HINPCC no tienen poliposis, normalmente presentan un nimero|
de pdlipos rlativamente pequenio, Ademsss, en los pacientes con
HINPCC es mis probable que los pélipos aparezcan en el colon
‘proximal, mientras que cn los pacientes con FAP es mas probable
‘que se concentren en el colon distal
En tomo al 40-60% de los casos de HNPCC estan causados
por mutaciones de un gen denominada MSH2, y otro 25-30%
de los casos se deben a mutaciones del gen AILH#. Las muta
ciones de otros dos genes, PMS y MSH, estén en e! origen
de un pequefio porcentaje de los otros cascs. Se sabe que cada
een la repa:
racién de los emparejamientos erréneos del DNA (en realidad,
uno de estos genes desempena un papel importa
tun indicio fundamental para su identificacion fue la existencia
dde genes reparadores del DNA muy similares en la levadura y
las bacteria), La inactivacién de los dos alelos de cualquiera
de estos genes aumenta la tasa de mutacién gendmica de las
células afectadas nacla menos que multiplicéndola por 1.000.
Esta elevadsa tasa de mutacién resulta en la alteracién de varios,
genes reguladores celulares y esto conduce a una mayor in.
dencia del céncer. Un rasgo caracteristico de los tumores de
los pacientes con HNPCC es el elevado grado de inestabilidad
de los loci microsatélites (v. cap. 3), lo que genera numerosos,
alelos microsatélites nuevos. Esta inestabilidad de los microsa
lites también est presente en el 15% aproximadamente de los carcinomas colorrectales esporidicos, pero en los genes del
HNPCC sélo parece haber mutaciones somiticas de pérdida
de funcidn en contadas ocasiones, En cambio, la alterac
frecuente obser
ia en [os tumores esporidicos es la hiperme
tilaci6n del gen MLE, que causa su inactivacién
Una comparacién de la FAP y el HNPCC revela diferencias
Interesantes en el modo en que cada sindrome provoca eaincer
de colon. En la FAP, una mutacién hereditaria de APC provoca
ccentenares de pélipos, cada uno de los cuales tiene una probabi
Tidad relativamente baja de producir todas las otras alteraciones.
senéticas necesarias para la progresién a cincer metastésico,
Pero, al haber un ntimero elevado de palipos, la probabilidad de
‘que al menos une de ellos produaca un tumor eancerigeno ante
de los 45 afios de edad aproximadamente es elevada (casi del
:). En ef HNPCC
(de abi el término no poipsce), pero, debide ala ausenciarelativa,
de reparaci6n del DNA, cada pélipa tiene una alta probabilidad
de experimentar las multiples alteraciones necesatias para el de-
el ndimero de pélipos es mucho menor
sarrollo de un tumor En consecuencia, la edad media de inicio
del cncer de colon en el HINPCC es similar a lade la FAP.
El cancer de colon hereditario sin polipasis (HNPCC) es
tuna forma hereditaria de céncer colorectal que esta
causada por mutaciones de cualquiera de los seis genes
Implicados en la reparacién de los emparejamientos
erréneos del DNA. Representa un ejemplo de sindrome
canceroso asociado a inestabilidad de los microsatéites.
Cancer de mama hereditario
La prevalencia durante toda la vida del eéncer de mama en las,
mujeres es de uno por cada ocho; este riesgo se dobla si est
Se han identifieado dos
afectada una familiar de primer grado.
genes, BRCA+ y BRCAa, como los principales contribuyentes al
incer de mama hereditario. Ea este apartado se abordan tres,
interroyantes fundamentales acerca de estos genes. qué porcen-
taje de los casos de cancer de mama son consecuencia de muta
cones de BRCAL y BRCA2, en quienes here
cual es el riesgo de desarrollar céncer?, y zcdmo contribuyen las
‘mutaciones de estos genes ala susceptbilidad al cdncer?
Estudios poblacionales ponen de manifiesto que s6lo un pe-
‘quetio porcentaje de la totaldad de los eénceres de mama —en,
tomno al 1.3%.
BRCA2.En
antecedentes familiares positivos de |
pueden atribuirse a mutaciones de BRCAY 0
5 mujetes con céncer de mama que también tienen
nlermedad, el porcen
{ajc con mutaciones hereditarias de eada uno de estos genes
imenta hasta aproximadamente el 20%. En las mujeres afec
tadas con antecedentes familiares postivos de céncer de mama
y ovirico, ef 60-80% han heredado una mutacién de BRCA‘ 0
BRCA2, Ademés, las mutaciones hereditarias de estos genes son
mis frecuentes en las mujeres con edncer de mama de inicio
femprano y en quienes sulren céincer de mama bilateral.
Las mujeres que heredan una mutacién de BRCA1 presentan
un riesgo de entre el 50 el 80% de desarrollar céncer de mama
durante toda la vida, ef riesgo durante toda la vida de quienes
heredan una mutacién de BRCA2 es ligeramente inferior, de
tuna media de alrededor del 50%, Las mustaciones de BRCAs
también incrementan ef riesgo de cdncer ovérico en las mujeres
(iesgo durante toda la vida del 20-50%) y confieren un ties
‘moderadamente superior de cincer de préstata y de colon. Las
rmutaciones de BRCA2 confi elevado de cincer
ovdrico (prevalencia durante toda la vida del 10-20%). El riesgo
de céncer evérica durante toda la vida de la poblacién de sexo.
femenino general se sitia en tomo a 1/70, Aproximadamente
£€1.6% de los varones que heredan una mutacién de BRCA2 de
sarrollan cdncer de mama, lo que representa un riesgo 70 veces
mayor que el de la poblacién general de sexo masculino (en e
cap. 12 se hallard una descripcisn mis extensa de los factores
de riesgo del eincer de mama)
BRCAt y BRCA2 fueron identificados mediante andlisis
de ligamiento en familias, seguido de clonacién posicional
La mayoria de las mutaciones de BRCAY y BRCA2 resltan en
productos proteinicos truncados yen la consiguiente pérdida de
snes RBA y APC as afectadas
hheredan una copia de una mutacién de BRCA‘ 0 BRCA2 y luego
funcién. En evanto alos, las pers
cexperimentan fa pérdida somtica de alelo normal restante
sna 0 varias eéllas(siguiendo el modelo de los dos impactos de
los genes supresores de tumor. A diferencia de RB¢ y APC, as
rmutaciones sométieas que afectan a estos genes rara vez estén
presentesen los tumores le mama esporadicos (no hereditarios).
El gran tamato de estos genes, junto con la importante hetero.
gencidad aldlica, dticulta el diagndstico genético (v. cap. 13),
‘que se basa principalmente en Ia secuenciacién del DINA de las
regiones codificantes reguladoras de ambos genes.
‘Aunque BRCAL y BRCA2 no presentan una similitud de se
cuencias de DNA significaiva, ambos participan en el proceso de
reparacién del DNA. Fl producto proteinico de BRCAL es fosto
asas ATM y CHEK2 en
los datos del DNA (fig. 11-9). EI producto protenico
rile (y, por tanto, activado) por las
respuesta
de BRCA\
RADS1, una proteina involucrada en la reparacién de las rotures
de DNA bicatenario (como con los genes HNPCC, la evar
y las bacierias tienen genes reparadores del DNA similares a
RADS1). Asi, BRCAY y BRCA2 partiipan en una importante via
de reparacién del DNA su inactivacién desemboca en una repa
raci6n incorrecta del DNA y en inestabilidad gersmica, Ademés
1 une al producto de BRCA2, que a su vez se une a
de sus papeles en la via de RADS1, BRCAY y BRCA2 ayudan a
imhibir la formacidn de tumoresa través de sus interacciones con
proteinas descritas anteriormente coma ps3, pRb y Myc.
Roturadal yy
ona
> aa:
e BARD) RADSIy
So forma un compo
de proeinas reparacoras
ara rectablecea
rolura Bcstenatla
ATM y CHEK2
fosforian
BRAY
FIOURA 11-9
fe BCA y BROA? ena eparcén el DNA. BACA sefostrla
ATMA CHEK en espa aa ris ce DNAbclenaio(odcidas,
8}, prradacin ionarto).BRCAT se una BAG, que inact con RADY
arabe uncle qu patie a reparain dl DNA enerica méoica
Dado que todos los genes ilustrados en la figura 11-9 inter:
vienen en una via de reparaciéin del DNA, cabrfa esperar que
las mutaciones de genes distntos de BRCA‘ 0 BRCA2 pudieran
‘ausar defectos de reparacién del DNA y posiblemente cancer.
As{ es. Como se ha comentado previamente, las mutaciones
‘de CHEK2 pueden provocar LES. Las mutaciones del gen ATM
pueden causar ataxia telangiectasia (w. cap. 3), una enferme
dad autosmica recesiva que cursa con inestabilidad yenmica
‘extensa ataxia Cerchelosa, vasos dilatados en Tos ojos y la piel
(telangiectasia) y cdnceres de origen principalmente linitico,
Ouro sindrome de inestabilidad cromosémica autosimico
recesivo, la anemia de Fanconi, puede tener sa origen en la
herencia de dos copias de una mutacién de BRCA2
‘Aunque las mutaciones de BRCAs y BRCA2 son las causas
cconocidas mis frecuentes de cancer de mama familiar, esta
enfermedad también puede tener su origen en mutaciones he
reditarias de otros genes supresores de tumor (p. ef, los genes
GHEK2 y Psa antes descritos). Las mutaciones de la linea
srerminal de un gen supresor de tumor denominade PTEN son
responsables de la enfermedad de Cowden, que se earacteriza
por multiples cumores benignos y una mayor susceptiblidad
al cincer de mama. El riesgo de cincer de mama de los porta
dores heterocigéticos ce mutaciones del gen ATM es aproxi
‘madamente el doble que el de la poblacién general
Se estima que los principales genes del cancer de mama, como
BRCAs, BRCA2, PTEN y CHEK, representan menos del 25% de
la predisposicin hereditaria total al cincer de mama. Es probable
‘que exstan otros genes causantes de cincer de mama, perose cree
‘que sus efectos indviduales en el riesgo de eéncer son relativa-
mente pequeros. Estudios de asociacién gendmica a gran escala
(v- cap. 8) han identificado mcitipls variantes genéticas heredita
Tiasadicionales que incrementan ligeramente el riesgo de céncer
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