FARMACOLOGIA GENERAL bee acologia estudia las acciones de los farmacos sobre los organismos to incluye indicaciones, contraindicaciones, ¢ ctos adversos, po- aco se utiliza como sinénimo de droga en un sentido am- como toda sustancia util para el diagndstico (ej. medios de iento, prevencién de enfermedades, o de embarazo, utili- vivos, ya sea humanos, animales o vegetales. mente, una droga, medicamento o farmaco, aplicada a una es- , origina una respuesta titil a los fines indicados. se divide en varias ramas, y especialmente en dos ramas Farmacocinética ‘ Farmacodinamia nae. farmacolégica la droga debe Iegar al lugar donde actia, ocinética comprende la absorcién, distribucién, me- caracteristicas de estos parametros van a determi- yga en la biofase. Dicho de otra forma farmacocin! hace a la droga (la absotbe, la distribuye, la meta- dia las acciones del farmaco sobre el 10 de accion, los efectos rerapéuticos, diversos proce- 9 podrian llegar mbranas bio- Escaneado con CamScannerPARMACO-ALIMENTO Y BASES FARMACOLOGICAS Rereos DE PASAJE A TRAVES DE BARRERAS BIOLOGICAS « de pasaje 2 través de una membrana pueden comprender Difusion simple e Difusion facilitada sporte activo sun proceso utilizado por la mayoria de las drogas. smbrana lipidica desde el sitio de mayor concentra~ tracién, sin requerir gasto de energia.Las principa- que determinan este pasaje son: solubilidad afio molecular lo de ionizacion (depende de la droga y del medio) 9 mas liposoluble es una droga, mas facilmente y se absorbe! cantidad y mas rapidamente. 10 mas pequefia es una molécula, mas facilmen- a biologica. oria de las drogas son acidos o bases débil (disociada — en un radical acido, e io. Las bases seLFARMACO-ALIMENTO Y BASES FARMACOLOG1 ZOLOGICAS a hacia el torrente sanguineo. El grado 3 nder de varios factores pero entre los ma: administracion y la forma farmacéutics a su sitio de accidn e interactiien con se la via de administracién adecuada que produzca la menor cantidad de ser un sit s solo morder 0 no, el compri- 6fago es un érgano sumamen- velocidad y solo cumplir la omien- era esofagica. Al llegar al E] Acido clorhidrico pro- de pepsina, le confieren no soportan y se de- den comenzar a ab- » molecular y que pH Acido es- Escaneado con CamScannerINTERACCION FARMACO-ALIME! TO_Y BASES FARMACOLOGICAS tihipertenst ico y por lo tanter rec Sublingual: cuando los firmacos muy liposolubles son colocade: Ia Tengua ¥ se les da suficiente tiempo, ethan asain eo a Engual (generalmente los comprimidos son muy pequeios). Las ver no van directamente al higado, evitandose la metaboliz _ de primer paso. Esta via es til por la rapidez para ejercer su “col6gica. Se utilizan los nitritos, drogas utilizadas en el dolor de _ Sen coronario, y los analgésicos para calmar el dolor rapid -Parenteral: las drogas que se degradan a nivel intestinal, o que tiene alto peso molecular (¢). péptido o proteina), o en emergencia deben ser adrn nistradas por via parenteral. L.a via parenteral incluye: la via subcuvinea, s > intravenosa, intra-arterial, etc. En el caso de la via intramuscular |. existe pasaje de droga desde el miisculo 0 desde el beutaneo a la circulaci6n sanguinea sistémica. Si se utiliza la no existe absorcion, ya que la droga es colocada en la circulaci6n sistémica (ver figura 1.2). El flujo sanguineo € condicionante de la velocidad de absorcién intramuscular 0 su’ © Ia irtigacion del musculo es mucho mas importante que la del subcutaneo (tejido adiposo), la accién es mas rapida cuando la admi- cion es intramuscular que cuando se emplea la via subcutinea. Existen nes entre los diferentes musculos. E] musculo deltoides recibe mu mayor flujo sanguineo que el glitco mayor, por lo tanto los picos ticos son mayores cuando la droga se inyecta en el deltoides (¢). va- satitis, que produce mejores niveles de anticuerpos si se inyec ‘no en otro musculo). La via subcutanea puede utilizarse ;chando la baja irrigacion, y de esa forma se obtie- ‘con menor pico que la via intramuscular y de ‘esta via se administra insulina). El pasaje de subcutaneo, a la sangre, puede ser modifi- depésito (con una lenta liberacion, rmacolégica). © para la administracion de aco se puede administrar en La infusi6n conti- no produciria un nN en el caso de vida ‘ mente scaneado con CamScannerRMACOLOGICAS Higado <— Bilis Intestino Vena port. 7 a 7, ee Circulacion = enterohepatica Sangre v Heces Metabolitos . Pulmon Aire CY = Rinon V Droga unida a proteinas scaneado con CamScannerBASES FARMACOLOGICAS del tiempo, dependiendo la via de administracion. intra-arterial rapeutico | eae | | |alta con- : I €StO requiere Piensa que el pico de la droga cidad de aplicacion se debe reali yectando la droga se distribuye a velocidad. studios diagnosticos y trata- hepiticos, tumores de cabeza 6rgano afectado con menor ental para todas las for- os que van a ser inyecta- zados en la aplicacién (je- debe desechar todo so- inacion. se produzca la accién ra la aplicacin sistémi- aditivos o se agran- de sales 0 coloca-Se EARMACO-ALIMENTO Y BASES FARMACOLOGICAS, sion g Sc Se Siguiendo el gradiente de presién entre el aire alveola ae Silat, 1a velocidad del pasaje de la droga desde cl alveolo a la sangr a a ge dependera de la concentracion del farmaco en el aire inspir ela frecuencia respiratoria del paciente y de la posibilidad del pasaje d alveolo-capilar (mayor o menor tamafio de | droga por la superficie Cula, liposolubilidad, grado de ionizacicn). Por ejemplo lo reducen la super Presentan enfermedades pulmonares que cambio alveolo-capilar van a tener reducida la capacidad de abso! las drogas. El tamafo ideal de las particulas para ser administrada inhalatoria debe estar comprendido entre 1 y 10 jim. Tamafos quenos hacen que las particulas vuelvan a salir con el aire espirado y la tamafos mayores se quedan adheridas a la rinofaringe sin llegar al sitio d accion. Muchos de los farmacos que se administran para el tratamiento d asma se degradan a nivel broncoalveolar, y se evitan asi los efecto Sos de accion sistémica. La broncoconstricién producida como reacci adversa a los medios de contraste pueden ser tratados con el uso de la inhalatoria. Un ejemplo de esta via para lograr efectos sistémicos son los Gases anestésicos que ocasionalmente se podrian utilizar para inmovilizar un paciente (nifios, parkinsonianos etc.). -Intranasal: se usa para el tratamiento local (rinitis) 0 para la aplicacién de farmacos que van a tener una accion sistémica (¢j. calcitonina, péptido no absorbible por via la oral usado por via intranasal para el tratamiento de la adve osteoporosis). 1.2.1.2. Formas Farmacéuticas La forma farmacéutica tiene dos componentes: la droga o principio activo y el excipiente que es una sustancia sin actividad con la cual se mezcla el principio activo. Si bien el excipiente es inerte en la mayoria de los casos, en otros puede producir efectos adversos en individuos sensibles, como la diarrea producida por la lactosa (pacientes con intoletancia a la lactosa), o el sorbitol (azucar no absorbible que en algunos casos puede fermentar). Cuando el excipiente es liquido se llama vehiculo Hay gran variedad de formas farmacéuticas, las podemos dividir en sdlidas, liquidas (inyectables, jarabes, etc.) y semis6lidas (cremas etc.) A continuacion describiremos ca- racteristicas principales de cada una de ellas. 1.2.1.2.1. Formas Sdlidas _ -Comprimidos: el excipiente y la droga son apisonados; si se corta un comprimido presenta todo la misma estructura. Cuando son alargadas se as suele llamar tabletas. Ezcaneado con CamScanner-Grageas: es un er... que tiene afuera una cubierta con colo} rente. No deben masticarse, ya que tienen algunos objetivo Encubrir el sabor . © Proteger el contenido de la destruccion por la acide Estéticos (grageas de colores) ¢ —_Identificatorios (anticonceptivos orale 4 protegido por una cubic -Capsulas: el principio activo es Si bien las cépsulas son mas agrac porque das, tienen el problema de que la ge facilidad al es6fago. Si se llegaran a disolver cn cl esdfago ico, podria generar esofagitis en la boca s gomosa bl atina renido generalmente ca Las cpsulas pequefias, con menor peso, cacn mas lentament« tomago. se pegan al es6fago y pueden ser dafinas especialmente en ancianos 0 suj< tos postrados. En el interior de las capsulas puede haber liquido, microesferas 0 polv« Cuando el contenido es liquido se la denomina “perla”. Cuando el conte nido es de microesferas, éstas pueden estar modificadas de tal forma que pueden tener una rapida o lenta disolucién. Se obtienen formas farmacéu gin lo que se desce (¢}. analgé “ates tipos ticas de una duracion de accion diferente s sicos, de rapido comienzo de accion y larga duracion, por difere de microesferas dentro de la misma capsula) “Granulados: mezcla de polvos medicamentosos, repartidos en pequefios granos. Esos granulos se pueden espolvorear sobre la comida, 0 en un liquido. También pueden tener algtin tipo de proceso que permita su rapi da, o lenta absorcion, o estar bafiados en una sustancia que evite su degre dacion en el estémago, permitiendo que se absorban solo en cl intestine delgado. -Formas micronizadas: algunos granulos pueden disolverse rapidamente a nivel intestinal, y de esta forma saturar la metabolizacion hepatica, y per mitir que pase suficiente droga sin metabolizar al torrente sanguineo. Se utiliza para permitir la ingesta oral en farmacos que se deberian administrar por via parenteral (ej. progesterona micronizada). 1.2.1.2.2. Formas Liquidas Las formas liquidas orales no s6lo estan indicadas en nifios, sino también en ancianos 0 pacientes con problemas deglutorios. Las formas liquidas en general hay que agitarlas antes de administrarlas. Los envases de multi- las Ultimas dosis sino se dosis tienen de mayor concentracion en las z los para evitar la evaporacion. Ezcaneado con CamScanner\CO-ALIMENTO_Y_ BASES FARMACOLOGICAS forma liquida o en polvos liofilizados que d ado vehiculo). En esta forma farmacéu- el que se congela una forma liquida y se © para que se separe el agua por subli- de congelacién-evaporacién se consigue del agua libre contenida en el producto azticar. Tienen gran vise concentraciones altas idad lo que de azticar, es smos. No es conveniente su adminis- Principios activos se usa alcohol, (cada vez, bles inconvenientes. s, especialmente en ean dispersion de un por soluciones acuosas destinadas a ser insti- ‘icos, estériles y el vehiculo no irritante. Olido en un eeercOlOgicO entos, se establece una relacion entre la farmacol6gico (figural). Si el nivel fecto; si es “elevado”, se una “ventana terapéu- de modo de obtener emapeaizecho dlode droga en la sangre que deberia lo izquierdo y se distribuye a todos muy invasivo tomar muestras de © que se degrada antes de ica). stémica ttancia la concentra- nte la concentraciénaN ce RACCION FARMAC IMENTO Y BASES FARMACOLOc ica (¢}, comprimidos) i 8 de diferentes nombr et J n Da Piezas intercambiables” si Solo si, son demostrados biocquival De ae gales sauces de la manufactura hacen uns import ebonubilidad, Por ello, las regulacion, horteameri evaluar la biodisponibilidad de s:. ite diferer productos si ¢ anufactura, 12.16. Ensayo de bioequivalencia Se da en Hamar “original” al medicamento producido y comercializado por el laboratorio que realizé 5 ' : u investigacion y desarrollo i . Pe . ; El estudio de bioequivalencia se tevin en forma comparativa (ce): dos mar. : Been OMG eriog anos. Se administra In wine y se extrae sangre venosa en diferentes tiempos y se comparan (figura 1.5). Si un producto (especialmente los de creel, margen terapéutico) no fue demostrado ser bioequivalente, se trata de une “copia” no testeada, aunque tenga la misma dosis y forma farmacéutica que «| producto original. 1. mentablemente, esta es la realidad en huestro pais para algunos productos: no se exige demostracién de bioequivalencia para aprobar una “copia”. Por tanto, en muchos casos, no hay — técnicamente hablando — verdaderos medicamentos genéricos, hay copias no testeadas. Drogas genéricas: para que una droga sea genética debe haberse com- probado que el area bajo la curva de la droga copia es igual a la otiginal (ia droga con la que se realiz6 la investigacion y desarrollo). Por lo tanto dos drogas genéricas son bioequivalentes (intercambiables). 1.2.2. Distribucién La droga se distribuye a partir del compartimiento sanguineo al liquido in- ersticial, e intracelular. “= a sangre presenta 2 fases importantes: la acuosa y la solida, ésta ultima sta por los eritrocitos, leucocitos, plaquetas y proteinas. Cuanto ible es una droga, mayor sera su capacidad de disolverse en la entaje menor estara unido a las proteinas. En cambio, transportadas por la sangre, mayormen- fia fraccion disuelta en el plasma. La que atraviesa las membranas, y pa- Ezcaneado con CamScannercentaje de union a proteinas segtin tipo de drogas: bles: union a proteinas 90 % (10 % libre en plasma) lubles: 10 % unido a proteinas (90 % droga libre) transportan los fairmacos ademas |: tancias , festosterona, 0 tirox ina. quien se unira mas a la proteina dependera de la sa proteina, del mimero de sitios libres, y si la den competir entre ellos por los sitios de rimera droga se une a las proteinas plasmati- ‘une a los sitios libres o si esta posee mayor a la droga de menor afinidad de la unién menor afinidad mas droga libre en plasma. determina la accion farmacol6gica, esto incluso toxicidad. La distribucién de dro- adas caracteristicas. el flujo: las drogas legaran primero a uineo. Por ejemplo higado, rifon. quellos érganos menos irrigados. (¢ se las lama “Flujo dependientes”. por el uso de beta bloqueantes o (el flujo hepatico se reduce) Nervioso Central (SNC): el una barrera que evita el pasaje las que tni- izadas y mas an por transporte activ quefias, no i ustancias que se hallan xiste una verdadera mente NO pasanamiento iénico. Cuan ale: ta Mayor que cn el plasma por el soeibebe Ikete se amamantara con ta droga atrapada en ln leche Esto ¢ clinicamente relevante drogas alcalinas como la motfina, ansiolitices . induetores del suefio. Todas estas sustancias actiian deprimiendo el sistema nervioso del lactante. e. Administracién intravenosa de farmacc Groga en forma tapida “en bolo” se produce un ineremento ce la cone pacion plasmatica. Posteriormente esta concentracin desciende « farmaco se distribuye. En cambio, cuando se administra mas lentamente se distribuye « eee etitinittta, y no se obtiene una concentracion plasmave tan alta como en la inyeccién en bolo. : f, Volumen de distribucién: se define como volumen de dist (Va), al volumen de agua corporal en cl que el firmaco se encuentts resi mente disuelto. Este Pparametto de “Vd real” no es medible, por lo que se toma el “Vd aparente” de distribucién. Conociendo la dosis, y midiendo 12 Concentracion plasmatica, podemos conocer el volumen de distribucién, Se utiliza la siguiente formula: Cuando se administra mism ucién en el estado de eguilibrio. Es farmaco, y La concentracién plasmatica debe ser medi aparente, porque no refleja con exactitud donde se encuentra el inas veces nos da cifras imposibles. Por ejemplo: si la Cp es muy baja el Vd sera muy alto, indicindonos que la droga se esta acumulado en algin tejido, y no en la sangre. Por el contrario, si el fArmaco esta muy unido a Proteinas la Cp sera alta y el Vd sera bajo, A pesar de las limitaciones, el Va Nos sitve para conocer groseramente, la distribucién corporal de un fitma- co: Segun cuantos litros nos dé podremos interpretar groseramente si el farmaco es lipo o hidrosoluble y donde se encuentra. Ejemplos: * Vd=3 litros, farmaco distribuido principalmente en el plasma ° Vd=12 litros, farmaco distribuido en el plasma, mas intersticio © Vd=40 litros, distribuido en el plasma, intersticio, y en las células Algunas veces el volumen de distribucién nos puede dar 500 0 1000 litros, Jo cual es imposible. Esto nos esta indicando que la droga no esta toda en el plasma (muy baja Cp), sino que se localiza y se concentra en algun tejido que representa conocer el volumen de distribucién es limi- valor se encuentra en muchas literaturas farmacoldgicas. Es zt locer su significado. (cj. tejido adiposo, o hueso). Ezcaneado con CamScannerof CO-ALIMENTO Y BASES FARMACOLOGICAS - Farmaco A onginal Figura 1.5 Area bajo la curva de férmacos genéricos 1.6. Cinética de primer orden scaneado con CamScanner— sss il < | > al Glucosa et | Figura 1.8. Algunos transportadores entéricos 1.2.2.1. Transportadores olégica de farmacos es por la via oral, pero atin nivel del epi La administracién mis fis No se conoce cdmo es el mecanismo preciso de permeacid telio intestinal. Se sabe que co-existen mecanismos de absorcion pasivos activos, y también mecanismos de hombeo hacia la luz intestinal como los mediados por la glicoproteina P, el transportador BCRP y el MDR. o MRP. Al ser activos existe gasto de ATP, ¢ influirian en su presencia y activacién los polimorfismos genéticos, asi como también los alimentos y bebidas ingeridas. Otra caracteristica importante es la tasa de recuperacion de la ac- tividad de los transportadores. De los transportadores activos desde la luz hacia la circulaci6n los r tudiados son los OATPs, existiendo dentro de estos la oenzimas OATP2B1 y OATP1A2. Los OATP se hallan en las membranas distribui- dos en diversos tejidos: intestino delgado, higado, rifion, y en los capilares cerebrales, formando parte de la barrera hematoencefalica. (figura 1.8).. Otras familias importantes de transportadores son los SLC (acarreadores de solutos) y la ABC (ATP-binding cassette). ; : ; E] rifién para la eliminacion de sustancias endégenas y ex6genas también es: posee transportadores activos. - Beeireetano genético: los transportadores de drogas estan codificados por existiendo variaciones gendémicas normales que modifican estos res segtin las variaciones individuales. Ezcaneado con CamScanner'O_Y BASES FARMACOLOGIC INTERACCION FARMACO-ALIME, Alllevar mas o menos drogas puede cambiar la concentracién en san Jos tejidos. 1.2.3. Metabolizacién o Biotransformacién an su acc El organismo metaboliza las sustancias con lo cual fin macolégica. Esta modificacion quimica es realizada por sustancias 1I enzimas. 1.2.3.1. Cadenas de Metabolizacién Durante la metabolizacin los farmacos van pasando de una reaccio Las reacciones se encuentran encadenadas y tienden a transformar ut tancia liposoluble en hidrosoluble para que pueda ser climinada px Cuando una via metabolizadora se satura otras vias alternativas puede importancia. Por la metabolizacion la mayoria de las sustancias se des pero algunas drogas dependen de la metabolizacién para activarsc -Prodroga: es una droga inactiva y que necesita activarse para tener accion farmacolégica (¢j: enalapril). El principal sitio de activacion es el higado 1.2.3.2. Tipos de metabolizacién Las formas de reacciones metabdlicas se clasifican en: -Fase I: son procesos de oxido-reduccién que se producen principalmente en el citocromo P 450, el lugar es el reticulo endoplasmico microsomal -Fase II: son reacciones de conjugacion. La molécula se une a moléculas mas hidrosolubles como acido glucurénico, acetilacién, con lisina etc., para poder eliminarse por el rifion. Las reacciones se realizan a nivel citoplasma- tico. Generalmente las reacciones de fase I preceden a las de fase II 1.2.3.3. Citocromo P450 EI citocromo P450 es un sitio importante de metabolizacic.., principalmente a nivel hepatico, pero también se expresa en la prostata mama, intestino, colon, intestino y cerebro, Esta formado por diferentes isoenzimas las cuales se las llama CYP que se dividen en familias segun la concordancia de aminoacidos que presenten. Entonces a esta raiz CYP se le agrega el nimero que corresponde a la familia, que comparte una con- e encuentra _cordancia de aminoacidos CYP1; CYP2; CYP3, etc. Cada familia se divide 1 subfamilias (ej: CYRSAS CYP2D). Y el ultimo numero cortesponde su. per tica india (ej; CYP2D6). La utilidad de esta clasificacion es metabolizan las sustancias. Drogas que s¢ maetabo- Py ‘pueden i interactuar farmacoldgicamente. 10 CYP y Ezcaneado con CamScanneraNEERACCION FARMACO-ALIMENTO Y BASES FARMACOL© De les farmacos metabolizados en cl CYP, el 60 % lo hacen en \ CYP3A4, el cual es el sitio de metabolizs i6n no solo de k Sabato exogenos sino también endogenos (cj: hormonas sexuale: ~CyP3A4 intestinal: En el intestino delgado las envi, del CYP3A rep farmacc slim: Ba unlsistemalimportante de metabolizacion dé Aunque la cantidad total de CYP3.A que s« expresa en el intestino d hhumano fepresenta aproximadamente cl 1°% de 1a hepatica lento durante la absorcion de sustancias, lo cal permite una mayor « Sena laenzima queen el higado. Este pasaje es obli Cireulacion sistémica, mientras que algunas drowas pueden evadir la r bolizacin hepatica. El Gyp3A4 intestinal es un sitio m interaccién droga-alimento. -Polimorfismo genético: cl grado de expresion de cada CYP entre individuos y entre Stupos Etnicos. La técnica por PCR (““r Cadena de la polimerasa”) permite la amplificacion enzimética da de esta forma observar las modificaciones en el ADN que condic Polimorfimos genéticos, y por lo tanto la secuencia de aminodcice, Qué preguntas nos debemos hacer frente a la administracion con- junta de dos farmacos? © 2Algtin farmaco puede inhibir o aumentar la absorcion del o Estas drogas se metabolizan en el mismo lug: 90 Leve Disminucion i ' 60-89, =a eee | = 30.59 - Disminuciénsevera | (15-29 ; Falla Renal | <15 concenttaciones normales de creatinina sérica pediatricas aumenta con 1 edad, con el limite superior de lo normal siempre inferior a los valores 1 adulto. mo muchas veces no es posible medir el volumen urinario de 24 horas, formulas para conocer el clearance donde se tienen en cuenta tros tomo el sexo y la edad del paciente. s on-line que son diferentes para los pacientes adultos o guiente direccién perteneciente a la Sociedad Espaiiola calculadora on-line pata adultos: Escaneado con CamScannerASES FARMACOLOGICAS INTERACCION FARMACO-ALIMENTO Y B: Enoreeeeeer DEO} - una droga que se ¢ es muy baja el uso de una dr r Cuando la filtraci6n glomerul fegoonicoes ave climina por el sifién puede estar contraindicado © puede redet™ to esos dosis o prolongarse el intervalo interdosis, y asi evitar los efectos debidos a incrementos t6xicos de la concentracion en plasma roe anos no cump Insuficiencia renal y hepatica: cuando estos Org: fancion de eliminacion 0 excrecién, se prolonga la vida me — concentracion en sangre del farmaco, y la toxicidad. Los farmacos ave iiminan en forma activa por el rifion, los hidrosolubles, como la mayOtt ja media, aumenta la @@ A suficiencia renal i de los medios de contraste, son los mas afectados por la insufic 4 : 3 2 oga en sangre, En estos pacientes el aumento de la concentracion de la drog: re de metaboli encia renal no son afec- tos inactivos, puede producir toxicidad. El aumento en sangre en general no tiene relevancia clinica. En la insufici tados los farmacos liposolubles. Cuando existe insuficiencia hepatica se alte liposolubles y no de los hidrosolubles. a eliminacion de farmacos El higado es el principal organo metabolizador de los farmacos y el rifén el principal 6rgano excretor. | Patologias en estos érganos alteraran la farmacocinética | 1.2.4.2. Interacciones farmacolégicas a nivel renal A nivel renal se reabsorben las drogas hidrosolubles y vuelven al torrente sanguineo, Se puede aumentar la excrecion de farmacos modificando la acidez o alcalinidad de la orina con bicarbonato de sodio 0 con acido ascotbico, La acidifieacion ioniza las drogas alcalinas a nivel tubular ¢ im- pide que vuelvan al torrente sanguineo por reabsorcin tubular. Por el con- trario la alealinizacion de la orina aumenta la ionizaci6n de los farmacos Acidos e impide su reabsorcién, en ambos casos se excretaran mas. La alca- linizacion o acidificacion de la orina se utiliza con fines toxicologicos para aumentrar la excreci6n urinaria de sustancias toxicas activas. O sea, el rifon también puede ser un sitio de interaccién farmacologica. 2. FARMACODINAMIA La farmacodinamia estudia las modificaciones que la droga produce en el Organismo, comprende el mecanismo de accién, efecto terapéutico, toxici- dad y los efectos adversos. ‘ mo actuan los farmacos? Ezcaneado con CamScannerconcepto es cierto hasta cl momento, pero puede ser diferente en el faruro con el estudio del genoma humano. A partir del desarrollo de la terapia ger ca, se podrin modificar gen 0 ae no tienen. Por ejemplo células que corrientemente no secretan » hhagan; y que ademis secreten mas, cuanto mas glucosa haya en sangr« Un farmaco puede ser molecularmente idéntico al sintetizado por « nismo (ej. insulina humana sintética) 0 totalmente diferente, como yoria de ellos. Las drogas realizan sus acciones a través de dos tipos de mecanismos © Especifico * Inespecifico hacer que las célulds realicen funciones que 2.1, DROGAS QUE ACTUAN INESPECiFICAMENTE Algunas pocas drogas actiian por mecanismos fisicos y no en forma especi- fica (no actian sobre receptores). Ejemplo de estas drogas son los antiact- dos que actian neutralizando el acido clorhidrico, 0 el carbon activado’ que _ €5 un farmaco antidiarreico que adsorbe (pega) por sus catacteristicas fisi- "eas sustancias a nivel intestinal y es utilizado en intoxicaciones. “Los medios de contraste yodados producen una absorcién mayor de los ayos X, (mecanismo fisico) y los medios de contraste para resonancia nética nuclear basados en gadolinio tienen propicdades fisicas para- jéticas que logran mejorar las imagenes que son captadas por el reso- Los medios de contraste para ecografia son microburbujas que dan fisica diferente al ecdgrafo respecto a los tganos circundante: S QUE ACTUAN EN FORMA ESPECIFICA - las drogas actian sobre receptores especificos, que se en- Jas células y son blancos pata sustancias endogenas. Pueden in y asi modificar las funciones del organismo (tabla en forma especifica actuan a través de re- ‘molécula proteica que puede estar localizada ior, las drogas también pueden ac- Escaneado con CamScanner.CO-ALIMENTO Y BASES FARMACOLOGICAS @roga se une a un sitio proximo al receptor y lo mo- lo hace muchos afios aparecié la primer droga quc disuelto en la sangre, que capta citoquinas proin Lenta (minutos) Muy lenta (horas) r es una cerradura especifica > de engranaje de la cerradu— Escaneado con CamScannerEL RECEPTOR tan frente a un teceptor con dos ‘aracteristicas: - spacidad de producir una respuesta. los farmacos se clasifican en drogas agonistas espuesta farmacolégica cuando interactian con tia con el receptor hasta un maximo. Activi- on el receptor pero sin llegar a la accién ayor de 0 y menor de 1 (figura 1.12). une a un sitio diferente del receptor y des- ptor por la droga agonista (figura 1.13). Escaneado con CamScannerare AMP. cco Figura 1.10: Familias de Keceptores A, asociados a canales iénicas B. asociados a tirosina quinasa © asociados a proteina G. D. drogas que actiian a nivel intracelular. scaneado con CamScannerpee. AINTERACCION FARMACO-ALIMENTO ¥ BASES FARMACOLOGICAS 5 # Figura 1.13: Receptor regulado alostericamente (circulo) Respuesta=0 scaneado con CamScanner2.4. CURVAS DOSIS RESPUESTA Bs un medio grafico que nos permite cuantificar la respuesta en funcién de a dosis y observar si una droga es agonista completo, antagonista, ayonista parcial, etc. En una curva dosis respuesta podemos observar diferent parametros, entre ellos: -Eficacia: esta en relacién con la respuesta maxima -Potencia: esta en relacién con la dosis. E's mas importante la eficacia Ja potencia, ya que cuando es necesario varios gramos comienza a ser i practicable. La potencia podria estar cn relacién con un comprimido mayor 0 menor dosis, o administrar dos en lugar de uno, existen limit -Pendiente: se refiere a las variaciones de dosis en funcién de la respuc Cuanto mas suave es la pendiente, se puede obtener menor variacion e respuesta al aumentar la dosis, por lo tanto puede ser util para personalizar el tratamiento en algunos pacientes. Una droga con una pendiente muy brupta tendra muchos cambios en la respuesta con cambios minimos en la dosificacion (figura 1.15). 2.5. SINERGISMOS Y ANTAGONISMOS Los efectos entre los farmacos competitivos (los que no quedan irreversi blemente unidos al receptor), estatan en relacion con la ley de accion de la: masas. Aquel que se encuentre en mayor proporcion, tendra mayor capaci- dad para unirse y actuar sobre los receptotes. -Sinergismo de potenciacién: cuando se administran drogas con meca- fismo de accion distinto pero que convergen en un mismo 6rgano con una pees similar, se potencian. Ejemplo: un diurético y un relajante de la latura arteriolar se potencian en el tratamiento de la hipertension. C anismo de accién. o de suma: cuando se administran drogas con me total va a ser igual al efecto suma de ambas dro. (|, un analgésico que acnian por un mecanismo similar, 2 A = 1.\ +18 = 28. : cuando una droga no tiene accién farmacologica pero ocupa cl de un agonista, su acci6n estar’ en relacién con la actividad del agonists. Un son los derivados de la atropina que bloquean los receptores co- Escaneado con CamScannertienen la misma afinidad por el receptor, la droga que cin en la biofase es la que va a ocuparlo. completo tendra mas acci6n farmacolégica, onista parcial existira menor accién farmacologica. el receptor y administro luego otra, a medida que en la biofase va desplazando a la droga anterior. s adversos? } para que se unan a los receptores sobre los 6n farmacolégica. Muchos de ellos no tienen is sobre otros receptores, produciendo efec- n ser por acciones fisicas, como la itritacién © la constipacion. pueden ser exacerbaciones de respuestas © se administra un farmaco con accion an- lente diferente ej. agranulocitosis (reduc- ndo se administré una droga para el tra- e relacion, con los efectos buscados). ion entre la dosis administrada, y el ducirse la dosis o administrar agua y a la accion antihipertensiva del la intensa sudoracién). En el se- puestas no esperadas, por carac- en pa-‘rapéutica, y con mayor selectividad sobre los receptores, pata evitar accio nes sobre otros receptores no deseables. Cuando se requicra aumentar la dosis por falta de respuesta, en muchos casos, es preferible agregar otra droga con un espectro de efectos adversos diferentes, en lugar de llegar a dosis plenas del primero que puedan ser toxicas. Usar la menor canudad de farmacos posibles para evitar las interacciones. Recordar que los suplemen tos dietarios también pueden aumentar los efectos adversos de los medi camentos -Idiosincrasia: algunos pacientes pueden tener efectos adversos graves, taros, € inesperados, sin conexidn con la accién farmacologica. EF] origen se debe a variaciones genéticas respecto a la poblacion general. Por ejemplo: en los pacientes que tienen hemdlisis por sulfas se debe a una deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenas. Para evitar esta reaccion hoy se mide esta enzima antes de la administracién sulfonas en pacientes -Tolerancia: es la falta de respuesta terapéutica a una droga. Puede ser 0: tural y estar genéticamente determinada, o adquirida (responde en un pri- mer momento). Un paciente puede responder en un primer momento pero luego se produce autoinduccién enzimatica y disminucién de la concentra ion de droga en plasma, es lo que se llama tolerancia farmacocinética ad= quitida. Esta puede ser total 0 puede revertirse con ¢l incremento de do- sis.Cuando se produce “up regulation” de receptores, 0 acciones a nivel del receptor como desensibilizacién, es una tolerancia adquirida de tipo farma- codinamica. -Hipersensibilidad: algunos pacientes responden en forma extrema al uso de determinados farmacos. Este es el motivo por el cual debe comen- _zarse el tratamiento con la dosis mas baja efectiva, y en caso necesario irla aumentando. c _-Farmacogenémica y Farmacogenética: el genoma humano esta repre- o por el ADN, el cual contiene toda la informacién referente a los os. Un gen es una secuencia organizada dentro del ADN que con- formacion necesaria para la sintesis de una macromolécula (pro- etc.) adversos). Ezcaneado con CamScanner influye en la respuesta farma-TS 7 VO Sere ee ee son estos individuos, se mide la enzima, 0 se obs Epes g aan anomalia en el sector que codifica | ee ea menos costoso. De esta forma no se adminis eae ee poblacion, 0 se baja la dosis. Esto se realiza en Avge ce a (especialmente tratamientos oncoldgicos). ( i ee poe virus, tumor, presenta el blanco farmacol6gico so pee i la droga antibacteriana, o antiviral, 0 antineop fe le, no se administra la droga. De esta forma Hirmacos que no tendrian eficacia, producirian una pérdida de tiempo y ahorrarian dinero, y al paciente el potencial de padecer efectos adversos por una droga que no le es titil. -Polimorfismo genétic: mis del 1% de la poblacion. -Mutaci6n: diferencias genéticas en menos del 1% de la poblaci enzima. Se ut evita la util entran er son diferencias genéticas que se enc 2.7. CUMPLIMIENTO DE LA MEDICACION El cumplimiento de la medicacién puede estar comprometido cu droga debe administrarse varias veces por dia, tiene mal gusto, o ¢l pacien- te comienza con efectos adversos. Una dosificacién diaria o menor, seria ideal para que se cumpliera mas facilmente la indicacién para el tratamiento crénico. Cuando una droga debe administrarse frecuentemente, muchas veces la industria modifica su forma farmacéutica para lograr una duracion de accién mas prolongada. Otro recurso para mejorar el cumplimiento es el uso de pastillero (algunos tienen para cuatro veces al dia, 7 dias a la semana). Los pastilleros pueden ser Ienados por algun familiar directo cuando el paciente no wene capaci- dad para hacerlo, y el paciente s6lo saber que lo tiene que ingerit También se puede asociar Ja toma de la droga con alguna rutina (ejemplo, cepillarse los dientes, o mientras se prepara el desayuno). 3. CLASIFICACION DE MEDICAMENTOS Los medicamentos se pueden clasificar segun su forma de expendio o su indo una originalidad. 3.1. CLASIFICACION SEGUN LA FORMA DE EXPENDIO. La oferta de medicamentos es diferente segtin se trate de medicamentos de venta libre o de venta bajo receta. 3.1.1. Medicamentos de venta libre ; medicamentos de venta libre (OTC: sigla en inglés por “over the coun- Jiteralmente, “sobre el mostrador”), cumplen con todas las caracteris- ier medicamento: se realizaron los ensayos clinicos. Ezcaneado con CamScannerJuego de varios afios de comercializacién bajo receta, debe comprobarse que a determinada dosis, generalmente baja y por un corto periodo de tiempo, tiene bajos efectos adversos. Esto no es real para la siderada de venta libre por ser una droga muy antigua, y que spitina, r de venta libre presenta importantes efectos adversos. El precio de esto: medicamentos es solventado enteramente por el consumidor final, no ha mite realizar descuento por las obras sociales, no se requiere receta y se } publicidad. Se aconseja que no se incremente la dosis estipulada y qu rescriban en general por un corto periodo de tiempo 3.1.2. Medicamentos de venta bajo receta Si bien el expendio legal de estos farmacos es bajo receta, solo un 20% de su venta se hace a través de este mecanismo, ya que el 80% de los produc tos bajo receta en nuestro pais se realiza por automedicacion. El peligro radica en situaciones en que simplemente se suprimen los sintomas, pos tergando asi una intervencién profesional necesaria 3.1.3. Medicamentos de venta bajo receta archivada Para el expendio de psicofirmacos el farmacéutico debera archivar la rece ta, que puede ser requerida por los inspectores del Ministerio de Salud. En el caso que el paciente quiera ademas recibir descuento por su prepaga u Obra social, debera pedirle al médico, dos recetas. Lo mas frecuente son las recetas de psicofarmacos (clasificadas como Psico IV’) 3.1.4. Medicamentos de venta bajo receta por triplicado Para prescribir los medicamentos de adiccién como la morfina, el médico prescriptor debe retirar los formularios en Salud Publica. Una copia se la queda el médico, una el farmacéutico, y una se envia a Salud Publi 3.2. MEDICAMENTOSSEGUN SU ORIGINALIDAD Los medicamentos se pueden clasificar segtin sean originales 0 genéricos. 3.2.1, Medicamentos originales Los medicamentos originales son aquellos registrados por ci laboratorio farmacéutico que les dio origen, y que realiz6 la investigacion: y desarrollo necesarios para la aprobacidn por la autoridad sanitaria. La Ley de Patentes tiene por objetivo proteger la propiedad intelectual, permitiendo que el la boratorio pueda, durante ese tiempo, recuperar la inversion realizada en la investigacion y desarrollo, 3.2.2. Medicamentos genéricos Son farmacos que poseen la misma estructura quimica, forma farmacéutica y dosis que el producto innoyador (original). A fin de salvaguardar el prin ipio médico que requiere que los genéricos sean intercambiables (es cent. i ees con el original), la autoridad ssa ‘ ion de que el medicamento gene pepoeacion le q ‘vlan Ezcaneado con CamScannerFrodo similar al original, dando origen a una curva de concentra ainea en funcidn del tiempo pricticamente superponible. Cuando ¢ realizado los estudios de biodisponibilidad y no se hiciere icos derivan de productos celulares, y son mur he oria de los medicamentos convencionales, con un vis alto, Las vacunas son ejemplos de productos bic. dia se usa la palabra biol6gicos para las drogas Jonales que acttian contra blancos moleculares que igenas, 0 anti-linfocitos (funcionan como inmuno fomas). Otros biolégicos se han desarrollado como oral para artritis reumatoidea, y otras enfermeda- s productos se administran por via parenteral muy complejas no hay genéricos en el sentido sintesis y se debe (ej: como para otra nueva va- izar los ensayos clinicos desde la fase I. in séptima, Elsevier, Espaiia de la Terapéutica. Undécima Edicion . Me n and breastfeeding. J Biol Regul Homeost 8 vs, Editorial Panamericana. jal Elsevier torial Manu Escaneado con CamScanneri complejo ‘nuevos medicamentos es Uf proceso id E ldgica cuyo objetivo es demostrar 4) in guro, Esto permite que los ara i “7 i is om ynoa subjetividades. Estos estudio: acologia Preclinica, Farmacologia Clinica y cteristicas se detallaran a continuacion. {NICA O FASE 0 estudios en cultivos de tejidos (“#” vitro”) ¥ serdn similares a la via de administracion =. Su objetivo es estudiar las acciones far- ‘Se estudia su posible efectividad y sus ca- estimar las posibles dosis € intervalos de primera vez que se emplee en el ser ies, dos roedoras y una no roedora. 50 % de los animales en un trata- a dosis letal cincuenta (DL 50). Es- farmaco y de la dosis a utilizar en una baja, otra mediana y ante 3 a 6 meses. También funcionales a sables de sad con CamSeanner8 FARMACOLOGIE A ae ’ INICA SS ae. €8 posible extrapolar datos de las es Sstar wane impéescincinte POMAMOS Bor Ia utoricinc 1 sulatoria del pais en que er a ; 1 Studio. La ANMA‘T (Administracion Nacional de Meds Autoridad repular estudios en humanos, bat unr Argentina; F.MA (J ood and Drug Administra: aS L 1 Administra ‘Buladora de Medicamentos de los Fistack Unidos. s a Seres humanos deben. dar su cx onsentimiento e: TMAci6n sobre los ties, scrito luego de adecuada ‘ : Bes y beneficios involucrados. Fl voluntaric ese siempre el derecho a retirarse del Proyecto cuando lo dese ir ecaet que dar explicaciones. Los estinlios en humanos se clasifican segtin Sus caracteristicas en 4 fases, a. Fase I: es la Primera vez que se admi inistra la droga en un estudio a un ser humano. Su objetivo es vetificar la aor Se escala la dosis y se S son farm: } cinética de eliminacién y el tiempo qu za en voluntarios adultos’ 84n68y se excluyen s. Excepcionalmente pueden realizarse en en StSom drogas de las cuales se espera muchos efectos adversos y el tendria la posibilidad de un bencficio (¢). algunos entos para el SIDA). Los ensayos en Ia fas cocinéticos como tarda en alcan antineoplasicos it dé corta se realizan en un pequefo numero de voluntario: dentro. de ensayos clinicos que gatantizan control m\ continuo, izaciOn intensiva y tratamiento de posibles urgencias medicas n dosis tinicas crecientes y después dosis multiples, hasta-al- 0. Suelen ser ensayos abiertos (todos conocen que se nuevo farmaco). siempre por escrito pero en caso de menores o in scaneado con CamScannera : pb. Fase Hi: su objetivo es demostrat 3s cnc ae sai eeeaiieoseco, y verifi carla seguridad de dichas dosis dentro de-tr-Variabilidad individual. Los en sayos iniciales se llaman fase Ia, suclen ser rtos, no controlados, con firmandose los resultados en lo que se Hk: fase Ib que trolados y a doble ciego (es similar a una fase III, y se efecttia para preps rarla). BL de la fase Il se lleva a cabo cn un pequesio numero de pa- cientes suele set de corta duracion, y con estricta supervision del cumpli Terapeutico. c, Fase HI: su objetivo es verifi “farmaco en un numero importante de | en condiciones clinico-terapéuticas lo mas en que se utilizara cn el futuro. Las variables estadisticas deberan estar controladas para evitar los sesgos. Esto significa que en cada grupo, medicamento y control, deberan colocar- se pacientes con las mismas caracteristicas. Por ejemplo: similar rango de edad, similar numero de hombres y mujeres, y pacientes con igual severi- dad de enfermedad. Si no fuera asf, podria haber un sesgo por ejemplo que en uno de los grupos los pacientes tuvieran una enfermedad mas leve, y ese _ grupo respondiera mejor a la medicacién, y el otro grupo enfermos seve- _ tos. Este estudio debera ser prospectivo (no hist6rico), controlado contra © controlado contra el tratamiento que se viene utilizando en el ercado (tratamiento estandar). La muestra (pacientes sobre los que se el ensayo) debera ser elegida al azar (randomizada), si es posible se 4 a doble ciego (ni el médico, ni el paciente conoce cual es el me- r el placebo) y con tamafos muestrales suficientes Mmuestral suficiente: significa que se deberan poner suficiente Beene en ambas tamas, pata que tenga la capacidad de ver ferencia desde el punto de vista estadistico Para evitar que rd alizacion influya en el resultado del estudio, debera lle- instituciones (ensayo multicéntricy,. dic son ensayos con ar la eficacia y la seguridad del nuevo cientes (frecuentemente, miles) proximas a las de la poblacién dencia mas | Escaneado con CamScannerestudios en nifios, ancianos y poblaciones es_ _ peciales como con Ries ciencia hepatica o renal -Objetivo a evaluar en un ensayo clinico: se llama “endpoint” al “resul tado a evaluar” y representa una verdadera “linea de llegada” en un estudio comparativo, los diversos tratamientos compiten 5 va cual de ellos tiene mayor proporcién de pacientes que aleanza la “rer, de eficacia (ej: calmar el dolor, mejorar una tilcera) y qué tratamiento tiene menor proporcion de eventos adversos serios (ej: infarto, internacién de bido a toxicidad, alteraciones criticas en el hepatograma, hiporension ta) etc.). Notese, entonces, que un “endpoint” ble o adverso) utilizado para mensura va) la actividad terapéutica 0 la toxicidad de un tratamiento bajo inves cién. Hay “endpoints” mas relevantes y valiosos que otros. Por ejemplo, ob. tener un cierto nivel de reduccién de peso y de colesterol total es menos im- portante que mantenerse libre de infarto de miocardio o de accidente vascu- lar cerebral. Asi, el peso y el colesterol tienen un valor secundario respecto a no tener infarto, o no tener accidente vascular cerebral. ‘A los “endpoints” se los divide en “endpoints duros o blandos”. Los “endpoints duros 0 eventos duros” son aquellos que tienen mucha impor- “tancia, y en general requieren mas tiempo de estudio para evaluatlos. Por ejemplo para evaluar que grupo sobrevive mas en un estudio lleva muchos _ afios de investigacion. Los “endpoints blandos” representan a los “endpoints duros”, ejemplo el vo de tener normal el colesterol 0 el peso, no son ppican os impor- es en ellos mismos, sino porque se sabe que con colesterol normal se , de modo que obser. nto (fa s definido como un ¢ (generalmente, en forma comparati problema no es en si el colesterol, sino lo que representa (riesgo Lo mismo ocurre con el peso. y una tension entre alcanzar “ ad nte evaluables, versus hacer ensayos- Escaneado con CamScannerSSS SSSI BARMACO-ALIMENTO Y BASES FARMACOLOGICAS rante la comercializacion. La farmacovigilancia implica el registro 5 comu nicaci6n de los efe adversos que pucde ser | ponténeamente por el médico o un profesional de | TOs iva comunicada ¢ alud) ®.acti Bamisimo regulador implementa mecanismos activos de registro de los efe« tos adver: 9s: Bs importante valorar la telacién beneficio-riesgo del nuevo medicamento en la Practica clinica y conocer la influencia de diversos fac rores MsiolOgicos. Las notificaciones de efectos adversos o falta de efectivi dad de las drogas pueden ser realizadas a través de la pagina de ANM por mail al snfvg@anmat.gov.ar, o por teléfono al 43400800 interno 1 SeeeeemecnANMAT tiene previsto un sistema de tecnov | Ia nonficacion de eventos adversos y fallas de calidad relacionados con lo Productos médicos (bombas de infusion, equipos médicos) 4. META-ANALISIS El meta-anilisis es una técnica estadistica que combina los resultado diversos estudios individuales pata lograr sintetizar los resultados y dar ui Ssumacion' global: Los ensayos clinicos incorporan pacientes con det nadas caracteristicas. Los meta-anilisis incorporan estudios clinicos similares y los analizan estadisticamente para dar una tespuesta en su conjunto. 5. FARMACOECONOMIA 1a farmacoeconomia estudia la evaluacién economica de los diferentes tra- tamieftos farmacolégicos, especialmente cuando se trata de grandes pobla- ciones. En estos estudios se comparan los costos de los diferentes trata- mientos. Es importante cotejar al mismo tiempo la efectividad y la toxici- dad de los mismos. Muchas veces se compara tratamiento farmacolégico Con otros tipos de tratamiento (cirugia) 0 el costo economico de no tratar © que por el tratamiento los pacientes queden con discapacidades. Conformacién del precio de los medicamentos: A) fijar el precio de cualquier producto se tiene en cuenta el costo, mas un valor de ganancia. Ese costo esta compuesto por varios rubros que vamos a detallar: -Materia prima y Manufactura: Los procesos de manufactura de medi- camentos estan sometidos a sistematicas propias de la industria farmacéuti- ca (Buenas Practicas de Manufactura, o GMP), asi como requerimientos de tipo regulatorio, en Argentina dados por ANMAT. La mayoria de los labo- en la Argentina importan las materias primas, en forma a granel Ezcaneado con CamScanner