Jakarta, 29 Dec 2009

Resistensi Insulin
RESISTENSI INSULIN Pendahuluan Apa itu? Resistensi Insulin (IR) adalah kondisi di mana jumlah normal insulin tidak memadai untuk menghasilkan respons insulin normal dari sel lemak, sel otot dan sel hati. Resistensi insulin pada sel-sel lemak mengurangi efek insulin dan mengakibatkan peningkatan hidrolisis cadangan trigliserida, jika tidak ada langkah-langkah yang baik untuk meningkatkan sensitifitas terhadap insulin atau dengan memberikan insulin tambahan. Peningkatan mobilisasi cadangan lipid akan meningkatkan asam lemak bebas dalam plasma darah. Resistansi insulin pada sel- sel otot mengurangi ambilan glukosa (serta menurunkan penyimpanan glukosa sebagai glikogen), sedangkan resistensi insulin pada sel-sel hati menyebabkan gangguan sintesis glikogen dan kegagalan untuk menekan produksi glukosa. Konsentrasi asam lemak yang tinggi dalam darah (berhubungan dengan resistensi insulin dan diabetes melitus Tipe 2), berkurangnya asupan glukosa otot, dan peningkatan produksi glukosa hati semua berkontribusi terhadap peningkatan konsentrasi glukosa darah. Tidak seperti diabetes melitus tipe 1, resistensi insulin umumnya bersifat "pasca-reseptor", yang berarti masalah terletak pada respon sel terhadap insulin alih-alih produksi insulin. Kadar plasma yang tinggi dari insulin dan glukosa akibat resistensi insulin diyakini sebagai asal usul sindrom metabolik dan diabetes tipe 2, termasuk komplikasinya. Apa yang menyebabkannya? Ada beberapa kondisi yang menyebabkan resistensi insulin.

Patofisiologi Pada orang dengan metabolisme normal, insulin dilepaskan dari sel- sel beta () pulau Langerhans pankreas setelah makan ( "postprandial"), dan mengirim sinyal ke jaringan sensitif terhadap insulin dalam tubuh (misalnya, otot, adiposa ) untuk menyerap glukosa. Hal ini akan menurunkan kadar glukosa darah. Sel-sel beta mengurangi output insulin saat kadar glukosa darah turun, dengan akibat glukosa darah dijaga pada sekitar 5 mmol / L (mM) (90 mg / dL). Pada orang dengan resistensi insulin, kadar normal insulin tidak memiliki efek yang sama pada sel- sel otot dan adiposa, dengan hasil kadar glukosa tetap lebih tinggi dari biasanya. Untuk mengkompensasi hal ini, pankreas dalam individu resistensi insulin dirangsang untuk melepaskan lebih banyak insulin. Tingkat insulin yang tinggi memiliki efek tambahan yang menyebabkan efek biologis lebih lanjut ke seluruh tubuh. Jenis yang paling umum dari resistensi insulin dikaitkan dengan kumpulan gejala yang dikenal sebagai sindrom metabolik. Resistensi insulin dapat berkembang menjadi diabetes melitus tipe 2 (NIDDM). Hal ini sering terlihat sebagai hiperglikemia postprandial, ketika -sel pankreas tidak mampu memproduksi cukup insulin untuk menjaga kadar gula darah normal (euglikemia). Ketidakmampuan sel- untuk menghasilkan insulin yang cukup dalam kondisi hiperglikemia adalah apa yang menjadi ciri khas transisi dari resistensi insulin untuk diabetes melitus tipe 2. [1] Berbagai kondisi penyakit membuat jaringan tubuh lebih resisten terhadap aksi insulin. Contohnya termasuk infeksi (dimediasi oleh sitokin TNFa) dan asidosis. Penelitian terbaru menyelidiki peran adipokin (sitokin yang dihasilkan oleh jaringan adiposa) dalam resistensi insulin. Obat-obatan tertentu juga dapat dikaitkan dengan resistensi insulin

(misalnya, Glukokortikoid). Insulin itu sendiri dapat menyebabkan resistensi insulin; setiap kali sel terpapar ke insulin, produksi GLUT4 (reseptor glukosa tipe 4) pada membran sel berkurang. [2] Hal ini menyebabkan kebutuhan yang lebih besar untuk insulin, yang lagi-lagi mengarah pada reseptor glukosa lebih sedikit. Latihan fisik membalikkan proses ini dalam jaringan otot, [3] tetapi jika dibiarkan, dapat bergulir menjadi resistensi insulin. Peningkatan kadar glukosa darah - tanpa memandang penyebabnya - mengarah ke peningkatan glikasi protein dengan perubahan dalam fungsi protein di seluruh tubuh. Resistensi insulin sering ditemukan pada orang dengan adipositas visera (yaitu, kandungan jaringan lemak yang tinggi di bawah dinding otot perut - yang berbeda dengan adipositas subkutan atau lemak antara kulit dan dinding otot , khususnya di tempat lain pada tubuh, seperti pinggul atau paha), hipertensi, hiperglikemia dan dislipidemia yang disertai trigliserida tinggi, partikel small dense low-density lipoprotein (sdLDL) partikel, dan penurunan kadar kolesterol HDL. Sehubungan dengan adipositas viseral , banyak bukti menunjukkan dua hubungan erat dengan resistensi insulin. Pertama, tidak seperti jaringan adiposa subkutan, sel-sel adiposa viseral menghasilkan sejumlah besar sitokin pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), dan interleukin-1 dan -6, dll. Pada banyak model eksperimental, sitokin pro-inflamasi ini sangat mengganggu aksi normal insulin dalam lemak dan sel-sel otot, dan mungkin menjadi faktor utama dalam menyebabkan resistensi insulin seluruh tubuh yang diamati pada pasien dengan adipositas viseral. Banyak perhatian ke produksi sitokin pro-inflamasi berfokus pada jalur IKK-beta/NF-kappaB, jaringan protein yang meningkatkan transkripsi gen sitokin. Kedua, adipositas viseral terkait dengan akumulasi lemak dalam hati, suatu kondisi yang dikenal sebagai penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD). Hasil yang berlebihan NAFLD adalah pelepasan asam lemak bebas ke dalam aliran darah (karena meningkatnya lipolisis), dan peningkatan produksi glukosa hepatik, yang keduanya mempunyai efek memperburuk resistensi perifer insulin dan meningkatkan kecenderungan diabetes mellitus tipe 2 . [4] Resistensi insulin juga sering dikaitkan dengan status hiperkoagulasi (gangguan fibrinolisis) dan meningkatkan kadar sitokin inflamasi. Resistensi insulin juga kadang-kadang ditemukan pada pasien yang menggunakan insulin. Dalam hal ini, produksi antibodi terhadap insulin menyebabkan penurunan kadar gula darah lebih kecil dari yang diperkirakan (glikemia) setelah dosis tertentu insulin. Dengan perkembangan dan analog insulin manusia pada 1980-an dan penurunan penggunaan insulin hewani (misalnya, daging babi, sapi), jenis resistensi insulin ini telah menjadi lazim. Magnesium (Mg) hadir dalam sel hidup dan konsentrasi plasma yang sangat konstan pada orang sehat. Kadar Mg intraseluler dan plasma diatur secara ketat oleh beberapa faktor. Di antaranya, insulin tampaknya menjadi salah satu yang paling penting. Penelitian in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa insulin dapat memodulasi perpindahan Mg dari kompartemen ekstraselular ke intraselular. Kadar Mg intraselular juga telah terbukti efektif dalam memodulasi aksi insulin (terutama metabolisme glukosa oksidatif), mengimbangi penggabungan eksitasi-kontraksi terkait kalsium, dan mengurangi respons sel otot halus terhadap rangsang depolrisasi. Kadar Mg intraselular yang kurang, seperti yang ditemukan pada diabetes mellitus tipe 2 dan pada pasien hipertensi, dapat mengakibatkan defek aktivitas tirosin kinase di tingkat reseptor insulin dan konsentrasi kalsium intraseluler yang berlebihan. Kedua kejadian ini bertanggung jawab atas kerusakan dalam aksi insulin dan memburuknya resistensi insulin dalam DM tipe 2 dan hipertensi. Sebaliknya, pemberian Mg setiap hari ke pasien DM tipe 2, memulihkan kadar Mg intraselular. Ini berkontribusi meningkatkan ambilan glukosa yang dimediasi insulin. Manfaat suplemen Mg harian pada pasien T2DM lebih lanjut didukung oleh penelitian epidemiologi yang menunjukkan bahwa asupan Mg harian tinggi memiliki nilai prediktif menurunkan insiden DM tipe 2 [5,6] Bagaimana mendeteksi / mengukur resistensi insulin? Konsentrasi insulin serum jarang diukur dalam praktek klinis. Untuk tujuan penelitian, ada berbagai metode pengukuran. Di antara yang ada, cara paling sederhana untuk mendeteksi resistensi insulin adalah sebagai berikut [7] : 1. HOMA (model homeostatik penilaian), dengan menggunakan rumus: Io x Go 405 di mana Io = kadar insulin puasa (U / ml) Go = kadar glukosa puasa (mg / dl) nilai normal 100%

2. Rasio G / I . Rasio < 4,5 menunjukkan adanya IR 3. Insulin serum puasa (Io). Normal batas atas insulin serum puasa adalah 60 pmol / L atau 8,6 U / ml. Konsentrasi di atas 20 U / ml menegaskan kehadiran IR RESISTENSI INSULIN AKUT Resistensi insulin yang terjadi pada penyakit kronis, seperti diabetes tipe 2, obesitas dan hipertensi, biasanya memakan waktu berbulan-bulan, bertahun-tahun atau bahkan puluhan tahun untuk berkembang. Hiperglikemia dan resistensi insulin pada pasien sakit kritis ditandai dengan onset cepat, berkembang dalam hitungan menit, jam atau hari, dan dengan demikian disebut resistensi insulin akut. [8] Stres pembedahan mayor / trauma, sepsis dan peradangan serta stroke akut dapat menyebabkan resistensi insulin akut. Oleh karena itu, tidak mengherankan jika terlihat hiperglikemia pada pasien dengan kondisi- kondisi tanpa riwayat diabetes sebelumnya. Resistensi insulin sebagai penanda bedah stres Pembedahan elektif menyebabkan penurunan sensitivitas insulin yang mencolok dan sementara. Derajat pengurangan kepekaan ini berkaitan dengan besarnya operasi dan jenis anestesi / analgesia. Tidak jelas mediator yang paling penting bagi terjadinya IR setelah operasi. Namun demikian, resistensi insulin yang mencolok dapat berkembang setelah operasi elektif tanpa diiringi peningkatan kortisol, kaetolamin atau glukagon. Situs utama untuk resistensi insulin tampaknya jaringan ekstrahepatik, mungkin otot rangka, di mana data awal menunjukkan keterlibatan sistem transpor glukosa . [9] Sebuah pendekatan baru untuk mengurangi resistensi insulin setelah operasi memberi kesan bahwa pemberian pasien dengan jumlah yang cukup karbohidrat secara oral atau parenteral, alih-alih puasa dapat secara signifikan mengurangi resistensi insulin pasca-operasi. Selain itu, pascaoperasi, penyediaan 400-600 kkal per hari selama beberapa hari pertama (1000-1500 ml glukosa dan asam amino yang mengandung cairan maintenance, seperti Aminofluid) nampaknya merupakan pendekatan logis. Referensi:

1. McGarry J (2002). "Banting kuliah 2001: dysregulation dari metabolisme asam lemak dalam penyebab diabetes tipe 2". Diabetes 51 (1): 7-18. 2. J R Flores-Riveros (1993). Insulin turun-mengatur ekspresi responsif insulin-glukosa transporter (GLUT4) gen: efek pada mRNA transkripsi dan omset. 90. hal. 512-516. \ 3. Paul S. MacLean_ 2002 (2002). "Latihan-induced Transkripsi dari otot Glukosa Transporter (GLUT 4) Gene". Biokimia dan Komunikasi Penelitian Biofisik 292 (2): 409-414 4. Mlinar B, Marc J, Janez A, Pfeifer M. Molekuler mekanisme resistensi insulin dan penyakit yang terkait. Clinica Chimica Acta 375 (2007) 20-35 5. Abdelaziz Elamin A, TuvemoT. Magnesium dan insulin-dependent diabetes mellitus. Diaberes Penelitian dan Clinical Practice, 10 (1990) 203 6. Penjualan CH, Pedrosa LDFC. Magnesium dan diabetes melitus: hubungan mereka. Clinical Nutrition (2006) 25, 554-562 7. McAuley KA, Williams SM, Mann JI, RJ Walker, Lewis-Barned NJ, Candi LA, Duncan AW (2001) Mendiagnosis resistensi insulin pada populasi umum. Diabetes

Care 24:460-464 8. Li Li & Messina JL. Insulin akut cedera berikut. Tren di Endocrinology and Metabolism vol.20 No.9. 2009 9. Sunatrio S. Insulin Resistance di Bedah Critical Care Patients. Dalam Bissett IP (editor). 2 Clinical Nutrition Expert Meeting. Farmedia 2000.
Dr. Iyan Darmawan Medical Director iyan@ho.otsuka.co.id

Sindrom Resistensi Insulin

Jumat, 4 Januari, 2002 oleh: Siswono

Sindrom Resistensi Insulin Gizi.net - Organisasi Kesehatan Dunia WHO memperkirakan jumlah penduduk dunia yang akan menderita diabetes meningkat dari 135 juta (1995) menjadi 300 juta (2025). Yang menarik adalah peningkatan prevalensi diabetes ini akibat resistensi insulin. Resistensi insulin adalah kondisi di mana sensitivitas insulin menurun. Sensitivitas insulin adalah kemampuan dari hormon insulin menurunkan kadar glukosa darah dengan menekan produksi glukosa hepatik dan menstimulasi pemanfaatan glukosa di dalam otot skelet dan jaringan adiposa. Obesitas (kegemukan) adalah salah satu penyebab resistensi insulin. Simpanan adiposa yang tinggi pada orang gemuk mengaktifkan paling tidak salah satu enzim, yaitu lipoprotein lipase yang meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas dalam darah. Konsentrasi tinggi asam lemak bebas menstimulasi pelepasan sitokin seperti TNF-a (tumor necrosis factor-alpha) yang memicu resistensi insulin. Pada orang obesitas juga terjadi peningkatan kadar glukosa darah yang menstimulasi sekresi insulin ekstra (hiperinsulinemia) dan berbalik menurunkan (downregulation) reseptor insulin dengan meningkatkan proses internalisasi dan degradasi reseptor. Kemampuan peningkatan sekresi insulin untuk mencegah timbulnya diabetes melitus tipe 2 (DMT2) sangat tergantung dari kapasitas adaptasi sel -B pankreastempat produksi dan sekresi hormon insulin untuk memelihara peningkatan konsentrasi insulin. Individu yang gagal mempertahankan hiperinsulinemia akan mengalami kegagalan toleransi glukosa dan nantinya berkembang menjadi DMT2. Sindrom resistensi insulin yang dihubungkan dengan obesitas dan DMT2 menyebabkan berbagai abnormalitas metabolisma tubuh, seperti dislipidemia, hipertensi, arterosklerosis dan pembentukan pro-koagulan. Berbagai abnormalitas tersebut merupakan faktor-faktor risiko penyebab penyakit jantung koroner. Ikatan insulin pada reseptornya di permukaan sel mendorong rangkaian jalur signal intraselular. Hal ini menimbulkan beragam kerja insulin secara biologis terhadap enzim enzim, pengangkut (transporter) dan faktor-faktor transkripsi. Bebagai kegagalan awal dari kerja insulin terjadi pada pproses transduksi signal. Hal ini menyebabkan penurunan fosforisasi IRS -1 (insulin receptor substrate-1) berfungsi pada ekspresi gen dan metabolisme lipid dan protein serta aktivitas PI-3K (phosphatidylinositol -3 kinase) yang berfungsi pada metabolisme lipid dan protein ser ta glukosa dan penyimpanannya. Gangguan pada level transduksi signal pada reseptor insulin dan aktivitas subtrat reseptor inilah penyebab beragam bentuk resistensi insulin.

(I Ketut Adnyana PhD Apt, staf pengajar Departemen Farmasi FMIPA-ITB)