Introduccién a la biofarmacia galénica Desde hace algtin tiempo, la concepcién, la realizacion y la utilizacién de los medicamentos han estado profundamente influidos por las investigaciones efectuadas en el terreno de la evolucién temporal in vivo de sus principios activos. Los estudios de biotransformacién y, sobre todo, la investigacion farmacocinética, han permitido definir un conjunto de conceptos y de mé- todos que pueden aplicarse a diversos sectores de la investigacién medico- farmacéutica. Paralelamente, la farmacotecnia se ha beneficiado de impor- tantes progresos gracias al descubrimiento de nuevos excipientes y ala inven- cién de nuevos procedimientos que han permitido la creacién de formas farmacéuticas mejores, adaptadas a las necesidades de la terapéutica y al tratamiento del enfermo. La unién de estas dos vfas de investigacién constituye la Biofarmacia galénica, disciplina que puede definirse como el estudio de la puesta a dis- posicién del organismo de los principios activos de los medicamentos.! La expresion “Biofarmacia galénica” corresponde a la traduccién de la palabra inglesa “Biopharmaceutics” creada por G. Levy ¢ introducida en la literatura cientffica por J.G. Wagner.? Sin embargo, ciertos autores utilizan el término “Biofarmacia”, mientras que otros prefieren “Biogalénica”. Los problemas de vocabulario y de traducci6n son importantes, pues en el caso de disciplinas cientificas nuevas, la elecci6n de los conceptos puede influir en el desarrollo de estas disciplinas. Es, por tanto, necesario justificar nuestra traduccién de “Biopharma coutics”. Los anglosajones disponen de las palabras “Pharmacy” y “Pharmaceutics” para desig- nar por una parte el conjunto de las ciencias farmacéuticas, es decir la Farmacia y por otra lo que en Francia corresponde a fa Farmacia galénica. “Biofarmacia galénica” consti- tuye, por tanto, una traduccién literal de “Biopharmaceutics”. El término “Biogalénica”, aunque expresa el mismo contenido cientifico que “Bio- farmacia galénica”, tiene la ventaja de ser més escueto pero presenta el inconveniente de transformar el término “Galénica” en un sustantivo, con lo que se corre el riesgo de li- mitar su comprensi6n a los medios puramente farmacéuticos. 12 Biofarmacia galénica (Capitulo 1) ‘Por el contrario, el término de “Biofarmacia” no es tan concreto y se parece fonética- mente 2 los términos utilizados por nuestros vecinos europeos (“Biopharmazie” en ale- min, “Biofarmacia” en italiano y espafiol); sin embargo, este término tiene el inconve- niente de ser poco preciso, expresando un contenido indefinido y ciertos autores lo utilizan asociado a otros adjetivos ademas del de “galénica” (por ejemplo “clinica”), Es necesario que se adopte una terminologfa oficial para evitar ambigiiedades. EL lector encontraré en el anexo de este capitulo, un glosario de los principales términos encontrados en la literatura con su correspondiente inglés. Este glosario debe ser conside- rado como un conjunto de definiciones y de traducciones susceptibles de revision y me- jora. Para poder situar, tan exactamente como sea posibie, el lugar de la Bio- farmacia galénica en el seno de las actividades de investigacién y desarrollo concernientes al medicamento, deben estudiarse separadamente la adminis- tracién de un medicamento y 21 efecto terapéutico que se obtiene. El anilisis de los factores que determinan la actividad terapéutica permite aislar aquellos que se refieren a la Biofarmacia galénica de los que dependen de la relacién principio activo/organismo. Dicho anilisis constituye Tp fina: lidad de este capitulo de introduccion.Biofarmacia galénica 3 4, MEDICAMENTO Y RESPUESTA CLINICA La fabricacién, prescripeién y dispensacién de un medicamento tienen en comin la obtencién de una eficacia terapéutica.unida a Ja seguridad y, en lo posible, al bienestar del enfermo. Todo principio activo es un veneno poten- cial y por lo tanto debe hacerse un balance entre el beneficio terapéutico y los efectos secundarios indeseables de un medicamento antes de determinar su interés clinico, como se muestra en la fig. 1 — 1.1, LIMITACIONES DEL INDIVIDUO El estudio farmacol6gico de un principio activo y el estudio clfnico de un medicamento salen del dmbito de esta obra y por este motivo no serdn trata- dos en ella. La actividad de un principio activo, como propiedad intrinseca constan- te, se consideraré en sentido absoluto. A fin de no sobrecargar la exposici6n, los fenémenos tdxicds y los efectos secundarios se englobardn en la respuesta farmacolégica principal debido a la analogia de los mecanismos que condu- cen a estas distintas manifestaciones. Por tiltimo, es necesario limitar el andlisis de los factores que tienén in- fluencia sobre la actividad terapéutica a los farmacos de accién general, ex- cluyendo aquellos que tienen una accién local (por ejemplo antisépticos in- testinales). 1.2, FACTORES QUE DETERMINAN LA ACTIVIDAD TERAPEUTICA La actividad terapéutica es el resultado de una serie de fenémenos consecuti- vos a la administracién de un medicamento. Estos fenémenos dependen del principio activo y constituyen su evolucién temporal “in vivo”, pero depen- den también del individuo al que se administra este medicamento y existe una interaccin permdnente entre ambos factores. El andlisis de estos fend- Respuesta farmacologica Incdoncia det asociads al efecto teranéu: | mB | ctacto terapéutico s ‘ A Riesgo Retacign eo. Beneficio Interés elinico Respuesta, frmacoibsis | gay [Inedenca el asaciada al efecto toxico efecto toxico Fig. 1-1. Relacién entre los efectos farmacolégicos de un medicamento su interés clinico (tomado de BARR*).4 Biofarmacia galénica (Capitulo 1) menos se tendré en cuenta, en lo sucesivo, en orden inverso a su cronologfa real y segtin tres fases: farmacodinémica, farmacocinética y biofarmacéutica. 1.2.1, Fase farmacodinémica No se conoce totalmente el mecanismo de accién intimo de numerosos prin- cipios activos y ademés intervienen multiples procesos bioquimicos a nivel celular-o subcelular que retardan una respuesta que no puede ser estrecha- mente correlacionada con la dosis administrada y/o con los niveles plasméti- cos que ella provoca (por ejemplo anticoagulantes orales)*. Se ha observado frecuentemente® que las correlaciones entre un efecto farmacolégico objetiva y rigurosamente medible’y los niveles plasmaticos del principio activo son, en general, mejores que las correlaciones entre este mis- mo efecto y la dosis administrada. Debe pensarse entonces que_existe-una relacién entre la cantidad de principio activo presente en el organismo en funcién del tiempo, en concreto a nivel de su biofase y los pardmetros de intensidad y duracién de la respuesta clinicaicomo se indica en la fig. 1—2. La respuesta clinica no depende tinica y exclusivamente de la respuesta farmacolégica, puesto que también es dependiente de factores ligados al in- dividuo receptor, y’a su vez, la respuesta farmacoldgica depende del principio activo y también del sujeto. Los principales.factores fisiopatol6gicos, varia- bles independientes del farmaco, susceptibles de influir en la fase farmacodi- ndmica, se resumen en el cuadro 1—1, Estos factores acttian constantemente sobre los pardmetros de la fase farmacodindmica que se resumen en el cuadro 1-2: En la fase farmacodinémica la concentracién de principio activo en la diofase es el pardmetro principal de la respuesta farmacolégica. Por otra par- te si las cosas permanecen iguales, es decir, si los pardmetros del cuadro 1-2 y los factores del cuadro 1—1 ligados al tema, permanecen constantes, enton- ces es cuando el perfil cronoldgico de. presencia del principio activo se hace determinante, Por consiguiente el andlisis de los parémetros de este perfil de presencia, es necesario. 1.2.2. Fase farmacocinética La fase farmacocinética corresponde a la evolucién del principio activo “in vivo”. Esta evolucién puede ser definida como el conjunto cualitativo y cuantitativo de los fendmenos de naturaleza fisicoquimica a los que se en- cuentra sometido el faérmaco, bajo la influencia del organismo receptor. Esta fase farmacocinética es uno de los elementos esenciales que intervienen en la Perfil eronolégico de Latoncla, intonsicad la presencia del me duraci6n’ de. lar Respuesta diodor oxive avel | "SP | puerta Yormacologis | BP | clinica delabiofasectectora f biogutmica Fig. 1-2, Fase farmacodinémica de la evoluci6n in vivo de un férmaco.Biofarmacia galénica 5 Cuadro 1-1, Factores fisiopatolégicos que influyen en las fases farmacoci- nética y farmacodinamica de la evoluci6n in vivo de un farmaco (toma- do de Wagner‘). Raza Posicién del cuerpo | pH urinario Sexo Actividad relativa Flujo urinario Edad Estado nutricional Flujos sangufneos Morfologta Gestacién Medio ambiente Farmacogenética Menopausia Patologia Cronofarmacologfa | Temperatura Efecto no espectfico y placebos evolucién temporal del principio activo a nivel de la biofase y es, por tanto, uno de los elementos principales de la actividad terapéutica del:medicamen- to. Los cambios “in vivo” son, por regla general, cualitativamente constantes para un principio activo y para una especie receptora dados, pero pueden ser cuantitativamente variables, no s6lo segiin las propiedades fisicoquimicas de los distintos farmacos y seguin la fisiologia de las distintas especies, sino tam- bign en el seno de una misma especie, en funcién del estado fisiopatolégico del organismo receptor. El estudio farmacocinético de un principio activo consiste en la identificacién y cuantificacién de su paso por el organismo y ello conduce a los modelos paramétricos descriptivos. Esquemdticamente, la evolucién temporal de un farmaco puede resumir- se en 4 etapas: Absorcidn, Distribucién, Biotrinsformacion y Excrecién, que constituyen el sistema designado cldsicamente por las siglas: A.D.B.E.” (fig. 1-3). Es preciso prestar atencién al hecho de que las 4 etapas que constituyen esta secuencia estén separadas a nivel molecular pero parecen ser simultdneas Cuadro 1-2. Pardmetros directos de la fase farmacodindmica de la eyolucién in vivo de un farmaco (tomado de Wagner®) Efecto farmacolégico |_uittailtrable de aceuinioirecl Ta sangre Exerecion f 1 1 I ABSORCION t ELIMINACION (entrades) is (salidas) DISTRIBUCION Fig. 1-3. Fase farmacocinética de la evolucién in vivo de un férmaco: sistema ADBE. desde un punto de vista macrosedpico y todo fenémeno analizado a este ni- vel sera, en realidad, la superposicién de las 4 etapas. La fase farmacocinética, cuyos principales pardmetros se resumen en el cuadro 1-3, estd estrechamente relacionada, al igual que la fase farmacoding- _mica, con os factores que dependen del individuo y existe una aceién perma- nente entre los factores fisiopatoldgicos del cuadro 1 y los parémetros del cuadro 1-3. 12.2.1. Al a absorei6n. rincipio activo consiste en el pa~ so de sus moléculas desde el lugar de administracién-hasta la circulacién san- guinea, a través de una barrera bioldgica (cf. capitulo 2). Esta absorcién no i6n de wi Cuadro 1-3. Pardmetros directos de la fase farmacocinética de la evoluci6n in vivo de un farmaco (tomado de Wagner* ) ‘Absorcién | ——=»- | Disposicién | ——»- | Coneentrdcién en la | Diofase Se abeeabe Distribucién Excreci6én: Biotransformacién Volumen de distri- | Urinaria Quimica de las biotrans- bucién — Filtracién glomerular | formaciones Fijacién a las pro- | — Excrecién tubular ac- | Lugar teins plasmati- tiva Velocidad cas —Reabsotcién tubular | Capacidad del sistema Movimientos a tra- pasiva enzima/substrato vés de la mem- | Biliar, fecal, cutanea, res- Competicién brana piratoria, ... Inhibicién pH tejidos/plasma Estimulacién (induccién) Ciclos (bilis, saliva)Biofarmacia galénica 7 puede realizarse si no es a partir de una dispersién molecular del férmaco en el medio biolégico del lugar de administracién, es decir, a partir de una solu- cién acuosa. La absorcién se estudiard junto con la fase biofarmacéutica (cf. 1.23.). 1.2.2.2. Distribucién: Desde ¢| momento en que las moléculas del_prin- cipio activo Hegan a la corriente sanguinea, sufren un transporte pasivo hacia todas las regiones del organismo y estén en condiciones, al menos en lo que concierne a las moléculas en solucién en la fase-acuosa ultrafiltrable, de fran- quear otras barreras constituidas por membranas. El reparto cuali y cuantitativo del férmaco en funcién de sus propiedades fisicoquimicas, que determinan su actividad y en funcién del flujo sanguineo que irriga las distintas zonas tisulares, constituye la Hamada distribucién (cf. capitulo 2). Esta etapa constituye una caracterfstica constante para un principio activo dado, en el seno de un organismo dado, considerados en unas circuns- tancias concretas. La distribucién puede sufrir diversas influencias relaciona- das con las etapas anterior y posterior (absorcién y eliminacién), con la composicién bioquémica, con el estado fisiopatolégico del sujeto y con la competicién a nivel molecular con otros farmacos. A nivel de la etapa de distribucién es imposible cualquier intervencién para modificar la actividad terapéutica del principio activo, salvo que actiie con otro 0 se modifiquen los procesos citados anteriormente La distribucién es una etapa poco conocida puesto que su estudio experi- mental “in vivo” es imposible o muy dificil de realizar directamente. Este hecho tiene mucha importancia puesto que la presencia del principio activo a nivel de la biofase es el factor condicionante de su accién. El estudio del coeficiente de reparto entre el agua y los disolventes orgdni¢os, de las fija- ciones sobre las macromoléculas biolégicas (proteinas plasmaticas) y el tener en cuenta la intensidad de la irrigacién sanguinea de un érgano constituyen referencias importantes aunque incompletas sobre la distribucién. El estudio farmacocinético, a pesar de su cardcter simplificador y artifi- cial, es sin duda uno de los mejores medios para relacionar las observaciones experimentales, realizadas a nivel de los fluidos biolégicos (sangre, orina), con las cantidades de principio activo presentes en el organismo. Como en cada una de las restantes etapas del sistema ADBE, la distri- bucién del principio activo es un fendmeno dindmico, constituido por una fase de crecimiento y otra de disminucién (salvo si se mantiene un seudoe- - quilibrio debido a la administracién cronica del medicamento). La nocién de acumulacién y en particular de acumulaci6n téxica, debe tenerse en cuen- ta desde este punto de vista dindmico, es decir, como la diferencia entre una velocidad de “entrada” y una velocidad de “salida”. La acumulacion toxica no.es.mas que la manifestacion (efectos indeseables o incluso Ja muerte) de una velocidad de salida lenta respecto a la velocidad de entrada. La nocién farmacocinética de “‘estado de estabilidad” o de equilibrio, corresponde a una equivalencia entre ambas velocidades; si se consideran como velocidades medias, este equilibrio se aplica a las administraciones repetidas, de otro& Biofarmacia galénica (Capitulo 1) modo no puede ser alcanzado mds que a partir de modos de administracién que permitan una velocidad de entrada constante (por ejemplo, perfusién). Desde el momento en el que el aporte del farmaco cesa 0 disminuye se edestruye ef equilibrio precedente y la salida del principio activo lo anula. Si el aporte s6lo ha disminuido, se establece un nuevo equilibrio a un nivel inferior. Si el aporte cesa, la distribucion del principio activo evoluciona segin una fase decreciente, cuya velocidad es funcién de Ia eliminacion (cf. 1.2.2.3.) y de la cinética de paso del farmaco desde las zonas tisulares de fija- cién reversible hacia la sangre. La nocién de semivida biolégica de un princi- pio activo, a menudo denominada semivida de climinacion, se basa en esta Cinética de decrecimiento, que no es més que una cinética de eliminacién “gparente”, suma algebraica de la velocidad de eliminacién verdadera (salidas irreversibles) y de la velocidad de retorno del principio activo hacia la sangre a partir de los tejidos (retorno). 1.2.2.3. Biotransformacién y excreci6n:.La presencia de una molécula exégena en ¢l organismo desencadena fendmenos que conducen a la desapa- ricion de este factor extrafio. La excrecion de la molécula de principio activo inalterada constituye una eliminacion por via fisica, que utiliza las mismas vias y.6rganos que las moléculas endégenas. Aunque el rifion y-la orina son los sistemas clésicos de excrecion (cf."capitulo 2), no debe olvidarse el papel desempefado por la excrecién fecal (directa o por la bilis), los pulmones, la piel, las glindulas mamarias y la leche. La “‘desintoxicacion metabélica”, es decir, las biotransformaciones por via enzimética del principio activo, se suma a la excrecién de la forma inalterada para constituir ¢l proceso global de climinacién. La biotransformacion constituye una eliminacién por via quimica y su.cinética se adiciona a la de la excrecién para constituir la ciné- tica global de eliminaci6n, La excrecién y la biotransformacién no pueden ser disociadas en lo que se refiere a la evoluci6n “‘in vivo” de un farmaco puesto que constituyen dos componentes de un mismo proceso. La eliminacion es un proceso dindmico en el que la cinética es una caracteristica del principio activo y del organis- mo, en unas circunstancias dadas, pero también depende de las etapas prece- dentes as{ como de los factores enumerados en el cuadro 1-2 Puntualizaciones acerca de la biotransformacion: 1. La formacion de un metabolito constituye, para el organismo, el equivalente de una absorcién para el principio activo, es decir una en- trada de substancia exdgena, que va a tener una cinética “in vivo” que serd especifica, paralela o diferente de la molécula madre, su- friendo las mismas etapas (incluida la biotransformaci6n). Este pro- ceso se renueva pata cada elemento de la cadena metabélica, hasta su desaparicién total del organismo. 2. La formacion de un metabolito conduce, en general, a un derivado mas polar que la molécula que lo origina, Esta modificacién de las propiedades fisicoquimicas est asociada, en general, a una acelera~ cién de los fenémenos de excreci6n, pero puede también estar asocia- da a una distribucion cuantitativa del metabolito, incluso distinta deBiofarmacia galénica 9 la del principio activo, teniendo como consecuencia, si este metaboli- to es un mediador farmacologico, una manifestacion de efectos favo- rables o desfavorables, pero a menudo mis intensos. 1.2.3. Fase biofarmacéutica La fase biofarmacéutica esté constituida por el conjunto de fenémenos com- prendidos entre la administracién del medicamento y la absorcién propia- mente dicha del principio activo (cf. 1.2.2.1. y 1.2.3.3.). Segin la via de administracion y la forma galénica administrada, estos fendmenos son ms 0 menos complejos o numerosos, pero en conjunto contribuyen a la puesta a disposicion del organismo del principio activo a partir del medicamento. Debe sefialarse que las fases farmacodinémica y farmacocinética son, inde- pendientemente de las interacciones individuo/principio activo, parémetros del farmaco y, en particular, de la intensidad y de la velocidad de su entrada en el organismo, tinicas variables sobre las que ¢s posible intervenir. La fase biofarmacéutica constituye uno de los puentes principales en la modulaci6n dela actividad terapéutica. Cuadro_1—4. Parametros directos de la fase biofarmacéutica de los cambios in vivo de los medicamentos y factores fisiopatolégicos que intervienen en la puesta a disposicién del organismo de los principios activos (toma- do de Wagner® ). Puesta a disposicién => Cambios in vivo Liberacion Disolucién Absorcién: + Via de administracién: Gastrointestinal Bucal Rectal i Cuténea Parenteral extravascular * Modalidades de administracion * Dosis administrada y ritmo de administracién ¢ Influencia de la forma farmacéutica: Propiedades fisicoqufmicas del principio activo Tecnologia de fabricacion A interacciones * Quimica del lugar de administraci6n Flujo sangufneo del lugar de administracion Mecénica del lugar de administracién (peristaltismo, por ejemplo)Biofarmacia galénica dl 1.2.3.3. Absorcién: Anteriormente se ha definido la etapa de absorcién propiamente dicha (cf. 1.2.2.1.) y constituye el final de la fase biofarmacéu- tica y el comienzo de la fase farmacocinética. La absorci6n es la verdadera entrada del principio activo en el organismo y sus modalidades estén carac- terizadas por la nocién de biodisponibilidad. La absorcién de un principio activo depende de numerosos parémetros entre los que destacan principalmente las propiedades fisicoquimicas de la molécula del férmaco. Este fenémeno depende también de las etapas que le han precedido en la fase biofarmacéutica, puesto gue no puede absorberse més principio activo que el que se ha liberado, previamente de la forma far- macéutica y disuelto en el medio bioldgico del sitio de administracién. Las etapas de liberacién y de disolucién pueden ser factores limitantes de la absorcion propiamente dicha, tanto-en magnitud como en velocidad. _1.2.3.4. Biodisponibilidad: La asociacién de los dos términos, cantidad y velocidad, a nivel de la puesta a disposicion del organismo de los principios activos de-los medicamentos, constituye el concepto de biodisponibilidad, que seré ampliamente estudiado en el capitulo 3. El comportamiento del principio activo a nivel dela sangre se denomina generalmente “perfil de biodisponibilidad” y traduce, de una manera global, Ia accion entre la fase de puesta a disposicion del principio activo y su fase de disposicion. Dado que los fendmenos de distribucién de los férmacos desde la sangre hacia los tejidos son reversibles, existe siempre una relacién dindmica entre las distintas ‘concentraciones tisulares y la concentracién sanguinea del prin- cipio activo, que se toma como referencia Una de las finalidades principales del concepto de biodisponibilidad es el poner en evidencia las diferencias entre medicamentos que contienen un mismo principio activo, generalmente a las mismas dosis nominales y suscep- tibles de ser considerados como equivalentes. Este mismo concepto, cuando se aplica en ld concepcién y desarrollo far- macéutico de un nuevo medicamento, permite una selecci6n de las formas es- tudiadas fundada sobre un criterio riguroso, as{ como la eleccion de la presen- tacién farmacéutica adecuada para resolver mejor los problemas terapéuticos 1.2.4, Conclusion La adecuacion de la actividad de un medicamento en funcién de su eficacia y seguridad, es un problema complejo. Este conocimiento permite separar.aque- llos factores sobre los que se puede actuar de aquellos otros que escapan al control, tanto del médico como del farmacéutico. Teniendo en cuenta el andlisis precedente es evidente, para un principio activo dado y quimicamente definido, que después de su entrada en el orga- nismo, su comportamiento y su accién son incontrolables. Por ello, la modu- lacion de la puesta a disposicién constituye, junto con la adaptacion de la posologia, la forma adecuada de regular su actividad. El potencial terapéuti- co de un medicamento, a diferencia de su actividad terapéutica, es practica-12 Biofarmacia galénica (Capituto 1) mente independiente del individuo al que se administra y se encuentra regu ado por la biodisponibilidad de su principio activo, rn consecuencia, las variables sobre las que podremos actuar son la via de administracion y la forma farmacéutica. “B] problema de la actividad terapéutica puede ser comparado con un problema balistico clésico: Si el tiro es demasiado corto (concentracion de! principio activo en Ir biofase inferior a la concentracién minima eficaz) no se dard en el blanco (ineficacia). Sil tiro es demasiado largo (concentracién del principio activo supe- Flor a la concentracion toxica) se sobrepasa la diana (toxicidad). Se puede comparar el medicamento con un cohete balfstico: ung ver sale, escapa al control (fases farmacocinética y farmacodinémica) } el blanco alcanzado depende de las condiciones de lanzamiento Teese biofarmacéutica). La masa del cohete (actividad farmacol6gica intrfnseca) y las leyes de la gravitacion (pardmettos farmacocinéticos de disposicién) predeterminan las condiciones ideales de tiro, decir: dngulo de mira (vfa de administracién), reglaje de la combus: {ion (forma farmacéutica) y capacidad de carburante (dosis nominal). El earburante consumido (aspecto cuantitativo de la biodisponibili- dad 0 dosis Util) y la velocidad de salida (aspecto cinético de la bio- disponibilidad) son también pardmetros. de la trayectoria obtenida (perfil de la biodisponibilidad) y con el mémero adecuado de cohetes (posologia), las garantfas de éxito son elevadas””. 2. LA INVESTIGACION BIOFARMACEUTICA La investigacion biofarmacéutica debe tener como finalidad el estudio de los factores que influyen en el perfil de la biodisponibilidad de un principio netivo y/o de sus metabolitos y la utilizacion de estos datos para intentar optimizar la actividad farmacoldgica y terapéutica de los medicamentos pars sus aplicaciones clinicas o veterinarias. La valoracion e interpretacion de los datos de un estudio biofarmacéu- ico forman parte del desarrollo de un medicamento (“disefio de medicamen- tos") y completan la investigacion de las nuevas moléculas farmacol6gica- mente interesantes (‘‘disefio de farmacos”). La investigacion biofarmacéutica debe estudiar: «Las acciones mutuas entre la formulacion y la tecnologfa de la fabri- Cacion de la forma farmacéutica, que determinan los caracteres fisicoqu‘micos de un medicamento terminado. «Las acciones entre este medicamento y el medio bioldgico del lugar de administracion, que determinan los cambios del principio activo.Biofarmacia galénica 13 Las acciones entre el principio activo y el organismo, que determinan ta biodisponibilidad. La investigacion biofarmacéutica no estudia “a priori” las propiedades farmacolégicas intrinsecas del principio activo ni los aspectos clinicos de la rerapéutica medicamentosa. : La investigacién biofarmacéutica abre un capftulo nuevo y apasionante de la investigacién farmacéutica y médica. Este tipo de investigacion debe atraer la atencién de los farmacéuticos que encontrarén en ella el medio de adquitir las bases racionales para el desarrollo de su trabajo asf como unos temas inagotables de investigacién.14 Biofarmacia galénica (Capitulo 1) GLOSARIO Espanol: Biofarma- cia galénica (Bio- galénica; Biofar- macia) Inglés: Biopharma- ceutics Espafiol: Medica- mento Inglés: Drugprod- uct Fspafiol: Principio activo. o férmaco Inglés: Drug Espanol: Forma ga- Iénica 0 forma far- macéutica Inglés: Dosage-form (Drug delivery sys- tem) Definicién y comentarios Disciplina cientifica que estudia la puesta a dispo- sicion del organismo de los principios activos de los medicamentos La biofarmacia galénica tiene como campo de in- vestigacion el estudio de las acciones entre los me, dic, y su medio ambiente fisicoqu‘mico a nivel del lugar de administracion. Se ocupa, entonces: J por una parte, de Ia influencia de la formulacion fa de la tecnologia de fabricacién sobre las » odalidades de la disponibilidad para el orga" nismo del principio activo a partir de su sopor te farmacéutico; + por otra parte, de Ia influencia de los factores Rejologicos relacionados con el lugar de admi- nistracion sobre el medicamento Los resultados de estos estudios deben permitir la concepeién de medicamentos en los que el perfil de bindisponibilidad esté adaptado, lo mejor post ble, al efecto terapéutico deseado Preparacion farmacéutica que resulta de le incor poracion'de una cantidad exactamente medida de {in principio activo (0 de varios) en el seno de una forma farmacéutica. Esta definicion, distinta de la Gefinicion oficial de medicamento (Cédigo de Sani- dad, OMS), es tipicamente biofarmacéutica: corres: ponde a la preparacion administrads intacta y que posee por este hecho, una biodisponibilidad que le ts propia y que la caracteriza de la misma manera que la cantidad nominal de principio activo Sustancia que posee, por ella misma o debido a sus metabolites, propiedades farmacodindmicas (0 fist tas) suscep. de aplicaciones terapéuticas (o diagnds ticas) y admin, como tal bajo forma de medic. Resultado de haber realizado varias operaciones farmacéuticas sobre los principios activos asociados ono a los excipientes La forma galénica asegura Ia presentacién.fisica de un medic. y sitve de soporte a la admin. del prine. activo (comprimido, supositorio, arabe, .. Constituye un sistema de aporte “del principio activo a nivel del lugar de administraciénBiofarmacia galénica 15 Definicién y comentarios Esp: afiol: Biodispo- nibilidad Inglés: Bioavailabili- y (Perfil de___) Espafiol: Farmacoci- nética Inglés: Pharmacoki- netics (Modelo__ Caracteristica biofarmacéutica de un medicamento administrado a un organismo vivo intacto, que expresa simulténeamente la velocidad y la intensi- dad de la disponibilidad para este organismo del principio activo que encierra : Por definicién, la biodisponibilidad no puede ser evaluada in vitro. Por definicién, igualmente, un medicamento administrado por vfa_intravascular tiene una biodisponibilidad total ¢ instantdnea El perfil de biodisponibilidad de un medicamento corresponde al perfil cronolégico de la presencia del principio activo en el organismo receptor estudiado, tal que puedan describirlo los niveles plasméticos. Este perfil es una funcién directa de la biodisponibilidad del medicamento y de la dispo- sicién del principio activo Disciplina cient{fica que estudia la evolucién cro- nologica de4los fen6menes que rigen la evolucién in vivo de los principios activos (absoreién, distri- bucién, excrecién y biotransformacién) y- de las respuestas biolégicas correspondientes (fatmacol6- gica, biologica, toxica, terapéutica) El anflisis matemético de los datos experimentales ya claboracién de modelos son una constante de los estudios farmacocinéticos: es entonces inopor- tuno designar de esta manera a un simple estudio de los niveles plasméticos 0 urinarios en funcién del tiempo EI método farmacocinético constituye un método de cuantificacién y de previsién utilizable en los diversos dominios de Ia investigacién médica o farmacéutica: * en Biofarmacia galénica: evaluacin de la bio- disponibilidad, concepcién de formas farma- céuticas cronoprogramadas. . * en Farmacia clinic gias.. + en Farmacologfa: relaciones dosis/efectos. . en Toxicologia: estudio de los “residuos”. .. : establecimiento de posolo- Un modelo farmacocinético es un modo de repre- sentacién esquematica, corrientemente bajo for- ma matemética o simbélica de la evolucién in vivo experimentalmente observada como consecuencia de la administracién de un medicamento. El mode-16 Biofarmacia galénica (Capitulo 1) Definicion y comentarios (Modelo_) (cont.) Espafiol: —_ Disposi- cién Inglés: Disposition Espafiol: Absorcién Inglés: Absorption To describe y explica los datos experimentales y reduce un gran ntimero de estos datos a un peque- fio niimero de pardmetros estandarizados. El mo- delo permite, por tanto: « prever los resultados de experiencias todavia no realizadas, » sugerir protocolos experimentales afin no teni- dos en cuenta, « simular la evolucién cronolégica de cantidades de principio activo y/o metabolitos, en regiones del organismo no accesibles 2 1a experimenta- cién, * proponer esquemas terapéuticos o posologias adaptadas a cada enfermo, « simular la influencia de diversas formas ga- lénicas sobre la evolucién cuantitativa del des- . tino in vivo del principio activo, ete. Conjunto de los fenémenos que rigen la evolucién in vivo de un principio activo a partir del momento en el que ha Iegado al “medio interno” y més particularmente, a la sangre Por consecuencia: suma de la distribucion y de la eliminacién La disposicién traduce la manera de cémo el orga- nismo “dispone” del principio activo desde que ha entrado en este organismo Fenémeno de paso del principio activo (0 de un metabolito) a través de una bartera fisiolégica que separa al medio interior, especialmente la sangre, del lugar de administracion La absorcién corresponde a la verdadera “entrada” del principio activo en el organismo. Se realiza, por regla general, a partir de una soluci6n del principio activo en el medio bioldgico del lugar de adminis- tracion, solucién acuosa por consecuencia Nos parece que la palabra resorcidn debe ser reser- vada al dominio patoldgico, por ejemplo: resorcién de un derrame pleural. Recordemos igualmente que un medicamento destinado a la vfa oral es ingerido y no absorbidoBiofarmacia galénica 17 Definicion y comentarios Espafiol: Distribu- cién Inglés: Distribution Espafiol: Elimina- cién Inglés: Elimination Espafiol: Metabolito Inglés: Metabolite | Conjunto de los fenémenos que rigen el reparto del | principio activo (o un metabolito) en el organismo; | Ggualmente: resultados cuantitativo correspon- | dientes) La distribucion se asegura por los transportes san- guineos (pasivos) y el paso de las membranas bio- logicas. Cuantitativamente, depende del principio activo (propiedades fisicoquimicas: masa molecu- lar, pKa, coeficiente de reparto, fijaciones a las macromoléculas...) y del territorio anatémico (intensidad del flujo. sangufneo, grasas/tejidos magros, pH, . . .) En farmacocinética, la distribucién estd caracte- rizada por tres tipos de pardmetros: volimenes, concentraciones, velocidades de paso Conjunto de fenémenos que conducen a la desapa- ricién progresiva del principio active (0 de un metabolito) del medio interno Por consecuencia: suma de la excrecién de la mo- Igcula sin cambio y de su biotransformacién En farmacocinética, la eliminacién esté caracteri- zada por dos tipos de parémetros relacionados: velocidades de exerecién y/o de biotransformacién y aclaramientos correspondientes Molécula resultante de la biotransformacién de un principio activo Toda modificacién qu/mica in vivo de un principio activo corresponde a la formacién de un metabo- lito. Este puede poseer 0 no propiedades farmaco- ~ dindmicas idénticas 0 no a las de la substancia ma- Gre; se diferencia siempre por sus propiedades fisicoquimicas y, asf pues, por sus cambios en el organismo, en particular desde el dngulo farmacoci- nético. La formacién de un metabolito equivale en farmacocinética a una “entrada” de éste en el organismo y a una “salida” de la cantidad corres: pondiente de molécula madre18 Biofarmacia galénica (Capitulo 1) Definicién y comentarios Espafiol: Precursor Inglés: Pro-drug Espafiol: Excipiente Inglés: Excipient Espafiol: Formula- cién Inglés: Formulation Espaftol: Puesta a disposicién o dis- ponibilidad Inglés: (Input) Substancia farmacodindmicamente inactiva en la que un metabolito es responsable de la actividad terapéutica observada después de su administra- cién Se puede suponer que numerosas substancias consi- deradas como activas son en realidad precursoras, Jo que introduce el problema —clésico— de los modelos farmacolégicos de Ia actividad terapéutica. Sea cual sea, un precursor se puede revelar intere- sante como “principio activo”, cuando su biodis- ponibilidad esté mejor adaptada al efecto terapéu- tico deseado que la de la molécula farmacolégica- mente activa Substancia, a priori farmacolégicamente inerte, uti- lizada para dar a una forma farmacéutica una pre- sentacion conveniente para su utilizacin (peso, volumen, consistencia, conservacién, compatibili dad fisioldgica, ete.) En Biofarmacia galénica, todo excipiente es consi- derado como susceptible de tener una influencia sobre la biodisponibilidad del medicamento Arte de seleccionar cualitativa y cuantitativamente los principios activos y los excipientes (naturaleza quimica, estado fisico, caracteres organolépti- cos, ...) en funcidn de Ja forma farmacéutica y de las operaciones farmacéuticas correspondientes Conjunto de los fenémenos consecutivos a la. ad- ministracién de un medicamento por via extravas- cular y que permiten al principio activo ganar el medio interno En funcion de la via de administracién y dela for- ma, la disponibilidad retine un niimero variable | de etapas consecutivas. Para una forma sélida ad- ministrada por via oral, por ejemplo, estas etapas podrin ser: disgregacién, disolucién, difusion y absorcién. La velocidad de una de estas etapas pue- de ser un factor limitante para las etapas siguientes, la puesta a disposicién debe ser tenida en cuenta en relacién con los dos parémetros, cinético y cuantitativo, de la biodisponibilidadBiofarmacia galénica 19 Definicion y comentarios Espafiol: Bioequiva- Iencia Inglés: Bicequiva- ence Espafiol: Equivalen- cia farmacéutica Inglés: Pharmaceu- tical equivalence Espaftol: Desintegra~ cién o delitescen- cia Inglés: Disintegra- tion Espaftol: Disgrega- cién Inglés: Deaggrega- tion Espafiol: Disolucién Inglés: Dissolution Espaitol: Solubiliza- cién Inglés: Solubilisation Cardcter de los medicamentos de la misma dosis nominal del mismo principio activo, que tienen una biodisponibilidad comparable cuando son ad ministrados con la misma posologfa a los mismos sujetos Cardcter de medicamentos de la misma dosis nomi- nal del mismo principio en el seno del mismo tipo de forma farmacéutica y que conduce a resultados comparables durante un estudio in vitro del proce- so de disponibilidad Pérdida de la cohesién de una forma sélida (com- primido, pared de una cdpsula...) bajo Ia accién de un fluido acuoso, que conduce a la dispersion de aquella 0 de su contenido bajo la forma de gré- nulos 0 agregados Aunque consagrado por el uso, el término desin- tegracidn no es totalmente correcto, y delitescencia parece preferible. El término “désintégration”, esté, en francés, reservado a la ruptura del nitcleo de los étomos Pérdida de la cohesin de un grénulo o agregado que conduce a la dispersién de los componentes bajo la forma de partfculas finas Pérdida de la cohesién de un s6lido bajo la accion de un I{quido, que conduce a la dispersion homogé- nea en estado molecular o iénico Artificio que permite acelerar la disolucién 0 de aumentar la solubilidad20 Biofarmacia galénica (Capitulo 1) BIBLIOGRAFIA 1. Benet L.Z.: Biopharmaceutics as a Basis for the Design of Drug Products, in Ariens ‘AJ. (Ed): Drug Design, vol. 4, Chap. 1. Academic Press, New York, 1-35, (1973). 2. Wagner J.G.: Biopharmaceutics: Absorption Aspects, J. Pharm. Sci., 50, 359-387, (1961). 3. Barr W.H.: Bioavailability of Oral Solid Dosage Forms and Clinical Response to Drug Therapy, in Swarbrick J, (Ed.): Current Concepts in the Pharmaceutical Scien- ces: Dosage Form Design and Bioavailability, Chap. 2. Lea and Febiger, Philadel- phia, 31-75, (1973). 4. ‘Nagashima R., O'Reilly R.A., Levy G.: Kinetics of Pharmacological Effects in Man; The Anticoagulant Action of Warfarin, Clin. Pharmacol. Ther., 10, 22-35, (1969). 5. Wolstenholme G., Porter R. (Ed.): Ciba Foundation Symposium on: Drug Respon- ses in Man, London, 1966. Brown and Co, Boston, Mass., (1967), 6. Wagner J.G.: An overview of Determinants of Drug Activity, in Mac Mahon G.F. (Ed): Principles and Techniques of Human Research and Therapeutics, Vol. 3, Chap. 1. Futura Publishing Company, Mount Kisco, N.Y., 1-7, (1974). 7. Wagner J.G.: Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics. Chap. 2, Drug Inte- ligence Publications, Hamilton, Ulinois, 6-1 1, (1971).2 Bases fisiolégicas del trdnsito de los medicamentos en el organismo y sus transformaciones La actividad de un medicamento, asf como su eventual toxicidad, dependen de la duracién y del modo de permanencia de su principio activo en el orga- nismo. B] estudio de su trénsito en el organismo constituye una etapa indis- pensable en el conocimiento del farmaco y en la eleccién de la forma farma- céutica mejor adaptada para obtener los efectos terapéuticos que se esperan. En general, un principio activo s6lo puede ejercer su efecto farmacoldgi- co a nivel tisular, después de haber sido transportado por la sangre. La circu- lacién es la verdadera “plataforma” del trénsito del medicamento (fig. 2-1). La absorcién, primera fase farmacocinética, asegura su penetracién en la sangre, la cual lo conducirg hacia los lugares de almacenamiento, accién far- macolégica, biotransformacién y eliminacién. Ahora bien, la penetracién de un farmaco ¢n el torrente circulatorio y su salida de él, sea por difusion o por climinacién no es més que la repeticién REGEPTORES cAGENAMIENTO] PLASMA ‘orma __ [assoncion}- Ferme —L. (xcazcion] 4 Forma unida Metabolites BIOTRANSFORMACION Fig, 2-1. Cambios de los férmacos en el organismo, 2122 Bases fisiolégicas (Capitulo 2) de un mismo fenémeno bajo apariencias diversas: paso a través de membranas biolégicas. Asf pues, antes de abordar las distintas fases del ciclo de un fér- maco vamos a considerar la naturaleza de las membranas biolégicas y los mecanismos que rigen el paso de los principios activos a través de ellas. 1. MEMBRANAS BIOLOGICAS 1.1, SU NATURALEZA. Las barreras que encuentra el principio activo para llegar a su lugar de accién ¢ incluso a su lugar de transformacién y de eliminacién son aparentemente distintas, Pueden estar constituidas por varias capas celulares (piel, por ejem- plo), de una sola capa de células (epitelio intestinal), o incluso ser de tamaito inferior a la célula (membrana que limita la célula o la membrana que limita un orginulo intercelular, como el niicleo o las mitocondrias). Pero en reali- dad esta diversidad aparente oculta una unidad estructural comin a todas las membranas, sean animales o vegetales. Los conceptos sobre la naturaleza y la estructura de la membrana han evolucionado a medida que han progresado los medios de investigacién. Asf, el microscopio electrénico ha permitido precisar lo que el microscopio épti- co dejaba percibir como una diferencia de coloracién o de refringencia entre dos medios. Al microscopio electrénico, 12 membrana simple aparece como una imagen tripartita asimétrica, de espesor variable entre los 70 y 100 A, formada de dos capas obscuras de espesor desigual que encuadran una zona clara, La naturaleza liproteica de la membrana es una nocién adquirida que no se somete a discusion; por el contrario, la de la disposicién molecular de los constituyentes de la membrana ha sido muy modificada desde que en 1902, Overton reconocié para la membrana una naturaleza esencialmente lip{dica. La nocién de “barrera lipfdica discontinua” adelantada por Collander tenfa la ventaja de explicar el paso répido de pequefias moléculas no liposolubles. Los trabajos de Davson y Danielli (1936~1943) y de Stein y Danielli (1956) (fig. 2-2) proponen para la membrana un modelo laminar lipoproteico. La constituyen dos capas lipidicas monomoleculares (constituidas sobre todo por fosfoifpidos, aunque también interviene el colesterol), el polo hidréfobo esta vuelto hacia el interior, mientras que el polo hidréfilo est4 contra una capa proteica que bordea igualmente el polo acuoso. Se tiene asf una disposicion molecular de alrededor de 75 A de espesor que concuerda con la imagen tripartita asimétrica revelada por el microsco- pio electronico: dos zonas hidréfilas constituidas por las proteinas y los extremos polares de los fosfolf{pidos (una de ellas en la superficie externa teniendo ademés una capa de protefnas globulares) encuadran una zona cen- tral hidréfoba. Sin embargo es poco probable que esta distribucién estética sea la de Jas protefnas y de los Ifpidos en las membranas celulares vivientes.Bases fisiologicas 23 Molécula tipoide Fig, 2-2. Concepcién de Stein y Danielli, Los modelos laminares no explican la diversidad de propiedades de las mem- branas. De los estudios actuales sobresale un modelo dindmico mejor adaptado (Simposium, 1972): la idea que prevalece en la actualidad es la de un modelo n “mosaico fluido” (fig. 2-3). La matriz de la membrana est constituida por una doble capa liptdica discontinua en la que encajan, segtin una disposicién ordenada o desordena~ da, las proteinas globulares; su grupo polar esta situado en la superficie ‘de la membrana en contacto con el medio acuoso sea intra o extracelular; el grupo no polar esté vuelto hacia el interior. Los poros aparecen a nivel de los ejes centrales de las protefnas globulares; el conjunto tiene un espesor de alrededor de 85 A 2-3, Estructura en “mosaico” (segin Singer y Nicholson).24 Bases fisiolégicas (Capitulo 2) Compartimiento 34 interno Compartimiento externo Poro 710A Fig. 2-4. Paso a través de la membrana por filtracién. 1.2, MECANISMOS DE PASO A TRAVES DE LA MEMBRANA El paso de los principios activos a través de las membranas se efectita median- te mecanismos pasivos y activos (que implican la participacién de los consti- tuyentes de la membrana). 1.2.1. Filtraci6n La filtracion* es un mecanismo pasivo que implica el paso a través de los poros acuosos de la membrana (fig. 2—4): tiene importancia para el paso del agua que se realiza en funcién de un gradiente de presin hidrostatica u os- mética. Tiene importancia para toda substancia hidrosoluble de tamafo sufi- cientemente pequefio para pasar a través de los canales de la membrana. Los poros son, para la mayorfa de las membranas (membranas celulares, epitelio intestinal, etc.) de tamafio pequefio (4—7 A), dejando pasar s6lo las molécu- las de baja masa molecular, inferior a 150 sise trata de compuestos esféricos 0 a 400 si se trata de compuestos de cadena lineal. Por e] contrario, las célu- las del endotelio vascular tienen poros de tamaiio muy superior (40 A), susceptibles de dejar filtrar hacia el medio intersticial moléculas de masa molecular mas elevada (ejemplo: la filtracién glomerular). 1.2.2, Difusion pasiva, hipdtesis de reparto por pH La difusion pasiva interviene en el paso de las substancias susceptibles de di- solverse en los constituyentes de la membrana, EI paso se realiza segiin un gradiente (de concentracién o electroquimi- co), sin ningtin gasto de energfa, hasta llegar a un estado de equilibrio entre los dos medios; el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio entre una par- te y otra de la membrana obedece a la ley de difusion de Fick: P(CeC) * Denominada también “difusién-por conveccién” o por “flujo Ifquido”.Bases fisiolégicas 25 siendo P la constante de permeabilidad, y Ce y Cj, las concentraciones respectivas en los dos compartimientos. Asi pues, interviene la concentracién de la substancia aun lado y a otro de la membrana, pero es importante precisar desde el principio que sélo la fraccién libre de! farmaco interviene en el gradiente de concentracién De hecho (e! problema seré tratado de nuevo al estudiar la distribucién del férmaco), muchas moléculas dotadas de actividad terapéutica presentan una afinidad por un material biolégico, en particular por las proteinas pre- sentes en uno u otro de los compartimientos o en ambos; las combinaciones asi formadas no pueden difundir debido a su masa molecular. Sélo la frac- cibm libre es difusible: Ja union a las proteinas es un factor que condiciona indirectamente la velocidad de difusién a través de la membrana. La constante de permeabilidad P depende a la vez de la membrana y de la molécula medicamentosa, puesto que la ecuacién v = P (Ce—C;) de difu- sion a través de la membrana puede escribirse: DAK = Pag (Ce-Ci) donde D es el coeficiente de difusién de la molécula, K el coeficiente de particion, A y Ay la superficie y el espesor de la membrana (fig. 2-5). También interviene el coeficiente de difusién de la molécula: una mo- Iécula difundird tanto més répido cuanto més pequefio sea su tamafio, e inversamente, pero el elemento mds importante de la constante de per- meabilidad es el coeficiente de reparto entre la membrana lipidica y las fases acuosas situadas a un lado y al otro, Dicho coeficiente estd definido por la relacién: _ concentracion en aceite concentracién en agua Compertimiento interno ‘Compartimiento externa Fig. 2-6. Paso a través de la’ membrana por difusion pasiva.26 Bases fisiolbgicas (Capitulo 2) Cuanto més liposoluble es la molécula, tanto més elevado es el coeficiente de reparto y la difusién a través de la membrana esté favorecida. De todas maneras, no hay que olvidar que el organismo es una sucesién de fases lip{- dicas y acuosas y que por tanto, un coeficiente de reparto muy elevado, asf como un coeficiente muy bajo, constituyen un obstéculo a ia difusién generalizada de un principio activo. La mayorfa de los principios activos son bases o dcidos orgdnicos, que en solucién estén en parte bajo su forma ionizada y en parte bajo su forma no ionizada. Ahora bien,,si el tamafio de la molécula no le permite pasar por los canales de la membrana, la fuerte polaridad de la forma iénica se opone a la difusién a través de la membrana, de forma que s6lo la fraccién no ionizada liposoluble puede franquear la membrana por difusion pasiva, La importancia de los factores que intervienen en la difusién a través de la membrana de tales moléculas (grado de ionizacién de la molécula, pH de los compartimientos) se pone de relieve en la Teoria de la difusion no idni- cao “hipétesis de reparto por pH”. Para los medicamentos en los que los principios activos son sales de 4c dos o de bases fuertes, Iz ionizacién clevada es un obstdculo a su difusion a través de las membranas. Por el contrario, para los electrélitos débiles, sales de acidos o de bases débiles, poco ionizados, la difusién a través de la mem- brana dependeré de la liposolubilidad de la forma no ionizada, asf como de la cantidad de forma no ionizada (iinica que interviene en el gradiente de concentracion), es decir, del grado de ionizacién de la molécula. El grado de ionizacién depende de dos factores, relacionados por la ecuacién de Henderson-Hasselbach: © La constante de disociacion de la substancia o pKa (pH en el cual la concentracion de, forma idnica es igual a la concentracién de forma no iénica), © El pH del medio donde se encuentra la molécula y que puede ser diferente a un lado y a otro de la membrana. concentracion forma idnica Para los cidos, pH = pKa + log —COSCRUSCON Tors onic Pee © Concentracién forma no ionica concentracién forma no iénica Para las bases, pH = pKa + log ———““ oe concentracién forma iénica—~ Para una molécula dada, se concibe que el paso a través de la membrana sea diferente segin el nivel del aparato digestivo, puesto que el pH de la luz digestiva varta de 1 a 3,5 en el estémago, de 5—6 en el duodeno y es préximo a 8 a nivel del fleon. El lugar de absorcién idéneo es aquel en el que predo- mina la forma no iénica: si se trata de un Acido débil, serd a nivel del esté- mago; si se trata de una base débil, la difusi6n, reducida en el estémago, es importante al nivel del intestino donde la forma no iénica liposoluble es la que predomina (fig. 2-6).Bases fisiolégicas 27 ©. forme ionizeda (I) 6. forma no ionizeda (Ni) Plasma (pit = 7.4) pals pKa + los Estémsgo (eH = 1) pease Wana aa 7 top ho as : sea, ven "9 hr as La-concentracién de la forma no iénica, dnica & Ww é = ae que difunde, es mayor en el estémago que en el Intestino y !a difusién pesive del dcido acetilso Hieflico es mayor. Fig. 2-6. Aplicacién de la ecuacién de Henderson-Hasselbach al paso a través de la membrana de la forma no ionizade de un dcido ‘débil (acide acetilsalicilico, pKa = 3) segiin el lugar del aparato digestivo. El interés de esta teorfa es evidente en la absorcién de los principios acti- vos, es decir, durante su penetracién en el organismo. No es menos importante durante las fases ulteriores de su cinética y se conoce su aplicacién en el tratamiento de ciertas intoxicaciones medicamentosas donde la modificacién del pH del medio circulante permite la liberacién del principio activo a partir de los lugares de fijacién tisular y su eliminacién. Las caracter{sticas fisicoqutmicas de un gran mimero de moléculas (pola- ridad, tamafio de la molécula, etc.) constituyen un obstéculo a su paso a través de la membrana por los mecanismos pasivos de filtracién y de difu- sién. La intervencién de procesos activos explica su paso, a veces muy répi- do, a través de las membranas celulares, 1.2.3. Transporte activo, El transporte activo de las moléculas es una modalidad de paso a través de la membrana que difiere mucho de la difusién pasiva (fig. 27). En primer lugar necesita un fransportador. Este tansportador es un cons- tituyente de la membrana, una enzima o al menos una substancia proteica, capaz de formar con la molécula, un complejo sobre una de las caras de la_ membrana. El complejo atraviesa la membrana y la molécula es liberada en el otro lado, mientras que el transportador retorna hacia su lado originario (el transporte se hace siempre en un sentido determinado, as{ a nivel del intes- tino: de la mucosa hacia la serosa) El sistema es saturable, puesto que cuando se utilizan todos los transpor- tadores se alcanza su capacidad méxima. El transportador presenta una especificidad por una molécula o un grupo de moléctlas. Puede existir una competicién entre varias moléculas que posean una afinidad por el mismo28 Bases fisiolbgicas (Capitulo 2) Compartimiento Compartimiento ‘externo interno Fig. 2-7. Paso a través de la membrana por transporte activo. transportador y una molécula con elevada ‘afinidad puede inhibir competiti- vamente e transporte de una molécula de afinidad menor. El transporte de un lado 4 otro de la membrana puede establecerse con- tra un gradiente de concentracion (o un gradiente electroquimico si se trata de un ion). Este transporte activo necesita energia que es cedida por la hidrolisis del adenosintrifosfato (ATP) (bajo la influencia de una ATPasa): toda substancia que inhiba las reacciones de liberacién de energfa (iones CN’, ete.) se opone (inhibicion no competitiva) al transporte activo. ‘Al contrario que en la difusién, donde la velocidad de paso a través de la membrana varfa cuando el gradiente entre los dos lados de la membrana dis- minuye por el propio hecho de la difusi6n, en el transporte activo la veloci- dad de transporte no depende de la concentracion. El transporte activo interviene en la reabsorcién tubular de la glucosa, la climinacién a partir de los tejidos cerebrales de numerosos {cidos endégenos (écido 5-hidroxiindolacético, etc.), la excrecién urinaria de la penicilina, etc. 1.2.4, Difusion facilitada La difusién facilitada es una modalidad de paso a través de la membrana que necesita un transportador que presenta unas caracterfsticas comparables (saturabilidad, especificidad y eventualmente competicion) (fig. 2-8) a las de un transportador responsable de un transporte activo, pero aqui el trans- porte se realiza en el sentido'del gradiente de concentracién y sin ningtin gasto de energia. La difusion facilitada es responsable de la penetracién de la glucosa en el interior de los hematfes. 1.2.5. Pinocitosis La pinocitosis (fig. 2-9) es un proceso que permite el paso de grandes molé- culas a través de la membrana, gracias a la aptitud de la membrana a englo-Bases fisiolégicas 29 Compertimiento Compartimiento externo interno {Transpor Sin gosto de energia, Segin el gradiente Fig, 2-8, Peso a través de la membrana por transporte facilitado. barlas formando una especie de vesfculas que atraviesan la membrana. Este mecanismo no carece de cierta analogia con la fagocitosis de las bacterias por los leucocitos. 1.2.6. Transporte por pares de iones El transporte por pares de jones (fig. 2-10) es una modalidad propuesta para explicar el paso a través de la membrana de cicrtos compuestos muy fuerte- mente ionizados a los valores fisiol6gicos de pH (amonios cuaternarios). La formacién de complejos neutros (pares de iones) con substancias en- dégenas como la mucina, permite la difusion pasiva del conjunto a través de la membrana. Compartimiento Compartimiento_| Membren: interno ° Farmaco Fig. 2-9. Peso a través de la membrana por pinocitosis. :30 Bases fisiolégicas (Capitulo 2) Compartimiento Compartimiento externa Interna mn (i a di Anion | Cation ND Anion Cation Complejo neutro t: Fig, 2-10. Paso a través de la membrana por transporte por pares de iones. 2, LA ABSORCION Y LAS PRINCIPALES ViAS DE ADMINISTRACION GENERAL Clasicamente la absorcién medicamentosa, definida como el conjunto de fenémenos que permiten al principio activo pasar de su sitio de administra- cién al medio circulante, depende directamente de los mecanismos de paso a través de la membrana}Sin embargo, éstos no son los tinicos factores a tratar en el curso de esa primera fase de los cambios del principio activo. Sin abordar el problema de la biodisponibilidad, que es objeto de otra parte de esta obra, debe recordarse la importancia de la forma farmacéutica: es necesario que el principio activo esté en una forma que favorezca su paso a través de la membrana y esté solubilizado, o sea solubilizable, si se trata de una substancia sélida; asf pues la solubilidad es un factor que puede ser modificado por las condiciones locales de pH en el lugar de absorcién. La concentracién del principio activo, al menos para los mecanismos pasivos de difusién, es asf mismo un elemento determinante de su velocidad de absor- cién. Por diltimo, a pesar de la unidad de la estructura de la membrana y del conjunto de leyes que rigen el paso a través de ella, la absorcién depende de las caracterfsticas anatomofisiolégicas del lugar de administracién y, en par- ticular, del aporte sangufneo que le corresponde. Este conjunto de datos deber4 tenerse en cuenta para definir las modali- dades de absorcién mejor adaptadas al principio activo, es decir, para escoger Ia via de administracién. Cada una presenta ciertas caracteristicas que le son propias y que serdn brevemente revisadas para las principales modalidades de administracién por via general. 2.1, LA ABSORCION EN LA ADMINISTRACION GENERAL 2.1.1. Administracién oral La administraci6n oral de un medicamento es el modo de administracion més antiguo, As{ mismo podrfa ser calificado como el més fisioldgico; general-Bases fisiologicas 31 mente es el-mas comodo y el que presenta los menores inconvenientes; ¢s, con seguridad el menos-costosa. Todo esto justifica que 80% de los medica- mentos sean administrados por la boca. _La absorcién medicamentosa es posible a lo largo de todo el aparato digestivo, a condicién de que la permanencia del principio activo sea suficien- te. Esto excluye el esdfago, pero incluye la cavidad bucal, siempre y cuando el contacto con la superficie de absorcién, es decir, Ia mucosa bucal, sea prolongado.’ De todas maneras, la importancia de la absorcién varfa segin el nivel del aparato digestiv a) A nivel de la cavidad bucal: Existen a este nivel condiciones favora~ bles para la absorcion de los farmacos: epitelio pluricelulat estrecho, pH débilmente Acido y una rica vascularizacién que permiten un paso rapido a través de la mucosa oral hacia el medio sanguineo. Se obser- va a menudo una concentracion sanguinea mas elevada que la obteni da después de la absorcién a un nivel inferior del aparato digestivo. El motivo de esto es que la sangre eferente, por las venas maxilares y sublinguales, se vierte en la vena yugular externa, evitando, al princi- pio activo absorbido, una biotransformacién répida en el higado, como la que pueden sufrir las moléculas absorbidas a nivel intestinal Asi mismo, el principio activo, absorbido a nivel de la boca, escapa a la accién de las variaciones de pH de los distintos niveles digestivos, 2 la de las enzimas digestivas y de la flora bacteriana y, eventualmen- te, a una formacién de complejos con substancias alimenticias que pueden modificar la actividad y/o la concentracién de la molécula. ‘Todos los mecanismos de transporte a través de la membrana son vi- lidos a este nivel, De todas maneras, no todos los férmacos son posibles para una administracién perlingual, el sabor de numerosos compuestos es ¢l mayor obsticulo a una permanencia prolongada en la cavidad bucal. Este modo de administracidn es intefesante para ciertas hormonas que serfan degradadas en el aparato digestivo. Su eficacia es muy co- nocida por la administracion de nitroglicerina en la angina de pecho. b) A nivel del estomago: El papel fisiologico del estomago es predomi- nantemente motor y secretor. Su vascularizacién reducida ofrece una limitada superficie de absorcidn; por otra parte, frente a la absorcin intestinal, la absorcién géstrica tiene una importancia restringida. La gastrectomia no tiene sobre la absorcién de los farmacos, una in dencia mayor que sobre la de los alimentos. La absorcién medicamentosa, a este nivel, depende del estado de vaciamiento de la bolsa gastrica. Cuando el aparato digestivo esté en reposo, el esfinter pilérico esté entreabierto y la substancia adminis- trada por via oral puede franquear facilmente este estrecho para ser absorbido a nivel intestinal. Si el principio activo permanece en la cavidad géstrica vacfa, su absorcién puede ser répida a condicién de que sus caracter{sticas le permitan franquear la mucosa por filtracin © difusién pasiva. Asi, el agua’ y las moléculas de pequefo tamafio32 o Bases fisiologicas (Capitulo 2) pueden pasar facilmente a la circulacién; para moléculas mayores la absorcion seré tanto mayor cuanto mas pequefo sea su grado de ioni- zacion y cuanto més liposoluble sea su forma no ionizada, De esta forma y en las condiciones particulares de pH géstrico, los electroli tos débilmente dcidos pasan répidamente al medio sanguineo, mien- tras que los alcaloides practicamente no son absorbidos. Cuando durante la digestion el estémago se encuentra lleno, la permanencia prolongada de un farmaco en el estémago no llega a compensar el-pequeiio gradiente de difusion, debido a la dilucién de la substancia.en el contenido gistrico y el poco contacto con la su- perficie de absorcién que le es ofrecido: el paso a la circulacién es muy reducido. Estas son las mejores circunstancias, aunque poco fa- vorables a la-absorcién, para administrar una substancia irritante para la mucosa géstrica, A nivel del intestino delgado: Es aqui donde se encuentran reunidas las caracteristicas anatémicas y fisiolégicas mas favorables para la absorcién de los farmacos —asf como de los-alimentos— (fig. 2~11). La importancia de la superficie de absorcién es considerable de- bido a la existencia de numerosos repliegues de la mucosa intestinal denominados vélvulas conniventes (0 repliegues de Kerkring), parti- cularmente desarrolladas en el duodeno y el yeyuno, Estos repliegues ‘Mosculo, > circular “5 Fig. 2-11. Esquema de las vellosidades intestinales y su irrigacion.Bases fisiolégicas 33 poscen las vellosidades recubiertas de un epitelio “‘dispuesto en cepi- Ilo”, que a su vez est constituido por microvellosidades y caracteri- zado por la presencia de una intensa actividad. La existencia de una red capilar sanguinea y linfética en cada una de las vellosidades per- ite una absorcion de gran intensidad. Por otra parte, la motilidad intestinal, los movimientos de las vellosidades, as{ como la larga per- manencia del férmaco en estos segmentos del aparato digestivo son elementos favorables al paso del farmaco hacia el medio sanguineo. Por iiltimo, las condiciones de pH, aunque variable segin los segmen- tos intestinales y la proximidad de la pared, pueden permitir e! paso de una gran variedad de moléculas, aunque en principio estas condi- ciones son menos favorables para las moléculas dcidas que el pH gistrico, Aunque corto (20 em), el duodeno, primer segmento del intesti- no delgado, tiene un papel muy importante en la absorcién, en con- creto, del hierro, calcio, azticares y aminodcidos, asi como en los intercambios bidireccionales de agua y de electrdlitos. Por otro lado, las secreciones biliar y pancredtica que son vertidas al intestino, que solubilizan las grasas, favorecen su absorcion, Los otros segmentos del intestino delgado son as{ mismo sitios con una gran intensidad de paso a través de la membrana. La difusion pasiva es preponderante y se ejerce segtin las modalidades definidas anteriormente: interviene para numerosas substancias, liposolubles o bien aquellas cuya fraccién no ionizada es liposoluble. Este tipo de transporte es importante sobre todo en los primeros segnentos del intestino delgado, debido a Ja elevada concentracion de farmaco en Ja luz ‘intestinal, favorable al gradiente de difusion, dicho gradiente disminuye en los segmentos inferiores debido a la absorcién subya- cente. El transporte activo se presenta también a nivel del intestino del- gado; la competicién por un mismo transportador o la saturacién del sistema de transporte constituye una limitacién de esta forma de paso a través de la membrana, La pinocitosis también interviene para moléculas insolubles a nivel del intestino, sobre todo en el {leon, 2.1.2. Administracién rectal La administracién rectal de los férmacos es otra forma de administracién enteral y constituye una modalidad de gran interés, puesto que la capacidad de absotcién en los segmentos terminales del intestino no es despreciable. Esta via de administracion evita que el principio activo sufra la accién del pH_gastrico_y de las enzimas digestivas. Sin embargo, parte del principio activo absorbido pasa al medio circulante y en determinados casos puede ser répidamente inactivado en el higado. Sélo una parte de la irrigacién de esta zona terminal del intestino es directamente vertida en la vena cava, la mayor parte es transportada por las venas hemorroidales superiores hacia la vena porta y el higado.34 Bases fisiologicas (Capitulo 2) Este modo de administracién es muy apropiado cuando la administracibn oral no es posible, debido a la propia substancia o al enfermo y puede evitar el recuifir, a pesar de su inconstancia, a la administracién parenteral cierta- mente més segura, pero también més apremiante. 3.2. LA ABSORCION EN LA ADMINISTRACION PARENTERAL 2.2.1, Administraciones intravenosa e intraarterial La administracién intravenosa y la intraarterial eliminan todo el problema de la absorcién puesto que el férmaco es introducido directamente en el medio circulante. 2.2.2. Administraciones intramuscular y subcutanea La administraci6n intramuscular y la administracién subcutnea se emplean con frecuencia cuando se desea una respuesta répida y la vfa intravenosa se considera peligrosa o bien cuando no se puede utilizar una'vfa enteral debido a la naturaleza de la substancia (por ejemplo, destruccién por las enzimas igestivas). Presentan muchas caracterfsticas comunes, aunque la absorcién es generalmente mds répida cuando la substancia es inyectada en una masa muscular que cuando lo es en el tejido celular subcuténeo. La diferencia en la velocidad de absorcién se explica por el hecho de que antes de legar a la red capilar, e! principio activo debe difundir a través del tejido conjuntivo y el tejido celular subcuténeo es mas rico en tejido conjun- tivo que el tejido muscular. La rapidez de los efectos farmacolégicos resul- tantes de la modificacién de la viscosidad de la substancia fundamental del tejido conjuntivo por la hialuronidasa, demuestra la importancia de este factor en el paso del principio activo hacia el torrente circulatorio. Otro factor determinante de la velocidad de absorcién es la irrigacién del tejido aunque la permeabilidad de los capilares cuténeos y musculares es compara- ble (y superior a la de los capilares intestinales), el tejido muscular esté in- finitamente mds vascularizado que el tejido subcuténeo; ast pues, en el misculo hay una superficie potencial de-absorcién mucho més amplia. De hecho, la velocidad de absorcién puede estar considerablemente disminuida © acelerada segiin que los vasos estén dilatados (calor, etc.) 0 contrafdos (adrenalina, frfo, etc.). Los mecanismos de paso a través de fa membrana en estas dos modalida- des de administraci6n, son la difusién pasiva y la difusiOn facilitada, dentro de un gradiente de concentracion. En los dos casos, una fuerte irrigacién, con un gradiente de concentracién elevado, es siempre un factor favorable para una absorcién répida. Las soluciones acuosas difunden fécilmente en la substancia fundamen- tal. Por el contrario, las soluciones oleosas no son miscibles con dicha subs- tancia fundamental y forman. pequefios depésitos en forma de gotas. Por otro lado, los microcristales en suspensién, cuyos mecanismos de penetra- cién son mal conocidos, pueden ser introducidos en el tejido subcutaneo:Bases fisiologicas 3S estos “pellets”, de absorcién extremadamente lenta, aseguran un tratamiento de larga duracién 2.2.3, Administraci6n por inhalacién La administracién por inhalacién para obtener efectos sistémicos de gran interés en anestesiologta, se justifica por la gran capacidad de absorcién det epitelio pulmonar: su extension (90 m?) y su intensa vascularizacién hacen que la membrana alveolocapilar sea una superficie de intercambio donde intervienen fundamentalmente fenémenos de difusion pasiva. Las caracte- risticas fisicoquimicas de los anestésicos gaseosos o volatiles explican la rép da obtenci6n de un equilibrio entre el aire alveolar y la sangre. Por el contra- rio, el tamafio de las partfculas de un aerosol debe ser inferior a 3 um para que el principio. activo administrado bajo esta forma pueda llegar hasta los alvéolos y producir un efecto sistémico después de cruzar la membrana alveolocapilar. 3. LA DISTRIBUCION EN EL ORGANISMO Después de la fase de absorcién que tiene lugar en la mayorfa de las vias de administracin general, ¢ incluso. después de la administracién intravascu- lar directa, el principio activo pasa al torrente circulatorio. Es importante que se traslade para ejercer su accién farmacolégica (a nivel de los lugares de accion de la membrana o intracelulares) y para suftir asi mismo las iltimas etapas de su paso por el organismo: biotransformacion y eliminacién. SegtirSchanker, el principio activo desaparece del medio circulante para fijarse sobre tres tipos de soportes: © Ios receptores, que son los higares de accién: Ia fijacion sobre estas unidades es responsable del efecto farmacolégic © Ios aceptores o sitios de almacenamiento; lugares pasivos en los cua- les la fijacién es generalmente reversible y sin efecto farmacolégico; los lugares enzimdticos desprovistos asi mismo de efecto farmacolé- gico, pero que aseguran su biotransformaci6n en metabolitos, activos o inactivos, / Asf pues, la distribucién de un férmaco (fig. 2-12) corresponde a su fase de reparto en el conjunto de tejidos subsiguiente a la absorcion, cuando exis- we. Esto implica que para alcanzar sus lugares de accidn, el principio activo deberd atravesar membranas celulares ¢ incluso intracelulares. Una vez mas se demuestra la importancia de las leyes que rigen el paso a través de la mem- brana para el conocimiento de estos fendmenos. El endotelio capilar es la primera “barrera” que se opone a la difusién del Farmaco hacia los tejidos, aunque no es més que un pequefio obsticulo que36 Bases fisiol6gicas (Capitulo 2) RECEPTORES —™ efecto farmacoléuico FARMACO ———> ACEPTORES {almacenamiento) LUGARES ENZIMATICOS — biotransformecién Fig, 2-12, Esquema de Schanker. franquean facilmente la mayorfa de los principios activos, ionizados 0 no, debido a la anchura de los poros, Los principios activos alcanzan, de esta ma nera, el Iiquido intersticial que baa las células (pocos principios activos per- manecen en la luz vascular), El paso a través de las otras membranas celulares o intracelulares de los tejidos estd sometido a las reglas generales del paso a través de la membrana. Las moléculas hidrosolubles de pequefio tamaio pasan a través de los poros acuosos. El transporte activo, a menudo importante, puede hacerse en contra de un gradiente de concentracién, mientras que la difusién pasiva se haré siempre a favor de un gradiente de concentracin, en funci6n de la liposolu- bilidad de la molécula o de su forma no ionizada, del grado de ionizacién, que depende del pKa de la molécula, y del pH de los medios situados a un lado y a otro de la membrana. Sin embargo, la permeabilidad de la membrana y la aptitud de la molécu- la a atravesarla no son los tinicos factores que afectan la distribucién. Dis- tintos clementos contribuyen a una distribucién desigual: la afinidad por ciertas estructuras bioquimicas, la vascularizacién de los tejidos, las caracte- risticas espectficas de algunos de ellos y el modo de administracién pueden afectar la difusion de las moléculas. Pero incluso antes de que puedan inter- venir, la unin de gran niimero de moléculas con las protefnas del plasma juega un papel fundamental, la unién a las protefnas plasmaticas es suscepti- ble de modificar considerablemente la distribucion y por tanto la actividad farmacodindmica y la cinética de la eliminacién. 3.1 UNION PLASMATICA DE LOS FARMACOS Aunque las protefnas plasméticas no tienen la exclusiva de unirse con las moléculas medicamentosas, es indiscutible que este fenémeno tiene una inci- dencia considerable en la distribucién tisular puesto que, de entrada, la con- centracién del principio activo en el liquido intersticial extracelular que condiciona los intercambios con las células, puede ser inferior a la concentra- cién plasmética. ‘La albiimina es la proteina plasmética mayoritaria (40 g/litro). Posee un nimero considerable de sitios de unién y una gran cantidad de substancias pueden fijarse a ella, particularmente los aniones (Acido acetilsalicilico, sul- famidas, antivitaminas K, etc.), aunque los cationes también poseen una afinidad importante} Las globulinas tienen un papel menos importante, inter-Bases fisiolégicas 37 vienen sobre todo a concentraciones elevadas, aunque ciertas substancias como los esteroides y la tiroxina tienen afinidad selectiva por las globulinas. La naturaleza de las uniones es distinta segtin los principios activos: uniones electrostaticas para moléculas ionizadas (siendo limitado el néimero de lugares ionizables, la saturacién es posible), uniones por puente de hidrd- geno o de Van Der Waals para las moléculas no ionizadas: la saturacion de estas uniones es practicamente imposible dado el namero de lugares disponibles. Entre la molécula y la proteina pueden existir uno 0 varios tipos de uniones. No todos los principios activos se unen a las proteinas plasméticas: asi, las moléculas hidrosolubles de pequefio tamaiio no tienen ninguna afinidad, mientras que a pH sanguineo, las moléculas liposolubles tienen a menudo, una afinidad importante. La fijacién a-las protefnas sigue, en general, la ley de accion de masas; es decir, existe un equilibrio reversible entre la forma libre y la forma ligada que constitilye una forma de almacenamiento plasmético| La importancia de cada una de las formas es variable segtin las substancias De la cantidad de forma libre dependerd, en primer lugar, la difusion del principio activo fuera del medio circulante y por ello, su actividad y la dura- cidn de ésta. De hecho, s6/o la forma libre es difusible, el complejo formado por la unién entre el principio activo y la protefna no puede franquear la membra- na. El gradiente de concentracion depende tinicamente, de la concentracién de la forma libre en el plasma y la difusién (pasiva o facilitada) se realizard hasta que el equilibrio se alcance con la forma libre en todos los Ifquidos celulares o extracelulares (fig. 2-13). La forma libre es la tinica que se puede fijar en los receptores farmaco: logicos y ejercer un efecto del que depende la eficacia clinica de la moléeul la interpretacion de la eficacia de un férmaco en funcién de su “nivel plasi tico” debe tener en cuenta la union plasmética. La forma ligada es inactiva, pero s6lo temporalmente, pues a medida que la je libre se metaboliza y/o elimina, la forma ligada libera a la forma libre: fg unién plasmética modula el efecto farmacoldgico prolongando la duracién y disminuyendo la intensidad del efecto inicial; Se concibe facilmente la repercusi6n de la unién plasmética sobre el es- quema terapéutico: el efecto farmacolégico sélo depende de la forma libre, PLASMA Lavi INTERSTICIAL ror to |» Formatiore® Forma ‘unida Noventa por ciento de medicamiento se encuentra ligado a proteins plasméticas, s6lo 10% se encuen- ‘ra en forma libre y difundida, Existe equilibrio en el plasma entre la forma libre y ligads; y equilibrio de la forme libre de una y otra parte de la membren 13. ‘Influencia de la unién a protesnas sobre la difusién de los farmacos.38 Bases fisiologicas (Capitulo 2) Fenilbutazona 99.8% Sulfamices 96% Digitoxina 28% Biscumacetato do etilo 90% Tiopental 78% Salicilatos 64% Ere. Fig. 2-14. Férmacos que presentan’gran afinidad por las prote/nas plasméticas (tomado de Lechat y col., 1975). interesa por tanto, en presencia de una substancia con una fuerte unién plas- mética, saturar primeramente los lugares de unién dando una dosis de cho- que y 4 continuacién asegurar una dosis de mantenimiento correspondiente 2 la pérdida cotidiana: es lo que se aplica para el tratamiento con fenilbutar zona o con anticoagulantes orales (fig. 2-14). Ciertas interacciones medicamentosas pueden provocar consecuencias fatales, que se derivan de la unién plasmética de los firmacos: estas uniones no son espectficas, muchas moléculas pueden tener afinidad por una misma protefna 0 por lugares idénticos de una proteina. De hecho, se puede mani- festar una competicién entre varias moléculas por un lugar de fijacién, la molécula que tiene la unin proteica mas estable desplaza a las otras de los lugares de fijacién aumentando su forma libre. Un ejemplo clisico es el de 1a competicién entre la fenilbutazona y el dicumarol. El dicumarol tiene una afinidad proteica importante (98%), pero infetior a la de la fenilbutazona (99.8%). La fenilbutazona desplaza al dieu- marol y es suficiente que la forma ligada del anticoagulante baje a 96% para que aparezcan accidentes hemorrigicos. Aunque la disminucibn de la union solo es de 2%, la cantidad de forma libre, que ejerce la actividad terapéutica, se ha multiplicado por dos. Mediante un mecanismo andlogo sobrevienen los accidentes hipoglucémicos provocados por las sulfamidas antidiabéticas (tol- butamida) durante un tratamiento con fenilbutazona, 3.2, ALMACENAMIENTO TISULAR J.a unién a las protefnas plasméticas constituye una forma de almacenamién- fo reversible para numerosas moléculas. Ciertos tejidos poseen una capacidad de fijacién muy elevada para diversas substancias y la concentracién tisular puede alcanzar niveles muy superiores a su concentracién plasmética. Distin- tos mecanismos, disolucién, fijacién sobre ciertas estructuras bioqufmicas, provocan la formacién de estos “almacenes” medicamentosos cuyo equili- brio obedece normalmente a la ley de accién de masas. La liberacién de la forma activa a partir de estas reservas explica la persistencia de los efectos mucho tiempo después del final del tratamiento, lo que es un inconvenien- te si se trata de un efecto indeseable.Bases fisiolégicas 39 {El tejido graso es un lugar de almacenamiento cuya importancia varfa con tos individuos (50% del peso total en los obesos, 10% inchuso en el indi- viduo sometido a ayuno 0 a restriccién de alimentos}| Las substancias, medi- camentosas 0 No, que tengan un Coeficiente de reparto elevado, es decir, que sean muy liposolubles, son las més aptas para disolverse en el tejido graso. En este tejido se encuentra, tres horas después de la inyeccion, 70% de la dosis-de tiopental administrado, Normalmente, el tejido graso es un alma- cén de gran inercia debido a su poca vascularizacién y la lenta liberacién, al inse climinando no tiene incidencia farmacoldgica. Sin embargo, se han cons tatado accidentes con el DDT: este pesticida, muy liposoluble, puede mani- festar su toxicidad por liberacién de la forma libre, a lo largo de curas brus- cas de adelgazamiento. Algunos tejidos, en particular, el higado y el cerebro, pueden acumular cantidades muy clevadas de principios activos: la afinidad por fijarse en la protefna es tal, que algunas veces el proceso es précticamente inreversiblg De esta manera, la quinacrina (antimalérico) se encuentra en el h{gado a ina concentracién varios miles de veces superior a la concentracién plasmatica, por fijacién selectiva sobre las nucleoproteinas de los hepatocitos. 3.3. IRRIGACION TISULAR De la misma manera que la superficie ofrecida a los intercambios por el echo capilar y el flujo sanguineo intervienen en los fenémenos de absorcién, estos factores también lo hacen en la difusin del farmaco hacia los tejidos. El problema ha sido particularmente estudiado por Price (1960). Existe una estrecha relacion entre los niveles tisulares y la importancia de Ia irrigacién; de aquf surge una clasificacién, quizd un poco esquemética, pero que, sin embargo, tiene la ventaja de resiltar la importancia de los parémetros circula- torios en la distribucién. EI primer grupo comprende los érganos tales como el corazén, higado, pulmén, cerebro, rifin y ghindulas endocrinas que poseen una gran vascula. rizacién. Estos organos pueden, después de una inyeccién intravenosa, retener 70% del producto administrado; solamente el higado, debido a su peso, contiene alrededor de 50%. Bl segundo grupo puede retener alrededor de 15%: comprende la piel y los miisculos esqueléticos La médula dsea y el tejido adiposo constituyen el tercer grupo donde se encuentra alrededor de 10% de la dosis inyectada. Por tiltimo, el cuarto grupo comprende el resto de los tejidos: huesos, faneras, ligamentos, cartilagos, etc., y aparato digestivo donde sélo se en- cuentra un pequefio porcentaje de la dosis administrada, 3.4. MODO_DE ADMINISTRACION Otros“capitulos de esta obra tratan de manera desarrollada, la incidencia de las vfas de administracién sobre la distribuci6n del farmaco en el organismo;40 Bases fisioldgicas (Capitulo 2) sin embargo, algunas observaciones generales permitirén comprender su importancia en este momento. Para muchas moléculas, la difusion a través de la membrana depende de mecanismos en los que interviene el gradiente de concentracién. La inyec- cién intravenosa prove, de manera instanténea, una concentracién plasmé- tica clevada, favorable a los intercambios y el gradiente entre el plasma y el Iiquido intersticial ser4 tanto mayor cuanto mis répida sea la inyeccién. Se deduce facilmente que los tejidos mejor irrigados serén los més sensibles a los efectos toxicos de los farmacos, puesto que, debido a su vascularizacion, reciben una cantidad importante de ellos. Por el contrario, las vias en las que existen los fendmenos de absorcién, aseguran una concentracion plasmética menor, pero mas estacionaria en el tiempo: el menor gradiente provoca una difusi6n mds lenta. La incidencia de estos factores: modo de administraci6n, vascularizacion de los tejidos y afinidad espectfica por un tejido, se pone de relieve por la cinética bifisica de ciertas substancias y se conoce bajo el término de “redis- tribucién”. El pentobarbital (Nesdonal, Nembutal), administrado por via intraveno- sa es un anestésico de accién rapida. Los efectos son practicamente inmedia- tos y desaparecen muy répidamente (en alrededor de 15 minutos). Sin em- bargo, la eliminacion del producto no explica la fugacidad de los efectos anestésicos puesto que una hora después de la inyecci6n, s6lo se ha elimina- do 15% del producto. La aparente discordancia entre el efecto farmacologico breve y la persistencia en el organismo conduce a la cinética bifiésica del prin- cipio activo. En los primeros minutos, la inyeccién intravenosa asegura una distribucién importante hacia los tejidos bien irrigados, se encuentra un nivel elevado en el cerebro. Quince minutos después de la inyeccién, la concentra- cién cerebral ha bajado considerablemente. Sin embargo, aparecen niveles elevados en el tejido graso. La primera fase de reparto depende, sobre todo, del modo de administracién y de la intensidad de la citculacién, mientras que la segunda depende de la afinidad particular de la molécula, muy liposoluble, por el tejido graso poco vascularizado y que se encuentra desfavorecida en la primera fase. 3.5. PASO-DE-LOS -MEDICAMENTOS AL SISTEMA NERVIOSO. CENTRAL Las leyes generales de difusién a través de la membrana también se aplican al paso de los principios activos hacia el tejido nervioso; sin embargo, las particularidades anatomofisiologicas rinden una distribucién muy desigual y mientras que ciertos ffrmacos Ilegan facilmente a las células nerviosas, otros no podrén franquear esta “barrera” El acceso a los centros nerviosos se realiza por los capilares cerebrales (“barrera hematoencefélica”), o bien pasando por el liquido cefalorraqui- deo (“‘barrera hematomen{ngea”).(Sea por una via u otra, las moléculas lipo- solubles llegan més r4pidamente-Cuanto mayor sea el coeficiente de reparto4 Pardmetros que influyen sobre la absorcién de un principio activo Benet ha definido Ja Biofarmacia como “la clencia de Ja introduccién del medicamento en el organismo” (‘Science of Input”)? Es necesario definir y limitar los pardmetros que intervienen en la absorcién de un principio activo en el organismo 0 mas exactamente en su potencial de absorbibilidad a nivel Ge los diferentes lugares de administraci6n. Para ser absorbido, todo principio activo debe disolverse previamente, excepto en algunos casos, debido a que su velocidad de absorcion esté en funcién de su velocidad de disolucién en los liquidos del organismo (por ejemplo, conducto gastrointestinal) y de la velocidad de difusion de sus molé- culas digueltas en estos medios Ifquidos, hacia las paredes celulares, segtin el esquema siguiente: Disolucién Difusion Principio activo Absorcién Esto corresponde al principio anunciado por Benet: “antes de cruzar una membrana biol6gica, el principio activo debe ser solubilizado en los liquidos que bafian la membrana”.* Si las velocidades de disolucién y de difusién son inferiores a la velocidad de absorcién, la disolucion y la difusin representan las etapas que limitan la absorcién. Por el contrario si el principio activo est incluido en una forma farma- céutica (“medicamento”, “Drug Delivery System”), deberd, en primer lugar, set liberado de ésta antes de disolverse, y difundir a continuaci6n para ser” absorbido segtin el esquema siguiente: ‘Medicamento Paice] i Piiacios (principio ac- | Liberacién | Principio) pisotucion |PtnCiPIO) pifusion | Principio Ste ena activo activo 7 | activo liberado disuelto | Adsorcién | absorbido piente) 127128 Absorcién de un principio activo (Capitulo 4) “£] medicamento debe permitir al principio activo alcanzar su lugar de actividad tan rdépidamente y tan completamente como sea posible sin in- conveniente para el enfermo”. Este otro principio de la investigacién biofar- macSutica anunciada por Benet? pone de manifiesto la importancia de fa liberacién del principio activo, etapa primordial en el “sistema LADBE” (Liberacién-Absorcién-Distribucién-Biotransformacién y Excrecién del prin- cipio activo). Si la liberacién se realiza a una velocidad superior a las velocidades de disolucién y de difusion, tendré poca importancia en la secuencia anterior; la disolucién y a difusion se comportan, en este caso, como etapas limitantes de la velocidad de absorcién. Si, por el contrario, la liberacién se realiza a una velocidad muy Ienta (formas de disponibilidad modificada), dicha liberacién condiciona la dura- cién total de la seciiencia siempre y cuando la disolucin, difusién y absor- cién consecutivas del férmaco liberado son répidas, lo cuales facil de conse- guir teniendo en cuenta las pequeflas cantidades presentes en los medios del organismo. Asi pues, la etapa més lenta de la secuencia de liberaci6n en el organismo del principio activo serd el factor limitante. En estas condiciones, la absorcién de un principio activo depende de © Su velocidad de disolucién en el medio bioldgico que baiia las mem- branas. © Sus caracteres fisicogu/micos propios, capaces de influir en los mo- dos de absorcion (pKa, coeficiente de reparto, estabilidad, etc.). Esta aptitud del farmaco a ser mas 0 menos facilmente absorbido es lo que llamamos “‘absorbibilidad” propiamente dicha y no depende mas que de sus propios caracteres fisicoquimicos. Estos son los principales puntos que van a ser estudiados a continuacién. 1, ABSORCION Y VELOCIDADES DE DISOLUCION Y DE DIFUSION DEL PRINCIPIO ACTIVO EN LOS MEDIOS BIOLOGICOS La velocidad de absorcién que acabamos de yer est en funcién de la solubili- dad y de la velocidad de disolucién del principio activo en los medios biolégi- cos y en tales condiciones todos los factores que tengan influencia sobre estos pardmetros condicionan dicha velocidad de absorcion. No debe olvidarse, sin embargo, que la absorcién es un fendmeno dindmi- co: si el principio activo es poco soluble, pero facilmente absorbible, se ab- sorbe desde el mismo momento de su disolucién y desapareceré de! medio, permitiendo asf la disolucién de una nueva fraccién.Absorcién de un principio activo 129 No obstante, para todo principio activo absorbible, la velocidad de diso- lucién es uno de los factores decisivos en'su absorcion. Para explicar y comprender Iz importancia relativa de los distintos pard- metros de la disolucién, vamos a estudiar la ecuacién cldsica desarrollada por Noyes y Withney relativa a la velocidad de disolucién de una substancia en un disolvente:? dc . dt *A* (Cg-C) ac a rr Velocidad de disolucién. A =Superficie de intercambio entre el producto no disuelto y el disol- vente. Cs =Concentracién de férmaco en la capa de disolvente que rodea el principio activo (practicamente igual a la concentracién a satura- cién, es decir, a la “solubilidad’” del producto en el medio liquido que lo bafta). C =Cantidad de principio activo disuelto a tiempo t en el volumen total de disolvente, K =Constante de velocidad de disolucién. Para apreciar mejor el fendmeno, es preferible utilizar la ecuacién desa- rrollada por Nernst y Bruner? donde la disolucién se realiza a través de una capa de difusién: dW DA anh SO = Velocidad de disolucion. a W = Masa de principio activo disuelto en cualquier instante. A. = Superficie de intercambio entre el producto no disuelto y el disol- vente, D Coeficiente de difusién del principio activo disuelto en el disolven- te (que varfa segin la temperatura y la velocidad de agitacién).. C =Cantidad de principio activo disuelto a tiempo t en el volumen to-~ tal de disolvente. Cs =Concentracién del principio activo a saturacién (limite de solubili- dad en la capa estacionaria de disolvente, de espesor h, que estd en contacto con cada particula sélida). h_ = Espesor de la capa de disolvente. Esta ecuacién muestra que el principio activo se disuelve instanténeamen- te en una capa muy delgada de disolvente situada alrededor de Ja particula,130 Absorcién de un principio activo (Capitulo 4) hasta la obtencién de una solucién saturada, En este estadio, el principio activo no puede disolverse mds mientras que una fraccién de producto disuel- to no haya salido de esta capa por difusion en el liquido ambiente; esta difu- sién, que permite la continuidad de la disolucién, puede tener lugar mientras que no esté saturado el medio Ifquido ambiente. Este fendmeno se verifica si existe absorcién del principio activo a través de la membrana de las oélulas absorbentes en contacto con este medio Ifquido. Sin embargo, debe sefialarse que alrededor de los cristales puede estable- cerse una pelicula que puede provocar un retardo de la difusion. Por otra parte, se observa la importancia de la superficie efectiva de las partfculas de principio activo en contacto con el disolvente. El tamafio de las partfculas es uno de los primeros parémetros a determinar para obtener la velocidad de absorcién potencial del principio activo. Considerando las ecuaciones anteriores, se observa la influencia de la diferencia entre Cg y C sobre la velocidad de disolucién: es el factor de po- tencialidad de la ecuaci6n, De hecho, si el principio activo no es répidamente absorbido después de la disoluci6n, su concentraci6n en el volumen total de disolvente tiende hacia la concentracién de saturacién (Cs) y toda disolucién posterior se encuentra retardada. La absorcién del principio activo esté entonces limitada por su velocidad de difusién en el medio y en la membrana.’ Si por el contrario, el principio activo se absorbe més rapido de lo que se disuelve, el término C es despreciable frente a Cg y la disolucién se produce en condiciones de dilu- cién tales que la velocidad de absorcién del farmaco esta limitada por su velocidad de disolucién. Si el valor Cs puede ser incrementado, la velocidad de disolucién aumen- ta de manera paralela y se comprende, por tanto, el interés de las modifica ciones fisicoquimicas sobre el principio activo para conseguir este fin. Estas modificaciones fisicoquimicas representan el segundo grupo de pardmetros a determinar, Por tiltimo, se sabe que para favorecer la solubilizacién de algunos férma- cos, es posible utilizar ciertos excipientes, lo que ser4 estudiado en tercer Jugar. Hemos estudiado los distintos factores que pueden modificar la velocidad de disoluci6n de Los principios activos, analizando los distintos parémetros de la ecuacién de Noyes y Withney. 1.1, INFLUENCIA DEL TAMANO DE LAS PARTICULAS Las ecuaciones de Noyes y Withney o de Nernst y Bruner demuestran que la velocidad de isolucién es directamente proporcional a la superficie efecti del principio activo en contacto con el disolvente, Es logico pensar en la dis- ion del tamafio de las particulas del farmaco para aumentar la superfi- cto entre éste y el disolvente. cieAbsorcién de un principio activo 131 Esta disminucion del tamafio de las particulas tiene como consecuencia un aumento de la velocidad de absorci6n si ésta estd limitada por Ja-disolu- cién? Dé heeho, la reduccién del tamaito dé las particulas influye, no solo sobre la velocidad de digolUGién, sino también, en menor grado, sobre la solu- bilidad def producto segiin la siguiente ecuaci6n:& log 2 = 2¥% 08 SS ~ 7,303 RTr $= Solubilidad de las particulas micronizadas. So = Solubilidad del producto no micronizado. ‘y= Tensi6n superficial, V = Volumen molar. r = Radio final (cm), R = Constante de los gases. T Temperatura absoluta. La incidencia de este aumento de solubilidad debe ser pequefia respecto a Ja del aumento de la superficie ofrecida a la disolucién por reduccién del tamafio de las particulas. Por otra parte, Higuchi” ha demostrado que la solu- bilidad s6lo aumenta1% aunque el tamafo de las particulas obtenidas sea proxima di am. En los casos en los que la velocidad de disolucién intrinseca del férmaco es muy pequefia (es decir, para un principio activo parcialmente absorbido después de su administraci6n en forma s6lida), la absorcién seré mucho més rapida si se aumenta su superficie especifica. La consecuencia prictica se tra- duce en una disminuci6n de la dosis administrada, lo que desde el punto de vista econémico n jablé. Sé evita, por otra parte, el peligro poten- cial de part{culas normaimente no disueltas en el organismo, pero que pudie- ran serlo accidentalmente, De-hecho, para conseguir una admini cipio_activo de toda forma farmacéutica ‘o.durante su permanencia en el organismo, Todos estos hechos se han confirmado mediante multitud de trabajos. Como ‘ejemplo tipico citaremos el de la griseofulvina que, como dijo Ley “Es un ejemplo desafortunado de una comercializacion demasiado temprana como conséciiencia de studio biofarmacéutico ‘insuficiente’. Este pro- ducto se comercializ6 inicialmente con un tamafio de particula.convencional, Jo que motiv6 un gran mémero de fracasos terapéuticos debido a una absor- totalmente segura, el prin- t totalmente liberado_y di- cion insuficiente, motivada por la escasa solubilidad de la griseofulvina en el” conducto gastrointestinal”. Posteriormente, Atkinson y col.,* demostraron que la velocidad de absox cin de este producto esté en rélacion lineal con el logaritmo de su superficie espectfica. Utilizando 0,50 g de eriscofuilvina micronizada, se pueden obtener132 Absorcién de un principio activo (Capitulo 4) los mismos niveles sanguineos que después de la administracién de | g de dicha substancia en forma de polvo con un tamaiio de particula superior. Este es el motivo por el que la Farmacopea Americana exige la utiliza- cidn de la griseofulvina “‘a dimensién de micras (y no de micrones)” lo que permite reducir la posologia en 507.5 En el cuadro 4—1 se relacionan algunos trabajos sobre el incremento de la velocidad de absorci6n de distintos principios activos, por disminucién del tamafio de las particulas, Ante el gran ntimero de trabajos publicados y la importancia de los resul- tados obtenidos, Balatre® se pregunta: © Si ciertos resultados experimentales en los que se ha olvidado tener en cuénta la granulometria del principio activo no esti siijetos a un error apreciable. idad de la formula.y.del contenido en principio activo mento son siempre garantia suficiente.de una actividad acolégica determinada, si_se ha ol las particulas del férmaco utilizado. Sin embargo, no siempre debe intentarse disminuir el didmetro de las par- ticulas de principio”activo: es necesario estudiar previamente el problema, para cada caso particula a) {La reduccién del tamafio de las particulas debe ser tenida en cuenta sistemdticamente para aumentar la velocidail de absorcién de un priti cipio activo poco soluble ?® En principio si, pero se puede tropezar con dificultades de hu- mectacion 9 con una reaglomeracién de las particulas bajo el efecto de Ja energia acumulada por ellas en el transcurso de una trituracion Ri¢cdnica excesiva: estos fendmenos disminuyen la velocidad de diso- lucién. A menudo se observa que existe un tamaito 6ptimo que favorece Ia disolucion: suficientemente pequeio para que la superficie especi- fica sea importante, pero por encima de un cierto limite, a fin de evi- tar las dificultades de humectacién debidas a la carga de las particulas adquirida durante la trituracién.!5116 Kakemi”! demostré la importancia de este fenémeno “in vivo” en el conejo, al que administrd cloramfenicol por via oral en forma de polvo, con distintos-tamafios de partécula. Los picos de las curvas de niveles plasméticos aparecieron més rdpidamente y fueron més elevados cuanto menor fue el tamafio de particula administrado (has- ta los 200 um). Sin embargo, con particulas de 50 um los resultados fueron semejantes a los obtenidos con partfculas de 200 um. Queda bien demostrado que en este caso conereto es inditil disminuir el ta- maito de la particula por debajo de los 200 um.Absorcién de un principio activo Cuadro 4-1. 133 Substancias Referencias 4-Acetamidofenil-2-2-feniltricloroeti- lo, carbonato de Acetato de hidroxiprogesterona Acido nalidixico Anfotericina Aspirina Azufre Barbittiricos Bishidroxicumarina Calciferol Calomel Cloramfenicol Dibromo-8-hidroxiquinoleina Digoxina Espironolactona Fenolftaleina Fenotiacina Fluocinolona, aceténido de Fosfato potésico Griseofulvina Hexametilamina p-hidroxipropiofenona Mercurio Nitrofurantoina p-oxipropiofenona Sulfadiacina Sulfadimetoxina Sulfaetidol Sulfametoxazol Sulfanilamida Sulfatiazol Sulfisoxazol Tetraciclina Tolbutamida Tricloroetilo, carbonato de Vitamina A. 26 45 31 27 28, 29, 30, 88, 89 61 31 32 33 34,35 36, 37, 38, 71 39 91,92 56 49 50, 51, 52, 53, 54 40 55 4, 41, 42, 43 69,70 44 46 47,48 68 57,58 31 3 94 93 59,90 60,93 12 63 64 65