Mecanismos

de Ação dos
Fármacos
Prof. Raphael S. Vasconcellos

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 Regulação do cálcio intracelular

Excitabilidade

Canais de sódio e potássio

Roteiro
Contração muscular

Liberação de mediadores químicos

2
 Regulação do [Ca2+]i

• Controle da extrusão de Ca2+

• Controle da entrada de Ca2+

Regulação • O movimento de Ca2+ entre o citosol e os
do Cálcio locais de armazenamento intracelulares

Intracelular

3
Regulação
do Cálcio
Intracelular

4
Regulação do Sódio

Cálcio Cálcio

Intracelular
Mecanismos de Extrusão
de Cálcio

5
 Tipos e Funções dos Canais de Cálcio
Controlado por: Principais Tipos Localização e Função
Voltagem L Membrana plasmática de muitas
células.
Principal fonte de cálcio para
contração do músculo cardíaco e liso
N Principal fonte de cálcio para a
liberação de transmissores pelas
terminações nervosas
T Ampla distribuição. Importante no
marca-passo cardíaco e nos átrios
P/Q Terminações nervosas
Liberação de neurotransmissores
R Neurônios e dendritos
Trifosfato de Inositol Receptor IP3 RE/RS medeia liberação de cálcio via
GPCR
Ca2+ Receptor de Rianodina RE/RS medeia liberação de cálcio
evocada por cálcio no músculo
Depleção de Estoques Canais operados por armazenamento Membrana plasmática
6
 Regulação
do Cálcio
Intracelular
Mecanismos de Liberação
de Cálcio – IP3R
 1

[Ca2+] intracelular (mmol/l)

0,8

0,6

Regulação do 0,4
[Ca2+] Extracelular normal

Cálcio 0,2

0
[Ca2+] Extracelular ausente

Intracelular Bradicinina 30 nmol/l

Elevação do Cálcio
intracelular

8
Exitabilidade

• Célula em repouso: Controle do status do meio

interno

• Membrana da célula em repouso é permeável ao

potássio e impermeável ao sódio e cálcio

• Fármacos que inibem os canais de potássio reduzem

a excitabilidade da membrana

9
Excitação
Célula “Em Repouso”

10
 Em +40

30
0

Condutância

Em (mV)
20
gK
10 -40

gNa
0
-80

Excitação Tempo (ms)

Eventos Elétricos e Iônicos

Responsáveis Pelo
Potencial de Ação

11
 Subtipos funcionais canais de
potássio
Canais de potássio controlados por
voltagem
Canais de potássio ativados pelo
cálcio
Ativados pela proteína G
Sensíveis ao ATP
Outros subtipos identificados (TWIK,
TRAAK, TREK, TASK...)
Funções
• Repolarização do potencial de
ação
• Limita frequência máxima de
disparo
Inibição após estímulos que
aumentam a concentração de cálcio
Medeiam efeitos de diversos GPCRs
que causam inibição por aumento da
condutância ao potássio
Diversas células. Os canais se abrem
quando concentrações de ATP estão
baixas, causando inibição importante
na secreção de insulina
A maioria é insensível à voltagem;
alguns encontram-se abertos
normalmente e contribuem para a
condutância ao K+ “em repouso”
Efeitos de fármacos
• Bloqueados por tetraetilamônio e
4-aminopiridina
• Alguns subtipos são bloqueados
por dendrotoxinas (serpente
mamba verde)
Determinados subtipos são
bloqueados pela ampamina (veneno
da abelha) e caribdotoxina
(escorpião)
Agonistas e antagonistas dos GPCRs
A associação de um subtipo de
receptor de sulfonilureia resulta na
modulação por esses fármacos que
fecham ou abrem (diazóxido)
Certos subtipos são ativados por
anestésicos voláteis (halotano). Não
existem bloqueadores específicos
13
Excitação
Canais de Potássio

14
 Regulação do cálcio intracellular

Excitabilidade

Canais de sódio e potássio

Roteiro
Contração muscular

Liberação de mediadores químicos

15
 Ocorre em resposta ao cálcio

Na musculatura lisa a contração

pode ocorre sem potenciais de ação
Contração (caso ocorra aumento de IP3, por
exemplo)
Muscular
Ativação do mecanismo contrátil
envolve a fosforilação da cadeia leve
da miosina

16
Contração
Muscular
Contração
Muscular
 Agonistas CaC controlado por ligantes
GPCR
Músculo liso CaC tipo L
Ca2+
Membrana Plasmática

IP3
IP3R Ca2+

CaM Ca2+-CaM
Ca2+ MLCK

Miosina Contração
Miosina- P
RS

Contração Muscular
Liberação Maioria dos mediadores é armazenada em
vesículas e liberado por exocitose
de
Mediadores
Exocitose é estimulada pelo cálcio
Químicos

21
Contração
Muscular
Liberação do Neurotransmissor
• Complexo SNARE
• Sinaptobrevina
• Sintaxina-1
• SNAP-25

23
Liberação do Neurotransmissor

• Complexo SNARE
• Sinaptobrevina (alvo da
toxina botilínica)
• Sintaxina-1
• SNAP-25

24
 Grupos principais de mediadores
químicos:

• Mediadores pré-formados e
Liberação armazenados em vesículas
(neurotransmissores,
de neuromoduladores e diversos
Mediadores hormônios)

Químicos • Mediadores produzidos em

função da demanda (liberados
através de difusão ou
transportadores de membrana –
25
NO, prostanóides...)
Liberação
de
Mediadores
Químicos
 Mecanismos
de Ação dos
Fármacos
Prof. Raphael S. Vasconcellos

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