Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

YALE JOURNAL OF BIOLOGI DAN OBAT 90 (2017), pp.283-290.

Tinjauan

Peran Toksin Tifoid dalamSalmonellaVirulensi

Typhi
Alexander Chong, Sohyoung Lee, Yi-An Yang, and Jeongmin Song*
Departemen Mikrobiologi dan Imunologi, Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Cornell, Ithaca, NY

Tidak seperti banyak dari nontyphoidalSalmonellaserovar sepertiS. Typhimurium yang menyebabkan gastroenteritis
terbatas,SalmonellaTyphi unik karena menyebabkan demam tifoid yang mengancam jiwa pada manusia. Terlepas dari
perbedaan besar dalam hasil penyakit yangS.Typhi danS.Penyebab Typhimurium pada manusia, ada beberapa daerah
genom yang unik untukS.Typhi. Dari wilayah ini, yang paling menonjol adalah lokus kecil yang mengkode toksin tifoid,
toksin AB yang memiliki beberapa karakteristik berbeda yang berkontribusi terhadapS. patogenisitas Typhi. Akibatnya,
toksin tifoid dan perannya dalamS. Virulensi typhi telah dipelajari dalam upaya untuk mendapatkan wawasan tentang
pengobatan potensial dan strategi pencegahan. Mengingat munculnya strain yang resistan terhadap banyak obat,
penelitian di bidang ini menjadi semakin penting. Artikel ini membahas pemahaman saat ini tentang toksin tifoid dan
arahan potensial untuk upaya penelitian di masa depan untuk lebih memahami kontribusi toksin tifoid terhadapS.
virulensi Typhi.

PENGANTAR mekanisme patogenS.Infeksi Typhi akan memberikan wawasan

Salmonella entericaserovar Typhi (S.Typhi) adalah
penyebab demam tifoid pada manusia. Ini tetap menjadi
masalah kesehatan global utama karena terus menerus,
wabah meluas di Asia Tenggara dan Afrika sub-Sahara
[1-4]. Ketika antibiotik berhasil mengendalikanS. Infeksi
tifus, angka kematian demam tifoid diperkirakan sekitar
1 persen - mengakibatkan ~ 200.000 kematian tahunan
sebagian besar di antara anak-anak di negara
berkembang [1-4]. Namun, strain resisten multi-obat dari
S.Typhi telah muncul dan menjadi lazim di daerah wabah tipus, yang
menunjukkan bahwa angka kematian kemungkinan akan meningkat
di masa depan jika pilihan pengobatan baru tidak dikembangkan.
Misalnya, pada tahun 2010, hanya 7 persen kasus demam tifoid di
Malawi yang resisten terhadap berbagai obat, dibandingkan dengan
tahun 2014, 97 persen kasus demam tifoid resisten terhadap
antibiotik [5,6]. Pemahaman yang lebih baik tentang
kritis tentang peluang baru untuk mengembangkan strategi
pengobatan dan pencegahan khusus, yang akan berguna dalam
mengobati penyakit yang resistan terhadap banyak obat.S.
Infeksi typhi.
Toksin tifoid telah ditemukan melalui analisis
perbandingan genomS.Typhi dengan ituS.Typhimurium [7].
Pulau kecil yang mengkode ketiga komponen toksin tifoid,
bersama dengan dua gen lainnya, salah satunya diperlukan
untuk sekresi toksin tifoid, terdapat diS.Genom Typhi, tetapi
tidak pada pasangan dariS. Typhimurium [8] (Gambar 1A).S.
Typhi mengekspresikan toksin tifoid aktif, seperti yang
ditunjukkan oleh pengamatan bahwa sel manusia
diperlakukan dengan supernatan kulturS.Sel yang terinfeksi
tifus menginduksi penangkapan siklus sel G2 yang
merupakan pembacaan proses keracunan toksin tifoid [7].
Selanjutnya,in vivofungsi toksin tifoid telah diselidiki dalam
dua jenis model tikus. Pada tikus fase akut

* Kepada siapa semua korespondensi harus ditujukan: Jeongmin Song, e-mail: jeongmin.song@cornell.edu , Tel: (607) 253-4059, Fax:
(607) 253-3384.

Singkatan: SCV,Salmonella-mengandung vakuola; CDT, toksin distensi sitolet; Neu5Ac, asam N-asetilneuraminat; Neu5Gc, asam N-
glikolilneuraminat; SPI-7,Salmonellapulau patogenisitas 7; Glc, Glukosa/ GlcNAc, N-asetilglukosamin; CMAH, hidroksilase asam
sitidin monofosfat-N-asetilneuraminik; BBB, Penghalang Darah-Otak; GI, gastrointestinal, TLR11, reseptor seperti Tol 11.

Kata kunci:SalmonellaPatogenesis typhi, demam tifoid, toksin bakteri, patogenesis bakteri, interaksi host-patogen

Hak Cipta © 2017

283
284 Chong et al.: Toksin tifoid danSalmonellaTyphi

Gambar 1. Fitur molekuler dan seluler yang berbeda dari toksin tifoid berkontribusi pada mekanisme patogeniknya yang
unik. (SEBUAH)Representasi skematis dariS.Pulau patogenisitas typhi yang mengkode komponen toksin tifoid, ttsA, dangaya1887.(
B)Kompleks toksin tifoid AB yang berbeda.
25
Reseptor homopentamerik mengikat subunit B PltB (kuning atau hijau dalam 1E)
berasosiasi dengan transferase ADP-ribosyl, PltA (merah) melalui interaksi hidrofobik. CdtB (biru), subunit A dari toksin distensi
sitolet terhubung ke kompleks PltB/PltA oleh ikatan disulfida tunggal melalui residu sistein ekstra yang diposisikan secara jelas di
PltA dan CdtB (sisipan). Kantong pengikat reseptor PltB ditunjukkan secara rinci, menunjukkan residu asam amino yang ada (sisipan
). Val 103 dalam kantong pengikat adalah residu nonpolar pada PltB yang memungkinkannya berinteraksi dengan glikan yang
diakhiri Neu5Ac (sisipan).(C)Urutan konsensus sialoglikan Neu5Acα2,3Galβ1,3/β1,4GlcNAc/Glc yang mengikat PltB.(D)Manusia tidak
mengekspresikan enzim CMAH fungsional, yang mengubah Neu5Ac yang mengikat toksin menjadi Neu5Gc yang tidak mengikat
toksin. Oleh karena itu, manusia rentan terhadap toksin tifoid, sedangkan simpanse dan primata non-manusia lainnya resisten.(E)
Kartun perdagangan toksin tifoid. Toksin diekspresikan oleh intraselulerS.Typhi dari sel yang terinfeksi (1. Infeksi dan 2. Ekspresi &
Sekresi), dan toksin tersebut kemudian diangkut ke lingkungan ekstraseluler (3. Ekspor) dan masuk ke dalam sel target untuk
memabukkannya (4. Intoksikasi sel target). Toksin di lingkungan ekstraseluler mengikat sel-sel yang dapat ditemukan dari jarak jauh,
termasuk sel-sel kekebalan dalam sirkulasi dan di limpa serta sel-sel endotel otak. Neu5Ac, asam N-acetylneuraminic, Gal, galaktosa,
GlcNAc, N-acetylglucosamine, Neu5Gc, asam N-glycolyneuraminic, CMAH, cytidine monophosphate-Nacetylneuraminic acid
hydroxylase, TTSS, sistem sekresi tipe III, SPI2, Salmonella patogenisitas pulau 2, SCV, Salmonella mengandung vakuola, Sec SP,
peptida sinyal bergantung Sec, IM, membran dalam, OM, membran luar, PG, peptidoglikan.
 Chong et al.: Toksin tifoid danSalmonellaTyphi
Model, administrasi sistemik toksin tifoid rekombinan
merekapitulasi banyak gejala fase akut yang merupakan
karakteristik demam tifoid pada manusia [9]. Dalam
model tikus infeksi persisten, yang dikenal sebagai model
tikus manusiawi yang mampu mendukung sebagianS.
Infeksi typhi, toksin tifoid terlibat dalam pembentukan
S.Infeksi persisten typhi, mungkin dengan mengubah fungsi sel
imun untuk mendukungnya, meskipun mekanisme molekuler
yang mendasarinya menunggu untuk dipahami [10]. Dalam
model ini, ditunjukkan bahwa tikus imunodefisiensi yang
dicangkokkan dengan sel induk manusia mampu mendukungS.
Infeksi typhi [10]. Penelitian subjek manusia baru-baru ini
menyiratkan fungsi kritis toksin tifoid dalam
S.virulensi Typhi. Misalnya, pasien demam tifoid yang
sembuh menunjukkan titer antibodi spesifik yang tinggi
terhadap komponen toksin tifoid dalam serum mereka, yang
juga menunjukkan bahwa toksin tifoid diproduksi selamaS.
Infeksi typhi pada manusia [11,12].
Toksin tifoid termasuk dalam famili toksin bakteri AB
yang terdiri dari subunit enzimatik “A” dan subunit pengikat
reseptor “B”. Racun AB bakteri adalah faktor virulensi yang
disekresikan yang sering memainkan peran penting dalam
virulensi bakteri patogen terkait. Namun, toksin tifoid
memiliki beberapa ciri yang berbeda dengan toksin AB
lainnya. Misalnya, organisasi toksin tifoid adalah unik karena
memiliki dua subunit enzimatik “A” yang bertentangan
dengan hanya satu. Ini menyoroti evolusi molekuler yang
luar biasa tentang bagaimana dua racun yang terpisah
menjadi satu [9] dan karena itu menyiratkan kontribusi
virulensi yang berpotensi berbeda dari toksin tifoid untukS.
Infeksi typhi. Toksin antraks juga memiliki dua subunit
enzimatik, tetapi subunit A-nya membentuk dua kompleks
toksin individu yang memiliki satu subunit A pada suatu
waktu [13]. Oleh karena itu, organisasi toksin tifoid adalah
yang pertama ditemukan. Mekanisme perdagangan toksin
tifoid adalah ciri lain yang membedakannya dari toksin AB
lainnya. Karena toksin tifoid secara eksklusif diproduksi oleh
intraselulerS.Typhi pada sel yang terinfeksi, ini menunjukkan
bahwaSalmonella-mengandung vakuola (SCVkan) terlibat
dalam perdagangan ekspor toksin tifoid dalam sel yang
terinfeksi ke lingkungan ekstraseluler. Mekanisme ini
membantu toksin tifoid untuk diperdagangkan keluar dari
sel inang yang terinfeksi untuk menemukan dan
memabukkan sel target lainnya. Adaptasi host toksin tifoid
juga penting. Toksin tifoid disesuaikan dengan salah satu
jenis asam sialat yang banyak diekspresikan pada manusia.
Fenomena ini sesuai denganS.Ketidakmampuan Typhi untuk
menyebabkan demam tifoid pada inang selain manusia.
Akhirnya, tropisme jaringannya merupakan ciri penting dari
toksin ini. Meskipun reseptor toksin tifoid agak diekspresikan
di mana-mana, ketika toksin tifoid diberikan secara sistemik
ke tikus, toksin tifoid secara eksklusif menargetkan sistem
kekebalan dan sistem saraf pusat, yang sesuai dengan
banyak gejala demam tifoid. Pengikatan toksin tifoid
285
ke sel-sel kekebalan juga menyiratkan bahwa ada mekanisme
yang mendasari toksin tifoid yang membantuS.Infeksi kronis
typhi. Pada artikel ini, kita akan membahas rincian penemuan
yang disebutkan sebelumnya dan status saat ini dan arah
penelitian di masa depan tentang toksin tifoid untuk lebih
memahami kontribusinya terhadapS.virulensi Typhi.
SalmonellaTyphi dan Demam Tifoid
S.Typhi adalah agen etiologi dari penyakit sistemik manusia
penyakit menular demam tifoid.S.Paratyphi adalah serovar
terkait erat yang menyebabkan penyakit serupa yang dikenal
sebagai demam paratifoid [14]. KeduanyaS.Typhi danS.Infeksi
paratyphi terbatas pada manusia, meskipun beberapa primata
yang lebih tinggi seperti simpanse dapat terinfeksi secara
eksperimental [2,15,16]. Sebaliknya, nontifoidSalmonella serovar
sepertiS.Typhimurium menginfeksi manusia dan hewan lain, dan
menyebabkan gastroenteritis yang dikenal sebagai
Salmonellosis pada manusia [17-19]. Sekitar 90 persen dariS.
Typhi danS.Genom Typhimurium homolog, dan beberapa gen
unik untuk genom
S.Typhi. Wilayah besar yang terkenal khusus untukS.Typhi adalah
Salmonellapatogenisitas pulau 7 (SPI-7) yang mengkodekan
lokus viaB yang terdiri dari 10 gen yang terkait dengan
biosintesis dan ekspor kapsul polisakarida Vi, yang melibatkan
dalam menghindari pengawasan imun yang dimediasi reseptor
seperti Toll [20,21]. Pulau kecil penting lainnya adalah lokus yang
mengkode lima gen termasuk tiga komponen toksin tifoid,
homolog bakteriofag muramidase yang mengendalikan sekresi
toksin tifoid, dan sebuah gen kecil yang fungsinya tidak
diketahui (Gambar 1A) [8,22]. Kehadiran lebih dari 200
pseudogen diduga diS.Genom typhi, yang sebagian besar
berfungsi dalamS.Typhimurium juga merupakan fitur yang
berbeda, yang dianggap terkait dengan adaptasi inang yang
sempit dariS.Typhi, dibandingkan dengan serovar serovar inang
yang luasS.Typhimurium [23-25]. Sesuai dengan pengamatan ini,
S.Typhi mengekspresikan jumlah protein efektor yang secara
signifikan lebih kecil daripada kebanyakan serovar lainnya,
meskipun ada komponen virulensi yang sangat terkonservasi di
antara serovar, seperti dua sistem sekresi tipe III termasuk
regulator ekspresinya yang penting dalam interaksiSalmonella
enterica dengan sel inang, yang memberikan protein efektor
bakteri ke dalam sel inang untuk memodulasi fungsi seluler
untuk mendukung mereka [17,26-39]. Salah satu efektor yang
hilang dariS.Typhi adalah GtgE, yang terlibat dalam menetralkan
jalur restriksi inang yang mencegah pertumbuhannya dalam
makrofag spesies nonpermisif [40,41].
Demam tifoid disertai dengan berbagai gejala
fase akut termasuk demam dan sakit perut, gejala
imunologi seperti leukopenia, dan dalam beberapa
kasus komplikasi neurologis [42]. Manifestasi
neuropsikiatri telah diamati pada kisaran 5 persen
hingga 84 persen [43-46]. Dua presentasi yang
berbeda dari demam tifoid terkait neurologis
286 Chong et al.: Toksin tifoid danSalmonellaTyphi
komplikasi dilaporkan: (i) keadaan kebingungan akut atau
delirium dan (ii) komplikasi neurologis tertunda yang menjadi
jelas setelah demam disubsidi [47]. Komplikasi yang terakhir
telah lama dilaporkan, meskipun tidak begitu sering, tetapi lebih
sering di antara pasien yang resisten terhadap pengobatan,
yang secara langsung berhubungan denganS. Infeksi typhi dan
dalam beberapa kasus melibatkan defek fungsi motorik atas,
meskipun patogenesisnya tidak diketahui [43-48]. Sebagian kecil
(1 hingga 6 persen) pasien yang terinfeksiS.Typhi dapat menjadi
pembawa asimtomatik dengan membentuk infeksi persisten
yang berhubungan dengan infeksi kandung empedu [49,50].
Sebuah studi baru-baru ini menggunakan tikus yang sistem
kekebalannya telah dimanusiakan oleh pencangkokan sel induk
manusia janin menunjukkan bahwa toksin tifoid membantuS.
Typhi membangun infeksi persisten [10], yang mendukung
gagasan bahwa toksin tifoid melibatkan penularan infeksi di
antara orang-orang untuk keberadaannya jangka panjang.
Toksin Tifoid adalah Racun AB Atipikal, Membentuk
Organisasi
25
AB
Struktur atom toksin tifoid, memiliki panjang sekitar
90 dan lebar sekitar 60 , menunjukkan organisasi AB
yang belum pernah terjadi sebelumnya dengan 25
dua
subunit A yang terhubung secara kovalen, CdtB dan PltA,
yang terkait secara non-kovalen dengan subunit B
pentamerik PltB (Gambar 1B). Evolusi residu Cys yang
diposisikan secara unik di CdtB dan PltA telah
menghasilkan adaptasi CdtB untuk penarikannya ke
kompleks PltA-PltB (Gambar 1B inset). Kompleks ini
terdiri dari heliks pendek di ujung terminal karboksil PltA
yang masuk ke dalam lumen hidrofobik saluran PltB dan
karenanya menstabilkannya. Lebih khusus, subunit A,
CdtB dan PltA, diposisikan dalam susunan linier tandem,
yang menunjukkan bahwa CdtB tidak berinteraksi
dengan subunit PltB (Gambar 1B). Ikatan disulfida, yang
menghubungkan CdtB dan PltA,S. Typhi (Gambar 1B
inset), yang memastikan bahwa CdtB dan PltA
diperdagangkan ke sel target yang sama secara
bersamaan di seluruh proses perdagangan dari sekresi
dariS.Typhi ke SCV dalam sel yang terinfeksi ke
lingkungan ekstraseluler ke sel target (Gambar 1E).
Setelah endositosis dan transpor retrograde dalam sel
target, CdtB dan PltA kemungkinan besar terpisah
karena pengurangan ikatan disulfida yang
menghubungkan subunit ini, yang memungkinkan dua
subunit A ditranslokasi ke sitoplasma dan dikirim ke
tempat kerjanya (Gambar 1E ).
PltA adalah transferase ADP-ribosyl, yang memiliki
urutan asam amino serta kesamaan struktural dengan
toksin pertusis S1. Posisi residu katalitik yang dilestarikan
(Glu 133 dalam toksin tifoid dan Glu 129 dalam toksin
pertusis S1), serta ikatan disulfida (Cys 56-Cys 207 dalam
toksin tifoid dan Cys 41-Cys
201 dalam toksin pertusis S1) tumpang tindih hampir
sepenuhnya [9,51]. Seperti proses aktivasi toksin pertusis,
ikatan disulfida intra-subunit diantisipasi untuk dikurangi
untuk memungkinkan akses NAD dan substrat diduganya ke
situs aktif, dan akibatnya, langkah pengaktifan reduksi
kemungkinan merupakan langkah yang diperlukan sebelum
menghubungi sel inangnya. sasaran. CdtB, subunit A dari
cytolethal distending toxin (CDT) memiliki aktivitas nuklease
yang menginduksi penghentian siklus sel dan/atau kematian
sel dengan merusak DNA sel yang mabuk [7,8]. Toksin tifoid
CdtB sangat selaras denganHaemophilus ducreyiCdtB [9,52].
Posisi residu katalitik yang dilestarikan dalam CdtB toksin
tifoid, termasuk CdtB His 160, tumpang tindih hampir
sepenuhnya dengan posisi homolognya diH. ducreyi.
Subunit B pengikat reseptor PltB mengenali urutan
konsensus sialoglikan spesifik, asam N-asetilneuraminik
(Neu5Ac)α2,3Galaktosa (Gal)β1,3/β1,4Glukosa (Glc)/
Nacetylglucosamine (GlcNAc), yang agak banyak
diekspresikan pada manusia [9] (Gambar 1C dan 1D). Di
antara urutan trisakarida-konsensus, terminal Neu5Ac
glycan adalah glikan yang paling penting dalam pengikatan
ini, yang langsung masuk ke dalam kantong pengikat PltB
[53].PltB Ser 35 adalah residu yang paling penting untuk
interaksi dengan reseptor glikan toksin tifoid (Gambar 1B
insert) [9].Urutan konsensus sialoglikan, Neu5Acα2,3Galβ1,3/
1,4GlcNAc/Glc, ditampilkan pada ganglioside GD2, serta
pada glikoprotein terkait-N tipe kompleks. Toksin tifoid
berikatan dengan gangliosida GD2, dan N-glikan yang
dicetak pada chip microarray glikan, serta ditampilkan
secara alami pada sel dan jaringan, meskipun toksin tifoid
lebih disukai berikatan dengan glikoprotein terkait-N
daripada gangliosida GD2, karena kantong pengikat PltB
yang diposisikan secara lateral. 9,53,54] (Gambar 1B).
Sekresi Toksin Tifoid dan Perdagangan Ekspor
Mekanisme sekresi toksin tifoid dalam intraselulerS.
Typhi pada sel yang terinfeksi telah dipahami dengan
lebih baik. Komponen toksin tifoid, CdtB, PltA, dan PltB,
memiliki peptida sinyal N-terminal Sec, yang memediasi
perdagangan mereka dari sitoplasma ke periplasma
melalui mesin Sec diS.Typhi (Gambar 1E). Pulau genom
yang mengkode toksin tifoid juga mengandung dua gen
lain,gaya1887dangaya1889(alias ttsA). Gen yang terakhir
baru-baru ini ditentukan diperlukan untuk sekresi toksin
dari periplasmaS. Typhi ke SCV dalam sel yang terinfeksi,
dan dinamai sebagai ttsA(untuk sekresi toksin tifoid A)
[22]. TtsA termasuk dalam kelompok bakteriofag
muramidase yang menghidrolisis residu N-asetilmuramik
peptidoglikan, sehingga membantu sekresi toksin tifoid
dari periplasma ke SCV (Gambar 1E). Namun, bagaimana
protein TtsA diekspor dari sitoplasma bakteri ke
periplasma masih harus dipahami, karena tidak memiliki
terminal-N yang dapat diidentifikasi.detik- sinyal sekresi
yang bergantung Ada beberapa
 Chong et al.: Toksin tifoid danSalmonellaTyphi
contoh muramidase lain yang diangkut ke periplasma oleh
holin yang sering dikodekan langsung di sebelah
muramidase, yang menunjukkan peran holin dalam
pengiriman TtsA ke periplasma [22] (Gambar 1E).
Setelah sekresinya ke SCV dalam sel yang terinfeksi,
toksin tifoid memiliki mekanisme perdagangan yang agak
tidak biasa yang mungkin terkait denganS.Spesifisitas inang
Typhi. Tidak seperti banyak toksin bakteri lainnya, toksin
tifoid secara eksklusif diproduksi oleh intraselulerS.Typhi,
menunjukkan mekanisme perdagangan ekspor khusus, yang
telah dicirikan lebih baik di [55].Toksin tifoid disekresikan ke
dalam lumen vakuola yang mengandung Salmonella (SCV) di
dalam sel yang terinfeksi, di mana ia dikemas ke dalam
perantara pembawa vesikel yang mengangkutnya ke
lingkungan ekstraseluler [8]. Lebih khusus lagi, toksin tifoid
diurutkan dari SCV ke dalam perantara pembawa vesikel
melalui interaksi subunit B-nya PltB dengan reseptor
pengemasan glikan sialilasi spesifik [55] (Gambar 1E).
Pengemasan toksin terhambat dalam sel yang dihasilkan
CRISPR / Cas-9 yang kekurangan glikosilasi glikoprotein
terkait-N atau sintesis gangliosida spesifik GD2, atau dari sel
yang menampilkanAsam N-glikolneuraminat (Glikan yang
diakhiri Neu5Gc), yang tidak sesuai dengan pengikatan
reseptor PltB. Pemilahan toksin tifoid secara eksositik
memerlukan kompartemen intraseluler yang spesifik karena
toksin tidak diekspor ketika diekspresikan oleh
S.Typhi mutan yang tidak dapat melakukan trafik ke SCV
(Gambar 1E). Setelah ekspor, toksin mencapai sel target
dengan berinteraksi dengan reseptor glikan yang diakhiri
Neu5Ac spesifik manusia, seperti dijelaskan di atas dan
pada Gambar 1C-1E [9,53].Target seluler untuk toksin
tifoid mungkin tidak harus sel yang mengandung bakteri
di SCV, tetapi bisa juga sel lain yang tidak terinfeksi
seperti sel imun termasuk neutrofil dan limfosit, serta sel
endotel otak.
Adaptasi Tuan Rumah Toksin Tifoid
Beberapa faktor berkontribusi terhadapS. Spesifisitas
inang Typhi yang ditunjukkan dengan tidak adanya gejala
khas demam tifoid yang diekspresikan oleh simpanse. Toksin
tifoid menunjukkan selektivitas yang kuat untuk glikan yang
diakhiri Neu5Ac yang sebagian besar diekspresikan dalam
sel manusia, dibandingkan dengan glikan yang diakhiri
dengan Neu5Gc yang sebagian besar diekspresikan pada
mamalia lain seperti simpanse [53]. Banyaknya Neu5Gc di
permukaan glycans membuat sel tidak permisif untuk
mengikat toksin dan karenanya tahan terhadap toksin tifoid.
Lebih khusus lagi, glycans manusia tidak biasa karena
mereka sebagian besar membawa Neu5Ac karena kurangnya
enzim fungsional, yang disebut cytidine monophosphate-N-
acetylneuraminic acid hydroxylase, (CMAH, pseudogen pada
manusia), yang pada mamalia lain mengubah Neu5Ac menjadi
Neu5Gc [56 ] (Gambar 1D). Tikus transgenik CMAH, yang secara
konstitutif mengekspresikan CMAH dan
287
sehingga menampilkan Neu5Gc dan bukan Neu5Ac di semua
jaringan, resisten terhadap toksin tifoid [53]. Struktur atom
toksin tifoid yang terikat pada Neu5Ac mengungkapkan dasar
struktural untuk spesifisitas pengikatannya [53]. Meskipun
subunit PltB berbagi lipatan pengikat oligosakarida dengan
subunit B dari toksin AB5 lainnya [57], ia tidak memiliki residu
yang diperlukan untuk membentuk ikatan hidrogen dengan
gugus hidroksil ekstra pada glikan yang diakhiri Neu5Gc.
Sebaliknya, PltB memiliki residu nonpolar Val 103 yang
memungkinkannya berinteraksi dengan glikan yang diakhiri
Neu5Ac [53] (Gambar 1B inset). Penting untuk dicatat bahwa
tikus C57Bl/6 secara alami mengekspresikan reseptor toksin
tifoid Neu5Ac, sementara 100 persen sialoglikan yang
diekspresikan pada tikus nol CMAH sama dengan yang ada pada
manusia [53]. Selanjutnya, meskipun mungkin ada perbedaan
yang belum teridentifikasi, baik tikus nol C57Bl/6 dan CMAH
mengembangkan tropisme pengikatan toksin yang sebanding
dan manifestasi klinis pada tantangan toksin tifoid. Hasil ini
menunjukkan evolusi molekuler yang luar biasa dari racun
bakteri yang dihasilkan oleh patogen manusia yang eksklusif
SalmonellaTyphi, menghasilkan adaptasi inangnya.
Tropisme Jaringan Toksin Toksin dan Demam Tifoid
Urutan konsensus sialoglikan Neu5Acα2,3Galβ1,3/
β1,4GlcNAc/Glc (reseptor toksin tifoid) agak umum di
antara glikoprotein permukaan, tetapi ekspresi
glikoprotein terkait, serta tingkat glikosilasi dan
modifikasi lebih lanjut mereka, mungkin berbeda dalam
berbagai jenis sel [58-62]. Konsep ini menyiratkan bahwa
glikoprotein yang berbeda pada sel target yang berbeda
dapat bertindak sebagai reseptor untuk toksin tifoid.
Untuk mendukung gagasan ini, baru-baru ini ditunjukkan
bahwa protein seperti Podocalyxin 1 adalah reseptor
untuk toksin tifoid dalam sel epitel, sedangkan CD45
berfungsi sebagai reseptor toksin tifoid dalam sel imun,
termasuk monosit dan sel T dan B.
Toksin tifoid yang diberikan secara intravena ke tikus
terutama ditemukan di dua organ: limpa, bersama-sama dengan
efeknya pada sel-sel kekebalan lain yang beredar, menjelaskan
gejala fase akut demam tifoid yang terkait dengan sel-sel
kekebalan, dan otak, sebagian besar toksin tifoid ditemukan di/
sekitar Blood-Brain Barrier (BBB) (pengamatan tidak
dipublikasikan). Anehnya, toksin tifoid tidak terlokalisasi di
endotel pembuluh darah organ lain (misalnya paru-paru, hati,
dan ginjal), yang sangat mendukung penyakit yang belum
teridentifikasi.in vivomekanisme yang menghasilkan tropisme
jaringan spesifik toksin tifoid (pengamatan tidak dipublikasikan).
Untuk mendukung spesifisitas ini, kontrol lain termasuk PltB
yang mengikat toksin mutan yang rusak, dan lektin lain seperti
Ricinus communis aglutinin I yang mengikat galaktosa [63,64],
yang keduanya tidak kami temukan di otak. Tropisme toksin
tifoid terhadap sel imun juga berbeda. Meskipun rincian
mekanisme ini belum sepenuhnya dipahami, efek toksin tifoid
288 Chong et al.: Toksin tifoid danSalmonellaTyphi
pada sel imun mungkin bergantung pada konsentrasi.
Dalam konsentrasi rendah, toksin tifoid yang mengikat sel
imun, termasuk neutrofil, limfosit, monosit, dan makrofag,
tampaknya membantuS.Typhi untuk membangun infeksi
persisten, mungkin dengan mengubah respon imun bawaan
dan respon imun adaptif ([10] dan observasi yang tidak
dipublikasikan). Di sisi lain, dalam konsentrasi tinggi, toksin
tersebut mampu menyebabkan kematian sel-sel kekebalan
tubuh [9]. Meskipun bukti ini meyakinkan, penyelidikan lebih
lanjut diperlukan untuk sepenuhnya menjelaskan
mekanisme yang mendasari ini.
Lokus cdt di NontyphoidalSalmonella
Serovar
dan Bakker dkk. baru-baru ini melaporkan bahwa beberapa
nontyphoidalSalmonellaserovar enterica seperti:S. Javiana telah
mengadaptasi lokus cdt ke dalam genom mereka [65]. Karena lokus
cdt Javiana mengkodekan komponen toksin yang serupa tetapi
dimodifikasi, itu akan disebut "toksin Javiana" dalam artikel ini. Dalam
studi lanjutan, Rodriquez-Rivera et. Al. menunjukkan bahwaS.Javiana
yang menginfeksi sel Henle-407 menghasilkan toksin Javiana
fungsional, yang diukur dengan penghentian siklus sel G2 dari sel
yang terinfeksi tiga hari pasca infeksi [66]. Mirip dengan infeksi
Salmonella nontyphoidal lainnya,
S.Infeksi Javiana dalam banyak kasus tidak menunjukkan gejala
atau terbatas pada saluran gastrointestinal (GI) ([67] dan
pengamatan tidak dipublikasikan). Namun, dalam kasus yang
jarang terjadi, terutama di antara individu dengan gangguan
kekebalan,S. Javiana ditemukan dalam darah. Misalnya, laporan
klinis dariS.Wabah kecil Javiana di New Mexico pada tahun 1942
menggambarkan bahwa beberapa pasien mengembangkan
gejala kompleks yang mengkhawatirkan dari infeksi Salmonella
nontyphoidal, dan beberapa kasus bahkan menyebabkan
kematian [68]. Hasil ini menyiratkan bahwaS.Rekayasa genetika
Javiana untuk mengekspresikan toksin tifoid dapat dijadikan
sebagai model tikus untuk mempelajari toksin tifoid dalam
konteks infeksi alami dengan menggunakan suatu kondisi yang
menyebabkan infeksi sistemik. Sebelumnya diusulkan bahwa
Toll-like receptor 11 (TLR11) bertanggung jawab atas
pembersihanS. Infeksi typhi pada tikus, dengan demikianTlr11-/-
tikus adalah model hewan prospektif untuk mempelajari infeksi
ini [69]. Namun, hasil ini tidak dapat direproduksi oleh
laboratorium lain dan karena itu dianggap tidak dapat
diandalkan [70,71]. Ini mendukung bahwa pengembangan lebih
lanjut dari model hewan akan sangat penting untuk lebih
memahami peran toksin tifoid diS. virulensi Typhi.
KESIMPULAN DAN PANDANGAN
Tidak seperti banyak bakteri patogen lain yang dapat
menginfeksi manusia dan hewan lain,S.Typhi dibatasi oleh manusia.
Sebagai manusia sangat penting untuk kelangsungan hidupS. Typhi,
itu masuk akal untukS.Typhi telah mengembangkan berbagai cara
untuk mempertahankan populasinya untuk menghindarinya
kepunahan potensial. Selain pembawa asimtomatik, menarik
untuk berspekulasi bahwa fase simtomatik akutS.Infeksi typhi
juga bisa menjadi sarana tidak langsung untuk menyebar
dengan cepatS.Typhi di antara orang-orang, meskipun dalam
kedua kasus hanya sebagian kecil dariS.Typhi kemungkinan
menemukan host berikutnya. Berdasarkan temuan yang dibahas
dalam artikel ini, kami berspekulasi bahwa toksin tifoid
membantu menjagaS. Kelangsungan hidup jangka panjang
Typhi dan penularannya dengan menargetkan sistem kekebalan
dan sistem saraf pusat. Model hewan saat ini yang digunakan
untuk mempelajari peran toksin tifoid selama fase akut serta
fase kronis berguna, tetapi keduanya memiliki keterbatasan.
Pengembangan model hewan yang optimal akan memfasilitasi
kemajuan pengetahuan biologi toksin tifoid dalam konteks
infeksi alami.
Ucapan Terima Kasih: Pekerjaan yang sedang berlangsung yang
relevan dengan artikel ini didukung oleh Cornell President's Council
of Cornell Women Affinito-Stewart Award, dan USDA National
Institute of Food and Agriculture, Hatch project 1010701.
REFERENSI
1. Crump JA, Luby SP, Mintz ED. Beban global demam
tifoid. Buletin Organisasi Kesehatan Dunia.
2004;82:346-53.
2. Crump JA, Mintz ED. Tren global demam tifoid dan
paratifoid. Clin Menginfeksi Dis. 2010;50(2):241-6.
3. Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ.
Demam tifoid. N Engl J Med. 2002;347(22):1770-82.
4. Parry CM, Threlfall EJ. Resistensi antimikroba pada salmonella
tifoid dan nontifoid. Curr Opin Menginfeksi Dis.
2008;21(5):531-8.
5. Feasey NA, Gaskell K, Wong V, Msefula C, Selemani G, Kumwenda S,
dkk. Kemunculan yang cepat dari Salmonella typhi garis keturunan
H58 yang resisten terhadap banyak obat di Blantyre, Malawi. PLoS
Negl Trop Dis. 2015;9(4):e0003748.
6. Wong VK, Baker S, Pickard DJ, Parkhill J, Halaman AJ, Feasey NA,
dkk. Analisis filogeografi dari clade H58 yang resisten terhadap
banyak obat yang dominan dari Salmonella Typhi
mengidentifikasi kejadian penularan antar dan intrakontinental.
Nat Gen. 2015;47(6):632-9.
7. Haghjoo E, Galan JE. Salmonella typhi mengkodekan toksin
distensi sitolet fungsional yang dikirim ke sel inang melalui
jalur internalisasi bakteri. Proc Natl Acad Sci
AS A. 2004;101(13):4614-9.
8. Spano S, Ugalde JE, Galan JE. Pengiriman eksotoksin
Salmonella Typhi dari kompartemen intraseluler inang.
Mikroba Host Sel. 2008;3(1):30-8.
9. Lagu J, Gao X, Galan JE. Struktur dan fungsi toksin
tifoid Salmonella Typhi chimaeric A(2)B(5). Alam.
2013;499(7458):350-4.
10. Lagu J, Willinger T, Rongvaux A, Eynon EE, Stevens S,
Manz MG, dkk. Model tikus untuk patogen manusia
Salmonella typhi. Mikroba Host Sel. 2010;8(4):369-76.
11. Liang L, Juarez S, Nga TV, Dunstan S, Nakajima-Sasaki R, Davies
DH, dkk. Profil kekebalan dengan microarray antigen Salmonella
Typhi mengidentifikasi biomarka diagnostik baru
 Chong et al.: Toksin tifoid danSalmonellaTyphi
penderita tifus manusia. Sci Rep. 2013;3:1043.
12. Charles RC, Sheikh A, Krastins B, Harris JB, Bhuiyan
MS, LaRocque RC, dkk. Karakterisasi respon antibodi
Typhi serotipe anti-Salmonella enterica pada pasien
bakteremia Bangladesh dengan teknologi berbasis
proteomik imunoafinitas. Vaksin Clin Imunol.
2010;17(8):1188-95.
13. JA Muda, Collier RJ. Toksin antraks: pengikatan reseptor,
internalisasi, pembentukan pori, dan translokasi. Annu
Rev Biochem. 2007;76:243-65.
14. Gesper GC, Walker CL, Hitam RE. Demam tifoid dan demam
paratifoid: Tinjauan sistematis untuk memperkirakan
morbiditas dan mortalitas global untuk 2010. J Glob Health.
2012;2(1):010401.
15. Darton TC, Blohmke CJ, Pollard AJ. Epidemiologi tifoid,
diagnostik dan model tantangan manusia. Curr Opin
Gastroenterol. 2014;30(1):7-17.
16. Edsall G, Gaines S, Landy M, Tigertt WD, Sprinz H, Trapani RJ,
dkk. Studi tentang infeksi dan kekebalan pada demam tifoid
eksperimental. I. Demam tifoid pada simpanse yang terinfeksi
Salmonella typhosa secara oral. J Exp Med. 1960;112:143-66.
17. LaRock DL, Chaudhary A, Miller SI. Interaksi
Salmonella dengan proses inang. Mikrobiol Nat Rev.
2015;13(4):191-205.
18. Ohl SAYA, Miller SI. Salmonella: model patogenesis
bakteri. Ann Rev Med. 2001;52:259-74.
19. Dougan G, Baker S. Salmonella enterica serovar Typhi
dan patogenesis demam tifoid. Annu Rev Microbiol.
2014;68:317-36.
20. Raffatellu M, Chessa D, Wilson RP, Dusold R, Rubino S,
Baumler AJ. Antigen Vi kapsular Salmonella enterica
serotipe Typhi mengurangi ekspresi interleukin-8 yang
bergantung pada reseptor seperti Toll di mukosa usus.
Menginfeksi Imun. 2005;73(6):3367-74.
21. Wangdi T, Lee CY, Spees AM, Yu C, Kingsbury DD, Winter
SE, dkk. Polisakarida kapsular Vi memungkinkan
Salmonella enterica serovar typhi untuk menghindari
kemotaksis neutrofil yang dipandu mikroba. Pathog PLoS.
2014;10(8):e1004306.
22. Hodak H, Galan JE. Homolog Salmonella Typhi dari
bakteriofag muramidases mengontrol sekresi toksin
tifoid. EMBO Rep. 2013;14(1):95-102.
23. Parkhill J, Dougan G, James KD, Thomson NR, Pickard
D, Wain J, dkk. Urutan genom lengkap dari beberapa
Salmonella enterica serovar Typhi CT18 yang resistan terhadap
obat. Alam. 2001;413(6858):848-52.
24. McClelland M, Sanderson KE, Clifton SW, Latreille P, Porwollik S,
Sabo A, dkk. Perbandingan degradasi genom pada Paratyphi A
dan Typhi, serovar Salmonella enterica yang dibatasi oleh
manusia yang menyebabkan tifus. Nat Gen. 2004;36(12):1268-74.
25. Sabbagh SC, Forest CG, Lepage C, Leclerc JM, Daigle F. Begitu
mirip, namun begitu berbeda: mengungkap ciri khas dalam
genom Salmonella enterica serovar Typhimurium dan Typhi.
Mikrobiol FEMS Lett. 2010;305(1):1-13.
26. Hung CC, Garner CD, Slauch JM, Dwyer ZW, Lawhon SD,
Frye JG, dkk. Asam lemak propionat usus menghambat
invasi Salmonella melalui kontrol pasca-translasi HilD.
Mikrobiol Mol. 2013;87(5):1045-60.
289
27. Ellermeier JR, Slauch JM. Adaptasi dengan lingkungan
inang: regulasi sistem sekresi SPI1 tipe III di
Salmonella enterica serovar Typhimurium. Mikrobiol
Curr Opin. 2007;10(1):24-9.
28. Figueira R, Holden DW. Fungsi efektor sistem
sekresi Salmonella patogenisitas pulau 2 (SPI-2)
tipe III. Mikrobiologi. 2012;158(Pt 5):1147-61.
29. van der Heijden J, Finlay BB. Proses yang diperantarai efektor
tipe III pada infeksi Salmonella. Mikrobiol masa depan.
2012;7(6):685-703.
30. Agbor TA, McCormick BA. Efektor Salmonella: pemain
penting yang memodulasi fungsi sel inang selama infeksi.
Mikrobiol Sel. 2011;13(12):1858-69.
31. Groisman EA. Sistem pengaturan dua komponen
pleiotropik PhoP-PhoQ. J Bakteri. 2001;183(6):1835-42.
32. Groisman EA, Ochman H. Bagaimana Salmonella
menjadi patogen. Tren Mikrobiol. 1997;5(9):343-9.
33. Miller SI, Kukral AM, Mekalanos JJ. Sistem pengaturan dua
komponen (phoP phoQ) mengontrol Salmonel-
virulensi la typhimurium. Proc Natl Acad Sci US A.
1989;86(13):5054-8.
34. Galan JE, Curtiss R, ke-3. Virulensi dan potensi vaksin
mutan phoP Salmonella typhimurium. Patog Mikrob.
1989;6(6):433-43.
35. Galan JE, Curtiss R, ke-3. Kloning dan karakterisasi
molekuler gen yang produknya memungkinkan
Salmonella typhimurium menembus sel kultur jaringan.
Proc Natl Acad Sci US A. 1989;86(16):6383-7.
36. Galan JE, Wolf-Watz H. Pengiriman protein ke dalam
sel eukariotik oleh mesin sekresi tipe III. Alam.
2006;444(7119)::567-73.
37. Knodler LA, Steele-Mortimer O. Memiliki: biogenesis
vakuola yang mengandung Salmonella. Lalu lintas.
2003;4(9):587-99.
38. Ehrbar K, Mirold S, Friebel A, Stender S, Hardt WD.
Karakterisasi protein efektor yang ditranslokasikan melalui
sistem sekresi SPI1 tipe III Salmonella typhimurium.
Mikrobiol Int J Med. 2002;291(6-7):479-85.
39. Colgan AM, Kroger C, Diard M, Hardt WD, Puente JL,
Sivasankaran SK, dkk. Dampak 18 Protein Pengatur
Leluhur dan Horisontal yang Diperoleh pada
Transkriptom dan Lanskap sRNA Salmonella enterica
serovar Typhimurium. Gen PLoS. 2016;12(8):e1006258.
40. Spano S, Galan JE. Jalur yang bergantung pada Rab32
berkontribusi pada pembatasan inang Salmonella typhi.
Sains. 2012;338(6109):960-3.
41. Spano S, Liu X, Galan JE. Penargetan proteolitik Rab29 oleh
protein efektor membedakan kompartemen intraseluler
Salmonella yang diadaptasi manusia dan host luas. Proc
Natl Acad Sci US A. 2011;108(45):18418-23.
42. Crump JA, Sjolund-Karlsson M, Gordon MA, Parry CM.
Epidemiologi, Presentasi Klinis, Diagnosis
Laboratorium, Resistensi Antimikroba, dan Manajemen
Antimikroba Infeksi Salmonella Invasif. Clin Microbiol
Rev. 2015;28(4):901-37.
43. Ali G, Rasyid S, Kamli MA, Syah PA, Allaqaband GQ.
Spektrum komplikasi neuropsikiatri pada 791 kasus
demam tifoid. Kesehatan Trop Med Int. 1997;2(4):314-8.
44. Lutterloh E, Likaka A, Sejvar J, Manda R, Naiene J, Monroe SS, dkk.
Demam tifoid yang resistan terhadap banyak obat dengan
290 Chong et al.: Toksin tifoid danSalmonellaTyphi

temuan neurologis di perbatasan Malawi-Mozambik. Clin 63. McGuinness CR, Mantis NJ. Karakterisasi antibodi
Menginfeksi Dis. 2012;54(8):1100-6. imunoglobulin G monoklonal afinitas tinggi baru
45. Sejvar J, Lutterloh E, Naiene J, Likaka A, Manda R, terhadap subunit risin B. Menginfeksi Imun.
Nygren B, dkk. Manifestasi neurologis terkait dengan 2006;74(6):3463-70.
wabah demam tifoid, Malawi--Mozambik, 2009: 64. Rutenber E, Ready M, Robertus JD. Struktur dan evolusi
penyelidikan epidemiologi. PLoS Satu. rantai risin B. Alam. 1987;326(6113):624-6.
2012;7(12):e46099. 65. den Bakker HC, Moreno Switt AI, Govoni G, Cummings CA,
46. Szabo I, Kulkova N, Sokolova J, Mikolasova G, Suvada J, Ranieri ML, Degoricija L, dkk. Sekuensing genom
Kalavska A, dkk. Komplikasi neurologis dan sekuel penyakit mengungkapkan diversifikasi konten faktor virulensi dan
menular di Uganda dan Kenya: Analisis 288 kasus dari dua kemungkinan adaptasi inang dalam subpopulasi Salmonella
rumah sakit pedesaan. Neuro Endokrinol Lett. 2013;34(Suppl enterica yang berbeda. Genomik BMC. 2011;12:425.
1):28-31. 66. Rodriguez-Rivera LD, Bowen BM, den Bakker HC,
47. Wadia RS, Ichaporia NR, Kiwalkar RS, Amin RB, Sardesai HV. Duhamel GE, Wiedmann M. Karakterisasi toksin
Ataksia serebelar pada demam enterik. J Neurol Bedah Saraf distensi sitolet (toksin tifoid) di serovar Salmonella
Psikiatri. 1985;48(7):695-7. non-tifoid. Patog usus. 2015;7:19.
48. Osuntokun BO, Bademosi O, Ogunremi K, Wright SG. 67. Iveson JB, Bradshaw SD. Infeksi Salmonella javiana pada
Manifestasi neuropsikiatri demam tifoid pada 959 pasien. bayi yang berhubungan dengan marsupial, quokka,
Neurol Lengkung. 1972;27(1):7-13. Setonix brachyurus, di Australia Barat. J Hyg (Land).
49. Crawford RW, Rosales-Reyes R, Ramirez-Aguilar Mde L, Chapa- 1973;71(3):423-32.
Azuela O, Alpuche-Aranda C, Gunn JS. Batu empedu memainkan 68. Alley RD, Pijoan M. Salmonella Javiana Infeksi Makanan.
peran penting dalam Salmonella spp. kolonisasi dan Yale J Biol Med. 1942;15(2):229-39.
pengangkutan kandung empedu. Proc Natl Acad Sci US A. 69. Mathur R, Oh H, Zhang D, Park SG, Seo J, Koblansky A,
2010;107(9):4353-8. dkk. Model tikus infeksi Salmonella typhi. Sel.
50. Monack DM. Persistensi Salmonella dan strategi 2012;151(3):590-602.
penularan. Mikrobiol Curr Opin. 2012;15(1):100-7. 70. Song J, Wilhelm CL, Wangdi T, Maira-Litran T, Lee SJ, Raetz
51. Stein PE, Boodhoo A, Armstrong GD, Cockle SA, Klein M, dkk. Tidak adanya TLR11 pada Tikus Tidak
MH, Baca RJ. Struktur kristal toksin pertusis. Struktur. Memberikan Kerentanan terhadap Salmonella Typhi. Sel.
1994;2(1):45-57. 2016;164(5):827-8.
52. Nesic D, Hsu Y, Stebbins CE. Perakitan dan fungsi 71. Mathur R, Zeng W, Hayden MS, Ghosh S. Tikus Kekurangan
genotoksin bakteri. Alam. 2004;429(6990):429-33. TLR11 Menunjukkan Variable Salmonella typhi Kerentanan.
53. Deng L, Song J, Gao X, Wang J, Yu H, Chen X, dkk. Sel. 2016;164(5):829-30.
Adaptasi inang dari toksin bakteri dari patogen manusia
salmonella typhi. Sel. 2014;159(6)::1290-9.
54. Lagu X, Lasanajak Y, Xia B, Heimburg-Molinaro J, Rhea JM,
Ju H, dkk. Glikomik senapan: strategi microarray untuk
glikomik fungsional. Metode Nat. 2011;8(1):85-90.
55. Chang SJ, Song J, Galan JE. Pemilahan Toksin Typhoid yang
Dimediasi Reseptor selama Ekspornya dari Sel yang Terinfeksi
Salmonella Typhi. Mikroba Host Sel. 2016;20(5):682-9.
56. Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E,
Leakey M, dkk. Inaktivasi CMP-N-acetylneuraminic acid
hydroxylase terjadi sebelum ekspansi otak selama
evolusi manusia. Proc Natl Acad Sci US A.
2002;99(18):11736-41.
57. Byres E, Paton AW, Paton JC, Lofling JC, Smith DF, Wilce MC,
dkk. Penggabungan glikan non-manusia memediasi
kerentanan manusia terhadap toksin bakteri. Alam.
2008;456(7222):648-52.
58. Varki A. Kekuatan evolusioner yang membentuk mesin glikosilasi
Golgi: mengapa glikan permukaan sel bersifat universal untuk sel
hidup. Perspektif Cold Spring Harb Biol. 2011;3(6).
59. Glikosilasi Stanley P. Golgi. Perspektif Cold Spring Harb Biol.
2011;3(4).
60. Wasik BR, Barnard KN, Parrish CR. Pengaruh Modifikasi
Asam Sialat pada Virus Binding dan Infeksi. Tren
Mikrobiol. 2016;24(12)::991-1001.
61. Varki A. Beberapa perubahan dalam biologi asam sialat
selama evolusi manusia. Glycoconj J. 2009;26(3):231-45.
62. Monti E, Miyagi T. Struktur dan Fungsi Sialidase
Mamalia. Kimia Curr Atas. 2015;366:183-208.