Infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile)

La infección por Clostridioides difficile (anteriormente Clostridium difficile), ICD, es una

enfermedad diarreica aguda secundaria a colitis que suele ir precedida del uso de
antibióticos y está causada por toxinas de una bacteria anaerobia formadora de esporas, C.
difficile

La administración de antibióticos puede tener varios efectos indeseables gastrointestinales

Los síntomas digestivos se producen en hasta el 25-50% de los pacientes, en función del
antimicrobiano, el origen de los pacientes y la epidemiología
algunos pacientes pueden desarrollar colitis franca y manifestaciones clínicas graves

La infección por Clostridioides difficile (anteriormente Clostridium difficile) parece ser la

responsable de aproximadamente el 25% de todos los casos de DAA y es la etiología
subyacente en casi todos los casos de enfermedad grave y de colitis pseudomembranosa
(CSM)

Tras 4 años de investigación intensiva en 1977 y 1978 una serie de publicaciones

condujeron a la identificación de C. difficile y sus toxinas como la causa de la colitis
asociada a clindamicina o CSM y a considerar la vancomicina como un tratamiento
eficazfectos indeseables

la rapidez y el rigor de los descubrimientos de las investigaciones sobre la ICD en la década

de 1970 pudieron haber favorecido una percepción prematura de que había poco más que
aprender sobre este tema. Esto llevó a considerar la ICD como una enfermedad trivial que
ni siquiera era vigilada como una infección asociada a la atención sanitaria en muchos
hospitales. Esta percepción sobre la ICD cambió notablemente en los primeros años del
siglo XXI, cuando se produjeron las epidemias de ICD en Norteamérica y Europa, con una
elevada mortalidad, causadas por una cepa de C. difficile poco conocida, se había estudiado
y descrito de distintas maneras, como la electroforesis en gel de campo pulsado tipo 1 de
Norteamérica (NAP1), el análisis con endonucleasas de restricción (REA) de tipo BI y
como ribotipo 027 de la PCR, denominada de forma conjunta como NAP1/BI/027

antes de descubrir que C. difficile era el agente etiológico de la mayoría de los casos de
CSM, otros microorganismos fueron implicados como causantes de la CSM y la DAA
(revisado por Gorkiewicz)19. Staphylococcus aureus fue una de las primeras bacterias
asociadas a enteritis pseudomembranosa tras la administración de antibióticos

Se obtuvieron evidencias experimentales en estudios que demostraron que las chinchillas

tratadas con antibióticos desarrollaban una enterocolitis tras la infección por S. aureus22.
Aunque C. difficile es el responsable de la mayoría de los casos de colitis grave asociada a
antibióticos, pueden aislarse cepas enterotoxigénicas de S. aureus en los casos negativos
para C. difficile
En los pacientes con DAA también se han aislado cepas enterotoxigénicas de Clostridium
perfringens24. Otra forma de colitis grave asociada a antibióticos (asociada a hemorragia
pero no a la formación de pseudomembranas) parece ser debida a la infección por
Klebsiella oxytoc. Estos hallazgos indican que una proporción de casos de DAA que son
debidos a infección, no son secundarios a C. difficile

Patogenia

La patogenia de la colitis asociada a antibióticos y de la DAA, estén o no asociadas a ICD,

parece centrarse en la alteración del microbiota intestinal normal debido a la administración
de antibióticos
la función importante del microbiota intestinal se ha denominado «resistencia a la
colonización. La resistencia a la colonización se refiere a la capacidad de la comunidad
bacteriana intestinal normal de impedir el crecimiento de los microorganismos patógenos

los antibióticos pueden tener efectos de larga duración sobre la estructura del microbioma
intestinal y de esta forma modificar la función gastrointestinal

Esporulación y germinación en Clostridioides difficile

bacterias anaerobias, durante los periodos de estrés ambiental las formas vegetativas de
C. difficile inician el programa de esporulación resultado la producción de las esporas del
microorganismo. Estas formas de resistencia son estables frente al estrés por oxígeno,
temperaturas extremas y desecación

Se ha demostrado que los ácidos biliares primarios, como el ácido taurocólico, pueden
servir como potentes estimuladores de la germinación in vitro, con glicina como
cogerminador

el microbiota intestinal metaboliza de forma eficiente los ácidos biliares primarios mediante
el proceso de desconjugación y deshidroxilación para producir los ácidos biliares
secundarios, algunos de los cuales han demostrado ser inhibidores de C. difficile

un mecanismo por el que la alteración del microbioma autóctono por los antibióticos puede
producir una ICD es mediante la alteración in vivo del metabolismo de los ácidos biliares.
Esto conlleva una situación que favorece la germinación de las esporas ingeridas y el
consiguiente sobrecrecimiento vegetativo del microorganismo

Producción de toxinas

La marca histopatológica fundamental de la ICD es la lesión del epitelio de la mucosa con

generación de una respuesta inflamatoria con predominio de neutrófilos junto con la
formación de pseudomembranas, que constan de células epiteliales desprendidas, células
inflamatorias y un exudado fibrinoso causada por el factor de virulencia mejor conocido de
C. difficile, las toxinas glucosiltransferasas de gran tamaño TcdA y TcdB
 Son sintetizadas en la luz gastrointestinal durante la fase estacionaria de crecimiento
vegetativo de C. difficile.

1. Después de la unión a una serie de receptores potenciales de la superficie celular

estas toxinas son captadas por las células del epitelio mucoso mediante el proceso
de endocitosis mediada por receptores. En el endosoma, la toxina se auto escinde
para liberar la subunidad catalítica, la cual se transfiere al citoplasma de la célula
huésped

2. la subunidad activa, glucosila las guanosina trifosfatasas que pertenecen a la familia

Rho de proteínas reguladoras del citoesqueleto

3. La activación intracelular de las guanosina trifosfatasas Rho causa la alteración del

citoesqueleto de actina, lo cual ocasiona, por último, la muerte celular por apoptosis
y necrosis

In vivo estos efectos se manifiestan por la pérdida de las uniones estrechas célula-célula,
con lo que aumenta la permeabilidad epitelial. TcdA y TcdB también inducen la secreción
de citocinas en las células huésped, incluida la interleucina 8, que probablemente lidere el
infiltrado inflamatorio neutrófilo agudo que caracteriza la ICD

EPIDEMIOLOGÍA

C. difficile es un microorganismo ubicuo, capaz de sobrevivir durante largos periodos en el

ambiente mediante la esporulación

la presencia generalizada de C. difficile en distintos lugares del ambiente, como la

superficie del agua, el agua de bebida, las piscinas y el suelo, y también en una amplia
variedad de animales, como perros, gatos, caballos, ovejas y cerdo

una contaminación de baja intensidad de algunos alimentos con esporas de C. difficile con
el mismo ribotipo que causa enfermedad clínica. Esto incluye la carne de ternera, de cerdo,
de pavo y diferentes verduras

Infección nosocomial por Clostridioides difficile

Desde 1979 se ha demostrado que el ambiente hospitalario está contaminado por esporas de
C. difficile. Además, se conoce la contaminación de las manos del personal sanitario y del
entorno de los pacientes por C. difficile y la resistencia de las esporas de hasta 20 semanas
en el ambiente desde 1981

En 1986 se publicó el primer estudio prospectivo de casos y controles de ICD y mostró que
el 87% de los 149 casos estaban asociados a la atención sanitaria (y asociados al hospital)

el uso específico de clindamicina como el uso de múltiples antibióticos para el tratamiento

de la infección fueron identificados como factores de riesgo
o el uso específico de clindamicina como el uso de múltiples antibióticos para el
tratamiento de la infección fueron identificados como factores de riesgo

la enfermedad sintomática (ICD) estaba causada por solo dos tipos de REA estrechamente
relacionados, B1 y B2, los cuales también causaban colonización asintomática en algunos
pacientes, pero ICD en otros.

Se cree que estos pacientes colonizados asintomáticos están protegidos frente a la ICD bien
porque albergan cepas no toxigénicas de C. difficile (que carecen de genes de toxina y no
causan síntomas) o bien porque están protegidos del efecto de las toxinas de C. difficile
mediante una inmunidad adaptativa (más probablemente una respuesta de anticuerpos
antitoxina anamnéstica) si son colonizados por cepas toxigénicas de C. difficile

brotes estaban causados por un grupo específico de cepas de C. difficile denominadas

NAP1/BI/027 que se diseminaron rápidamente a Reino Unido y los países de la Unión
Europea. Aunque desconocidos hasta ese momento, existían dos linajes diferenciados de
NAP1/BI/027, denominados FQR1 y FQR2, que adquirieron mutaciones de resistencia a
fluoroquinolonas (FQR) y un transposón estrechamente relacionado

. El linaje FQR1 casi con certeza se originó en Estados Unidos y se diseminó ampliamente
en este país, con extensión a Asia y Suiza

El linaje FQR2 se encontró tanto en Montreal, Canadá, como en múltiples lugares de

Estados Unidos y se diseminó más ampliamente que FQR1 hasta Reino Unido y Europa. La
incidencia de ICD nosocomial aumentó en Montreal hasta 22,5 casos de ICD por 1.000
altas hospitalarias en el brote de NAP1/ BI/027, con una mortalidad atribuible a los 30 días
del 6,9%

Infección por Clostridioides difficile extrahospitalaria

la ICD se produce en el contexto comunitario

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estadounidenses han demostrado que las
tasas de ICD extrahospitalarias varían en función de la zona geográfica y que algunos
factores predictivos independientes de una mayor incidencia de CID extrahospitalaria son
una edad avanzada, la raza blanca, el sexo femenino y el uso de pruebas de amplificación
de ácidos nucleicos (NAAT)
Con estos factores predictivos, las tasas de ICD extrahospitalarias oscilaron entre 30,7-
41,3/100.000 personas

se han encontrado tasas contradictorias de infección adquirida en la comunidad. En una de

ellas, la General Practice Research Database de Reino Unido, se observó que la ICD
aumentó desde menos de 1 caso/100.000 en 1994 hasta 22 casos/100.000 en 2004. Solo el
39% de estos pacientes tenía antecedentes de exposición a antibióticos documentada en los
90 días antes de la ICD
Empleando una metodología más determinante, un estudio de Reino Unido sobre cultivos
positivos de heces en pacientes con diarrea de inicio en la comunidad mostró un 2,1% de
heces positivas para toxina de C. difficile mediante análisis de citotoxinas celulares en
cohortes urbanas y rurales, con tasas de 29,5 y 20,2 casos/100.000 habitantes,
respectivamente, mucho más cercanas a las tasas estadounidenses más reciente

el estudio más reciente de los CDC, basado en datos de 10.342 casos de ICD registrados en
111 hospitales de agudos y 310 residencias, mostró solo un 25% de ICD de inicio
hospitalario, una proporción similar con inicio en las residencias y un 45% con ICD de
inicio comunitario

De entre todos los casos de ICD el 94% tenía antecedentes de atención sanitaria, bien
hospitalaria o bien ambulatoria, en las 12 semanas previas, por lo que solo el 6% de todos
los casos con ICD no había recibido atención sanitaria previamente

En un estudio relacionado de 989 pacientes con ICD asociada a la comunidad, solo el 18%
no tenía antecedentes de atención sanitaria ambulatoria, el 41% los tenía de exposiciones de
bajo grado y el 41% de alto grado116. De ellos, 358 (36%) no recibieron antibióticos, pero
la incidencia de exposición a antibióticos fue significativamente superior en los grupos con
antecedentes de atención sanitaria (P< 0.01) un indicador de que la exposición a la atención
sanitaria predispone a la ICD mediante la exposición a antibióticos. La frecuencia del uso
de inhibidores de la bomba de protones (IBP) no era significativamente superior en los
pacientes sin exposición a antibióticos, lo cual sugiere que su uso no es un factor de riesgo
independiente ni supeditado al uso de antibióticos para la ICD adquirida en la comunidad

Epidemiología molecular de la infección por Clostridioides difficile e importancia del

tipo de cepa

la ribotipificación mediante PCR, la electroforesis en gel en campo pulsado y el REA son

los sistemas de tipificación utilizados con mayor frecuencia.

aproximadamente el 50% de los aislamientos de los segundos episodios de ICD fueron

diferentes de la inicial, lo cual sugiere un origen ambiental de la ICD recurrente al menos
en la mitad de los casos

se ha utilizado para documentar la amplia diversidad de las cepas de C. difficile en un

hospital (55 tipos diferentes) durante un periodo epidémico

cepas J/001 eran resistentes a clindamicina, y el aumento en la incidencia de ICD se asoció

a la exposición a clindamicina en los pacientes

las cepas de C. difficile con toxinotipo III de la epidemia actual mediante electroforesis en
gel en campo pulsado (tipo NAP1) y mediante REA (grupo BI) en hospitales en Estados
Unidos y Canadá y confirmada en Reino Unido y en Europa como ribotipo PCR 027

resistentes de alto nivel a las fluoroquinolonas y se asocian al uso de las mismas como
factor de riesgo