Retículo Endoplasmático:

Corresponde a un sistema de membranas que forma

una red de túbulos y sacos aplanados conectados
entre sí. Su sistema de membranas se conecta con su
envoltura nuclear y se extiende hasta las proximidades
de la membrana plasmática. Representa el 50% de todas
las membranas celulares. Posee dos partes:
➢ Retículo Endoplasmático Rugoso (RER)
➢ Retículo Endoplasmático Liso (REL)

La separación entre el contenido que hay entre el RE y el

citosol se realiza a través de una membrana que tiene
una monocapa que mira al interior → cara luminal
(Lumen del RE) y una capa que mira al citosol → cara
citosólica.
*medio citosólico ≠ lumen RE
Retículo Endoplasmático Liso: no posee ribosomas adheridos a cara citosólica,
sintetiza glicerofosfolípidos, ceramidas y colesterol.
🡲Glicerofosfolípidos: se realiza por
enzimas asociadas a la cara citosólica,
los ácidos grasos unidos a Acetil-CoA
se unen a una molécula de glicerol
3-fosfato, generando ácido fosfatídico
(solo H unido a g.fosfato).
Posteriormente se genera una
desfosforilación que forma diacilglicerol.
Para sintetizar fosfatidilcolina, se une
una molécula de diacilglicerol a una
CDP-colina, estos quedan asociados a
la cara interna pero se equilibran y
distribuyen gracias a la presencia de proteínas flipasa.

🡲Ceramidas: son moléculas de esfingosina (ácido palmítico + serina) + 2 ácidos grasos. Las
esfingomielinas y glucolípidos se encuentran en el A. Golgi. A las esfingosinas se les une un
ácido graso, generando un
precursor de la ceramida
para finalmente obtener la
ceramida. Su función es
como esqueleto de
esfingolípidos y
señalización por sinestesia,
diferenciación, proliferación,
inflamación, respuesta a
estrés y muerte celular.
🡲Colesterol: se sintetiza principalmente en el hígado, aproximadamente el 50% se sintetiza
de Novo. Los primeros pasos para producir colesterol ocurren en el citosol pero la
conversión de mevalonato (paso clave que controla síntesis de colesterol es catalizado por
la HMG-CoA reductasa que reside en el RE. Comienza por acetil-CoA que se une a
acetoacetil-CoA, controlada posteriormente por la enzima HMG-CoA reductasa que reside
en el retículo. Las células son capaces de detectar los niveles de colesterol y propiciar un
aumento en la síntesis o al contrario, disminuirla.

En caso de estar alto, el colesterol presente en las membranas interacciona con la

HMG-CoA reductasa, al unirse con esta proteína facilitará la unión con otra proteína (insig),
cuando esto sucede, la insig facilita la ubiquitinación de la HMG-CoA reductasa y da la
señal para degradar. (se disminuye la enzima que sintetiza colesterol). Cuando hay mucho
SCAP y SREBP se unen a Insig y actúa como una sola proteína que retiene este complejo
en el RE.
En caso de estar bajo, las células compensan sus bajos niveles a partir de síntesis de Novo
de colesterol, formado por las proteínas SCAP (tiene sitios de unión al colesterol) y SREBP.
Si no hay colesterol, SCAP no se une a SREPR e insig deja de reconocerla, se permite el
paso de estas proteínas al Aparato de Golgi, el cual reconoce a estas proteínas por una
proteasa que rompe la proteína en un segmento transmembrana, separando este segmento
del resto del complejo y es reconocida por una segunda proteasa que rompe la proteína
SREBP, liberando el dominio citosólico (que posee una función como sector de
transcripción), al ser liberado, viaja al núcleo para activar la transcripción de genes
relacionados con la síntesis de colesterol como HMG-CoA reductasa. Los niveles de
colesterol en el RE son muy bajos, a pesar de que son sintetizados en este compartimento,
viajan al A. golgi y membrana plasmática.

➥ Mecanismo de Transporte de Lípidos:

➢ Vesículas: la membrana del retículo forma vesículas que viajan hacia el A. de Golgi y de
este, a la membrana plasmática.
➢ Sitio de contacto: son proteínas que unen dos membranas diferentes de una manera tan
próxima, que se logran desplazar los lípidos.
➢ Proteínas de transporte: son proteínas especializadas que llevan los lípidos de una
membrana a otra.

➥Otra función: Almacenamiento de Calcio: La concentración de calcio en el citosol

es muy baja (aprox 100 mM). Es importante en la señalización celular.
La luz del retículo endoplasmático (Interior) contiene proteínas tales como calsecuestrina y
calnexina calreticulina, que al unirse al calcio y “apantallar” las cargas, reduce la
concentración de iones calcio libres. Esto, disminuye el gradiente de concentración entre el
citosol y permite que la bomba de Ca2+ continúe bombeando iones de calcio al interior de la
célula (Ic). En respuesta a señales como la hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato, se permite
la liberación de calcio al compartimento citosólico ya que la hidrólisis de fosfatidilinositol
bifosfato genera diacilglicerol e inositol trifosfato, el cual difunde hacia el RE, activando un
canal de calcio que se abre por el ligando y sale a favor de gradiente.
*Es importante mantener las cantidades de calcio citosólico bajas, se guarda en
componentes intracelulares como el R.E. y la mitocondria.
Existen dos bombas que bombean iones calcio por hidrólisis de ATP:
➢ Lumen del R.E. que bombea en contra del gradiente de concentración.
➢ Membrana plasmática.

El aumento de calcio es fundamental para la contracción muscular de las células

musculares.

En la corteza suprarrenal, donde se sintetizan las hormonas esteroideas del REL, contiene
las enzimas necesarias para su síntesis, sus inicios se dan en la mitocondria.

Los REL de los hepatocitos participan en la detoxificación de drogas o componentes

químicos tóxicos, los cuales se convierten en sustancias pequeñas y más solubles para su
excreción por la orina, la mayoría son llevadas a cabo por enzimas de la familia del cit p450,
el alcohol (etanol) pasa a acetaldehído a acetato, gran parte de su metabolismo ocurre en el
hígado. Además, mantiene los niveles de glucosa sanguínea para lo cual es relevante el
metabolismo de glucógeno. Cuando este no se obtiene glucosa a través de la dieta, el
glucógeno es hidrolizado para obtener glucosa-6P (glucosa 6 fosfato) y para la
desfosforilación de ésta se necesita de la enzima glucosa 6-fosfatasa ubicada en el REL.

Retículo Endoplasmático Rugoso: contiene ribosomas adheridos a su cara

citosólica, su función principal es la síntesis de proteínas, ensamblaje de proteínas
chaperonas y generación de un control de calidad de éstas.
La síntesis proteica se puede dar en el citosol o en el RER, su lugar de síntesis
depende de su propósito o destino final, pero siempre se inicia en el citoplasma.

➢ Citosol: las proteínas sintetizadas pueden ir al citoplasma, núcleo, mitocondria,

cloroplastos y peroxisomas. (post-traduccional)
➢ RER: se relaciona a las proteínas secretadas al medio extracelular, aquellas residentes
en la membrana plasmática o asociada a compartimentos de la ruta secretora: RER, A.
golgi (por transporte vesicular) o Lisosomas. (co-traduccional)

Asociación del ribosoma al RER: depende de una señal o no de la proteína que se

está sintetizando (de 15-20-25 aminoácidos hidrofóbicos como la Ala o Met) que se está
sintetizando.

➢ Con señal: se asocian al RE, A. golgi, membrana, lisosomas o proteínas de secreción.

➢ Sin señal: se asocian al citosol, núcleo, mitocondria, cloroplastos y peroxisomas.

Translocación:
➢Co traduccional o antes de la síntesis ➢Post traduccional o después de la síntesis
Co- Traduccional: comienza su síntesis en el citoplasma, a medida que el ribosoma
comienza su síntesis, emerge el amino terminal de la proteína, en las solubles (sin
segmento transmembrana) el péptido señal (secuencia de 15-20-25 aa hidrofóbicos) está en
el extremo amino terminal. Los aminoácidos de la secuencia péptido señal son reconocidos
por la partícula de reconocimiento a la señal (SRP) una vez emergen del ribosoma. La SRP
favorece el reclutamiento del ribosoma que estaba libre en el citoplasma, a la cara citosólica
del RER por la interacción entre la SRP con su receptor en la membrana del RE.Cuando el
ribosoma es llevado al RE, es posicionado sobre un translocador proteico que supone un
conducto por el cual la proteína puede internalizarse hacia la luz del RE. Finalizado este
proceso, se abre el translocador, permite el paso de la proteína y la SRP y su receptor son
liberados para iniciar el ciclo nuevamente. El ribosoma continúa con la síntesis proteica,
podemos ver que la proteína ayudada por el translocador permite formar un espacio por el
cual la proteína es capaz de cruzar la membrana del RE hasta acabar la síntesis, el
translocador se cierra y la proteína se pliega como una proteína soluble en la luz del RE.
En este proceso uno de los mayores protagonistas es la partícula de reconocimiento de la
señal, gracias a ella se puede distinguir aquellas proteínas que tienen como destino final
alguno de los compartimentos de la ruta secretora. Está formada por RNA y proteínas,
gracias a metioninas presentes en la proteína p54 consigue unir fragmentos hidrofóbicos
que conforman el péptido señal.

Tipos de proteínas integrales:

Comienza la señal en el citoplasma, emerge la señal del ribosoma, es reconocida por el
SRP que permite el translocación y reclutamiento del ribosoma a la membrana del RE, la
cual es cortada por la peptidasa de la señal y la descarta, continúa la síntesis de la proteína
por el ribosoma, adentrándose gracias al translocador.
➢ Tipo I: Presentan una señal en el extremo N- terminal en lado luminal, en cierto
momento de la síntesis, emerge una segunda señal o secuencia de detección de la
transferencia de anclaje STA, cuando emerge esta señal vuelve a ser un dominio
hidrofóbico de 15-20-25 aa con forma de hélice alfa, su hidrofobicidad genera que el
dominio se incorpore y salga a la bicapa lipídica, se cierra en el translocador y la síntesis
continúa por el lado citoplasmático. Resultado: proteína con un segmento transmembrana
que actúa como STA con un n-terminal luminal y c-terminal citosólico.
➢Tipo II: El extremo carboxilo terminal, al contrario del tipo I, está asociado al lumen del
RE mientras que el extremo amino terminal mira el lado citoplasmático. Su orientación
está determinada por que la señal que está a la mitad (señal de inicio de la
transferencia SA) con un dominio hidrofóbico de 20-25 aminoácidos y no en el inicio o en
el extremo. Las cargas positivas (arg, his, lys) se acercan al extremo N-terminal, asociados
a cara citoplasmática. Resultado: proteína con un segmento transmembrana con c-terminal
luminal y n-terminal citosólico con cargas positivas orientadas hacia el extremo amino
terminal.
➢ Tipo III: Las cargas positivas se acercan al extremo C-terminal orientadas hacia el
citoplasma (ocurre lo mismo que en el tipo II, solo que las cargas están en el extremo
opuesto y el C-terminal en el exterior mientras que el N-terminal en el interior).
Resultado: proteína con un segmento transmembrana con n-terminal luminal y c-terminal
citosólico, con cargas orientadas hacia el c-terminal.
➥ Interacción entre proteínas con más de un segmento transmembrana:
Como sabemos, comienza la síntesis de proteínas en el compartimento del citoplasma, y
una vez emerge la señal, en este caso, en medio de la proteína que actúa como péptido de
inicio a la transferencia (secuencia hidrofóbica) permite que la partícula de reconocimiento
de la señal la detecte y se llevará a cabo su síntesis en el RE.
No presenta una única señal de inicio, sino que presenta también unos aminoácidos con
carga positiva en uno de los extremos el que está más cercano al amino terminal (tipo II),
por tanto, la dirección de la proteína posee una orientación en la cual le extremo amino
terminal queda orientado al lado citoplasmático.
Se continúa el proceso de síntesis y en una segunda instancia emerge una segunda
segunda señal de aminoácidos muy hidrofóbicos, lo que tiende a la salida del translocador,
generando el cierre del translocador, continuando la síntesis a la síntesis en la cara
citoplasmática y formando una proteína que finalmente tiene dos segmentos
transmembrana y dos extremos amino y carboxilo terminal citosólico. Este es el resultado
de tres señales topogénicas, la secuencia de inicio de la transferencia (STA) que permitió la
asociación la síntesis al retículo endoplasmático, la presencia de cargas positivas que
generó la orientación de la proteína y la última es la secuencia que actuó de péptido de paro
de la transferencia.

➢ Tipo IV: todas aquellas con +1 segmento

transmembrana y varias señales topogénicas.
a) Cargas única
b) carga doble
➢ Proteínas ancladas a GPI
(glicosilfosfatidilinositol): En su forma
inmadura tienen un segmento
transmembrana pero que luego son
transformadas en proteínas que se unen a un
lípido (glicerofosfolípido→
glicosilfosfatidilinositol GPI) de membrana del
RE, normalmente asociada a cara luminal de
este. Se produce una proteína con un
segmento transmembrana pero con una señal específica cerca del sitio de corte que
permite ser reconocida por la GPI transaminasa que corta el extremo soluble luminal y lo
transfiere al ancla lipídica.
➢ Proteínas ancladas por cola: cuando acaba la síntesis, el extremo c-terminal
hidrofóbico es reconocido por una proteína que facilita su incorporación a la bicapa del RE,
el extremo carboxi terminal queda anclado a la bicapa mientras que la parte soluble queda
mirando hacia el citoplasma.
Topología: descripción del número de segmentos transmembrana y orientación de los
extremos N-terminal y C-terminal.
ej: La topología de la 5ta proteína
sería: 12 segmentos
transmembrana, N- terminal y C-
terminal citosólico. En la 6ta
proteína serían 7 segmentos
transmembrana, N-terminal
luminal y C-terminal citosólico.

*Las secuencias topogénicas

determinan la orientación de las
proteínas de membrana del retículo
endoplasmático debido a las cargas.

N-glicosilación: corresponde a la transferencia de un árbol de azúcares a una

asparagina (asn/N) que debe estar contenida en una secuencia N-X-S/T (asn-aa-ser o thr)
la cual debe estar conectado hacia el lumen del RE.

Se sintetiza el precursor de azúcares formado por

residuos de N-acetilglucosamina, 9 manosas y 3
glucosas. Comienza asociada a un lípido (doglicol:
isoprenoide) actúa como ancla asociada al
citoplasma, actúa el flipflop y queda orientado al
lumen, junto al resto de enzimas permiten la
construcción del precursor que es reconocido como
bloque para la oligosacariltransferasa y transferido a
la proteína.

Puente disulfuro: se encuentran mayoritariamente

asociadas a proteínas de la ruta secretora (RE; A:
golgi, membrana plasmática, lisosomas) ya que el ambiente del citoplasma es más reductor
y dificulta la formación de los puentes que están en el RE.

*PDI: proteína disulfuroisomerasa

Plegamiento y ensamblaje: En el caso de la hemoglobina, para ser funcional requiere
de una conformación de 3 cadenas polipeptídicas (trímero). Para obtener un trímero
funcional se necesita de la translocación cotraduccional en el RE, mientras se genera la
síntesis de oligosacariltransferasa que comienza a transferir los árboles de azúcar a las
asparaginas glicosilables, también comienzan a generarse los primeros puentes disulfuros.
Proteínas como la BiP (Proteína de unión a inmunoglobulina) o calreticulina favorecen el
correcto plegamiento.

→ Control de calidad: Para que la proteína continúe al A. de Golgi requiere de un correcto

plegamiento de proteínas (que es la máxima condensación) la cual es estabilizada por un
mayor número de interacciones débiles, esa conformación es lo más estable. La
información para su correcto plegamiento reside en la secuencia primaria, pero en el RE se
requieren algunas proteínas par que acompañen a las proteínas que tratan de plegarse
(chaperonas)

BiP (Hsp70): une los dominios hidrofóbicos expuestos de la proteína e impide que se
agregue mientras llegue a su composición nativa. Regula el plegamiento y oligomerización,
agregación de péptidos mal plegados y contribuye a la translocación del citosol.
*La N-glicosilación tiene otra función como: la presencia de azúcares actúa como
señalización para saber si la proteína debe plegarse o degradarse. Ej: chaperonas como
calnexina y calreticulina (que son lectinas, la n-glicosilación pierde la última glucosa y una
manosa intermedia)

Degradación: ocurre en el citoplasma a través del complejo proteico Proteosoma, la

proteína es detectada, marcada, translocada hacia el citoplasma, marcada para
degradación a través de la adición de ubiquitinas y degradadas en el proteosoma.
Para que las proteínas salgan del RE deben estar bien plegadas y aquellas que no alcanzan
un correcto plegamiento son degradadas.

Proteosoma: son complejos proteicos ubicados en el citoplasma que degradan aquellas

proteínas dañadas o mal plegadas mediante proteólisis (rotura o quiebre del enlace
peptídico). La degradación de proteínas por complejo proteosoma 2b requiere de hidrólisis
de ATP. Está formado por:
- Partículas 20s: 4 anillos formados por 7 subunidades. alfa estructurales y b que
median la hidrólisis de proteínas.
- Partículas 19s: 9 subunidades unidos a anillos alfa y 10 subunidades que forman la
tapa. Detectan proteínas para su degradación.

Ubiquitinación: Es la señal de marcación de degradación. La ubiquitina es una pequeña

proteína que se añade de manera específica, es reconocida por el proteosoma. La
respuesta a las proteínas mal plegadas (UPR) a la señalización gatillada por el RE cuando
detecta un exceso de proteínas mal plegadas que activa un receptor presente en el RE.
IRE alfa, PERK y ATF permiten la expresión de genes que ayudan a compensar el exceso
de proteínas mal plegadas que llevan al aumento de la autofagia o apoptosis.