< c 6 = a S a 9 S (2p EMANDE INTERNATIONALE PUBLIEE EN VERTU DU TRAITE DE COOPERATION EN MATIEI BREVETS (PCT) A ANOKA A Bureau interations] Z (10) Numéro de publication internationale eee fod ChET) WipoipcT WO 2012/114186 Al 4 (19) Organisation Mondiale de Ia Propriété Intetlectuetle (SI) Classification Internationale des brevets (81) Bats désignés (seu indication contraire, pour tout tire AGLF 9/00 2006.01) de protection nationale disponible) AB, AG, AL, AM, tee ee erent AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, ' Crupzorze0307 Cs CHL. CL, CN, CO, CR. CU, CZ, DE, DK, DM, DO, : 7 DZLEC, FF, EG, ES, FI, GB, GD, GP, GH, GM, GT, HN, (22) Date de dépot international HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, 21 fivrier 2012 21.02.2012) KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, . (MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ 25) Langue de dépit fiangais OM, PP, PG, PH, PL, PT. QA, RO, RS, RU, RW, SC, SD, (26) Langue de publication fimngais. SE, SG, SK, SL,'SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW (30) Données relatives la priorité . PCT/IB201 11000324 (84) Fats désignés (sau indication contraire, pour tout ttre 3 fier 2011 (21.02.2011) 1B de protection régionale disponible) ; ARIPO (BW, GH, GM, KP, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL, SZ, TZ, (7) Déposant (pour tous les Etats désignés sauf US) :CERE- UG, 2M. ZW), eurssien (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, BEL-INVEST SA [CH/CH; Boulevard de Grancy 1, CH. TI, TM), européen (AL, AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE 1001 Lausanne (CH) DK. FE, FS, FI FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, 1, LT, LU LY, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SE, I (72) Inventeurss et (75) Inventeurs/Déposants (pour US seulement) : DELLA ow a MRE TSA Deane ean GN, MARTINA, Alberto [CH/CH]; Avenue Alois Hugonnet -ML, MR, NE, SN, TD, 15, CHLII10. Morges (CH), ANDRIEU, Raymond Publige [CHICH}; Chemin de Chanta-Merioz 7, CH-1137 Yeas (CH). GRUBER, Denis [FR/ER); 19 rue Raymond Le~ ‘avee rapport de recherche internationale (Art. 21(3)) ‘cour, F-76290 Fontaine La Malle (FR). LE GOFF, Phe — avant I'espiraion du délai prévu pour la modification des Tippe (FRICH]; Chemin de la Biolleyre 5, CH-1066 Epa-_revendications, sera republic si des modifications sont re linges (CH), ‘ques (rdgle 48.2.) (74) Mandataive : MICHELL & CIE SA; 1 CP 61, CH-1226 Thonex (CHD. , mae de Gendve, (& Title | BIODEGRADABLE IMPLANTS FOR THE SUBCONJUNCTIVAL CONTROLLED RELEASE OF AN ACTIVE MOLECULE (64) Titre : IMPLANTS BIODEGRADABLES POUR LA LIBERATION CONTROLEE SOUS-CONJONCTIVALE DUNE MO- LECULE ACTIVE (57) Abstract: The invention relates toa biodegradable device in the form of a small pate that can be surgically implanted beneath the conjunctiva, enabling the sustained snd conttolled release of at least one active molecule, Said pate is in the form ofa small piece of non-woven fabric consisting of micronie fibres, the relatively large mesh of which provides the fabric witha high level of Nexibilty and porosity. Said fabric consists of atleast one layer, the characteristics of which can vary in terms of the atleast one in corporied active molecule andr controlled release properties (57) Abrégé : Linvention est un dispositif biodégradable sous forme dun petit patch, implantable chirurgicalement sous a conjone tive, permettant la libération contrblée et prolongée dune ou plusieurs molécules actives. Le patch en question se présente sous la forme d'un petit morceau detol¥e non-tssée formée de fibres de taille micronique, dont le msillage relativement large contere & TetofTe une grande souplesse et une ample porosité. Cete Gofle est constituée dune ou phisieurs couches dont les caructrisiques peuvent varie en termes de molécule(s)setve(s) incorporée(s) eVou de proprigtés de libération coal.WO 2012/114186 PCT/IB2012/000307 d'une molécule active La présente invention concerne le domaine des dispositifs ou des implants destinés étre implantés dans ceil. Elle porte sur un dispositif biodegradable destiné a étre inséré sous la conjonctive, sous un volet établi chirurgicalement, afin de libérer in situ une molécule active. Dans presque tous les cas de chirurgie de lceil, il est nécessaire de prescrire des traitements postopératoires (antibiotiques, anti-inflammatoires, antidouleur, hydratants, etc.), que ce soit a des fins préventives pour éviter par exemple des infections du site opéré, a des fins de réduction des effets secondaires et des risques postopératoires de la chirurgie, ou encore pour lamélioration de leffet du traitement En raison de l'anatomie et la physiologie de Iceil, il est souvent difficile dobtenir par des voies systémiques des doses de molécule active efficaces dans cet organe sans atteindre des doses induisant de sérieux effets secondaires. Crest pourquoi, dans la plupart des traitements postopératoires, ainsi que pour le traitement des maladies chroniques de lceil, on utilise des collyres qui doivent étre administrés aux patients une ou plusieurs fois par jour. Or ce type de traitement posséde plusieurs limitations. En effet, il est dépendant de l'assiduité du patient qui peut étre trés variable puisque les pathologies de ceil sont souvent indolores. et le soulagement ressenti 4 l'administration du médicament est donc trés faible. Ensuite, les formulations liquides sont vite éliminées par les larmes et la dilution dans leil dépend de la sécheresse de |'ceil de chaque patient. Ainsi, une tres faible partie de la dose administrée atteint les tissus intraoculaires et la dose effective est trés variable d'un individu a l'autre. C’est pourquoi les collyres sont fortement dosés, leur administration doit étre répétée, et la dose effective est mal contrdlée. COPIE DE CONFIRMATIONWO 2012/114186 PCT/IB2012/000307 2 Ce probléme a conduit au développement de systémes de libér contrélée de molécules actives permettant l'administration localisée de doses précises. Ces systémes ont souvent aussi l'avantage de permettre une libération prolongée de molécule active et d’éviter ainsi les administrations répétées du médicament. Dans le cas des applications oculaires, il existe plusieurs types de systémes visant un tel but. II est possible de classer dans un premier type les dispositifs permanents (non biodégradables) utilisant soit des procédés physico- chimiques soit des procédés mécaniques pour libérer le médicament. Les microparticules ou microcapsules peuvent constituer un deuxiéme type. Finalement, il existe des implants biodégradables, qui peuvent étre décrits comme « monolithiques », c'est a dire des piéces pleines, dans lesquels les molécules actives sont dissoutes, dispersées ou incluses, que l'on peut regrouper dans un troisiéme type. Le premier type présente des désavantages notables, parmi lesquels il est possible de citer la nécessité d'implanter un dispositif constituant un corps étranger dans I'ceil et/ou sa proximité (avec la géne pour le patient que cela peut constituer), les risques de rejet et/ou diinfection liés une telle implantation et la nécessité d’éventuellement de devoir procéder 4 une deuxiéme intervention pour extraire l'implant lorsque le traitement est terminé. Le deuxiéme type implique pour son utilisation des techniques de déposition des microparticules ou des microcapsules, soit par voie liquide lorsque les capsules sont en suspension, soit par voie solide lorsqu'elles se présentent sous forme de poudre, difficiles 4 maitriser dans le cadre d'une opération de chirurgie ophtalmique. Dans le premier cas, le praticien se trouvera confronté aux mémes problémes que le patient qui s‘auto-instille un collyre, c'est-a-dire que la quantité totale de microcapsules effectivement déposée (et donc de molécule active administrée) est difficile 4 contréler. Dans le deuxiéme cas, la manipulationWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 3 d'une poudre est difficile en salle d'opération et sa déposition dans un endroit particulier de ceil, naturel et/ou obtenu par chirurgie, est délicate. Le troisiéme type est vraisemblablement le plus apte a étre implanté dans le cadre d'une chirurgie ophtalmique. Des dispositifs de ce type connus a ce jour pour les applications ophtalmiques sont décrits dans le brevet US 5 824 072. Ces dispositifs, de type monolithique, qui peuvent se présenter sous forme de plaque(s), feuillet(s), cylindre(s), etc. présentent cependant linconvénient majeur d'une rigidité intrinséque (due notamment a leur géométrie) limitant leur adaptation & lanatomie et & la fonction oculaire et qui les rend susceptibles d'induire des irritations eVou inflammations. En effet, méme les feuillets minces, qui peuvent étre considérés comme souples, présentent des coins ou des angles constituant des points durs et rigides, source dirritation et/ou de d'inflammation. Le document US 5 824 072 privilégie d'ailleurs Implantation des dispositifs décrits dans des régions avasculaires du globe oculaire, régions dans lesquelles le risque dinflammation est diminué puisqu'elles ne sont pas vascularisées. De plus, les polyméres utilisés pour constituer ce type dimplant tel que décrit dans l'art antérieur, principalement des polylactides, des polyglycolides et des combinaisons de ces deux types de polyméres, ont des caractéristiques mécaniques (fragilité) qui rendent ces implants cassants s'ils sont congus trop épais. La présente invention a done pour but de remédier aux inconvénients de Vart antérieur et se distingue par les caractéristiques énoncées a la revendication 1. Llinvention va étre décrite en détail dans ce qui suit Succinctement, Invention est un dispositif biodégradable sous forme d'un petit pansement ou patch, implantable chirurgicalement sous la conjonctive. Contrairement aux dispositifs décrits 4 ce jour dans la littérature, invention se présente sous la forme d'un morceau d'étoffe non tissée de grande porosité, de taille a étre implanté dans ceil, constituée de fibres de polymere biodégradableWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 4 non tissées a l'ntérieur desquelles la molécule active est dissoute, dispersée ou incluse. Ce type a'étoffe étant naturellement souple (de part leur structure), ces implants ne sont pas concernés par les problémes de rigidité intrinséque des implants de type monolithique et de fragilité des polyméres les constituant. Ainsi, les risques de réaction inflammatoire suite a implantation du dispositif selon invention sont grandement réduits et en particulier, le dispositif peut étre implanté dans toute région de lceil, vascularisée ou non De plus, la porosité intrinséque de implant due a la structure de 'étoffe non tissée permet aux fluides de I'ceil d'y pénétrer, ce qui présente un avantage dans certaines applications, comme celle du traitement chirurgical du glaucome qui sera décrite en détail plus loin Liinvention est un dispositif médical destiné a étre implanté sous la conjonctive dans le cadre d'une chirurgie ophtalmique. 1! s'agit plus précisément d'un patch découpé dans une étoffe non tissée. Le patch posséde des dimensions adaptées 4 son implantation par voie chirurgicale sous la conjonctive, typiquement quelques millimatres de long et de large et quelques dixiémes de millimétres d'épaisseur. La microstructure de létoffe non tissée dans laquelle le patch est découpé est caractérisée par sa grande porosité, obtenue par un maillage relativement large des fibres. Ces demiéres, de section plus ou moins circulaire, ont des diamétres pouvant aller de quelques dizaines de nanometres a quelques dizaines de micrométres, typiquement de 50 nanometres & 100 micrometres, mais seront préférablement comprises entre 1 et 20 micrométres. L'espacement moyen entre les fibres est défini comme le diamétre d'un disque de surface équivalente a la surface moyenne des interstices observés dans une vue, ou coupe, bidimensionnelle de la microstructure. Cet espacement moyen est de l'ordre du diamétre des fibres a plusieurs fois ce diamétre, typiquement de 1 fois ce diamétreWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 5 4 200 fois ce diamétre, et est préférablement compris entre 2 et 20 fois le diamatre des fibres. L’étoffe non tissée dans laquelle le patch selon I'invention est découpé peut tre constituée d'une ou plusieurs couches de fibres, chacune répondant aux caractéristiques microstructurales décrites ci-dessus, solidaires entre-elles, chacune des couches pouvant étre identique ou différente des autres en termes de dimensions, caractéristiques et/ou de constituants. Par ailleurs, chacune de ces couches peut étre homogane ou voir une ou plusieurs de ses caractéristiques varier au travers de la couche. A des fins d'explication des variations possibles des caractéristiques au sein d'une méme couche, il est possible de donner un exemple non limitant : une couche constituée d'un gradient, constant ou variable, d'épaisseur des fibres constituant la couche ou d'un gradient de porosité entre les fibres. Les possibles différentes couches du patch selon Invention peuvent étre solidaires entre-elles par leur mise en oeuvre, c'est @ dire que le procédé permettant de réaliser les différentes couches est apte en lui méme a faire en sorte que les éventuelles couches successives restent solidaires entre-elles sans utilisation de moyens autres. Alternativement, il est possible dlutiliser des techniques de soudure, notamment de soudure autogéne, ou de collage, notamment avec un adhésif biologique, biocompatible et préférentiellement biodégradable. Dans le patch est incorporé, dissous dans la masse des fibres composant la structure d'une ou de plusieurs couches de l’étoffe, une ou plusieurs molécules actives, pouvant étre différentes d’une couche a l'autre. Un seul ou plusieurs polyméres organiques, dans ce dernier cas sous forme de copolyméres ou de mélanges, tous biocompatibles et biorésorbables, préférentiellement le moins inflammatoires possibles, de préférence chimiquement proches, mais pouvant avoir des vitesses de dégradation différentes, peuvent étre utilisés pour réaliser tout ou partie des possibles différentes couches du patch.WO 2012/114186 PCT/IB2012/000307 6 Pour constituer les fibres de chaque couche du non-tissé selon I'invention, le ou les polyméres organiques choisis, ou leur(s) éventuel(s) copolymére(s) ou mélange(s), sont préférablement hydrophobes afin que la résorption des fibres, en milieu physiologique dans les tissus, se déroule préférentiellement par érosion, la pénétration de l'eau dans les fibres étant limitée. Ce mode de dégradation permet d'obtenir des temps de résorption plus longs, indispensables afin que la présence de l'implant soit suffisamment longue pour atteindre des durées de liberation intéressantes pour les applications ophtalmiques. De plus, le gonflement du polymere étant réduit, la diffusion de la molécule active hors de la masse des fibres oi elle est incorporée, n'est pas accélérée. Cela permet, de maniére avantageuse, un meilleur contrdle et une prolongation de la libération de la molécule active hors des fibres. Il convient a ce point de définir les polyméres qui entrent dans le cadre de la présente invention. II peut s'agir, pour chaque possible couche de Iétoffe, d'un polymére unique ou d'un copolymére ou d'un mélange de différents polymeres tels que décrits ci-aprés. Lladjectif "organique", utilisé ici pour qualifier le polymere, est employé dans le sens chimique du terme. C’est-a-dire quill est constitué d'un ou de plusieurs composés chimiques & base essentiellement de carbone (C), d'hydrogéne (H), d'oxygéne (0) et/ou d'azote (N), avec éventuellement un ou des hétéroatomes comme le soufre (S), le chlore (Cl), le phosphore (P) et/ou des oligoéléments, en proportions extrémement minoritaires. Par biorésorbable, on entend ici un corps chimique apte se biodégrader et se résorber dans le milieu organique corporel, cest-d-dire a disparaitre, entiérement ou presque, en présence des tissus et des fluides organiques du corps qui éliminent les produits de dégradation, et ceci a la température corporelle. |! est prévu selon Iinvention que le dispositif se résorbe tout en libérantWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 7 la ou les molécules actives, durant le temps de présence in situ, correspondant & un délai suffisant afin que effet thérapeutique visé soit atteint Une telle durée peut étre de l'ordre de quelques jours a quelques mois. Les matériaux polymares biocompatibles et biodégradables sont, comme les molécules biologiques, des composés organiques. Préférentiellement mais pas nécessairement, les polyméres biodégradables envisagés pour invention sont choisis parmi ceux se dégradant sans étre impliqués directement dans les processus métaboliques et notamment n’étant pas sensibles a activité enzymatique. Ces polyméres ne se biorésorbent que sous effet de processus physico-chimiques, notamment |'hydrolyse, indépendamment de activité métabolique ou enzymatique. Toutefois les produits de cette résorption, eux, peuvent étre impliqués dans activité des cellules et des enzymes pour étre eux- mémes éventuellement dégradés, excrétés et/ou éliminés Les natures chimiques des principaux polyméres connus pour étre biorésorbables regroupent les polyesters, les polyorthoesters, les polyanhydrides, les poly(éther) esters, les polyaminoacides et les polydepsipeptides (voir par exemple Buchholz B " Analysis and characterization of resorbable dl-lactide- trimethylene carbonate copolyesters " Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 1993; 4(4):381-388). De fagon schématique, mais non exhaustive, les polyméres organiques biorésorbables peuvent étre décrits par un motif de base répondant a la formule générale semi-développée suivante : ~[-X1-C(O}R1-¥1-S1-+[-X2-C(O)-R2-Y2-S2]~ éq. 1 dans laquelle C(O) _désigne un groupement >C=O, i.e. un groupement cétone ou partie d'un acide carboxyliqueWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 8 X;etX2 _désignent un atome d’oxygéne (-O-) ou un groupement amine secondaire (-NH-), qui peut devenir une liaison amide Y; (resp. Y2)_ désigne un atome d’oxygéne (-O-), un groupement (-NH-), ou une liaison chimique simple ou double reliant directement R; a S; (resp. Re & Sz) Roi SietS2 désignent des chaines carbonées linéaires ou ramifiées de 0 a 10 atomes de carbone, saturées ou partiellement insaturées, portant ou non des hétéroatomes. Dans un cas particulier, si X1 et X2, R1 et R2, Ytet Y2 ainsi que $1 et S2 sont identiques deux & deux, alors le premier monomére (celui dont les indices sont 1) est identique au second (celui dont les indices sont 2) et il s'agit alors d'un homopolymeére. Dans les cas contraires, il s’agit de copolyméres. De fagon particuliére, pour éviter d'étre exposé aux mécanismes de dégradation protéique par les enzymes qui attaquent les protéines et lysent les liaisons amides ou peptidiques (protéases, peptidases), il est préférable de choisir des matériaux polyméres ne comportant pas de fonction amide ni méme de fonction amine. Les matériaux polyméres biorésorbables sont donc de préférence polymérisés a partir de monoméres ne comportant pas de fonction amine (-NH2, - NH- ou =N-) donc pas d'azote (N). On écartera donc, dans la formule générale synthétique précédente, tous les cas ol les groupements X1, Y1, X2, Y2 sont des groupements amines. Les groupes X1 et X2 sont donc constitués d'un atome d'oxygéne ou liaison éther -O- (qui devient une liaison ester puisque formant -O— C(OPR ). Ainsi, parmi la vaste classe des familles précédentes, est apparue une structure avantageuse prenant la forme suivante : ~{-O-C(0) -R1-Y1-S1-}-[-O-C(O)-R2-Y2-S2-}~ 69.2WO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 dans laquelle : -O-C(O)}- désigne une partie du polymére formée par un groupement -O-C=O, c'est-d-dire une liaison ester RyetR2 désignent une chaine carbonée, lingaire ou ramifiée, comptant de 0 10 atomes de carbone (C) et de préférence de 043 C Y; (resp. Y2)_désigne un atome d'oxygane (i.e. une liaison éther ou fonction alcool) ou bien une liaison chimique, simple ou double, reliant R; a S; (resp. Re a S2) S;etS2 désignent une chaine carbonée, linéaire ou ramifiée, comptant de 0 a 10 atomes de carbone (C) et de préférence de 0 a3 C, Parmi ces types de polyméres, deux apparaissent plus particuliérement intéressants. Le premier type est obtenu lorsque Y1 ou Y2 est un atome d’oxygéne, donnant respectivement les structures ~[-O-C(O)-R1-O-S1-}~ et ~- O-C(O}-R2-0-S2-}-, cest-a-dire des ester-éther. L’autre type, plus simple, est obtenu quand Y1 ou Y2 est une liaison chimique directe (simple ou double), donnant respectivement les structures ~[-O-C(O}-RI-]~ ou ~[-O-C(O}-RII-]~ dans lesquelles RI ou Rill sont des chaines carbonées comptant de 0 20 atomes de carbone, de préférence de 0 a6 C. Ainsi, parmi ces deux deriers types de polyméres, correspondant aux deux vastes familles des poly(esters-éthers) et des polyesters, tout ou partie du dispositif de invention devrait avantageusement se composer des homopolyméres que sont les polylactides (ol RI-RIl et est un groupe ~CH(CH3)- ), les polyglycolides (ou RI=RIl et est un groupe -CH2- ) et les polydioxanones (ou R1=R2 et est un groupe -CH2- et ou $1=S2 est un groupe -CH2-CH2- ),WO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 10 ainsi que leurs copolyméres ou mélanges. Cependant, d'autres homopolymares et copolyméres de la série ou leurs mélanges pourront étre mis en ceuvre. Alternativement, un autre type de polymare organique biorésorbable intéressant pour la réalisation de tout ou partie du dispositif de l'invention est celui correspondant aux cas ol, dans |'éq.2, R1 et/ou R2 disparait, remplacé par une liaison chimique simple ou double donnant la formule semi-développée suivante ~[-O-C(OHY1-S1-}--O-C(O}-¥2-S2-J~ &q.3 Dans ce cas, si Y1 et respectivement Y2 désignent un atome d’oxygéne et $1 et S2 des chaines carbonées linéaires ou ramifiés, alors le polymére résultant ~{-O-C(O)}-0-S1-}-[-O-C(0)-O-S2-J~ est un _poly(alkylénecarbonate) (si $1=S2) ou un poly(co-alkylénecarbonate) (si $1482), Ces polyméres ont la faculté de se résorber in vivo selon des modes de résorption établis et prévisibles, notamment dans leur durée, indépendants de Vactivité organique du tissu, et dont la vitesse de dégradation chimique est principalement lige a la température, cette demiére étant sensiblement constante dans les tissus humains. II devient possible ainsi de différer et de moduler la résorption du dispositit selon invention, en plus de la variation de la microstructure des possibles couches du non-tissé, en fonction du ou des matériaux polyméres choisis parmi de telles familles de matériaux polyméres organiques biorésorbables. De cette fagon, il est possible de constituer les possibles différentes couches du non-tissé & partir d'un polymére ou d'un copolymére ou mélange de polyméres différent, afin diattribuer & chaque couche des propriétés différentes de libération de la ou des molecules actives qu'elle contient. Parmi les polyméres considérés, les polydioxanones sont reconnus pour ne provoquer quasiment pas de réaction inflammatoire, ce qui en fait des candidats de choix pour les applications ophtalmiques envisagées. lis sont par ailleurs largement agréés et utilisés comme matériaux pour la fabrication de fils de suture employés dans le cadre de la chirurgie de ceilWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 ul Les molécules actives envisagées pour étre incorporées dans les fibres constituant 'étoffe dans laquelle les dispositifs sont découpés, se comptent préférentiellement, mais non nécessairement, parmi celles couramment utilisées dans les traitements des pathologies oculaires. De maniére non exhaustive on citera les molécules appartenant aux classes suivantes: les inhibiteurs de 'enzyme de conversion de l'angiotensine, les cytokines endogénes, les agents influengant la membrane. basale, les agents influengant la croissance des cellules endothéliales, les antagonistes ou bloqueurs des adrénorécepteurs, les antagonistes ou bloqueurs des récepteurs cholinergiques, les inhibiteurs d'aldose réductase, les analgésiques, les anesthésiants, les antiallergiques, les anti-inflammatoires, les hypotenseurs, les vasoconstricteurs, les antibactériens, les antiviraux, les antifongiques, les antiprotozoaires, les anti-infectieux, les antitumoraux, les antimétabolites, les inhibiteurs d'angiogénése, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les antibiotiques, les analgésiques, les anthelminthiques, les antiparasitaires, les antiamébiques, les antimicrobiens, les antiglaucomateux, les_—_antingoplasiques, les immunosuppresseurs, les anti-prostaglandines, les mydriatiques, les myosiques, les inhibiteurs de protéase, les vasodilatateurs, les facteurs de croissance, etc. De facon avantageuse, mais non nécessaire, il est prévu de réaliser toutes ou certaines des possibles différentes couches constituant l'étoffe, dans laquelle le patch est découpé, par la méthode connue sous le nom d’électrospinning. Cette méthode consiste a étirer, a l'aide d'une différence de potentiel électrique, une fibre produite par un systéme d’extrusion d'un fondu ou d'une solution de polymére(s). Dans ce dernier cas, le solvant peut étre simple ou constitué d'un mélange de solvants. Dans la suite, on utilisera le terme « solvant » dans un sens large, désignant aussi bien les solvants simples que les mélanges de solvants. En variant les différents paramétres de mise en ceuvre de la méthode, il est possible de contréler les caractéristiques de I'étoffe non-tissée produite et ainsi les propriétés de libération de la ou des molécule(s) active(s). Parmi ces paramétres,WO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 12 on citera de fagon non exhaustive: les caractéristiques du ou des polyméres mis en ceuvre (notamment le poids moléculaire moyen, la distribution des poids moléculaires, 'architecture moléculaire (linéaire, branchée, etc.)),_ les. caractéristiques du fondu ou de la solution de polymere(s) telles que la viscosité et sa tension de surface (dans le cas d'une solution, ces caractéristiques dépendent également du solvant choisi et notamment, mais pas seulement, de la concentration), la différence de potentiel appliquée entre la buse du systéme drextrusion et la cible recevant la fibre projetée, la distance entre ces mémes buse et cible, le débit produit par le systéme d'extrusion. Il est ainsi possible d'obtenir des étoffes constituées de fibres dont le diamétre peut aller de quelques dizaines de nanometres 4 quelques dizaines de micrométres. Ces fibres peuvent étre plus ou moins “fusionnées" entre elles, pouvant aller jusqu'a former des films continus, a un extréme de la gamme, ou des structures ressemblant au sucre filé ou au coton a autre extréme. Avantageusement, les structures de type feutre, oll les fibres forment un tapis et sont tout ou partiellement fusionnées en leurs points de contact, sont généralement préférées. Dans le cas de l'électrospinning, l'incorporation de la ou des molécules actives peut se faire de deux facons. Lorsque la ou les molécules actives sont solubles dans le méme solvant que le ou les polyméres et qu'elles ne sont pas dénaturées par le solvant et/ou le ou les polymares, il suffit simplement de les ajouter a la solution dans les proportions voulues. Si la ou les molécules actives ne sont pas solubles dans le solvant utilisé et/ou seraient dénaturées par I'interaction avec le ou les polyméres et/ou le solvant, il est possible diutiliser a technique de I'électrospinning co-axial. Cette technique consiste a débiter simultanément, a l'aide d'une double buse concentrique, la solution de ou des polyméres qui constituera l'enveloppe des fibres et la solution de la ou des molécules actives qui constituera le coeur des fibres.WO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 B Cette technique impose simplement que les deux soivants, celui du ou des polyméres et celui de la ou des molécules actives, ne soient pas miscibles, et également une plus grande maitrise des différents paramétres de mise en couvre de la méthode. II faut en effet régler ces paramétres, notamment le ratio des débits des deux solutions, afin de permette la formation d'une structure coeur- enveloppe continue. Il est aussi possible dincorporer une ou des molécules actives dans le ou les polyméres formant l'enveloppe d'une telle structure et introduire ces mémes molécules actives ou d'autres dans le coeur creux des fibres lorsque cela est désirable pour moduler les temps de libération des (éventuellement différentes) molécules actives. Un exemple d’application du dispositif selon invention va maintenant est décrit ci-aprés. Cet exemple concerne des patchs en étoffe de polydioxanone non tissée oblenue par électrospinning, incorporant de la mitomycine, pour la modulation de la cicatrisation dans la chirurgie filtrante du glaucome. Une solution de polydioxanone contenant de la mitomycine, un puissant antimitotique, est électrospinnée de maniére obtenir une étoffe non tissée dont la microstructure est constituée de fibres solides et séches de polydioxanone denviron 5 micrométres de diamétre moyen. Par ce procédé, la mitomycine se trouve a I'intérieur méme des fibres, sous la forme d'une solution solide ou d'une dispersion. Les fibres constituant 'étoffe sont partiellement fusionnées en leurs points de contact, ce qui confére une tenue mécanique a I'étoffe, et 'espacement moyen entre ces fibres est compris entre 15 et 25 micrométres environ. Des patchs rectangulaires de 3 - 5 mm de cété et de quelques dixigmes de mm d'épaisseur sont découpés dans cette étoffe non tissée afin de constituer des implants de taille adaptée a la chirurgie de |'ceil Le traitement chirurgical du glaucome, comme par la technique de la trabéculectomie, consiste 4 créer une voie d'évacuation afin que Ihumeur aqueuse excédentaire dans la chambre antérieure de T'ceil, responsable deWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 14 hypertension intraoculaire, puisse s'écouler dans l'espace sous-conjonctival pour former une bulle de filtration. Dans ce traitement, implant décrit ci-dessus, inséré sous la conjonctive dans le volet opéré dans le cadre de la trabéculectomie, permet d’éviter que la bulle de filtration pour I'humeur aqueuse excédentaire ainsi formée ne se referme. Limplant, par sa présence, évite a la conjonctive d’étre en contact avec la sclére et donc de s'y ressouder, et la liberation contrélée de la mitomycine évite que cet espace soit colonisé par des cellules. Dans cet exemple précis, le fait que implant est constitué d'une étoffe non tissée dont la structure lui confére une grande porosité permet a 'humeur aqueuse de filtrer a travers implant, ce qui ne serait pas possible avec les implants monolithiques décrits dans l'art antérieur.WO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 REVENDICATIONS 1. Dispositif implantable chirurgicalement dans ceil permettant la libération prolongée et contrélée d'une ou plusieurs molécules actives, caractérisé en ce quill se présente sous la forme d'un morceau d'étoffe non-tissée souple, formée de fibres dont le diamétre est compris entre quelques dizaines de nanométres a quelques dizaines de microns, et telle que l'espacement moyen entre les fibres est de ordre du diametre des fibres a plusieurs fois ce diamétre. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif est constitué d'un ou de plusieurs matériaux polyméres organiques biorésorbables. 3. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif est constitué d'une seule couche ou de plusieurs couches d'étoffe non-tissée. 4, Dispositif selon rune des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif est constitué d'une seule ou plusieurs couches dont les caractéristiques peuvent varier a travers une seule, plusieurs ou chacune des couches. 5. Dispositit selon rune des revendications précédentes, caractérisé en ce que les possibles différentes couches constituant le dispositif restent solidaires entre-elles par voie de mise en ceuvre des couches successives.WO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 16 6. Dispositif selon les revendications 1 a 4, caractérisé en ce que les possibles différentes couches constituant le dispositif restent solidaires entre-elles par voie de soudure, notamment de soudure autogéne, ou de collage, notamment avec un adhésif biologique, biocompatible et préférentiellement biodégradable. 7. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que chacune des possibles différentes couches constituant le dispositit soient réalisées a l'aide d'un matériau polymére organique biorésorbable, connu pour étre le plus biocompatible possible et le moins inflammatoire possible, tel que, mais non limité a un polylactide, un polyglycolide, un polycaprolactame, un polycaprolactone et notamment le polydioxanone, ou d'un copolymére ou mélange des matériaux précités 8. Dispositit selon 'une des revendications 1 a 6, caractérisé en ce que les possibles différentes couches constituant le dispositif soient réalisées a Taide d'un matériau polymére organique biorésorbable selon la revendication 7, parmi lesquels le polydioxanone est préféré. 9. Dispositif selon rune des revendications précédentes, caractérisé en ce que une ou plusieurs possibles différentes couches constituant le dispositif, contiennent, incorporée(s) dans les fibres formant le non-tissé constituant chaque possible couche, une ou plusieurs molécules actives. 10. Dispositif selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'une ou plusieurs parmi les molécules actives se comptent parmi, mais ne sont pas limitées a : les inhibiteurs de enzyme de conversion de Vangiotensine, les cytokines endogénes, les agents influengant la membrane basale, les agents influengant la croissance des cellules endothéliales, les antagonistes ou bloqueurs des adrénorécepteurs, lesWO 2012/114186 PCT/1B2012/000307 7 antagonistes ou bloqueurs des récepteurs cholinergiques, les inhibiteurs d'aldose réductase, les analgésiques, les anesthésiants, les antiallergiques, les anti-inflammatoires, les hypotenseurs, les vasoconstricteurs, les antibactériens, les antiviraux, les antifongiques, les antiprotozoaires, les anti-infecticux, les antitumoraux, les antimétabolites, les inhibiteurs d'angiogénése, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les antibiotiques, les analgésiques, les anthelminthiques, les antiparasitaires, les antiamébiques, les antimicrobiens, les antiglaucomateux, les antinéoplasiques, les immunosuppresseurs, les anti-prostaglandines, les mydriatiques, les myosiques, les inhibiteurs de protéase, les vasodilatateurs, les facteurs de croissance. 11.Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que toutes ou certaines des possibles couches de I'invention sont obtenues par la méthode de I'électrospinning ou de 'électrospinning co-axial. 12, Dispositif selon 'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le diamétre moyen des fibres constituant 'étoffe non tissée est compris entre 1 et 20 micrometres. 13. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que I'espacement moyen entre les fibres est compris entre 2 et 20 fois le diamétre des fibres.INTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No PCT/1B2012/000307 GNitaatei (S/o ADD. According to temational Patent Casateaon (PC) ot both natona clatlication and IPC ‘Minimum dosurertaton seared [onesfcaTonaystonTolwedbycasefoaion syrOR) AGLF AGLK EPO-Internal, WPI Data cris ata bawe seated dang tho, loaned ears (arse aa base a, WaT PTS (C.DOCUNENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT ‘Gxegory | Cision of dooument wth ndoatin, where appropiate ofthe relevant passages Relevanto eam Y US 5 824 072 A (WONG VERNON G [US]) 20 October 1998 (1998-10-20) cited in the application column 1, lines 9-10 column 2, lines 20-31 column 3, lines 4-50 column 7, lines 3-20 colum 10, line 18; claims 1,2 Y US2010/331975 Al (NISSAN ODED [IL] ET AL) 30 December 2010 (2010-12-30) paragraphs [0002], [0020], [0047], [0048], [0067], [0077]; claims 1-13 1-13 3-5,9,16,20,30; figure 2 X] Former documents arate nthe continuation a Box . DX] see patentariy annex Special eeigoree of oted dourite “A durant ting ne ganas tthe at wih ot conned “E eater apoeation or patent but published ono ater the intational tog date sShcton doo ance Sekon or ater te) "0° document referring oan oral isosure, use, exhibition or other leer document published ae the ne atinal fing date opi te and not aonfist th the spoeaton but eed to undertan thepenable arhoury undoing invention "F documento parte relevance; he claimed invention cannotbe ‘onadered novel oranmot be conaceregto involve an venti “Y dcumento parularrelevanoe; he claimed invention samot be ‘onaderedfe valve an vente stp wen the cosurent = ‘ombined wth one or more oar svn sosumets, son combination sig dovous oa person sled nat Dats ofthe acid sompleton the Womatonalseareh 11 July 2012 Date of maing othe Femaional seaeh repom 18/07/2012 ‘Name and malng adress ofthe AT European Patent fie, PB. S818 Ptentinan2 No 3280 HV Rawk Tol (a1 1203000, Fax (e810) 40-5016 Tathoraedofioer Nerté, Birgit Fam POTNGTO orond ooh RonINTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No PCT/1B2012/000307 ‘CiGontincationy DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT ‘catogor? Citation of document wt ination, where cppropiate, fhe relevant passages Relevant alam No x Us 2010/291182 Al (PALASIS MARIA [US] ET AL) 18 November 2010 (2010-11-18) paragraphs [0005], [0007], [0009], [0027], [0028], [0033], [0034], [0037] = [0039]; claims 1,9,293' figure 13; examples 9,11 US 2005/064010 Al (COOPER EUGENE R [US] ET AL) 24 March 2005 (2005-03-24) paragraph [0132]; claim 52 US 2008/020015 Al (CARPENTER KENNETH W [US] ET AL) 24 January 2008 (2008-01-24) paragraphs [0009], [0010], [0027], [0066], [0088], [0089], [0250], [0254]; claim 12 1-13 1-13 1-5,8-12 Fam POTN" arnalon oS De Po BE)INTERNATIONAL SEARCH REPORT Information on patont family membors International application No PCT/1B2012/000307 Patent document Pubilestion Patent family Publeation| cotedin search report date member(s) ‘date us 5824072 A 20-10-1998 AT 274872 T 15-09-2004 AU 1092495 A 06-06-1995 cn 1139375 A 01-01-1997 DE 69433981 D1 07-10-2004 DE 69433981 T2 01-09-2005 ep 0729324 Al 04-09-1996 ES 2231781 13 16-05-2005 YP H09505300 A 27-05-1997 us 5443505 A 22-08-1995 us 5766242 A 16-06-1998 US 5824072 A 20-10-1998 WO 9513765 AL 26-05-1995 US 2010331975 Al 30-12-2010 CA 2764862 Al 29-12-2010 EP 2456399 Al 30-05-2012 US 2010331975 Al 30-12-2010 WO 2010151779 Al 29-12-2010 US 2010291182 Al 18-11-2010 GB 2475610 A 25-05-2011 US 2010291182 Al 18-11-2010 WO 2011062974 Al 26-05-2011 US 2005064010 Al 24-03-2005 AU 2004274026 AL 31-03-2005 AU 2010241473 AL 09-12-2010 cA 2539324 Al 31-03-2005 CN 1882338 A 20-12-2006 CN 102144961 A 10-08-2011 EP 1682132 Al 26-07-2006 JP 2007505932 A 15-03-2007 KR 20060085246 A 26-07-2006 US 2005064010 Al 24-03-2005 US 2009324686 Al 31-12-2009 US 2009324687 Al 31-12-2009 US 2009324688 Al 31-12-2009 US 2009324689 Al 31-12-2009 US 2009324690 Al 31-12-2009 US 2012034279 Al 09-02-2012 WO 2005027906 Al 31-03-2005 US 2008020015 Al 24-01-2008RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE PCT/1B2012/000307 Giant ADD. ‘Selon a lation ntematonale das brevet (Ci) ou a fl elon la lasefeaton national ete C18 me de oasatanton aie Dosuretaton minimaie cone ibaa de dassoron) AGLF AGLK reonerone ‘asa ae donennslocwongua SonsuRve a our dea echarShe amatonae (Tarde bane Go Co ‘echeroheutlecs) EPO-Internal, WPI Data (C.DOCUNENTS CONSIDERES COMME PERTINENTS ‘Gxtogorie" | ldeniicaton des dosurents cs, aves, I eas éohéat indeaon es passages petinents ho. des revendectonsviezos Y US 5 824 072 A (WONG VERNON 6 [US]) 1-13 20 octobre 1998 (1998-10-20) cité dans 1a demande colonne 1, ligne 9-10 colonne 2, ligne 20-31 colonne 3, ligne 4-50 colonne 7, ligne 3-20 colonne 10, ligne 18; revendications 1,2 Y US2010/331975 Al (NISSAN ODED [IL] ET AL) 1-13 30 décembre 2010 (2010-12-30) alinéas [0002], [0020], [0047], [0048], [0067], [0077]; revendications 3-5,9,16,20,30; figure 2 X] voirta suite du cacke¢ pouraindela te des dosuments DC] tse documents de fais de brevets sotindauts en annexe Galsgorasepesalos de dooumeis ote “T dooumantutirus pub apr la date de pdt etematonl ou a “4 oan inant gl cen arora eteonteenaripan ators C a teohnke periment, Pale pou comprenae le penelbe "E document antieu, mais publ la date de pdt international ee ear eee vente ‘uapree cot cate “Le dooument peuvent trun doit aur une revenloton de ‘or os ote pour Sterner a cate So puheaton ue otation os pour une son speciale fee vino "0° documents erent aune diigation ore, aun usage, & etinentnventon revenge renga ny pusurs autos srermtchon Sa nese Salmons ae Marename oe wae Cat Sere * secnaeenaicanc an wherocuaa “t:cumertcitatpae gente ai ev Tals ainietela wc Vsmalonal a oesbreor aoe Dass expen pret per acer omaiDne 11 juillet 2012 18/07/2012 ‘Nom acrestepostae de Tadiniaton chargee de areaherche itematonale | Fonoiomnare atone (foe Euepeen des Srevets, PS 5818 Patetaan 2, SU"32e0 flew Fac (30-7 8000018 Nerté, BirgitRAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE PCT/1B2012/000307 ea) DOCUMENTS CONSTDERES CORE PERTNENTS Catégorie] dentition dos documents cits, ave, te cas éehéantinccation dos passages pertinent ra des revenssatonsvieses x Us 2010/291182 Al (PALASIS MARIA [US] ET 1-13 AL) 18 novembre 2010 (2010-11-18) alinéas [0005], [0007], [0009], [0027], fooz8], [0033], [0034], [0037] - [0039]; revendications 1,9,29; figure 13; exemples 9,11 A Us 2005/064010 Al (COOPER EUGENE R [US] ET 1-13 AL) 24 mars 2005 (2005-03-24) alinéa [0132]; revendication 52 A US 2008/020015 Al (CARPENTER KENNETH W 1-5,8-12 [US] ET AL) 24 janvier 2008 (2008-01-24) alinéas [0009], [0010], [0027], [0066], [0088], [0089], [0250], [0254]; revendication 12 TENEIO oe do doar Tone on 20)RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE Renceignementsrelaits aux membres de families do brevets PCT/1B2012/000307 Document brevet Date de Membres) dla Date de au rapport de recherche publication famile de brevet(s) publication us 5824072 A 20-10-1998 AT 274872 T 15-09-2004 AU 1092495 A 06-06-1995 cn 1139375 A 01-01-1997 DE 69433981 D1 07-10-2004 DE 69433981 T2 01-09-2005 ep 0729324 Al 04-09-1996 ES 2231781 13 16-05-2005 YP H09505300 A 27-05-1997 us 5443505 A 22-08-1995 us 5766242 A 16-06-1998 US 5824072 A 20-10-1998 WO 9513765 AL 26-05-1995 US 2010331975 Al 30-12-2010 CA 2764862 Al 29-12-2010 EP 2456399 Al 30-05-2012 US 2010331975 Al 30-12-2010 WO 2010151779 Al 29-12-2010 US 2010291182 Al 18-11-2010 GB 2475610 A 25-05-2011 US 2010291182 Al 18-11-2010 WO 2011062974 Al 26-05-2011 US 2005064010 Al 24-03-2005 AU 2004274026 AL 31-03-2005 AU 2010241473 AL 09-12-2010 cA 2539324 Al 31-03-2005 CN 1882338 A 20-12-2006 CN 102144961 A 10-08-2011 EP 1682132 Al 26-07-2006 JP 2007505932 A 15-03-2007 KR 20060085246 A 26-07-2006 US 2005064010 Al 24-03-2005 US 2009324686 Al 31-12-2009 US 2009324687 Al 31-12-2009 US 2009324688 Al 31-12-2009 US 2009324689 Al 31-12-2009 US 2009324690 Al 31-12-2009 US 2012034279 Al 09-02-2012 WO 2005027906 Al 31-03-2005 US 2008020015 Al 24-01-2008