< 2 a = a S a 9 S (2p EMANDE INTERNATIONALE PUBLIEE EN VERTU DU TRAITE DE COOPERATION EN MATIEI BREVETS (PCT) A MOO A Bureau interations] Z (10) Numéro de publication internationale eect DO ChET) Wipoipot WO 2012/114138 Al 4 (19) Organisation Mondiale de Ia Propriété Intetlectuetle (SI) Classification Internationale des brevets (81) Bats désignés (seu indication contraire, pour tout tire AGLF 9/00 2006.01) de protection nationale disponible) AB, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, (21) Numéro de la demande internationale soe Fi s eI Rcramzoriedesze CA Cl, CL, CN, CO, CR: CU CZ, DE; DK. DM, DO, 12, EC, FE, FG, FS, Fl, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, (22) Date de dépot international HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, 21 fivrier2011 21.02.2011) KZ, LA LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, . (MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ 25) Langue de dépit ffangais OM, PE, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, (26) Langue de publication finagais. _ SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, TJ, TM, TN, TR TT, TZ, UA. UG, US, UZ, VC.VN,ZA,Z¥, 2 (70, Déposant pour tons es Ets désignés sauf US) : CERE BEL-INVIST SA [CIICH} Boulevard de Grancy 1, C1. 4 ts signs (Sau indication contraire, pour tout ttre 1001 Lausanne (CH, de protection régionale disponible) : ARIPO (BW, GH, GM, KP, LR, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG (7) Inventeurss et 2M, ZW), eurasion (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TI, (75) InventeursDéposants (pour US seulement) + DELLA TM), européen (AL, AT, BE, BG, CH, CY. CZ, DE, DK MARTINA, Alberto {CH/CH]; Avenue Alois Hugonnet PP, FS, Fl, PR, GB, GR HR. HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, 15, CH-I110 Morges (CH), ANDRIEU, Raymond MC, MK, MT, NL NO, PL, PT, RO, RS, SE, SI, SK, SM, [HICH]; Chemin de Chants-Merloz 7, CH-1137 Yens TR), OAPL (BE, BJ, CF, CG, Cl. CM, GA, GN, GQ, GW, (CH). GRUBER, Denis [FR/ER); 19 rue Raymond Le- ML, MR, NE, SN, TD, TG). ‘cour, F-76290 Fontaine La Mallet (FR). LE GOFF, Phe, Tippe [FR/CH]; Chemin de la Biolleyte 5, F106 Epa Publige linges (CH), ‘avee rapport de recherche internationale (Art. 21(3)) (74) Mandataire : MICHELI & CIE SA; 122, rue de Genove, CP 61, CH-1226 Thonex (CH). (64 Title : BIODEGRADABLE IMPLANTS FOR THE CONTROLLED SUBCONJUNCTIVAL RELEASE OF AN ACTIVE MOLECULE (64) Titre : IMPLANTS BIODEGRADABLES POUR LA LIB LECULE ACTIVE RATION CONTROLEE SOUS-CONJONCTIVALE DUNE MO- (57) Abstract : Tae invention relates to a biodegradable device in the form of a small patch, which ean be implanted surgically un ser the conjunctiva, enabling the controlled aad sustained release of one or more active molecules. The pach in question is provided in the form of a small piece of non-woven fabric consisting of one or more layers, the characteristics of which can vary in tems of the included active molecule(s) andor the controlled release properties, (57) Abrégé : Linvention est un disposi biodégradable sous forme dun petit patch, implantable chirurgicalement sous a conjone: tive, permettant la libération contrSiée et prolongée dune ou plusieurs molécules actives. Le patch en question se présente sous 1a forme dun petit morceau détofle non-tise constitué une ou plusieurs couches dont les carsctritiques peuvent varieren termes de molécule(s) setive(s)incorporée(s) evou de propridtés de libération contsléeWO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 1 IMPLANTS BIODEGRADABLES POUR LA LIBERATION CONTROLEE SOUS-CONJONCTIVALE D'UNE MOLECULE ACTIVE La présente invention conceme le domaine des dispositifs ou des implants destinés a étre implantés dans ceil. Elle porte sur un dispositif biodegradable destiné a étre inséré sous la conjonctive, sous un volet établi chirurgicalement, afin de libérer in situ une molécule active. Dans presque tous les cas de chirurgie de I'ceil, il est nécessaire de prescrire des traitements postopératoires, que ce soit a des fins préventives pour éviter par exemple des infections du site opéré, a des fins de réduction des effets secondaires et des risques postopératoires de la chirurgie (Antibiotiques, anti- inflammatoires, antidouleur, hydratants, etc.) ou encore pour 'amélioration de Veffet du traitement. En raison de l'anatomie et la physiologie de ceil, il est souvent difficile d'obtenir par des voies systémiques des doses de molécule active efficaces dans cet organe sans atteindre des doses induisant de sérieux effets secondaires. C'est pourquoi, dans la plupart des traitements postopératoires, ainsi que pour le traitement des maladies chroniques de l'ceil, on utilise des collyres qui doivent étre administrés aux patients une ou plusieurs fois par jour. Or ce type de traitement posséde plusieurs limitations. En effet, il est dépendant de l'assiduité du patient qui peut étre trés variable puisque les pathologies de ceil sont souvent indolores et le soulagement ressenti administration du médicament est donc trés faible. Ensuite, les formulations liquides sont vite éliminées par les larmes et la dilution dans I'ceil dépend de la sécheresse de ceil de chaque patient. Ainsi, une trés faible partie de la dose administrée atteint les tissus intraoculaires et la dose effective est trés variable d'un individu a l'autre. C'est pourquoi les collyres sont fortement dosés, leur administration doit étre répétée, et la dose effective est mal contrélée. COPIE DE CONFIRMATIONWO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 2 Ce probléme a conduit au développement de systémes de libération contrélée de molécules actives permettant 'administration localisée de doses précises. Ces syst@mes ont souvent aussi l'avantage de permettre une libération prolongée de molécule active et d’éviter ainsi les administrations répétées du médicament. Dans le cas des applications oculaires, il existe plusieurs types de systémes visant un tel but. II est possible de classer dans un premier type les dispositifs permanents utilisant soit des procédés physico-chimiques soit des procédés mécaniques pour libérer le médicament. Les microparticules ou microcapsules peuvent constituer un deuxiéme type. Finalement, il existe des implants de type “plaque(s)" ou “feuillet(s)" que lon peut regrouper dans un troisiéme type. Le premier type présente des désavantages notables parmi lesquels il est possible de citer la nécessité d'implanter un dispositif constituant un corps 6tranger dans ceil et/ou sa proximité (avec la géne pour le patient que cela peut constituer), les risques de rejet et/ou diinfection liés a une telle implantation et la nécessité d’éventuellement de devoir procéder 4 une deuxiéme intervention pour extraire implant lorsque le traitement est terminé. Le deuxiéme type implique pour son utilisation des techniques de déposition des microparticules ou des microcapsules, soit par voie liquide lorsque les capsules sont en suspension, soit par voie solide lorsqu'elles se présentent sous forme de poudre, difficiles a maitriser dans le cadre d'une opération de chirurgie ophtalmique. Dans le premier cas, le praticien se trouvera confronté aux mémes problémes que le patient qui s'auto-instille un collyre, c'est-a-dire que la quantité totale de microcapsules effectivement déposée (et donc de molécule active administrée) est difficile a contréler. Dans le deuxiéme cas, la manipulation d'une poudre est difficile en salle d'opération et sa déposition dans un endroit particulier de ceil, naturel et/ou obtenu par chirurgie, est délicate.WO 2012/114138 PCT/1B2011/000324 3 Le troisiéme type est vraisemblablement le plus adapté a 'anatomie et a la fonction oculaire de méme qu’a son implantation dans le cadre d'une chirurgie cophtalmique. Cependant, les dispositifs connus a ce jour pour les applications cophtalmiques sont de type monolithique. De plus, les polyméres utilisés pour constituer ces implants, principalement des polylactides, des polyglycolides et des combinaisons de ces deux types de polyméres, ont des caractéristiques mécaniques qui rendent ces implants rigides et cassants s'ils sont congus trop épais. La présente invention permet de remédier aux inconvénients de l'art antérieur et se distingue par les caractéristiques énoncées a la revendication 1 L’invention va maintenant étre décrite en détail dans la description qui suit. Succinctement, invention est un dispositif biodégradable sous forme d'un petit pansement, implantable chirurgicalement sous la conjonctive. Contrairement aux dispositifs de ce type décrits a ce jour dans la littérature, Vinvention se présente sous la forme d'un morceau d'étoffe, de taille a étre implanté dans il, constituée de fibres de polymére biodégradable non tissées & lintérieur desquelles la molécule active est dispersée. Cette morphologie de matériau permet de s'affranchir des problémes de rigidité des polyméres constituant implant, 'étoffe ainsi réalisée étant naturellement souple. Linvention est un dispositif médical destiné a étre implanté sous la conjonctive dans le cadre d'une chirurgie ophtalmique. II s‘agit plus précisément d'un patch découpé dans une étoffe non tissée. Le patch posséde des dimensions adaptées a son implantation par voie chirurgicale sous la conjonctive, typiquement quelques millimétres de long et de large et quelques dixiémes de millimétres d'épaisseur. L’étoffe dans laquelle le patch selon linvention est découpé peut étre constituée d'une ou plusieurs “couches” de fibres, solidaires entre-elles, chacuneWO 2012/114138 PCT/1B2011/000324 4 des couches pouvant étre identique ou différente des autres en termes de dimensions, caractéristique et/ou de constituants. Par ailleurs, chacune de ces couches peut étre homogéne ou voir une ou plusieurs de ses caractéristiques varier au travers de la couche. A des fins dexplication des variations possibles des caractéristiques au sein d'une méme couche, il est possible de donner un exemple non limitant : une couche constituée d'un gradient, constant ou variable, d’épaisseur des fibres constituant la couche ou d'un gradient de porosité entre les fibres. Les possibles différentes couches du patch selon invention peuvent étre solidaires entre-elles par leur mise en oeuvre, c'est a dire que le procédé permettant de réaliser les différentes couches est apte en lui méme a faire en sorte que les éventuelles couches successives restent solidaires entre-elles sans utilisation de moyens autres. Alternativement, il est possible d'utiliser des techniques de soudure, notamment de soudure autogéne, ou de collage, notamment avec un adhésif biologique, biocompatible et préférentiellement biodégradable. Dans le patch est incorporé, dissous dans la masse des fibres composant la structure d'une ou de plusieurs couches de l'étoffe, une ou plusieurs molécules actives, pouvant étre différentes d'une couche a l'autre. Un seul ou plusieurs polyméres organiques, dans ce denier cas sous forme de copolyméres ou de mélanges, tous biocompatibles et biorésorbables, préférentiellement le moins inflammatoires possibles, de préférence chimiquement proches, mais pouvant avoir des vitesses de dégradation différentes, peuvent étre utilisés pour réaliser tout ou partie des possibles différentes couches du patch. Pour constituer les fibres de chaque couche du non-tissé selon I'invention, le ou les polyméres organiques choisis, ou leur(s) éventuel(s) copolymére(s) ou mélange(s), sont préférablement hydrophobes afin que la résorption des fibres, enWO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 5 milieu physiologique dans les tissus, se déroule préférentiellement par érosion, la pénétration de 'eau dans les fibres étant limitée. Ce mode de dégradation permet d'obtenir des temps de résorption plus longs, indispensables afin que la présence de implant soit suffisamment longue pour atteindre des durées de libération intéressantes pour les applications ophtaimiques. De plus, le gonflement du polymére étant réduit, la diffusion de la molécule active hors de la masse des fibres ou elle est incorporée, n'est pas accélérée. Cela permet, de maniére avantageuse, un meilleur contrdle et une prolongation de la libération de la molécule active hors des fibres. I convient a ce point de définir les polyméres qui entrent dans le cadre de la présente invention. 1I peut s‘agir, pour chaque possible couche de I'étoffe, d'un polymére unique ou d'un copolymére ou d'un mélange de différents polyméres tels que décrits ci-aprés. L’adjectif "organique", utilisé ici pour qualifier le polymere, est employé dans le sens chimique du terme. C’est-a-dire qu'il est constitué d'un ou de plusieurs composés chimiques a base essentiellement de carbone (C), d'hydrogéne (H), d'oxygéne (0) et/ou d’azote (N) avec éventuellement un ou des hétéroatomes comme le soufre (S), le chloe (Cl), le phosphore (P) et/ou des oligoéléments, en proportions extrémement minoritaires. Par biorésorbable, on entend ici un corps chimique apte a se biodégrader et se résorber dans le milieu organique corporel, c'est-a-dire a disparaitre, entiérement ou presque, en présence des tissus et des fluides organiques du corps qui éliminent les produits de dégradation, et ceci a la température corporelle. II est prévu selon I'invention que le dispositif se résorbe tout en libérant la ou les molécules actives, durant le temps de présence in situ, correspondant a un délai suffisant afin que l'effet thérapeutique visé soit atteint.WO 2012/114138 PCT/1B2011/000324 6 Une telle durée peut étre de ordre de quelques jours 4 quelques mois. Les matériaux polyméres biocompatibles et biodégradables sont, comme les molécules biologiques, des composés organiques. Préférentiellement mais pas nécessairement, les polyméres biodégradables envisagés pour I'invention sont choisis parmi ceux se dégradant sans étre impliqués directement dans les processus métaboliques et notamment n’étant pas sensibles a l'activité enzymatique. Ces polyméres ne se biorésorbent que sous effet de processus physico-chimiques, notamment hydrolyse, indépendamment de l'activité métabolique ou enzymatique. Toutefois les produits de cette résorption, eux, peuvent étre impliqués dans activité des cellules et des enzymes pour étre eux- mémes éventuellement dégradés, excrétés et/ou éliminés. Les natures chimiques des principaux polyméres conus pour étre biorésorbables regroupent les polyesters, les polyorthoesters, les polyanhydrides, les poly(éther) esters, les polyaminoacides et les polydepsipeptides (Par exemple : Buchholz B " Analysis and characterization of resorbable dl-lactide-trimethylene carbonate copolyesters " Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 1993; 4(4):381-388.) De fagon schématique, mais non exhaustive, les polyméres organiques biorésorbables peuvent étre décrits par un motif de base répondant a la formule générale semi-développée suivante : ~EX1-C(OPR-Y1-S1--LX-C(O)-Re-V2Sz]~ éq.1 dans laquelle : C(O) désigne un groupement >C=O, i.e. un groupement cétone ou partie d'un acide carboxyliqueWO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 7 X;etX2 _désignent un atome d’oxygéne (-O-) ou un groupement amine secondaire (-NH-), qui peut devenir une liaison amide Y; (resp. Y2) _désigne un atome d’oxygéne (-O-), un groupement (NHL), ou une liaison chimique simple ou double reliant directement R; a S; (resp. Ro & S2) Ry; Rz;S:etSz désignent des chaines carbonées linéaires ou ramifiges de 0 a 10 atomes de carbone, saturées ou partiellement insaturées, portant ou non des heétéroatomes. Dans un cas particulier, si X; et X2, Ri et R2, Yret Y2 ainsi que S; et S2 sont identiques deux a deux, alors le premier monomére (celui dont les indices sont 1) est identique au second (celui dont les indices sont 2) et il s’agit alors d'un homopolymére. Dans les cas contraires, il s'agit de copolyméres. De fagon particuliére, pour éviter d’étre exposé aux mécanismes de dégradation protéique par les enzymes qui attaquent les protéines et lysent les liaisons amides ou peptidiques (protéases, peptidases), il est préférable de choisir des matériaux polyméres ne comportant pas de fonction amide ni méme de fonction amine. Les matériaux polyméres biorésorbables sont donc de préférence polymérisés a partir de monoméres ne comportant pas de fonction amine (-NH2, — NH- ou =N-) donc pas d’azote (N). On écartera done, dans la formule générale synthétique précédente, tous les cas oii les groupements X1, Y1, Xo, Y2 sont des groupements amines. Les groupes X; et Xz sont done constitués d'un atome d’oxygéne ou liaison éther -O- (qui devient une liaison ester puisque formant -O— COR)WO 2012/114138 PCT/1B2011/000324 8 Ainsi, parmi la vaste classe des familles précédentes, est apparue une structure avantageuse prenant la forme suivante : ~{-O-C(O) -R1-Y1-S1-J-+[-O-C(0)-Ro-Y2-S2-}~ €q.2 dans laquelle : -O-C(O)- désigne une partie du polymére formée par un groupement -O-C=0, c'est-a-dire une liaison ester RyetRz désignent une chaine carbonée, linéaire ou ramifiée, comptant de 0 a 10 atomes de carbone (C) et de préférence de 0a3C Y; (resp. Y2) _désigne un atome d'oxygene (ie. une liaison éther ou fonction alcool) ou bien une liaison chimique, simple ou double, reliant R1 a S; (resp. R2 a Se) S;etS2 désignent une chaine carbonée, linéaire ou rami comptant de 0 4 10 atomes de carbone (C) et de préférence de 0. 3C. Parmi ces types de polyméres, deux apparaissent plus particuliérement intéressants. Le premier type est obtenu lorsque Y; ou Y2 est un atome d’oxygéne, donnant respectivement les structures ~{-O-C(O)-R;-O-S-}~ et ~[-O-C(O)-R-- O-Sz]~, c'est-a-dire des ester-éther. L’autre type, plus simple, est obtenu quand Y; ou Y2 est une liaison chimique directe (simple ou double), donnant respectivement les structures ~[-O-C(O)-R-}~ ou ~[-O-C(0)-Ri-}~ dans lesquelles R, ou Ry sont des chaines carbonées comptant de 0 @ 20 atomes de carbone, de préférence de 0a 6 C. Ainsi, parmi ces deux deniers types de polymeéres, correspondant aux deux vastes familles des poly(esters-éthers) et des polyesters, tout ou partie duWO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 9 dispositif de invention devrait avantageusement se composer des homopolyméres que sont les polylactides (ou Ri=Ri et est un groupe -CH(CHs)- ), les polyglycolides (ou R=Ry et est un groupe -CH7~ ) et les polydioxanones (ol! Ry=Rz et est un groupe ~CHz~ et ol! S=S; est un groupe —CHz-CH;— ), ainsi que leurs copolyméres ou mélanges. Cependant, d'autres homopolyméres et copolymeéres de la série ou leurs mélanges pourront étre mis en ceuvre. Alternativement, un autre type de polymére organique biorésorbable intéressant pour la réalisation de tout ou partie du dispositif de invention est celui correspondant aux cas ou, dans 'éq.2, R; et/ou Re disparait, remplacé par une liaison chimique simple ou double donnant la formule semi-développée suivante : ~{-0-C(0)-Y;-S1-+-0-C(O)-Y2-S2-}~ éq.3 Dans ce cas, si Y; et respectivement Y2 désignent un atome d'oxygéne et Sy et Sp des chaines carbonées linéaires ou ramifiés, alors le polymére résultant ~{- O-C(O)-0-S;-]~[-O-C(0)-O-S_-}~ est un poly(alkylénecarbonate) (si $=S2) ou un poly(co-alkylénecarbonate) (si S:#S2). Ces polyméres ont la faculté de se résorber in vivo selon des modes de résorption établis et prévisibles, notamment dans leur durée, indépendants de activité organique du tissu, et dont la vitesse de dégradation chimique est principalement lige a la température, cette demiére étant sensiblement constante dans les tissus humains. II devient possible ainsi de différer et de moduler la résorption du dispositif selon l'invention, en plus de la variation de la microstructure des possibles couches du non-tissé, en fonction du ou des matériaux polyméres choisis parmi de telles familles de matériaux polyméres organiques biorésorbables. De cette fagon, il est possible de constituer les possibles différentes couches du non-tissé & partir d'un polymere ou d'un copolymére ou mélange de polymeéres différent, afinWO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 10 d'attribuer a chaque couche des propriétés différentes de libération de la ou des molécules actives qu'elle contient. Parmi les polyméres considérés, les polydioxanones sont reconnus pour ne provoquer quasiment pas de réaction inflammatoire, ce qui en fait des candidats de choix pour les applications ophtalmiques envisagées. Ils sont par ailleurs largement agréés et utilisés comme matériaux pour la fabrication de fils de suture employés dans le cadre de la chirurgie de lceil Les molécules actives envisagées pour étre incorporées dans les fibres constituant 'étoffe dans laquelle les dispositifs sont découpés, se comptent préférentiellement, mais non nécessairement, parmi celles couramment utilisées dans les traitements des pathologies oculaires. De maniére non exhaustive on citera les molécules appartenant aux classes suivantes: les inhibiteurs de 'enzyme de conversion de l'angiotensine, les cytokines endogénes, les agents influengant la membrane basale, les agents influengant la croissance des cellules endothéliales, les antagonistes ou bloqueurs des adrénorécepteurs, les antagonistes ou bloqueurs des récepteurs cholinergiques, les inhibiteurs d'aldose réductase, les analgésiques, les anesthésiants, les antiallergiques, les anti-inflammatoires, les hypotenseurs, les vasoconstricteurs, les antibactériens, les antiviraux, les antifongiques, les antiprotozoaires, les anti-infectieux, les antitumoraux, les antimétabolites, les inhibiteurs d'angiogénése, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les antibiotiques, les analgésiques, les anthelminthiques, les antiparasitaires, les antiamébiques, les antimicrobiens, les antiglaucomateux, les antinéoplasiques, les immunosuppresseurs, les anti-prostaglandines, les mydriatiques, les myosiques, les inhibiteurs de protéase, les vasodilatateurs, les facteurs de croissance, etc. De facon avantageuse, mais non nécessaire, il est prévu de réaliser toutes ou certaines des possibles différentes couches constituant I'étoffe, dans laquelle le patch est découpé, par la méthode connue sous le nom d'électrospinning. CetteWO 2012/114138 PCT/1B2011/000324 1 méthode, consiste a étirer a l'aide d'une différence de potentiel électrique une fibre produite par un systéme d’extrusion d'un fondu ou d'une solution de polymére(s). Dans ce demier cas, le solvant peut étre simple ou constitué d'un mélange de solvants. Dans la suite, on utilisera « solvant » dans un sens large, désignant aussi bien les solvants simples que les mélanges de solvants. En variant les différents paramétres de mise en ceuvre de la méthode, il est possible de contréler les caractéristiques de 'étoffe non-tissée produite et ainsi les propriétés de libération de la ou des molécule(s) active(s). Parmi ces parameétres, on citera de fagon non exhaustive: les caractéristiques (notamment le poids moléculaire moyen, la distribution des poids moléculaires, 'architecture moléculaire (linéaire, branchée, etc.) du ou des polyméres mis en ceuvre, les caractéristiques du fondu ou de la solution de polymére(s) telles que la viscosité et sa tension de surface, la différence de potentiel appliquée entre la buse du systéme d'extrusion et la cible recevant la fibre projetée, la distance entre ces mémes buse et cible, le débit produit par le systéme d'extrusion. Dans le cas, d'une solution, ces caractéristiques dépendent également du solvant choisi et notamment, mais pas seulement, de la concentration. West ainsi possible d'obtenir des étoffes constituées de fibres dont le diamétre peut aller de quelques dizaines de nanométres 4 quelques dizaines de micrometres. Ces fibres peuvent étre plus ou moins “fusionnées" entre elles, pouvant aller jusqu'a former des films continus, a un extréme de la gamme, ou des structures ressemblant au sucre filé ou au coton a l'autre extréme. Avantageusement, les structures de type feutre, oi! les fibres forment un tapis et sont tout ou partiellement fusionnées en leurs points de contact, sont généralement préférées. Dans le cas de 'électrospinning, incorporation de la ou des molécules actives peut se faire de deux fagons. Lorsque la ou les molécules actives sont solubles dans le méme solvant que le ou les polyméres et qu’elles ne sont pasWO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 12 dénaturées par le solvant et/ou le ou les polyméres, il suffit simplement de les ajouter a la solution dans les proportions voulues. Sila ou les molécules actives ne sont pas solubles dans le solvant utilisé et/ou seraient dénaturées par I'interaction avec le ou les polyméres et/ou le solvant, il est possible d'utiliser la technique de 'électrospinning co-axial. Cette technique consiste a débiter simultanément, a l'aide d'une double buse concentrique, la solution de ou des polyméres qui constituera r'enveloppe des fibres et la solution de la ou des molécules actives qui constituera le coeur des fibres. Cette technique impose simplement que les deux solvants, celui du ou des polyméres et celui de la ou des molécules actives, ne soient pas miscibles, et également une plus grande maitrise des différents paramétres de mise en ceuvre de la méthode. II faut en effet régler ces paramétres, notamment le ratio des débits des deux solutions, afin de permette la formation d'une structure cceur- envelope continue. est aussi possible d'incorporer une ou des molécules actives dans le ou les polyméres formant 'enveloppe d'une telle structure et introduire ces memes molécules actives ou d'autres dans le coeur creux des fibres lorsque cela est désirable pour moduler les temps de libération des (éventuellement différentes) molécules actives.WO 2012/114138 PCT/1B2011/000324 13 REVENDICATIONS 1. Dispositif implantable chirurgicalement dans |'ceil permettant la libération prolongée et contrélée d'une ou plusieurs molécules actives se présentant sous la forme d'un morceau d’étoffe non-tissée souple. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif est constitué d’un ou de plusieurs matériaux polyméres organiques biorésorbables. 3. Dispositif selon 'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif est constitué d'au moins une couche d’étoffe non-tissée. 4. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif est constitué d'une seule ou plusieurs couches dont les caractéristiques peuvent varier a travers une seule, plusieurs ou chacune des couches. 5. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les possibles différentes couches constituant le dispositif restent solidaires entre-elles par voie de mise en ceuvre des couches successives. 6. Dispositif selon les revendications 1 4 4, caractérisé en ce que les possibles différentes couches constituant le dispositif restent solidaires entre-elles par voie de soudure, notamment de soudure autogéne, ou de collage, notamment avec un adhésif biologique, biocompatible et préférentiellement biodégradable. 7. Dispositif selon rune des revendications précédentes, caractérisé en ce que chacune des possibles différentes couches constituant le dispositif sont réalisées a l'aide d'un matériau polymere organique biorésorbable, connu pour étre le plus biocompatible possible et le moins inflammatoire possible,WO 2012/114138 PCT/IB2011/000324 10. 11. 14 tel que, mais non limité a un polylactide, un polyglycolide, un polycaprolactame, un polycaprolactone et notamment le polydioxanone, ou d'un copolymére ou mélange des matériaux précités. Dispositif selon les revendications 1 a 6, caractérisé en ce que les possibles différentes couches constituant le dispositif sont réalisées a l'aide d'un matériau polymére organique biorésorbable, parmi lesquels le polydioxanone est préféré. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que une ou plusieurs possibles différentes couches constituant le dispositif, contiennent, incorporée(s) dans les fibres formant le non-tissé constituant chaque possible couche, une ou plusieurs molécules actives. |. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que une ou plusieurs parmi les molécules actives se comptent parmi, mais ne sont pas limitées a : les inhibiteurs de enzyme de conversion de angiotensine, les cytokines endogénes, les agents influengant la membrane basale, les agents influengant la croissance des cellules. endothéliales, les antagonistes ou bloqueurs des adrénorécepteurs, les antagonistes ou bloqueurs des récepteurs cholinergiques, les inhibiteurs d'aldose réductase, les analgésiques, les anesthésiants, les antiallergiques, les anti-inflammatoires, les hypotenseurs, les vasoconstricteurs, les antibactériens, les antiviraux, les antifongiques, les antiprotozoaires, les anti-infectieux, les antitumoraux, les antimétabolites, les inhibiteurs d'angiogénése, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les antibiotiques, les analgésiques, les anthelminthiques, les antiparasitaires, les antiamébiques, les antimicrobiens, les antiglaucomateux, les antinéoplasiques, les immunosuppresseurs, les anti-prostaglandines, les mydriatiques, les myosiques, les inhibiteurs de protéase, les vasodilatateurs, les facteurs de croissance. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que toutes ou certaines des possibles couches de I'invention sont obtenues par la méthode de I'électrospinning ou de I'électrospinning co-axial.INTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No PCT/182011/000324 piitastcit) oe ADD. According to nenational Patent Casaleation (PC) oto both national easeiicaton an IPC AGIF AG1K Tinimur dooureriation searohed (sloseioaton oyster olowedbycastiatonoyROR) EpO-Internal, WPI Data ‘Beaton data base oonuied dung the Wematonl sarah (arte of data base and, where prada soar Tae wed) ‘C.DOCUNENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category | Ctaion of document, wth ndecton, wher appropriate, of the relevant passages Felevarto chamno colum 1, lines 9-10 colum 2, lines 20-31 colum 3, lines 4-50 1 [0066], (0088), [0089], 1,2,4,7.8,12 colum 7, line 3 - column 9, line 21 column 9, lines 63-65; claims 1,2; figure [0027], (0250); claims x US 5 824 072 A (WONG VERNON G [US]) 1-10 20 October 1998 (1998-10-20) x US2008/020015 Al (CARPENTER KENNETH W 1-5,8-11 [Us] ET AL) 24 January 2008 (2008-01-24) Paragraphs [0009], [0010], Xi] Futer document ar ite inthe continuation of Bax DC] see patent tamiy amex ~Spadalealegoree oToted doounen ‘considered tobe of parla felevarce “Eerste on crater be bien “ths Stdto etabinn he pabscabon diet weer Staton or ether apecial ease fas apeateg) “O° document relering to an oral actosue, use, exhbiton or “P* cooumantpubched pric tothe intematona lng date bt Teer thon the prorty cto amd irc da nd nt sani wit be spin at ‘vention ‘snnatbe sonedered novel or cannet be conidered to “Y* cooumantot parole reevanos; the clmed invention ‘cannot cenederedienvavean verve eep wien the ‘oumert combined ith one or more oer such ou ‘met sch srnadon bang Svan a pron sed “3° cooument member ofthe same patent fay ate othe atul completion the hlamaionalecaoh 16 December 2011 Dats ol maling of lemainal enrah reno 23/12/2011 Narre and naling acess ofthe ISAT Nea280 HV Bi Tel 31-70) 402040, Fax (931-1) 40-9016 Fathorzed fear Merté, Birgit Fam POTENENG ein Be) HF EOED)INTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No ET AL) 21 December 2006 (2006-12-21) paragraphs [0001], [0072], [0169] PCT/182011/000324 Cantraton)- BOCUENTS CONSTDERED TO BE RELEVANT Ctegor7* | Caton of doument wh noon, where apport, othe leant passanes Relves A US 2005/064010 Al (COOPER EUGENE R [US] ET 1-10 AL) 24 March 2005 (2005-03-24) paragraphs [0064], [0065], [0114], [0132], [6153], [0182]; claim 52 A US 2006/286063 Al (SHEBUSKI RONALD J [US] 1,7,8 Fay POTIBN2N0rruaon eS Be OT BOINTERNATIONAL SEARCH REPORT Information on patont family members International application No US 2005064010 us 2005064010 2006286063 PCT/1B2011/000324 Patent document Pulblostion Patent family Publeation cotedin search report date member(s) ‘ate us 5824072 A 20-10-1998 NONE US 2008020015 Al © 24-01-2008 NONE 24-03-2005 Al 24-03-2005 US AL US 2009324686 Al 31-12-2009 US 2009324687 Al 31-12-2009 US 2009324688 Al 31-12-2009 US 2009324689 Al 31-12-2009 US 2009324690 AL 31-12-2009 US 2006286063 Al 21-12-2006 US 2005084514 21-04-2005 21-12-2006 Fan PETE pt a en p20)RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE PCT/182011/000324 ag oe ADD. ‘Selon a lation inemationale des brevet (Ci) ou fi elon la lassen national ta C18 Dosumeraon minmale cereus (ystome de clasticton suv Ge ymibole Ge Sasser) AGIF AIK reonerone ari coo au oo oo (OMT bate Grane ous ea FT EpO-Internal, WPI Data (C.DOCUNENTS CONSIDERES COMME PERTINENTS Categorie” | iertieaton des documents tes, aves, eas edhart, Inelaton des passages periments ro. es evendeations sees x US 5 824 072 A (WONG VERNON G [US]) 1-10 20 octobre 1998 (1998-10-20) colonne 1, ligne 9-10 colonne 2, ligne 20-31 colonne 3, ligne 4-50 colonne 7, ligne 3 - colonne 9, ligne 21 colonne 9, ligne 63-65; revendications 1,25 figure 1 x US2008/020015 Al (CARPENTER KENNETH W 1-5,8-11 [Us] ET AL) 24 janvier 2008 (2008-01-24) alinéas [0009], [0010], [0027], [0066], [0088], [0089], [0250]; revendications 1,2,4,7.8,12 Xi] veins cute a ade c pour linc ete des documents DC] Lx documents de famies de brevets sontnaques en annexe ~Galtgeresepeaales de doouneris tee [> Gonmaniuteneu pews nds de dest munanalouk ate Se pro et appatanenartpas aa elo “A” cooumentdefiazant eta générale atechnique, non cate pri elispparienenant pas feat ela ex _ iid comme parboulerement pertinent ‘via ore consuat in base de vention “ agmetpr oan dws evden SeSeessenr gemecieian tac re oon pour aetermngr i ee de Rarer Ue “¥-ceoument patouereetperien[reron revenue ‘autre tation ou pour une ‘péoiale (tlle quindiguée) ine peut ere coneidérée comme impliquant une activité inventive “cena ron oh a oon bbemunencne rigtonae smn carmela ee Setar sis one ae at ae “P* document publie avant a date de depotintemational, mais [Pour une personne du moter ee ea “tomer tape lm neces a aga eh ana i aT TOs i dfn pn pot oa ATOR 16 décembre 2011 23/12/2011 Teaharchetemationale | Fonolonnare aoree Talc) shoo, Merté, Birgit Fame POTTONENG Gna eal er)RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE PCT/182011/000324 ‘Iau DOCUMENTS CONSIDERES COMME PERTINENTS ET AL) 21 décembre 2006 (2006-12-21) alinéas [0001], [0072], [0169] Cctégorie| lcenication des documenta cits, veete cas 6chéant indication des passages patinonts nodes evecare vases A US 2005/064010 Al (COOPER EUGENE R [US] ET 1-10 AL) 24 mars 2005 (2005-03-24) alinéas [0064], [0065], [0114], [0132], [0153], [0182]; revendication 52 A US 2006/286063 Al (SHEBUSKI RONALD J [US] 1,7,8 Famulare PATO eae de dee au er 205)RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE Renseignements rlais aux membres do amiles do brevets US 2008020015 Al 24-01-2008 AUCUN US 2005064010 Al US 2006286063 Al 21-12-2006 US us 24-03-2005 US 2005064010 Al US 2009324686 Al US 2009324687 Al US 2009324688 Al US 2009324689 Al US 2009324690 Al 2005084514 2006286063 Al PCT/182011/000324 Document brevet ta Date ‘Membre(6) dela Date de ‘au rapport de recherche publication famile de brevet(s) publication us 5824072 A 20-10-1998 — AUCUN 24-03-2005 31-12-2009 31-12-2009 31-12-2009 31-12-2009 31-12-2009 21-04-2005 21-12-2006 Fame POTTGNETO nar ain dre ft