C.

Jarak antar atom dan aktivitas biologis

Hubungan antara struktur kimia dengan aktivitas biologis sering ditunjang oleh
konsep kelenturan reseptor. Pada beberapa tipe kerja biologis, jarak antar gugus-gugus
fungsional molekul dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat. Hal ini dapat
diperkirakan dari jarak identitas atau jarak antar ikatan-ikatan peptide struktur protein yang
memanjang.
Contoh :
1. Obat parasimpatomimetik, seperti turunan asetilkolin (Karbonal) dan
parasimpatolitik, seperti pemblok adrenergic, jarak antara ester karbonil dengan
atom N-metil adalah 7,2 Å yang berarti 2 x 3,61 Å.
2. Hormon estrogen non steroid, seperti dietilstiolbestrol, gugus-gugus hidroksilnya
dipisahkan oleh ikatan hidrogen dengan jarak 14,5 Å (4 x 3,61 Å).

Selain jarak antara ikatan peptide, jarak antara dua struktur α-heliks protein (5,5 Å)
didapatkan sama dengan jarak antara gugus-gugus fungsional dari banyak obat. Didapatkan
pada obat-obat yang termasuk golongan anestesi setempat, seperti prokain, golongan
antihistamin, seperti difendiramin, dan obat pemblok adrenergic, seperti piperoxan.

A. Ionisasi dan aktivitas biologi

Salah satu sifat kimia fisika yang berhubungan dengan aktivitas biologis dan penting
dalam rancangan obat antara lain adalah ionisasi. Untuk dapat menimbulkan
aktivitas biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada
pula yang aktif dalam bentuk ionnya. Ionisasi sangat penting dalam hubungannya
dengan proses transpor obat dan interaksi obat-reseptor.

 Obat yang aktif dalam bentuk tidak terionisasi

Sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah (asam lemah atau basa lemah). Bentuk
tidak terion memberikan efek biologis. Hal ini dimungkinkan bila kerja obat terjadi di
membran sel atau didalam sel. Derajat ionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan
suasana pH lingkungan.
 Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi dan tidak terionisasi, dinyatakan
melalui persamaan Handerson-Hasselbach sebagai berikut :
Untuk asam lemah :
pKa = pH + log Cu/Ci Cu : fraksi asam yang tidak terionisasi
Ci : fraksi asam terionisasi
- +
Contoh : RCOOH➝RCOO + H

Untuk basa lemah:

pKa = pH + log Cu/Ci Cu : fraksi basa yang tidak terionisasi
Ci : fraksi basa terionisasi
Contoh :
RNH3+ ➝RNH2 + H+
pKa = pH + log (RNH3+) / (RNH2)

Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien

partisi obat. Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat
ionisasi bertambah besar, bentuk tidak terionisasi bertambah kecil sehingga jumlah
obat yang menembus membrane biologis semakin kecil. Akibatnya, kemungkinan
obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas biologisnya
semakin menurun.
Pada obat yang bersifat basa, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi
bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar sehingga jumlah obat
yang menembus membrane biologis bertambah besar. Akibatnya kemungkinan obat
untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya
semakin meningkat.

Gambar diatas menunjukkan hubungan perubahan pH dan aktivitas biologis

asam dan basa lemah.
 Obat yang aktif dalam bentuk ion
Beberapa obat menunjukkan aktivitas biologis yang meningkat jika derajat
ionisasinya meningkat. Sebagaimana diketahui, dalam bentuk terion obat umumnya
sulit menembus membran biologis. Obat jenis ini memberikan efek biologisnya di
luar sel.
 Bell dan Roblin (1942) memberi postulat mengenai hubungan aktivitas antibakteri
terhadap E.colipada pH 7 dan nilai pKa dari turunan sulfonamida.
Postulat Bell dan Robin (1942) mengenai sulfonamida :
pKa 6 -8 ( ±50% terion) mencapai aktivitas maksimum
pKa 3 -5 (terion sempurna ) ➝ tidak menembus membran biologis ➝
aktivitas biologis sangat rendah
pKa 9 -11 (bentuk terion meningkat) ➝ jumlah senyawa yang menembus
membrane kecil ➝ aktivitas antibakterinya rendah.
Menurut Cowles (1942), sulfonamida menembus membran sel bakteri dalam bentuk tidak
terionisasinya, dan sesudah mencapai reseptor yang bekerja adalah bentuk ion.

Daftar Pustaka
Siswandono, E. (2020). Kimia Medisinal 1 Edisi 2. Airlangga University Press.
Bell, P. H., & Roblin Jr, R. O. (1942). Studies in chemotherapy. vii. a theory of the relation of structure
to activity of sulfanilamide type compounds1. Journal of the American Chemical
Society, 64(12), 2905-2917.
Cowles, P. B. (1942). The possible role of ionization in the bacteriostatic action of the
sulfonamides. The Yale Journal of Biology and Medicine, 14(6), 599.