PIN-33; No.

of Pages 10

postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx

Available online at www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pin

Review/Praca poglądowa

Bioequivalence and therapeutic equivalence of

psychotropic drugs
Równoważność biologiczna i terapeutyczna leków
psychotropowych

Grzegorz Cessak 1, Konrad Rokita 2,3, Ewa Bałkowiec-Iskra 1,2,3,*

1
The Office for Registration of Medicinal Products, Medical Devices and Biocidal Products, Warsaw, Poland
2
Medical University of Warsaw, Department of Experimental and Clinical Pharmacology, Warsaw, Poland
3
Nowowiejski City Hospital, Warsaw, Poland

article info abstract

Article history: Objective: It is the objective of this paper to discuss the requirements that must be met
Received: 09.10.2014 by generic drugs and explain basic concepts relating to bioequivalence. The authors have
Accepted: 28.01.2015 also included two tables listing the trading names of antidepressants and antipsychotics,
Available online: xxx with a valid authorization for marketing in Poland, which might prove helpful in daily
psychiatric practice. Views: The introduction of regulations which enabled the registra-
Keywords: tion of drugs equivalent to reference medicinal products (so-called generic drugs) has
 Bioequivalence been one of the main breakthroughs in the psychiatric pharmacotherapy. Breaking with
 Antipsychotics the monopoly resulted in lower prices and increased the accessibility of modern treat-
 Antidepressants ment methods. On the other hand, the effective period of market exclusivity is also the
 Generic drugs post-marketing period of monitoring for the safety and efficacy of these medicinal pro-
 Reference drugs ducts. Conclusions: Drugs equivalent to reference (branded) products are the latest, up-
to-date form of treatment, though their safety profile and efficacy are already well-
known, owing to the long presence of the active substance on the market. Most of the
Słowa kluczowe:
 biorównoważność publications confirm the therapeutic equivalence between the branded and generic
 leki przeciwpsychotyczne antipsychotics and antidepressants. However, one should also keep in mind a potential
 leki przeciwdepresyjne change in the patient's clinical condition after replacing a reference product with its
 generyki generic equivalent.
 leki referencyjne © 2015 Institute of Psychiatry and Neurology. Published by Elsevier Urban & Partner
Sp. z o.o. All rights reserved.

* Corresponding author at: Warszawski Uniwersytet Medyczny, Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, ul. Banacha
1b, 02-097 Warszawa, Polska.
E-mail address: ebialkowiec@wum.edu.pl (E. Bałkowiec-Iskra).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
1230-2813/© 2015 Institute of Psychiatry and Neurology. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
PIN-33; No. of Pages 10
2 postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx
Reference and generic drugs – similarities and
differences
The definition of a generic product is provided by the Polish
Pharmaceutical Law being a direct transposition of the
regulations provided by the Directive of the European
Parliament and the Council 2001/83/EC. According to the
directive, a generic drug is ‘‘a medicinal product with the
same qualitative and quantitative content of active substan-
ces, the same pharmaceutical form as the reference product
and also whose bioequivalence to the reference medicinal
product has been confirmed by appropriate bioavailability
studies’’ [1]. This means that both the reference product and
its equivalent contain the same active substances in equal
doses. Reference products are admitted to the market only
after their full documentation, including qualitative, pre-
clinical and clinical studies has been compiled as they are
only registered for the first time for a given active sub-
stance. Since generic products contain the same active
substance in the same form there is no need to re-examine
them as the properties of the substance have been inves-
tigated at the time of original registration of the reference
drug. In order to register a generic drug, it is, however,
a necessary requirement to conduct bioequivalence studies,
aimed at proving that the generic drug is of a similar
bioavailability. Bioavailability is a pharmacokinetic concept
which determines the percentage of the drug's dose which
passes into the systemic circulation after the extravascular
administration, as well as the speed of the process. Diffe-
rences in bioavailability can be caused, among other rea-
sons, by incomplete release from the dosage forms, incom-
plete absorption, the first pass effect or a different composi-
tion of excipients. They may be also associated with
different physicochemical properties of the product (friabi-
lity, disintegration time, pharmaceutical availability of the
active substance). Studies of pharmaceutical availability
(also referred to as the release rate studies) are used to
determine properties of the drug and are considered a key
element in the assessment of pharmaceutical equivalence.
Pharmaceutically equivalent products must meet the same
requirements in terms of quality, purity and identity of the
active ingredient. Studies on pharmaceutical availability also
allow for the assessment of bioavailability, which is deter-
mined by the release of an active substance [2]. In order to
obtain an authorization for marketing purposes, it is neces-
sary to demonstrate the similarity of a generic drug to the
reference formulation in both in vitro release and bioequiva-
lence studies.
Bioequivalence studies
Based on years of research and reports available, it is
assumed that medicines containing the same active sub-
stance in equal doses and without significantly different
absorption levels have similar effects on the body. The ranges
of similarity in the absorption of a reference drug and its
counterpart, the methodology of bioequivalence studies
required to ensure therapeutic equivalence, understood as
Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
identical clinical effect, have been developed and published
by EMA [3]. Today all bioequivalence studies undertaken in
the European Union countries are conducted based on these
guidelines. Such studies assess bioavailability of a drug by
measuring the pharmacokinetic parameters characterizing
the degree (quantity) and speed of absorption of an active
substance. Absorption is the first stage of the transformation
that the drug undergoes in the body. It is at the same time
the stage whose possible changeability depends on the drug
itself. Among the factors affecting gastrointestinal absorption
are: properties of the form of the drug and a degree of its
ionization; other factors are personal variables (including the
pH of the gastrointestinal tract, activity of digestive enzymes,
and presence of chyme in the stomach, blood supply to the
gastrointestinal tract or disorders of the gastrointestinal
tract). Next stages of the drug's journey through the body are
mostly dependent on the patient's individual characteristics,
which is why investigating parameters other than absorption
makes no sense in the context of trying to find out about the
impact of two products containing the same active substance.
Any possible differences at the following stages would only
stem from the differences between individuals rather than
between generic and branded medicines. It is worth emphasi-
zing that the accepted range of tolerance of the parameters'
similarity includes the differences resulting from temporal
changes in the parameters between individuals [4].
According to the legal provisions defined by EMA, bioe-
quivalence tests are conducted with the participation of
minimum 12 healthy volunteers (in case of anticipated
increased variability of pharmacokinetic parameters, there
should be more volunteers). The inclusion criteria for these
studies are very precise, for example with regards to the
subject's age, which needs to be above 18, and BMI within
the range of 18.5–30. Most bioequivalence studies use
a single dose two-way crossover design. Each volunteer
receives a reference drug and a generic drug, keeping the
washout period, which ensures the elimination from the
body of five half-lives of the drug. Based on the measure-
ment of drug concentrations in biological fluids (usually
serum), the following pharmacokinetic measures are deter-
mined: the area under the curve (AUC), maximum blood
concentration (Cmax) and time at which Cmax occurs (Tmax).
Two drugs are then considered bioequivalent if the ratio of
logarithmised values of the AUC and Cmax parameters for
both drugs are in the range of 80–125% at 90% confidence
interval. In the case of drugs with narrow therapeutic index,
the range is 90–111% [5]. It should also be noted that the
results of some of the bioequivalence studies are published
in peer-reviewed journals with high impact factor (e.g.
Clinical Therapeutics, Drugs) [6, 7].
Reasons for changes in patient's therapeutic
response after the change into a new medicinal
product containing the same active ingredient as
the previously taken drug
Literature contains only a few isolated case reports that
describe changes in therapeutic response and these are
usually recorded in outpatient treatment. It is often the case
PIN-33; No. of Pages 10
postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx
that a pharmacist replaces the original drug with its generic
counterpart, unless the prescription includes an annotation
‘‘do not replace with another drugs’’. In Poland, the scale of
this phenomenon is unknown. Patients also fail to mention
the change of their drug during the doctor's visits, which is
an aspect of the treatment which should be mentioned
during the interview, especially if the patient's condition
changes or new adverse effects of the drug are experienced.
In hospitals, in most cases, ward nurses fail to inform
doctors of changes to the products administered to patients.
These changes are however noticed by patients who can
clearly see they are given tablets different in terms of shape,
size or colour. In fact, patients are often concerned, suspec-
ting that doctors modify their treatment without notice.
This situation is detrimental to the treatment outcomes, as
it can cause the nocebo effect, which is one of the most
likely reasons for patient's condition deteriorating after the
change of the preparation. The nocebo effect is also likely to
occur if a doctor when discussing the replacement of
a branded medication with the generic drug focuses on the
low price rather than on emphasizing the identical thera-
peutic effect. It has been demonstrated that treatment is
more effective if patients are convinced of the uniqueness
of it, which is associated with high price. Patients can
interpret the low price as lowered quality resulting in a loss
of confidence in the efficacy of the product. All these take
place in a situation in which poor patient compliance is
already one of the basic problems of treatment with psycho-
tropic drugs. The CATIE1 study has demonstrated that the
lack of compliance is one of the main reasons behind
withdrawal from treatment [8]. If a patient remains uncon-
vinced that the recommended drug is safe, efficacious and
of high quality the doctor-patient alliance might become
additionally strained. It is therefore very important that any
planned changes of the branded into generic product is
discussed in detail, and all reasons for alterations are
explained to patients, focusing on the confirmed high
quality of the new product, well-tested bioequivalence and
positive safety profile [9]. Nevertheless patients should be
informed of a potential change in therapeutic response and
recommended medical consultations in any such case. In
fact, any instance of changing into generic medication
should be discussed with patients so there are no surprises
when a pharmacist hands over a drug with different name
and different appearance of the tablets.
Admittedly the appearance of the tablets of generic
products is not legally regulated in Poland or in the EU,
whereas in the US the appearance of tablets or packaging
remains patented after the patent for the active substance
expires. The generic drugs market involves approximately
70% of all prescribed drugs, while it comprises only 20% of
their costs. Sometimes a difference in the appearance of
tablets is linked with different recommendations, as was
the case with the generic fluoxetine, manufactured by Elli
Lilly – the producer of the reference fluoxetine, Prozac. The
manufacturer decided to change the appearance of beige/
green Prozac into pink/purple Sarafem, used in the treat-
ment of the premenstrual dysphoric disorder. The change
was designed to make it easier for doctors to remember the
new recommendation for the drug.
Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
3
It is rare that the reference and generic formulations are
of the same appearance, and some cases have even ended
up in the court. One of the highest profile lawsuits was
Shire v. Barr the producers of drugs containing dextroamp-
hetamine and amphetamine, used in the treatment of
ADHD. Barr, the producer of the generic drug copied the
appearance of the original medication, both its shape and
colour developed by Shire. The court supported the defence
of Barr, which claimed that the appearance of the tablets
was the indispensable element of the therapeutic effect of
the treatment and was not patent-protected [10].
The appearance of tablets is also significant in view of
the potential therapeutic errors made by patients. Taking of
high number of pills by patients with impaired cognitive
functions may result in medical errors.
Therapeutic equivalence of reference psychotropic
drugs and their counterparts
As discussed above, to the best of our knowledge it is
enough to prove bioequivalence of a generic drug that also
meets other legally specified criteria to have it admitted to
the market, although new formulations are still monitored
for safety and efficacy in the post-marketing stages. The
procedure has been proven efficient for example in the case
of post-marketing withdrawal from the US market of
a bupropion-containing generic drug [11].
A few literature reviews have been published to date
summarizing the cases of using the replacement of origi-
nal antidepressants and antipsychotics with their generic
counterparts. As far as antipsychotics are concerned,
clozapine has attracted most research [12]. In Poland there
is only one generic clozapine formulation available
although the efficacy of this drug has been well known for
years, and at the last congress of the World Psychiatric
Association (WPA 2014), held in Madrid in September last
year, positive safety profile of clozapine was broadly
discussed with emphasis on a small number of reported
cased of agranulocitosis.
A published retrospective study has revealed no statisti-
cally significant differences in the number of medical/psycho-
logical consultations and hospitalizations in the period of
6 months before and after replacing a reference drug with
generic [13]. It has been demonstrated that only 6 patients
required modification of dosage within six months since
introducing a generic product. In the entire sample no
differences have been observed in the frequency of the
occurrence of side effects in patients treated with a reference
product throughout and those who were switched to
a generic product. There were no differences reported in the
total number of neutrophils or leucocytes in both groups of
patients. Also none of the patients discontinued their treat-
ment in the six months of observation, after switching to
a generic drug, and no differences in compliance were noted
between the reference and generic drug treatment. Similar
data were obtained in the review summarizing 966 cases of
reference clozapine replacement with one of the 4 generic
drugs available in the American market [14]. In most of the
studies no clinical deterioration, changes in the serum
PIN-33; No. of Pages 10

4 postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx

concentration of clozapine or decreased tolerance for the
treatment was observed [15]However, some changes have
been reported in the concentrations of the metabolite of
clozapine, norclozapine, in patients who have been switched
from the reference to generic drug [16]. Some patients needed
higher doses of the generic formulation or including an
additional antipsychotic [17]. Similar reports have been filed
with regards to substituting the branded olanzapine and
risperidone with generic formulations [18–20]. A review of
literature regarding the therapeutic differences between the
reference psychotropic drugs and their generic counterparts
was published in the prestigious journal ‘‘CNS Neuroscience
and Therapeutics’’ [21]. The paper summarized all cases
published in PubMed in 1974–2010. The total number of all
cases of ineffective use or adverse effects over thirty-six years
was sixteen for antidepressants (single cases of patients
treated with amitriptyline, nortriptyline, desipramine, fluoxe-
tine, paroxetine, citalopram, sertraline, mirtazapine and
bupropion), thirteen for antipsychotics (clozapine, risperi-
done, chlorpromazine) and two for anxiolytics (clonazepam,
alprazolam). These data are a testimony to the safety of using
generic antidepressants and antipsychotics.

Table I – Reference and generic antipsychotic medicinal products with a valid authorization for marketing in Poland
Active substance Form Reference Generic products
products
Amisulpride Tablets Solian Amisan, ApoSuprid, Candela
Clozapine Tablets Leponex Klozapol
Levomepromazine Tablets Tisercin Lewomezin
Haloperidol Tablets Haloperidol WZF
Haloperidol Oral drops, solution Haloperidol WZF 0.2%
Haloperidol Solution for injection Haloperidol WZF
Haloperidol Solution for injection Decaldol
(prolonged effect)
Olanzapine Tablets/Film-coated tablets Zyprexa Zolafren, Zalasta, Olzapin, Olanzin, Olanzapin Krka,
Olanzapine Teva, Olanzapine Adamed, Ranofren,
Zapilux, Olzin, Sanza, Olanzapina Mylan, Lanzapin,
Synza, Parnassan, Olanzaran, Olanzapina STADA,
Olpinat, Olazax, Olanzapina Apotex, Olanzapine
Accord, Egolanza, Olanzapine Galenicum, Zolaxa,
Olanzapine Sanovel, Olazax, Olanzapina Aurobindo,
Olanzapine Orally desintegrating tablets Zyprexa Zalasta, Olanzapin Krka, Olanzapine Teva, Olanzapin
Velotab Actavis, Olanzapina Aspen, Olanzapine Lekam,
Olanzaran, Zolafren – Swift, Olazax Disperzi,
Olanzapina Apotex, Olanzapin Stada, Arkolamyl,
Anzorin, Olanzapine Bluefish, Olanzapine Egis, Zolaxa
Rapid, Zopridoxin, Olanzapina Mylan
Olanzapine Powder for solution for injection Zyprexa
Olanzapine Powder and solvent for suspension Zypadhera
for prolonged-release injection
Quetiapine Film-coated tablets Seroquel Ketrel, Ketilept, Ketipinor, Kventiax, Symquel,
Kwetaplex, Kwetax, Gentiapin, Quentapil, Bonogren,
Kefrenex, Stadaquel, Setinin, Poetra, Vorta, Pinexet,
Geldoren, Etiagen, Quetiapin PMCS, Quetiapine Accord,
ApoTiapina, Kwetiapina Neuropharma, Quetiapine
Lupin, Quetiapine Fair-Med., Quetiapine Krka.
Quetiapine Prolonged release tablets Seroquel XR Quetiapine Accord, Symquel XR, Quetiapine Actavis,
Kwetax XR, Kvelux XR, Quetiapine Lambda, Quetiapine
Intas
Risperidone Film-coated tablets Rispolept Risset, Risperon, Rispolux, Ryspolit, Speridan, Rileptid,
Ziperid, Risperidon Vipharm, Apo-Risperid,
Risperigamma, Orizon
Risperidone Powder and solvent for suspension Rispolept –
for prolonged-release injection Consta
Risperidone Orally disintegrating tablets Torendo Q-Tab, Ranperidon
Risperidone Oral solution Rispolept Orizon, Ryspolit
Ziprasidone Capsules/hard capsules Zeldox Zypsila, Zipragen, Zipramyl
Ziprasidone Powder and solvent for solution for Zeldox
injection
Ziprasidone Oral suspension Zeldox

Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
PIN-33; No. of Pages 10

postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx 5

Table II – Reference and generic antidepressant medicinal products with a valid authorization for marketing in Poland
Active substance Form Reference products Generic products
Citalopram Film-coated tablets Cipramil Cital, Aurex, Citabax, Pram, Oropram, Citronil, Citaxin, Citalopram
Bluefish, Citalopram Vitabalans
Escitalopram Film-coated tablets Lexapro* Mozarin, Escitil, Depralin, Elicea, Lenuxin, Aciprex, Escitasan, Deprigen,
Servenon, Pramogen, Escipram, Escitalopram Actavis, Nexpram, Benel,
Pramatis, Escitalopram PharmaSwiss, Pralex, Symescital, Betesda,
Escitalopram Zdrovit, Savandra, Oroes
Escitalopram Orally desintegrating tablets Lexapro MELTZ* Elicea Q-Tab, Escitactil, Depralin ODT, ApoEscitaxin ORO, Esciplex,
Esciteva, Mozarin Swift,
Escitalopram Oral drops, solution Betesda
Mirtazapine Film-coated tablets Remeron Mirzaten, Mirtastad, Mirtor, Remirta Oro, Mirtagen, Mirzaten Q-Tab,
Mirtazapine Aurobindo, Mirtazapine Bluefish,
Fluoxetine Tablets/Film-coated tablets Bioxetin, Seronil, Fluoxetine Vitabalans
Fluoxetine Capsules/hard capsules Seronil, Deprexetin, Fluoxetin Polpharma, Andepin, Fluxemed,
Fluoksetyna Egis, Fluoxetine Vitabalans
Mianserin Film-coated tablets Lerivon Miansegen, Deprexolet
Mianserin Film-coated tablets Miansec (well established use)
Moclobemide Film-coated tablets Aurorix Moklar
Paroxetine Tablets/Film-coated tablets Seroxat Rexetin, Paxtin, ParoGen, Xetanor, Arketis, Paroxetine Aurobindo,
Paroxinor
Paroxetine Oral drops, solution Serestill, Dropax
Sertraline Film-coated tablets Zoloft Asentra, Stimuloton, Zotral, Asertin, Setaloft, Sertagen, Sertralinum
123ratio, Sertraline Aurobindo, Sertraline Arrow, Sertranom, Restaline,
Miravil, Sertralina Krka, Sertraline Bluefish, ApoSerta.
Sertraline Concentrate for oral solution Zoloft –
Tianeptine Film-coated tablets Coaxil Aneptinex, Tianeptine Sandoz, Tianesal, Tialera, Neluptin, Tianeptine
Lupin, Atinepte.
Trazodone Prolonged release tablets Trittico CR –
Venlafaxine Prolonged release Efectin ER Venlectine, Venlafax XL, Alventa, Venlaxin ER, Jarvis, Tavex, Lafactin,
capsules/hard Faxolet, Efevelon, Faxigen XL, Prefaxine, Tifaxin PR, Paxifar ER,
Venlafaxine Bluefish XL, Tonpular PR, Oriven, Venlagamma, Afaxine,
Venlafaxine Mylan, Venlafaxine Ranbaxy,
Venlafaxine Oral solution Zaredrop
Venlafaxine Tablets Velafax, Depretaxer
*
The product has been registered as a product containing an active substance of a well-established medicinal use.

Conclusions Leki referencyjne i generyczne – podobieństwa

The counterparts of reference medicinal products (generic
formulations) available on the market meet the accepted
bioequivalence criteria required by registration agencies
(Tab. I, II). They are produced in accordance with the same
quality standards as the original reference drugs, containing
safe and effective active substances whose profile has been
tested in years of widespread use. Similar to branded
products, these formulations undergo post-marketing moni-
toring for adverse effects. However, there have been cases
reported of deterioration in the patients' clinical condition
after replacing a reference drug with a generic one. It is
difficult to identify clearly the reasons for this situation,
although one of them can surely be the nocebo effect, which
can occur when a patient is not informed about the change.
Therefore prescribing medication with a trade name diffe-
rent to the previously used drug should be preceded by
a conversation with a patient, in which it is necessary to
emphasize that the drugs are identical and that the diffe-
rence in price does not affect the drug's quality but is only
a result of different marketing strategies.
i różnice
Definicję produktu generycznego podaje ustawa Prawo Far-
maceutyczne, będąca transpozycją przepisów dyrektywy Par-
lamentu Europejskiego i Rady 2001/83/WE. Zgodnie z nią,
jest to: ,,produkt leczniczy posiadający taki sam skład
jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą
postać farmaceutyczną, jak referencyjny produkt leczniczy,
i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu
leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami
biodostępności’’ [1]. Oznacza to, że zarówno lek referen-
cyjny, jak i jego odpowiednik, zawierają tę samą substancję
czynną w równych dawkach. Produkt referencyjny to taki,
który został dopuszczony do obrotu na podstawie pełnej
dokumentacji, obejmującej badania jakościowe, przedkli-
niczne i kliniczne. Wymóg ten spowodowany jest faktem, że
taki produkt rejestrowany jest po raz pierwszy dla danej
substancji czynnej, co niesie za sobą konieczność wykazania
jej bezpieczeństwa i skuteczności. Ponieważ produkty gene-
ryczne zawierają tę samą substancję czynną w tej samej
postaci, nie ma konieczności ponownego badania samej

Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
PIN-33; No. of Pages 10
6 postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx
substancji czynnej – jej właściwości zostały już bowiem
ocenione przy pierwszej rejestracji leku referencyjnego.
Wymogiem koniecznym do zarejestrowania leku generycz-
nego jest jednak wykonanie badań bioróważności, które
wykazać mają, czy lek ten charakteryzuje się podobną
biodostępnością. Biodostępność jest pojęciem z zakresu far-
makokinetyki i określa procent dawki leku, jaki przechodzi
do krążenia ogólnego po jego pozanaczyniowym podaniu,
jak również szybkość, z jaką ten proces zachodzi. Różnice
w biodostępności spowodowane mogą być m.in. niecałkowi-
tym uwalnianiem leku z danej postaci, niekompletnym
wchłanianiem z miejsca podania lub efektem pierwszego
przejścia przez wątrobę oraz odmiennym składem substan-
cji pomocniczych. Wiązać mogą się też z odmiennymi
właściwościami fizykochemicznymi produktu (ścieralność,
czas rozpadu, dostępność farmaceutyczna substancji czyn-
nej). Badania dostępności farmaceutycznej (określanej też
mianem badania szybkości uwalniania) pozwalają na
określenie właściwości leku i są uważane za kluczowy
element oceny równoważności farmaceutycznej. Produkty
równoważne farmaceutycznie powinny spełniać takie same
wymagania w zakresie jakości, czystości i tożsamości
substancji czynnej. Badania dostępności farmaceutycznej
pozwalają też na szacowanie dostępności biologicznej,
która jest uwarunkowana uwalnianiem substancji czynnej
[2]. Do otrzymania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
konieczne jest wykazanie podobieństwa leku generycznego
do referencyjnego zarówno w badaniach uwalniania
in vitro, jak i w badaniach biorównoważności.
Badania równoważności biologicznej
Na podstawie wieloletnich badań oraz doniesień z literatury
przyjmuje się, że podobne działanie na organizm wywierają
leki zawierające tę samą substancję czynną w równych
dawkach i niewykazujące zasadniczych różnic we wchłania-
niu. Zakresy podobieństwa wchłaniania leku referencyjnego
i jego odpowiednika oraz metodykę badań biorównoważ-
ności, wymaganą do zagwarantowania równoważności tera-
peutycznej rozumianej jako identyczność efektu klinicznego,
opracowane i opublikowane zostały przez EMA [3].
Obecnie wszystkie badania biorównoważności w krajach
Unii Europejskiej prowadzone są zgodnie z tymi wytycznymi.
W trakcie badania ocenia się dostępność biologiczną leku,
mierząc parametry farmakokinetyczne charakteryzujące od-
powiednio stopień (ilość) oraz szybkość wchłaniania substan-
cji czynnej. Wchłanianie leku jest pierwszym etapem prze-
mian, jakim lek podlega w organizmie. Jednocześnie jest to
etap, którego ewentualna zmienność jest w dużym stopniu
zależna od samego leku. Czynnikami wpływającymi na
wchłanianie z przewodu pokarmowego ze strony leku są:
właściwości postaci leku oraz stopień jego jonizacji. Pozostałe
czynniki są zmienne osobniczo (m.in. pH środowiska prze-
wodu pokarmowego, aktywność enzymów trawiennych,
wypełnienie żołądka treścią pokarmową, ukrwienie przewodu
pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego). Pozostałe
etapy wędrówki leku przez organizm są zależne w znacznie
większym stopniu od cech indywidualnych pacjenta. Dlatego
badanie parametrów charakteryzujących inne fazy niż
Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
wchłanianie w celu wykazania podobieństwa działania
dwóch produktów zawierających tę samą substancję czynną
nie znajduje uzasadnienia. Ewentualne różnice na kolejnych
etapach wynikałyby jedynie z różnic międzyosobniczych,
a nie różnic między lekami generycznymi i referencyjnymi.
Warto podkreślić, że przyjęty zakres tolerancji podobieństwa
parametrów zawiera różnice wynikające z czasowych zmian
parametrów osobniczych [4].
Zgodnie z wymogami prawnymi określonymi przez EMA,
badanie biorównoważności prowadzone jest z udziałem mini-
mum 12 zdrowych ochotników (w przypadku przewidywanej
większej zmienności parametrów farmakokinetycznych liczba
badanych jest wyższa). Kryteria włączania do badania są
szczegółowo określone, dotyczą one m.in. wieku (powyżej
18. rż.) i BMI (w zakresie 18,5–30). W najczęściej stosowanym
schemacie podania jednorazowego, w którym porównywane
są lek generyczny i lek referencyjny, stosuje się układ
skrzyżowany z dwoma podaniami. Każdy z ochotników otrzy-
muje, przy zachowaniu okresu wymywania (zapewniającego
eliminację pierwszego leku z organizmu, wynoszącego
5 okresów półtrwania leku), lek referencyjny oraz generyczny.
Na podstawie pomiarów stężeń leku w płynach biologicznych
(najczęściej w surowicy) określane są następujące parametry
farmakokinetyczne: pole powierzchni pod krzywą (AUC) za-
leżności zmian stężenia substancji czynnej leku od czasu,
maksymalne stężenie we krwi (Cmax) oraz maksymalny czas,
w którym następuje Cmax (Tmax). Dwa leki uważa się za
biorównoważne, gdy stosunek zlogarytmowanych wartości
parametrów AUC i Cmax obu leków mieści się w zakresie
80–125% przy 90-procentowym przedziale ufności. W
wypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym zakres
wynosi 90–111% [5]. Należy też podkreślić, że wyniki niektó-
rych badań biorównoważności są publikowane w czasopi-
smach recenzowanych, często mających wysoki współczyn-
nik odziaływania (np. ,,Clinical Therapeutics’’, ,,Drugs’’) [6, 7].
Przyczyny zmian odpowiedzi terapeutycznej
pacjenta po zmianie produktu leczniczego
zawierającego tę samą substancję czynną
Dane literaturowe zawierają jedynie pojedyncze opisy przy-
padków zmian odpowiedzi terapeutycznej. Zazwyczaj są
one odnotowywane w trakcie leczenia ambulatoryjnego.
Często zdarza się, że zamiany w zakresie stosowanego
produktu dokonuje farmaceuta, o ile na recepcie nie ma
adnotacji: ,,nie zamieniać’’. Skala tego zjawiska w Polsce nie
jest znana. Nie zawsze też pacjent zgłasza zmianę nazwy
stosowanego leku w trakcie wizyty. Jest to niewątpliwie
aspekt, który należy poruszać w trakcie wywiadu, szczegól-
nie, jeśli stan pacjenta uległ zmianie lub wystąpiły u niego
działania niepożądane.
W leczeniu szpitalnym w większości przypadków lekarze
nie są informowani przez pielęgniarki oddziałowe o zmianie
produktu podawanego pacjentom. Zmianę taką natomiast
zauważa często pacjent, ponieważ produkty różnią się od
siebie wyglądem w zakresie kształtu, wielkości czy koloru
tabletki. Często zdarza się, że jest zaniepokojony tym
faktem, podejrzewając, że lekarz bez uprzedzenia zmodyfi-
kował leczenie. Sytuacja taka jest niekorzystna dla rezultatu
PIN-33; No. of Pages 10
postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx
samej terapii i może powodować wystąpienie efektu nocebo.
Jest on jedną z prawdopodobnych przyczyn pogorszenia
stanu chorego po zastąpieniu stosowanego preparatu
innym. Podobnie, efekt nocebo wystąpić może, jeśli lekarz
w trakcie rozmowy o zastąpieniu leku referencyjnego gene-
rycznym koncentrować się będzie nie na podkreśleniu
identyczności przewidywanego efektu klinicznego, tylko na
niskiej cenie tego leku. Wykazano, że leczenie jest skutecz-
niejsze, jeśli pacjent przekonany jest o wyjątkowości leku,
co związane jest z jego wysoką ceną. Niska cena oznaczać
może w rozumieniu pacjenta niższą jakość i może powodo-
wać utratę wiary w skuteczność produktu. Jednym
z podstawowych problemów w leczeniu lekami psychotro-
powymi jest słaba współpraca pacjenta (compliance). Jak
wykazano m.in. w badaniu CATIE1, jest ona jedną z głów-
nych przyczyn rezygnacji z leczenia [8]. W sytuacji, w której
pacjent nie jest przekonany, czy zalecony lek odznacza się
wysoką jakością, skutecznością i bezpieczeństwem, współ-
praca niewątpliwie może być dodatkowo utrudniona. Nie-
zwykle ważne jest, aby w przypadku planowania zmiany
produktu na generyczny wyjaśnić choremu przyczyny tej
decyzji, koncentrując się na potwierdzonej jakości pro-
duktu oraz wykazanej w badaniach równoważności bio-
logicznej i pozytywnym profilu bezpieczeństwa [9]. Nie-
mniej jednak, należy też poinformować pacjenta o moż-
liwości odmiennej reakcji na leczenie i zalecić konsultację
medyczną w takim przypadku. Należy też pamiętać, że
każdorazowo decyzja o zastąpieniu stosowanego leku pro-
duktami generycznymi musi być przedyskutowana z pa-
cjentem. Nie należy go narażać na zaskoczenie spowodo-
wane tym, że w aptece otrzyma lek o innej nazwie
i innym wyglądzie tabletek.
Warto podkreślić, że wygląd tabletek produktów gene-
rycznych nie jest w Polsce i w Unii Europejskiej uregulo-
wany prawnie. Natomiast w USA patent dotyczący wyglądu
tabletek czy opakowania nie wygasa wraz z wygaśnięciem
patentu na substancję czynną. Rynek leków generycznych
obejmuje ok. 70% przepisywanych leków, które jednocześnie
stanowią jedynie 20% jego kosztów. Czasami odmienny
wygląd tabletki ma wiązać się z odmiennymi wskazaniami
leku. Tak stało się w przypadku generycznej fluoksetyny,
produkowanej przez Elli Lilly (produkującej też referencyjną
fluoksetynę – Prozac). Zmiana dotyczyła wyglądu kapsułek –
beżowo-zielone (Prozac) zostały zastąpione przez różowo-
-fioletowe (Sarafem), które miały być stosowane w leczeniu
zespołu napięcia przedmiesiączkowego. Zmiana koloru kap-
sułek miała ułatwić lekarzom zapamiętanie nowego wskaza-
nia leku.
Rzadko jednak zdarza się, aby produkt referencyjny
i generyczny miały taki sam wygląd. W kilku takich przy-
padkach podobieństwo w zakresie wyglądu tabletek było
przyczyną spraw sądowych. Jedną z najsłynniejszych jest
sprawa Shire przeciwko Barr, które to firmy są producentami
leków zawierających dextroamfetaminę i amfetaminę i sto-
sowanych w leczeniu ADHD. Barr, producent leku generycz-
nego, skopiował pomysł dotyczący wyglądu – kształtu
i koloru tabletek – opracowany przez firmę Shire. Sąd
przychylił się do obrony firmy Barr, uznając, że wygląd
tabletek był niezbędnym elementem leczenia i nie podlegał
ochronie patentowej [10].
Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
7
Wygląd tabletek zdaje się mieć znaczenie też ze względu
na możliwość błędów terapeutycznych popełnianych przez
pacjentów. Codzienne stosowanie dużej liczby różnych tab-
letek, szczególnie przez pacjentów z zaburzeniami funkcji
poznawczych może wiązać się z wysokim ryzykiem błędu
medycznego.
Równoważność terapeutyczna referencyjnych
leków psychotropowych oraz ich odpowiedników
Jak opisano powyżej, zgodnie ze współczesną wiedzą, wyka-
zanie biorównoważności odtwórczego produktu leczniczego
spełniającego określone prawnie kryteria jest wystarczające
do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Nie-
mniej jednak, produkt ten podlega porejestracyjnemu moni-
torowaniu bezpieczeństwa i skuteczności. Dowodem na
zasadność takiego działania jest przypadek porejestracyj-
nego wycofania z rynku USA jednego z produktów generycz-
nych zawierających bupropion [11].
Dotychczas opublikowano kilka przeglądów literatury
podsumowujących przypadki zamiennego stosowania prze-
ciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych produktów refe-
rencyjnych i generycznych.
Spośród leków przeciwpsychotycznych najwięcej badań
dotyczy klozapiny [12]. W Polsce dostępny jest jedynie jeden
produkt generyczny zawierający klozapinę. Warto dodać, że
skuteczność klozapiny jest znana od lat, a na ostatnim
Kongresie Światowego Towarzystwa Psychiatrycznego (WPA
2014), który odbył się we wrześniu w Madrycie, omawiano
też jej pozytywny profil bezpieczeństwa, podkreślając nie-
wielką liczbę przypadków agranulocytozy.
W jednym z opublikowanych badań retrospektywnych
nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w liczbach
konsultacji lekarskich/psychologicznych oraz hospitalizacji
w okresach 6 miesięcy przed zastąpieniem leku referencyj-
nego generycznym i po zastąpieniu [13]. Wykazano też, że
jedynie 6 pacjentów wymagało modyfikacji dawkowania
w ciągu pół roku od wprowadzenia do leczenia produktu
generycznego. W całej grupie badanej nie obserwowano
różnic w częstości występowania działań niepożądanych
u pacjentów leczonych przez cały czas obserwacji produk-
tem referencyjnym i tych, u których włączono produkt
generyczny. Nie stwierdzono też różnic w całkowitej liczbie
neutrofili oraz leukocytów w obu grupach pacjentów.
U żadnego z pacjentów nie przerwano leczenia w ciągu
6 miesięcy obserwacji po zamianie leku referencyjnego na
generyczny, nie odnotowano też różnic w przestrzeganiu
leczenia (compliance) w trakcie leczenia produktem referen-
cyjnym i generycznym. Zbliżone dane otrzymano w pracy
przeglądowej, podsumowującej 966 przypadków zastąpienia
produktu referencyjnego klozapiny jednym z 4 produktów
generycznych, dostępnych na rynku amerykańskim [14].
W większości analizowanych badań nie stwierdzono obja-
wów pogorszenia stanu klinicznego, zmian stężenia kloza-
piny w surowicy lub zmniejszenia tolerancji leczenia. Publi-
kowano jednak opisy pogorszenia stanu klinicznego po
zastąpieniu referencyjnego leku zawierającego klozapinę
lekiem generycznym [15]. Opisywano różnice w stężeniu
metabolitu klozapiny – norklozapiny u chorych, u których
PIN-33; No. of Pages 10

8 postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx

dokonano zmiany leku referencyjnego na generyczny [16].
Część z pacjentów wymagała stosowania wyższych dawek
leku generycznego lub włączenia dodatkowego leku przeciw-
psychotycznego [17]. Podobne doniesienia dotyczyły zastą-
pienia leków zawierających olanzapinę oraz risperidon
[18–20].
Przegląd piśmiennictwa dotyczącego różnic terapeutycz-
nych pomiędzy psychotropowymi lekami referencyjnymi
i ich odpowiednikami opublikowano w 2011 roku w prestiżo-
wym czasopiśmie ,,CNS Neuroscience and Therapeutics’’ [21].
W pracy dokonano podsumowania wszystkich przypadków
opisanych w PubMed w latach 1974–2010. Całkowita liczba

Tabela I – Referencyjne i generyczne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze mające aktualne pozwolenie na

dopuszczenie do obrotu na terenie RP
Substancja czynna Postać Produkt Produkty generyczne
referencyjne
Amisulpryd tabletki Solian Amisan ApoSuprid, Candela
Klozapina tabletki Leponex Klozapol
Lewomepromazyna tabletki Tisercin Lewomezin
Haloperidol tabletki Haloperidol WZF
Haloperidol krople doustne, roztwór Haloperidol WZF 0,2%
Haloperidol roztwór do wstrzykiwań Haloperidol WZF
Haloperidol roztwór do wstrzykiwań Decaldol
(postać o przedłużonym
działaniu)
Olanzapina tabletki/tabletki powlekane Zyprexa Zolafren, Zalasta, Olzapin, Olanzin, Olanzapin Krka,
Olanzapine Teva, Olanzapine Adamed, Ranofren, Zapilux,
Olzin, Sanza, Olanzapina Mylan, Lanzapin, Synza, Parnassan,
Olanzaran, Olanzapina STADA, Olpinat, Olazax, Olanzapina
Apotex, Olanzapine Accord, Egolanza, Olanzapine Galenicum,
Zolaxa, Olanzapine Sanovel, Olazax, Olanzapina Aurobindo,
Olanzapina tabletki ulegające rozpadowi Zyprexa Zalasta, Olanzapin Krka, Olanzapine Teva, Olanzapin Actavis,
w jamie ustnej Velotab Olanzapina Aspen, Olanzapine Lekam, Olanzaran, Zolafren –
Swift, Olazax Disperzi, Olanzapina Apotex, Olanzapin Stada,
Arkolamyl, Anzorin, Olanzapine Bluefish, Olanzapine Egis,
Zolaxa Rapid, Zopridoxin, Olanzapina Mylan
Olanzapina proszek do sporządzania Zyprexa
roztworu do wstrzykiwań
Olanzapina proszek i rozpuszczalnik do Zypadhera
sporządzania zawiesiny do
wstrzykiwań o przedłużonym
działaniu
Kwetiapina tabletki powlekane Seroquel Ketrel, Ketilept, Ketipinor, Kventiax, Symquel, Kwetaplex,
Kwetax, Gentiapin, Quentapil, Bonogren, Kefrenex,
Stadaquel, Setinin, Poetra, Vorta, Pinexet, Geldoren, Etiagen,
Quetiapin PMCS, Quetiapine Accord, ApoTiapina, Kwetiapina
Neuropharma, Quetiapine Lupin, Quetiapine Fair-Med.,
Quetiapine Krka.
Kwetiapina tabletki o przedłużonym Seroquel XR Quetiapine Accord, Symquel XR, Quetiapine Actavis, Kwetax
uwalnianiu XR, Kvelux XR, Quetiapine Lambda, Quetiapine Intas
Risperidon tabletki powlekane Rispolept Risset, Risperon, Rispolux, Ryspolit, Speridan, Rileptid,
Ziperid, Risperidon Vipharm, Apo-Risperid, Risperigamma,
Orizon
Risperidon proszek i rozpuszczalnik do Rispolept –
sporządzania zawiesiny do Consta
wstrzykiwań o przedłużonym
uwalnianiu
Risperidon tabletki ulegające rozpadowi Torendo Q-Tab, Ranperidon
w jamie ustnej
Risperidon roztwór doustny Rispolept Orizon, Ryspolit
Ziprasidon kapsułki/kapsułki twarde Zeldox Zypsila, Zipragen, Zipramyl
Ziprasidon proszek i rozpuszczalnik do Zeldox
sporządzania roztworu do
wstrzykiwań
Ziprasidon zawiesina doustna Zeldox

Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
PIN-33; No. of Pages 10

postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx 9

Tabela II – Referencyjne i generyczne przeciwdepresyjne produkty lecznicze mające aktualne pozwolenie na dopuszczenie
do obrotu na terenie RP
Substancja Postać Produkt Produkty generyczne
czynna referencyjne
Citalopram tabletki powlekane Cipramil Cital, Aurex, Citabax, Pram, Oropram, Citronil, Citaxin, Citalopram
Bluefish, Citalopram Vitabalans
Escitalopram tabletki powlekane Lexapro* Mozarin, Escitil, Depralin, Elicea, Lenuxin, Aciprex, Escitasan,
Deprigen, Servenon, Pramogen, Escipram, Escitalopram Actavis,
Nexpram, Benel, Pramatis, Escitalopram PharmaSwiss, Pralex,
Symescital, Betesda, Escitalopram Zdrovit, Savandra, Oroes
Escitalopram tabletki ulegające rozpadowi Lexapro MELTZ* Elicea Q-Tab, Escitactil, Depralin ODT, ApoEscitaxin ORO, Esciplex,
w jamie ustnej Esciteva, Mozarin Swift
Escitalopram krople doustne, roztwór Betesda
Mirtazapina tabletki powlekane Remeron Mirzaten, Mirtastad, Mirtor, Remirta Oro, Mirtagen, Mirzaten
Q-Tab, Mirtazapine Aurobindo, Mirtazapine Bluefish,
Fluoksetyna tabletki/tabletki powlekane Bioxetin, Seronil, Fluoxetine Vitabalans
Fluoksetyna kapsułki/kapsułki twarde Seronil, Deprexetin, Fluoxetin Polpharma, Andepin, Fluxemed,
Fluoksetyna Egis, Fluoxetine Vitabalans
Mianseryna tabletki powlekane Lerivon Miansegen, Deprexolet, Miansec*
Moklobemid tabletki powlekane Aurorix Moklar
Paroksetyna tabletki/tabletki powlekane Seroxat Rexetin, Paxtin, ParoGen, Xetanor, Arketis, Paroxetine Aurobindo,
Paroxinor
Paroksetyna krople doustne, roztwór Serestill, Dropax
Sertralina tabletki powlekane Zoloft Asentra, Stimuloton, Zotral, Asertin, Setaloft, Sertagen,
Sertralinum 123ratio, Sertraline Aurobindo, Sertraline Arrow,
Sertranom, Restaline, Miravil, Sertralina Krka, Sertraline Bluefish,
ApoSerta
Sertralina koncentrat do sporządzania Zoloft –
roztworu doustnego
Tianeptyna tabletki powlekane Coaxil Aneptinex, Tianeptine Sandoz, Tianesal, Tialera, Neluptin,
Tianeptine Lupin, Atinepte
Trazodon tabletki o przedłużonym Trittico CR –
uwalnianiu
Wenlafaksyna kapsułki o przedłużonym Efectin ER Venlectine, Venlafax XL, Alventa, Venlaxin ER, Jarvis, Tavex,
uwalnianiu/twarde Lafactin, Faxolet, Efevelon, Faxigen XL, Prefaxine, Tifaxin PR,
Paxifar ER, Venlafaxine Bluefish XL, Tonpular PR, Oriven,
Venlagamma, Afaxine, Venlafaxine Mylan, Venlafaxine Ranbaxy,
Wenlafaksyna roztwór doustny Zaredrop
Wenlafaksyna tabletki Velafax, Depretaxer
*
produkt został zarejestrowany jako produkt zawierający substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym

opisanych przypadków braku skuteczności lub działań niepo-
żądanych na przestrzeni analizowanych trzydziestu sześciu
lat wynosiła szesnaście dla leków przeciwdepresyjnych (poje-
dyncze przypadki u chorych leczonych amitryptyliną, nor-
tryptyliną, desipraminą, fluoksetyną, paroksetyną, citalopra-
mem, sertralina, mirtazapiną i bupropionem), trzynaście dla
leków przeciwpsychotycznych (m.in. klozapiny, risperidonu,
chlorpromazyny) oraz dwa dla przeciwlękowych (klonaze-
pam, alprazolam). Dane te dowodzą bezpieczeństwa stosowa-
nia generycznych leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsy-
chotycznych.
Podsumowanie
Dostępne na rynku odpowiedniki referencyjnych produktów
leczniczych (produkty generyczne) spełniają przyjęte kryteria
biorównoważności, zaakceptowane przez agencje rejestracyjne
(Tab. I, II). Są produkowane zgodnie z takimi samymi wyma-
ganiami jakościowymi jak produkty referencyjne. To produkty
zawierające bezpieczne i skuteczne substancje czynne, których
pozytywny profil został wykazany kilkuletnią obecnością na
rynku jako produkt referencyjny. Podobnie jak produkty refe-
rencyjne podlegają one porejestracyjnemu monitorowaniu
działań niepożądanych. Niemniej jednak w literaturze znaleźć
można przypadki pogorszenia stanu klinicznego chorych po
zastąpieniu stosowanego przez nich leku jego odpowiedni-
kiem. Trudno jest wskazać jednoznacznie przyczynę takiej
sytuacji. Jedną z nich niewątpliwie może być efekt nocebo,
który wystąpić może, jeśli pacjent nie zostanie poinformo-
wany o zamianie. Dlatego też przepisanie leku o innej nazwie
handlowej niż dotychczas stosowany poprzedzone powinno
być rozmową z chorym, w której konieczne jest podkreślenie
tożsamości obu leków oraz wyjaśnienie, że różnica w cenie
nie odnosi się do jakości leku, lecz wynika głównie ze
względów marketingowych.

Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
PIN-33; No. of Pages 10
10 postĘpy psychiatrii i neurologii xxx (2015) xxx–xxx
Authors' contributions/Wkład autorów
According to order./ Według kolejności.
Conflict of interest/Konflikt interesu
Grzegorz Cessak is the President of the Office for Registra-
tion of Medicinal Products, Medical Devices and Biocidal
Products (National Competent Authority) and member of
the EMA Management Board, Ewa Bałkowiec-Iskra, M.D.,
Ph.D, D.Sc is an EMA Expert./ Grzegorz Cessak jest Prezesem
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) oraz członkiem
Rady Zarządzajacej Europejskiej Agencji Leków (EMA).
Dr hab.n. med. Ewa Bałkowiec-Iskra jest ekspertem URPL
i EMA.
Financial support/Finansowanie
Research subject implemented with CePT infrastructure
financed by the European Union – the European Regional
Development Fund within the Operational Programme
‘‘Innovative economy’’ for 2007–2013./ Badania prowadzone
w ramach projektu CePT finansowanego ze środków Unii
Europejskiej – Europejskiego Funduszu Rozwoju Regional-
nego w ramach Programu Operacyjnego ,,Innowacyjna gos-
podarka’’ na lata 2007–2013.
Ethics/Etyka
The work described in this article has been carried out in
accordance with The Code of Ethics of the World Medical
Association (Declaration of Helsinki) for experiments invol-
ving humans; EU Directive 2010/63/EU for animal experi-
ments; Uniform Requirements for manuscripts submitted to
Biomedical journals./ Treści przedstawione w artykule są
zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU
oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biome-
dycznych.
r e f e r e n c e s / p i s m i e n n i c t w o
[1] Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo Farmaceutyczne.
(Dz.U. 2001 nr 126 poz. 1381) Art. 15 pkt 8.
[2] Janicki S, Sznitowska M, Zieliński W. Dostępność
farmaceutyczna i dostępność biologiczna leków. Warszawa:
Ośrodek Informacji Naukowej ,,Polfa’’; 2001.
[3] Cessak G. Biorównoważność – jeden z podstawowych
warunków dopuszczania do obrotu produktów leczniczych
odtwórczych. Terapia 2013;2:3–6.
Please cite this article in press as: Cessak G, et al. Bioequivalence and therapeutic equivalence of psychotropic drugs. Postępy Psychiatr.
Neurol. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.pin.2015.01.001
[4] Spławiński J. Leki generyczne: znaczenie badań
biorównoważności. Terapia 2013;2:9–24.
[5] Guideline on the investigation of bioequivalence. EMA;
2010.
[6] Elshafeey AH, Elsherbiny MA, Fathallah MM. A single-dose,
randomized, two-way crossover study comparing two
olanzapine tablet products in healthy adult male
volunteers under fasting conditions. Clin Ther 2009;31:
600–608.
[7] Liu Y, Zhang MQ, Jia JY, Liu YM, Liu GY, Li SJ, et al.
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two
formulations of risperidone 2 mg: an open-label, single-
dose, fasting, randomized-sequence, two-way crossover
study in healthy male Chinese volunteers. Drugs
2013;13:29–36.
[8] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP. Effectiveness of
antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia.
N Engl J Med 2005;353:1209–1223.
[9] Pacheco-Lopez G, Engler H, Niemi MB, Scheldowski M.
Expectations and associations that heal: Immunoregulatory
placebo effects and its neurobiology. Brain Behav Immun
2006;20:430–446.
[10] Greene JA, Kesselheim AS. Why do the same drugs look
different? Pills, trade dress, and public health. N Engl J Med
2011;365:83–89.
[11] Woodcock J, Khan M, Yu L. Withdrawal of generic
budeprion for nonbioequivalence. N Eng J Med
2012;367:2463–2465.
[12] Paton C. Generic clozapine: outcomes after switching
formulations. Br J Psychiatry 2006;189:184–185.
[13] Alessi-Severini S, Honcharik PL, Pharm D, Simpson KD, Eleff
MK, Collins DM. Evaluation of an interchangeability switch
in patients treated with clozapine: a retrospective review. J
Clin Psychiatry 2006;67:1047–1054.
[14] Bobo WV, Stovall JA, Knostman M, Koestner J, Shelton RC.
Converting from brand-name to generic clozapine: a review
of effectiveness and tolerability data. Am J Health Syst
Pharm 2010;67:27–37.
[15] Mofsen R, Balter J. Case reports of the reemergence of
psychotic symptoms after conversion from brand-name
clozapine to a generic formulation. Clin Ther 2001;23:
1720–1731.
[16] Kluzik JC, Walbek NH, Farnsworth MG, Melstrom K. Clinical
effects of a randomized switch of patients from clozaril to
generic clozapine. J Clin Psychiatry 2001;62:14–17.
[17] Healy DJ, Taylor S, Goldman M, Barry K, Blow F, Milner KK.
Clinical equivalence of generic clozapine. Community Ment
Health J 2005;41:393–398.
[18] Ruzic K, Dadic-Hero E, Knez R, Medved P, Graovac M. Valid
ground for the switch of original antipsychotics with
generics. Psychiatr Danub 2010;22:102–104.
[19] Ruzic K, Medved P, Dadic-Hero E, Graovac M, Tatalovic-
Vorkapic S, Roncevic-Grzeta I. Side-effects of generic.
Psychiatr Danub 2010;22:99–101.
[20] Samuel R, Attard A, Kyriakopoulos M. Mental state
deterioration after switch from brand-name to generic
olanzapine in an adolescent with bipolar affective disorder,
autism and intellectual disability: a case study. BMC
Psychiatry 2013;13:244–246.
[21] Desmarais JE, Beauclair L, Margolese HC. Switching from
brand-name to generic psychotropic medications: a
literature review. CNS Neurosci Ther 2011;17:750–760.