Vasculite = le 26. BoALA BEHCET C.L. Constantinescu Boala Behcet (BB) este o vasculita sistemica, cu prinderea arterelor si venelor de orice marime, cu etiologie necunoscuta, distributie geografica particulara si afectare cutaneomucoasa si oculara freeventa. Boala Behcet apare oriunde in lume, dar cu precadere in Orientul mijlociu si inde- partat (Turcia, Japonia), de unde si numele de boala drumului matasii. O alta zona cu prevalenta crescuta este bazinul mediteranean. Prevalenta este mai mica in Europa si SUA, dar in crestere. Distributia tinde sa fie egala intre sexe, cu variatii in functie de zona geografica: mai frecventa la barbati in Orientul mijlociu, respectiv, mai frecventa la femei in Europa si Japonia. Debutul se inregistreaza, de regula, la adultul tanar intre 20-40 ani. 26.1. Etiopatogenie Factorul genetic este reprezentat, in special, de asocierea cu HLA B51 (*5101). Acesta are o prevalenta crescuta in populatia caracteristica si imprimé risc relativ mare; la acestia, HLA B51 face ca expresia bolii sé fie completa si mai severa (1). S-a deseris o reactie incrucisata intre peptidul B27PD al HLA B51 cu antigenul propriu retinian $ (2). Contraargumentul cel mai important este ca sobolanul transgenic B51 nu face boala, ci are doar o hiperreactivitate a neutrofilelor (3). Este posibil ca B51 sa se transmita in dezechilibru de legatura cu alte gene de susceptibilitate, cum este gena A in legatura cu lantul CMH de clasa I (MICA) (2). Alte gene HLA posibil implicate sunt: DR B1*04 la caucazieni gi Cw*1602 la spanioli (1). De asemenea, trombozele ar putea avea un determinism genetic, fiind citate mutatii ale factorului V Leiden sau protrombinei, cresterea expresiei trombomodulinei datorata homocisteinei (2,4,5) sau scaderea expresiei PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului) Factorul declansator este posibil infectios, deoarece boala are o periodicitate ritmata de infectii, iar tratamentul cu antibiotice amelioreaza simptomatologia. S-au descoperit acizi nucleici ai virusului herpes simplex intracelular (2), iar antigene ale Streptoccocus oralis sau proteine de soc termic micobacteriene pot stimula anumite subseturi de limfocite T y+ (6). Modificarile celulelor inflamatorii, in afara de hiperreactivitatea neutrofilelor, sunt reprezentate de inversarea raportului CD4: CD8, cu un raspuns predominant LT hi, si producerea de TNFa, IL-6, IL-8. Prezentarea antigenelor declansatoare celulelor NK sau LTy6+ cu ajutorul B51 se poate face in colaborare cu produsii MICA la nivelul34200 Esentialul in REUMATOLOGIE fibroblastului sau celulei endoteliale (1). Mecanisnul patogenic ar putea fi reprezentat de reactia incrucisata, datorata mimetismului molecular, intre proteinele de soc termic streptococice sau virale si cele umane cu antigene mucoase, ce determina selectia de limfocite T autoreactive (7). Raspunsul umoral este reprezentat de autoanticorpi anti- celula endoteliala, tinta antigenica fiind o a-enolaza (8), in timp ce anticorpii anti- cardiolipina sunt prezenti la o minoritate de pacienti (1). 26.2. Tablou clinic Manifestarile cutaneomucoase au ca substrat histopatologic infiltrate inflamatorii perivasculare cu sau fara vasculita, realizate cu neutrofile, mononucleare sau mixte. Aftele bucale sunt, freevent, prima manifestare a bolii si apar la 97-10% din pacienti. Pot fi minore, cu dimensiuni sub 1 cm, rotund-ovalare sau majore, cu margini neregulate, multiple si tendinta la confluare. Ele sunt localizate, in special, pe buze, gingii, obraji, limba. Au un caracter recurent, cu cel putin 3 episoade pe an si se vindeca, de regula, fara cicatrice in 10-20 zile (7). Aftele genitale sunt prezente in proportie de 80-100% din cazuri. Ele sunt localizate la femeie pe vulva sau vagin, iar la barbat pe scrot sau penis (figura 26.1.). Sunt mult mai dureroase la barbat decat la femeie. Deoarece sunt mai profunde, lasa de regula cicatrice (9), La femeie pot fi declansate de menstra. Alte leziuni tegumentare sunt cele papulopustu- loase sau pseudofoliculitice. Eritemul nodos se scrotului poate ulcera lasand o hiperpigmentare reziduala. Nodulii acneiformi au semnificatie diagnostica dupa adolescenta si in absenta tratamentului cu corticosteroizi. De asemenea, se mai pot intalni afte, leziuni de dermatita acuta neutrofila de tip sindrom Sweet sau pyoderma gangrenosum. Patergia reprezinta reproducerea leziunilor eritematoase papulopustuloase mai mari de 2 mm la traumatizarea tegumentului cu un ac de 20, in profunzime de 5 mm, pe fata volara a antebratului, citirea flind facuta la 24-48 ore. Se datoreaza hiperreactivitatii neutrofilelor. Este o reactie caracteristica a acestei boli, dar a fost observata rar si in alte situatii. Are freeventa mare, de 60-70%, in zona geografica caracteristica (2). Manifestarile oculare au o frecventa de 50-80%, evolueaza cronic, cu recurente, la ambii ochi. Uveita anterioara se manifesta ca hipopion, rar in Europa, iridociclita sau celule in umoarea apoasa. Se complica cu cataracta, sinechii, glaucom. (vezi planga) Uveita posterioara consta in prezenta celulelor in vitros sau a vasculitei retiniene, ce se poate complica cu ischemie sau infarct, exudate sau hemoragii in vitros sau retina, neovascularizatie si dezlipire de retina, iar, in final, cecitate (2).Vasewlite 343 Edemul de disc optic semnifica tromboza venelor cerebrale, iar papilita insofeste inflamatia ocularaé sau a sistemului nervos central. Tardiv, se poate produce atrofie optica sau degenerescenta maculara ( Manifestarile vasculare sunt prezente la 10-40% din bolnavi. Sunt rareori prima manifestare, afecteaza arterele si venele de orice calibru, iar, histopatologic, se observa vasculita de vasa vasorum si infiltrate perivasculare cu neutrofile, mononucleare sau mixte. Tromboflebitele superficiale apar la 25% din cazuri si sunt un factor de rise pentru cele profunde Tromboza venoasa profunda (5%) este recurenta, cel mai frecvent este localizata la membrele inferioare, unde se complica cu insuficienta venoasa cronica, dar poate fi observata si la venele cave, suprahepatice (sindrom Budd-Chiari), porta (varice esofagiene, cap de meduza) sau cerebrale. Embolia pulmonara este, insa, rara (7). Tromboza arterial (4%) este sistemica sau pulmonara, are drept consecinte stenoze sau anevrisme, ce pot coexista frecvent. Complicatiile sunt reprezentate de ocluzii cu infarcte si, respectiy, rupturi de anevrisme in special aortice sau fistule arteriobronsice cu hemoptizii posibil fatale. Afectarea coronariana este neobisnuita (1). Manifestarile articulare sunt semnalate la jumatate din pacienti, artralgiile fiind mult mai frecvente decat artritele. Cel mai des, tabloul este oligoarticular, simetric sau asimetric, intermitent si periodic, cu episoade de cel mult doua luni. Articulatiile mai frecvent afectate sunt genunchii, gleznele, pumnii, coatele. Rar, poate fi afectat scheletul axial, dar studiile controlate au aratat ca frecventa sacroiliitei nu este crescuta (2). De asemenea, prinderea articulatiilor mici ale mainilor sau centurilor este putin freeventa. Sunt citate prezentari monoarticulare sau poliarticulare asemanatoare poliartritei reu- matoide. Artritele sunt, de regula, neerozive, prin urmare gi leziunile radiologice sunt rare, Lichidul sinovial arata o crestere a leucocitelor de 5-10000/mme, cu predominanta neutrofilelor, iar biopsia sinovialei demonstreaza hiperemie, edem si infiltrat cu neutrofile. Factorul reumatoid si anticorpii antinucleari sunt negativi Manifestarile neurologice se refera la afectarea sistemului nervos central, care este mult mai frecventa in Europa si SUA (30%) (7) in comparatie cu Turcia (5%) (2). Este recurenta, cu episoade evidente sau nu, asociate cu recaderile cutaneomucoase si articulare, se manifesta tardiv (1-7 ani) si are mortalitate ridicata (40%). Cel mai des este prins trunchiul cerebral si, implicit, tractul piramidal si nervii cranieni IIL, IV, VI. Anatomopatologic, se observa infiltrat limfocitar meningean, infiltrat perivascular in substanta alba, demielinizare, tromboze. Bolnavii pot prezenta accidente vasculare cerebrale focale sau multifocale, cu variate consecinte: sindrom piramidal, ataxie cerebeloasa, sindrom extrapiramidal, paralizie pseudobulbara, dementa, leziunile find demonstrabile cu ajutorul rezonantei magnetice. De asemenea, pot aparea meningita aseptica cu lichid cefalorahidian aratand pleiocitoza, cresterea proteinelor si scdderea glucozei, encefalita, hipertensiune intracraniana consecutiva trombozei sinusurilor durale, cefalee, convulsii. De remarcat este frecventa redusa a suferintei nervilor peri- ferici in comparatie cu celelalte vasculite sistemice.ee ——————= Esentialul in REUMATOLOGIE Manifestarile digestive, prezente la 1-30% din bolnavi, sunt mai frecvente in Japonia. Ele constau in ulceratii unice sau multiple localizate pe toata intinderea tubului digestiv, dar in special in zona ileocecala, recurente (inclusiv postoperator). Pacientii prezinta dureri abdominale sau complicatii ca hemoragie evidentiata prin melena sau perforatii de regula multiple. Splenomegalia de grad I apare in 20% din cazuri Manifestarile renale sunt reprezentate de glomerulonefrita, care este rara in comparatie cu celelalte vasculite sistemice, amiloidoza de tip AA, mai freeventa in bazinul mediteranean si evidentiata ca sindrom nefrotic, si epididimita (15%). Manifestarile cardiace sunt rare, fiind citate: leziuni valvulare, miocardita, peri- cardita, infarct miocardic, trombi intraventriculari, anevrism de sinus Valsalva. Sindromul de suprapunere cu policondrita recidivanta este cunoscut sub numele de sindrom MAGIC (mouth and genital ulcers with inflamed cartilage). Este de remarcat ca anumite manifestari sunt mai frecvente la barbat: oculare, vasculare (anevrisme, tromboflebite), neurologice, tegumentare (leziuni papulopustu- loase, pseudofoliculitice), iar altele la femeie: eritem nodos, afte. 26.3. Explorari paraclinice Sindromul inflamator biologic (VSH, CRP. ete.) are o corelatie imperfecta cu acti- vitatea boli, fiind prezent, in special, in vasculita de vase mari, dar este normal in boala oculara activa sau in remisiuni. Se mai poate inregistra anemie de boala cronica si leucocitoza in 15% din cazuri (2). Testele imunologice pot arata cresteri de imunoglobuline de tip A (in special), M, G sau a fractiilor de complement, prezenta de complexe imune circulante (50%) in boala activa sau de anticorpi anticelula endoteliala, anticardiolipina. Factorul reumatoid, anti- corpii antinucleari sau anticitoplasma a neutrofilelor, crioglobulinele sunt, de regula, negativi (2,7). Nivelele serice de ICAM-1 par a se corela cu activitatea bolii (10). 26.4. Diagnosticul pozitiv si diferential Diagnosticul pozitiv se poate sustine cu ajutorul criteriilor stabilite de grupul international pentru studiul boli Behget (11 Criteriu = Definitie __ | 1, Ulceratie orala ‘Afte minore sau majore sau ulceratii herpetiforme observate recurenté de medic sau pacient, ce reapar de cel putin 3 of in 12 luni | Plus doua din: | 2. Ulceratie genitala Ulceratie aftoas’ sau recurenta, observaté de medic sau |__ tecurenta pacient [S. Leziune ocuiara Uvenita anterioara, uveit posterioaré sau celule 0s la examinarea cu lampa cu fanté; sau vasculita retiniana | observata de oftalmolog _ [4 Leziane | Ertem nodos observat de medic sau pacient, leziuni tegumentara pseudofoliculare sau papulopustuloase; sau noduli acneifor observali de medic la pacienti dupa adolescenta fai corticosteroid | 5. Test patergie pozitiv Citit de medic la 24-48 de oreVasculite = a 5 Pentru populatia europeana, este foarte sugestiva asocierea aftelor cu manifestarile neurologice sau trombozele vaselor mari (7). 26.5. iagnostic diferential Diagnosticul diferential ia in considerare in primul rand bolile cu ulceratii bucale: stomatita aftoasa idiopatica, boala celiaca, deficientele de vitamina B12, acid folic sau fier, infectia ca HSV sau HIV, neutropenia ciclica, medicamente. Bolile inflamatorii intestinale nu au uveita posterioara, afectare neurologica centrala, patergie, vasculita de vase mari. LES are ulceratii bucale nedureroase, afectare renala, serologie specifica. Alte vasculite sistemice au microanevrisme arteriale, afectare renala si a sistemului nervos periferic freeventa, ANCA. De asemenea, se diferentiaza de bolile cu afectare orala, genitala si oculara: artrita reactiva (ulceratiile sunt nedureroase, afectarea oculara este mai freevent conjunctivita, iar uveita este doar anterioara), eritem multiform si sindrom Stevens-Johnson, pemfigoid, lichen plan. Pentru populatia europeana se impune si diferentierea de scleroza multipla, nevrita optica sau oftalmoplegie intranucleara fiind prezente doar in aceasta. Diferentierea de sindromul Sweet este necesara deoarece boala Behcet poate prezenta leziuni tegumentare de tip dermatita acuta neutrofila. 26.6. Tratament Suferinta cutaneomucoasa raspunde, de regula, la corticoterapie intralezionala, sucralfat topic (10), colchicina 1-2 mg’zi, dapsona 100 mg/zi, thalidomida 100 mg/zi (atentie la efectul teratogen si neurotoxicitate), levamisol 150 mgyzi, 3 zile la fiecare 2 saptamani, antibiotice (benzatinpenicilina, tetra- sau minociclina), metotrexat. Pentru cazurile refractare se poate utiliza azatioprina sau IFNa (1,9). Pentru manifestarile articulare se pot folosi: AINS, corticosteroizi intraarticular, colchicina, sulfasalazina (1), azatioprina 2,5 mg/kgizi, IFNa sau metotrexat 7,5-25 mg/ saptamana (10). Afectarea oculara a polului anterior se trateaza cu midriatice si corticosteroizi topici (1), in timp ce uveita posterioara necesita corticoterapie orala alaturi de azatioprina, ciclosporina A 5 mg/kg/zi sau combinarea lor cand unul a esuat. Pentru cazurile refractare se mai pot folosi IFNa 2a 6 milioane U/zi s.c. sau IFNo 2b asociat cu azatioprina (10). Utilitatea infliximabului asteapta confirmarea. Pentru boala oculara necontrolata, afectarea SNC si vasculita de vase mari este necesara imunosupresia cu agenti alchilanti: clorambucil 0,1-0,2 mg/kg/zi sau ciclofosfa- mida 0,5-1 g’m*/luna, iv,, sau oral 1-2 mg/kg/zi. Corticoterapia sistemica se utilizeaza pentru controlul bolii active Tratamentul trombozelor venoase se face dupa localizare astfel: cele cerebrale cu heparina, colchicina si corticosteroizi; cele ale membrului inferior progresive sau re- curente cu corticoterapie si imunosupresie si, eventual, anticoagulare orala; pentru sindromul Budd-Chiari se administreaza anticoagulant, colchicina si corticoterapie, cu sau fara antiagregant (aspirina in doza mica) (7).346° ©) Esentialul in REUMATOLOGIE Tratamente in curs de evaluare sunt cele cu tacrolimus, terapie antiT NF (infliximab), imunoglobuline i.v., plasmafereza, antiCD52 (CAMPATH 1-H, alemtuzumab) sau transplant de maduva osoasa (10). Tratamentul chirurgical este indicat in: anevrismele arteriale cu rise de ruptura sau cele arteriale pulmonare cu hemoragii necotrolate (se face embolizare percutana) si, respectiy, pentru realizarea sunturilor portocave (7) 26.7. Evolutie si prognostic Este tipic ondulanta, cu recurente, de unde necesitatea monitorizarii periodice si frecvente a manifestarilor cutaneomucoase, oculare, neurologice si vasculare. Tinde sa scada in severitate cu timpul, fiind mai grava la barbat si la tanar (2) Complicatiile cele mai importante, care dau morbiditatea si mortalitatea acestei boli, sunt reprezentate de: cecitate, perforatiile si hemoragiile gastrointestinale, rupturile anevrismelor, in special pulmonare si aortice, sechelele accidentelor vasculare cerebrale, sindromul Budd-Chiari si amiloidoza (2). DE RETINUT! —— — * BB este 0 vasculita sistemica (artere gi vene de orice calibru). + BB are distributie si particularitati geogratice + HLA B51 este terenul genetic asociat | 6 Manifestarile cutaneomucoase (inclusiv patergie) si oculare sunt recurente + Manifestarile viscerale sunt proteiforme. + Diagnosticul este clinic, fara teste paraclinice de confirmare | © Evolutia se face cu recurente, dar severitatea este in diminuare progresiva | © Estenecesara o terapie combinata VERIFICAREA CUNOSTINTELOR 1. Nu este o caracteristica a aftei bucale din boala Behget: A. Este recurenta B. Este freevent prima manifestare a bolii C. Poate avea dimensiuni variabile D. Este localizata pe buze, mucoasa jugala E, Lasa freevent cicatrice. 2. Manifestarile oculare din boala Behget nu cuprind: A. Vasculita retiniana B. Hipopion C. Conjunctivita D. Celule in umoarea apoasa E. Exudate sau hemoragii in vitrosVaseulite ——___—— 347 3. Manifestdrile cutanate din boala Behget nu necesita: A, Azatioprina B. Colchicina C. Thalidomida D, Clorambucil E, IFNa Bibliografie selectiva: Kastner DL: intermittent and periodic atric syndromes, In Koopman Wy: Arthritis and Allied Conditions, 14” ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001; pp. 1420- 1429. 2. Yazici H, Yurdakul S, Hamurydan S, Fresko I: Behcet's ‘Syndrome. In Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH (eds): Rheumatology, 3° ed London, Mosby, 2003;;pp. 2001 ‘3. Takeno M, Kariyone A, Yamashita N, et al. Excessive {function of peripheral blood neutrophils from patients with, Behcet's disease and from HLA. 851 transgenic mice Arthrits Rheum 1995: 38; 426-433. 4. Canataroglu A, Tanriverdi K, Inal T, Seydroglu G, Arslan D, Ozbek S, Bastamisli F Methyienetetrahydro folatereductase gene C677T mutation and plasma homo: ‘ystene evesin patients wth Behcet's disease. Rheumatol Int. 2003 Sept; 23(5}: 236-240, Epub 2003 Mar 14. 5. DezgunN, Ayaslioglu E, Tutkak H, Sahin M, Aydintug 0, Olmez U. Plasma thrombomodulin levels in patients with Behcet's disease, Rheumatol int, 2003 May: 233); 130-139; Epub 2003 Feb 2+ 10. nN. Zierhut M, Mizuki N, Ohno S, Inako H, Gul A, Onoe K, Isogai E. immunology and functional genomics of Behcets disease. Cell Mo! Life Sci. 2003 Sept 60(9} 1903-1922. Calamia KT: Behcet's cisease. In Klippel JH (ed): Primer onthe Rheumatic Diseases, 12" ed. Arthritis Foundation, Atianta, Georgia Lee KH, Chung HS, Oh SH, Ha MK, Balik JH, Lee S, Bang D. Human aipha-enolase from endothelial cells as a target antigen of antiendotheiial cell antibody in Behget's disease. Arthritis Rheum, 2003 Ju: 48(7}: 2025-2036, Enzenauer RJ: Behcet's Syndrome. In West S (ed): Rheumatology Secrets, 2” ed, Philadelphia, Henley & Belfus, Inc, 2002; pp. 244-249. Smith TH, Schur PH: Pathogenesis, clinical mani festations and diagnosis, and treatement of Behcet's disease. In Up to Date 12.1, 2004. Criteria for diagnosis of Behcet's disease. international Study Group for Behcet's disease. Lancet 1990; 335: 1078.