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  • Introduccion Inmunología

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    Introduccion inmunología

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    ers 2 ea eee ieee INTRODUCCION ALA INMUNOLOGIA INTRODUCCION El sistema inmune surgié durante la evolucién de los vertebrados para combatir las infecciones causadas Por virus, bacterias, protozoos, hongos y helmintos. Estos patégenos pueden ser responsables de infeccio- nes intracelulares o extracelulares, para las cuales la respuesta inmune debe ser diferente. De hecho, el siste- ma inmune ha desarrollado una variedad de respuestas apropiadas para combatir cada tipo de patégeno, al mismo tiempo que mantiene la tolerancia a los compo- entes del propio organismo. La principal prueba que apoya esta funcién basica (combatir la infeccién) del sis- tema inmune son las infecciones persistentes que sufren los individuos que padecen alguna de las raras inmuno- deficiencias, ya sea heredadas o adquiridas (SIDA), que afectan a algdn componente de la repuesta inmune. La erradicacién de algunos tumores parece ser mas bien una funcién secundaria, derivada del correcto manteni- miento de la tolerancia a lo propio y rechazo alo extrafio. La Inmunologia se ocupa de los mecanismos de detensa frente a las infecciones: inmunidad innata y adquirida Para eliminar un patégeno que haya establecido una infeccién (atravesando las barreras epiteliales del orga- rnigmo) lo primero que debe de hacer el sistema inmune reconocerlo como tal y a continuacién desarrollar una respuesta adecuada para destruirlo. Para ello el sistema inmune ha desarrollado dos tipos de mecanismos, inna~ tos y adaptativos, cuya diferencia principal reside en las estructuras de reconocimiento de los patégenos, ya que los mecanismos efectores de destruccién son esencial- mente similares. Los Innatos, més primitivos evolutivamente hablan- do, de accién inmediata, con mecanismos inespecificos de reconocimiento del patégeno, y carentes de memoria inmunolégica, son los encargados de combatir la infec- cidn desde el mismo momento de su inicio y durante sus primeras fases (aproximadamente de 0-5 dias) con gran eficacia. Si estos mecanismos no consiguen éliminar la infeccién, al menos la mantienen bajo control mientras se desarrolla el otro tipo de mecanismos, los adaptativos, ‘que requieren mas tiempo (aproximadamente una sema- na) para desarrollarse. Ademds, las respuestas innatas ‘generadas también influyen en el tipo de respuesta adap- tativa que se desarrollard més tarde. La inmunidad inna~ ta se basa en la activacién del complemento por la via alternativa y en los fagocitos (monocitos/macréfagos y neutréfilos) inflamocitos (mastocitos), que tienen recep- ores innatos para multiples patégenos (capitulo 2). Existen otros mecanismos innatos que no actuan inme- diatamente, sino que son inducibles, como son la res- puesta de fase aguda, los interferones (especialistas en defendemos de los virus), las células citoliticas naturales (NK, natural kille?), las citocinas y otros mediadores que producen inflamacién. Los mecanismos adaptativos (mas recientes evoluti- vamente hablando) tardan una semana en desarrollarse (por eso constituyen la inmunidad adquirida), tienen unos Tecanismos de reconocimiento del patogeno extremada- mente especifioos (los receptores para antigeno TCR y BCR), presentan memoria y los responsables son los lin- focitos T (ver capitulo 9) y los linfocitos B (ver capitulo 5). Los linfocitos son capaces de reconocer a los nos tanto fuera (infocitos B) como dentro de las células del ‘organismo (linfocitos T). Para combatir a los patégenos extracelulares 0 sus productos, los linfocitos B secretan anticuerpos que se unen especificamente a ellos (fig. 1.2) y actdan como adaptadores entre el patogeno y el meca- nismo destructor innato 0 adaptative (complement acti- vvado por la via clasica, fagocitos). El capitulo 3 se ocupa- 14 de los anticuerpos y sus receptores. Los linfocitos T no reconocen el antigeno en forma soluble, sino asociado a moléculas HLA propias (restriccién HLA) sobre otras oélu- las. Tienen varias funciones (muchas mediadas por la secrecion de citocinas, ver capitulo 14): unos ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos, otros ayudan a los macrofagos a destruir fagocitados por éstos y otros destruyen células infectadas por virus. Como vemos, por tanto, la inmunidad me- jora las funciones de la innata (tabla 1.1, fig. 1.1). En el capitulo 16 veremos a ambas ramas de la inmunidad en. accion y en el capitulo 17, su regulacién, Escaneado con CamScanner 2. INMUNOLOGIA. Biologie y patologia dal sistema inmune TABLA 1.1. Multiples tejidos, células y moléculas intervienen de manera inmune. Notese que la inmunidad innata es mucho mas ef adaptativa (fig. 1.1) spuesta coordinada en n con la colabors fectiva cuando actua en Moléculas ‘Complemento Citocinas = Usozima | Mediadores de la inflamacion ane Proteinas de fase Cees HA aguda (SAP, CRP, MBL, LBP) — Interterones, ae Defensinas Céulas Macrétago Linfocitos T Mastoctos cmaroton Colulas denarticas (7) Basdfilos Linfocitos B Endotelioctos FDC (8) Neutréflos Grganos y tejidos | Zonas infectadas, barrerasfisicas azo de interaccion Ganglios, MALT ‘rganos y teidos | Higado (complemento, fase aguda,citocinas) Timo (1) de produccién Médula dsea (leucocitos) Médula ésea (B) Sistemas ‘Sangre Lina de circulacion Sangre FDC; Foliear dendrito co (ela dendtica folodar: SAP: Serum amyot roan (otena amioia del sueroy MBL: Manose-bindinglecip (lectin ‘hus se une a a manoaa); LBP: Lypopolysachade-bindng pron (proelna que se une al popolcacésido); MALT. Tos lnfoides asociados a mucosas. En la respuesta inmune participan miltiples telidos, células y moléculas de manera coordinada Para poder eliminar totalmente algunos patogenos es necesaria la participacion intograda de todos los compo- rhentes del sistema inmune (tabla 1.1). Para ello el siste- ma inmune esta estructurado en *iferentes niveles de or La innovacion de los vertebrados fue el desarrollo de células y érganos linfoides, ademas de los fagocitos tipicos de invertebrados. Todas las células del sistema inmunitario se desarrollan a partir de células hematopoyéticas pluripotenciales a través de dos lineas principales de diferenciacion: el linaje mieloide, que pro- Guce fagocitos, mastocitos, eritrocitos y plaquetas, y el linfoide, que produce linfocites T, B y NK. Las células ‘endoteliales (que expresan moléculas llamadas de adhe- ‘si6n) participan en el tréfico leucocitario sangre/tejidos y ena inflamacion, Existen dos tipos de érganos linfoides: primarios (médula 6sea y timo), donde los linfocitos adquieren la ‘capacidad de reconocer antigenos (mediante el TCR y el BCR), y secundarios (bazo, ganglo linfatico, MALT), ‘donde fos linfocitos (que migraron desde los érganos lin- {oides primarios) reconocen los antigenos y se fragua la respuesta inmune. La médula Osea es simulténeamente 6rgano primario y secundario, ya que es donde tiene lugar la produccién de anticuerpos. ‘Cuando se produce una infeccion que no puede ser eliminada por los mecanismos innatos y es necesaria tuna respuesta adaptativa, el antigeno es transportado por macrofagos o células dendriticas al bazo por via san- ‘guinea, o @ los ganglios por via linfatica, y es alli donde '8e produce el reconocimiento del antigeno por los linfoci- tos, La organizacion de dichos érganos permite las inte- racciones necesarias entre las distintas células del siste- ma inmune para que se pueda generar una respuesta adaptativa. A continuacién, una vez diferenciados los lin- focitos con la consiguiente adquisicién de su funcién etectora (todo ello mediado por interacciones celulares ‘asi como por mediadores solubles, eitocinas, secreta- {dos por dichas células), se produce una migracién desde el érgano linfoide secundario al lugar de la infecci6n, mediado por interacciones entre distintas moléculas de adhesién expresadas por leucocitos y células endotelia- les. Las células y teidos del sistema inmune se abord ‘én en el capitulo 2. Las moléculas de adbesion y el tré- fico leucocitario, en el capitulo 15. La inmunidad innata se basa en la abs feqcaltce, ee ensomei te Escaneado con CamScanner Célula dondritica folicular ® ee Anti Mastocito wt ‘Complemento Neutrofilo P PATOGENOS EXTRACELULARES: 1. INTRODUCCION A LA INMUNOLOGIA 3 o_, PATOGENOS INTRACELULARES Fig. 11, Colsvoracién y epeciaizacn on stoma mune paral linac de patégens. Centos fagocio os macrtaes). las las denis 91s in- Teahos 6 presenta a anigoo as Infocoe Th. Elos genera efessokbes(ccnas)y de membrane qu asimian aes nfotes 8 a produc anteuepos. a (eatapestoes degra ls patgeres apotache, alo nocos Tey Naser alas sires fata de un pattgen vaca praimpedr su expan ee epoa a sever ayaa ees cuss (masocs,neUros, exantos)y modes (compemente) que caroan Ge expecticded prop 8 recanocer 1 elminar sos patogancsexracalresy su oxes humoral (o! sistema del complemento, activado por la via aiternativa 0 de las lectinas), y otro celular, formado por fagocitos (monocitos/macrofagos residentes y neutréfos importados) e inflamocitos (mastocitos) (tabla 1.1). EI complemento es un sistema de proteinas séricas ‘cuya tuncion principal es la eliminacion de patégenos y el initio de la inflamacion. Los componentes del comple- mento interaccionan entre si y con otros elementos del ‘Sistema inmune. Existen tres formas de activacion del Sistema del complemento. La via alternativa, més primi- tiva evolutivamente hablando, se activa espontaneamen- te por las paredes celulares de ciertos microorganismos {en ausencia de anticuerpos unidos a éstos) y constituye tna respuesta innata inespectfica inmediata. La via de las lectinas, que se activa de manera innata inducida tras la sintesis de una proteina capaz de unirse a aziica- res de hongos y bacterias (la MBL, tabla 7.1). La via clé- evolutivamente, ‘mentos con las siguientes funciones: estimulacion de la fagocitosis, inflamacién (aumento del flujo sanguineo y de la permeabilidad vascular), quimiotaxis y lisis de pa- tégenos. Las células propias ‘del individuo no son lisa das, ya que estan protegidas por la intervencion de pro- teinas reguladoras de la activacién del complemento. El sistema del complemento se anaizart én el caf. lo4, Los fagocitos (monocitos/macréfagos y neutréfilos) son jos componentes celulares innatos del sistema inmu- ne. Son capaces de reconocer directamente algunos tipos de patégenos (reconocen componentes de sus pparedes celulares por medio de receptores innatos), de ingeririos y destruios por diversos mecanismos (fisicos, ‘quimicos y enzimaticos) (fig. 1.3). Ademas, en el caso de los macréfagos 0 los mastocitos, cuando interaccionan ‘con los microorganismos (puedan 0 no destruirlos) se- cretan citocinas y otros mediadores de la"inflamacion que desencadenan la respuesta de fase aguda y atraen @ otros leucocitos al lugar de la infeccién. Otra importan- te funcion de los macrofagos y las células dendriticas es ja de contribuir a las respuestas adaptativas (tanto si Escaneado con CamScanner 4 INMUNOLOGIA. Biologia y patologia del sistema inmune fos mecanismos inmunes innatos acaban con la infeccion come si no) Esto fo realzan procesando y presertano sobre las moléculas HLA (ver capitulo 7) los antigens procedentes de los patdgenos fagocitados alnfoctos Th (helper o colaboradores, fig. 1.1) La presentacion de an- {igenos a ls linfoitos T se analizara en el capitulo & ta seleccién clonal de los linfocitos Ty B ‘Uno de los mayores logros de la inmunologia actual ha sido la resolucién del problema de la generacién y mantenimiento del repertorio de linfocitos (T, ver capitulo 11, y B, ver capitulo 6) capaz de reconocer (por el TCR y el BCR) el astronémico numero de antigenos de lun universo de potenciales patSgenos con una elevadisi- ‘ma capacidad de mutacién. En las respuestas inmunita- tas adaptativas os linfocitos T y B son los responsables {del reconocimiento inmunolégico. Este consiste simple- mente en que el antigeno selecciona (seleccién clonal, fig. 1.2) 0s linfocitos que son capaces de reconocerlo, de modo que: 2) _Un sistema inmune humano es capaz de recono- cer aproximadamente 10° determinantes antigénicos, ‘que se corresponderia con el nimero de receptores para el antigeno que pueden ser generados por otros tantos clones de linfocitos T y otros tantos clones de lin- focitos B (ambos especificos de antigeno). Cada clon de linfocitos (la selecoion clonal es aplicable a linfocitos By 7 procede por prolferacién de una Unica céiula precur- sora y es capaz de reconocer y responder a un tnico determinante antigénico diferente del reconocido por ‘otros linfocitos de otro clon distinto. b) _Eldesarrollo de cada clon especitico de antigeno cocurre antes e independientemente de la exposicion al lantigeno, por puro azar. A la vez que se realiza este pro- ‘0080 se produce la eliminacién de los clones de linfocitos ‘autorreactivos, de modo que el repertorio de lnfocitos no ‘pueda reaccionar contra componentes del propio cuerpo, pero que si contra antigenos extraios. Una vez seleccio- nado el clon por su antigeno especifico, aquel se activa, prolifera y se diferencia a células efectoras y de memo- fia, Las respuestas inmunes secundarias son mas rapi- das y potentes que las primarias como consecuencia de la seleccién clonal, que hace que proliferen y se expan- dan (a células efectoras y de memoria) los linfocitos ‘especficos de antigeno y 0 10s linfocitos que no han. ‘ido estimulados por el antigeno. La estructura respon- sable del reconocimiento especitico de tamafio nimero de potenciales antigenos por los linfocitos es el denomi- nado para antigeno (BCR y TCR para linfoci- fos By 7, respectivamente). Cada’ clon de lnfoctos (como 4 2'en la fg. 1.2) tiene un receptor para antigeno 8 el diferente de otros clones de linfocitos (como el 1, e1 3.0 en la figura). ol patogeno logra sortear las eficaces barreras inane eata yestabecer una irtecion, 2 ponen en wnidad adaptative. A marcha Jos mecanismos d@ innit es menudo ésta se pone en marcha, Je loos, 794 manu trav rorzr ia HT frfoccones Las respuesta 8090 acon se Pro icone Lae el alpen, 8 comma 2 etreconocinir® loa fosos yoy rotor prt ce etm a ner oni ane tage, af terenclare ya sgena). Ala sean capaces de olitirmt también Se pro- ap8ca8 eos efectos ambi 5° vez ais Gos de memoria. Estas fases se aplican a lin- focitos T y B (fig. 1.2) a path vnoetmianto: Consist 201 uién del enigeno aio ecoires epetios para anigng do i, 5 tas tacos & recenocen tos vegencoe conformaionales (ortenas,carbonsra- antes cee ptogenosenvaceaes 0 Spo. see ma sel) por med de receptor para ‘antigeno del linfocito B (BCR, capitulo 5). Los tir sT ae eaanigeno por mado de eu recopl Pa fantigeno de linfocito T (TCR, ver capitulo 10) de estruc- rane seoa a BOR, por Uerencia dl infocto Bro Ipanema saute, so que recenoce pequeton apne 28 aroactos) ues ala melocuias de Mermaid HLA (Go case |) ropa do dicho Irae (eceneciens del antgene restingdo por AA pope Actvaclén: Se produce a contnuscén de un coree- tp fconocilent Go. atigeno, Nommalmento, para la Sonplots ecivadén de neato ae equ auc 20 don Simutaneamente sobe 6 Gos tpos de seis: fa pri mera se la da el antigeno y la segunda se la da una célula coestimuladora o accesoria (una célula presen- ‘edorapotesunal ara los tfoctos Ty un intocho Th para los B, fig. 1.3). Si se produce un reconocimiento del ‘antigeno sin sefial coestimuladora no s6lo no se activa el linfocto, sino que se puede convertiren anérgieo y ya no responder masa cho anigano. Este mecanisrse pro. Nione la sutrmanidad. Una vez astvado.apropicds mente el linocto, comienzan los procesos de prolifere- Glen conducetes ln expansion Cols cones Sa ln citos especificos de antigeno, para generar un numero de linfocitos suficiente para eliminar (una vez adquirida la uncon tectraonune fae postr al petogeho ta fase toma una semana aproximadamente. Una vez alcanzado un nim de loclog suet senna eg ida Por citocinas distintas a las tativas comnienzan con pre que guian aloe macs ayudan a os linfoitos B en la produccion de anticuoroos 9 bien $e diferencian a linfocitos T citoliticos con " dad de lsis de células infectadas ae intracelularmente ‘ejemplo, por vit 1 1.1). Pot virus) (fg. 1.1). En esta fase, ademés do Escaneado con CamScanner 1. INTRODUCCION ALA INMUNOLOGIA § FASES RECONOCIMIENTO (SELECCION CLONAL) Lunrocrros| VinGENES ACTIVACION é: é. (EXPANSION CLONAL) Lunrocrtos rrourenAcie, ACTWADOS FERENCINCON ¥ ml CHOOSS? erEcTOneS| Z 2 ener Miran ee eel Pree ereene | ELIAS PSMATIONS (CELULAS DE WEWORIA FUNOION EFECTORA ee gE axTicueRPos A KR KA Fig. 12, La selec clonal. Cada Inocoy su progne con) ene una nica espcitdad gonerada pr azar (1 an). Cada atigenoseleccona por est- Irulacin a intocto que es capez de reconoain,gnorando als amis 2 en excell) Esto etontos pola y maduraampicando ta respuesta expecsiea 1 gonerando memora mung, Las les do reconcimiet,achac y unin elcoa son apcals tro a inode 8 ome. llegar répidamente a los lugares del organismo donde se esta produciendo la infecci6n. Funcién efectora: Son todos los mecanismos que ‘emplea el linfocito diferenciado para eliminar el antigeno no). Con la adquisicion de la funcién efectora se produce la transicién desde unas pocas células con una tinica funcién de reconocimiento especitico de antige- no, a un elevado nimero de células con capacidad de

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