UNIVERSITE D’ALGER FACULTE DE MEDECINE Département de Médecine GRADUATION COURS EXTERNES Anémies hémolytiques congénitales Pr S.Aggoune Octobre 2017 SERVICE DE PEDIATRIC EPH Hassan Badi EL WARRACH ( EX Belfort) Scanned with CamScannerI. INTRODUCTION Définition : Les anémies hémolytiques congénitales constituent un groupe hétérogene de maladies {génétiques rares. Elles comprennent une angie de gravité variable, une érythropoiése inefficace, une note hémolytique, une surcharge n ale prononcée et diverses manifestations spécifiques de chaque dysérythropotése. La moelle présente une hyperplasie érythroide, des ‘anomalies de division des érythroblastes et de leur noyau Tl, _ DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE ILI. THALASSEMIES Définition : Ces affections se caractérisent par un défaut de production de Mhémoglobine du & une altération génétique. Elles sont désignées parla chaine de globine déficiente : bta- thalassémie, la plus fréquente, ou alpha-thalassémie. Elles regroupent un ensemble affections trés hétérogénes,allant de la mort foetal in Utero (hydrops foctalis), a la forme dépendante de la transfusion (dites majeures) et aux formes asymptomatiques (dites mineures), Epidémiologie 1, Dans te monde + Thalassémie vient du grec thalassa’ qui désigne la mer Méditerrannée, en référence Ja distribution géographique historique de la maladie. Les alleles thalassémiques sont fréquents dans le bassin méditerranéen, en Afrique de Ouest, au Moyen-Orient, dans le sous-continent indien, en Asie centrale et du sud-Est. = Les prévalences les plus importantes sont observées a Chypre et en Sardaigne avec 14% et 12 % respectivement de porteurs hétérozygotes dans la population. En raison des migration de populations. + Sur les 330 000 naissances annuelles d’indivis lus atteints d’hémoglobinopathies majeures dans le monde, environ 17 % d’entre eux sont atteints de _-thalassémie. En raison des trés fortes prévalences de I'HDE et des thalassémies. 2. En Algérie En Algérie, nous ne disposons pas encore de chifire précis concernant la prévalence ou Vincidence des thalassémies. Une communication du Pr. BELHANI f état dune prévalence de 750 cas en 2006. Si"on se réfere aux chifires référence de I'OMS, la Scanned with CamScannerprévalence pour notre pays serait de 2%, Ces maladies constituent un réel problame de santé publique lié & une prise en charge difficile, et & un taux de mortalité élevé. 3. Physiopathologie : Les génes de hémoglobine sont portés par les chromosomes I (chaines de type b g et d) et 16 (chaines de type a). Dans l'érythroblaste normal, il y a un équilibre parfait de synthése des cchaines de globine entre ces 2 chromosomes. Chez le foetus, !hémoglobine foetale (Hb F) ‘composée de 2 chaines alpha et 2 chaines gamma (222g) est majoritaire. A la naissance, son taux est de 85%, Ce taux diminue progressivement pour atteindre moins de 1% lige de 6 & 12 mois, La formule moléculaire chez ladulte comporte 97 8 98% dhémoglobine A (a2b2) et 2.83% dhémoglobine A2 (a242), Les génes de !hémoglobine sont portés par les chromosomes 11 (chaines de type b ,g et d) et 16 (chaines de type a), Dans l'érythroblaste normal, ily a un équilibre parfait de synthése des chaines de globine entre ces 2 chromosomes. Chez le foetus, thémoglobine foetale (Hb F) composée de 2 chaines alpha et 2 chaines gamma (222) est majoritaire, A la naissance, son de 1% lige de 6a A202) et taux est de 85%. Ce taux diminue progressivement pour atteindre m 12 mois. La formule moléculaire chez T'adulte comporte 97 & 98% dhhémoglo! 2.43% dhémoglobine A2 (a2d2). La thalassémie est la conséquence de mutations des génes conduisant un arrét (a0 ou bO- thalassémie) ou une réduction de synthése (a+ ou b+-thalassémie) dune chaine de globine. Dans la bthalassémie hétérozygote, i] ya une diminution de synthése de Vhémoglobine & Torigine de la microcytose et 'hypochromie. La petite taille des hématies est compensée par leur nombre dot une pseudo-polyglobulie (6 4 7 millions dhématies/mm3). Par ailleurs, ‘augmentation relative de synthése des chatnes d conduit & !élévation du taux dhémoglobine A2 (> 3.5%). Dans Ia B thalassémie homozygote, lexcés relat des chaines a précipiter dans Térythroblaste entrainant sa lyse par toxicité membranaire ce qui est & Vorigine d'une érythropotése inefficace, Les érythroblastes capables de synthétiser hémoglobine F Parviennent a produire des réticulocytes et des GR matures, Les GR cireulants sont hypochromes de petite taille, déformés (poikilocytose) et ont une durée de vie raccourcie L'anémie dans la thalassémie majeure est done due 2 mécanismes : lérythropolise inefficace et hyper hémolyse. L'anémie profonde induit une hypersécrétion dérythropotétine {nduisant une stimulation de Vérythropoitse, Liexpansion de ce secteur peut atteindre 30 fois, la normale, Ceci a pour conséquence des déformations osseuses intéressant les os du erdne, la région malaire, les maxillaires et les extrémités des os long principalement, Scanned with CamScannerPar ailleurs, Mhyper hémolyse et la métaplasie my¢loide sont & lorigine de la splénomégalie ¢t de thépatomégalie. Enfin ces patients présentent souvent une surcharge martiale en rapport avec une hyperabsorption digestive de fer et surtout les transfusions itératives ; surcharge martiale qui peut conduit 4 une hémochromatose avec ses complications endocrinienne, cardiaque et hépatique. 4. Manifestations cliniques 4.1. Pithalassémie majeure (Maladie de cooley ) Clinique : Découverte précoce des 6 mois, avec une phase d'état a un an + Retard staturo- pondéral + Triade hémolytique : paleur, itére, splénomégalie = Dysmorphie cranio- faciale, par déformation osseuse, avec érythropolése accrue (Fa Biotogi ~ _Anémie microcytaire hypochrome constamment : Hémoglobine <7 pd, peu régénérative Reéticulocytes entre 120000 et 250000/mm3 asiatique, massif facial, hypertrophie malaire et maxillaire, bosses frontales). + Frotis sanguin dystrophic érythrocytaire caractéristique (anisocytose, poikylocytose), signes de régénération + _Electrophorése de I'hémoglobine : Absence d'hémoglobine anormale Absence d'HbA (0) ou taux faible d'Hb A (B+) Etude de la Résistance a la Dénaturation Alcaline (RDA): 304.95 % d'HbF Hb A2 variable —Enquéte familiale ~ Parents porteurs d'un trait thalassémique A symptomatiques = Porteurs d'une micropseudopolyglobulic : GR 6 Mimm3 , microcytose (VGM : 50.4 60.m3 )+ hypochromie Electrophorése de Hb A 2 supérieure & 3,3%. Scanned with CamScannerSur le plan génétique : La Thalassémie majeure, est typiquement 'expression d'un génotype type fglabine de type 0/ BO pour lequel il n'y a done plus aucune synthése résiduelle de chainesf. Mais des ique de TM. génotypes fO/B+ ou B+/ B+ peuvent aussi donner un tableau cl Bilan radiologique : ~ sans intérét diagnostic + laradiographie du crane montre un crane en en poils de brosse + Une ostéoporose peut se voir également ‘Modalités évolutives : > Lorsque le traitement chélateur est débuté précocement, es complications cliniques de la surcharge en fer n'apparaissent pas avant I'ége adulte et Iespérance de vie dépasse alors 40 ans, ~ Des complications peuvent se voir: = Retard staturo pondéral + insuffisance transfusionnelle ~Retard_pubertaire : par anémie et hémochromatose - Déformation osseuse : insuffisance transfusionnelle ~ Hypersplénisme: apparition d'une leucopénie e/ou dune thrombopénie et accroissement des besoins transfusionnels >220cc/kg/an Risque infectieux : aggravé parla splénectomie - Hémochromatose avec dé! Cutanée : teint ardoisé Risque d’hémochromatose cardiaque majeur si ferritiné 2 2500 nglee Latteinte cardiaque se développe généralement vers la 2° dévade et représente le premier motif de décés chez le thalassémique environ 71%, Liatteinte glandulaire: Diabéte, cirhose, hypothyroidie, insuisance surrénalienne...) = Complications de ’hémolyse chronii lithiase iliaire ~ Atteinte osscuse et cartilagineuse : ostéoporose due A la maladie elle-méme les deux sexes et, i elle est principalement secondaire aux troubles endocriniens, i I'hyperplasie Scanned with CamScanner‘et Phémochromatose osseuse, elle peut également se développer malgré un ‘aitement transfusionnel et chélateur optimal et sous supplémentation par calcium, vitamine Det trots sexuels. BThalassémie intermédiaire (TI) + ‘Les TI sont des formes ciniquesintermediires entre la forme majeure et la forme mineure, ‘expression clinique trés variable. Certsines TI sont bien tolérdes et ne nécessitent pas de transfusions (ou seulement occasionnellement) ¢ sont es thalassémies non-transfusion dépendantes (TNTD). D’autres sont plus sévéres et nécessitent,& un moment donné, la mise en place d'un programme transfusionnel systématique, mais d'instauration plus tardive que dans la TM. A la différence des TM Pour lesquelles les transfusions réguldres mettent la moelle au repos et suppriment eythropoitse inefficace, aspect hémolyique est prépondérant dans expression clinique es TNTD, ce qui induit des complications thrombotque ce qui induit ds complications thromb: cs tres fréquentes et ce d’autant plus qu'une splénectomie a été effectuée, Clinique : + Anémie le plus souvent bien tolérée + Age diagnostic tardif, au-dela de 4 ans et méme plus tardivement ~ Survie plus longue par rapport Ia forme majeure, avec laquelle elle Partage les mémes complications bien que tardives Biologie : + Hémoglobine spontanément stable 87 g/dl ~ _Electrophorise de "Hb : HbA voir absente HOF élevée Modalités évol evolution des besoinstransfusionnes sont inconsans et n‘apparaissent, la difference de 's'TM,qu’aprés ge de 4-5 ans. Les transfusions sont occasionnelles, occasion

300 G/L, 42. Trait B thalassémique : Circonstanees de découverte : ~ Enquéte familiale = Découverte fortuite + Dépistage systématique Diagnostic différentiel biologique : :anémie microcytaire hypochrome hyposideremique n anémie ferriprive et trait thalassémique + L’électrophorése est faite aprés correction de la carence (la carence martiale fausse le dosage de 'HbA2 qt 43. Double hétérozygotie ra supéricure a 4,5-5%, + double hétérozygotie C/B thalassémie : - tableau de thalassémie homozygote intermédiaire avec au frottis sanguin de nombreuses cellules cibles ~ Tableau d’hémolyse chronique : Anémie microcytaire hypochrome, nombreuses cellules cibles au frottis sanguin ~Electrophorése de ’hémoglobine ; Présence d’une hémoglobine C, A et A2 Enquéte : parents asymptomatiques, l'un porte un trait thalassémique, autre un trait C + double hétérozygotie E/B thalassémie: tableau d’hémolyse chronique ~ Anémie microcytaire hypochrome + Electrophorése de I'hémoglobin + présence d'une hémoglobine E, A et A2 ~ Enquéte: parents asymptomatiques, ’un porte un trait thalassémique, autre un trait E + Autres associations Scanned with CamScannerthalassér Sud asiatique, trois tableaux eliniques ~ Anasarque forto placentaire: incompatibilité avec In vie, mortel in utero ou a la naissance (hémoglobine Barts: 74, trés peu d’hémoglobineH, [4 atteinte de 4 gines) “Hémoglobinose H: microcytose néonatale, plus tard, tableau de i thalassémie termédiaire, Hémoglobine (HémoglobineBarts et Hémoglobine H, atteinte de 3 genes) ssémie:atteinte de 2 génes, asymptomatique avec microcytose, pseudo polyglobulie et HbA2 diminué, diagnostic génétique Lratteinte d'un seul géne est cliniquement et biologiquement asymptomatique, le diagnostic est génétique. 8. Prise en charge S.l. _ Prineipes de la prise en charge Dans les formes majeures :e principal objectf du traitement : > estde corriger 'anémie et de freiner I’érythropotése inefficace > par un régime transfusionnel adapté, pour assurer& la fois une eroissance staturo- pondérale et une vie normales = Ceci doit se faire en paralléle d’un traitement chélateur ~ Onrecherchera aussi un donneur HLA identique dans la fratrie en vue d'une greffe ‘génoidentique, seul traitement curatif ce jour de la maladie Dans les formes intermédiaires : L’objectif principal sera ; ~ d'améliorer I'anémie ou les signes de dysérythropoiése (sls sont symptomatiques) par divers moyens : splénectomie, inducteurs d'HOF (hydroxyurée principalement), = Transfusions ponctuelles ou programme transfusionnel, etc. Les objectfs secondaires seront de prévenir et traiter la surcharge en fer ainsi que les complications infectieuses, thrombo-emboliques et ostéoporotiques. + Untraitement préventif surtout par conseil génétique, ‘Armes thérapeutiques Régime transfusionnel : Fait appel a des culots globulaires filtrés phénotypés, pour une prétransfusionnelle supérieure a 9p/dl a raison de 15 a 20 cc/kg /3 & 4 semaines dés le diagnostic et a vie Chélation du fer : i débuter vers l'ége de 2ans ou aprés (10 4 20) culots globulaires ‘ransfusés ou lorsque la ferritine dépasse 1000ng/m! 1. Deferoxamine Desferal): ampoule de 500 mg, 30 a 40 mg/kef, Scanned with CamScanner~ Premier chélateur de référence, lise depuis 30ans s’administe par voie sous cutanée continue (8-12h par jour, $ jours par semaine) avec une pompe & Desferal meilleure voie d’administration) ~ En absence de pompe a Desferal, surtout dans notre pays; le recours & des injections sous cutanés de desferal de 20minutes 2 fois par jour a été tenté. + Lavoie Intra musculaires est inefficace ~ Lavoie Intraveineuse continue peut étre utilisée en cas atteinte viscérale ( insuffisance cardiaque ) Effets secondaires: rares ~ Reactions allergiques, douleurs aux points d'injection, toxicité auditive et ophtalmologique et surtout la non compliance au traitement, 2. Deferiprone : comprimés de 250, 500 mg + Dose :75 mg/kg en 3 prises par jour + Effets secondaires : ~arthralgies, agranulocytose, immunologiques avec FAN positifs Malaré qu'il soit pris d'une maniére orale, ce médicament qui reste un tre bon chélateur pour Temyocarde, a connu aussi une mauvais compliance & cause dela prise tr quotidienne 3-Deferasirox (Exjade, Defreox): gules de 125,250,500 mg ~ Dose :25 & 30:mg/kg/ en | prise par/jour le matin &jeun avec un demi vere d'eau ~ Mieux toléré, semble équivalent au Desferal + Indiqué chez les enfants de plus de 2ans ~ Les princ/paux effets secondaires sont les rashs cutans, les troubles digestfs et Vatteinte rénale glomérulaire ou tubulaire. Splénectoy ~_ Dis le diagnostic d'hypersplénisme, précédée de vaccinations, i Pappariton d'un des léments suivants, Neutropénie evou thrombopénie; débord spénique supérieur a 6 Em et accroissement des besoins transfusionnels supérieur & 220 ec/kg/an sans immunisation. ~ _ indication au-dela de 5 ans a cause du risque infectiux secondaire aux germes encapsulés. Prévention de (a carence en folate : supplémentation en Foldine (5 mej) Calendrier vaccinal national et vaccin anti pneumococcique et anti Haemophilus avant splénectomie. Scanned with CamScannerConseil génétique : vole le plus important du traitement, comporte: ~ _Larecherche des hétérozygotes dans la fratre et dans la population en général surtout au niveau des foyers + Information sur le risque de naissance d’un enfant atteint de la forme homozygote ‘chez. des couples hétérozygotes ~ Information sur la possibilité d'un diagnostic ante natal avec éventue! Greffe de moelle osseuse : seul traitement curatif Nouveaux traitements médicamenteux > Les « pidges a ligands » du récepteur de I'activine (Sotatercept®) ~ Les agonistes de Mhepcidine Thérapie génique Le premier essai clinique de thérapic génique dans la thalassémie a été init en 2007 chez un Patient souffrant d'une thalassémic intermédiaire sévére de génotype B/B0. TL2. Syndromes drépanocytaires : 112.1. Définition : La drépanocytose est une maladie génétique fréquente & transmission autosomique récessive ui touche Ia chaine Beta de I’hémoglobine. Elle est caractérisée par une hémoglobine anormale appelée hémoglobine S qui polymérise et cristallige avec pour conséquence la ‘igidification du globule rouge et sa moindre déformabilité, existe plusieurs formes de drépanocytoses (SS, SC, $ Béta) . 1.2.2. Epidémiologie Dans le monde: 100 4 150 millions de personnes sont transmetteurs sains et 300 000 & 400 000 enfants naissent par an dans le monde avec la drépanocytose. ~ En Affique, a prévalence du trait drépanceytaire varie entre 1 et 45% selon les pays 2 EnAlgérie ~ Le trait drépanocytare est les formes homozygotes sont fréquent dans les régions de Vouest, du centre et surtout de l'Est Algérien (OMS, 2006) incidence actuellement selon Belhani 2018 drépanocytose est de 2,7%, IIL Physiopathologie Les molécules d’HbS ont Ia propriété de se polymériser lorsqu'elles sont désoxygénées (froid, déshydratation), formant ainsi des fibres qui déforment le globule rouge (GR) en forme de faucillerigide avec une capacité moindre transporter oxygene, Ces GRs sont détruits plus Scanned with CamScannerfacilement et prématurément, ce qui est a "origine d'une anémie hémolytique. Cette destruction a lieu principalement dans la rate et provoque une asplénie fonctionnelle, avec parfois une splénomégalieen rapport avec une séquestration splénique. La viscosité du sang est augmentée par ces GRs, ce qui provoque des lésions sur “endothelium ‘asculaire & l'origine de perturbation ou blocage du flot sanguin (vaso-cclusion), Il existe également une composante inflammatoire, IV. Manifestations cliniques Sous le terme de syndrome drépanocytaire majeur sont regroupées les homozygoties SS ou de forme composite SC, et SP thalassémique (SB+- ou SP°) ; une dizaine d'autres génotypes & origine d'un syndrome drépanocytaire majeur ont été décrits, mais sont trésrares, Les Porteurs du trait drépanocytaire S (patients hétérozygotes AS) sont, en régle, asymptomatiques. 1. Tableau clinique : ~ Lianémie est constante a ih ‘itére conjonetival est variable dans le temps et d'un cas & autre, ~ _ Lasplénomégalie est constatée ds les premiers mois de vie en méme temps que s‘installent Vanémie et Victere. ~ Cette splénomégalie persiste quelques années pour disparaitre spontanément (autosplénectomie) ; cependant Sa 10 % des enfants érépanocytaires SS ont encore une splénomégalie aprés 10 ans. ~ _ Ledéveloppement puberaie se fit de fapon satisfsisante, bien qu’avec uncertain retard de la ‘maturation osseuse et du début dela puberé par rapport la population non drépanocyaire 2, Biologie: + Anémie Normocytaire normochrome (SS) ~ _Peut étre microcytaire hypochrome dans les composites ( SB — SC) ~ Electrophorése de I'Hb : Dans les fomres homozygotes (SS): HbAI=0 HDS augmentée 60.90% HbF =0.20% HbA2 Normal Dans les formes composites : Scanned with CamScannerSIC: Hb Al =0 Hb C=HbS 5% Hb A2=Normal SIRO: Hb Al :0 Hb S :augmentée HOF : 5-10% HDA2 augmentée S/B+: Hb Al=0 Hb S augmentée Hb F :5-20% HbA2 : augmentée 3. Complications aigues 3.1. Crises vasoocelusives (CVO) Par leur grande fréquence, les CVO dominent la symptomatologie de la maladie Adrépanocytaire. La douleur est constante; la fiévre peut l'accompagner. Ces CVO peuvent éire spontanées (I fois sur 2 environ) ou provoquées par ’infection, le froid, la fatigue, la fiévre, la déshydratation et toute situation entrainant une hypoxémic. {es crises intéressant les membres entrainent une impotence fonctionnelle totale ; on peut constater des tuméfac 's Sous-cutanées en regard des zones douloureuses. Les CVO atteignant les cOtes et les régions chondrostemales sont responsables de douleurs pariétales thoraciques. Les crises abdor les peuvent correspondre & des infarctus intéressant la rate et le mésentére ; ‘Chez le petit enfant avant 4-5 ans, un équivalent de la est réalisé par le syndrome pied- ‘main qui correspond a une tuméfaction bilatérale des pieds et/ou des mains.Le traitement de la douleur & domicile fait appel a 'association des mesures suivantes, repos au chau, boissons abondantes, administration de paraeétamol, si échec un traitement par AINS sera proposé sinon la crise sera traitée en milieu hospit Scanned with CamScanner3.2.Les infections ‘ees infections sont responsables d'une part importante de la mortalté et de la morbidité dela ‘répanocytose. La plus forte incidence des infections est observée chez les petits enfants dans les premires années de vie. La fréquence des accidents infectieux sévéres diminue avec I’age, mals Ie risque persist toute la vie. En raison de ce risque entretenue par Vasplénic fonctionnelle dont soutire l'enfant drépanocytaire, une antibioprophylaxie par pénicilline V orale est systématique jusqu’a lige minimal de 5 ans, sans que I'on sache Mage a partir quel le bénéfice de cette antibiothérapie sestompe. De méme, la vaccination le pneumocoque et Haemophilus influenzae 3.3.Les crises vasoocclusives graves 33. Accidents vasculaires cérébraux: ‘es accidents vasulares cérbraux (AVC) ateignent 6 10 96 des malades dérépanocyraires Hémiplégic, hémipartsie, monoplégie,soudsines ou progressives sont les ‘manifestations les plus frequentes ; elles correspondent des occlusion completes ou ‘incomplétes des vaisseaux cérébraux et Provoquent des infarctus cérébraux, 3.32. Syndrome thoracique aigu ‘Le syndrome thoracique sigue est définie par une douleurthoraique Aigue caractérise pat une fiévre ‘tou symptémesrespiratvires accompagnées d'un nouvel infiltrat la radiographic thoracique. Les causes de cette complication sont nombreuses nfetieuses, éembolique (migration graisseuse 333. Anémiesaigues: connait plusieurs éiologies “Sequestration splénique aigue infection & Parvovirus B19 ~Carence aigue en folates ou un syndrome i lammatoire important Scanned with CamScanner3.34. Priapisme aigue : Le prapisme, rare dans l"enfance, mais frequent partir de Vadolescence, est caractérisé par des douleurs et une congestion vasculaire, 4. Complications chroniques Sont multiples et sont type de complications ophtalmologiques , rénales avec énurésie noctume , hépatobiliares.... 5. Prise en charge 5.L Traitement des crises Drépanocytaires = Repos, ~ Hypethydratation Nourrisson : 100-150cc/kg/ ( SGl avec électrolytes standards) 2:3 L enfants et adolescent > Antalgiques sont administrés par paliers selon le degré de la douleur ‘5.2.Transfusion sanguine : Elles sont ~ dans les anémies sévéres aigués ~ des hyper hémolyses, des crises érythroblastopéniques ou de séquestration, ~ Elles sont également indiquées au cours des crises vaso-occlusives sévres ou de toute iquées seulement dysfonction aigué d'un organe. ~ L'échange transfusionnel et l’érythrocytophérése restent le recours en cas d’atteinte ‘multi viscérale et des crises graves résistantes aux morphiniques. Ja transfusion sanguine dans la drépanocytose fait appel a des culots globulaires iso Broupe iso rhésus filtrés et phénotypés dans le systéme Kell et Duty voir dans un systéme élargi . {Le taux d’hémoglobine escompté ne doit jamais dépasser un taux cible de 10g/dl, de peur ’entrainer une falciformation. 5.3. Lloxygénothérapie ~Elle n'a pas d’effet démontré sur la douleur mais est indiquée dans le syndrome thoracique aigue . Scanned with CamScannerSA. Greffe de cellules souches hématopoiétiques : rarement indiqué, surtout formes sévéres rebelles . TL3. Déficits enzymatiques 113.1, Déficit en G6PD : 13.1.1. Introduction ‘en G6PD, encore appelé favisme, est le plus fréquent des déficits héréditaires ‘enzymatiques du globule rouge. La maladie est transmise génétiquement sur le mode récessif, lig au chromosome X. Elle touche en grande’ ‘majorité les hommes, dit hémizygotes, tandis que les femmes sont le plus souvent, seulement transmettrices de l'anomalie. Il existe cependant de rares cas de femmes, dites homozygotes, Epidémiologie : ~ Iltouche environ 420 millions de personnes dans le monde, avec une fréquence plus élevée dans les pays du pourtour méditerranéen, d’Afrique tropicale, du Moyen-Orient ct d’Asie tropicale et sub-tropicale, + Les populations d’or des Antilles sont également touchées. + D'aprés les données de I'OMS, datant de 1989, la prévalence de la maladie ser 0.39% en Europe, 11,3.1.2. Physiopathologie 3 aricaine et hispanique de I'Ami La GOPD est une enzyme de la voie des pentoses mono-phosphates. Elle catalyse l'oxydation Du glucose-6-phosphate en 6-phospho-gluconate avec réduction concomitante du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP*; NADPH, H").Dans I’hématie, la GOPD est la seule source de production du NADPH, H* , coenzyme de la glutathion réductase. Le NADPH réduit permet la régénération du glutathion, dont le role est la neutralisation des peroxydes, tréstoxiques pour le globule rouge, Le maintien du pool de slutathion réduit a un niveau normal est nécessaire & la lutte contre le stress oxydatif. Les hématies des sujets présentant un déficit de Pactivité G6PD produisent moins de NADPH, H’ nécessaire & la détoxification des radicaux libres produits par le métabolisme, Scanned with CamScanner~ une hyperbilirubinémie aigué et sévére correspondant & une hémolyse aigué entre J4 et J10. Les bilirubinémies sont trés élevées avec risque de toxicité neurologique une hyperbilirubinémie précoce (dans les 24 & 36 premieres heures de vie), volontiers prolongée sur la premigre semaine de vie, non expliquée par une cause immunologique et sans hémolyse patente initiale, G signes biologiques - I'hémogramme : ‘Anémie Normocytaire Normochrome parfois trés sévére -Réticulocytose élevée. + LDHetbiturbine libre sont élevées + Haptoglobine effondrée . D. Dosages Enzymatiques : Confirmation diagnostique Le diagnostic repose classiquement sur le dosage quantitatif spectrophotométrique de activité enzymatique érythrocytaire. 113.1.4. Prise en charge 1. Prise en charge et traitement de hémolyse aigué : Le traitement est symptomatique + _Arrét de l'exposition a I’agent déclenchant (principalement le médicament causal) et une hydratation, + _ Une transfusion de concentrés de globules rouges peut étre indiquée selon la tolérance clinique et le degré d’anémie. 2. Prévention : Pierre angulaire de la prise en charge 2.1.Eviction médicamenteuse : Une liste recensant les médicaments susceptibles de provoquer une hémolyse chez les patients atteints de deficit en G6PD est donné au parents du patient en consultation (ANSM 2014) 2.2. Régles hygiéno-diététiques : L'ingestion de féve (vicia faba ou féverole) provoque des accidents hémolytiques chez les personnes atteintes de déficit en GOPD. C’est pour cette raison que le défict en GOPD est aussi appelé favisme. Il est donc formellement déconseillé de consommer des feves quielles soient crues ou cuites,fraiches ou surgelées. Scanned with CamScanner113, Maladie de membrane du globule rouge M131. sphérocytose héréditaire ou Maladie de Mincowsky chauffard 113.1.1. Introduction : + Définition : {a sphérocytose héréditare est une anémie hémolytique héréditaie secondaire & des anomalies des protéines membranaires du globule rouge. Elle est trés hétérogene en ce qui Sonceme l'expression clinique, le mode de transmission génétique et les Gtiologies moléculaires. - Epidémiologie Laprévalence est denviron une personne sur $ 000 113.1.2.Physiopathologie La membrane érythrocytaire désigne la bi sransmembranaires, et le squeleteérythroeytair réalisant un assemblage de protéines ntrelacées en males régulires et tapissant la face inteme de la bicouche, Le squelette est en Part responsable de la forme et de la déformabilité du globule rouge, I comprend plusieurs Protéines dont la spectrine, I'ankyrine, l'actine et la protéine 4,1 . che phospholipidique, contenant les protéines {La morphologie anormale du globule rouge dans la sphérocytose héréditaire est due a des dysfonctionnements dans les interactions verticales entre la protéine bande 3, la spectrine, Vankyrine et la protéine 4.2. Dans la sphérocytose héréditaie, les globules rouges sont caractétisés Par une diminution de leur déformabilté et de leur rapport surface/volume due a une perte de surface sous la forme de microvésicules, comme cela a été montré par microscopie électronique . Les hématies Perdent leur forme biconcave et deviennent des sphérocytes, Physiologiquement,Iérythropotése contrebalance la disparition des globules rouges ages. En reticulocytes. L'EPO est le principal facteur de croissance responsable de la régulation de la 1 % des globules rougescirculants sont détruits quotidiennement et remplacés par les production de globules rouges. Les patients présentant une forme bénigne de sphérocytose /éréditaire sont capables de maintenir une concentration en hémoglobine normale en dépit de "hémolyse. Ceci s'explique par augmentation physiologique de la synthése d’EPO et une réponse efficace de l“éythropotése. Cependant dans les formes modérées ou sévéres de la Scanned with CamScannermaladie, une anémie installe impliquant une perturbation de ces mécanismes physiologiques malgré une surproduction d’EPO. 11.3.1.3. Démarche diagnostique : 1. Circonstances de découverte ~ Lediagnostic de sphérocytose héréditare est le plus souvent réalisé au cours de Penfance ou chez ladulte jeune, ~ Toutefois, la maladie peut rester méconnue et étre diagnostquée tardivement, quelques fois méme a un Age trés avancé ~ _Lamaladie peut parfois etre découverte au cours d'une enquétefamiliale parce qu'un membre de la famille est atteint, ~ Ou bien il peut s'agir d'une découverte fortuite & occasion dun bilan biologique. 2. Manifestations cliniques : 2.1, Au cours de la premigre année de vie : ~ Liictére + est un signe fréquent pendant le premier mois de vie + Lranémie hémolytique : est trés fréquente au-dela de un mois de vie 22. Chez Venfant de plus de un an et Padulte il existe une trés grande hétérogencité clinique. 22.1. « Traits sphérocytaires » Ces formes sont découvertes de maniére fortute & Moccasion d'une enqueéte familiale lorsqu’un des membres dela famille présente une sphéroeytosehéréditaire, Le plus souvent ces formes demeurent ignorées, 2.2.2. Les formes bénignes Représentent 20 4 30 % des cas. L’hémolyse chronique est complétement compensée ar 'érythropotése. La maladie peut donc resterinapergue pendant de Tongues années et se révéler & occasion d'une infe ion virale (Ie plus souvent par le parvovirus B19) ou d’une §Srossesse ou bien devant apparition de complications comme une lthiase biliaire. 2.2.3. Les formes typiques Représentent 50 4 60 % des eas. Cette forme est caractérisée Par une hémolyse non complétement compensée avec une anémiclégére & modérée et un recours la transfusion de Imaniere sporadique. Cette forme se manifestehabituellement dans la Petite enfance par un {ctére, une anémie et une splénomégalie, 2.24. Les formes sévires Scanned with CamScannerElles sont donc plus sensible & I'hémolyse lors d'agressions oxydatives variées (infections, ingestion de certains médicaments ou aliments), 11.1.3. Conséquences clinico-biologiques Une hémolyse d'intensité variable peut étre déclenchée par exposition un oxydant Liintensité des manifestations cliniques dépend du ve déclenchants, t enzymatique et des facteurs A. Facteurs déclenchants : ~ Denombreux médicaments sont impliqués dans le déclenchement des crises hhémolytiques. L’Agence Frangaise de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) a publié en février 2008, des recommandations sur le niveau de risque des principaux médicaments incriminés, infection est probablement une cause sous-estimée d’hémolyse chez le sujet déficient en G6PD. ~ Les agents infectieux les plus fréquemment associes aux crises hémolytiques sont Escherichia coli, le streptocoque béta hémolytique, les rickettsies et les hépatites virales. B. Tableawx cliniques : Trois tableaux cliniques d’hémolyse peuvent étre individualisés : + Leplus souvent hémolyse aigue aprés prise de médicaments oxydants de feves .. + un ictére néonatal, - Exceptionnellement tableau d’hémotyse chronique ( Déficts classe 1) 1. Tableau Hémolyse aigué 1.L.Signes cliniques Dans la forme typique, une hémolyse aigué modérée survient dans les 24 a 48 heures aprés exposition & un oxydant ou dun épisode infectieux. + Péleur cutanéomuqueuse = Douleurs abdominales ou lombaires ~ _ Urines « porto » ou « coca-cola », témoignent d’une hémolyse intravasculaire avec hémoglobinurie, - _ Liictére apparatt secondairement 2 Tetdre néonatal Deux types de présentation clinique révélant un déficit en GOPD existent: Scanned with CamScannerTouchent 5 47 % des patients atteints de sphérocytose héréditaire. Le principal signe clinique est une anémie sévére nécessitant des transfusions itératives jusqu’a la splénectomie. Ces patients présentent une réponse partielle & la splénectomie car un degré considérable @hémolyse persist, 3. Evolution et complications 3.1-Erythroblastopénie : Le parvovirus B19 est le plus souvent incriminé, Lérythroblastopénie induite par le parvovirus B19 est due a une affnitéparticulitre de ce ‘Virus pour les précurseurs de la lignée rouge. La sort @ érythroblastopénie survient habituellement entre le 7" et le 14 jour. Une discréte leucopénie et une thrombopénie Peuvent étre transitoirement observées. L'infection par le parvovirus B19 entrainant la Production d’antcomps protecteus et une immunité durable, les patients sont protégés et n'ont pas de nouvelle crise d’érythroblastopénie au cours de leur existence. D'autres infections virales (CMV par exemple) peuvent entrainer des crises hémolytiques, avec de maniére ‘ransitoire, un ictére, une splénomégali, une anémie et une réticulocytose plus intenses, iasesbiliaires sont les complications les plus fréquentes dans la sphérocytose héréditaire. La formation des lithiases biliaires dans la sphérocytose héréditaire repose sur la Concentration levée en bilirubine libre qui va se polymériser et se lier au calcium pour former du bilirubinate de calcium dans les canaux bilzites, Chez les patients présentant un syndrome de Gilbert en plus, un suivi encore plus rapproché semble étre indiq 3.3. Hématopoiése extra-médullaire C'est une complication rare, qui est caratérsée par apparition de tissu hématopotétque en ehors de la moelle osseuse, le plus souvent au niveau dela rate et du foie, C'est une complication rare, qui est caractérisée par I'apparition de tissu hématopok Ja moelle osseuse, le plus souvent au niveau de la rate et du foie. 4. Signes biologiques Hémogramme : ~ Anémie Normocytaire avec CCMH augmentée ; hyper-réticulocytose ~Frottis Sanguin : visualisation de globules rouges denses, arrondis de petite taille, ayant perdu leur halo clair central (sphérocytes) (cependant peut étre absents) Signes d’hémolyse : Augmentation de la bilirubine libre Diminution de haptoglobine Augmentation des réticulocytes Scanned with CamScannerExamens spécifiques : 1. Etude de la fragilité osmotique des hématies 1. Résistance globulaire osmotique : Ce test, découvert par Chauffard, repose sur tadiminution du rapport surface/volume. Lorsque ce rapport est diminué, le volume critique d’hémolyse est atteint plus rapidement avee des solutions d'osmolarité plus élevée +I résistance aux solutions hypotoniques est diminue, Une fagilité osmotique normale ‘ne permet cependant pas d'éliminer une sphérocytose héréditare. Longtemps, ce testa été le test de référence pout le diagnostic de sphérocytose héréditaire, bien que sa sensbilté et sa spécifcité soit faible. En effet la résistance globulaire osmotique donne des faux posiifs dans les anémies hémolytiques d'origine immune ainsi que dans autres causes d’hémolyse et chez les patients atteints 'elliptocytose héréditaire. Cette technique est laboricuse et lourde & mettre en euvre. 12-Test d’auto hémolyse 48h & 37°C : Normalement Vhémolyse spontande est inférieure a 5 Yet % sans et avec glucose, Dans la sphérocytose hérélitare, elle est trés augmentée (6 420%), partellement comigée pa I'addition de glucose (alors que dans les anémies ‘hémolytiques auto-immunes, il n'y a pas de correction). Cependant un test normal ou subnormal n’exclut pas le diagnostic de sphérocytose héréditaire, Le test d’autochémolyse ests sensible mais peu spécifique. 1:3. Test de lyse au glycérol acidifié (AGLT) se un milieu hypotonique contenant du glyeérol qui ralemtt entrée d'eau dans le slobule rouge. On mesure le temps nécessaire pour obtenir 50 % de Vhémolyse initiale (AGLTS0) c'est-adire la valeur de absorbance mesurée & 625 nm avant Pad Chez un sujet normal, AGLTSO est obtenu aprés plus de 30 minutes, Tandis que dans la ie, hémolyse est plus rapide : AGLT 50 est obtenu en 50 a 100 tion du glycérol, sphérocytose hérédit secondes, La sensibilité de test de lyse au glycérol ifé est de 81,6 % et la spécificité est de 100 % en ‘comparaison avec le pink test. Cette technique est simple, rapide t peu cofteuse, Elle peut étre "éalisé jusqu’a 24 heures aprés le prélévement sanguin, 1.4. Pink test U sagt d'un test de lyse au glycérolacidfié modifié. Ce tes, semi-quantitatif ou quantitatif, Scanned with CamScanner