Combinepdf

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”
Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Aprobat
la şedinţa catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces verbal № _1_ din _25.08.2021_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos

central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative.
Caracteristica generală. Metode de analiză
Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică” pentru studenţii anului IV, sem. VII
Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Antidepresivele sunt medicamente eficace în psihoze afective, ameliorând dispoziţia afectivă
alterată, înlaturând inhibiţia depresivă şi pesimismul. Ele pot avea structura triciclică asematoare
fenotiazinelor, cu deosebirea că în locul atomului de S au o grupă etilen. În această categorie se
încadrează amitriptilina.
Antidepresivele de generaţia a doua au altă structură decât cele triciclice şi au avantajul de a
avea efecte antidepresive fără efecte sedative și vegetative importante. Ele inhibă recaptarea
serotoninei, dar nu şi a noradrenalinei. Cel mai reprezentativ exemplu este mianserina.
Antidepresivele inhibitoare ale MAO (IMAO), actionează prin inhibarea enzimei respective, ceea ce
are ca urmare modificarea metabolismului neurotransmițătorilor aminici.
Bolile neurogenerative ale SNC includ bola Parkinson, boala Alzheimer, scleroza multiplă și
scleroza laterală amiotrofică. Aceste afecțiuni devastatoare se caracterizează prin distrugerea
progresivă a neuronilor din anumite regiuni cerebrale, ceea ce conduce la tulburări caracteristice de
tip motor și/sau cognitiv.
Majoritatea medicamentelor cu acțiune asupra SNC își exercită efectele prin interferență cu o
anumită etapă a procesului de neurotransmisie. Unele din aceste medicamente acționează presinaptic
influențând producția, stocarea, eliberarea, sau terminarea acțiunii neurotransmițătorilor. Alți agenți
activează sau blochează receptorii postsinaptici. Astfel de medicamente sunt utile pentru tratamentul
afecțiunilor neurogenerative.
Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase
din grupul medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative, în dependenţă de
structura chimică, care determină obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate,
condiţii de păstrare şi administrare.
Planul studierii temei
Pentru studierea temei se acordă două lucrări de laborator.
Metode, materiale și echipamentul necesar pentru realizarea seminarului
Medicamentele: Levodopа, Fenobarbital.
Materiale și echipament: reactivii, veselă, aparatura: spectrofotometru, balanţă analitică.
Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală, clasificarea preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos
central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative.
2. Dependenţa proprietăţilor farmacologice de structura chimică a preparatelor cu
acțiune asupra sistemului nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli
neurodegenerative.
3. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor antidepresive: Clorhidrat de
clomipramină, Clorhidrat de amitriptilina, Clorhidrat de mianserină, Clorhidrat de fluoxetină,
Clorhidrat de duloxetină, Nialamidă.
2
4. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor utilizate în boli neurodegenerative:
Fenobarbital, Carbamazepină, Levodopa, Clorhidrat de selegilina, Clorhidrat de donezepil.
5. Poziţiile principale a metodelor de analiză chimice – analiza la grupele funcționale:
amină alifatică primară, amină terțiară, ionului clorură și clorul legat covalent etc.
6. Poziţiile principale a metodelor chimice de dozare: acido-bazică în mediu apos,
acido-bazică în mediu hidro-organic, acido-bazică în mediu anhidru etc.
7. Poziţiile principale a metodelor de analiză fizico-chimice: spectrofotometria IR, UV
și VIZ, fotocolorimetria, cromatografia (CSS, HPLC etc.), polarimetria etc.
8. Condiţii de conservare în funcţie de structura chimică a preparatelor din grupul
medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în
boli neurodegenerative.
MATERIAL INFORMATIV
Clasificarea medicamentelor antidepresive

I. Antidepresive triciclice
II. Antidepresice tetraciclice
III. Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO)
IV. Antidepresive cu structuri diverse
V. Litiu și derivații săi
Substanțele medicamentoase din grupul preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos
central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative sunt prezente în tabelul 1.
Tabelul 1. Substanțele medicamentoase din grupul preparatelor cu acțiune asupra sistemului

nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative
Denumire, structură chimică Descriere

1. Antidepresive
1.1. Antidepresive triciclice
Clorhidrat de clomipramină Pulbere cristalină albă sau slab
gălbuie, ușor higroscopică.
Ușor solubil în apă și în clorură de
metilen, solubil în alcool.
Prezintă polimorfism.
Mr 351,3
Conține: cel puțin 99,0% și cel mult
101,0% (raportat la substanța uscată).
clorhidrat de 3-
(3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-
N,Ndimetilpropan-1-amină
3
Clorhidrat de amitriptilină Pulbere cristalină albă sau aproape

albă, sau cristale incolore.
Ușor solubil în apă, în alcool și în
clorură de metilen.
Mr 313,9
clorhidrat de 3-(10,11-dihidro-5h-dibenzo[a,d][7]
annulen-5-ilidene)-n,n-dimetilpropan-1-amină
1.2. Antidepresive tetraciclice
Cristale sau pulbere cristalină, alba sau
aproape albă.
Puțin solubil în apă, solubil în clorură
de metilen, puțin solubil în etanol
(96%).
Mr 300,8
Clorhidrat de mianserină
clorhidrat de (14brs)-2-metil-1,2,3,4,10,14b-
hexahidrodibenzo-[c,f]pirazino[1,2-a]azepină
1.3. ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei)
Clorhidrat de fluoxetină Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă.
Puțin solubil în apă, ușor solubil în
metanol, puțin solubil în clorură de
clorhidrat de (3rs)-n-metil-3-fenil-3-[4- metilen.
(trifluorometil)fenoxi]-propan-1-amină Mr345,8
Conține cel puțin 98,0% și cel mult
1.4. ISRSN (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei)

Clorhidrat de duloxetină Pulbere albă sau aproape albă.
Puțin solubil în apă, ușor solubil în
metanol, practic însolubil în hexan.
Mr 333,9
4
clorhidrat de (3S)-N-metil-3-(naftalen-1-iloxi)-3-(tiofen-2-
il)propan-1-amină
1.5. IMAO (inhibitori ai monoaminooxidazei)

Nialamidă Pulbere măruntă cristalină albă sau cu
nuanță gălbuie.
Puțin solubilă în apă, greu solubilă în
alcool, puțin solubilă în cloroform,
ușor se dizolvă în acid clorhidric
diluat.
1-[2-(Benzilcarbamoil)-etil]-2-izonicotinoilhidrazidă Mr 298,34
sau
2-[3-oxo-3-[(fenilmetil)amino]propil]hidrazid
aciduluipiridin-4-carbonic
2. Medicamente utilizate în boli neurodegenerative
2.1. Antiepileptice
Fenobarbital Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă sau cristale incolore.
Foarte greu solubil în apă, foarte greu
solubil în etanol (96%).
Mr 232,2
101,0% C12H12N2O3 (raportat la
5-Etil-5-fenilpirimidine-2, 4, 6(1H,3H,5H)-trionă substanța uscată).
Carbamazepină Pulbere cristalină albă sau aproape
albă.
Foarte greu solubilă în apă, ușor
solubilă în clorură de metilen, puțin
solubilă în acetonă și în etanol (96%).
Prezintă polimorfism. Forma cristalină
acceptabilă corespunde
carbamazepinei-standard.
5h-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamidă Mr236,3
2.2. Antiparkinsoniene
Levodopa Pulbere cristalină albă sau aproape
albă.
Foarte puțin solubilă în apă, practic
5
însolubilă în etanol (96%). Ușor
solubilă în acid clorhidric 1 М și puțin
acid (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoic solubilă în acid clorhidric 0,1 М.
Mr197,2
Clorhidrat de selegilina Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă.
Ușor solubil în apă și metanol, foarte
puțin solubil în acetonă și în acetatul
de etil.
Punct de topire aproximativ 143 oC.
clorhidrat de n-
Mr223,7
metil-n-[(1r)-1-metil-2-feniletil]prop-2-in-1-amină
2.3. Medicația bolii Alzheimer
Clorhidrat de donezepil Pulbere cristalină alba sau aproape
albă.
Solubil în apă, foarte ușor solubil în
clorură de metilen, foarte greu solubil
în etanol (96%).
Mr 416,0
clorhidrat de (rs)-2-[(1-benzil-4-piperidil)metil]-5,6-
dimetoxi-2,3-dihidroinden-1-onă
Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calitativă

Proprietăţile fizico-chimice
După proprietăţile fizice preparatele din grupul medicamentelor cu acțiune asupra sistemului
nervos central – antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative – sunt pulberi
microcristaline albe sau aproape albe sau cristale incolore, fără miros. Substanțele din grupul studiat
prezintă solubilitate diferită atât în apă cât și în solvenți organici.
Pentru analiza preparatelor medicamentoase se aplică spectroscopia în regiunea IR, UV și
VIZ, polarimetria, cromatografia pe strat subțire etc. Acestea sunt aplicate nu doar pentru a studia
proprietățile, dar și cu scopul identificării și determinării cantitative a preparatelor medicamentoase
din grupul studiat.
Pentru confirmarea identității, se utilizează și determinarea punctului de topire al
substanțelor pure.
Proprietăţile chimice și metodele de indentificare
Substanţele medicamentoase din grupul studiat sunt baze azotoase cu gradul de bazicitate
diferit, deea multe din ele prezintă săruri formate de baze organice slabe şi acizi tari (ex. clorhidric).
Fiind baze azotoase, substanţele medicamentoase din grupul studiat conțin în componența sa
gruparea amină terțiară. În structura chimică unor compuși este prezent halogenul legt covalent, sau
atomul de sulf legat covalent.
6
I. Reacții utilizate pentru identificarea bazelor organice și a sărurilor lor
Pentru identificarea sărurilor bazelor organice se folosesc două tipuri de reacții. Primul tip
constă în precipitarea bazei organice și descoperirea acidului legat de bază, iar al doilea tip de reacții
– în utilizarea reactivelor de precipitare și de culoare.
O reacție de grup pentru sărurile bazelor organice cu acid anorganic și organic este reacția
acido-bazică cu soluția de hidroxid de sodiu:
In acest caz baza organică este precipitată, fiind ulterior extrasă cu un solvent organic și se
identifică după punctul de topire sau cu ajutorul unei reacții de culoare. Anionii acizilor se
depistează în filtrat după separarea precipitatului bazei.
Pentru identificarea bazelor organice și a sărurilor lor se utilizează pe larg „ reactivii comuni
de precipitare”, numiți și „reactivi alcaloidali comuni” (tabelul 2). Denumirea de ”reactivi
alcaloidali comuni” este una inexactă, deoarece cu reagenții de precipitare interacționează multe
baze organice cu conținut de azot. Reactivii de precipitare formează cu sărurile alcaloizilor și ale
altor baze organice precipitate amorfe sau cristaline, incolore sau colorate, pentru care aspectul,
forma cristalelor, punctul de topire servesc drept criterii de identificare.
Tabelul 2. Reactivi comuni de precipitare
Culoarea
Numele reactivului Compoziție chimică
precipitatului format
Soluție de iod iodurat (reactivul Lugol –
K[I3] Maro
Wagner – Bouchardat)
Soluție tetraiodobismutat de potasiu
K[BiI4] Portocaliu sau roșu
(reactivul Dragendorff)
Soluție tetraiodomercurat (II) de potasiu
K2[HgI4] Alb sau galben deschis
(reactivul Mayer)
Soluție de iodură de cadmiu în iodură
K2[CdI4] Alb
de potasiu (reactivul Marme)
Soluţia acidului fosfomolibdenic în acid
H3PO4∙12MOO3∙2H2O Alb sau galben deschis
azotic (reactivul Sonnenscheim)
Soluţie apoasă al acidului
SIO2∙12WO3∙2H2O Alb
silicowolframic (reactivul Bertrang)
Acid picric (soluția acidului picric 10%) Galben
– 2,4,6-trinitrofenol
7
Culoarea
Numele reactivului Compoziție chimică
precipitatului format
Acid stifnic – 2,4,6- trinitrorezocină
Galben
Acid picrolonic – 1-(p-nitrofenil)-3-

metil-4-nitropirazolon-5
Galben
Soluţie de tanină 10%

(Taninurile sunt compuși vegetali cu o
structură chimică complexă, polifenolică Alb sau galben deschis
dar și grupări carboxilice).
II. Reacții utilizate pentru identificarea atomului de sulf în molecule organice

Prezența atomului de sulf în molecula unor compuși (Clorhidrat de duloxetină) poate fi
determinată după mineralizare cu amestec de calcinare (carbonat de sodiu și nitrat de potasiu). În
funcție de structura substanței, se obține ionul sulfat care se detectează cu clorură de bariu, sau se
formează ionul sulfură care se detectează cu acetatul de plumb.
III. Reacții utilizate pentru identificarea halogenului (fluorul) în molecule organice
Fluorul legat organic în Clorhidrat de fluoxetină se determină după combustie în balonul cu
oxigen, în rezultat se obține ionul fluorură care se identifică după reacția cu alizarinat de zirconiu;
colorație roșu-mov virează în galben grație eliminării alizarinatului liber:
8
Substanţele medicamentoase din grupul studiat pot fi identificați cu ajutorul metodei CSS,
fiecare având Rf specific. Metoda dată la fel poate fi utilizată și pentru determinarea impurită ților
specifice.
Metode de dozare
Pentru determinarea cantitativă a substanţelor ce prezintă baze azotoase și sărurile lor se
utilizează metoda de titrare acido-bazică în mediu anhidru. Cu scopul măririi gradului de ionizare a
bazei (partea fiziologică activă a moleculei) substanţa se dizolvă în solvent protogen sau în amestec
de solvenţi protogeni.
Reacţia dintre baza organică şi acidul percloric în acid acetic anhidru se poate de reprezentat
prin următoarea reacţie:
Pentru determinarea cantitativă a substanţelor care fac parte din bazele quaternare
amoniacale sau clorhirații, bromhidrații, iodhidrații bazelor organice, e necesar de a micșora
constanta de disociere ionilor respectivi (cloruri, bromuri, ioduri). De aceea titrarea se efectuează în
prezența acetatului de mercur (II), care leagă halogen-ionul în formă de compuși greu disociabili
(HgCl2, HgBr2, HgI2), totodată se formează o cantitate echivalentă de ioni acetat – generatori de
protoni:
9
Determinarea punctului de echivalență în titrările anhidre poate fi efectuată atât cu ajutorul
indicatorilor acido-bazici, cât și potențiometric, cu utilizarea unui electrod reversibil în raport cu
protonul. Ca electrod de referinţă, se foloseşte de obicei fie clorură de argint, fie electrod de calomel.
Pentru sărurile formate de baze organice slabe şi acizi tari se utilizează metoda de neutralizare
cu hidroxid de sodiu, după acid clorhidric, în prezența solventului organic pentru extracția bazei
azotoase, punctul de echivalență fiind determinat potențiometric sau cu indicator – fenolftaleină:
Alte metode pentru dozarea compușilor organici cu conținut de azot:

Dozarea nitrogenului din combinaţiile organice (metoda Kjeldahl) se bazează pe deter-
minarea amoniacului din sulfatul de amoniu obţinut prin descompunerea cu acid sulfuric a
substanţelor organice care conţin nitrogen:
10
În paralel, se efectuează determinarea cu o proba-martor obţinută prin repetarea operaţiilor,
în absenţa substanţei de analizat.
LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere” şi
„Solubilitatea”.
Datele de oformat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitate după indici indicaţi
mai sus.
Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.
Sarcina 2. De efectuat determinarea calitativă a preparatelor

1. Levodopa
1.1. Identificare.
1.1.A. Spectrul IR al levodopei trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
Neoficinală
1.1.B. Grație prezenței hidroxililor fenolici, preparatul dă reacție pozitivă cu clorură de fier
(III).
2.1. Dozare.
2.1.A. Metoda de titrare anhidră. 0,18 g substanţă (masa exactă), se dizolvă în 5 ml acid
formic anhidru, încălzind la necesitate. Se adaugă 25 ml dioxan şi 0,1 ml cristal violet-soluţie. Se
titrează cu acid percloric 0,1 M până la coloraţie verde.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,1972 g C9H11NO4 (raportat la substanța uscată).
2. Fenobarbital
2.1. Identificare:
2.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire al
fenobarbitalului. Apoi, se amestecă părți egale ale substanței de examinat (fenobarbital) și
fenobarbital CRS și se determină punctul de topire al amestecului. Diferența dintre punctele de
topire (care sunt aproximativ 176 °C) este cel mult de 2 °C.
2.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
2.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
2.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Substanța dă reacție pozitivă
pentru barbiturați nesubstituiți; la interacțiunea cu nitrat de cobalt și clorură de calciu se ob ține
colorație albastră-violetă și se formează precipitat (vezi indicația 1).
2.1.E. Reacţia pentru identificarea radicalului fenil. La 0,1 g fenobarbital se adaugă 1 ml
acid sulfuric concentrat, 0,3-0,5 g nitrat de sodiu şi se încălzeşte în baia de apă timp de 10min.,
apare o coloraţie galbenă (nitrofenobarbital). După răcirea soluţiei se adaugă 10 ml apă şi 0,05 g
pulbere de zinc. Peste 10-15 min soluţia se filtrează, la filtrat se adaugă 2-3 picături nitrit de sodiu
2%; soluţia obţinută se adaugă picătură cu picătură în soluţia bazică de β-naftol până la formarea
colorației roşu-vişiniu (azocolorant).
2.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; aciditate; substanțe înrudite
(HPLC); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
11
2.3. Dozare:
2.3.A. Metoda acido-bazică în mediu apos-organic (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,200 g
fenobarbital în 40 ml etanol (96%), se adaugă 20 ml apă și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M.
Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 23,22 mg C12H12N2O3.
2.3.B. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,3 g fenobarbital se dizolvă în 10 ml
dimetilformamidă, în prealabil neutralizată după albastru de timol în dimetilformamidă, şi se titrează
în prezența aceluiaşi indicator din semimicrobiuretă, cu hidroxid de sodiu 0,1 M în amestec de
alcool metilic şi benzen până la colorație albastră.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde 0,0232 g C 12H12N2O3, care în preparat trebuie să fie
cel puţin de 99,0% şi cel mult de 101,0%.
2.3.C. Metoda alcalimetrică. 0,25 g fenobarbital se dizolvă în 15 ml alcool în prealabil
neutralizat după timolftaleină, şi se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l până la colora ție
albastră.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,02322 g C12H12N2O3.
Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabelul 3.

Tabelul 3. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2
Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: metoda de
substanţelor medicamentoase - tehnica de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în lucru (condiţii, efectul analitic); metode chimice de analiză sau
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru postulate principale pentru metode
denumirea raţională; substanţe analizate). fizico-chimice; formula de calcul
formula de structură; pentru determinarea conţinutului
descriere (pentru substanţei active; concluzia despre
substanţe analizate). calitatea substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.
Control de recapitulare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.
2. Controlul lucrului practic efectuat în cadrul lucrării practice.
Întrebări pentru recapitulare

Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări
1. Principiu de clasificare a substanțelor medicamentoase din grupul preparatelor cu acțiune
asupra sistemului nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli
neurodegenerative.
2. Scrieți formulele de structură a substanțelor din grupul preparatelor cu acțiune asupra
sistemului nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative.
Indicați grupele funcționale care își manifestă proprietățile acido-bazice a substanțelor
studiate.
12
sistemului nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative, în
structura cărora este prezentă grupa amină terțiară. Explicați acțiunea acestei grupe asupra
proprietăților chimice a substanțelor utilizate în analiză.
4. Particularităţile determinării halogenului legat covalent (clor, fluor) în moleculele
preparatelor din grupul preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative.
5. Descrieţi metodele posibile de determinare cantitativă a preparatelor cu acțiune asupra
sistemului nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative
(chimice, instrumentale etc.).
6. Explicați importanța efectuării determinării cantitative prin metoda neutralizării în medii
diferite (apos, hidro-organic și mediu anhidru).
7. Indicați metodele posibile de determinare cantitativă medicamentelor din grupul preparatelor
cu acțiune asupra sistemului nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli
neurodegenerative.
8. Explicați determinarea cantitativă preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative, prin metoda de neutralizare
în mediu anhidru. Indicați condițiile efectuării și metodele determinării punctului de
echivalență. Scrieți chimizmul reacţiilor. Exemple.
9. Caracterizați corelaţia între structuta chimică şi prioprietăţile farmacologice, în dependenţă
subtituenţilor şi caracterul legăturilor chimice din preparatele cu acțiune asupra sistemului
nervos central: antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative.
Lucrul individual al studenților la tema

«Substanţe medicamentose cu acțiune asupra sistemului nervos central:
antidepresive, medicamente utilizate în boli neurodegenerative»
1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrării de

laborator.
2. Studenților li se propune să descrie metode de analiză a unor compuși din grupul studiat
conform algoritmului:
Algoritmul de răspuns la lucrul individual
1. Scrieţi denumirea substanței medicamentoase în limba română, latină, dați denumirea
rațională.
2. Scrieţi formula de structură a substanței medicamentoase şi indicați grupele funcționale
care sunt prezente.
3. Descrieţi metodele controlului calităţii substanței medicamentoase:
13
Identificare. Scrieți chimismul reacţiilor de identificare posibile, în afară de cele
farmacopeice, după grupele funcţionale prezente, indicați condiţiile de petrecere şi efectul analitic al
reacţiilor.
Puritate. Descrie parametrii de calitate prevăzute de DAN (impuritățile).
Dozare. Scrieți chimismul reacţiilor de dozare prin metode titrimetrice posibile, în afară de
cele farmacopeice, indicți condiţiile de petrecere (soluţii titrante, indicatori, trecerea culorii în
punctul de echivalenţă), calculați masa molară a echivalentului, scrieți formulele de calcul.
4. Numiţi grupa farmacologică la care se clasează preparatul. Descrieţi efectele farmacologice
de bază ale preparatului.
5. Explicați condițiile de conservare în funcție de structura chimică a preparatului.
NB: NU SE DESCRIE TEHNICA DE LUCRU DIN FARMACOPEE
Lista substanțelor medicamentoase propuse pentru lucrul individual
1. Fenobarbital (vezi indicația metodică la tema: Substanţele medicamentoase din grupul

medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: anestezice generale,
sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante))
2. Carbamazepină
3. Levodopa
4. Clorhidrat de donezepil
Bibliografie
1. Suport de Curs la Chimie Farmaceutică, sem.VII.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. European Pharmacopoeia 7.0th Edition, 2010. – 3310 p. (variant electronică).
4. European Pharmacopoeia. Ediţia a 8,0. 2014.
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
6. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
7. Hațieganu, E., Dumitrescu, D., Strecoza, C. Chimie farmaceutică. – București: Editura
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
8. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
14
Aprobat
___________________ V.Valica

central: stimulante SNC. Metode de analiză
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Medicamentele – stimulante psihomotorii – produc excitație și euforie, reduc senzația de
oboseală și cresc activitatea motorie.
Substanțele din această grupă cresc global activitatea SNC. Ele stimulează activitatea mintală
și pe cea motorie. De asemenea pot ameliora performanțele diminuate de oboseală. La animalele de
laborator provoacă agitaţie şi cresc motilitatea spontană. Activitatea psihomotorie rămâne
coordonată chiar pentru dozele mari. Totuşi creşte semnificativ riscul de erori. Modificările
electroencefalografice sunt asemănătoare reacţiei de trezire. Stimularea psihomotorie şi îndepărtarea
oboselii se datorează excitării scoarţei cerebrale, direct sau prin intermediul sistemului reticulat
activator ascendent. Funcţiile neuronilor sunt crescute, dar metabolismul lor nu este ameliorat,
rezultând o acumulare excesivă de cataboliţi. Acestea determină caracterul nociv al abuzului de
stimulante psihomotorii.
Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase din grupul

medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: stimulante SNC, în
dependenţă de structura chimică, care determină obţinerea substanţei, prevederile
faţă de calitate, condiţii de păstrare şi administrare.

Pentru studierea temei se acordă o lucrare de laborator.

Medicamentele: Cafeină, Cafeină și benzoat de sodiu, Teobromină, Teofilină, Piracetam,
Cinarizină.
1. Caracteristică generală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:

stimulante SNC.
2. Dependența proprietăților farmacologice de structura chimică a preparatelor cu acțiune
asupra sistemului nervos central: stimulante SNC.
3. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor stimulante SNC: Cafeină, Cafeină și
benzoat de sodiu, Teobromină, Teofilină.
4. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor psihostimulante și nootrope: Piracetam,
Cinarizină.
5. Pozițiile principale a metodelor de analiză chimice – analiza la grupele funcționale și
fragmentele structurale: amină terțiară, carbamidă substituită, xantină etc.
2
6. Pozițiile principale a metodelor de chimice dozare: acido-bazică în mediu apos, acido-bazică
în mediu hidro-organic, acido-bazică în mediu anhidru, acido-bazică de substituție etc..
7. Pozițiile principale a metodelor de analiză fizico-chimice: spectrofotometria IR, UV și VIZ,
fotocolorimetria, cromatografia (CSS, HPLC etc.), polarimetria etc.
8. Condiții de conservare în funcție de structura chimică a preparatelor cu acțiune asupra
sistemului nervos central: stimulante SNC.
MATERIAL INFORMATIV
central: stimulante SN, sunt prezente în tabelul 1.
Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos central:
stimulante SNC

1. Stimulante SNC
1.1. Derivații xantinei
Cafeină Pulbere cristalină albă sau aproape
albă sau cristale mătăsoase, albe sau
aproape albe.
Puțin solubilă în apă, ușor solubilă în
apă la fierbere, foarte puțin solubilă în
etanol (96%). Se dizolvă în soluții
concentrate de benzoați sau salicilați
alcalini.
Mr 194,2
1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1H-purine-2,6-dionă
Cafeină și benzoat de sodiu Pulbere albă, fără miros, cu gust slab
amar.
Uşor solubilă în apă, greu solubilă în
alcool.
3
Teofilină Pulbere cristalină albă sau aproape
albă.
Foarte puțin solubilă în apă, puțin
solubilă în etanol (96%). Se dizolvă în
soluții de hidroxizi alcalini, în amoniac
și în acizi minerali.
Mr 194,2
1,3-dimetil-3,7-dihidro-1H-purină-2,6-dionă
Teobromină Pulbere albă sau aproape albă.
Foarte greu solubilă în apă și etanol,
foarte puțin solubilă în amoniac. Se
dizolvă în soluții diluate de hidroxizi
alcalini și în acizi minerali.
Mr 180,2
3,7-dimetil-3,7-dihidro-1H-purină-2,6-dionă
1.2. Alte psihostimulante și nootrope
Piracetam Pulbere albă sau aproape albă.
Ușor solubil în apă, solubil în etanol
(96%).
Mr 142,2
Conține cel puțin 98.0 % și cel mult
102.0 % (raportat la substanța uscată).
2-(2-oxopirrolidină-1-il)acetamida
Cinnarizină Mr 368,5
(E)-1-(difenilmetil)-4-(3-fenilprop-2-enil)piperazină
4
nervos central – stimulante SNC – sunt pulberi microcristaline albe sau aproape albe sau cristale
incolore, fără miros. Substanțele din grupul studiat prezintă solubilitate diferită atât în apă cât și în
solvenți organici.
Pentru analiza preparatelor medicamentoase se aplică spectroscopia în regiunea IR, UV
(tabelul 2) și VIZ, polarimetria, cromatogtafia pe strat subțire etc. Acestea sunt aplicate nu doar
pentru a studia proprietățile, dar și cu scopul identificării și determinării cantitative a preparatelor
medicamentoase din grupul studiat.
substanțelor pure.
Derivații purinei
Substanţele derivați xantină să deosebesc după solubilitate, au temperatură de topire
caracteristică şi spectre de absorbţie în IR - şi UV - (maximum de absorbţie la lungimea de undă
272 nm).
Reacţii cu reactivii comuni de precipitare. La metilarea atomilor de azot ai purinei
solubilitatea derivaților metilați creşte considerabil comparativ cu purina. Solubilitatea diferită a
derivaţilor purinei (cafeină, teofilină, teobromină) se explică prin asociaţia lor intermoleculară
diferită.
Cafeină – bază organică slabă (pKa 0,61); solubilă în acizi minerali, însă săruri stabile nu
formează; interacţionează cu reactivii comuni de precipitare. Cu soluţia de iod reacţionează doar la
acidulare (ceea ce e caracteristic pentru o bază slabă) cu formare precipitatului – periodură de
culoare brună, solubilă în exces de hidroxid de sodiu:
Teofilina formează în condiţii asemănătoare precipitat cafeniu-întunecat.

Cu tanină, cafeina formează precipitat, solubil în exces de reactiv.
În comparaţie cu alte baze, cafeina nu precipită cu reactivul Mayer, ceea ce se foloseşte la
determinarea purităţii preparatului.
Reacţii de formare a compuşilor complecşi cu metale grele. Teobromina şi teofilina sunt
compuşi amfoteri. Proprietăţile lor bazice sunt condiţionate de prezenţa perechii nedevizabili a
electronilor atomului de azot în poziţia 9. Proprietăţile acide a teobrominei (pKa 9,9) sunt legate de
mobilitatea hidrogenului grupei imide (N1), iar teofilinei (pKa 8,8) – de mobilitatea atomului de
hidrogen la N7. Proprietăţile acide ale teofilinei sunt mai pronunţate decât cele a teobrominei.
5
Aceasta este legat de faptul că teobromina în soluţiile bazice formează doar forma lactimică, iar
teofilina – anion mezomeric stabil:
Având proprietăţi acide mai pronunţate decât la teobromină, teofilina este solubilă nu doar în
baze, dar şi în soluţie de amoniac:
Pe baza proprietăţilor acide teofilina şi teobromina formează săruri solubile nu numai cu

bazele alcaline, dar şi cu bazele organice. Cu sărurile metalelor grele (Ag +, Co2+, Cu2+) se obţin
săruri complexe insolubile, de culori diferite, folosite pentru identificarea substanţelor
medicamentoase din această grupă.
Substanţele mai întâi se transformă în săruri sub acţiunea hidroxidului de sodiu, apoi se
adaogă soluţiile metalelor grele.
Teobromina formează precipitat de culoare albastru-cenuşie la interacţiunea cu clorură de
cobalt, după apariţia coloraţiei violete, ce dispare rapid:
Teofilina în condiţii asemănătoare formează precipitat alb cu nuanţă roz.
6
Sarea de argint a teobrominei prezintă precipitat gelatinos semitransparent, ce se lichefiază la
încălzire şi iarăşi se solidifică la răcire:
Sarea de argint a teofilinei la încălzire pe baia de apă până la 60 oС formează o masă

gelatinoasă de culoare cafenie:
Proba murexidă. Pentru xantină şi derivaţii ei metilaţi, reacţia comună de grupă este proba
murexidă. Această reacţie este bazată pe descompunerea oxido-hidrolitică a substanţelor până la
derivaţi ai pirimidinei. Interacţionând între ei, aceștea formează derivaţi metilaţi ai aloxantinei
(acidul purpuric), care în exces de amoniac trece în anion mezostabilizat (murexid), colorat în roşu-
violet.
Cafeina dă reacţia murexidică conform schemei:
7
Reacţia substituţiei electrofile după hidroliza bazică. La încălzirea derivaţilor purinei cu
soluţie concentrată de alcali, are loc deschiderea ciclului pirimidinic, ceea ce poate fi folosit pentru
identificarea, de exemplu, a teofelinei, deoarece teofilina este o bază slabă, instabilă în mediu bazic
la încălzire. La încălzirea teofelinei cu soluţie de alcali, se formează teofilidina, care apoi poate fi
identificată prin reacţia de azocuplare cu sarea de diazoniu cu formare de azocoloranţi:
8
Reacţiile specifice. Teofilina cu 2,6-diclorchinonclorimidă în soluţie tampon borat (pH=8,5)
în rezultatul combinării formează colorant merocianic de culoare albastru-intens:
Metode de dozare
Titrarea acido-bazică în mediu anhidru. Substanţele-baze şi sărurile substanţelor se
determină în mediu anhidridei acetice (cafeina). Să titrează cu acid percloric 0,1 M.
Teofilina, teobromina, care manifesta proprietăţi acide condiţionate de prezenţa grupei imide
se dizolvă în solvenţi protofili (dimetilformamida, piridina) şi se titrează cu metoxid de sodiu
(potasiu).
Metoda acido-bazică de substituție. La interacţiunea teobrominei şi teofilinei cu nitrat de
argint se obţine o cantitate echivalentă de acid azotic, care se titrează cu hidroxid de sodiu-soluţie
titrată.
Titrarea acido-bazică în mediu apos. Cafeină și benzoatul de sodiu se determină după

titrarea benzoatului de sodiu cu acid clorhidric-soluţie titrată în prezenţa eterului dietilic.
Iodometria. Se aplică la titrarea cafeinei în cafeină și benzoat de sodiu. Metoda se bazează
pe formarea periodurii cafeinei în mediu acid (cafeina HII4) sub formă de precipitat, care se
filtrează şi se determină excesul de iod.
Metodele fizico-chimice. Pentru dozarea preparatelor din grupă purinei, preparate la uzine se
aplică spectrofotometria în UV, cromatografia gaz-lichidă şi cromatografia de lichide sub presiune.
Metoda refractometrică se aplică în farmacie pentru dozarea cafeinei și benzoatului de sodiu
în soluţii.
Caracteristica farmacologică a derivaţilor purinelor

Cafeina. Principalul efect al cafeinei este de stimulare a SNC, aparatului cardiovascular si
secretiei gastrice.
Măreşte excitabilitatea centrilor de precepere şi de asociaţie, îmbunătăţeşte performanţele şi
rezistenţa fizică în cursul unor activităţi prelungite, stimulează centri medulari respiratori,
vasomotori și vagal. Dilată unele vase sanguine, dar produce constricţia altora.
Cafeina acţionează prin blocarea receptorilor pentru adenozină, înhibarea fosfodiesterazei
AMP-c, eliberarea calciului din rezervele intracelulare şi acţiune asupra receptorilor GABA.
9
Se elimină din organism pe cale urinară sub formă de mono- şi dimetilxantină, produşi cu
acţiune diuretică puternică, sau sub forma altor produşi de degradare ca: acid 1,7 – dimetiluric, acid
7 – metiluric, 5 – (N – metilformil) – 6 – aminouracil, acid 1 – metiluric, 5 – acetilamino – 6- amono
– 3 – metiluracil, etc.
Cafeina este întrebuinţată în afecţiuni cardiace (în colaps cardiac, sincope), analeptic
respirator, slab diuretic.
Teofilina are actiune bronhodilatatoare, ameliorează semnificativ funcţia pulmonara în astmul
bronşic, relaxarea bronhiilor datorându-se unei acţiuni directe asupra musculaturii netede. Are efect
antiinflamator si efect imunomodulator. Are efect stimulant central care poate avea consecinţe
favorabile în astmul bronşic nocturn. Are efecte hemodinamice favorabile, mărind forţa contractilă a
miocardului, scade presarcina şi micşorează presiunea venoasă de umplere. Farmacocinetica:
absorbtia digestiva este rapida şi completa. Absorbţia este diminuată de prezenţa alimentelor.
Legarea de proteinele plasmatice este de 56%. Se metabolizează în ficat şi se elimină prin urină sub
forma netransformată şi metaboliţi. Trece în laptele matern şi traversează placenta.
Alte psihostimulante și nootrope
Pirolul se referă la heterociclurile aromatice, pentagonale. El este un compus cu densitatea

electronică mărită în interiorul inelului, ceea ce condiţionează posibilitatea lui sporită de a participa
la reacţiile de substituţie electrofilă în comparaţie cu benzen, şi a se oxida uşor. Formele
hidrogenizate ale pirolului sunt pirolină şi pirolidină. Sistem condensat, care constă din două inele
pirolidinice este pirolizidina:
Substanţe medicamentoase, derivaţi ai pirolului posedă proprietăţile chimice diferite, ceea ce

este pe larg utilizat la identificarea şi dozarea lor.
La încălzirea piracetamului cu soluţie de hidroxid de sodiu se degajă amoniac, care se
determină după miros şi înălbăstrirea hârtiei roşii de turnesol (grupa carboxamidă):
Aceeași reacție stă la baza determinării cantitative a piracetamului (metoda Kjeldahl):
10
Tabelul 2. Condiţiile determinării spectrofotometrice Cinnarizinei
Preparatul Solventul , nm A 11 %cm

Sol. cinarizină 0,001 % în 229
-
etanol 253
Sol. cinarizină 0,001 % în 283
-
etanol 293
Cinarizină
Cloroform 254 -
206
Sol. acid clorhidric 0,1 M 226 -
254
Proprietăţile farmacologice
Piracetam (Nootropil) – agent nootropic clasic, după structura chimică este un derivat ciclic
de GABA. Bine penetrează bariera hemato-encefalică și se acumulează selectiv în creier și
ganglionii bazali.
Piracetam îmbunătățește procesele neurofiziologice, metabolismul energetic în creier și
activitatea sa integratoare, facilitează procesul de învățare, imbunatateste memoria și activitatea
mentală, imbunataţeste rezistenţa creierului la influențele dăunătoare, în special, la hipoxie.
Spre deosebire de tranchilizante benzodiazepine, crește rezistența activă la factorii de stres.
Sub stres, el este capabil să mențină un nivel ridicat de capacitate adecvată de atenție. Preparatul are
o influență pozitivă asupra raspunsurilor comportamentale, rezistenţei fizice la stres și asigură
menținerea structurii normale a neuronilor din cortexul cerebral și cerebel. Piracetam elimină, de
asemenea, tulburările de stres în ficat, miocard, eritrocite, oase, reduce deteriorarea mucoasei
gastrice.
Principalele mecanisme biochimice şi celulare de acțiune a piracetamului la nivelul
creierului sunt determinate de activarea proceselor metabolice care includ utilizarea crescută a
glucozei și formarea de ATP, stimularea biosintezei proteinelor și ARN, inhibarea proceselor de
peroxidare lipidică și stabilizarea membranelor biologice, precum şi creșterea protecției
antioxidante a celulelor.
11
Cinarizina blochează canalele de calciu ale vaselor. Inhibă influxul ionilor de calciu în
celulele musculare netede ale vaselor sanguine. Ameliorează circulația preponderent encefalică, dar
și cea coronară și periferică. Reduce tonusul arteriolar, reduce excitabilitatea aparatului vestibular.
crește rezistența țesuturilor la hipoxie. Se întrebuințează: tulburările circulatorii cerebrale
(ateroscleroza cerebrală, starea după ictus și traume cerebrale), răul de mișcare, bolile vasculare
periferice (diabetul zaharat, acrocianoza).

mai sus.
1. Cafeină
1.1. Identificare.
1.1.A. Proba murexidă. 0,01 g preparat se amestecă în capsula de porţelan cu 0,5 ml peroxid de
hidrogen-soluţie, 0,5 ml acid clorhidric diluat şi se evaporă la sicitate pe baia de apă; se
obține un reziduu galben-roșcat, care la adăugarea de 0,1 ml amoniac concentrat se colorează
în roşu-violet.
1.1.B. Reacţia cu tanină. 0,01g preparat se dizolvă în 10 ml apă. La 5 ml soluţie obţinută se adaugă
cu picătura soluţie tanină 0,1%; se formează un precipitat alb, solubil în exces de reactiv.
1.1.C. Reacţia cu iod. 0,05 g preparat se dizolvă în 5 ml apă fierbinte, se răceşte, se adaugă 10
picături iod 0,1 M; nu trebuie să se formeze precipitat şi nici opalescenţă. La adăugarea
câtorva picături de acid clorhidric diluat, se formează un precipitat brun, solubil în exces de
bază.
1.2. Dozare.
1.2.A. Titrarea în mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (masă exactă), prealabil uscat la 80 ºC pană
la masă constantă, se dizolvă în 10 ml anhidridă acetică la încălzire la baia de apă, se adaugă
20 ml benzen, 5 picături cristal violet şi se titrează cu acid percloric 0,1 M până la apariţia
culorii gălbui. Paralel se efectuează proba de control.
1 ml acid percloric corespunde la 0,01942 g C 8H10N4O2, care în preparatul uscat
trebuie să fie cel puţin 99,0%.
2. Cafeină și benzoat de sodiu

2.1. Identificare.
2.1.A. Reacţia pentru identificarea cafeinei. 0,5 g preparat se dizolvă în 3 ml apă, se adaugă 1 ml
hidroxid de sodiu, 10 ml cloroform şi se agită timp de 1-2 min. Stratul de cloroform se
filtrează prin filtru cu sulfat de sodiu anhidru şi cloroformul se evaporă la baia de apă.
12
Reziduul dă reacţiile, indicate în punctele 1.1.A., 1.1.B., 1.1.C. şi după uscare la 80 ºC până
la masa constantă, se determină punctul de topire – 234-237 oC.
2.1.B. Reacţia pentru identificarea benzoatului. La 2 ml soluţie a preparatului (1:100) se adaugă
0,2 ml clorură de fier (III); se formează un precipitat de culoare galben-cărămiziu, care la
adăugarea de 0,5 ml acid clorhidric 10% se dizolvă și în același timp se formează un
precipitat alb, cristalin.
2.1.C. Reacţia pentru identificarea sodiului. Preparatul colorează flacăra incoloră în galben.
2.2. Dozare.
2.2.A. Determinarea cafeinei (metoda iodometrică). Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se
dizolvă în 30 ml apă, într-un balon cotat 100 ml. La soluţia obținută se adaugă 10 ml acid
sulfuric diluat, 50 ml iod 0,1 M, se aduce volumul soluţiei, cu apa până la cotă, se agită bine,
şi se lasă în repaus timp de 15 min, apoi repede se filtrează printr-un mic tampon de vată
într-un balon uscat, astupând balonul cu o sticla de ceas. Primele 10-15 ml de filtrat se
îndepărtează. În 50 ml filtrat excesul de iod se titrează cu tiosulfat de sodiu 0,1 M, adăugând
la sfârşitul titrării amidon-soluţie. Paralel se efectuează proba de control.
1 ml iod 0,1 M corespunde la 0,004855 g C 8H10N4O2 care conține cel puţin 38% şi cel mult
40% (raportat la substanța uscată).
 Determinarea benzoatului de sodiu (metoda acidimetrică). Circa 1,5 g preparat (masă
exactă) se dizolvă în 20 ml apă în balon cu capacitatea de 250 ml, se adaugă 45 ml eter, 3-4
picături amestec de indicatori (1 ml metiloranj-soluţie şi 1ml albastru de metilen-soluţie) şi
se titrează cu acid clorhidric 0,5 M până la apariţia culorii liliachii în stratul apos. La sfârşitul
titrării conţinutul balonului se agită bine.
1 ml soluţie acid clorhidric 0,5 M corespunde la 0,07205 g C 7H5NaO2 , care conține
cel puţin 58,0% şi cel mult 62,0% (raportat la substanța uscată).
2.2.B. Determinarea cafeinei prin metoda titrării în mediu anhidru. Circa 0,4 g preparat (masă
exactă) se extrage cu 20 ml cloroform la încălzire la 50ºC, apoi se filtrează prin filtrul G4,.
Filtrul se prelucrează de trei ori cu câte 5 ml de cloroform încălzit la 50ºC. La filtrat se
adaugă 10 ml anhidridă acetică, 0,1 ml Sudan G în cloroform şi se titrează cu acid percloric
0,1 M în anhidrida acetică până la culorație albastră.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,01942 g C8H10N4O2.
 Determinarea benzoatului de sodiu prin metoda titrării în mediu anhidru. 0,3 g preparat
(masă exactă) se dizolvă în 30 ml metanol, la încălzire la temperatura 50ºC. După răcire, se
adaugă 0,2 ml albastru de timol în metanol şi se titrează cu acid percloric 0,1 M în dioxan
până la apariţia culorii roz.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,01441 g C7H5NaO2.
3. Teobromină
3.1. Identificare.
3.1.A. Proba murexidă. Vezi 1.1.A.
3.1.B. Reacţia cu clorură de cobalt. La 0,1 g preparat se adaugă 2 ml hidroxid de sodiu 0,1 M, se
agită 2-3 min şi se filtrează. La filtrat se adaugă 3 picături clorură de cobalt 2% şi se
amestecă; apare o colorație violetă, apoi se formează un precipitat cenușiu-albastru.
13
3.1.C. Reacţia cu nitratul de argint. 0,01 g preparat se dizolvă în 5 ml apă, prin încălzire la
aproximativ 50 0C, se adaugă 0,5 ml nitrat de argint 5%; se formează un precipitat gelatinoas.
Se răcește și se adaugă 1 ml amoniac 10%; precipitatul se dizolvă.
3.2. Dozare.
3.2.A. Metoda acido-bazică de substituție. 0,3 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 100 ml apă
încălzită la aproximativ 70 oC şi se răceşte până la 40-50 ºC. Se adaugă 25 ml nitrat de argint
0,1 M, se răceşte, se adaugă roşu de fenol soluţie (1-1,5 ml) şi se titrează cu hidroxid de
sodiu 0,1 M până la coloraţie roşu-violetă.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,018002 g C 7H8N4O2; conține cel puțin
99% și cel mult 101,0% (raportat la substanţa uscată).
4. Teofilină
4.1. Identificare.
4.1.A. Proba murexidă. Vezi 1.1.A.
4.1.B. Reacţia cu clorură de cobalt. La 0,3 g preparat se adaugă 4 ml hidroxid de sodiu 0,1 M, se
agită timp de 2 min şi se filtrează. La filtrat se adaugă 0,1 ml clorură de cobalt 2%; se
formează un precipitat alb-roz (deosebire de cafeină și teobromină).
4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda acido-bazică de substituție. Circă 0,4 g preparat (masă exactă) în prealabil uscată la
masa constantă se dizolvă în 100 ml apă la fierbere (în prealabil fiartă timp de 5 minute). La
soluţia răcită se adaugă 25 ml nitrat de argint 0,1 M, se amestecă, adăugând 1-1,5 ml roşu de
fenol-soluţie şi se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M până la colorație roşie.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,01802 g C 7H8N4O2; conține cel puțin 99% și
cel mult 101,0%.
5. Piracetam
1.1. Identificare.
1.1.A. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
1.1.B. De efectuat determinarea identităţii (FR X). 0,2 g preparat se dizolvă în 1 ml apă, se
adaugă 5 ml hidrogenocarbonat de sodiu şi se încălzeşte; se degajă amoniac, care colorează hârtia
roşie de turnesol în albastru.
1.2. Dozare.
1.1.A. HPLC (Ph. Eur. 8.0).
1.1.B. Metoda de determinare nitrogenului din combinațiile organice (metoda
Kjeldahl) (FR X). 0,2 g piracetam se dizolvă în 10-15 ml apă și aduce cantitativ cu 100 ml apă în
balonul de distilare al unui aparat de distilare prin antrenare cu vapori de apă. Capătul inferior al
refrigerentului se cufundă într-un flacon de 250 ml, care conține 40 ml acid sulfuric 0,05 M și se
procedează în continuare conform prevederilor de la „Dozarea nitrogenului din combinațiile
organice”.
1 ml acid sulfuric 0,05 M corespunde la 0,01422 g C6H10N2O2.

14
laborator.

1. Demonstraţi corelaţia înre structura chimică şi solubilitate în apă, acizi, baze a substanţelor
medicamentoase din grupa purinei.
2. Care sunt metodele comune de analiză a derivaţilor purinei.
3. Reacţia de grupă – proba murexidă. Mecanismul reacţiei. Specificitatea.
4. Particularităţile efectuării reacţiei cu reactivii comuni de precipitare.
5. Proprietăţile acido-bazice a derivaţilor purinei şi reacţiile de obţinere a compuşilor complecşi
cu sărurile metalelor grele (cupru, argint, cobalt).
6. Explicaţi proprietăţile acido-bazice în dependenţa de structura electronică a preparatelor din
grupa purinei. Demonstraţi forme tautomerie posibile.
7. Descompunerea derivaţilor purinei în mediu acid şi bazic.
8. Argumentaţi metodele de diferenţiere a cafeinei și benzoat de sodiu de cafeină; scrieţi
chimismul reacţiei.
9. Metodele de dozare a derivaţilor purinei.
10. Utilizarea metodelor fizico-chimice în analiza derivaţilor purinei.
11. Scrieţi formulele de structură, denumirea latină, română şi chimică a substanţelor
medicamentoase derivaţi ai pirolului.
15
12. Reeşind din structura chimică a piracetamului explicaţi interacţiunea lui cu hidroxid de
sodiu. Cum reacţia dată este utilizată în analiza substanţei.
13. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piperazinei: cinarizina. Metode de analiză.
14. Indicați metodele posibile de determinare cantitativă a cinarizinei.

«Substanţe medicamentoase antimigrenoase»
Studenților li se propune să descrie metode de analiză a unor compuși din grupul studiat conform
algoritmului:
rațională.
care sunt prezente.
reacţiilor.
cele farmacopeice, indicați condiţiile de petrecere (soluţii titrante, indicatori, trecerea culorii în
1. Succinat de sumatriptan
16
2. Tartrat (mesilat) de dihidroergotamină
Bibliografie
3. European Pharmacopoeia 7.0th Edition, 2010. – 3310 p. (varianta electronică).
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a – Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
17
Aprobat
___________________ V.Valica

central: analgezice morfinomimetice. Caracteristica generală.
Metode de analiză.
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Analgezicele sunt substanțe a căror acțiune principală constă în diminuarea sau suprimarea
durerii prin acțiunea deprimantă la nivelul SNC.
Durerea, după cum se știe, este o senzație de suferință, indusă de stimuli nocivi, semnălând
distrucții tisulare.
Durerea este produsă inițial prin stimularea receptirilor sensitivi, nocireceptori specializați,
influxul nervos fiind transmis către măduva spinării prin fibre eferente, subțiri, mielinizate de tip A
și nemielinizate de tip C.
Tratamentul durerii acute necesită măsuri medicale și chirurgicale, iar în durerea cronică se
recurge la tratamentul afecțiunilor de bază.
Analgezice morfinomimetice sunt cunoscute și sub numele de analgezice narcotice sau
analgezice opioide, utilizate în calmarea tuturor tipurilor de durere. Analgezice morfinomimetice
acționează la nivel central, fiind capabile să diminueze (sau să suprime) durerile cele mai intense,
fără pierderea cunoștinței.
Reprezentantul tipic al acestei clase de medicamente este morfina, care a servit și ca model în
obținerea prin sinteză de derivați cu însușiri analgezice superioare, lipsiți parțial sau total de efectele
secundare specifice produsului natural.

medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: analgezice
morfinomimetice, în dependenţă de structura chimică, care determină obţinerea
substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare şi administrare.


Medicamentele: Clorhidrat de tramadol, Fentanil, Citrat de fentanil, Pentazocină, Clohidrat
de pentazocină, Citrat de pentazocină, Clorhidrat de naltrexonă.
1. Caracteristică generală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:

analgezice morfinomimetice.
2. Dependența proprietăților farmacologice de structura chimică a preparatelor cu acțiune
asupra sistemului nervos central: analgezice morfinomimetice.
3. Obținerea și metodele de analiză a medicamentelor – alcaloizi naturali din opiu: Clorhidrat
de morfină, Clorhidrat de etilmorfină.
2
4. Obținerea și metodele de analiză a medicamentelor – derivați de fenilpiperidină: Fentanil și
sărurile sale.
5. Obținerea și metodele de analiză a medicamentelor – derivați de benzomorfan: Pentazocină
și sărurile sale.
6. Obținerea și metodele de analiză a medicamentelor – alte opioide: Clorhidrat de tramadol,
Clorhidrat de trimeperidină (Promedol).
7. Obținerea și metodele de analiză a medicamentelor – antagoniști opioidelor: Clorhidrat de
naloxonă, Clorhidrat de naltrexonă.
8. Pozițiile principale a metodelor de analiză chimice – analiza pentru grupele funcționale și
fragmentele structurale: amină terțiară, hidroxil fenolic, ester, etc.
9. Pozițiile principale a metodelor chimice de dozare: acido-bazică în mediu apos, acido-bazică
în mediu hidro-organic, acido-bazică în mediu anhidru, acido-bazică de substituție etc.
11. Condiții de conservare în funcție de structura chimică a preparatelor cu acțiune asupra
sistemului nervos central: analgezice morfinomimetice.
MATERIAL INFORMATIV
central: analgezice morfinomimetice, sunt prezente în tabelul 1.
Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos central:
analgezice morfinomimetice

1. Analgezice morfinomimetice
1.1. Alcaloizi naturali din opiu
Clorhidrat de morfină Pulbere cristalină albă sau aproape
albă sau ace sau mase cubice incolore,
mătăsoase, eflorescente în atmosferă
uscată.
Solubil în apă, puțin solubil în etanol
(96%), practic insolubil în toluol.
Mr 375,8
Clorhidrat de 7,8-didehidro-4,5α-epoxi-17-
metilmorfinan-3,6α-diol trihidrat
Clorhidrat de etilmorfină Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă.
Solubil în apă și alcool, insolubil în
3
ciclohexan.
Mr 385,9
Clorhidrat de7,8-didehidro-4,5α-epoxi-3-etoxi-17-
metilmorfinan-6α-ol dihidrat
1.2. Derivați de fenilpiperidină
Fentanil Pulbere albă sau aproape albă.
Practic însolubil în apă, ușor solubil în
etanol (96%) și metanol.
Mr 336,5
N-Fenil-N-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanamidă
Citrat de fentanil
1.3. Derivați de benzomorfan
Pentazocină Pulbere albă sau aproape albă.
Practic însolubilă în apă, ușor solubilă
în clorură de metilen, solubilă în etanol
(96%).
Mr 285,4
(2RS,6RS,11RS)-6,11-dimetil-3-(3-metilbut-2-enil)-
1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol
Clorhidrat de pentazocină
Lactat de pentazocină
1.4. Alte opioide
Clorhidrat de tramadol Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă.
Ușor solubil în apă și în metanol,
foarte greu solubil în acetonă.
Mr 299,8
Clorhidrat de (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-
metoxifenil)ciclohexanol
Clorhidrat Pulbere cristalină albă inodoră sau cu
4
de trimeperidină miros slab.
Promedol Ușor solubil în apă și cloroform,
solubil în alcool 95%, practic insolubil
în eter și benzen.
Mr 311,85
Clorhidrat de 1,2,5-trimetil-4-propioniloxi-4-
fenilpiperidină
1.4. Antagoniști opioidelor
Clorhidrat de naloxonă dihidrat Pulbere cristalină albă sau aproape
albă, higroscopică.
Ușor solubil în apă, solubil în etanol
(96%), practic insolubil în toluen.
Mr 399,9
Clorhidrat de naltrexonă Pulbere albă sau aproape albă, foarte

higroscopică.
Ușor solubil în apă, foarte puțin solubil
în etanol (96%), practic însolubil în
chlorură de metilen.
Mr 377,9
Clorhidrat de 17-(ciclopropilmetil)-4,5α-epoxi-3,14-
dihidroximorfinan-6-onă

nervos central – analgezice morfinomimetice – sunt pulberi microcristaline albe sau aproape albe sau
cristale incolore, fără miros. Substanțele din grupul studiar prezintă solubilitate diferită atât în apă
cât și în solvenți organici.
Pentru analiza preparatelor medicamentoase se aplică spectroscopia în regiunea IR, UV
(tabelul 2) și VIZ, polarimetria, cromatogtafia pe strat subțire etc. Acestea sunt utilizate nu doar
5
pentru a studia proprietățile, dar și cu scopul identificării și determinării cantitative a preparatelor
substanțelor pure.
Conform prevederilor DAN identificarea şi determinarea cantitativă, în general, se
efectuează prin metode fizico-chimice: spectrofotometria în UV şi IR, cromatografia pe strat subţire
şi cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC).
Tabelul 2. Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a derivaţilor din grupul studiat
Lungimea de %
Preparatul Solventul
undă, nm A 1 cm
Apă 285 39,9
Clorhidrat de morfină
Soluţie НС1 0,1 M 285 39,7
Clorhidrat de
trimeperidină Apă 255 6,30
(Promedol)

Proprietăţi chimice şi metode de analiză
Proprietăţi acido-bazice. Proprietăţile bazice ale morfinei sunt condiţionate de prezenţa
azotului terţiar, iar proprietăţile acide ale morfinei – de prezenţa hidroxilului fenolic.
DАN reglementează identificarea clorhidratului de morfină prin interacţiunea cu soluţia de
amoniac – se formează un precipitat alb al bazei, solubil în excesul hidroxidului de sodiu (formarea
fenolatului); etilmorfina nu este solubilă în amoniac, de aceea etilmorfina-bază se precipită din
soluțiile sale la tratarea cu amoniac-soluție.
Clorhidratul de morfină reacţionează cu reactivii comuni de precipitare.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietăţile reducătoare a derivaţilor morfinei sunt
condiţionate de sistemul parţial hidrogenat al fenantrenului, prezenţa hidroxilului fenolic (morfină)
şi grupei alcoolice secundare.
La oxidarea liberă a clorhidratului de morfină se formează dehidrodimorfina
(pseudomorfina) şi N-oxid de morfină în proporţie de 9:1:
6
Interacţiunea derivaţilor morfinei cu oxidanţii puternici duce la formarea produşilor de
oxidare de diverse culori.
La interacţiunea morfinei cu reactivul Marquis se formează o coloraţie purpurie, care trece în
violet:
La rezultatul interacţiunii morfinei cu reactivul Frohde se formează o coloraţie mov, care în

timp devine albastră şi apoi verde.
La interacţiunea cu reactivul Erdman morfina formează produşi de oxidare de culoare roşie:
La adăugarea soluţiei de hexacianoferat (III) de potasiu la soluţia preparatului se formează

pseudomorfina şi hexacianoferatul (II) de potasiu:
4 morfină + 4K3[Fe(CN)6] → 2 pseudomorfină + 3K4[Fe(CN)6] + H4[Fe(CN)6]
Apoi la adăugarea soluţiei de clorură de fier (III) se formează albastrul de berlin:
3K4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 → Fe4[Fe(CN)6]3 + 12 KCl
Morfina interacţionează şi cu alţi oxidanţi.
Prezenţa în moleculă a hidroxilului fenolic condiţionează reacţiile caracteristice pentru
această grupă funcţională. Astfel, la interacţiunea cu clorură fierică (III) se formează o coloraţie
albastru-mov, care repede dispare din cauza oxidării morfinei sub acţiunea reactivului.
Ca şi alţi fenoli, morfina participă la reacţia de halogenare, de azo-cuplare cu sărurile de
diazoniu etc.
7
Morfina se esterifică datorită prezenței hidroxilului fenolic şi hidroxilului alcoolic secundar.
La hidroliza etilmorfinei se obține etanol, care poate fi identificat prin reacția cu iod în mediu alcalin
– se formează iodoform cu miros caracteristic:
R-OC2H5 + NaOH → R-ONa + C2H5OH
C2H5OH + 4I2 + 6NaOH → CHI3↓ +5NaI + HCOONa + 5H2O
DАN reglementează, de asemenea, determinarea puterii rotatorii specifice a clorhidratului de

morfină şi a spectrului de absorbţie în UV şi IR.
Metode de dozare
Metodele generale pentru determinare cantitativă a preparatelor din grupul dat sunt: titrarea
acido-bazică în medii apos, hidro-organic şi anhidru; spectrofotometria în UV.
DERIVAȚI DE SINTEZĂ
Pornind de la nucleul de bază al morfinei, au fost obținuți compuși cu structuri mai simple și
mai ușor de sintetizat.
Acești compuși pot fi grupați în:
 derivați de benzomorfan (pentazocină)
 derivați de fenilpiperidină (trimepiridină)
 anilide (anilinopiperidine)
Conform prevederilor DAN, analiza derivaților sintetici ai morfinei (identificarea şi
determinarea cantitativă), în general, se efectuează prin metode fizico-chimice: spectrofotometria în
UV şi IR, cromatografia pe strat subţire şi cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC), dar
pot fi utilizate și reacțiile chimice pentru identificarea grupelor funcționale. Așa, pentru identificarea
trimepiridinei se recomandă reacția cu aldehida formică și acid sulfuric conc în cloroform – la
hotarul a două straturi apare un inel colorat în roșu (reacția pentru radical fenilic – se formează
chinonă):
8
Caracteristica farmacologică a substanțelor din grupa analgezicelor morfinomimetice
Morfina. Manifestă acțiune analgezică puternică și antișoc prin inhibiția excitabilității
centrilor durerii. Morfina – etalon al substanțelor cu însușiri analgezice – se folosește în combaterea
durerulor foarte mari (boala neoplazică, dureri postoperatorii, fracturi, arsuri), ca adjuvant în
realizarea anesteziei în cazul unor intervenții chirurgicale majore, colici biliare și renale în asociere
cu substanțe spasmolitice.
Diverse modificări ale moleculei morfinei au dus la obținerea numeroaselor substanțe cu
activitate analgezică, asemănătoare cu cea a morfinei. Esterificarea funcției fenolice micșorează
mult activitatea analgezică, de exemplu: codeina și etilmorfina. Prin blocarea funcției fenolice a
morfinei se diminuează activitatea analgezică și scade toxicitatea, dispare euforia și pericolul
obișnuinței. Codeina este un bun sedativ al tusei și modificator al secreșiilor bronhice. Etilmorfina
este un sedativ al tusei superior codeinei.

mai sus.
1. Clorhidrat de tramadol
1.1. Identificare:
1.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. .Eur. 8.0): 180 oC – 184 oC.
1.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
1.1.C. Cromatogtafia pe strat subțire (Ph. Eur.8.0). La efectuarea cromatografiei pe strat
subțire spotul substanței analizate trebuie să corespundă după mărime și Rf cu spotul standardului.
1.1.D. Reacția pentru ionul de clor (Ph. Eur.8.0). preparatul dă reacţia pozitivă pentru ionii
de clor cu nitratul de argint.
1.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): aspectul soluției; aciditate; puterea rotatorie (în
interval -0,10o până +0,10o); impurități specifice (CSS, CLÎP); metale grele; apă; reziduu prin
calcinare.
1.3. Dozare.
5.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,180 g (masa exactă) preparat se dizolvă în
25 ml acid acetic glacial, se adaugă 10 ml anhidridă acetică şi se titrează cu acid percloric 0,1 M.
Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,02998 g Clorhidrat de tramadol (C16H26ClNO2).
2. Fentanil
2.1. Identificare:
9
2.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
Comparație: Ph. Eur. spectrul de referință al fentanilului. Dacă spectrul obținut în stare solidă
prezintă diferențe, substanța care trebuie examinată se dizolvă în volumul minim de etanol anhidru,
se evaporă până la uscare în cameră temperatura sub un flux de aer și se înregistrează un spectru nou
folosind reziduul.
2.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): substanțe înrudite (CLÎP); pierdere prin uscare.
2.3. Dozare.
2.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. Se dizolvă 0,200 g în 50 ml amestec format
dintr-un volum de acid acetic anhidru R și 7 volume de metil etil cetonă și se titrează cu acid
percloric 0,1 M, folosind 0,2 ml a soluției de naftolbenzeină ca indicator.
1 ml soluţie acid percloric 0,1 M corespunde la 33,65 mg Fentanil (C22H28N2O).
3. Citrat de fentanil
3.1. Identificare:
3.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
3.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin uscare.
3.3. Dozare.
3.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. Se dizolvă 0,300 g în 50 ml amestec format
din 1 volum de acid acetic anhidru R și 7 volume de metil etil cetonă și se titrează cu acid percloric
0,1 M, folosind 0,2 ml a soluției de naftolbenzeină ca indicator.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 52,86 mg Citrat de fentanil (C28H36N2O8).
4. Pentazocină
4.1. Identificare:
4.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): absorbanța, substanțe înrudite (CSS); pierdere
prin uscare, reziduu prin calcinare.
Determinarea absorbanței. Se dizolvă 0.100 g în 20 ml amestec format din 1 ml acid
clorhidric 1M, diluat cu apă la 100 ml. La 10 ml soluție obținută se adaugă 1 ml acid clorhidric 1M
și se diluează cu apă, la 100 ml. Absorbanța soluției obținute la 278 nm 0,67-0,71, recalculate la
substanța uscată.
4.3. Dozare.
4.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. Se dizolvă 0,200 g în 50 ml de acid acetic
anhidru și se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 28,54 mg Pentazocină (C19H27NO).
5. Clohidrat de pentazocină
5.1. Identificare:
5.1.B. Reacția pentru ionul de clor (Ph. Eur.8.0). Preparatul dă reacţia pentru ionii de clor
cu nitratul de argint.
10
5.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): pH 4,0-6,0 (soluție apoasă 1%); absorbanța –
0,59-0,63 (vezi 8.2.), substanțe înrudite (CSS); pierdere prin uscare, reziduu prin calcinare.
5.3. Dozare.
5.3.A. Metoda acido-bazică în mediu hidro-organic. Se dizolvă 0,250 g în 50 ml de etanol
(96%) și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 32,19 mg Clorhidrat de pentazocină
(C19H28ClNO).
6. Citrat de pentazocină
6.1. Identificare:
6.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): pH 5,5-6,0 (soluție apoasă 1%); absorbanța –
0,50-0,54 (vezi 8.2.), substanțe înrudite (CSS); pierdere prin uscare, reziduu prin calcinare.
6.3. Dozare.
6.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. Se dizolvă 0,300 g în 30 ml de acid acetic
anhidru și se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 37,55 mg Citrat de pentazocină (C22H33NO4).
7. Clorhidrat de naltrexonă
7.1. Identificare:
7.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0). Pentru
comparare 20 mg substanță se dizolvă în apă și se diluează la 5 ml cu aceelași solvent. Se
alcalinizează cu amoniac-suluție diluată. Se agită timp de 10 min cu 10 ml clorură de metilen R, se
separă stratul organic și solventul se evaporă. Reziduul obținut se usucă în vid.
7.1.B. Reacția pentru ionul de clor (Ph. Eur.8.0). Preparatul dă reacţia pentru ionii de clor
cu nitratul de argint.
7.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): aspectul soluției; aciditate și alcalinitate;
rotație optică specifică: - 187 până la - 195 (recalculat la substanţa anhidră); substanțe
înrudite prin metoda CLÎP; etanol; apă; reziduu prin calcinare.
7.3. Dozare.
7.3.A. Metoda acido-bazică în mediu hidro-organic. Se dizolvă 0,200 g în 60 ml de etanol
(96%), se adaugă 1,0 ml acid clorhidric 0,1 M și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M. Punctul de
echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 37,79 mg Clorhidrat de naltexonă
(C20H24ClNO4).
11
formula de structură; pentrudeterminarea conţinutului

medicamentoase din grupa analgezice morfinomimetice.
2. Reeşind din structura chimică a Clohidratului de etilmorfină explicaţi interacţiunea lui cu
hidroxid de sodiu. Cum reacţia dată este utilizată în analiza substanţei.
3. Demonstraţi corelaţia înre structura chimică şi solubilitate în apă, acizi, baze a substanţelor
medicamentoase din grupa analgezice morfinomimetice.
4. Care sunt metodele comune de identificare a substanţelor medicamentoase din grupa
analgezice morfinomimetice.
5. Particularităţile efectuării reacţiei cu reactivii comuni de precipitare.
6. Se poate diferenţia Clorhidrat de morfină şi Clorhidrat de tramadol după reacţia cu clorură de
fier (III)? Argumentaţi. Scrieţi, unde e posibil, chimismul reacţiei.
7. Se poate diferenţia Clorhidrat de naltrexonă şi Fentanil prin reacţii cu clorură de fier (III) și
nitrat de argint? Argumentaţi. Scrieţi, unde e posibil, chimismul reacţiei.
8. Utilizarea metodelor fizico-chimice în analiza a substanţelor medicamentoase din grupa
analgezice morfinomimetice. Dați exemple.
9. Metodele de dozare a substanţelor medicamentoase din grupa analgezice morfinomimetice.

«Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos central: analgezice morfinomimetice.
Caracteristica generală. Metode de analiză»
12
Studenții realizează o prezentare PPT conform indicațiilor profesorului, în care va fi descrisă metoda
de analiză a unei substanțe nominalizată de profesor conform algoritmului:
1. Denumirea substanței medicamentoase în limba română, denumirea rațională.
2. Formula de structură a substanței medicamentoase, grupele funcționale care sunt prezente.
3. Controlul calităţii substanței medicamentoase:
Identificare. Chimismul reacţiilor de identificare posibile, după grupele funcţionale prezente,
condiţiile de petrecere şi efectul analitic al reacţiilor.
Dozare. Chimismul reacţiilor de dozare prin metode titrimetrice posibile, condiţiile de
petrecere (soluţii titrante, indicatori, trecerea culorii în punctul de echivalenţă).
4. Grupa farmacologică la care se clasează preparatul. Efectele farmacologice de bază ale
preparatului.
5. Relații structura chimică – acțiune farmacologică a preparatului.
6. Condițiile de conservare în funcție de structura chimică a preparatului.
Bibliografie
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
13
Aprobat
___________________ V.Valica

central:
anestezice generale; sedative, hipnotice și anxiolitice (tranchilizante);
antipsihotice (neuroleptice); antidepresive; medicamente utilizate în
bolile neurogenerative; stimulante SNC; analgezice morfinomimetice.
Caracteristica generală. Metode de analiză.
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Majoritatea medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central (SNC) își exercită
efectele prin interferență cu o anumită etapă a procesului de neurotransmisie. Unele din aceste
medicamente acționează presinaptic influențând producția, stocarea, eliberarea, sau terminarea
acțiunii neurotransmițătorilor. Alți agenți activează sau blochează receptorii postsinaptici.
În unele cazuri (de exemplu, anxietatea, insomnia), medicamentele favorizează acțiunea
neurotransmițătorilor inhibitori. În cazul depresiilor, medicamentele stimulează neurotransmițătorii
excitatori.
Preparatele cu acțiune asupra SNC sunt utilizate în tratamentul unei game variate de boli
specifice în practica psihiatrică, precum şi a unor maladii şi stări psiho-somatice în practica
medicului de diferite specialități.
Din preparatele medicamentoase cu influența asupra SNC fac parte: anestezice generale,
hipnotice și sedative, tranchilizante (anxiolitice), neuroleptice, antidepresive, stimulante ale SNC,
analgezice narcotice etc.
Majoritatea preparatelor din aceste grupe posedă efecte farmacodinamice suplimentare
(antihipertensiv, anticonvulsivant, antihistaminic, M-colinoblocant, antivomitiv etc.).
Farmacistul trebuie să cunoască proprietăţile fizico-chimice a substanţelor medicamentoase
şi să le poată aplica în rezolvarea problemelor.

medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: anestezice generale;
sedative, hipnotice și anxiolitice (tranchilizante); antipsihotice (neuroleptice);
antidepresive, medicamente utilizate în boli neurogenerative; stimulante SNC;
analgezice morfinomimetice în dependenţă de structura chimică, care determină
obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare şi administrare.
Scopuri determinate
1. Să poată analiza o substanţă necunoscută din cele studiate prin compararea caracteristicilor
fizice, fizico-chimice, chimice, pe baza datelor din literatură şi a celor care sunt prevăzute în
documentaţia analitică de normare DAN.
2. Să poată determina calitatea medicamentului conform cerinţelor DAN.


1. Caracteristica generală, clasificarea preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
anestezice generale; sedative, hipnotice și anxiolitice (tranchilizante); antipsihotice
(neuroleptice); antidepresive; medicamente utilizate în boli neurogenerative; stimulante
SNC; analgezice morfinomimetice.
2
2. Dependenţa proprietăţilor farmacologice de structura chimică a preparatelor cu acțiune
asupra sistemului nervos central: anestezice generale; sedative, hipnotice și anxiolitice
(tranchilizante); antipsihotice (neuroleptice); antidepresive; medicamente utilizate în bolile
neurogenerative; stimulante SNC; analgezice morfinomimetice.
3. Metodele de analiză medicamentelor anestezice generale: Tiopental sodic, Midazolam.
4. Metodele de analiză medicamentelor sedative și hipnotice: Barbital, Amobarbital,
Nitrazepam.
5. Metodele de analiză medicamentelor anxiolitice (tranchilizante): Diazepam, Oxazepam,
Meprobamat.
6. Metodele de analiză medicamentelor antipsihotice: Clorhidrat de clorpromazină, Clorhidrat
de trifluoperazina, Tioridazina, Rezerpină, Haloperidol, Amisulprid, Clozapina.
7. Metodele de analiză medicamentelor antidepresive: Clorhidrat de clomipramină, Clorhidrat
de amitriptilina, Clorhidrat de mianserină, Clorhidrat de fluoxetină, Clorhidrat de duloxetină,
Nialamidă.
8. Metodele medicamentelor utilizate în boli neurodegenerative: Fenobarbital, Carbamazepină,
Levodopa, Clorhidrat de selegilina, Clorhidrat de donezepil.
9. Metodele de analiză medicamentelor stimulante SNC: Cafeină, Cafeină și benzoat de sodiu,
Teobromină, Teofilină.
10. Metodele de analiză medicamentelor alte psihostimulante și nootrope: Piracetam, Cinarizină.
11. Metodele de analiză medicamentelor antimigrenoase: Sumatriptan.
12. Metodele de analiză medicamentelor din grupul – alcaloizi naturali din opiu: Clorhidrat de
morfină, Clorhidrat de etilmorfină.
13. Metodele de analiză medicamentelor din grupul – derivați de fenilpiperidină: Fentanil.
14. Metodele de analiză medicamentelor din grupul – derivați de benzomorfan: Pentazocină și
sărurile sale.
15. Metodele de analiză medicamentelur din grupul – alte opioide: Clohidrat de tramadol,
Clohidrat de trimeperidină (Promedol).
16. Metodele de analiză medicamentelor din grupul – antagoniști opioidelor: Clorhidrat de
naloxonă, Clorhidrat de naltrexonă.
17. Pozițiile principale a metodelor de analiză chimice – analiza grupelor funcționale și
fragmentelor structurale: amină terțiară, carbamidă substituită, xantină, amină alifatică
primară, amină terțiară, hidroxil fenolic, halogenul legat covalent etc.
în mediu hidro-organic, acido-bazică în mediu anhidru etc, acido-bazică de substituție etc.
3
Bibliografie
3. European Pharmacopoeia 7.0th Edition, 2010. – 3310 p. (variantaelectronică).
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
4
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente –

sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice
(colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice,
agenți anticolinergici). Clasificarea. Caracteristica generală.
Metode de analiză
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Sistemul nervos autonom (SNA), împreună cu sistemul endocrin, coordonează reglarea și
integrarea funcțiilor organismului. Sistemul endocrin trimite semnale către țesuturile țintă prin
variația concentrațiilor sanguine ale hormonilor. Prin contrast, sistemul nervos își exercită influența
prin transmiterea rapidă de impulsuri electrice de-a lungul unor fibre nervoase care se termină la
celule efectoare ce răspund în mod specific la eliberarea neurotransmițătorilor. Acești agenți
autonomi acționează prin stimularea unor porțiuni ale sistemului nervos autonom sau prin blocarea
nervilor autonomi.
Medicamente colinergice acționează la nivelul receptorilor activați de acetilcolină (Ach).
Agoniștii colinergici (parasimpatomimetici) mimează efectele Ach prin legare directă la
colinoreceptori. Antagoniștii colinergici (parasimpatolitice sau anticolinergice) se leagă de
colinoreceptori, dar nu declanșează efectele intracelulare uzuale.
Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase cu acțiune

asupra inervației eferente – sistemul nervos parasimpatic (colinergic):
parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice
(colinolitice, agenți anticolinergici), în dependenţă de structura chimică, care
determină obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare şi
administrare.

Medicamentele: Carbacol, Clorhidrat de pilocarpină, Metilsulfat de neostigmină, Sulfat de
atropină, Hidrobromid de homoatropină, Hidrotartrat de platifilină,
Bromură de ipratropiu, Clorhidrat de trihexifenidil.

1. Caracteristică geneală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra inervației eferente –
sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți
colinergici), parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici.
2. Dependența proprietăților farmacologice de structura chimica a preparatelor cu acțiune
asupra inervației eferente – sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice
(colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici).
3. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – parasimpatomimetice cu
acțiune directă: carbacol, clorhidrat de pilocarpină.
4. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – parasimpatomimetice cu
acțiune indirectă: metilsulfat de neostigmină, bromură de piridostigmină.
2
5. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – parasimpatolitice – substanțe
naturale: sulfat de atropină, bromură de butilscopolamină, hidrobromură de homoatropină,
hidrotartrat de platifilină.
6. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – parasimpatolitice – derivați
de sinteză: tropicamida, clorhidrat de oxibutinină, bromură de ipratropiu, bromură de
tiotropiu, clorhidrat de trihexifenidil.
7. Pozițiile principale a metodelor de chimice dozare: acido-bazică în mediu apos, acido-bazică
MATERIAL INFORMATIV
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos
parasimpatic (colinergic)
I. Parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici):
a) cu acțiune directă: carbacol, clorhidrat de pilocarpină;
b) cu acțiune indirectă: metilsulfat de neostigmină.
II. Parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici):
a) substanțe naturale: sulfat de atropină, hidrobromură de homoatropină,
hidrotartrat de platifilină;
b) derivați de sinteză: bromură de ipratropiu, clorhidrat de trihexifenidil.
parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici),
parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici), sunt prezente în tabelul 1.
Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente sistemul nervos

parasimpatic (colinergic)

1. Parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici):
1.1. Cu acțiune directă:
Carbachol Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă, higroscopică.
Foarte ușor solubil în apă, puțin
solubilă în alcool, practic însolubil în
acetonă.
Mr 182,7
Clorură de 2-(carbamoiloxi)-N,N,N-trimetiletanamină
3
Pulbere cristalină sau cristale incolore,
Clorhidrat de pilocarpină albă sau aproape albă, higroscopic.
Foarte ușor solubilă în apă și ușor
solubilă în etanol (96%).
Punct de topire (p. t.): circa 203 oC.
Mr 244,7
Clorhidrat de (3S,4R)-3-etil-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-
il)metil]-dihidrofuran-2(3H)-onă
1.2. Cu acțiune indirectă:

Pulbere cristalină sau cristale incolore,
Metilsulfonat de neostigmină albă sau aproape albă, higroscopic.
Foarte ușor solubilă în apă, ușor
solubilă în etanol (96%)
Mr 334,4
Metilsulfonat de 3-[(dimetilcarbamoil)oxi]-N,N,N-
trimetilanilină
Bromură de piridostigmină Pudră cristalină albă sau aproape albă,

deliquescentă.
Foarte ușor solubilă în apă și etanol
(96%).
Mr 261,1
Bromură de 3-[(dimetilcarbamoil)oxi]-1-metilpiridină
II. Parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici):
2.1. Substanțe naturale:
Sulfat de atropină Pulbere cristalină, albă sau aproape
Foarte ușor solubilă în apă, ușor
Mr 695,0
Bis[(1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il
Pulbere cristalină, albă sau aproape
Bromură de butilscopolamină albă.
Ușor solubilă în apă și în clorură de
metilen, puțin solubilă în alcool
anhidru.
Mr 440,4
4
Bromură (1R,2R,4S,5S,7s,9r)-9-butil-7-[[(2S)-3-hidroxi-2-
fenilpropanoil]oxi]-9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo-
[3.3.1.02,4]nonane
Hidrobromură de homatropină Pulbere cristalină albă sau aproape
Ușor solubil în apă, puțin solubil în
alcool.
P.t .: aproximativ 215 °C, cu
descompunere.
Mr 356,3
Hidrobromură de (1R,3r,5S)-8-metil-8-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(2RS)-2-hidroxi-2-fenilacetate.
Hidrotartrat de platifilină Pulbere cristalină albă, inodoră sau cu
un miros caracteristic foarte slab.
Ușor solubil în apă, foarte puțin
solubil în alcool 96%, practic insolubil
în cloroform.
2.2. Derivați de sinteză:

Tropicamida Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă.
Foarte puțin solubilă în apă, ușor
solubilă în etanol (96%) și clorură de
metilen.
Mr 284,4
(2RS)-N-Etil-3-hidroxi-2-fenil-N-(piridin-4-ilmetil)
propanamide
Clorhidrat de oxibutinină Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă. Ușor solubilă în apă și în etanol
(96%), solubilă în acetonă, practic
insolubilă în ciclohexan.
Mr 394,0
5
Clorhidrat de 4-(dietilamino)but-2-inil (RS)-2-ciclohexil-

2-hidroxi-2-fenilacetat
Pulbere cristalină, albă sau aproape

Bromură de ipratropiu albă. Solubilă în apă, ușor solubilă în
metanol, puțin solubilă în etanol
(96%). P.top. circă 230 °C, cu
descompunere.
Mr 430,4
Bromură de tiotropiu Pulbere cristalină, albă sau sau alb-

gălbui.
Puțin solubilă în apă, solubilă în
metanol, practic insolubilă în clorură
de metilen.
Mr 490,4
Bromură de (1R,2R,4S,5S,7s)-7-[(2-hidroxi-2,2-ditiofen-2-
ilacetil)-oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-
azoniatriciclo[3.3.1.02,4]nonane monohidrat
Clorhidrat de trihexifenidil Pulbere cristalină, albă sau aproape

albă.
Foarte puțin solubil în apă, puțin
solubil în etanol (96%) și clorură de
metilen.
P.t .: aproximativ 250 ° C, cu
descompunere.
Mr 337,9
Clorhidrat de (1RS)-1-ciclohexil-1-fenil-3-(piperidin-1-
il)propan-1-ol
Substanțele din grupul studiat sunt derivații compușilor heterociclici, așa ca: imidazol, tropan,
pirol și fac parte atât din compușii naturali, cât și cei ce se obțin pe calea sintetică.
6
Derivaţii imidazolului
Imidazol – heterociclu pentagonal cu doi heteroatomi de azot în poziţiile – 1 și 3.
La reducerea parțială a ciclului imidazolic se obține imidazolină, iar la condensarea

imidazolului cu ciclul aromatic – benzimidazolul. Substanţele medicamentoase la baza cărora stă
ciclul imidazolic se clasifică în derivaţi de:
 imidazol – Clorhidrat de pilocarpină;
 imidazolină – Clorhidrat de nafazolină (Naftizină);
 benzimidazol – Clorhidrat de bendazol (Dibazol), Domperidon, Clorhidrat de ondansetronă
dihidrat.
Proprietăţile chimice
Proprietăţile acido-bazice. Substanţele medicamentoase din grupa imidazolului reprezintă în
mare parte baze azotoase. Prezenţa grupei amine terţiare se confirmă prin reacţiile cu reactivii
comuni de precipitare.
Aceste preparate pot fi identificate după punctul de topire a picraţilor.
Proprietăţi oxido-reducătoare. Reacţiile de oxidare sunt pe larg utilizate pentru identificarea
derivaţilor imidazolului. Aşa, identitatea Clorhidratului de pilocarpină se efectuează cu ajutorul
soluţiei de vanadat de amoniu în acid sulfuric concentrat, cu nitroprusiatul de sodiu în mediu bazic.
Identitatea Clorhidratului de pilocarpină se efectuează și prin reacţia de formare a acizilor
percromici. Aceasta se bazează pe formarea compusului complex între pilocarpină-bază și peroxidul
de crom (CrO5). La interacțiunea acidului sulfuric, dicromatului de potasiu și peroxidului de
hidrogen se obține acid percromic și peroxid de crom, care cu pilocarpina-bază formează sare
complexă, de culoare albastru-mov, solubilă în cloroform sau benzen (în lipsa pilocarpinei produsul
obținut nu se extrage cu cloroform sau benzen):
K2Cr2O7 + H2O2 + H2SO4 → H2Cr2O8 + K2SO4 +H2O
peroxidul de crom
a) Reacţiile specifice de determinarea identităţii. Prezenţa butirolactonei în pilocarpină

poate fi determinată cu ajutorul reacţiei de formare a acidului hidroxamic, care cu clorură fierică
(III) formează hidroxamatul de fier, colorat în roșu-mov:
Metode de dozare
7
Pentru determinarea cantitativă a Clorhidratului de pilocarpină se utilizează metoda titrării
acido-bazice în mediu anhidru (acid acetic) sau metoda alcalimetrică în mediu apos-organic după
acidul clorhidric:
Cu ajutorul metodelor fizico-chimice, determinarea cantitativă a substanţelor

medicamentoase derivaţi ai imidazolului poate fi efectuată spectrofotometric în UV,
fotocolorimetric, CGL etc.
Metilsulfonat de neostigmină
Metilsulfonat de neostigmină este un agent colinomimetic cu acțiune indirectă. Este un analog
sintetic al alcaloidului fizostigmină.
Metilsulfonat de neostigmină se identifică:
 prezența grupei dimetilcarbomoil se confirmă după hidroliza bazică cu hidroxid de potasiu:
Dimetilamina eliminată în rezultatul hidrolizei poate fi detectată după înălbăstrirea hârtiei de

turnesol, dar m-dimetilfenol – după formarea azocolorantului cu acid diazobenzensulfonic-soluție.
Se dezvoltă o colorație roșu-portocaliu:
 prezența sulfului se confirmă după reacția cu clorură de bariu. La dizolvarea substanței

în apă și adăugarea clorurei de bariu-soluție nu trebuie să se formeze precipitat. La acidularea cu
acid clorhidric și o încălzire ușoară într-o baie de apă timp de 10 min, se formează un precipitat alb,
fin.
Metoda de determinare cantitativă e bazată pe hidroliza bazică, dimetilamină eliminată se
antrenează cu vapori de apă într-un flacon ce conține acid boric. Se efectuează în balonul Kjeldahl,
dimetilamina eliminată se captează într-un recipient ce conţine soluţie de acid boric:
8
Sarea formată se titrează cu acid clorhidric 0,1 M:
Reacţia de formare a poliiodurii (comună pentru sărurile bazelor organice) poate fi folosită
pentru determinarea cantitativă a metilsulfatului de neostigmină (prozerinei). În calitate de titrant se
foloseşte iod 0,1M.
Determinarea cantitativă a metilsulfatului de neostigmină (prozerinei) de asemenea se
efectuează prin metoda cromatografică cu schimb de ioni:
Derivații pirolului
Pirolul se referă la heterociclurile aromatice, pentagonale. El este un compus cu densitatea

electronică mărită în interiorul inelului, ceea ce condiţionează posibilitatea lui sporită de a participa
la reacţiile de substituţie electrofilă în comparaţie cu benzen, şi a se oxida uşor. Formele
hidrogenizate ale pirolului sunt pirolină şi pirolidină. Sistem condensat, care constă din două inele
pirolidinice este pirolizidină:
Derivatul pirolizidinei este Hidrotartratul de platifilină. Platifilina este un alcaloid care a fost
izolat din Senecio platyphyllus de către A. P. Orehov și R. A. Conovalova. Platifilina prezintă un
ester dublu format din aminoalcoolul platinecină și acid senecionic (acid 2-oxi-3-metilghepten-5-
dicarbonic-2,5):
9
Acid senecionic Platinecină
Identificarea preparatului se stabilește cu ajutorului reactivelor de precipitare, în special –

reactivul Mayer, care este mai sensibil, și cu care platifilina formează un precipitat alb. Prezența a
două grupe ester în preparat se confirmă cu ajutorul probei hidroxamice:
Hidrotartratul de platifilină la oxidare formează compuşi coloraţi. La adăugarea către

hidrotartratul de platifilină soluţiei dicromatului de potasiu, perhidrolului în acetonă (1:10) şi
cloroformului stratul de cloroform se colorează în albastru.
Prezenţa acidului tartric se determină cu ajutorului sărurilor de potasiu – se formează precipitat
alb - hidrotartratul de potasiu:
Acidul tartric dăformează cu -naftol, în prezenţa H2SO4 concentrat, coloraţie verde

(formarea colorantului aurinic):
10
Metode de dozare
Determinarea cantitativă hidrotartratului de platifilină poate fi efectuată prin metode:

 Titrarea acido-bazică în mediu anhidru, solvent protogen – acid acetic glacial:
R3N + CH3COOH → R3N+H + CH3COO-
HClO4 + CH3COOH → ClO4- + CH3COOH2+
R3N+H + ClO4- → R3N+H · ClO4-
CH3COO- + CH3COOH2+ → 2 CH3COOH
 neutralizarea (alcalimetria) în mediu apă-solvent organic (cloroform), indicator –
fenolftaleina;
 spectrofotometria în UV;
 fotometria extractivă;
 metoda iodometrică indirectă în baza reacţiei de formare a poliiodurii de platifilină în
soluţie săturată de clorură de sodiu;
 metoda fotocolorimetrică în baza reacţiei cu acid picric (în forme farmaceutice).
Derivații tropanului
Din punct de vedere chimic tropanul prezintă o bază biciclică formată din doi heterocicli
condensaţi (unul pirolidinic şi unul piperidinic) având comun atomul de azot, de care este legată o
grupă metil şi poate exista în formă de două configuraţii, „baie" şi „scaun". Aceste două forme
trec uşor una în alta şi, deoarece n-au putut fi izolate separat, s-a ajuns la concluzia existentei unui
singur tropan.
Tropanul are trei derivaţi funcţionali importanţi: tropanol (tropin), tropanonă (tropinonă) şi
ecgonină.
11
Activitatea farmacologică a derivaţilor tropanului depinde de stereostructură. În dependenţă de
poziţia grupei hidroxilice, pot exista doi stereoizomeri – tropină şi pseudotropină, derivaţii căror se
deosebesc după proprietăţile fizico-chimice şi activitatea farmacologică.
Astfel, derivaţii tropinei au acţiune midriatică, iar derivaţii pseudotropinei – acţiune
anestezică locală.
Alcaloizii grupei tropanului se întâlnesc în plantele familiilor Solanacee, Linacee etc. Din
alcaloizii acestei grupe fac parte substanţe medicamentoase, care joacă un rol important în medicină:
atropină, cocaina etc.
Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calității
După aspectul exterior substanţele medicamentoase derivaţii tropanului prezintă pulberi
albe cristaline, uneori cu nuanţe gălbuie, fără miros. Majoritatea substanţelor sunt solubile în apă
şi unele în solvenţi organici.
Pentru analiza substanţelor medicamentoase, din rândul derivaţilor tropanului sunt utilizate
metode fizico-chimice (spectrofotometria UV) (tab. 2), polarimetria, CGL, HPLC, CSS etc.).
Conform DAN (Ph. Eur. 8.0, FR X) pentru identificarea substanţelor medicamentoase se
aplică metoda spectrofotometrică în IR.
Tabelul 2. Condiţiile derterminărilor spectrofotometrice a unor derivaţi din grupul studiat

Lungimea de undă,1%nm
Substanţă Solvent A 1cm
Max.
252, 253, 264
Sulfat de atropină 252 4,5
Apă
258 5,41
264 4,13
Bromură de N-
Apă 251, 257, 263 -
butilscopolamină
Hidrotartrat de platifilină Apă 220 520
Metilsulfonat de neostigmină A267/A261 =
Acid sulfuric 0,5 M 260, 266
0,84-0,87

Atropină este o bază terţiară puternică, care formează cu acizii minerali săruri cristaline
uşor solubile în apă. Soluţia apoasă are reacţie neutră. Preparatul farmacopeic este sulfatul de
atropină.
1. Reacţia de grup de identificare a derivaţilor tropanului este reacţia Vitali-Morin, bazată pe
nitrarea restului acidului tropic. Sulfat de atropină se încălzeşte cu acid azotic concentrat şi se
evaporă la sicitate. Apare colorație galbenă, care trece în violet la adăugarea soluţiei alcoolice de
hidroxid de potasiu şi acetonă:
12
Reacţia Vitali-Morin este inclusă în DAN pentru identificarea Bromurii de N-
butilscopolamină și a Bromurii de ipratropii.
2. Identificarea ionului sulfat are loc cu clorură de bariu; se formează un precipitat alb:
SO42- + Ba2+ → BaSO4↓
precipitat alb
Identificarea clorurilor și bromurilor se efectuează conform metodelor farmacopeice.
3. La tratarea preparatului cu amoniac se precipită atropina-bază. După uscarea
precipitatului de atropină-bază se determină punctul de topire, care trebuie să fie în limita 115-
117°C.
4. Prin încălzirea atropinei-bază cu acid sulfuric în prezenţa unui cristal de dicromat de
potasiu se simte miros de migdale amare:
5. Sulfat de atropină se precipită cu reactivi generali de precipitare ai alcaloizilor: acid
13
picric, reactivii Dragendorff, Lugol șe etc. Picratul de atropina are un punct de topire 174-179 oC.
6. Fiind tratat cu soluţie de p-dimetilaminobenzaldehidă în acid sulfuric atropină formează o
colorație roşie-violetă.
7. Cu diclorură de mercur-soluţie atropina-bază formează precipitat de oxid de mercur
(culoare galbenă sau roşie).
DAN (FR X) prevede determinarea impurităţilor specifice „Apoatropină, beladonină”. Pentru
identificarea acestei impurităţi la soluţia de preparat se adaugă soluţie de amoniac; se formează un
precipitat alb care trebue să se dizolve în apă; soluţia obținută trebue să fie limpede:
„Alți alcaloizi, produși secundari” determinarea se procedează conform prevederilor de la

„Cromatografie pe strat subțire”.
Conform DAN (Ph. Eur. 8.0) determinarea impurităţilor „Substante inrudite” se procedează
conform prevederilor de la „HPLC”.
Metodele de dozare
Dozarea sulfatului de atropină conform DAN se face prin metoda de neutralizare în
mediul anhidru, se titrează cu acid percloric 0,1 M, solvent – acid acetic concentrat, indicator cristal
violet (FR X) sau punctul de echivalență se determină prin metoda potențiometrică (Ph. Eur. 8.0):
Dozarea Bromurii de ipratropii conform DAN (Ph. Eur. 8.0) se petrece prin metoda
argentometrică, punctul de echivalență se determină potențiometric.
Conform DAN (FR X) dozarea Bromurii de N-butilscopolamină se efectuează prin metoda
de neutralizare în mediul anhidru (cloroform, acid acetic anhidru, acetat de mercur), se titrează cu
acid percloric 0,1 M în dioxan, indicator galben de metanil până la colorație roșu-violacee.
Clorhidrat de pilocarpină acţionează colinergic şi determină mioza prin contracţia activă a
sfincterului pupilar, spasmul muşchilor ciliari şi vasodilataţie. Mioza şi desfăşurarea irisului măreşte
14
suprafaţa de resorbţie, deschide spaţiile fontane din unghiurile camerelor ochiului, facilitează astfel
mobilizarea fluidelor oculare şi scade tensiunea intraoculară. Astfel, la nivel ocular pilocarpina
provoacă falsa miopie şi scade presiunea intraoculară, aceste efecte fiind de lungă durată
(aproximativ 24 ore), deoarece pilocarpina nu este hidrolizată de colinesteraze. In glaucomul cronic
scade rezistenţa la scurgere şi tensiunea oculara fără a o normaliza perfect. De asemenea, încetineşte
alterarea funcţiei vizuale, dar ca regula generală, nu opreşte evoluţia afecţiunii; poate în unele cazuri
intârzia momentul intervenţiei. In glaucomul congestiv, pilocarpina reuşeşte câteodata să pună capăt
unei crize hipertensive. Ea nu previne reapariţia hipertensiunii decât dacă este utilizată fără
întrerupere.
Pilocarpina este un parasimpatomimetic cu acțiune directă la care predomină efectele
muscarinice dintre care: creșterea puternică a secrețiilor glandelor exorcine (sudoripare și salivare,
lacrimare, gastrice, intestinale etc.). scade presiunea intraoculară prin favorizarea umorii apoase.
Pilocarpina este un medicament utilizat în tratamentul glaucomului, hipertensiunii oculare și are
efect miotic.
Neostigmina inhibă reversibil acetilcolinesteraza în sinapsele colinergice, crește efectul
acetilcolinei facilitând transmisiunea la nivelul joncțiunilor neuro-musculare. Are de asemenea și
acțiune colinimimetică directă asupra mușchilor scheletici, posibil și a celulelor ganglionare și a
neuronilor SNC. Este inactivată de colinesteraza și enzimele microzomiale hepatice. Se indică în
miastenia gravă, ileusul intestinal, retenția urinară, sechelele poliomielitei, meningitei, encefalitei,
traumelor cerebrale. Este utilizată ca antidot al curarizantelor antidepolarizante.
Atropina este blocant cu acţiune directă asupra receptorilor muscarinici, de la nivelul sinapselor
colinergice muscarinice neuroefectuate, de la nivelul glandelor exocrine, miocard şi muşchi netezi; scade
excesiv secreţiile căilor respiratorii, glandelor salivare, scade secreţia gastrică, diminuează secreţia
biliară, pancreatică şi a glandelor mamare, reduce peristaltismul gastrointestinal. În doze mari produce
accelerarea lor prin acţiunea de paralizare a fibrilor parasimpatice, cardiomoderator; dozele terapeutice
nu influenţează vasele în general. Are efect bronhodilatator, stimulează respiraţia prin stimularea
centrului respirator bulbar. Atropina produce midriaza intensă prin relaxarea muşchiului circular al
irisului; de asemenea, produce tulburarea vederii pentru durată de aproape o săptămână, creşterea
consecutivă a presiunii intraoculare. La nivelul de SNC are acţiune anticolinergică centrală.
Atropina este indicată în bronşite cu hipersecreţie, colici biliare, nefretice, hipersecreţie gastrică,
constipaţie spastică. Ca medicament adjuvant este folosită în amestecurile preanesteziceşi analgezice. Se
foloseşte în traumatisme închise, colită ulceroasă cronică nespecifică, tratamentul profilactic al greţurilor
din răul de mare şi avion, în asociere cu antihistaminice şi barbiturice. De asemenea, se foloseşte în
examenul fundului de ochi.
Atropina se absoarbe bine din tubul diogestiv şi de la locul injectării, jumătate din doză
eliminându-se prin urină, cu metaboliţi. Deoarece hidroliza este redusă, toxicitatea sa este mare.
Butilscopolamină – anticolinergic de semisinteză, care antagonizează efectele muscarinice ale
acetilcolinei prin blocarea receptorilor muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice. Exercită
o acţiune specifică antispastică a tractului gastrointestinal, căilor biliare şi urinare prin diminuarea
tonusului şi peristaltismului. Acţiunea spasmolitică este mai rapidă şi de durată mai lungă decât cea a
scopolaminei. Nu prezintă efecte centrale.
15
Butilscopolamina este indicată în ulcer gastric şi duodenal, spasme biliare, hipermotilitate
gastrointestinală, constipaţie spastică, spasme uterine, dismenoree, spasme ale tractului urinar.

mai sus.
Sarcina 2. De apreciat identificarea substanțelor studiate cu ajutorul reactivilor comuni
de precipitate (ai alcaloizilor).
Datele rezultatelor obţinute de prezentat în tabel:
Reagentul
Denumirea
Reactiv Reactiv Soluţie acid
substanţei Reactiv Lugol Soluţie tanină
Dragendorff Mayer picric

1. Clorhidrat de pilocarpină
1.1. Identificare:
1.1.A. 0,01 g preparat se dizolvă în 5 ml apă, se adaugă 1 picătură acid sulfuric diluat,
1ml soluţie peroxid de hidrogen, 1 picătură soluţie bicromat de potasiu şi 1ml cloroform.
Amestecul se agită energic; stratul de cloroform se colorează în albastru-violet.
1.1.B. 0,005-0,01 g preparat se dizolvă în 5-8 picături apă; se adaugă 8 picături acid
azotic diluat şi soluţie de nitrat de argint; se formează un precipitat alb cazeos, solubil în soluţie
de amoniac.
1.2. Dozare:
1.2.А. Titrare în mediu anhidru. Circa 0,2 g preparat (masă exactă) se dizolvă în
amestec din 10 ml acid acetic glacial şi 5 ml soluţie acetat de mercur la încălzire uşoară. Se
răceşte, se adaugă 2 picături cristalin violet şi se titrează cu soluţie 0,1 M acid percloric până la
coloraţie verde.
Paralel se efectuează proba de control.
1 ml soluţie 0,1 M acid percloric corespunde la 0,02447 g С11Н16N2О2 . HCl, care în
preparat la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 98,5%.
1.2.В. Determinarea argentometrică. Circa 0,15 g (masă exactă) preparat se dizolvă în
20 ml apă, se adaugă 2-3 picături albastru violetsoluție şi acid acetic diluat până la formarea
coloraţiei galben-verde şi se titrează cu nitrat de argint 0,1 M până la coloraţia violetă a
precipitatului.
1 ml nitrat de argint 0,1 M corespunde la 0,02447 g clorhidrat de pilocarpină.
16
1.2.С. Metoda alcalimetrică. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10 ml
apă, se adaugă 30 ml alcool neutralizat după fenolftaleină şi 10 ml apă şi se titrează cu
hidroxid de sodiu 0,1 M până la coloraţie roză.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,02447 g clorhidrat de pilocarpină.
2. Hidrotartrat de platifilină
2.1. Identificare.
2.1.A. Reacţia cu reactivul Mayer (RS X). 0,01 g preparat se dizolvă în ml apă, se adaugă
2-3 picături reactiv Mayer; se formează precipitat alb.
2.1.B. Reacţia cu -naftol (RS X). 0,01 g preparat se dizolvă în capsula de porţelan cu 10
picături acid sulfuric concentrat, se adaugă câteva cristale de -naftol şi se încălzeşte la baia de apă;
apare coloraţie verde.
2.1.C. Reacţia pentru ionul tartrat (RS X). 0,1 g preparat se dizolvă în 1 ml apă (circa 0,02
g ion tartrat) se adaugă un cristal de clorură de potasiu, 0,5 ml alcool şi se freacă cu bagheta de sticlă
pereţii eprubetei; se formează precipitat alb cristalin, solubil în acizi minerali şi soluţii de baze
alcaline.
2.2. Dozare.
2.2.A. Titrarea acido-bazică în mediu anhidru (RS X). 0,4 g preparat (masă exactă) se
dizolvă în 25 ml acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0,1 M până la coloraţie verde-
aprinsă (indicator – cristal violet).
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,04875 g С 18Н27NO5С4Н6О6, care în preparat
trebuie să fie cel puţin de 99,0%.
2.2.B. Metoda fotometriei extractive. 0,1 g pulbere (masă exactă) de comprimate triturate
se introduce în pâlnia de separare cu capacitatea 50 ml şi se agită cu 2,5 ml apă. Apoi se adaugă 0,4
ml soluţie 1% tropeolionă 000-II, 3 picături acid clorhidric 0,5 M, 20 ml cloroform şi se agită
conţinutul pâlniei timp de 1 min. Stratul de cloroform se trece în balonul cotat cu capacitatea de 200
ml. Extracţia se repetă încă de 4 ori, folosind de fiecare dată 20 ml cloroform şi agitând 1 min.
Extracţiile cloroformice se trec în acelaş balon cotat, volumul soluţiei se aduce cu cloroform până la
cotă. Se măsoară absorbanţa soluţiei obţinute la fotoelectrocolorimetru, cu filtrul de lumină violet în
cuva cu grosimea stratului 5mm. Soluţie de referință cloroformul.
Paralel se face proba de control cu 2,5 ml soluţie de substanţa standard de hidrotartrat de
platifilină.
Conţinutul de hidrotartrat de platifilină în grame (X) se determină după formula:
A1⋅0 , 002⋅2,5⋅b
X=
A 0⋅a
,
unde А1 – absorbanţa a soluţiei cercetate;
А0 – absorbanţa probei standard;
0,002 – conţinutul de hidrotartrat de platifilină în 1ml soluţia soluţiei standard, g;
а – masa preparatului în grame;
b – masa medie a comprimatelor, g.
17
Conţinutul С18H27NO5·С4Н6О6 trebuie să fie 0,0045-0,0055 g, calculând la masa medie a
comprimatelor.
3. Metilsulfat de neostigmină (Prozerină)

3.1. Identificare.
3.1.A. Punct de topire (Ph. Eur. 8.0). De la 144oC la 149oC.
3.1.B. Spectrul în ultraviolet și vizibil (Ph. Eur. 8.0). Soluție de testare. Se dizolvă 50 mg
în acid sulfuric 0,5 M și se diluează la 100,0 ml cu același solvent într-un balon cotat. Se determină
aborbanţa în intervalul 230-350 nm. Soluţia prezintă două maxime: la 261 nm și 267 nm.
Rezoluție (2.2.25): minim 1,9 pentru raportul de absorbție.
Raport de absorbție: A267/A261 = 0,84-0,87.
3.1.C. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
3.1.D. Reacţia cu acid diazobenzensulfonic (Ph. Eur. 8.0). La 50 mg se adaugă 0,4 g
hidroxid de potasiu R și 2 ml alcool (96%) R și se încălzeşte pe baie de apă timp de 3 minute,
înlocuind alcoolul evaporat (96%). Se răceşte și se adaugă 2 ml apă și 2 ml acid diazobenzensulfonic
soluția. Se dezvoltă o culoare roșu-portocaliu.
3.1.E. Reacţia cu clorură de bariu (Ph. Eur. 8.0). 0,1 g se dizolvă în 5 ml apă şi adaugă 1
ml clorură de bariu. Nu se formează nici un precipitat. Se adaugă 2 ml acid clorhidric şi se încălzește
într-o baie de apă timp de 10 minute. Se formează un precipitat alb.
3.1.F. Reacţia de formare a azocolorantului. Se iau 0,01 g preparat în capsula de
porţelan, se dizolvă în 2 ml apă, se adaugă 5 picături soluţie hidroxid de sodiu 30% şi se evaporă. La
reziduul se adaugă 2 picături soluţie acid sulfanilic 1%, 2 picături soluţie nitrit de sodiu şi 5 picături
acid sulfuric diluat; apare o coloraţie roşu-portocalie.
3.1.G. Reacţia cu iod. 0,05 g preparat se dizolvă în 5 ml apă şi se adaugă 3 picături iod
0,1 M; se formează un precipitat brun.
3.2. Dozare.
3.2.A. Metoda după dimetilamină (Ph. Eur. 8.0). 0,300 g se dizolvă 100 ml soluție diluată
de hidroxid de sodiu. Distilatul se colectează în 40 ml acid boric 40 g/l până ce volumul total în
vasul de colectare va fi circă 250 ml. Se titrează soluția în vasul colector cu clorhidric acid 0,1 M,
utilizând ca indicator 0,25 ml roșu de metil-soluție. Paralel se efectuează proba de control.
1 ml de acid clorhidric 0,1 M este echivalent cu 33,44 mg de C13H22N2O6S.
3.2.B. Metoda Kjeldahl după dimetilamină. 0,5 g (masă exactă) se dizolvă în 75 ml apă în
balonul Kjeldahl cu capacitatea 50 ml. Balonul se uneşte la instalaţia pentru captarea amoniacului,
se adaugă 15 ml hidroxid de sodiu 30% şi se captează dimetilamina în recipient în care se găseşte 15
ml soluţie acid boric şi 8 picături amestec de indicatori. Se colectează 200 ml de distilat şi se
titrează cu acid clorhidric 0,1 M.
1 ml acid clorhidric 0,1 M corespunde la 0,03344 g С 13Н222N2О6S, care trebuie să fie cel
puţin 99,0% (raportat la substanța uscată).
3.2.C. Metoda cromatografică cu schimb de ioni. 0,03 g (masă exactă) preparat se dizolvă
în 10 ml apă, se trece prin coloana cu cationi TK-2 [forma H (RH)] cu viteza 20-25 picături pe
18
minut. Apoi coloana se spală cu apă (30-50 ml) până la reacţie neutră după metiloranj. Lichidele se
reunesc şi se titrează din semimicrobiuretă cu soluţie hidroxid de sodiu 0,1 M (indicator metiloranj).
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,03344 g metansulfonat de neostigmină.
3.2.D. Metoda iodometrică. 0,030 g (masă exactă) preparat se dizolvă în 10-20 ml apă, se
adaugă 10 ml iod 0,1 M, se amestecă timp de 1-2 minute, se aduce volumul soluţiei cu apa până la
50 ml într-un balon cotat. Se amestecă şi se lasă la întuneric timp de 30 minute. Conţinutul balonului
se filtrează, acoperind pâlnia cu sticlă, primele porţiuni de filtrat se îndepărtează, iar în 25 ml filtrat
excesul de iod se titrează cu tiosulfat de sodiu 0,1 M (indicator – amidonul).
1 ml iod 0,1 M corespunde la 0,005573 g metansulfonat de neostigmină.
Conţinutul al metansulfonatului de neostigmină (X) se calculează prin formula:
2( V 1 −V 2 )⋅0 , 005573⋅100
X=
1
,
unde V1 – volumul tiosulfatului de sodiu 0,1 M, consumat la titrarea probei de control (ml);
V2 – volumul tiosulfatului de sodiu 0,1 M, care s-a consumat la titrarea soluţiei cercetate (ml).
4. Sulfat de atropină
4.1. Identificare.
4.1.A. Determinarea puterii rotatorii specifice. (Ph. Eur. 8.0).
4.1.C. Determinarea punctului de topire a picratului de atropină (Ph. Eur. 8.0).
4.1.D. Reacţia Vitali-Morin. La 0,01 g preparat se adaugă în creuzet 1 ml acid azotic
concentrat şi se evaporă. La rezidiu uscat după răcire se adaugă câteva picături hidroxid de potasiu
0,5 М soluţie alcoolică şi acetonă; apare colorație violetă, ce dispare în timp (Ph. Eur. 8.0).
4.2. Dozare.
4.2.A. Titrarea acido-bazică în mediu anhidru. 0,5 g sulfat de atropină (uscat până la o
masă constantă la 100-105oC), se dizolvă în 10 ml acid acetic glacial, la o încălzire ușoară în baia de
apă. La soluţia prealabil răcită se adaugă 3 picături cristalin violet-soluţie şi să titrează cu acid
percloric 0,1 M până la o coloraţie verde-deschisă.
În paralel, se efectueaza determinarea cu o probă-martor.
1ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,06768 g sulfat de atropină anhidru.
5. Bromură de N-butilscopolamină
5.1. Identificare.
5.1.A. Determinarea maximului de absorbţie. Spectrul în UV al soluţiei 0,1% prezintă trei
maxime: la 251 nm, la 257 nm şi la 263 nm (FR X).
5.1.B. Reacţia Vitali-Morin. La 0,01 g bromură de N-butilscopolamină se adaugă în creuzet
1 ml acid azotic concentrat şi se evaporă. La rezidiu uscat după răcire se adaugă 0,1 ml hidroxid de
potasiu 0,5 М în alcool; apare o colorație violetă (FR X).
5.1.C. Reacţia сu soluţie de cloramină (FR X).
5.2. Dozare.
19
5.2.A. Titrarea acido-bazică în mediu anhidru. 0,2 g bromură de N-butilscopolamină se
dizolvă în 25 ml cloroform, se adaugă 5 ml acetat de mercur în acid acetic anhidru şi 0,3 ml galben
de metanil în dioxan şi se titrează cu acid percloric 0,1 M în dioxan până la coloraţie roşu-violacee.
1 ml soluţie acid percloric 0,1 M în dioxan corespunde la 0,04404 g C21H30NOBr.
6. Bromură de ipratropiu
6.1. Identificare.
6.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
6.1.B. Determinarea ionilor de brom (Ph. Eur. 8.0).
6.1.C. Reacţia Vitali-Morin. La 0,01 g bromură de ipratropiu se adaugă în creuzet 1 ml acid
azotic concentrat şi se evaporă. La rezidiu uscat după răcire se adaugă căteva picături soluţie
alcoolică hidroxid de potasiu 0,5 М şi acetonă; apare coloraşie violetă,ce dispare în timp (Ph. Eur.
8.0).
6.2. Dozare.
6.2.A. Metoda argentometrică (Ph. Eur. 8.0). 0,350 g bromură de ipratropiu se dizolvă în
50 ml apă şi se adaugă 3 ml acid azotic diluat. Se titrează cu azotat de argint 0,1 M, determinând
punctul de echivalenţă potențiometric.
1 ml azotat de argint 0,1 M corespunde la 41,24 mg C20H30BrNO3.
limba latină, română; chimismulreacţiilor (pentru postulate principale pentru metode

medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos parasimpatic (colinergic):
20
parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice, agenți
anticolinergici).
2. Scrieţi reacţiile chimice ce stau la baza dozării sulfatului de atropină prin metoda acido-
bazică în mediu anhidru.
Ce volum de acid percloric 0,1 M s-a consumat la titrarea a 0,2539 g sulfat de atropină dacă
conţinutul substanţei active este de 99,6% (Мr atropinei 694,8).
3. Reeşind din structura chimică a clohidratului de atropină explicaţi interacţiunea lui cu
hidroxid de sodiu. Cum reacţia dată este utilizată în analiza substanţei.
4. Se poate oare diferenţia sulfatul de atropină de bromură de ipratrpiu după reacţia Vitali-
Morin. Scrieţi chimismul reacţiei.
5. Ce schimbări au loc la încălzirea derivaţilor tropanului cu hidroxid de sodiu?
6. Indicaţi care grupe funcţionale care participă la reacţia formării hidroxamaţilor.
7. Indicaţi grupele funcţionale comune şi specifice în structura sulfatului de atropină, bromurii
de N-butilscopolamină, bromurii de ipratropiu.
8. Enumeraţi metodele posibile de dozare pentru hidrotartratul de platifilină şi explicaţi
condiţiile de efectuare a acestora.
9. Argumentaţi utilizarea reacţiei de formare a hidroxamaţilor de fier pentru determinarea
identităţii pilocarpinei. Scrieți chimismul reacţiei.

«Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente sistemul nervos parasimpatic
(colinergic): parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice,
agenți anticolinergici). Caracteristica generală. Metode de analiză»

laborator.
rațională.
care sunt prezente.
reacţiilor.
21

1. Carbacol
2. Bromură de piridostigmină
3. Tropicamidă
4. Clorhidrat de oxibutinină
Bibliografie
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
22
UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE
TESTEMIŢANU”
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente - sistemul nervos

parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante
neuromusculare (curarizante). Caracteristica generală. Metode de analiză.
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Clasa blocantelor neuromusculare include o serie de compuși care interacționeazăcu receptorii
nicotinici postsinaptici de la nivelul plăcii motorii, interferând mediația colinergică și producând
paraliza musculaturii striate.
După mecanismul de acțiune se împart în grupe:
Blocante neuromusculare antidepolarizante: pipecuroniu, clorură de tubocurarină, etc.
Reprezentanții acestei grupe interacționează cu receptorii nicotinici de la nivelul joncțiunii
neuromusculare pe care îi blochează, anihilând astefl acțiunea depolarizantă a acetilcolinei asupra
membranei postsinaptice. Relația blocantelor antidepolarizante cu acetilcolina este de tip
„antagonism competitiv”. Antagoniștii farmacologi ai acestor compuși sunt preparatele
anticolinesterazice.
Blocante neuromusculare depolarizante: iodură de sexametoniu. Sunt, de fapt, agoniști
nicotinici care, ca și acetilcolina, interacționează cu receptorii nicotinici de la nivelul plăcii motorii,
inducând depolarizarea membranei postsinaptice. Survine o perioadă scurtă de stimulare repetitivă,
prin care se generează fasciculații musculare tranzitorii.
Blocante neuromusculare mixte: dioxoniu.
Blocante antidepolarizante produc succesiv hipotonie, atonie și, în final, paralizia musculaturii
striate în următoarea ordine: mușchii globului ocular, capului și gâtului, extremităților superioare și
inferioare, mușchilor abdominali, toracali și diafragmul. Restabilirea tonusului mușchilor are loc în
ordine inversă.

asupra inervației eferente - sistemul nervos parasimpatic (colinergic):
parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante
neuromusculare (curarizante), în dependenţă de structura chimică, care
determină obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare
şi administrare.


Medicamentele: clorhidrat de papaverină, clorhidrat de drotaverină, trietioiodură de
gallamină, bromură de pipecuroniu, clorură de suxametonă.

1. Caracteristică generală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra inervației eferente –
sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice
musculotrope), blocante neuromusculare (curarizante).
2
asupra inervației eferente – sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice
musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante neuromusculare (curarizante).
3. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – parasimpatolitice
musculotrope (spasmolitice musculotrope): clorhidrat de papaverină, clorhidrat de
drotaverină.
4. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – blocante neuromusculare
(curarizante): trietioiodură de gallamină, bromură de pipecuroniu, clorură de suxametonă.
MATERIAL INFORMATIV
neuromusculare (curarizante).
I. Parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope):
a) clorhidrat de papaverină;
b) clorhidrat de drotaverină.
II. Blocante neuromusculare (curarizante):
a) trietioiodură de gallamină;
b) bromură de pipecuroniu;
c) clorură de suxametonă.
neuromusculare (curarizante) sunt prezente în tabelul 1.
Derivaţi de izochinolină
Izochinolina se deosebeşte de chinolină prin poziţia atomului de azot în heterociclu:
Din numeroşii alcaloizi ai izochinolinei, în medicină se folosesc în special derivaţi ai 1-

benzilizochinolinei, morfinanului şi aporfinei:
3
Morfinanul şi aporfina se referă la derivaţii fenantrenizochinolinei.
Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos

parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope),
blocante neuromusculare (curarizante)
1. Parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope):
Clorhidrat de papaverină Pulbere cristalină albă sau aproape
albă, sau cristale albe sau aproape
albe.
Puțin solubil în apă, greu solubil în
etanol (96%).
Mr 375,9
Clorhidrat de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-6,7-
dimetoxiisoquinolină
Clorhidrat de drotaverină Pulbere cristalină galben-deschis sau
No-span galben-verzui; inodor sau aproape
inodor.
Moderat solubil în apă, solubil în
etanol, ușor solubil în cloroform, puțin
solubil în acetonă.
Punct de topire: 209 - 211 0C.
Mr 433,98
Clorhidrat de 1-[3,4-dietoxifenil)metilen]-6,7-dietoxi-
1,2,3,4-tetrahidroizohinolină
2. Blocante neuromusculare (curarizante):
4
Trietioiodură de gallamină Pulbere amorfă, fără miros.
Foarte ușor solubilă în apă, mai puțin
solubilă în alcool.
Mr 891,53
Trietioiodură de 1,2,3-tris(2-trietilamoniuetoxi)-benzen
Bromură de pipecuroniu Pulbere cristalină albă sau aproape
albă. Higroscopică. Foarte ușor
solubilă în apă, ușor solubilă în
metanol, practic insolubilă în acetonă.
Mr 762,7
Dibromură de 2β,16β-bis-(4,4-dimetil-1-piperazină)-
3α,17β-duacepoxi-5α-androstan
Clorură de suxametonă Pulbere cristalină albă sau aproape
albă, higroscopică,
ușor solubilă în apă, greu solubil în
alcool.
Se topește la aproximativ 160 0C,
Diclorură de 2,2′-[butanedioilbis(oxi)]bis(N,N,N- determinată fără uscare prealabilă.
trimetiletanamină) Mr 397,3
Proprietăţile chimice şi analiza calitativă

Proprietăţile acido-bazice. Clorhidratul de papaverină este o sare a alcaloidului cu
proprietăţi slab bazice, insolubilă în acid acetic. De aceea, la adăugarea acetatului de sodiu la soluţia
clorhidratului de papaverină, se formează un precipitat alcaloid-bază, ceea ce permite diferenţierea
clorhidratului de papaverină de sărurile bazice tari.
DАN reglementează înregistrarea spectrelor de absorbţie în IR şi UV (tab. 2).
Tabelul 3. Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a derivaţilor benzilizochinolinei
Preparatul Solventul Lungimea de undă, nm A %1 cm

Clorhidrat de Alcool etilic 238 1600,0
papaverină Alcool etilic 280 190,0
Alcool etilic 315 105,0
Alcool etilic 325 121,0
НС1 0,1 M 285 164,87
НС1 0,1 M 310 211,1
5
Clorhidrat de НС1 0,1 M 241
drotaverină НС1 0,1 M 302
НС10,1 M 353
Drotaverina posedă proprietăţi bazice mai pronunțate, decât papaverina, de aceea pentru
separarea drotaverinei-bază din soluţia preparatului - se utilizează soluţie a unei baze alcaline.
Ambele preparate interacţionează cu reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietatea reducătoare a Clorhidratului de papaverină
este condiţionată de prezenţa în structura sa a două fragmente aromatice legate prin grupa metilenică
şi a 4 grupe metoxi. Preparatul uşor se oxidează la lumină. Primii produşi de oxidare sunt alcool
papaverinolul și papaveraldină (are loc oxidarea fragmentului metilenic):
La tratarea clorhidratului de papaverină cu oxidanţii puternici, la încălzire, se formează diferiţi

produşi coloraţi. Astfel, la interacţiunea cu acidul azotic concentrat apare o coloraţie galbenă, care
virează în roşu-portocaliu la încălzire.
La încălzire cu acid sulfuric concentrat apare o coloraţie mov:
La interacţiunea cu reactivul Marquis se formează o coloraţie galbenă, ce trece în orange.
Una din cele mai cunoscute reacții pentru determinarea identității pentru papaverină este proba
carolinică, inclusă în unele farmacopei: la cristalele substanței se adaugă acid sulfuric concentrat, și
anhidrida acetică, amestecul se încălzește; apare o colorație galbenă cu fluorescența verde:
6
La fel ca şi papaverina, drotaverina posedă proprietăţi reducătoare pronunţate. Așa, la
interacțiunea cu acidul sulfuric concentrate, în prezența unei cantități n esemnificative de acid nitric
(azotic) diluat (o picătură), apare o coloraţie maro.
Analiza cantitativă
Determinarea cantitativă a Clorhidratului de papaverină şi Clorhidratului de drotaverină se
efectuează (conform DАN) prin metoda titrării acido-bazice în mediu de anhidridă acetică şi acid
formic.
Se cunosc şi alte metode de determinare cantitativă: argentometria, alcalimetria, etc. şi
metode fizico-chimice: fotometria, cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC).
Clorhidrat de papaverină este un alcaloid izochinolinic obținut din opiu. Acționează direct
pe fibrele musculare netede și miocardice fără a influența transmisiunea nervoasă. Inhibă
conductibilitatea miocardului și prelungește perioada refractată (după tipul chinidinic). Mușchii
netezi sunt relaxați cu atât mai puternic, cu cât sunt mai contractați. Această relaxare se observă la
nivelul musculaturii vasculare, bronșice, gastrointestinale, biliare și a tractului urinar.
Clorhidrat de drotaverină. Spasmolitic miotrop de tip papaverinic, însă cu acțiune mai
puternică și mai prelungită. Relaxează musculatura netedă a organelor interne și vaselor sanguine.
Mecanismul de acțiune constă în inhibiția fosfodiesterazei IV, prezentă în organele menționate, însă
nu în inimă, ceea ce conduce la acumularea da AMPc și fosforilarea kinazei catenelor scurte de
miozină, în rezultat scade afinitatea pentru ioii de calciu, prin ce se explică efectul miorelaxant al
drotaverinei.
LUCRUL PRACTICAL STUDENȚILOR
Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere”
şi „Solubilitate”.
7
Datele de redat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitatea substanțelor după
indicii indicaţi mai sus.
Sarcina 2. De apreciat identificarea substan țelor din tema studiată cu ajutorul
reactivilor comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Datele rezultatelor obţinute de prezentat în tabel:
Reagentul
Denumirea
Reactiv Reactiv Soluţie acid
substanţei Reactiv Mayer Soluţie tanină
Lugol Dragendorff picric
Tehnica de lucru: la 1ml sol. substanţă (1:100) se adaugă 1-2 picături acid clorhidric şi 1-2
picături de reactiv. De observat efectul analitic.
1. Clorhidrat de papaverină
1.1. Identificare:
1.1.A. Determinarea punctului de topire a papaverinei-bază. 0,2 g clorhidrat de
papaverină se dizolvă în 10 ml apă la încălzire până la 60 ºC, se adaugă 3 ml acetat de sodiu şi se
lasă până la formarea cristalelor bazei de papaverină; se filtrează, se spală cu apă şi se usucă la 60ºC
timp de 1½ ore. Punctul de topire a bazei formate 145-147ºC.
1.1.B. Reacţia pentru identificare a ionului de clor. La 2 ml soluţie clorură (aproximativ
0,002 g de ion clor) se adaugă 0,5 ml acid nitric diluat şi 0,5 ml nitrat de argint; se formează un
precipitat alb, cazeos, solubil în amoniac. Pentru sărurile bazelor organice, determinarea solubilităţii
precipitatului format (clorură de argint) se efectuează după filtrarea şi spălarea precipitatului cu apă.
1.1.C. Reacţia cu dicromat de potasiu. 0,002-0,003 g clorhidrat de papaverină se dizolvă în
0,5 ml apă. Soluţia se acidulează cu 1-2 picături acid sulfuric diluat, se adaugă o picătură dicromat
de potasiu 5%, 0,5 ml cloroform, o picătură peroxid de hidrogen. La agitare stratul de cloroform se
colorează în mov.
1.2. Dozare:
1.2.A. Metoda titrării în mediu anhidru. 0,3 g clorhidrat de papaverină se dizolvă în 10 ml
acid acetic anhidru la o uşoară încălzire în baia de apă. După răcire se adaugă 5 ml acetat de mercur
(II), cristal-violet-soluție şi se titrează cu acid percloric 0,1 M, până la colorație verde.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,03759 g clorhidrat de papaverină
(C20H21NO4·HCl).
1.2.B. Metoda argentometrică. 0,15 g clorhidrat de papaverină se dizolvă în 10 ml apă, se
adaugă 2-3 picături albastru de bromfenol-soluţie şi picătură cu picătură acid acetic diluat până la
trecerea culorii mov în galben-verzuie. Apoi se titrează cu nitrat de argint 0,1 M, până la colorarea
soluţiei în mov.
1 ml nitrat de argint 0,1 M corespunde la 0,03759 g clorhidrat de papaverină
(C20H21NO4∙HCl).
8

1. Scrieţi formula de structură a papaverinei şi drotaverinei. Argumentaţi proprietăţile
acido-bazice şi oxido-reducătoare.
2. Care mecanisme stau la baza reacţiilor de culoare a substanţelor medicamentoase,
derivaţi ai izochinolinei.
3. Scrieţi chimismul reacţiei de determinare cantitativă a clorhidratului de papaverină
(Мr = 375,86) prin metoda titrării în mediu anhidru. Calculaţi volumul teoretic al soluţiei titrante
0,1 mol/l ( К = 1,01) care se va consuma la titrarea 0,2539 g substanţă. Conţinutul substanţei active
99,6%.
4. Scrieţi formula de structură, denumirea latină, română şi chimică a clorhidratului de
papaverină. Calculaţi conţinutul clorhidratului de papaverină în soluţia alcoolică de analizat, dacă λ=
280 nm;
A %1 cm
–190; A-0,49. Calculaţii gradul de diluţie.
5. Ce schimbări posibile în structura chimică a substanţelor medicamentoase derivaţi ai
izochinolinei apar la păstrarea îndelungată sau incorectă? Argumentaţi răspunsul în legătură cu
prezenţa acestor sau altor grupe funcţionale.
6. Scrieţi chimismul reacţiilor de dozare a Clorhidratului de papaverină (Мr 375,86)
prin metoda de neutralizare în mediu anhidru. Indicați metodele posibile pentru determinarea
punctului de echivalență. Argumentaţi alegerea solventului. Calculaţi volumul soluţiei standard 0,1
M (Ę=1,01), care se va consuma la titrarea 0,2417 g Clorhidratului de papaverină, conţinutul
substanţei active 98,5%.
7. Numiţi postulatele principale ale spectrofotometriei în UV. Scrieţi formula de
structură a Clorhidratului de papaverină. Calculaţi conţinutul substanţei (g) prin metoda
9
spectrofotometrică lungimea de undă 285 nm; absorbanţa specifică în acid clohidric 0,1 M = 164,87
în 50 ml. Absorbanţa soluţiei analizate – 0,485.
8. Numiţi postulatele principale ale spectrofotometriei în UV. Scrieţi formula de
structură a Clorhidratului de papaverină. Calculați masa probei (g) necesară pentru prepararea a 25
ml soluţie de analizat; lungimea de undă 238 nm; absorbanţa specifică 1600; absorbanţa soluţiei
analizate – 0,412.

„Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente - sistemul nervos
neuromusculare (curarizante). Caracteristica generală. Metode de analiză.”
Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrării de

laborator
Studenților li se propune să descrie metode de analiză a unor compuși din grupul studiat

rațională.
2. Scrieţi formula de structură a substanței medicamentoase şi indicați grupele funcționale care
sunt prezente.
reacţiilor.

10
1. Trietioiodură de gallamină;
2. Bromură de pipecuroniu;
3. Clorură de suxametonă.
Bibliografie
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
11
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente -

sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatomimetice
(adrenomimetice). Caracteristica generală. Metode de analiză.
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Medicamente adrenergice afectează receptorii stimulați de noradrenalină (norepinefrină) sau
adrenalină (epinefrină). Unele medicamente adrenergice acționează direct la nivelul receptorilor
adrenergici (adrenoreceptori) prin activarea lor și sunt numite simpatomimetice. Altele blochează
acțiunea neurotransmițătorilor la nivelul receptorilor (simpatolitice), iar o altă categorie influențează
funcțiile adrenergice prin blocarea eliberării de norepinefrină din neuronii adrenergici.
Neurotransmițătorul principal eliberat de neuroni adrenergici este noradrenalina
(norepinefrina). Acești neuroni sunt prezenți în sistemul nervos central (SNC) și în sistemul nervos
simpatic, unde asigură legătura între ganglioni și organele efectoare.medicamentele adrenergice
acționează la nivelul neuronilor și receptorilor adrenergici, localizați presinaptic pe neuroni sau
postsinaptic pe organele efectoare.

asupra inervației eferente – sistemul nervos simpatic (adrenergic):
simpatomimetice (adrenomimetice), în dependenţă de structura chimică, care
determină obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare
şi administrare.


Medicamentele: clorhidrat de fenilefrină, clorhidrat de nafazolină, clorhidrat de
oximetazolină, clorhidrat de xilometazolină, metildopa, clorhidrat de
clonidină, clorhidrat de dobutamină, sulfat de salbutamol, bromhidrat de
fenoterol, clorhidrat de isoprenalină, tartrat (clorhidrat) de adrenalină,
tartrat (clorhidrat) de noradrenalină, clorhidrat de efedrină, clorhidrat de
dopamină.

sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice).
asupra inervației eferente – sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatomimetice
(adrenomimetice).
3. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – simpatomimetice
(adrenomimetice) – α1 - adrenomimetice: clorhidrat de fenilefrină.
2
(adrenomimetice) – α2- adrenomimetice periferice: clorhidrat de nafazolină, clorhidrat de
oximetazolină.
(adrenomimetice) – α2- adrenomimetice centrale: clorhidrat de xilometazolină, metildopa.
6. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – beta-adrenomimetice – β1-
adrenomimetice: clorhidrat de clonidină, clorhidrat de dobutamină.
7. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – beta-adrenomimetice – β2-
adrenomimetice: sulfat de salbutamol, bromhidrat de fenoterol.
8. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – beta-adrenomimetice – β1- și
β2- adrenomimetice: clorhidrat de isoprenalină.
9. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – beta-adrenomimetice – α- și β
- adrenomimetice: tartrat (clorhidrat) de adrenalină, tartrat (clorhidrat) de noradrenalină.
10. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – simpatomimetice: clorhidrat
de efedrină.
11. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – dopaminomimetice: clorhidrat
de dopamină.
MATERIAL INFORMATIV
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos simpatic
(adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice).
1. α - Adrenomimetice:
 α1 - adrenomimetice:
Clorhidrat de fenilefrină
 α2- adrenomimetice periferice:
Clorhidrat de nafazolină
Clorhidrat de oximetazolină
 α2- adrenomimetice centrale:
Clorhidrat de xilometazolină
Metildopa
2. Beta-adrenomimetice:
 β1 - adrenomimetice:
Clorhidrat de clonidina
Clorhidrat de dobutamină
3
 β2 - adrenomimetice:
Sulfat de salbutamol
Bromhidrat de fenoterol
 β1- și β2-adrenomimetice:
Clorhidrat de isoprenalina
 α- și β-adrenomimetice:
Tartrat (clorhidrat) de epinefrină (adrenalină)
Tartrat (clorhidrat) norepinefrină (noradrenalină)
 simpatomimetice:
Clorhidrat de efedrină
 dopaminomimetice:
Clorhidrat de dopamină
(adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice) sunt prezente în tabelul 1.
Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente - sistemul nervos

parasimpatic (colinergic): simpatomimetice (adrenomimetice)
1. α – Adrenomimetice:
 α1 – adrenomimetice:
Clorhidrat de fenilefrină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă, sau cristale albe
sau aproape albe.
Ușor solubil în apă și în etanol
(96%).
P. top. cca 143 °C.
Clorhidrat de (1R)-1-(3-hidroxifenil)-2-(metilamino)etanol Mr 203,7
 α2- adrenomimetice periferice:
Clorhidrat de naphazolină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
Ușor solubil în apă, solubil în
etanol (96%).
P. top. cca 259 °C cu
descompunere.
Mr 246,7
Clorhidrat de 2-(naftalen-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1H-imidazolă
4
Clorhidrat de oximetazolină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
(96%).
Mr 296,8
Clorhidrat de 3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil]-6-(1,1-
dimetiletil)-2,4-dimetilfenol.
 α2- adrenomimetice centrale:
Clorhidrat de xilometazolină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
Ușor solubil în apă, în etanol
(96% ) și în metanol.
Mr 280,8
Clorhidrat de 2-[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilbenzil]-4,5-dihidro-
1H-imidazolă
Metildopa Pulbere cristalină albă sau alb-
gălbuie, sau cristale incolore
sau aproape incolore.
Greu solubilă în apă, foarte
greu solubilă în etanol (96% ).
Ușor solubilă în acizi
minerali.
Acid (2S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilpropanoic
Mr 238,2
sesquihidrate (L-metildopa sesquihidrate).
2. Beta-adrenomimetice:
 β1 – adrenomimetice:
Clorhidrat de clonidină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
Solubil în apă și în etanol
anhidru.
Mr 266,6
Clorhidrat de 2,6-dicloro-N-(imidazolidin-2-ilidene)anilină
Clorhidrat de dobutamină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă. Puțin solubil în
apă, solubil în methanol, puțin
solubil în etanol (96%).
Mr 337,9
5
 β2 – adrenomimetice:
Sulfat de salbutamol Pulbere cristalină albă sau
aproape albă. Ușor solubil în
apă, practice insolubil sau
foarte greu solubil în etanol
(96%) și clorură de metilen.
Mr 576,7
Sulfat de bis[(1RS)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-[4-hidroxi-3-
(hidroximetil)fenil]etanol].
Bromhidrat de fenoterol Pulbere cristalină albă sau
aproape albă. Solubil în apă şi
în alcool.
Мr 384,3
Bromhidrat de (1RS)-1-(3,5-dihidroxifenil)-2-[[(1RS)-2-(4-
hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etanol
β1- și β2-adrenomimetice:
Clorhidrat de isoprenalina Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
Ușor solubil în apă, puțin
solubil în etanol (96%),
practice insolubil în clorură de
metilen.
Mr 247,7
Clorhidrat de (1RS)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-[(1-metiletil)amino]-
ethanol
Tartrat de adrenalină Pulbere cristalină albă sau
albă cu nuanţă cenuşie.
Uşor solubil în apă, puţin
solubil în alcool (96%).
Mr 333,3
(1R)-1-(3,4-Dihidroxifenil)-2-(metilamino)etanol
hidrogen (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanedioate
Tartrat de noradrenalină Pulbere cristalină albă sau
aproape alba.
Uşor solubil în apă, puţin
solubil în alcool (96%).
6
Mr 337,3
(1R)-2-Amino-1-(3,4-dihidroxifenil)etanol hidrogen
(2R,3R)-2,3-dihidroxibutanedioate monohidrat
 simpatomimetice:
Clorhidrat de efedrină Pulbere cristalină albă sau
aproape alba, sau cristale
incolore.
Uşor solubil în apă, solubil în
alcool (96%).
P.t. cca 219 °C.
Clorhidrat de (1R,2S)-2-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol Mr 201,7
 dopaminomimetice:
Clorhidrat de dopamină Pulbere cristalină albă sau

aproape alba.
Ușor solubil în apă, solubil în
etanol (96%), puțin solubil în
acetonă și clorură de metilen.
Clorhidrat de 4-(2-aminoetil)benzen-1,2-diol Mr 189,6
NB: penru substanțele subliniate (ex. Metildopa) este obligatoriu de cunoscut structura.
Proprietăţile chimice şi analiza calitativă
Substanțele medicamentoase cu acțiunea asupra sistemului nervos adrenergic în marea sa parte

sunt derivații arilalchilaminelor și oxifenilalchilaminelor.
După aspectul exterior substanţele medicamentoase din rândul arilalchilaminelor,
oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor prezintă pulberi albe cristaline, uneori cu nuanţe gălbuie, fără
miros. Majoritatea substanţelor sunt solubile în apă şi unii în solvenţi organici.
Pentru analiza substanţelor medicamentoase, din rândul arillalchilaminelor,
oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor sunt utilizate metodele fizico-chimice (spectrofotometria (tab.
2), polarimetria, CGL, HPLC, CSS etc.).
Tabelul 2. Condiţiile derterminărilor spectrofotometrice a unor derivaţi ai

arillalchilaminelor şi oxifenilalchilaminelor
Lungimea de undă, nm
Substanţă Solvent
Max. Min.
Clorhidrat de efedrină Apă 251, 257, 263 253, 261
Hidrotartrat de adrenalină
Acid clorhidric 0,1 M 279 -
(epinefrină)
7
Hidrotartrat de
noradrenalină Acid clorhidric 0,1 M 279 -
(norepinefrină)
Bromhidrat de fenoterol Acid clorhidric 0,01 M 276 -
Clorhidrat de clonidină Acid clorhidric 0,01 M 272, 279 -

Sulfat de salbutamol Acid clorhidric 1% 276 -
Proprietăţile chimice şi metodele de analiză

Cu toate că au structură chimică asemănătoare (tab.1), ele diferă după proprietăţi acido-
bazice, oxido-reducătoare etc.
Proprietăţile acido-bazice. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai arillalchilaminelor şi
hidroxifenilalchilaminelor sunt baze azotoase cu gradul de bazicitate diferit.
Eliminarea bazei organice din sărurile lor. Sărurile, formate din baze organice slabe şi
acizi tari (tartric, clorhidric), sunt instabile şi uşor hidrolizează. Hidroliza în mediu bazic este
ireversibilă şi rezultă la formarea bazei organice insolubile în apă.
Baza efedrinei prezintă excepţie şi se dizolvă în apă.
Bazele Adrenalinei (Epinefrinei) şi Noradrenalinei (Norepinefrinei) sunt insolubile în apă,
dar în solutii alcaline formează fenolaţi solubili, uşor oxidabili sub influenţa oxigenului din aer. De
aceea pentru eliminarea bazei organice se utilizează soluţia amoniacală. Reacţia se efectuează în
prezenţa antioxidantului şi la rece.
Reacţii de formare a compuşilor complecşi. Fiind baze azotoase, substanţele
medicamentoase din grupul studiat interacţionează cu reactivi comuni de precipitare (tab.3).
Тabelul 3. Reacţiile unor derivaţi ai arillalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor

cu reactivi comuni de precipitare
Substanţă Reactivul Efectul analitic
Clorhidrat de efedrină Reactivul Sonnenschein (acid Precipitat galben, solubil în
fosforomolibdenic – hidroxid de amoniu
H3PO4·12MoO3·2H2O)
Derivaţii α-aminoalcoolilor formează compuşi complecşi cu sărurile cuprului (II) în mediu

bazic. Astfel, pentru identificarea Clorhidratului de efedrină este utilizată reacţia cu sulfatul de cupru
în prezenţa hidroxidului de sodiu şi eterului; stratul de eter se colorează în roşu-violet, iar cel apos
îşi menţine culoarea albastră:
Derivaţii α-aminoacizilor (Clorhidratul de fenilefrină) la fel formează compuşi complecşi

coloraţi cu sărurile de cupru.
8
Ca derivaţi fenolaţi Adrenalină (Epinefrină), Noradrenalină (Norepinefrină) şi Metildopa
formează compuşi coloraţi cu clorură fierică (III). Componenţa compusului şi culoarea lui depinde
de pH-ul soluţiilor.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietăţile reducătoare ale substanţelor din grupul
hidroxifenilalchilaminelor (Hidrotartrat de adrenalină, Hidrotartrat de noradrenalină) se majorează
brusc datorită prezenţei grupărilor hidroxile fenolice. Uşor se oxidează cu diferiţi reactivi: iod, nitrit
de sodiu. Dar, capacitatea de a se oxida depinde de unii factori: poziţia hidroxililor fenolici,
ionizarea moleculei etc.
Preparate ce prezintă о-difenoli se oxidează până la produse cu structura chinoidă (adrenocrom
şi noradrenocrom). Adrenocromul se poate de deosebit de noradrenocrom după reacţia de oxidare
cu iod 0,1 M în două soluţii tampon cu pH-ul 3,56 si pH-ul 6,5. Adrenalina formează adrenocrom în
soluţii atât cu рН-ul 3,56, cât şi pH-ul 6,5; soluţiile se coloreaşă în roşu-închis:
Adrenalină (Epinefrină) adrenocrom

Coloraţia se menţine (la рН-ul 3,56) şi după adăugarea tiosulfatului de sodiu 0,1 M.
Noradrenalina formează noradrenocromul (coloraţie rosu-violetă) doar în soluţii cu рН-ul 6,5:
Noradrenalină (Norepinefrină) noradrenocrom
Adrenalina și noradrenalina reduc argintul din soluţia amoniacală, dau reacţie pozitivă cu
reactivul Fehling.
La încălzirea adrenalinei сu iodură de potasiu-soluţie 1% şi acid ortofosforic-soluţie până la
60°С apare o coloraţie stabilă roşu-mov. Reacţia confirmă prezenţa în moleculă fenolului biatomic.
La oxidarea Efedrinei (hexacianoferat (III) de potasiu, permanganat de potasiu, ninhidrina)
se formează benzaldehida cu miros de migdale amare:
Efedrină benzaldehidă
Descompunerea hidraminică. Substanţele din grupul arilalchilaminelor se supun hidrolizei
în mediu bazic sau acid cu eliminarea aminei respective. Derivaţii α-aminoalcoolilor (ex., Efedrina)
se supun diferitor tipuri de descompunere hidraminică în funcţie de condiţiile efectuării reacţiei:
9
încălzire uscată
La încălzirea Efedrinei cu ninhidrină-soluţie în mediu bazic apare o coloraţie mov-închisă.

Reacţia poate fi efectuată în prezenţa 2,4-dinitroclorbenzenului (coloraţie galbenă):
Reacţii pentru α-aminoacizi. Către α-aminoacizi se referă Metildopa, care dă reacţia

biuretică şi ineracţionează cu ninhidrină.
Reacţia de substituţie cu 4-nitrobenzoilclorură este reacţia de grupă pentru derivaţii α-
aminoacizilor. La interacţiunea metildopei cu 4-nitrobenzoilclorură apare o coloraţie oranj:
Coloraţia şi nuanţa produsului reacției depind de condiţiile efectuării acesteia (încălzire,

adăugarea carbonatului de sodiu etc.).
Determinarea acizilor care formează săruri cu baze organice sau esteri. Pentru
identificarea ionului tartrat în sărurile Adrenalinei şi Noradrenalinei se utilizează reacţia, bazată pe
dehidratare şi oxidare ulterioară la încălzire cu acid sulfuric concentrat în prezenţa rezorcinei. La
încălzirea ionului tartrat cu acid sulfuric se obţine glioxalul şi acidul formic:
Apoi acidul formic se condensează cu trei molecule de rezorcină; rezultă obținerea compusului
aurinic cu strustura chinoidă:
compus aurinic
10
Metode de dozare
Determinarea cantitativă a derivaţilor arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor se
efectuează prin diferite metode: fizico-chimice - spectrofotomertia în UV, FEC, CSS, HPLC etc.
sau titrimetrice (titrarea acido-bazică în mediu apos şi anhidru, nitritometria, argentometria etc.).
Titrarea acido-bazică în mediu anhidru. Prin această metodă se dozează majoritatea
substanţelor din grupul arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor. Aşa, dozarea Clorhidratului
de efedrină se efectuează în mediu acidului formic la adăugarea anhidridei acetice:
Dozarea Metildopei, Adrenalinei şi Noradrenalinei se efectuează în mediu solvenţilor

protogeni, folosind ca solvent acid acetic glacial, indicator-cristal violet, se titrează cu soluţie
standard de acid percloric. Dacă preparatul este în formă de clorhidrat, titrarea se petrece în prezenţa
acetatului de mercur. Punctul de echivelenţă se determină vizual sau potenţiometric.
Proprietăţile farmacologice ale substanţelor medicamentoase cu acțiune asupra inervației

eferente - sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice).
Domeniul adrenergic are 2 componente:
- nervoasă;
- endocrină.
1. Componenta nervoasă cuprinde neuroni şi sinapse ce folosesc ca neurotransmiţători
următoarele catecolamine:
 Noradrenalină sau Norepinefrină este neurotransmiţător la nivelul sinapselor simpatice
terminale şi al unor sinapse din SNC;
 Adrenalină sau Epinefrina acţionează la nivelul unor sinapse din SNC;
 Dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice din sistemul limbic,
sistemul extrapiramidal şi hipotalamus) şi sinapse din periferie (în teritoriul vaselor
splanhnice şi renale).
2. Componenta endocrină cuprinde glanda medulosuprarenală, care secretă un amestec de
Adrenalină şi Noradrenalină.
Catecolaminele se sintetizează pornind de la aminoacidul tirozină (figura 1). În citoplasma
neuronilor adrenergici tirozina este hidroxilată sub acţiunea enzimei Tirozin-hidroxilaza în dopa, iar
aceasta este decarboxilată în dopamină. În veziculele granulare din terminaţiile axonilor, prin β-
hidroxilare dopamina este transformată în noradrenalină, apoi prin N–metilarea noradrenalinei se
formează adrenalina:
11
Fig. 1. Sinteza catecolaminelor
Noradrenalina este depozitată sub formă inactivă în vezicule granulare la nivelul terminaţiilor
adrenergice. Veziculele din celulele din medulosuprarenală care conţin adrenalină sau noradrenalină
au dimensiuni mai mari. La nivelul terminaţiilor simpatice există şi neurotransmiţători liberi într-o
formă protejată de inactivarea enzimatică. Impulsul nervos sau stimularea simpatică determină
distrugerea granulelor de depozit şi eliberarea în fanta sinaptică de noradrenalină. Se produc
succesiv: depolarizarea membranei presinaptice cu influx de ioni de calciu, exocitoza veziculelor şi
eliberarea mediatorului. Noradrenalina eliberată se fixează pe receptorii adrenergici de pe suprafaţa
membranei postsinaptice. Sunt declanşate reacţii chimice în lanţ care determină efectele
corespunzătoare asupra structurilor postsinaptice.
Recaptarea noradrenalinei se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare:
1. Primul sistem: noradrenalina trece din lichidul extracelular în citoplasma neuronilor
adrenergici;
2. Al doilea sistem: este o ATP-ază proton dependentă, noradrenalina trece din citoplasmă în
veziculele de depozit.
Biotransformarea catecolaminelor este realizată de 2 sisteme enzimatice principale:
1. Catecol-O-metil-transferază (COMT), care se găseşte în citoplasmă. COMT transformă
noradrenalina sau adrenalina din lichidul extracelular şi noradrenalina sau adrenalina din
sânge, în normetanefrină (în cazul noradrenalinei) şi metanefrină (în cazul adrenalinei). În
continuare, aceşti 2 produşi intermediari, sub acţiunea monoaminooxidazei (MAO) sunt
transformaţi în acidul vanililmandelic (acid 3-metoxi, 4-hidroxi mandelic), ce va fi eliminat
prin urină.
2. Monoaminooxidaza (MAO), care se găseşte la nivelul mitocondriilor din butonii presinaptici.
MAO dezaminează oxidativ noradrenalina, rezultând acidul dihirdroximandelic. Acidul
dihirdroximandelic este transformat sub acţiunea COMT în acid valinilmandelic, ce se va
elimina prin urină.
În intestin, catecolaminele administrate pe cale orală, sunt inactivate în mare parte prin reacţii
catalizate de sulfataze ale florei intestinale.
12
Receptorii adrenergici se împart în 2 clase mari:
Receptori de tip α - se împart în 2 subclase:
1. Receptori α1
2. Receptori α2
Receptori de tip β – se împart în 3 subclase:
1. Receptori β1
2. Receptori β2
3. Receptori β3
I. Receptorii de tip α adrenergici
1. Receptorii α1 – sunt receptori cuplaţi cu proteina G ce activează fosfolipaza C. Cuplarea
mediatorilor cu receptorii α1 mai pot activa: fosfolipaza A2 – hidrolizează acidul arahidonic şi iniţiază
producerea de prostaglandine şi leucotriene; fosfolipaza D – se formează acid fosfatidic.
Activarea receptorilor α1 provoacă efecte α1 adrenergice:
- vasoconstricţie cutanată, pe mucoase, renală şi splanhnică.
- contracţia capsulei splenice;
- contracţia musculaturii tractului genito-urinar;
- midriază prin contracţia muşchiului radiar al irisului;
- relaxarea musculaturii tubului digestiv;
- hiperglicemie prin glicogenoliză şi gluconeogeneză.
2. Receptorii α2 – sunt cuplaţi cu proteine Gi ce inhibă adenilatciclaza şi duce la scăderea
concentraţiei de AMPc.
Receptorii α2 sunt de 3 feluri: presinaptici, postsinaptici, extrasinaptici (nesinaptici).
Efectele activării receptorilor α2 presinaptici - inhibă eliberarea de noradrenalină.
Efectele activării receptorilor α2 postsinaptici:
– relaxează musculatura netedă a tractului gastrointestinal;
– stimularea secreţiei salivare;
– inhibarea secreţiei de insulină;
– inhibarea secreţiei de renină;
– scăderea intensităţii procesului de lipoliză la nivelul adipocitelor.
Receptorii α2 extrasinaptici – se găsesc la nivelul plachetelor sanguine, iar stimularea lor
produce agregare plachetară.
II. Receptorii de tip β adrenergici
Receptorii β adrenergici – sunt cuplaţi cu proteinele G, iar activarea lor provoacă stimularea
adenilatciclazei → se formează o cantitate crescută de AMPc care activează proteinkinaze adenilat
dependente.
Efectele stimulării receptorilor β1:
- stimulează activitatea cardiacă, cu creşterea contracţiei miocardice şi tahicardie;
- stimularea SN, anxietate;
- lipoliză şi creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi în sânge.
Efectele stimulării receptorilor β2:
- relaxează musculatura netedă bronşică cu bronhodilataţie;
- relaxează musculatura netedă a tractului genito-urinar;
- creşte secreţia de renină, insulină şi glucagon;
- relaxează musculatura netedă vasculară (din muşchii striaţi);
- provoacă tremor al extremităţilor;
- stimulează gluconeogeneza hepatică, glicogenoliza hepatică şi musculară cu creşterea
glicemiei.
13
Efectele stimulării receptorilor β3 - sunt mai puţin cunoscute; provoacă lipoliză cu eliberare
de acizi graşi din ţesutul adipos.
Relaţii structură-activitate pentru preparatele domeniului adrenergic
R1 R2 R3
1. Prezenţa structurii feniletilamine condiţionează efectul simpatomimetic direct.
2. Prezenţa grupei aminice alifatice libere condiţionează efectele terapeutice α1, α2, β1 adrenergice
(Noradrenalină).
3. Substituţia grupei amine alifatice duce la apariţia efectelor terapeutice α 1, α2, β1, β2 adrenergice
(Adrenalină).
4. Substituţia grupei amine alifatice cu structuri alchilice superioare: izopropil, izobutil duce la
micşorarea efectelor á şi mărirea efectelor β, în special â2 (Salbutamol), iar substituţia cu
radicalul fenil contribuie la mărirea efectelor β2 de circa 200 ori.
5. Prezenţa grupelor hidroxile fenolice în poziţiile 3 şi 4 în inelului benzenic condiţionează
efectele terapeutice α, iar în poziţiile 3 şi 5 – efectele terapeutice β.
6. Prezenţa grupelor hidroxile fenolice contribuie la scăderea lipofilităţii substanţei
medicamentoase şi respectiv la mărirea hidrofilităţii. Se măreşte solubilitatea acestor
substanţe în apă, ceea ce a dus la apariţia formelor farmaceutice lichide.
7. Substituţia la atomul de carbon din poziţia α contribuie la prelungirea duratei de acţiune a
substanţelor medicamentoase, datorită inhibiţiei MAO.
8. Substituţia la atomul de carbon din poziţia β cu gruparea hidroxilică condiţionează efectul
adrenomimetic, iar lipsa grupei hidroxilice în această poziţie (Dopamina) contribuie la
scăderea efectelor β, efectele α fiind prezente, dar de o durată mai scurtă.
Clasificarea farmacologică a substanţelor medicamentoase

Există substanţe medicamentoase care activează sau blochează receptorii adrenergici,
reprezentând agoniştii sau antagoniştii din domeniul adrenergic.
A. Simpatomimeticele (stimulante adrenergice, adrenomimetice) sunt substanţe care provoacă
efecte asemănătoare celor ale stimulării nervilor simpatici acţionând agonist la nivelul sinapselor
simpatice terminale.
Marea majoritate a simpatomimeticelor au în structura lor un nucleu feniletilaminic. La
catecolanime (adrenalină, noradrenalină), la nucleul feniletilaminic se mai adaugă 2 grupări OH-
fenolice în poziţiile 3 şi 4. Aceste grupări permit fixarea la receptorii adrenergici determinând
efectele α şi β adrenergice.
Lipsa unui OH- reduce efectele, mai ales pe cele β, iar absenţa ambilor OH- (la amfetanimă şi
efedrină) conferă proprietăţi simpatomimetice indirecte.
14
I. Simpatomimeticele directe – acţionează direct asupra receptorilor adrenergici α şi β
membranari; unele au efecte predominant α, altele au efecte predominant β adrenergice.
II. Simpatomimeticele indirecte – pătrund în terminaţiile simpatice şi eliberează noradrenalina
în fanta sinaptică, acţionând prin intermediul ei.
După acţiunile farmacologice, simpatomimeticele se împart în 3 grupe:
1. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate, care au acţiuni α şi β adrenergice;
2. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive şi vasoconstrictoare – cu acţiuni α-
adrenergice şi β1-adrenergice;
3. Simpatomimetice folosite ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare şi relaxante uterine,
care au acţiuni β2 adrenergice.
I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate:
Hidrotartrat de epinefrină (Adrenalină). Are o moleculă instabilă, uşor oxidabilă;
administrată oral, este distrusă în mare parte, în tubul digestiv şi în ficat. Injectată subcutanat se
absoarbe lent din cauza vasoconstricţiei locale. În organism este inactivată prin acţiunea COMT şi
MAO şi prin recaptare.
Efectele:
 vasoconstricţie în teritoriul cutanat şi al mucoaselor;
 vasodilataţie pe musculatura striată, cerebrală şi coronară;
 stimulează proprietăţile cordului;
 efect bronhodilatator;
 relaxează musculatura netedă digestivă, cu excepţia sfincterelor;
 relaxează vezica şi contractă sfincterul vezical;
 midriază;
 creşte glicemia, metabolismul oxidativ şi valorile metabolismului bazal.
Indicaţii: utilizarea terapeutică este limitată datorită acţiunii brutale şi a spectrului larg.
Principala indicaţie este şocul anafilactic, urmărindu-se stimularea inimii, creşterea tensiunii
arteriale, bronhodilataţie, îndepărtarea edemului mucoasei traheobronşice. În tratamentul crizei de
astm bronşic este utilizată în injecţii subcutanate. În aplicaţii locale, este folosită în scop decongestiv
şi antihemoragic.
Reacţii adverse: Adrenalina este o substanţă cu potenţial toxic; dozele terapeutice injectate
subcutanat pot provoca anxietate, palpitaţii, leşin; dozele mari → hipertensiune brutală, accidente
vasculare, aritmii grave, până la fibrilaţie ventriculară. Injectată produce uneori ischemie locală prin
vasoconstricţie excesivă.
Mod de administrare: injecţii subcutanate 0, 1 mg/ml. Mai rar se foloseşte calea i.v. şi se
injectează lent 0,1 - 0,5 mg cu multă prudenţă.
Clorhidrat de efedrină este un alcaloid a cărui structură chimică presupune prezenţa unui
hidroxil alcoolic, a unui substituent metil la carbonul α al catenei laterale şi la gruparea amină; nu
conţine hidroxil fenolic. Aceste particularităţi fac ca molecula să fie solubilă, să treacă uşor prin
membrane, să nu fie degradabilă la nivel intestinal. Efedrina are durată prelungită de acţiune, atinge
concentratia maximă în plasmă în aproximativ 2-4 ore dupa administrarea orală. Timpul de
înjumătăţire plasmatică în cazul efedrinei este de 4.5-8 ore.
Acţionează prin mecanism indirect, eliberând noradrenalină din terminaţiile simpatice, şi
acţionează în mică măsură pe receptorii adrenergici.
Efectele:
 vasoconstrictor, cu creşterea tensiunii arteriale; efectul este lent, cu durată mare şi mai puţin
intens decât cel al adrenalinei;
 stimulează inima;
15
 provoacă stimulare psihomotorie cu îndepărtarea senzaţiei de oboseală;
 bronhodilatator mai puţin intens decât adrenalina;
Indicaţii: se foloseşte limitat în tratamentul unor stări hipotensive, astm bronşic, în miastenia
gravis. Nu poate fi folosită timp îndelungat: după 7-10 zile apar fenomene de tahifilaxie (fenomen de
toleranță rapidă a organismului față de un medicament a cărui eficacitate descrește pe măsură ce se
inmultesc crizele, obligând ca dozele să crească).
Reacţii adverse: anxietate, insomnie, uneori palpitaţii.
Mod de administrare: subcutanat (fiole de 10 mg şi 50 mg) , oral (comprimate 50 mg), local pe
tegumente şi mucoase (soluţii 1 %) ca decongestiv.
II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive şi vasoconstrictoare
Hidrotartrat de norepinefrină (noradrenalină)
Efectele:
 vasoconstrictoare în teritoriile cutanate, ale mucoaselor cu consecinţe hipertensive;
 efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip β 1 este în mare parte mascat
prin reflexe cardioinhibitoare (declanşate de creşterea tensiunii arteriale) şi prin rezistenţa
periferică crescut.
Indicaţii: este utilă în tratamentul colapsului.
Reacţii adverse: dozele mari pot creşte mult tensiunea arterială cu risc de accidente cerebrale,
cardiace, vasculare. În cazul perfuziei prelungite, întrerupte brusc, poate surveni hipotensiunea
arterială. Provoacă uneori fenomene ischemice, în regiunea venei în care este perfuzată. Pentru
evitarea acestui fapt, este necesară infiltrarea locală de fentolamină care împiedică vasoconstricţia.
Mod de administrare: nu se administrează oral (este polară); se administrează în perfuzie
intravenoasă lentă (soluţie 4 mg la 1000 ml).
Clorhidrat de dopamină (Dofamină) stimulează atât receptorii adrenergici cât şi pe cei
dopaminergici din periferie.
Efectele:
 creşte forţa contractilă a miocardului crescând debitul cardiac (efect β1 adrenergic);
 scade rezistenţa periferică, producând vasodilataţie mezenterică şi renală (efecte
dopaminergic);
 dozele mari măresc rezistenţa periferică totală prin efect vasoconstrictor α adrenergic.
Se foloseşte sub formă de perfuzie i.v. mai ales în şoc cardiogen.
III. Simpatomimetice folosite ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare şi relaxante uterine
au acţiuni β2 adrenergice fiind utile în astmul bronşic, afecţiuni vasculospastice periferice sau în
iminenţa de avort sau de naştere prematură.
Structural, conţin un substituent voluminos la gruparea amină care nu permite fixarea pe
receptorii α.
Bromhidrat de fenoterol (Birotec) este un compus necatecolaminic cu efect
bronhodilatator (are predoninant acţiune β2 adrenergică; acţiunea β1 cardiostimulatoare este foarte
slabă). Molecula este stabilă; efectul este durabil. Principala indicaţie este astmul bronşic.
B. Simpatolitice
Simpatoliticele sunt substanţe care inhibă funcţia sinapselor adrenergice.
Sunt clasificate în:
I. Blocantele adrenergice, sau inhibitoare adrenergice sau adrenolitice – blochează direct
receptorii adrenergici, împiedicând astfel efectele substanţelor simpatomimetice şi efectele stimulării
simpaticului.
16
II. Neurosimpatolitice sau blocantele terminaţiilor adrenergice – acţionează pe terminaţiile
simpatice periferice şi epuizează depozitele de noradrenalină sau împiedică eliberarea mediatorului
chimic.
LUCRUL PRACTICAL STUDENȚILOR

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere”
şi „Solubilitate”.
Datele de redat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitatea substanțelor după
indicii indicaţi mai sus.
Sarcina 2. De efectuat determinarea calităţii substanţelor medicamentoase
1. Hidrotartrat de adrenalină (Hidrotartrat de epinefrină)

1. 1. Identificare.
1.1.A. Reacţia pentru hidroxil fenolic: 5 mg preparat (hidrogenotartrat de epinefrină) se
dizolvă în 5 ml apă, se adaugă o picătură clorură de fier (III); apare o coloraţie verde de smarald;
care virează în roşu-vişiniu la adăugarea unei picături de amoniac, apoi virează în roşu-portocaliu.
1.1.B. Reacţia de formare adrenocromului: la 1 ml soluţie 0,2% se adaugă 5 ml tampon
hidrgenotartrat cu рН 3,56 şi 2 ml iod 0,1 M; se lasă pentru 5 minute, apoi se amestecă cu 3 ml
tiosulfat de sodiu 0,1 M. Colorație roşie-întunecată (deosebire de norepinefrină) se menţine. Se
repetă determinarea cu 10 ml soluţie tampon cu pH 6,5; apare o coloraţie roşu-mov.
1.1.C. Reacţia de oxidare cu iodat de potasiu (nitrit de sodiu): la 1 ml soluţie
hidrogenotartrat (clorhidrat) de epinefrină sau hidrogenotartrat (clorhidrat) de norepinefrină se
adaugă 2 ml iodat de potasiu 1% (sau nitrit de sodiu 10%, proaspăt preparată) şi se încălzeşte cu
precauţie. Peste 3-4 minute apare coloraţie roşie, datorită formării produselor de oxidare, unul din
care este adrenocrom (noradrenocrom).
1.1.D. Reacţia pentru ionul tartrat: soluţia preparatului (1:100) dă reacţie caracteristică
pentru ionul tartrat. La 1 ml solutie hidrogenotartrat de noradrenalină se adaugă un cristal de clorură
de potasiu, 0,5 ml alcool şi se freacă cu bagheta de sticlă pereţii eprubetei; se formează un precipitat
cristalin alb, solubil în acizi minerali diluaţi şi soluţii de baze alcaline.
1.2. Dozare:
1.2.A. Metoda de titrare anhidră. Circa 0,15 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 20 ml
acid acetic anhidru, se adaugă cristal violet în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0,1
mol/l până la colorația verde-albăstruie.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,03333 g hidrotartrat de adrenalină.
2. Hidrotartrat de noradrenalină (Hidrotartrat de norepinefrină)

2.1. Identificare.
2.1.A. Reacţia pentru hidroxil fenolic: reacţia cu clorură de fier (III) (Vezi. 1.1.А).
2.1.B. Reacţia de formare a noradrenocromului: la 1 ml soluţie 0,1% a preparatului se
adaugă 5 ml soluţie tampon hidrogenotartrat cu рН 3,56 până la volumul de 10 ml şi se adaugă 1 ml
iod 0,1 M, se lasă pentru 5 minute, apoi se adaugă 2 ml tiosulfat de sodiu 0,1 M. Soluţia trebuie să
fie incoloră sau roz-pal (deosebire de adrenalină, care dă o coloraţie roşu-mov). Se repetă
determinarea cu 10 ml soluţie tampon cu pH 6,5; se formează o coloraţie roşu-mov.
17
2.1.C. Reacţia pentru ionul tartrat: soluţia preparatului (1:100) dă reacţie caracteristică
pentru ionul tartrat (Vezi 1.1.D).
2.2. Dozare.
2.2.A. Metoda de titrare anhidră. Circă 0,15 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 30 ml
acid acetic anhidru, se adaugă 10 ml dioxan, metiloranj şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l în
dioxan până la culoarea roşu-violetă.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,03355 g hidrotartrat de norepinefrină.
3. Clorhidrat de dopamină (dofamină)

3.1. Identificare.
3.1.A. Reacţia pentru hidroxil fenolic: 0,01 g preparat se dizolvă în 2 ml apă şi se adaugă
0,5 ml clorură de fier (III); apare o coloraţie verde.
3.1.B. Reacţia pentru ion clorură: 0,02 g preparat se dizolvă în 1 ml apă, se acidulează cu
acid azotic şi se adaugă 0,2 ml nitrat de argint; se formează un precipitat alb cazeos, solubil în
amoniac.
3.2. Dozare.
3.2.A. Metoda de titrare anhidră. 0,4 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 50 ml acid
acetic anhidru. Se adaugă 0,2 ml soluţie naftobenzeină în acid acetic anhidru (indicator) şi se titrează
cu acid percloric 0,1 M (virajul culorii – de la galben-portocaliu la verde).
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,05420 g C26H28ClN5O6.
4. Clorhidratul de fenilefrina ( Mesatonum)

4. 1. Identificare.
20
4.1.A. Putere rotatorie specifică: [ α ] D = de la −430 până la −470, (soluţia apoasă 2%,
recalculat la substanţă anhidră).
4.1.B. Reacţia cu sulfatul de cupru (II): 0,01 g preparat se dizolvă în 1 ml apă şi se adaugă
0,05 ml sulfat de cupru şi 1 ml hidroxid de sodiu; apare o coloraţie albastră. La agitarea acestei
soluţii cu 1 ml de eter, stratul de eter se colorează în roşu-violet, dar stratul apos îşi menţine
coloraţie albastră.
4.1.C. Reacţia pentru ion clorură. Substanţa (circă 0,002 g clor-ion) dă reacţie pozitivă
pentru ionul de clor.
4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda potentiometrică (alcalimetrică). 0,15 g preparat (masă exactă) se dizolvă
într-un amestec format din 0,5 ml acid clorhidric şi 80 ml alcool (96%). Se titrează cu hidroxid de
sodiu în alcool 0,1 M. Punctul de echivalență este determinat potențiometric. 1 ml hidroxid de sodiu
în alcool 0,1 M corespunde la 0,02037 g C9H14ClNO2.
5. Clorhidratul de clonidină (Clofelina)

5. 1. Identificare.
5.1.A. Spectrul IR al clonidinei trebuie să corespundă cu spectrul probei standard în
dispersie de comprimate cu bromură de potasiu.
5.1.B. Spectrul UV al soluţiei 0,03% în acid clorhidric 0,1 M prezintă două maxime: la 271
nm şi la 278 nm.
5.1.C. Reacţia pentru ion clorură: Substanţa (circă 0,002 g clor-ion) dă reacţie pozitivă
pentru ionul de clor.
5.2. Dozare.
18
5.2.A. Metoda alcalimetrică. 0,2 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 70 ml alcool (96%).
Se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M în alcool. Punctul de echivalență este determinat
potențiometric.
1 ml hidroxid de sodiu în alcool 0,1 M corespunde la 0,02666 g C9H10Cl3N3.
5.2.B. Determinarea clorurii. Metoda de combustie în balonul cu oxigen. 0,1 g (masă
exactă) preparat se arde, cum e descris în monografia „Mineralizarea halogenilor şi a sulfului legaţi
organic” (FR Х, pag. 1023), folosind în calitate de lichid absorbant amestec format din 20 ml apă şi
1 ml hidroxid de sodiu. Pereţii balonului se spală cu 20-30 ml apă, se acidulează cu acid azotic, se
adaugă 20 ml nitrat de argint 0,1 M şi se filtrează. Precipitatul se spală cu 10 ml acid azotic. La
filtrat se adaugă alăuni de fier amoniacale şi se titrează cu tiocianat de amoniu 0,1 M până la
coloraţie brună.
1 ml nitrat de argint 0,1 M corespunde la 0,003545 g clor, care în preparatul prealabil uscat
trebuie să fie cel puţin 30,2% şi cel mult 31,4%.
6. Sulfat de salbutamol
6.1. Identificare.
6.1.A. Spectrul IR al salbutamolului trebuie să corespundă cu spectrul probei standard în
6.1.B. Spectrul UV al soluţiei 0,008% în acid clorhidric 1% prezintă un maxim la 276 nm.
6.1.C. Reacţia сu aminopyrazolonă (aminofenazone). 0,01 g preparat se dizolvă în 50 ml
tetraborat de sodiu 2%. Se adaugă 1 ml aminopyrazolonă, 10 ml cloroform şi 10 ml hexacianoferat
(III) de potasiu 2%. Se agită și se lasă să se separe. Stratul de cloroform se colorează în ro șu-
portocaliu.
6.2. Dozare.
6.2.A. Metoda de titrare anhidră. 0,2 g preparat se dizolvă în 30 ml acid acetic anhidru şi
se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalență este determinat potențiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,02393 g C13H21NO3.
7. Bromhidrat de fenoterol (Birotec)

7. 1. Identificare.
7.1.A. Spectrul IR al bromhidratului de fenoterol trebuie să corespundă cu spectrul probei
standard în dispersie de comprimate cu bromură de potasiu.
7.1.B. Spectrul UV al soluţiei 0,01% în acid clorhidric diluat prezintă un maxim la 275 nm.
7.1.C. Reacţia pentru brom-ion. Substanţa dă reacţie pozitivă pentru ionul de brom.
7.1.D. Reacţia сu aminopyrazolonă (aminofenazone). 0,01 g preparat se dizolvă în 50 ml
tetraborat de sodiu 2%. Se adaugă 1 ml soluţie aminopyrazolonă, 10 ml 2% soluţie hexacianoferat
(III) de potasiu şi 10 ml cloroform. Se agită și se lasă să se separe. Stratul de cloroform se colorează
în roșu-brun.
7.2. Dozare.
7.2.A. Metoda argentometrică. 0,6 g substanţă (masa exactă) se dizolvă în 50 ml apă, se
adaugă 5 ml acid nitric diluat, 25,0 ml nitrat de argint 0,1 M şi 2 ml sulfat de amoniu-fer (III)-
soluţie. Se titrează cu tiocianură de amoniu 0,1 M, la agitare intensă, până la colorație oranj. Paralel
se efectuează proba de control.
1 ml nitrat de argint 0,1 M corespunde la 0,03843 g C17H22BrNO4.
19
8. Clorhidrat de efedrină
8.1. Identificare.
8.1.A. Reacţia cu sulfatul de cupru (II): 0,01 g preparat se dizolvă în 1 ml apă, se adaugă
0,1 ml sulfat de cupru şi 1 ml hidroxid de sodiu; apare o coloraţie albastră. La agitarea acestei soluţii
cu 1 ml de eter, stratul de eter se colorează în roşu-violet, stratul apos rămâne albastru.
8.1.B. Reacţia de formare a benzaldehidei: 0,05 g preparat se dizolvă în 1ml apă, se adaugă
un cristal de fericianură de potasiu şi se încălzeşte până la fierbere; se percepe miros de
benzaldehidă.
8.1.C. Reacţia pentru ion clorură: 0,01 g preparat se dizolvă în 2 ml apă, se adaugă 0,5 ml
acid azotic diluat şi 0,5 ml nitrat de argint; se formează un precipitat alb cazeios, solubil în amoniac.
8.2. Dozare.
8.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă la
încălzire în 10 ml acid acetic anhidru, după răcire se adaugă 5 ml acetat de mercur (II), cristal violet
în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0,1 M până la coloraţie albastră.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,02017 g clorhidrat de efedrină.

Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Scrieţi denumirile latine, române şi chimice a substanţelor medicamentoase din grupul studiat.
2. Explicaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase din grupul studiat şi
importanţa acestora pentru identificarea şi dozarea preparatelor.
20
3. Caracterizaţi influenţa stereoizomeriei asupra activiţăţii farmacologice în rândul substanţelor
4. Demonstraţi exemple ce confirmă apartenenţa clorhidratului de efedrină baze azotoase.
5. Enumeraţi metodele de identificare a atomilor de halogeni legaţi covalent în molecula
clorhidratului de clonidină. Metodele de dehalogenare.
6. Demonstraţi posibilitatea utilizării reacţiei de descompunere hidraminică cu determinarea
ulterioară a produselor de hidroliză în analiza derivaţilor arilalchilaminelor şi
hidroxifenilalchilaminelor (identificarea, gradul de puritate, dozarea).
7. Enumeraţi metodele de dozare utilizate în analiza substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor (titrimetrice, fizico-chimice). Descrieți
principiile de bază metodelor susnumite.

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente - sistemul nervos simpatic
(adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice). Caracteristica generală. Metode de analiză.
1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrări de

laborator.
2. Rezolvarea problemelor de situație:
2.1. Prin ce reacţiile se poate deosebi Hidrotartratul de noradrenalină de Clorhidrat de
dopamină?
2.2. Indicaţi grupele funcţionale în structura chimică a Sulfatului de salbutamol şi
propuneţi reacţiile de identificare pentru ele.
2.3. Explicaţi particularităţile dozarii Clorhidratului de nafazolină prin metoda de titrare
anhidră. Scrieţi chimismul reacţiei.
2.4. Explicaţi particularităţile dozarii Bromhidratului de fenoterol (Birotec) prin metoda
argentometrică. Scrieţi chimismul reacţiei.
2.5. Prin ce reacţiile se poate fi deosebit Clorhidratul de xilometazolină de Metildopa?
3. Rezolvarea problemelor de calcul:
3.1. Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a Sulfatului de salbutamol (Mr 239,3) prin metoda
de titrare anhidră.
Calculați masa molară echivalentă a Sulfatului de salbutamol, titrul şi volumul
teoretic de soluţie standardă 0,1 M (K=1,01), care se va consuma la titrarea a 0,1987 g
preparat.
3.2. Scrieţi chimismul determinării cantitative a Clorhidratului de dopamină (Dofamină)
(Мr 189,6) prin metoda titrării anhidre. Explicaţi alegerea solventului. Numiţi
indicatorul (denumirea, virajul culorii în punctul de echivalenţă).
21
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active dacă la
titrare 0,3985 g Clorhidratului de dopamină s-au consumat 9,2 ml 0,1 M soluţie
standardă (К=1,01).
3.3. Scrieţi chimismul determinării cantitative a Clorhidratului de efedrină (Мr 201,70) prin
metoda titrării anhidre. Explicaţi alegerea solventului. Numiţi indicatorul (denumirea,
virajul culorii în punctul de echivalenţă).
Corespunde oare conţinutul Clorhidratului de efedrină în proba de analizat dacă la
titrare 0,1008 g Clorhidratului de efedrină s-au consumat 8,9 ml 0,1 M soluţie standardă
(К=1,02). Conţinutul Clorhidratului de efedrină în substanţă 99,0 %.
Bibliografie
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
22
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente -

sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatolitice (adrenolitice,
adrenoblocante), neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți).
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Antagoniștii adrenergici (numiți și blocante adrenergice sau agenți simpatolitici) se leagă la
adrenoreceptori dar nu declanșează efectele celulare uzuale mediate de receptori. Aceste
medicamente acționează prin atașare reversibilă sau ireversibilă la receptori, prevenind astfel
activarea acestora de către catecolamine endogene. La fel ca agoniștii, antagoniștii adrenergici sunt
clasificați în funcție de afinitățile lor relative pentru receptorii α și β din sistemul nervos periferic.
Aceste medicamente interferă cu funcțiile sistemului nervos simpatic. Numeroși antagoniști
adrenergici au roluri importante în medicina clinică, în principal pentru tratamentul afecțiunilor
sistemului cardiovascular.
Medicamentele care blochează adrenoreceptori α afectează profund presiunea sanguină.
Deoarece controlul simpatic vascular se realizează în mare parte prin acțiunile agoniste ale
receptorilor α-adrenergici, blocarea acestor receptori reduce tonusul simpatic al vaselor de sânge,
scăzând astfel rezistența vasculară periferică. Acest efect produce tahicardie reflexă, declanșată de
scăderea presiunii sanguine. Magnitudinea răspunsului depinde de tonusul simpaticindividual la
momentul administrării medicamentului.
Toate β-blocantele disponibili pentru uz medical sunt antagoniști competetivi. Beta-blocantele
neselective acționează atât la nivelul receptorilor β1 cât și a celor β2, în timp ce antagoniștii β
cardioselectivi blochează în principal receptorii β1. Aceste medicamente diferă între ele și în ceea ce
privește activitatea simpatommimetică, efectele SNC, blocada receptorilor sinaptici, vasodilatația și
caracteristicele farmacocinetice. Deși toate β-blocantele scad presiunea sanguină la pacienții cu
hipertensiune, acestea nu induc hipotensiune postulară, deoarece adrenoreceptorii α rămân
funcționali. Ca urmare, controlul simpatic vascular normal este păstrat. Beta-blocantele sunt eficace
și pentru tratamentul anginei, aritmiilor cardiace, infarctului miocardic, insuficienței cardiace
congestive, hipertiroidismului și glaucomului, precum și pentru proilaxia cefaleei migrenoase.

asupra inervației eferente – sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatolitice
(adrenolitice, adrenoblocante), neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți), în
dependenţă de structura chimică, care determină obţinerea substanţei,
prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare şi administrare.


2
Medicamentele: hidrogenomaleat de ergometrină, nicergolină, metansulfonat de fentolamină,
clorhidrat de prazosin, clorhidrat de tamsulosin, clorhidrat de propranolol,
maleat de timolol, atenolol, tartrat de metoprolol, rezerpină, moxonidină.

sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatolitice (adrenolitice, adrenoblocante),
neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți).
asupra inervației eferente – sistemul nervos simpatic (adrenergic): simpatolitice
(adrenolitice, adrenoblocante), neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți).
3. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – α-adrenolitice:
hidrogenomaleat de ergometrină, nicergolină, metansulfonat de fentolamină, clorhidrat de
prazosin, clorhidrat de tamsulosin.
4. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – agenți de blocate beta-
adrenolitice (beta-blocate): clorhidrat de propranolol, maleat de timolol, atenolol, tartrat de
metoprolol.
5. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor din grupul – neurosimpatolitice (agenți
neuroblocanți): rezerpină, moxonidină.
MATERIAL INFORMATIV
(adrenergic): simpatolitice (adrenolitice, adrenoblocante), neurosimpatolitice (agenți
neuroblocanți) se clasifică în:
1. α-Adrenolitice:
 alcaloizi din ergot:
– maleat de ergometrină;
– nicergolină.
 derivați ai imidazolinei:
– metansulfonat de fentolamină.
 derivați de chinazolină:
– clorhidrat de prazosin;
3
– clorhidrat de tamsulosin.
2. Agenți de blocare beta-adrenolitice (beta-blocante):
– clorhidrat de propranolol;
– maleat de timolol;
– atenolol;
– tartrat de metoprolol.
3. Neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți):
– rezerpină;
– moxonidină.
neuroblocanți) sunt prezente în tabelul 1.
Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente - sistemul

nervos simpatic (adrenergic): simpatolitice (adrenolitice, adrenoblocante),
neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți)
1. α-Adrenolitice:
 alcaloizi din ergot:
Maleat de ergometrină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă, sau ușor
colorată.
Puțin solubil în apă, greu
solubil în alcool.
Mr 441,5
(6aR,9R)-N-[(S)-2-Hidroxi-1-metiletil]-7-metil-4,6,6a,7,8,9-
hexahidro-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamidă (Z)-butendioat
Nicergolină Pulbere fină sau granule, albă

sau gălbuie.
Practic insolubilă în apă, ușor
solubilă în clorură de metilen,
Mr 484,4
[(6aR,9R,10aS)-10a-Metoxi-4,7-dimetil-
4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidroindolo[4,3-fg]quinolin-9-il]metil 5-
bromopiridin-3-carboxilat
 derivați ai imidazolinei:
Metansulfonat de fentolamină Pulbere cristalină albă sau
aproape albă, ușor
higroscopică.
(96%), practic insolubil în
4
Mr 377,5
Metansulfonat de 3-[[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil](4-
metilfenil)amino]fenol
 derivați de chinazolină:
Clorhidrat de prazosin Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
Foarte greu solubil în apă,
greu solubil în etanol (96%) și
metanol, practic insolubil în
acetonă.
Mr 419,9
Clorhidrat de [4-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-
il](furan-2-il)metanonă
Clorhidrat de tamsulosin Pulbere albă sau aproape albă.
Greu solubil în apă, ușor
solubil în acidul formic, greu
solubil în etanol anhidru.
P. top. aproximativ 259 °C.
Mr 445,0
Clorhidrat de 5-[(2R)-2-[[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-
metoxibenzenesulfonamidă
2. Agenți de blocare beta-adrenolitice (beta-blocante):

Clorhidrat de propranolol Pulbere albă sau aproape albă.
(96%), practic insolubil în
heptan.
Mr 295,8
Clorhidrat de (2RS)-1-[(propan-2-il)amino]-3-[(naftalen-1-
il)oxi]propan-2-ol
5
Maleat de timolol Pulbere cristalină albă sau
aproape albă sau
cristale incolore.
(96%).
P. top. aproximativ 259 °C cu
descompunere.
Mr 432,5
(2S)-1-[(1,1-Dimetiletil)amino]-3-[[4-(morfolin-4-il)-
1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi]propan-2-ol (Z)-butendioate
Atenolol Pulbere albă sau aproape albă.
Greu solubil în apă, solubil în
etanol anhidru, greu solubil în
Mr 266,3
2-[4-[(2RS)-2-Hidroxi-3-[(propan-2-il)amino]propoxi]-fenil]
acetamidă
Tartrat de metoprolol Pulbere cristalină albă sau

aproape albă sau
cristale incolore.
Foarte ușor solubil în apă,
ușor solubil în etanol (96%).
Bis[(2RS)-1-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3-[(1-metiletil)amino]propan- Mr 685,0
2-ol] (2R,3R)-2,3-dihidroxibutandioat
3. Neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți):

Rezerpină Pulbere cristalină albă sau
ușor galbenă, sau cristale
mici; substanța se întunecă
lent la expunere la lumină.
Practic insolubilă în apă,
foarte greu solubilă în etanol
(96%).
Mr 609,0
Metil 11,17α-dimetoxi-18β-[(3,4,5-trimethoxibenzoil)
oxi]-3β,20α-yohimban-16β-carboxilat
Moxonidină Pulbere albă sau aproape albă.
Foarte ușor solubilă în apă,
6
puțin solubilă în metanol, greu
solubilă în clorură de metilen,
foarte ușor solubilă în
acetonitril.
Mr 241,7
4-Cloro-N-(imidazolidin-2-ilidene)-6-metoxi-2-metilpirimidin-5-
amină
NB: penru substanțele subliniate (ex. Rezerpină) este obligatoriu de cunoscut structura.

Substanțele medicamentoase cu acțiunea asupra sistemului nervos adrenergic în marea sa parte
sunt derivații arilalchilaminelor și oxifenilalchilaminelor. Rezerpina este derivatul indolului (vezi
tema: Substanţe medicamentose cu acțiune asupra sistemului nervos central: antipsihotice
(neuroleptice)); Maleatul de ergometrină și Nicergolină la fel fac parte din derivații indolului.
După aspectul exterior substanţele medicamentoase din rândul arilalchilaminelor,
oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor prezintă pulberi albe cristaline, uneori cu nuanţe gălbuie, fără
miros. Majoritatea substanţelor sunt solubile în apă şi unii în solvenţi organici.
Pentru analiza substanţelor medicamentoase din grupul studiat sunt utilizate metodele fizico-
chimice (spectrofotometria (tab. 2), polarimetria, CGL, HPLC, CSS etc.).
Tabelul 2. Condiţiile derterminărilor spectrofotometrice a unor derivaţi din grupul studiat

Lungimea de undă, nm
Substanţă Solvent
Max. Min.
Maleat de ergometrină Acid clorhidric 0,01 M 311 265-272
Nicergolină Etanol (96%) 288 251
Metansulfonat de
Apă 278 –
fentolamină
Clorhidrat de prazosin Acid clorhidric 0,1 M în metanol 330, 343
Reserpină Cloroform 268

Cu toate că au structură chimică asemănătoare (tab.1), ele diferă după proprietăţi acido-
bazice, oxido-reducătoare etc.
Proprietăţile acido-bazice. Din grupul studiat sunt baze azotoase cu gradul de bazicitate
diferit.
7
Eliminarea bazei organice din sărurile lor. Sărurile, formate din baze organice slabe şi
acizi tari (tartric, clorhidric), sunt instabile şi uşor hidrolizează. Hidroliza în mediu bazic este
ireversibilă şi rezultă la formarea bazei organice insolubile în apă.
Reacţii de formare a compuşilor complecşi. Fiind baze azotoase, substanţele
medicamentoase din grupul studiat interacţionează cu reactivi comuni de precipitare.
Determinarea acizilor care formează săruri cu baze organice sau esteri. Pentru
identificarea ionului tartrat se utilizează reacţia, bazată pe dehidratare şi oxidare ulterioară la
încălzire cu acid sulfuric concentrat în prezenţa rezorcinei. La încălzirea ionului tartrat cu acid
sulfuric se obţine glioxalul şi acidul formic:
Apoi acidul formic se condensează cu trei molecule de rezorcină; rezultă obținerea compusului
aurinic cu strustura chinoidă:
Pentru identificarea acidului maleic la fel se utilizează reacţia bazată pe dehidratare şi oxidare
ulterioară la încălzire cu acid sulfuric concentrat în prezenţa rezorcinei. Dar, efectul analitic se
obține doar la adăugarea apei de brom, pentru scindarea dublei legături; la tratarea dibromderivatului
al acidului maleic cu acid sulfuric se obține acidul glioxilic:
Apoi acidul glioxilic se condensează cu două molecule de rezorcină; rezultă obținerea

compusului aurinic cu strustura chinoidă:
8
Apare o colorație de nuanțe diferite de la maro-roșcat până la albastru-violaceu.
Reacția neoficinală: identificarea acidului maleic după punctul de topire; substanța
medicamentoasă se tratează cu acid sulfuric, acesta fiind mai puternic, substituie acidul maleic,
formând sulfat. Acidul maleic se extrage cu eter și după evaporarea solventului se determină punctul
de topire al acidului maleic (128 0C – 133 0C).
Metode de dozare
Determinarea cantitativă a compușilor din grupul studiat se efectuează prin diferite metode:
fizico-chimice - spectrofotomertia în UV, HPLC etc sau titrimetrice (titrarea acido-bazică în mediu
anhidru etc.).
Tabelul 2. Metodele de determinare cantitativă utilizate pentru dozarea preparatelor din grupul
studiat ( conform Ph. Eur. 10.0)
Determinarea
Substanţă Metoda Soluție standard punctului de
echivalență
Acido-bazică în mediu anhidru
Maleat de ergometrină 0,1M HClO4 Potențiometric
(solvent – acid acetic anhidru)
Acido-bazică în mediu anhidru Potențiometric
Nicergolină 0,1 M HClO4
(solvent – acetonă)
0.1 M Hidroxid de Potențiometric
Metansulfonat de Acido-bazică în mediu anhidru
tetrabutilamoniu
fentolamină (solvent – 2-propanol)
în 2-propanol
Clorhidrat de (solvent – amestec: acid formic
0,1 M HClO4
tamsulosin anhidru, acid acetic anhidru și
anhidridă acetică)
Clorhidrat de prazosin (solvent – amestec: acid formic 0,1 M HClO4
anhidru și anhidridă acetică)
Clorhidrat de Acido-bazică în mediu hidro- 0,1 M NaOH Potențiometric
9
propranolol organic (solvent – etanol)
Maleat de timolol 0,1 M HClO4
Atenolol 0,1 M HClO4
Tartrat de metoprolol 0,1 M HClO4
Reserpină UV, 388 nm
Moxonidina HPLC
mai sus.
1. Rezerpină
1.1. Identificare.
1.1.B. Spectrul în ultraviolet și vizibil (Ph. Eur. 10.0).20,0 mg se dizolvă în cloroform și se
diluează până la 10 ml acelazi solvent. 1,0 ml din soluţia obţinută se diluează cu alcool la 100 ml
(96%) într-un balon cotat. Se examinarează immediat.
Interval spectral: 230-350 nm.
Absorbție maximă:la 268 nm.
Absorbanță specifică la absorbția maximă: 265 până la 285. În intervalul 288-295 nm, curba
arată ușor absorbție minimă urmată de un umăr sau o ușoară absorbție maximă; peste acest interval,
specificul absorbanta este de aproximativ 170.
1.1.C. Reacţia cu molibdat de sodiu (Ph. Eur. 10.0). La aproximativ 1 mg substanţă se adăugă
0,1 ml amestec format dintr-o soluție de molibdat de sodiu 1 g/l R în acidsulfuric R. Se produce o
coloraţie galbenă care devine albastru în decurs de 2 minute.
1.1.D. Reacţia cu vanilina (Ph. Eur. 10.0). La 1 mg preparat se adaugă 0,2 ml soluţie vanilină
în acid clorhidric; peste 2 minute apare coloraţie roz.
1.1.E. Reacţia cu p-dimetilbenzaldehida (Ph. Eur. 10.0). Circa 0,0005 g rezerpina se
amestecă cu 0,005 g p-dimetilaminobenzaldehidă şi 0,2 ml acid acetic glacial, se adaugă 0,2 ml acid
sulfuric; apare coloraţie verde. Apoi se adaugă 1 ml acid acetic glacial, coloraţia virează în roşu.
1.1.F. Reacţia cu oxidant. 1 mg preparat se dizolvă în 2 ml alcool 95%, se adaugă 1 ml soluţie
acid sulfuric 0,5 M şi 0,5 ml soluţie nitrit de sodiu 0,1 M, peste 1-2 minute apare fluorescenţă verde.
1.2. Dozare.
10
1.2.A. Metoda de titrare anhidră (Ph. Eur. 10.0). Alcaloizi totali. Se dizolvă 0,500 g într-un
amestec format din 6 ml anhidridă acetică R și 40 ml acid acetic anhidru R. Se titrează cu acid
percloric 0,1 M, determinând punctul final potențiometric (2.2.20).
1 ml acidpercloric 0,1 Meste echivalentcu 60,9 mg din total alcaloizi.
1.2.B. Metoda spectrofocolometrică (Ph. Eur. 10.0). Reserpină. Soluțiile se protejează de
lumină. Se umectează 25,0 mg rezerpină cu 2 ml de etanol (96%) R, se adaugă 2 ml acid
sulfuric0,25 M și 10 ml alcool (96%) R și se încălzeşte ușor până la dizolvare. Se răce ște și se
diluează până la 100,0 ml cu alcool (96 %) R, într-un balon cotat. Se diluează 5,0 ml din solu ție
obţinută la 50,0 ml cu alcool (96%) R, într-un balon cotat. Se prepară o soluție de referință în același
mod folosind 25,0 mg de reserpină CRS. Se plasează a câte 10,0 ml din fiecare solu ție separat în 2
tuburi de fierbere, se adaugă câte 2,0 ml acid sulfuric 0,25 M și 2,0 mL soluție nitrit de sodiu R
proaspăt preparată 3 g/l. Se amestecă și se încălzește într-o baie de apă la 55 °C timp de 35 min. Se
răcește, se adaugă 1,0 ml dintr-un produs proaspăt preparat 50 g/l soluție de acid sulfamic R și se
diluează la 25,0 ml cu alcool (96%) R. Se măsoară absorbanțaa fiecării soluții la 388 nm, folosind ca
lichid de compensare 10,0 ml din aceeași soluție pregătită în același timp în același mod, dar
omițând azotitul de sodiu.
Se calculează conținutul de C33H40N2O9 din absorbanțe măsurate și concentrațiile soluțiilor.
1.2.C. Metoda titrării în mediu anhidru. 0,3 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10 ml acid
acetic anhidru şi se titrează cu soluţie acid percloric 0,1 M până la coloraţie verde (indicator cristal
violet).
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,06087 gС33Н40N2О9, caretrebuie să fie cel puţin
98,5% şi cel mult 101,0%raportat la substanţa uscată.
2. Mesilat de fentolamină
2.1. Identificare.
2.1.A. Spectrul IR al mesilatului de fentolamina trebuie să corespundă cu spectrul probei
standard.
2.1.B. Reacţia de eliminare a dioxodului de sulf. 0,5 g substanţă se amestecă cu 0,2 g
hidroxid de sodiu, se încălzeşte până la fuziune și continuă încălzirea timp de câteva secunde. Se
lasă să se răcească și se adaugă 0,5 ml de apă caldă, apoi se acidulează cu acid clorhidric diluat. Se
elimină dioxidul de sulf, colorând hârtia de iod-amidon în albastru.
2.1.C. Punct de topire: 178-182 oC (Ph. Eur. 10.0)
2.2. Dozare.
2.2.A. Metoda potenţiometrică. Circă 0,3 g substanţă (masă exactă) se dizolvă în 100 ml
propanol-2. Se titrează în fluxul de nitrogen cu hidroxid de tetrabutilamoniu 0,1 M în propanol-2.
Punctul de echivalenţă se determina potențiometric utilizând un electrod indicator de sticlă și un
electrod de referință calomel, ce conține soluție saturată de clorură de tetrametilamoniu propanol-2.
1 ml hidroxid de tetrabutilamoniu în propanol-2 0,1 M este echivalent la 37,75 mg
C18H23N3O4S.
3. Clorhidrat de prаzosin
11
3.1. Identificare.
3.1.A. Spectrul IR al clorhidratului de prazosin trebuie să corespundă cu spectrul probei
standard în dispersie de comprimate cu clorură de potasiu.
3.1.B. Reacţia pentru ionul de clor: 0,002 g substanţa se dizolvă în 2 ml apă. Soluţie dă
reacţie pozitivă pentru cloruri.
3.2. Dozare.
3.2.A. Metoda de titrare anhidră. 0,35 g preparat (masă exactă) se dizolvă în amestec de
20 ml acid formic anhidru şi 30 ml acid acetic anhidru. Se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul
de echivalență se determină potențiometric.
4. Clorhidrat de propranolol (Anaprilin)

4.1. Identificare.
4.1.A. Determinarea punctului de topire a propranolului-bază: 0,2 g preparat se dizolvă
în 6 ml apă şi se adaugă soluţie hidroxid de sodiu până la reacţie alcalină şi se extrage cu eter (câte 5
ml de două ori). Extracţia eterică se spală cu apă până la reacţie neutră, după fenolftaleină, apoi se
filtrează prin sulfat de sodiu anhidru şi se evaporă. Precipitatul obţinut se usucă la 50 0С; temperatura
de topire 92-96 0С.
4.1.B. Reacţia pentru ionul de clorură: 0,3 g preparat se dizolvă în 10 ml apă, se
acidulează cu acid azotic şi se adaugă 0,15 ml soluţie nitrat de argint; se formează un precipitat alb
cazeos, solubil în amoniac.
4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda de titrare anhidră. Circă 0,2 g preparat (masă exactă) se dizolvă la
încălzire (circa 40 oС), în 30 ml acid acetic anhidru şi 10 ml soluţie acetat de mercur (II) şi se
titrează cu acid percloric 0,1 M până la apariţia culorii violete, în prezenţa indicatorului –
metiloranj.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,02958 g clorhidrat de propanolol, care în preparat
trebuie să fie cel puţin de 99,0 % şi cel mult 101,0 %.
5. Atenolol
5.1. Identificare.
5.1.A. Spectrul IR al atenololului trebuie să corespundă cu spectrul probei standard în
5.1.B. Spectrul UV al soluţiei 0,1% în metanol prezintă doua maxime: la 275 nm şi 282
nm.
5.1.C. Punct de topire: 152-155 oC (Ph. Eur. 10.0)
5.2. Dozare.
5.2.A. Metoda de titrare anhidră. Circa 0,2 g substanţă (masa exactă) se dizolvă în 80 ml
acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalență este determinat
potențiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,02663 g C14H22N2O3.
12
Tabelul 3. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2.
1. Scrieţi denumirile latine, române şi chimice a substanţelor medicamentoase din grupul studiat.
2. Explicaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase din grupul studiat şi
importanţa acestora pentru identificarea şi dozarea preparatelor.
3. Caracterizaţi influenţa stereoizomeriei asupra activiţăţii farmacologice în rândul substanţelor
4. Enumeraţi metodele de identificare a atomului de halogen legat covalent în molecula
nicergolinei. Metodele de dehalogenare.
5. Demonstraţi posibilitatea utilizării reacţiei de descompunere hidraminică cu determinarea
ulterioară a produselor de hidroliză în analiza derivaţilor arilalchilaminelor şi
hidroxifenilalchilaminelor (identificare, gradul de puritate, dozare).
6. Enumeraţi metodele de dozare utilizate în analiza substanţelor medicamentoase din grupul
studiat (titrimetrice, fizico-chimice). Descrieți principiile de bază metodelor susnumite.

neuroblocanți). Caracteristica generală. Metode de analiză.
13
1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrări de
laborator.
2.1. Prin ce reacţiile se poate deosebi Hidrogenomaleatul de ergometrină de Clorhidrat de
prazosină?
2.2. Indicaţi grupele funcţionale în structura chimică a Nicergolinei şi propuneţi reacţiile
de identificare pentru ele.
2.3. Explicaţi particularităţile dozarii Clorhidratului de prazosină prin metoda de titrare
anhidră. Scrieţi chimismul reacţiei.
2.4. Explicaţi particularităţile dozarii clorhidratului de propanolol prin metoda
argentometrică. Scrieţi chimismul reacţiei.
2.5. Prin ce reacţiile se poate fi deosebit Clorhidratul de tamsulosin de Tartratul de
metoprolol?
3.1. Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a Clorhidratului de prazozină (Mr 419,9) prin
metoda de titrare anhidră.
Calculați masa molară echivalentă a Clorhidratului de prazozină, titrul şi volumul teoretic de
soluţie standardă 0,1 M (K 1,01), care se va consuma la titrarea a 0,1987 g preparat.
3.2. Scrieţi chimismul determinării cantitative a Clorhidratului de propranolol (М r 295,8)
prin metoda titrării anhidre. Explicaţi alegerea solventului și posibilitatea determinării punctului
de echivalenţă.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active dacă la
titrare a 0,3985 g Clorhidratului de propranolol s-au consumat 13,38 ml 0,1 M soluţie
standardă (К 1,01).
3.3. Scrieţi chimismul determinării cantitative a Clorhidratului de tamsulosin (М r 445,0)
prin metoda titrării anhidre. Explicaţi alegerea solventului și posibilitatea determinării punctului
de echivalenţă.
Corespunde oare conţinutul Clorhidratului de tamsulosin în proba de analizat dacă la titrare
0,3508 g Clorhidratului de tamsulosin s-au consumat 7,9 ml 0,1 M soluţie standardă (К 1,02).
Conţinutul Clorhidratului de tamsulosin în substanţă 98,5 – 101,0%.
Bibliografie
14
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
15
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentoase cu acțiune antihistaminică

Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică-III” pentru studenţii anului IV
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Histamina este o amină biogenă, constituent normal al țesuturilor vegetale și animale. În
organism se formează prin decarboxilarea enzimatică a histidinei. Histamina se depozitează sub o
formă inactivă în special în țesuturi (în mastocite), de unde poate fi eliberată prin intervenția a
diferiți factori: fizici, chimici, biologici. Țesuturile bogate în mastocite (pielea, mucoasa bronșică,
mucoasa gastro-intestinală), conțin cantități relativ mari de histamină.
Efectele histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici: H 1, H2 și H3.
Receptorii H1 sunt situați în majoritatea organelor și țesuturilor, iar principalele efecte ale stimulării
acestora sunt: vasodilatația la nivelul microcirculației, creșterea permeabilității capilare cu edeme,
bronhoconstricția, creșterea secreției lacrimare și salivare, hipotensiunea arterială etc. Receptorii H 2
sunt localizați preponderent la nivelul mucoasei gastrice, stimularea acestora determinând stimularea
secreției gastrice. Receptorii H3 sunt predominant presinaptici. Activarea receptorilor H3, larg
distribuiți în SNC, modulează sinteza de histamină și eliberarea sa în SNC. Receptorii H 3 sunt
distribuiți și în tractul gastrointestinal, arborele pulmonar și sistemul cardiovascular.
Antihistaminicele clasice, actualmente cunoscute sub denumirea de blocante H1, sunt
compuși de sinteză care blochează competitiv receptorii histaminergici de tip H 1, împiedicând
efectele caracteristice ale histaminei. O altă grupă de antihistaminice, introduse in terapeutica
ulterior - blocantele H2, care impiedică efectele excitosecretorii gastrice ale histaminei, fiind indicate
pentru tratamentul bolii ulceroase.

medicamentelor antihistaminice, în dependenţă de structura chimică, care determină
Pentru studierea temei se acordă o lucrare practică.

Medicamentele: Clorhidrat de difenhidramină, Clorhidrat de prometazină, Maleat de
clorfeniramină, Diclorhidrat de cetirizină, Clorhidrat de ciproheptadină,
Loratadina, Desloratadina, Ketotifen, Clorhidrat de ranitidină, Famotidină,
Clorhidrat de cimetidină.

1. Caracteristica generală, clasificarea preparatelor antihistaminice.
2. Dependenţa proprietăţilor farmacologice de structura chimică a preparatelor antihistaminice.
3. Obţinerea şi metodele de analiză a medicamentelor antihistaminice: Clorhidrat de
difenhidramină, Clorhidrat de prometazină, Maleat de clorfeniramină, Diclorhidrat de
cetirizină, Clorhidrat de ciproheptadină, Loratadina, Desloratadina, Ketotifen, Clorhidrat de
ranitidină, Famotidină, Clorhidrat de cimetidină.
2
4. Poziţiile generale a metodelor de analiză fizico-chimice: spectrofotometria, fotocolorimetria,
polarimetria.
5. Condiţii de conservare în funcţie de structura chimică a preparatelor antihistaminice.
6. Caracteristica farmacologică a medicamentelor antihistaminice.
MATERIAL INFORMATIV
Structura chimică generală a antihistaminicelor H1:
unde:
– Ar1 și Ar2 sunt nuclee cu caracter aromatic (fenil, fenil substituit, heteroaril etc.);
– X: -C-O-; C; N;
– (CH2)n: lanț de atomi de carbon; de obicei etil;
– substituenții de la atomul de azot sunt de obicei radicali alchilici mici (în general metil) sau
atomul de azot poate face parte dintr-un hetereciclu (pirolidină, piperidină);
– cele două nuclee aromatice (Ar1 și Ar2) pot fi unite printr-o punte, rezultând derivați triciclici
(fenotiazine, dibenzocicloheptadiene).
Clasificarea medicamentelor antihistaminice, după structura chimică
1. Antihistaminice H1
 Derivați ai etanolaminei
Clorhidrat de difenhidramină
 Derivaţi ai fenotiazinei
Clorhidrat de prometazină
 Derivaţi ai propilaminei
Maleat de clorfeniramină
 Derivaţi ai piperazinei
Diclorhidrat de cetirizină
 Derivaţi ai piperidinei
Clorhidrat de ciproheptadină
Loratadina
Desloratadina
Ketotifen
3
2. Antihistaminice H2
Cimetidină
Clorhidrat de ranitidină
Famotidină
Tabelul 1. Preparatele medicamentoase din grupul preparatelor antihistaminice H1 și H2

Antagoniști al receptorilor histaminici H1 (antihistaminice H1)
Derivați ai etanolaminei (eteri aminoalchilici sau aminoalchileteri)
Clorhidrat de difenhidramină Pulbere cristalină albă, cu gust amar.
Ușor solubil în apă, alcool şi cloroform.
Diphenhydramini hydrochloridum
Dimedrol Mr 291,8
clorhidrat de 2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetil-
etilamină
Derivaţi ai fenotiazinei
Clorhidrat de prometazină Pulbere cristalină, slab gălbuie, fără miros.
Prometazini hydrochloridum Foarte ușor solubil în apă, ușor solubil în
etanol și cloroform.
Mr 320,9
clorhidrat de (2RS)-N,N-dimetil-1-(10H-
fenotiazin-10-il)propan-1-amină
Derivaţi ai propilaminei
Maleat de clorfenamină Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Ușor solubil în apă, solubil în etanol (96%).
Mr 390,9
Maleat de (3RS)-3-(4-clorfenil)-N,N-dimetil-3-
(piridin-2-il)propan-1-amină
Derivaţi ai piperazinei
4
Diclorhidrat de cetirizină Pulbere albă sau aproape albă.
Cetirizini dihydroclorhidum Ușor solubil în apă, practic insolubil în acetonă
și în clorură de metilen.
Mr 461,8
Diclorhidrat de (RS)-2-[2-[4[(4-clorofenil)
fenilmetil]piperazin-1-il]etoxi]acid acetic
Derivaţi ai piperidinei
Loratadină Pulbere cristalină, albă sau aproape albă.
Loratadinum Practic insolubilă în apă, ușor solubilă în
acetonă și în metanol.
Mr 382,9
Etil 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-
benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-
iliden)piperidine-1-carboxilat
Clorhidrat de ciproheptadină Pulbere cristalină albă sau ușor galbenă.
Cyproheptadini hydrochloridum Foarte puțin solubil în apă, ușor solubil în
metanol, puțin solubil în etanol (96%).
Mr 350,9
Clorhidrat de 4-(5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-
ilidene)-1-metilpiperidină sesquihidrate
5
Desloratadină Pulbere albă sau aproape albă.
Desloratadinum Foarte greu solubilă sau practic insolubilă în
apă, ușor solubilă în etanol (96%), foarte puțin
solubilă sau foarte greu solubilă în heptan.
Mr 310,8
8-Cloro-11-(piperidin-4-ilidene)-6,11-dihidro-
5Hbenzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridină
Hidrogenofumarat de ketotifenă Pulbere cristalină fin albă sau galben-maroniu.
Puțin solubil în apă, puțin solubil în metanol,
practic insolubil în heptan.
Mr 425,5
4-(1-Metilpiperidin-4-ilidene)-4,9-dihidro-
10Hbenzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]tiofen-10-one
hidrogen (E)-butenedioat
Antagoniști al receptorilor histaminici H2 (antihistaminice H2)

Clorhidrat de ranitidină Pulbere cristalină albă sau galben pal.
Ranitidini hydrochloridum Ușor solubil în apă, puțin solubil sau foarte
puțin solubil în etanol anhidru, foarte puțin
solubil în clorură de metilen.
Există forme polimorfe.
Mr 350,9
clorhidrat de N-[2-[[[5-(dimetilamino)metil]
furan-2-il]metil]sulfanil]-etil]-N′-metil-2-
nitroetene-1,1-diamină
Famotidină Pudră cristalină sau cristale, alb sau alb-gălbui.
Famotidinum Foarte greu solubilă în apă, ușor solubilă în
acid acetic glacial, foarte greu solubilă în
etanol anhidru, practic insolubilă în acetat de
etil. Se dizolvă în acizi minerali diluați.
Există forme polimorfe.
Mr 337,5
3-[[[2-[(Diaminometilen)amino]tiazol-4-il]
metil]sulfanil]- N′-sulfamoilpropanimidamidă
6
Clorhidrat de cimetidină Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Cimetidini hydrochloridum Ușor solubil în apă, puțin solubil în alcool
anhidru.
Mr 288,8
Clorhidrat de 2-ciano-1-metil-3-[-2-[[(5-metil-
1H-imidazol-4-il)metil]sulfanil]etil]guanidină

După proprietăţile fizice preparatele medicamentoase din grupul substanțelor
antihistaminice, sunt pulberi microcristaline albe sau aproape albe, cu nuanță galben-pal, sau
cristale incolore, fără miros. Formele acide nu se dizolvă în apă, dar sunt solubile în solvenţii
organici. Sărurile sunt solubile bine în apă.
VIZ (fig. 1, 2), polarimetria, cromatogtafia pe strat subțire etc. Acestea sunt aplicate nu doar pentru
studierea proprietăților, dar și cu scopul identificării și determinării cantitative a preparatelor
medicamentoase din grupul substanțelor antihistaminice.
Figura 1. Spectrul UV al Clorhidratului de prometazină
7
Figura 2. Spectrul IR al Clorhidratulului de prometazină

substanțelor pure.

Proprietățile chimice ale preparatelor medicamentoase din grupul substanțelor
antihistaminice sunt determinate de particularitățile structurale ale moleculelor și totodată de
prezența grupelor funcționale. Proprietățile chimice ale acestor grupe, se determină prin efectuarea
reacțiilor chimice adecvate, pentru a determina autenticitatea lor.
Pentru confirmarea identității, pot fi utilizate reacții care nu sunt incluse în monografiile
farmacopeice.
Marea majoritate a medicamentelor studiate, reprezintă săruri ale acidului clorhidric
(Diclorhidrat de cetirizină, Clorhidrat de ranitidină și etc.), de aceea în DAN se recomandă
efectuarea identificării ionilor de clor, prin reacția cu soluția de AgNO3 cu formarea unui precipitat
alb cazeos:
Cl- + AgNO3  AgCl +NO3-
În structura majorității preparatelor medicamentoase din grupul studiat
sunt prezente grupe amine, secundară sau terțiară, care pot fi considerate drept derivați de amoniac,
în care doi sau trei atomi de hidrogen sunt înlocuiți cu radicali de hidrocarburi:
amoniac grupa amină secundară grupa amină terțiară
Grupările amine secundare și terțiare pot fi de asemenea reprezentate de un heteroatom de

azot (secundar, terțiar), care face parte din heterociclul substanței medicamentoase:
clorhidrat de prometazină
8
În toate cazurile enumerate mai sus, atomul de azot are o singură pereche de electroni
nedivizați și oferă compușilor proprietăți bazice, rezistența cărora depinde de natura radicalilor și a
grupărilor atomice legate cu atomul de azot.
În practica medicinală, preparatele medicamentoase din grupul substanțelor
antihistaminice, care conțin grupări amine secundare sau terțiare, sunt utilizate sub formă de săruri și
mai rar – în formă de baze (Famotidină).
Prezența grupelor susnumite, oferă compușilor proprietăți bazice și explică posibilitatea de
a forma, cel mai des, compuși colorați cu acizii, săruri a metalelor grele, ioduri complexe ( Reacții cu
reactivi (alcaloizi generali) de precipitare), greu solubile în apă; reacțiile se efectuează în prezența
acidului clorhidric, chiar și în soluții foarte diluate.
Reactivii utilizați în aceste scopuri sunt de obicei împărțiți în două grupe:
 reactivi, care formează săruri simple: acidul picric; tanina, etc.:
acid picric
 reactivi, care formează săruri complexe: soluție de iod în iodură de potasiu (KI 3) –
reactivul Lugol, Vagner sau Buschard (diferența este în concentrația de iod și iodură
de potasiu); soluție de iodură de bismut în iodură de potasiu (K[BiI 4]) – reactivul
Dragendorff; soluție de iodură de mercur în iodură de potasiu (K2[HgI4]) – reactivul
Mayer:
 R3N∙HCl + nI2 + KI → R3N∙ nI2∙HI ↓ + KCl
R3N∙HCl + KBiI4 → [R3N]∙HBiI4 ↓ + KCl
Aceste reacții pot fi incluse în DAN atât cu scopul determinării identită ții, cât și pentru alte
cercetări (determinarea gradului de puritate, pentru identificarea compușilor chimici cu conținut de
azot terțiar prin cromatografia pe strat subțire).
Metode de dozare
Structura chimică a preparatelor medicamentoase din grupul substanțelor antihistaminice dă
posibilitatea de aplicare a variatelor metode chimice de determinare cantitativă (tab. 2).
Tabelul 2. Metodele posibile pentru determinarea cantitativă a preparatelor

medicamentoase din grupul substanțelor antihistaminice
Substanţa medicamentoasă Denumirea metodelor DAN

Clorhidrat de Alcalimetria în mediu hidro-
Ph. Eur.8.0
difenhidramină organic
Titrarea potențiometrică -
Ph. Eur.8.0
Clorhidrat de prometazină alcalimetria în mediu hidro-
organic
9
Substanţa medicamentoasă Denumirea metodelor DAN
Alcalimetria în mediu hidro- Ph. Eur.8.0
Diclorhidrat de cetirizină
organic
Neutralizarea în mediu anhidru Ph. Eur.8.0
Loratadină
HPLC Ph. Eur.8.0
Clorhidrat de ranitidină Alcalimetria în mediu apos Ph. Eur.8.0
Famotidină Neutralizarea în mediu anhidru Ph. Eur.8.0
Titrarea potențiometrică -
Clorhidrat de cimetidină alcalimetria în mediu hidro- Ph. Eur.8.0
organic
Majoritatea preparatelor din grupul substanțelor antihistaminice posedă proprietăți bazice

slabe, de aceea pentru acești compuși este folosită metoda de neutralizare în mediu anhidru în
mediul solvenților protogeni.
Fixarea punctului de echivalență se efectuează în majoritatea cazurilor prin metoda
potențiometrică.
De exemplu, dozarea Famotidinei se efectuează prin metoda de neutralizare în solvenţi
anhidri, soluţie titrantă – acidul percloric, solvent – acidul acetic anhidru, indicator – cristal violet:
Famotidină
Determinarea cantitativă se efectuează nu numai de partea farmacologic activă a moleculei, ci

și de resturile acide care formează săruri.
Punctul de echivalență se determină potențiometric.
Caracteristica farmacologică a medicamentelor antihistaminice

Antihistaminicele blocante H1 sunt indicate în tratamentul unor manifestări alergice ca:
dermatoze alergice, rinite și conjuctivite alergice, înțepături de insecte, alergii medicamentoase sau
alimentare. Ele impiedică efectul bronhoconstrictor și stimularea altor mușchi netezi de către
histamină. De asemenea, sunt inhibate și efectele circulatorii ale histaminei - permeabilizarea
capilarelor și vasodilatația la nivelul microcirculației. Analogiile structurale cu medicamente din alte
grupe farmacodinamice determină probabil legarea și de alte tipuri de receptori specifici, ceea ce
explică unele efecte centrale și vegetative.
10
Se disting două categorii de antihistaminice H 1: clasice (generația I, „de noapte”) și moderne
(generația II, „de zi”), care diferă, în special, prin capacitatea substanțelor de a traversa bariera
hematoencefalică și prin selectivitatea lor față de receptori.
Primii reprezentanți ai acestei clase se caracterizează printr-o lipofilie ridicată, care le permite
traversarea cu ușurință a barierei hematoencefalice și perturbarea transmisiei histaminergice la nivel
central. În plus, selectivitatea lor este redusă, blocând și alți receptori (α- adrenergici, muscarinici,
serotoninergici). De aceea, prezintă o serie de reacții adverse precum sedare intensă, tulburări de
vedere, uscăciunea gurii, amețeli etc. Reprezentanții moderni realizează concentrații centrale
minime, fiind substrat pentru glicoproteina P, pompa de eflux exprimată la nivelul barierei
hematoencefalice. Totodată, ei prezintă selectivitate ridicată pentru receptorii histaminergici H 1 și o
eficacitate superioară.
Antihistaminicele H2 la fel, ca și antihistaminicele blocante H1, sunt compusi de sinteza care
blocheaza receptorii histaminici H2. Ele impiedică efectele excitosecretorii gastrice ale histaminei,
fiind indicate pentru tratamentul bolii ulceroase. Actiune antihistaminica H 2 (antisecretor gastric) se
manifestă prin impiedicarea fixarii histaminei pe receptorii H2, astfel inhibă efectul excitosecretului
gastric al histaminei.

mai sus.
1. Clorhidrat de prometazină
1.1. Identificare.
1.1.B. Cromatogtafia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
1.1.C. Reacţia cu acid nitric (Ph. Eur.8.0). 0,1 g substanţă se dizolvă în 3 ml apă, se adaugă
1 ml soluție acid nitric. Se formează un precipitat care se dizolvă rapid, se obține soluție roșie, ce
virează în portocaliu și apoi galben.
Se încălzește până la fierbere. Soluția devine portocalie și se formează precipitat roșu-
portocaliu.
1.1.D. Reacția pentru ionul clorură (Ph. Eur.8.0). 2 ml soluţie substanţă (1:100) dau
reacţia pentru ionii de clor.
1.2. Dozare.
1.2.A. Metoda de neutralizare (Eur. Ph. 8.0). 0,250 g substanţă se dizolvă în amestec
format din 5 ml acid clorhidric 0,01 M și 50 ml alcool. Se efectuează o titrare poten țiometrică,
utilizând hidroxid de sodiu 0,1 M. Se citește volumul adăugat între cele două puncte de inflexiune.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,03209 g C17H21ClN2S.
Conţine cel puţin 99,0% şi cel mult 101,0% (raportat la substanța uscată).
11
2. Diclorhidrat de cetirizină
2.1. Identificare.
2.1.A. Spectrul IR (Ph. Eur.8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
2.1.B. Spectrul în UV (Ph. Eur.8.0) al soluţiei 0,002% în 10,3 g/l acid clorhidric trebuie să
prezinte maximum la 231 nm. Absorbanța specifică prin maximum este 359-381 (substanța uscată).
2.1.C. Cromatogtafia pe strat subțire (Ph. Eur.8.0).
2.1.D. Reacția pentru ionul clorură (Ph. Eur.8.0). 2 ml soluţie Clorhidrat de cetirizină
(1:100) dau reacţia pentru ionii de clor.
2.2. Dozare.
7.2.A. Metoda acido-bazică în mediu hidro-organic (Ph. Eur.8.0). 0,10 g substanţă se
dizolvă în 70 ml amestec format din apă și acetonă (30:70). Se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M.
Punctul de echivalență este determinat potențiometric. Paralel se petrece proba control.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,01539 g C21H27Cl3N2O3.
3. Loratadină
3.1. Identificare.
3.1.A. Spectrul IR (Eur. Ph. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
3.2. Dozare.
3.2.A. Metoda de neutralizare în mediu anhidru (Ph. Eur.8.0). 0,300 g substanţă se
dizolvă în 50 ml acid acetic anhidru. Se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalen ță este
determinat potențiometric.
4. Clorhidrat de ranitidină
4.1. Identificare.
4.1.B. Reacția pentru ionul clorură (Ph. Eur.8.0.) 2 ml soluţie substanţă (1:100) dau reacţia
pentru ionii de clor.
4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda de neutralizare (Ph. Eur.8.0). 0,300 g substanţă se dizolvă în 35 ml apă. Se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M. Punctul de echivalență este determinat potențiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,03509 g C13H23ClN4O3S.
5. Famotidină
5.1. Identificare.
5.2. Dozare.
5.2.A. Metoda de neutralizare în mediu anhidru (Ph. Eur.8.0). 0,120 g substanţă se dizolvă
în 60 ml acid acetic anhidru. Se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalență este
determinat potențiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,01687 g C8H15N7O2S3.
12
6. Clorhidrat de cimetidină
6.1. Identificare.
6.1.B. Spectrul în UV și VIZ (Eur. Ph. 8.0) al soluţiei 0,0015% în acid clorhidric 0,1 M
prezintă un maxim la 232 nm, absorbanța specifică fiind 345-380 (substanța uscată).
Se dizolvă 70 mg în acid sulfuric 0,2 M și se diluează până la 100 ml, într-un balon cotat. 2 ml
soluție obținută se diluează cu același solvent la 100 ml, într-un balon cotat. Soluția prezintă un
maxim la 218 nm; absorbanța specifică este 650-705.
6.1.C. Cromatogtafia pe strat subțire (Eur. Ph. 8.0).
6.1.D. Reacția pentru ionul clorură (Ph. Eur.8.0.) 2 ml soluţie substanţă (1:100) dau reacţia
pentru ionii de clor.
6.2. Dozare.
6.2.A. Metoda de neutralizare (Eur. Ph. 8.0). 0,200 g substanţă se dizolvă în amestec
format din 5 ml acid clorhidric 0,01 M și 5 ml alcool. Se efectuează o titrare poten țiometrică,
utilizând hidroxid de sodiu 0,1 M. Se citește volumul adăugat între cele două puncte de inflexiune.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,02888 g C10H17ClN6S.
7. Clorhidrat de difenhidramină
7.1. Identificare.
7.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Eur.Ph. 8.0).
7.1.B. Spectrul în UV al soluţiei 0,05% în alcool trebuie să prezinte trei maxime: la 253 nm,
la 258 nm şi la 264 nm (Eur.Ph. 8.0).
7.1.C. Punct de topire. 1680C – 1720C (Eur.Ph. 8.0).
7.1.D. Formarea sărurilor de oxoniu. Pe sticlă de ceas se aplică 3-4 picături acid sulfuric
concentrat şi se adaugă 0,02 g Clorhidrat de difenhidramină. Apare o coloraţie galbenă-deschis,
care trece treptat în roşu-cărămiziu. La adăugarea câtorva picături de apă coloraţia dispare.
7.1.E. Reacția cu acid azotic concentrat și acid sulfuric concentrat. La 0,01 g Clorhidrat
de difenhidramină se adaugă 2 ml amestec, format din 1 ml acid azotic concentrat şi 9 ml acid
sulfuric concentrat. Se adaugă cu picătura 5 ml apă, la amestecare permanentă şi răcire. Coloraţia
trece în cafeniu, galben şi apoi în oranj. După agitarea soluţiei cu 3 ml cloroform, stratul de
cloroform se colorează în violet.
7.1.F. Reacția pentru ionul clorură. 2 ml soluţie Clorhidrat de difenhidramină (1:100) dau
reacţia pentru ionii de clor (Eur.Ph. 8.0).
7.2. Dozare.
7.2.A. Metoda de neutralizare în mediu hidro-organic (Eur.Ph. 8.0). 0,250 g substanţă se
dizolvă în 50 ml alcool și se adaugă 5 ml acid clorhidric 0,01 M. Se titrează potențiometric cu
soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l. Punctul de echivalență este determinat potențiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,02918 g C17H22ClNO. Conţine cel puţin 99,0% şi
cel mult 101,0% Clorhidrat de difenhidramină (raportat la substanța uscată).
13
denumirea raţională; substanţe analizate) fizico-chimice; formula de calcul
substanţe analizate) calitatea substanţei analizate în baza

1. Principiile de clasificare a substanțelor medicamentoase din grupul preparatelor

antihistaminice.
2. Scrieți formulele de structură a substanțelor din grupul preparatelor antihistaminice. Indicați
grupele funcționale care își manifestă proprietățile acido-bazice a substanțelor studiate.
3. Scrieți formulele de structură a substanțelor din grupul preparatelor antihistaminice, în
structura cărora este prezentă grupa amină terțiară. Explicați acțiunea acestei grupe asupra
proprietăților chimice a substanțelor utilizate în analiză.
4. Particularităţile determinării halogenilor legaţi covalent în moleculele preparatelor din grupul
preparatelor antihistaminice.
6. Descrieţi metodele posibile de determinare cantitativă a medicamentelor din grupul
substanțelor antiihistaminice (chimice, instrumentale etc.).
7. Explicaţi determinarea cantitativă a preparatelor, prin metoda de titrare în mediu anhidru cu
utilizarea solvenţilor protogeni şi protofili.
8. Explicaţi determinarea cantitativă a preparatelor din grupul substanțelor antihistaminice,
prin metoda de neutralizare în mediu anhidru. Indicați condițiile efectuării și metodele
determinării punctului de echivalență. Scrieți chimizmul reacţiilor. Exemplu.
9. Caracterizaţi corelaţia între structuta chimică şi prioprietăţile farmacologice, în dependenţă
de subtituenţi şi caracterul legăturilor chimice.
14
«Substanţe medicamentose cu acțiune antihistaminică»
1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrări i de
laborator.
2.1. Numiți grupele funcționale care participă în reacții cu reactivi generali de precipitare.
Numiți preparatele din tema studiată, pentru care reacția dată este pozitivă. Scrieți
chimismul reacțiilor. Specificați efectul analitic.
2.2. Scriţi chimismul reacţiei de dozare a Clorhidratului de prometazină (Mr 320,9) după
metoda titrare potențiometrică (Eur. Ph. 8.0). Explicaţi alegerea solventului.
De calculat volumul teoretic de soluţie standard 0,1 M (K=1,01) ce se va consuma
la titrarea 0,2500 g preparat. Conţinutul Clorhidratului de prometazină în substanță cel
puţin 98,5% şi cel mult 101,0% raportat la substanța uscată.
2.3. Scrieţi chimismul dozării a Diclorhidratului de cеtirizină (Мr 461,8) prin metoda de
neutralizare (Eur. Ph. 8.0). Explicaţi condițile titrării şi metoda de determinare
punctului de echivalență.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul şi volumul teoretic soluţiei standard 0,1
M (К=1,009) care se va consuma la titrarea 0,0979 g de substanţă. Conţinutul
Diclorhidratului de cеtirizină în substanță 99,5% raportat la substanța uscată. Pierderile
prin uscare a probei de analizat 0,15%.
2.4. Scrieţi chimismul reacţiei dozării a Loratadinei (Мr 382,9) prin metoda de titrare în
mediu anhidru (Ph. Eur.7.0). Explicaţi condițile titrării şi metoda determinării
punctului de echivalență.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active, dacă la
titrare s-au cheltuit 7,83 ml soluţie standard 0,1 M (K=1,009), masa probei luate pentru
analiză 0,3006 g. Pierderile prin uscare a probei de analizat 0,36%.
Corespunde oare conţinutul (%) Loratadinei prevederilor DAN, dacă conţinutul
substanţei active trebuie să fie cel puţin de 98,5% şi cel mult 101,5% (raportat la
substanța uscată).
Bibliografie
1. Suport de Curs la Chimie Farmaceutică.
6. Hațieganu, E., Strecoza, C. Chimie farmaceutică. – București: Editura Medicală, vol. II,
2008. P. 215-247.
15
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente:

parasimpatomimetice; parasimpatolitice; parasimpatolitice
musculotrope; blocante neuromusculare; simpatomimetice;
simpatolitice; neurosimpatolitice.
Substanţe medicamentoase cu acțiune antihistaminică.
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Sistemul nervos autonom (SNA), împreună cu sistemul endocrin, coordonează reglarea și
integrarea funcțiilor organismului. Sistemul endocrin trimite semnale către țesuturile țintă prin
variația concentrațiilor sanguine ale hormonilor. Prin contrast, sistemul nervos își exercită influența
prin transmiterea rapidă de impulsuri electrice de-a lungul unor fibre nervoase care se termină la
celule efectoare ce răspund în mod specific la eliberarea neurotransmițătorilor. Acești agenți
autonomi acționează prin stimularea unor porțiuni ale sistemului nervos autonom sau prin blocarea
nervilor autonomi.
Medicamente al căror efect terapeutic primar are la bază mimarea sau modificarea funcțiilor
sistemului nervos autonom sun numite medicamente autonome și sunt împărțite în două grupuri, în
funcție de neuroni implicați în mecanismul lor de acțiune: medicamente colinergice și medicamente
adrenergice.
Farmacistul trebuie să cunoască proprietăţile fizico-chimice a substanţelor medicamentoase
şi să le poată aplica în rezolvarea problemelor.

medicamentelor cu acțiune asupra inervației aferente: parasimpatomimetice;
parasimpatolitice; parasimpatolitice musculotrope; blocante neuromusculare;
simpatomimetice; simpatolitice; neurosimpatolitice; substanţe medicamentoase cu
acțiune antihistaminică, în dependenţă de structura chimică, care determină
Scopuri determinate
1. De a obţine deprinderi în efectuarea analizei substanţelor medicamentoase din tema dată
prin aprecierea comparativă a proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.
2. Să poată determina calitatea medicamentului conform cerinţelor DAN.


1. Caracteristica generală, clasificarea preparatelor cu acțiune asupra inervației aferente:
parasimpatomimetice; parasimpatolitice; parasimpatolitice musculotrope; blocante
neuromusculare; simpatomimetice; simpatolitice; neurosimpatolitice.
asupra inervației aferente: parasimpatomimetice; parasimpatolitice; parasimpatolitice
musculotrope; blocante neuromusculare; simpatomimetice; simpatolitice;
neurosimpatolitice.
2
3. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor parasimpatomimetice (colinomimetice,
agenți colinergici):
 cu acțiune directă: Clorhidrat (Nitrat) de pilocarpină;
 cu acțiune indirectă: Metilsulfat de neostigmină.
4. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor parasimpatolitice (colinolitice, agenți
anticolinergici):
 substanțe naturale: Sulfat de atropină, Hidrobromură de homoatropină, Tartrat de
platifilină;
 derivați de sinteză: Bromură de ipratropiu, Clorhidrat de trihexifenidil.
5. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor parasimpatolitice musculotrope
(spasmolitice musculotrope): Clorhidrat de papaverină, Clorhidrat de drotaverină.
6. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor – blocante neuromusculare (curarizante):
Bromură de pipecuroniu.
7. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor simpatomimetice (alfa-adrenomimetice):

 α1 - adrenomimetice: Clorhidrat de fenilefrină;
 α2- adrenomimetice periferice: Clorhidrat de nafazolină;
 α2- adrenomimetice centrale: Metildopa.
8. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor simpatomimetice (beta-adrenomimetice):
 β1- adrenomimetice: Clorhidrat de clonidină;
 β2- adrenomimetice: Sulfat de salbutamol, Bromhidrat de fenoterol;
 α- și β - adrenomimetice: Tartrat (Clorhidrat) de adrenalină, Tartrat (Clorhidrat) de
noradrenalină;
 simpatomimetice: Clorhidrat de efedrină;
 dopaminomimetice: Clorhidrat de dopamină.
9. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor simpatolitice (adrenolitice,
adrenoblocante):
 α-adrenolitice: Maleat de ergometrină, Clorhidrat de prazosin;
 beta- adrenolitice ( beta-blocante): Clorhidrat de propranolol, Atenolol.
10. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor neurosimpatolitice (agenți neuroblocanți):
Rezerpină.
11. Caracteristica generală, clasificarea preparatelor cu acțiune antihistaminică.
3
antihistaminică.
13. Obținerea și metodele de analiză medicamentelor antihistaminice: Clorhidrat de
difenhidramină, Clorhidrat de prometazină, Diclorhidrat de cetirizină, Loratadina, Ketotifen,
Famotidină.
14. Pozițiile principale a metodelor de analiză chimice – analiza grupelor funcționale și
fragmentelor structurale: amină terțiară, carbamidă substituită, ciclul indolic, amină alifatică
primară, amină terțiară, hidroxil fenolic, halogenul legat covalent, grupa eterică și esterică
etc.
în mediu hidro-organic, acido-bazică în mediu anhidru, argentometria etc.
Bibliografie
7. Hațieganu, E., Strecoza, C. Chimie farmaceutică. – București: Editura Medicală, vol. 2,
2008. – 252 p.
4
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentose cu acțiune asupra sistemului nervos central:

anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante)
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Majoritatea medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central (SNC) își exercită
efectele prin interferență cu o anumită etapă a procesului de neurotransmisie. Unele din aceste
medicamente acționează presinaptic influențând producția, stocarea, eliberarea, sau terminarea
acțiunii neurotransmițătorilor. Alți agenți activează sau blochează receptorii postsinaptici.
În unele cazuri (de exemplu, anxietatea, insomnia), medicamentele favorizează acțiunea
neurotransmițătorilor inhibitori. În cazul depresiilor, medicamentele stimulează neurotransmițătorii
excitatori.
Preparatele cu acțiune asupra SNC sunt utilizate în tratamentul unei game variate de boli
specifice în practica psihiatrică, precum şi a unor maladii şi stări psiho-somatice în practica
medicului de diferite specialități.
Din preparatele medicamentoase cu influența asupra SNC fac parte: anestezice generale,
hipnotice și sedative, tranchilizante (anxiolitice), neuroleptice, antidepresive, stimulante ale SNC,
analgezice narcotice etc.
Majoritatea preparatelor din aceste grupe posedă efecte farmacodinamice suplimentare
(antihipertensiv, anticonvulsivant, antihistaminic, M-colinoblocant, antivomitiv etc.).

medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: anestezice generale,
sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante) , în dependenţă de structura
chimică, care determină obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de
păstrare şi administrare.

Pentru studierea temei se acordă două lucrări practice.

Medicamentele: Barbitl, Meprobamat.

anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante).
asupra sistemului nervos central: anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice
(tranchilizante).
2
3. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor anestezice generale: Tiopental sodic,
Midazolam, Clorhidrat de ketamină, Propofol, Etomidat.
4. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor sedative și hipnotice: Barbital,
Amobarbital, Nitrazepam, Tartrat de zolpidem, Zopiclon.
5. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor anxiolitice (tranchilizante): Meprobamat,
Diazepam, Oxazepam, Alprazolam, Clorhidrat de buspironă.
6. Poziţiile generale a metodelor de analiză fizico-chimice: spectrofotometria IR, UV și VIZ,
medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: anestezice generale, sedative și
hipnotice și anxiolitice (tranchilizante).
8. Caracteristica farmacologică a medicamentelor din grupul medicamentelor cu acțiune asupra
sistemului nervos central: anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice
(tranchilizante).
MATERIAL INFORMATIV
Anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante) , după structura chimică
se clasifică:
I. Anestezice generale
1.1. Derivaţii barbiturici: Tiopental sodic.
1.2. Derivaţi ai benzodiazepinei: Midazolam.
1.3. Alte structuri: Clorhidrat de ketamină, Propofol, Etomidat.
II. Sedative și hipnotice
2.1. Derivaţii barbiturici: Barbital, Amobarbital.
2.2. Derivaţi ai benzodiazepinei: Nitrazepam.
2.3. Derivați ai imidazopiridinei: Tartrat de zolpidem.
2.4. Derivați ai ciclopirolonei: Zopiclon.
III. Anxiolitice (tranchilizante)
3.1. Derivați ai 1,3-propandiolului (carbamați): Meprobamat.
3.2. Derivați ai benzodiazepinei: Diazepam, Oxazepam, Alprazolam.
3.3. Alte anxiolitice: Clorhidrat de buspironă.
Substanţele medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos central: anestezice

generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante) în funcție de structura lor chimică,
aparțin grupelor diferite, dar se pot distinge două grupe mari – derivații pirimidinei (acidului
barbituric) și derivații benzodiazepinei.
3
Tabelul 1. Preparatele medicamentoase din grupul preparatelor preparatelor cu acțiune
(tranchilizante)

1. Anestezice generale
1.1. Derivaţii barbiturici
Tiopental sodic Pulbere higroscopică de culoare alb-gălbuie.
Ușor solubil în apă, parțial solubil în etanol
anhidru.
Mr 264,3
Amestec de sare de sodiu a acidului 5-etil-5-(1-

metilbutil)-2-tiobarbituric cu carbonat de sodiu
anhidru
1.2. Derivaţi ai benzodiazepinei
Midazolam Pulbere cristalină albă sau cu nuanță gălbuie.
Practic insolubil în apă, ușor solubil în acetonă
și etanol (96%), solubil în metanol.
Mr 325,8
8-Cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-
imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepină
1.3. Alte structuri
Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Ușor solubil în apă și în metanol, solubil în
etanol (96%).
Mr 274,2
Clorhidrat de ketamină
clorhidrat de (2RS)-2-(2-clorofenil)-2-
(metilamino)ciclohexanonă
Propofol Lichid limpede, incolor sau cu nuanță galbuie.
Foarte puțin solubil în apă, miscibil cu hexan și
cu metanol.
4
Mr 178,3
2,6-bis(1-metiletil)fenol
Etomidat Pulbere albă sau aproape albă.

Foarte greu solubil în apă, ușor solubil în
etanol (96%) și clorură de metilen.
Mr 244,3
etil 1-[(1R)-1-feniletil]-1H-imidazol-5-
carboxilat
2. Sedative și hipnotice
2.1. Derivaţii barbiturici
Barbital Pulbere cristalină albă sau aproape albă, sau
cristale incolore.
Puţin solubil în apă, solubil în apă fierbândă şi
alcool de 95%. Formează compuși solubili în
apă cu alcalii hidroxizi, carbonați și cu
acidul 5,5-dietilbarbituric sau 5,5-dietil amoniac.
(1H,3H,5H) pirimidin-2,4,6-trionă. Мr 184,20
Amobarbital Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Foarte greu solubil în apă, ușor solubil în
alcool, solubil în clorură de metilen. Formează
compuși hidrosolubili cu alcalii, carbonați și cu
amoniac.
Mr 226,3
5-etil-5-(3-metilbutil)pirimidin-
2,4,6(1H,3H,5H)-trionă
2.2. Derivaţi ai benzodiazepinei
Nitrazepam Pulbere cristalină albă sau galbenă.
Practic insolubil în apă, foarte puțin solubil în
etanol (96%).
Mr 281,3
5
7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-
benzodiazepin-2-on
2.3. Derivați ai imidazopiridinei

Tartrat de zolpidem Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Foarte puțin solubil în apă, puțin solubil în
metanol, practic insolubil în clorură de metilen.
Mr 765,0
tartrat de bis[N,N-dimetil-2-[6-metil-2-(4-
metylfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-
il]acetamidă]
2.4. Derivați ai ciclopirolonei
Pulbere albă sau ușor gălbuie.
Practic insolubil în apă, ușor solubil în clorură
de metilen, puțin solubil în acetonă, practic
insolubil în etanol (96%). Se dizolvă în acizi
Zopiclon
minerali diluați.
Mr 388,8
(5RS)-6-(5-cloropiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-
5Hpirrolo[3,4-b] pirazin-5-il 4-metilpiperazin-
1-carboxilat
3. Anxiolitice (tranchilizante)
3.1. Derivați ai 1,3-propandiolului (carbamați)
Meprobamat Pulbere albă sau aproape albă, amorfă sau
cristalină.
Foarte puțin solubil în apă, ușor solubil în
alcool.
Mr 218,3
2-metil-2-propilpropan-1,3-diil dicarbamat.
3.2. Derivați ai benzodiazepinei
Diazepam Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
6
Foarte greu solubil în apă, solubil în etanol
(96%).
Mr 284,7
Conține cel puțin 99,0% și cel mult 101,0%
C16H13ClN2O (raportat la substanța uscată).
7-cloro-1-metil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-
benzodiazepin-2-onă
Oxazepam Pulbere cristalină albă sau aproape albă.

Practic insolubil în apă, foarte puțin solubil în
etanol (96%).
Mr 286,7
(3RS)-7-cloro-3-hidroxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-onă
Alprazolam Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Practic insolubil în apă, ușor solubil în clorură
de metilen, puțin solubil în acetonă și etanol
(96%).
Mr 308,8
8-cloro-1-metil-6-fenl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4] benzodiazepină
3.3. Alte anxiolitice
Clorhidrat de buspironă Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Ușor solubil în apă și metanol, practic insolubil
în acetonă.
Mr 422,0
clorhidrat de 8-[4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-
1-il]butil]-8-azaspiro [4.5]decane-7,9-dionă
7
nervos central: anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante) , sunt pulberi
microcristaline albe sau aproape albe, cu nuanță galben-pal, uneori cu nuanță verde, sau cristale
incolore, fără miros.
Pentru analiza preparatelor medicamentoase se aplică spectroscopia în regiunea IR, UV-
VIZ, polarimetria, cromatografia pe strat subțire etc. Acestea sunt aplicate nu doar pentru studierea
proprietăților, dar și cu scopul identificării și determinării cantitative a preparatelor medicamentoase
din grupul studiat.
substanțelor pure.
Proprietățile chimice ale preparatelor medicamentoase din grupul substanțelor anestezice
generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante) , sunt determinate de particularitățile
structurale ale moleculelor și totodată de prezența grupelor funcționale.
Derivații barbiturici
Acidul barbituric reprezintă ureidul ciclic a acidului malonic. Metoda de obținere este bazată
pe condensarea ureiei cu esterul dietilic a acidului malonic:
Pentru acidul barbituric sunt caracteristice două tipuri de tautomerie: ceto-enolică şi lactam-
lactimică:
8
În cazul derivaților acidului barbituric 5,5-bisubstituiţi, are loc doar tautomeria lactim-
lactamică. Derivații acidului barbituric întrebuințați în medicină se împart în două grupe: barbiturice
(forma acidă sau lactamică) şi sărurile de sodiu ale barbituricelor (lactimică).
Preparatele – forma acidă sau lactamă, sunt foarte puţin, sau practic insolubili în apă; solubili
în alcool, eter; solubili în soluţii diluate de hidroxizii metalelor alcaline și carbonați.
Preparatele sărurile de sodiu ale barbituricelor – forma lactimă, sunt uşor solubili în apă.
Reacţia de formare a sărurilor cu metale grele. Barbituricele, având proprietăţi NH-acide,
formează săruri cu metale grele (Co2+, Cu2+, Ag+):
Reacţia comună de grup să consideră reacţia cu sărurile de cobalt (coloraţie albastră-mov),

utilizată la identificarea tuturor barbituricelor, în afară de tiopental-sodic. Substanțele se dizolvă în
alcool (pentru a preveni hidroliza sării) cu adăugarea clorurii de calciu-soluţie, ce conferă stabilitatea
compușilor obținuți. Pentru efectuarea reacției preparatele în forma lactamică (acidă) se transformă
în forma lactimică (sare), adăugând cantitatea echivalentă de hidroxid de sodiu 0,1 M.
Cu nitratul de argint, barbituricele formează săruri insolubile de culoare albă. Reacţia se
petrece în două etape: I – formarea sării de argint monosubstituite, solubile în exces de carbonat de
sodiu; II – obţinerea sării bisubstituite insolubile în exces de reactiv:
9
Reacţia caracteristică constă în interacţiunea barbituricelor cu sulfat de cupru-soluţie, în
prezenţa carbonatului şi hidrogenocarbonatului de potasiu (sol. tampon). Este strict necesar de
respectat condițiile efectuării reacției, deoarece, în excesul de bază, poate fi format hidroxidul de
cupru (II), care maschează culoarea compusului obținut (tabelul 2).
Tabelul 2. Culoarea produșilor reacției a barbituricilor cu sulfatul de cupru
Substanţa medicamentoasă Culoarea sării complexe
Barbital Culoare albastră, apoi precipitat de culoare

mov-roşiatic.
Barbital-sodic Culoare albastră, apoi precipitat de culoare
mov-roşiatic.
Fenobarbital Precipitat de culoare mov-deschis, care nu se
schimbă la păstrare.
Tiopental sodic Precipitat galben-verzui.
Obținerea formei acide a barbituricelor din sărurile de sodiu. La interacţiunea sărurilor

de sodiu a barbituricelor – soluţii apoase, cu acizii minerali sau chiar cu oxidul de carbon (IV) din
aer, are loc formarea precipitatului formei acide, insolubil în apă. Forma acidă formată se poate
identifica după punctul de topire.
Descompunerea hidrolitică. La topirea barbituricelor cu bază cristalină are loc
descompunerea hidrolitică moleculară:
La acidulare se degajă bioxid de carbon (bule de gaz) şi acid dialchilacetic cu miros specific:
10
Reacţia de condensare. Fenobarbitalul cu formaldehida formează produşi de culoare roz, iar
barbitalul – galbenă. Barbitalul cu p-dimetilaminobenzaldehida formează coloraţie galbenă:
Reacţii specifice
Sunt condiţionate de particularităţile structurii chimice a substanţelor medicamentoase din
grupa studiată, în special, de prezenţa substituenţilor în poziţiile 1 şi 5.
Fenobarbitalul conține în poziţia 5 radical fenilic ce permite efectuarea unui șir de reacţii, ca
de exemplu, de nitrare cu reducerea ulterioară a grupei nitro, diazotării şi azocuplării.
În tiopental-sodic atomul de sulf poate fi identificat după formarea precipitatului de culoare

neagră la interacţiunea preparatului cu sărurile metalelor grele.
Derivați ai benzodiazepinei
Benzodiazepine reprezintă o clasă de compuși organici biciclici, care rezultă în urma
fuzionării unui nucleu benzenic cu un heterociclu heptatomic (diazepina).
Ele se deosebesc unele de altele prin substituenții din pozițiile următoare:
N1: R poate fi: hidrogen, metil, ciclopropil;

11
C3: R' = alcool secundar, carboxil, ester;
C5: Ar = fenil, care poate avea un substituent (Cl sau F);
C7: X = clor, fluor, nitro.
Derivaţii 1,4-benzodiazepinei sunt practic insolubili în apă, dar sunt bine solubili în
dimetilformamidă şi dimetilsulfoxid. Se deosebesc substanţele şi după solubilitate în alţi solvenţi
organici (alcool, chloroform, acetonă).
Derivaţii benzodiazepinelor sunt amfoteri. Proprietăţile bazice slab pronunţate sunt
condiţionate de atomul de azot din poziţia 4. Gradul de bazicitate crește în funcție de prezența
substituenților cu proprietăți bazice. La întroducerea în nucleul benzodiazepinic grupelor carbonile
sau hidroxi bazicitatea lor se reduce. Bazicitatea azotului în grupa azometinică (- С 5 = N4 - ) se
reduce semnificativ din motivul conjugării cu nucleul benzenic la С5:
- NH - C -
Proprietățile acide se manifestă grație tautomeriei lactam-lactime (-N1-C2-) sau ceto-
O
enole (-C2-C3-) - C2- CH .
-
O
Metode de identificare
Prezenţa grupelor cromofore în ciclul benzodiazepinic caracterizează absorbţie puternică în
UV. Se evedențiază prezența maximelor de absorbție în următoarele regiuni: 200-215 nm, 220-240
nm și 290-330 nm). Primele două sunt condiționate de prezența cromoforilor aromatice, iar cea a
treia – legăturii azometinice (>C=N-) conjugate cu ciclul benzenic.
Derivații benzodiazepinei se identifică și după spectre electronice înregistrate în IR-.
Toate substanţele se caracterezează după punctul de topire stabilit.
Alte procedee ce permit identificarea derivaților benzodiazepinei sunt reacțiile ce confirmă
prezența grupei amine terțiare, halogenului legat organic, reacții de descompunere hidrolitică.
Reacția de descompunere hidrolitică. Benzodiazepinele, la temperatura de 100 0C, în prezența
acidului clorhidric, se descompun cu formarea 2-aminobenzofenonei, care poate fi identificată și
dozată. În funcție de prezența sau absența unui substituent la N1, reacția decurge diferit.
În cazul derivaților fără substituent la N1, după hidroliza acidă are loc reacția de cuplare a 2-
aminofenazonei rezultate cu fenol sau β-naftol, în soluție alcalină, conform reacției următoare:
12
Pot fi utilizați derivații fenolului: fenol, β-naftol, diclorhidrat de N-(1-naftil)-etilendiamină.
Derivații benzodiazepinei pot fi identificați cu ajutorul reacției de piroliză – se formează
topituri de culoare verde, ce se menține după adăugarea etanolului indiferent de pH-ul mediului.
Topirea cu hidroxidul de sodiu cristalin rezultă destrugerea moleculei și eliminarea
amoniacului sau metilaminei (diazepam), care se determină cu ajutorul hârtiei de turnesol.
Pentru determinarea halogenului legat organic în moleculele derivaților benzodiazepinei pot fi
utilizate următoare procedee: a) încălzirea cu bază în prezența zincului; b) combustia substanțelor
organice în oxigen; c) alte metode de mineralizare; d) proba Beliștein – la arderea preparatului pe
sârma de cupru, flacăra incoloră se va colora în verde, grație halogenurii de cupru, formate în timpul
arderii.
Cu acizi concentraţi (H2SO4, HCl, HClO4) benzodiazepine formează compuşi coloraţi, ce
fluorescează în UV. Această proprietate se aplică la identificarea preparatelor. Cu H 2SO4 diazepamul
dă fluorescenţă albastră-verzuie, nitrazepam – albastră.
Unele substanțe din medicamentele studiate reprezintă săruri ale acidului clorhidric
(Clorhidrat de ketamină, Clorhidrat de buspironă și etc.), de aceea în DAN se recomandă efectuarea
identificării ionilor de clor, prin reacția cu nitrat de argint cu formarea unui precipitat alb cazeos:
Cl- + AgNO3  AgCl +NO3-
În structura majorității preparatelor medicamentoase din grupul studiat
sunt prezente grupe amine, secundară sau terțiară, care pot fi considerate drept derivați de amoniac,
în care doi sau trei atomi de hidrogen sunt înlocuiți cu radicali de hidrocarburi:
Grupările amine secundare și terțiare pot fi de asemenea reprezentate de un heteroatom de

azot (secundar, terțiar), care face parte din heterociclul substanței medicamentoase:
13
În toate cazurile enumerate mai sus, atomul de azot are o singură pereche de electroni
nedivizați și oferă compușilor proprietăți de bază, rezistența cărora depinde de natura radicalilor și a
grupărilor atomice legate cu atomul de azot.
Prezența grupelor susnumite, oferă compușilor proprietăți de bază și explică posibilitatea de a
forma, cel mai des, compuși colorați cu acizii, săruri a metalelor grele, ioduri complexe ( Reacții cu
reactivi (alcaloizi generali) de precipitare), greu solubile în apă; reacțiile se efectuează în prezența
acidului clorhidric, chiar și în soluții foarte diluate.
Reactivii utilizați în aceste scopuri sunt de obicei împărțiți în două grupe:
 reactivi, care formează săruri simple: acidul picric; tanina, etc.:
 reactivi, care formează săruri complexe: soluție de iod în iodură de potasiu (KI 3) –
reactivul Lugol, Vagner sau Buschard (diferența este în concentrația de iod și iodură
de potasiu); soluție de iodură de bismut în iodură de potasiu (K[BiI 4]) – reactivul
Dragendorff; soluție de iodură de mercur în iodură de potasiu (K2[HgI4]) – reactivul
Mayer:
R3N∙HCl + nI2 + KI → R3N∙ nI2∙HI ↓ + KCl
R3N∙HCl + KBiI4 → [R3N]∙HBiI4 ↓ + KCl
Aceste reacții pot fi incluse în DAN atât cu scopul determinării identită ții, cât și pentru alte
cercetări (determinarea gradului de puritate).
Metode de dozare
Structura chimică a preparatelor medicamentoase din grupul substanțelor anestezice
generale, sedative și hipnotice și anxiolitice (tranchilizante) dă posibilitatea de aplicare a variatelor
metodelor chimice de determinare cantitativă (tabelul 3).
14
Tabelul 3. Metodele farmacopeice pentru determinarea cantitativă a preparatelor
medicamentoase: anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante)
Substanţa medicamentoasă Denumirea metodei DAN

Sodiu. Acido-bazică în mediu apos
Tiopental sodic Tiopental. Acido-bazică în mediu Ph. Eur. 8.0
anhidru
Midazolam Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Clorhidrat de ketamină Acido-bazică în mediu hidro-organic Ph. Eur. 8.0
Propofol HPLC Ph. Eur. 8.0
Etomidat Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Barbital Acido-bazică de substituție Ph. Eur. 8.0
Amobarbital Acido-bazică de substituție Ph. Eur. 8.0
Nitrazepam Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Tartrat de zolpidem Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Zopiclon Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Dozarea nitrogenului din combinațiile
Meprobamat Ph. Eur. 8.0
organice (metoda Kjeldahl)
Diazepam Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Oxazepam Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Alprazolam
Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Clorhidrat de buspironă
Acido-bazică în mediu anhidru Ph. Eur. 8.0
Majoritatea preparatelor din grupul studiat posedă proprietăți bazice slabe, de aceea pentru
acești compuși este folosită metoda de neutralizare în mediu anhidru în solvenți protogeni.
Fixarea punctului de echivalență se efectuează în majoritatea cazurilor prin metoda
potențiometrică.
Totodată, determinarea cantitativă a substanţelor medicamentoase, derivaților acidului
barbituric, în forma lactamică (acidă), se efectuează după metoda titrării acido-bazică în mediu de
solvent protofil – dimetilformamidă (DMFA) sau amestecului lui cu benzen.
În calitate de titrant se utilizează soluţie de metoxid de sodiu (litiu) 0,1 M, sau hidroxid de
sodiu în amestec de metanol şi benzen; indicator – albastru de timol:
15
Fenobarbitalul posedă proprietăţi acide bine pronunţate, de aceea determinarea cantitativă se
poate de efectuat în mediu apos în prezenţa acetonei (alcoolului), care împiedică hidroliza sării,
formate în rezultatul titrării. Titrant – hidroxid de sodiu 0,1 M; indicator – timolftaleină.
Substanţele medicamentoase în forma lactimă (săruri) se determină cantitativ după metoda
acidimetrică.
O cantitate de preparat se dizolvă în apă proaspăt fiartă (pentru eliminarea oxidului de
carbon (IV)) şi se titrează cu acid clorhidric 0,1 M până la colorație roz (indicator – metiloranj). La
prezenţa în preparat a bazei libere (care se determină la analiza purităţii) din conţinutul procentual
aflat se scade conţinutul procentual a bazei libere, înmulţită cu coeficientul corespunzător pentru
fiecare preparat.
Determinarea cantitativă a tiopentalului sodic are loc în două etape:
1. Precipitarea formei acide a tiopentalului, ce se extrage cu cloroform. Cloroformul se evaporă şi
reziduul se usucă la 70ºC, până la masa constantă, apoi se cântăreşte. Conţinutul de tiopental în
reziduu, după evaporarea cloroformului, se poate determina şi prin titrarea anhidră.
2. Cantitatea totală de sodiu care intră în componenţa tiopentalului-sodic şi carbonatul de sodiu
(stabilizator), se determină acidimetric, la titrarea cu acid clorhidric sau sulfuric în prezen ța
indicatorului – roşu de metil.
Determinarea cantitativă a barbituricelor se poate de efectuat după metoda argentometrică.
Metode neoficinale utilizate pentru determinarea cantitativă a substanţelor medicamentoase

din grupul studiat sunt: titrarea acido-bazică în mediu hidro-organic, argentometria,
spectrofotometria în UV-VIS, HPLC etc.
Caracteristica farmacologică a substanțelor medicamentoase

cu acțiune asupra sistemului nervos central:
anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante)
16
Anestezice generale sunt substanțe care induc rapid pierderea conștienței și suprimarea
senzației de durere, prin acțiune asupra SNC. Introducerea lor în terapeutica a constituit un progres
remarcabil în medicină, făcând posibilă efectuarea marilor intervenții chirurgicale.
Medicamentele hipnotice (sau somnifere) sunt substante chimice cu acțiune depresivă asupra
sistemului nervos central. Ele sunt utilizate pentru producerea somnului (efect hipnotic) când acesta,
din diferite cauze patologice, nu apare în mod natural. Administrate în doze terapeutice, hipnotice
determină inhibiția SNC, asemănător cu cea produsă de somn fiziologic, deci sunt remedii
deprimante neselective ale SNC. Ele acționează prin pierderea cunoștinței, încetinirea activității
psihice și scăderea funcțiilor fiziologice la un nivel bazal. Se administrează seara, înainte de culcare.
Sedativele sunt remedii deprimante ale SNC. Preparatele sedative amplifică procesele de
inhibiţie sau le diminuie pe cele de excitaţie, produc o stare de liniște, de calm și pot fi administrate
în timpul zilei. Acţiunea lor este îndreptată preponderent spre micşorarea influxului ionilor de sodiu
în celulă cu diminuarea reacţiilor motorii şi emoţionale la acţiunea factorilor exogeni (încordarea
psihoemotivă, iritabilitatea, neliniştea, excitabilitatea). Efectul sedativ (calmant) reprezintă
deprimarea globală a functiilor SNC.
Anxietatea este o stare neplăcută de tensiune, neliniște și disconfort (o teamă a cărei sursă nu
se cunoaște). Bolile care produc anxietate sunt cele mai frecvente tulburări mintale. Simptomele
fizice ale anxietății severe sunt similare cu cele produse de frică (tahicardie, transpirație, tremor,
palpitații) și au la bază activarea simpatică. Anxietatea poate apărea la persoane aparent sănătoase,
este de durată scurtă și de intensitate redusă. Epizoadele de anxietate ușoară sunt frecvente în via ța
cotidiană și nu necesită tratament. Însă manifestările anxietății severe, cronice, debilitante pot fi
tratate cu medicamente împotriva anxietății.
Tranchilizantele propriu-zise, numite și tranchilizante minore, anxiolitice sau ataractice, sunt
medicamente ce înlătură selectiv stările de spaimă, frică, încordare emoțională, dezadaptare la
mediul ambiant, fiind eficace în nevroze și în stările intermediare.
Acțiunea lor constă în diminuarea anxietății, reducerea agitației psihomotorii, a stării de
tensiune psihică, a reacțiilor emoționale, echilibrarea comportamentului afectiv.
Deoarece multe din medicamente împotriva anxietății produc și un anumit grad de sedare,
acestea acționează clinic atât ca anxiolitice cât și ca hipnotice (somnifere). În plus, unele au
activitate anticonvulsivantă.
Aceste medicamente nu influențează facultățile intelectuale, funcțiile senzoriale, nu produc o
deprimare generală, nu produc somn; potențează alte deprimante selective ale SNC (anestezice
generale, hipnotice, analgezice, anticonvulsivante) sau neselective.

17
mai sus.
1. Barbital
1.1. Identificare:
1.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire al
barbitalului. Apoi, se amestecă părți egale ale substanței de examinat (barbital) și barbital CRS și se
determină punctul de topire al amestecului. Diferența dintre punctele de topire (care sunt
aproximativ 190 °C) este cel mult 2 °C.
1.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
1.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 5 mg de substanță
în 3 ml metanol (etanol), se adaugă 0,1 ml de amestec format din nitratul de cobalt 10% și clorură de
calciu 10%, luate în părți egale, se amestecă și se adaugă, la agitare, 0,1 ml hidroxid de sodiu-soluție
diluată. Se formează un precipitat albastru-mov.
1.1.E. Reacția derivaţilor acidului barbituric cu săruri de metale grele. Cu sulfat de cupru
- soluţie: 0,1 g preparat se agită cu 1 ml hidroxid de sodiu 1% timp de 1-2 min, se adaugă 2 picături
sulfat de cupru şi 4 picături amestec de carbonat şi hidrogenocarbonat de potasiu; se formează
compuşi complecşi, ce diferă după culoare.
Cu nitrat de argint - soluţie: 0,1 g preparat se agită cu 1 ml carbonat de sodiu 10% timp de 1-
2 min, se adaugă 2-3 picături nitrat de argint 2%, apare opalescenţă albă, solubilă la agitare. La
adăugarea excesului soluţiei nitrat de argint (circa 1 ml) se formează un precipitat de culoare albă.
1.1.F. Reacţia de condensare a derivaţilor acidului barbituric. Reacţia cu formaldehidă
30-40%. 0,01 g preparat se dizolvă în 1 ml formaldehidă 30-40% și se încălzește în baia de apă,
până la dizolvarea completă. După răcire, peste soluție se suprapune 1-2 ml acid sulfuric concentrat,
şi se încălzeşte în baia de apă cu precauție. La zona de contact a celor două lichide apare un inel
colorat sau fluorescent.
Reacţia cu p-dimetilaminobenzaldehidă. 0,01-0,02 g preparat se dizolvă în 10 picături acid
sulfuric concentrat, se adaugă 10 picături p-dimetilaminobenzaldehidă, se încălzeşte în baia de apă.
Apare colorație sau fluorescență.
1.1.G. Reacţia de descompunere hidrolitică a derivaţilor acidului barbituric. 0,1 g
substanţă medicamentoasă se triturează în mojar cu 0,2 g bază alcalină cristalină, amestecul se trece
în creuzet şi se calcinează; amoniacul degajat se identifică după colorarea în albastru a hârtiei de
turnesol roşie umezite. La acidularea produsului de reacție cu acid clorhidric diluat, se observă
degajarea bulelor de gaz și se percepe un miros caracteristic de acid acetic disubstituit.
1.2. Dozare:
18
1.2.A. Metoda acido-bazică de substituție (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 85,9 mg barbital în 5 ml
piridină. Se adaugă timolftaleină-soluție și 10 ml nitrat de argint în piridină. Se titrează cu hidroxid
de sodiu 0,1 M în etanol până la colorație albastră.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M în etanol corespunde la 9,21 mg de C8H12N2O3.
2.2.B. Metoda de titrare anhidră (DAN). 0,15 g barbital se dizolvă în 10 ml amestec, format
din dimetilformamidă şi benzen (1:3), prealabil neutralizat după albastru de timol în
dimetilformamidă şi se titrează din semimicrobiuretă cu hidroxid de sodiu 0,1 M în amestec de
alcool metilic şi benzen până la colorație albastră.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,01842 g C8H12N2O3.
2. Meprobamat
2.1. Identificare
2.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). 104-108 oC.
2.1.C. Reacția cu anhidrida acetică (Ph. Eur. 8.0). La 0,5 g substanță se adaugă 1 ml
anhidrida acetică și 0,05 ml acid sulfuric, se lasă pentru 30 min, agitând energic. Soluția obținută se
toarnă în apă, 50 ml, picătura cu picătură. Se inițiează cristalizarea prin frecarea păreților eprubetei
cu bagheta de sticlă. Precipitatul obținut se filtrează și se usucă la 60 0C. Punctul de topire
precipitatului obținut – 124-128 oC.
2.1.D. Reacția cu nitratul de cobalt (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,2 g substanță în 15 ml
hidroxid de potasiu 0,5 M-soluție alcoolică și se ferbe la reflux timp de 15 min. Se adaugă 0,5 ml
acid acetic anhidru și 1 ml nitrat de cobalt 50 g/lL-soluție alcoolică. Apare colorație albastru-închisă.
2.1.E. Reacția de hidroliza bazică. 0,5 g substanță se ferbe cu 5 ml hidroxid de sodiu 10%
timp de câteva minute; hârtie de turnesol se colorează în albastru.
2.1.F. Reacția de hidroliza acidă. 0,5 g substanță se ferbe cu 5 ml acid sulfuric 10% timp de
câteva minute; se degajă bioxid de carbon, care se identifică fiind trecut prin apă de var.
2.2. Dozare: se efectuează după metoda „Determinarea nitrogenului din combinațiile
organice”.

Denumirea substanţelor Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: metoda de
medicamentoase în medicamentoase - tehnica de lucru lucru, chimismul reacţiilor pentru metode
limba latină, română; (condiţii, efectul analitic); chimismul chimice de analiză sau postulate principale
denumirea raţională; reacţiilor (pentru substanţe analizate). pentru metode fizico-chimice; formula de
formula de structură; calcul pentru determinarea conţinutului
descriere (pentru substanţei active; concluzia despre calitatea
substanţe analizate). substanţei analizate în baza rezultatelor
obţinute.
19

1. Principiile de clasificare a substanțelor medicamentoase din grupul preparatelor cu acțiune
(tranchilizante).
(tranchilizante). Indicați grupele funcționale care își manifestă proprietățile acido-bazice a
substanțelor studiate.
(tranchilizante), în structura cărora este prezentă grupa amină terțiară. Explicați acțiunea
acestei grupe asupra proprietăților chimice a substanțelor utilizate în analiză.
4. Particularităţile determinării halogenului legat covalent în moleculele preparatelor din grupul
preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: anestezice generale, sedative și
hipnotice, anxiolitice (tranchilizante).
5. Indicaţi și descrieți metodele posibile de determinare cantitativă (chimice, instrumentale etc.)
a medicamentelor din grupul preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante).
6. Explicaţi determinarea cantitativă a preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
anestezice generale, sedative și hipnotice și anxiolitice (tranchilizante), prin metoda de
neutralizare în mediu anhidru (cu utilizarea solvenţilor protogeni şi protofili). Indicați
condițiile efectuării și metodele determinării punctului de echivalență. Scrieți chimismul
reacţiilor pe exemple concrete.
7. Caracterizaţi corelaţia între structuta chimică şi proprietăţile farmacologice, în dependenţă
subtituenţilor şi caracterul legăturilor chimice în rândul preparatelor cu acțiune asupra
(tranchilizante).

20
anestezice generale, sedative și hipnotice, anxiolitice (tranchilizante)»
1. Studenții trebuie de sinestătător să studieze structura chimică a preparatelor din tema studiată și
să aducă metode de identificare posibile, pe lângă cele menționate în Ph. Eur. 8.0. Metode alese
trebuie să fie justificate; unde este posibil, de scris ecuațiile reacțiilor.
2. Enumerați tehnicile de determinare a indicatorilor purității (imurităților) și determinați cărei
categorii aparțin acestea (generale, specifice).
3. Justificați utilizarea metodelor de determinare cantitativă a preparatelor din tema studiată,
conform cerințelor Ph. Eur. 10.0. Scrieți chimismele reacțiilor. Arătați factorii de echivalență și
formulele de calcul a părții de masă (conținutului substanței active).
4.1. Argumentaţi solubilitatea diferită a clorhidratului de ketamină, midazolamului,
nitrazepamului, alprazolamului și clorhidratului de buspironă în apă.
4.2. Argumentaţi solubilitatea diferită a barbitalului, tiopentalului sodic, amobarbitalului
și fenobarbitalului în apă.
4.3. Descrieţi proprietăţile acido-bazice a derivaţilor benzodiazepinei şi importanţa
acestora pentru identificarea şi dozarea preparatelor.
4.4. Particularităţile determinării clorului legat covalent în moleculele preparatelor
derivați ai benzodiazepinei.
4.5. Reieşind din structura chimică, lămuriţi transformarea derivaţilor pirimidinei sub
influenţa bazelor în condiţii diferite, pe exemplul fenobarbitalului şi tiopentalului
sodic.
4.6. Explicaţi particularităţile dozarii fenobarbitalui prin metoda de titrare anhidră.
4.7. Indicaţi grupele funcţionale în structura chimică a barbitalului şi propuneţi reacţiile
de identificare pentru ele.
4.8. Indicați ce stă la baza metodei potențiometrice. Descrieți principiul metodei.
4.9. Numiți grupele funcționale care participă în r eacții cu reactivi generali de
precipitare. Numiți preparatele din tema studiată, pentru care reacția dată este
pozitivă. Scrieți chimismul reacțiilor. Specificați efectul analitic.
4.10. Argumentaţi reacţiile de identificare a diazepamului сe se efectuează cu
ajutorul reactivilor generali de precipitare.
4.11. Se poate oare de diferenţiat diazepamul de oxazepam după reacţia de formare
a colorantului azoic? În cazurile posibile scrieţi ecuaţiile reacţiilor.
4.12. Scrieţi formula generală de structură a derivaţilor benzodiazepinei: arătaţi
diferenţa în structura lor chimică.
21
4.13. Arătaţi posibilitatea utilizării reacţiei de descompunere hidrolitică cu
determinarea ulterioară a produselor de hidroliză în analiza benzodiazepinelor
(identificare şi dozare). Scrieţi formulele de structură a compuşilor ce se formează în
urma descompunerii hidrolitice în mediu acid şi bazic (la topirea cu hidroxid de sodiu)
şi reacţii de determinare ale lor.
4.14. Descrieţi metodele posibile de determinare cantitativă a derivaţilor
benzodiazepinei (titrimetrice, instrumentale etc.).
4.15. Explicaţi determinarea cantitativă a benzodiazepinelor, prin metoda de titrare
în mediu anhidru în mediu solvenţilor protogeni şi protofili.
5.1. Prezentaţi chimismul reacţiilor de determinare cantitativă a amobarbitalului (М r 226.3)
prin metoda de neutralizare de substituție.
titrare s-au cheltuit 9,28 ml soluţie titrantă 0,1 M (K 0.99); masa probei 0,1007 g.
5.2. Scriţi chimismul reacţiei de dozare a oxazepamului (Mr 286,7) după metoda de titrare
potențiometrică (Ph. Eur. 8.0). Explicaţi alegerea solventului.
Calculați volumul teoretic de soluţie standard 0,1 M (K=1,01) ce se va consuma la
titrarea 0,2500 g preparat. Conţine cel puţin 99,0% şi cel mult 101,0% raportat la
substanța uscată.
5.3. Scrieţi chimismul dozării a clorhidratului de ketamină (Мr 274,2) prin metoda acido-
bazică în mediu hidro-organic (Ph. Eur. 8.0). Explicaţi condițile titrării şi metoda de
determinare punctului de echivalență.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul şi volumul teoretic soluţiei standard 0,1
M (К 1,009) care se va consuma la titrarea 0,1979 g substanţă. Conţine 99,5% raportat
la substanța uscată. Pierderile prin uscare a probei de analizat constituie 0,15%.
5.4. Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a clorhidratului de buspironă (Mr 422,0) conform
Ph.Eur. 8.0, argumentaţi alegerea solventului. Indicaţi metoda de determinare a
punctului de echivalenţă.
Calculați volumul teoretic de soluţie standart (titrantă) 0,1 M (K 1,01) ce se va
consuma la titrare a 0,150 g preparat.
5.5. Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a clorhidratului de clorpromazină (Mr 355,3) după
Ph.Eur. 8.0, argumentaţi alegerea solventului.
Calculați volumul teoretic de soluţie standart (titrantă) 0,1 M (K=1,01) ce se va
consuma la titrarea 0,250 g preparat.
5.6. Prezentaţi chimismul reacţiilor de determinare cantitativă a fenobarbitalului (М r
184,20) prin metoda alcalimetrică, argumentaţi alegerea solventului.
titrare s-au cheltuit 13,28 ml soluţie titrantă 0,1 M (K 1,01); masa probei 0,1973 g.
22
5.7. Scrieţi chimismul reacţiei dozării Amobarbitalului (Мr 226,3) prin metoda acido-bazică
de substituție (Ph. Eur. 8.0). Explicaţi condițile titrării şi metoda determinării punctului
de echivalență.
titrare s-au cheltuit 7,83 ml soluţie standard 0,1 M (K 1,009), masa probei luate pentru
analiză 0,1006 g. Pierderile prin uscare a probei de analizat 0,36%.
Corespunde oare conţinutul (%) Amobarbitalului prevederilor DAN, dacă conţinutul
substanţei active trebuie să fie cel puţin de 99,0% şi cel mult 101,0% (raportat la
substanța uscată).
Bibliografie
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
23
Aprobat
___________________ V.Valica
Substanţe medicamentose cu acțiune asupra sistemului nervos central:

antipsihotice (neuroleptice)
Autori:
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
Neurolepticele sunt cunoscute și sub numele de antipsihotice, tranchilizante majore,
ataractice. Se numesc „antipsihotice” deoarece elimină semnele și simptomele psihozelor,
„tranchilizante majore” deoarece pot calma pacienții agitați și „neuroleptice” deoarece au efecte
neurobiologice adverse, care determină mișcări anormale ale corpului.
Aceste substanțe acționează prin deprimarea unor formații ale sistemului nervos central,
influențează stările psihice, diminuează fenomenele de excitație psihomotorie și de agresivitate, cât
și sindroamele psihotice acute și cronice.
Sunt indicate în tratarea schizofreniei, stărilor paranoidale, mania și depresiunea severă,
delirum tremens. În plus unele dintre ele pot fi utilizate ca adjuvante în tratamentul hipertensiunii
arteriale sau ca antivomitive.
Se împart în:
– neuroleptice „sedative”, a căror acțiune halucinolitică este mai slabă, producând în schimb
somnolența, astenie, hipotensiune arterială;
– neuroleptice „incisive” sau „dezinhibitorii” a căror durata de acțiune este mai lungă, sunt
cataleptizante și produc fenomene extrapiramidale intense.

medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: antipsihotice
(neuroleptice), în dependenţă de structura chimică, care determină obţinerea
substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare şi administrare.

Pentru studierea temei se acordă o lucrare practică.

Medicamentele: Rezerpină.

antipsihotice (neuroleptice).
asupra sistemului nervos central: antipsihotice (neuroleptice).
3. Obţinerea şi metodele de analiză medicamentelor antipsihotice: Rezerpină, Clorhidrat de
clorpromazină, Clorhidrat de levomepromazina, Clorhidrat de trifluoperazina, Diclorhidrat
de fluphenazina, Tioridazina, Clorhidrat de tioridazina, Clorhidrat de chlorprotixenă,
Clozapina, Haloperidol, Pimozid, Sulpirid, Amisulprid, Risperidon.
2
4. Poziţiile principale a metodelor de analiză fizico-chimice: spectrofotometria IR, UV și VIZ,
medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central: antipsihotice (neuroleptice).
MATERIAL INFORMATIV
Din punct de vedere chimic, neuroleptice aparțin unor numeroase grupe de compuși chimici:
1. Derivați ai iohimbanului: alcaloizii din Rauwolfia (rezerpina) sau neuroleptice alcaloidice
2. Derivați ai fenotiazinei:
– Derivați aminoalchilici sau fenotiazine cu catena laterală alifatică: (clorpromazina)
– Derivați piperazinilalchilici sau fenotiazine cu catena laterală piperazinică (trifluoperazina)
– Derivați piperidinilalchilici sau fenotiazine cu catena laterală piperidinică (tioridazina)
3. Neuroleptice triciclice înrudite structural cu fenotiazinele:
– Derivați ai tioxantenei (chlorprotixena)
4. Derivați de dibenzotiazepina (clotiapina)
5. Derivați de dibenzoxazepină (loxapina)
6. Derivați de dibenzodiazepină (clozapin)
7. Derivați ai butirofenonei (haloperidol)
8. Derivați de benzimodazolina (droperidol)
9. Derivați ai difenilbutilpiperidinei (pimozid)
10. Derivați ai indolului (carbidin)
11. Derivați ai benzamidei (sulpirid)
12. Structuri diverse (risperidon)

central: antipsihotice (neuroleptice) sunt prezente în tabelul 1.
Tabelul 1. Substanțele medicamentoase din grupul preparatelor cu acțiune asupra sistemului
nervos central: antipsihotice (neuroleptice)

1. Neuroleptice alcaloidice
1.1. Derivați ai iohimbanului – alcaloizii din Rauwolfia:
Rezerpină Pulbere cristalină albă sau ușor galbenă,
sau cristale mici; substanța se întunecă lent
la expunere la lumină.
Practic insolubilă în apă, foarte greu
Mr 609
Conține:
– rezerpină: cel puțin 98,0% și cel mult
102,0% (raportat la substanța uscată);
3
– alcaloizi totali: cel puțin 99,0% și cel
mult 101,0% (raportat la substanța uscată).
metil 11,17α-dimetoxi-18β-[(3,4,5-
trimetoxibenzoil)oxi]-3β,20α-iohimban-16β-
carboxilat
2. Derivați ai fenotiazinei
2.1. Fenotiazine cu catena laterală alifatică
Clorhidrat de clorpromazină Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Foarte ușor solubil în apă, solubil în etanol
(96%). Se descompune la expunere la aer și
lumină.
Prezintă polimirfism.
Mr 355,3
clorhidrat de 3-(2-cloro-10h-fenotiazin-10-il)-n,n- C17H20Cl2N2S (raportat la substanța uscată).
dimetilpropan-1-amină
Clorhidrat de Pulbere cristalină albă sau foarte puțin
galbenă, ușor higroscopică. Se deteriorează
la expunere la aer și lumină. Există în două
forme, una cu punctul de topire 142 °C și
cealaltă cu punctul de topire aproximativ
162 °C.
Ușor solubil în apă și în alcool.
levomepromazină Mr 364,9
C19H25ClN2SO (raportat la substanța
uscată).
clorhidrat de (2R)-3-(2-metoxi-10H-fenotiazin-10-il)-
N,N,2-trimetilpropan-1-amină
2.2. Fenotiazine cu structura piperazinică
Clorhidrat de trifluoperazină Pulbere cristalină de culoare albă până la
galben pal, higroscopică.
Ușor solubil în apă, solubil în alcool.
4
Se topește la aproximativ 242 °C, cu
descompunere.
Mr 480,4
diclorhidrat de 10-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-2- C21H26Cl2F3N3S (raportat la substanța
(trifluorometil)-10H-fenotiazină uscată).
Ușor solubil în apă, foarte puțin solubil în
etanol (96%) și în clorură de metilen.
Mr 510.4
C22H28Cl2F3N3OS (raportat la substanța
uscată).
Diclorhidrat de fluphenazină
diclorhidrat de 2-[4-[3-[2-(trifluorometil)-10H-
fenothiazin-10-il]-propil]piperazin-1-il]etanol
2.3. Fenotiazinei cu structura piperidinică
Tioridazină Pulbere albă sau aproape albă.
Practic insolubilă în apă, foarte ușor
solubilă în clorură de metilen, ușor solubilă
în metanol, solubilă în etanol (96%).
Mr370.6
C21H27ClN2S2 (raportat la substanța uscată).
10-[2-[(2RS)-1-metilpiperidin-2-il]etil]-2-
(metilsulfanil)-10H-fenotiazină
Clorhidrat de tioridazină Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
Ușor solubil în apă și metanol, solubil în
etanol (96%).
Mr 407.0
(raportat la substanța uscată).
clorhidrat de 10-[2-[(2RS)-1-metilpiperidin-2-il]etil]-
2-(metilsulfanil)-10H-fenotiazină
3. Derivați ai tioxantenei
Clorhidrat Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
de Solubil în apă și acool, foarte puțin solubil
5
chlorprotixenă în clorură de metilen.
Mr 352.3
сlorhidrat de (Z)-3-(2-cloro-9H-tioxanten-9-ilidene)-
N,N-dimetilpropan-1-amină
4. Derivați ai dibenzodiazepinei (diazepinei, oxazepinei și tiazepinei)

Clozapin Pulbere cristalină galbenă.
Practic însolubil în apă, ușor solubil în
clorură de metilen, solubil în etanol (96%).
Se dizolvă în acid acetic diluat.
Mr 326.8
8-cloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]
[1,4]-diazepină
5. Derivați ai butirofenonei
Haloperidol Pulbere albă sau aproape albă.
Practic insolubil în apă, foarte puțin în
solubil etanol (96%), metanol și în clorură
de metilen.
Mr 375.9
4-[4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-1-(4-
fluorofenil)butan -1-onă
6. Derivați ai difenilbutilpiperidinei
Pimozid Pulbere albă sau aproape albă.
Practic insolubil în apă, solubil în clorură
de metilen, puțin solubil în metanol, foarte
puțin solubilă în etanol (96%).
Mr 461.6
1-[1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperidin-4-il]-1,3-
dihidro-2H-benzimidazol-2-onă
6
7. Derivați ai benzamidei
Practic insolubil în apă, puțin solubil în
metanol, foarte puțin solubil în etanol
(96%) și clorură de metilen. Se dizolvă în
soluții diluate de acizi minerali și hidroxizi
Sulpirid alcalini.
Mr 341.4
(RS)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-2-metoxi-5-
sulfamoilbenzamidă
Pulbere cristalină, albă sau aproape albă.

Practic insolubil în apă, ușor solubil în
Amisulprid
clorură de metilen, puțin solubil în etanol
anhidru.
Punctul de topire aproximativ 126 °C.
Mr 369.5
4-amino-N-[[(2RS)-1-etilpirrolidin-2-il]metil]-5-
(etilsulfonil)-2-metoxibenzamidă
8. Alte antipsihotice
Risperidon Practic insolubil în apă, ușor solubil în
chlorură de metilen, puțin solubil în etanol
(96%). Prezintă polimorfism.
Mr 410.5
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-
il]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-
a]pirimidin-4-onă

nervos central – antipsihotice (neuroleptice) – sunt pulberi microcristaline albe sau aproape albe sau
7
cristale incolore, fără miros. Substanțele din grupul studiat prezintă solubilitate diferită atât în apă
cât și în solvenți organici.
VIZ, polarimetria, cromatogtafia pe strat subțire etc. Acestea sunt aplicate nu doar pentru a studia
proprietățile, dar și cu scopul identificării și determinării cantitative a preparatelor medicamentoase
din grupul studiat.
substanțelor pure.
Proprietăţile chimice și metodele de identificare
 Neuroleptice alcaloidice: derivați ai iohimbanului: alcaloizii din Rauwolfia
Indolul (benzopirol) reprezintă compus heterociclic condensat, cu proprietăţi aromatice:
După proprietăţi indolul se aseamănă cu pirolul. El practic nu posedă proprietăţi bazice. În

unele reacţii se comportă ca un NH-acid slab, se oxidează la aer. Caracteristice îi sunt reacţiile de
substituţie electrofilă, cea mai reactivă este poziţia  a nucleului pirolic.
Rezerpina este un alcaloid ce se conține în planta Rauwolfia serpentine, și este un derivat al
iohimbanului, a cărui structura se bazează pe indol – nucleul AB, dehidrochinolizidină – nulceul
CD, ciclohexan – nucleul E:
Rezerpina are două grupe metoxi (la C11 și C 17), o grupă carbometoxi la C16 și o funcție
alcoolică esterificată cu acidul trimetoxibenzoic la C18.
Fiind diester a acidului rezerpinic, la hidroliză resepina formează acidul rezerpinic, acidul
trimetoxibenzoic și metanol:
8
În structura rezerpinei sunt prezenți 6 atomi de carbon asimetrici, rezerpina rotește planul
luminii polarizate în stânga. Pentru determinarea calității se utilizează valoarea puterii rotatorii
specifice. Rezerpina absoarbe lumină în regiunile IR- și UV- ale spectrului. Grupele cromofore,
ciclul indolic și acidul trimetoxibenzoic, oferă un spectru caracteristic cu 2 benzi de absorbție cu
maxime la 268 nm și la 295 nm. Aceste date sunt, de asemenea, utilizate pentru a identifica și evalua
puritatea substanței.
Reacţia de grupă pentru derivaţi ai indolului – reacţia Van-Urc. La baza acestei reacţii stă
reacţia de substituţie electrofilă. Reagentul – 4-dimetilaminobenzaldehida. Reacţia se efectuează în
prezenţa acidului sulfuric concentrat şi clorurei de fier (III) ca oxidant:
9
Coloraţia produsului depinde de structura chimică a substanţelor şi condiţiile efectuării reacţiei.
Rezerpina nu intra în reacţie de substituție electrofilă (SE), dar în prezenţa acizilor are loc
deschiderea ciclului С, în rezultat se eliberează poziţia 2, reactivă, şi se cuplează cu aldehida
aromatică:
Pentru identitatea rezerpinei în calitate de agent electrofil este utilizată vanilina, în prezenţa
acidului clorhidric se obţine coloraţie roză.
Proprietăţile acido-bazice. Rezerpina prezintă o bază slabă datorită atomului de azot în
poziţia 4 al ciclului chinolizidinic, ce are o pereche de electroni localizaţi. Prezenţa acestei grupe se
confirmă cu ajutorul reactivilor de precipitare a alcaloizilor Vagner, Bouchardat, Mayer,
Dragendorff, acid picric, acid fosforomolibdenic, soluţie tanină.
Grupă –NH, a ciclului pirolic prezintă centrul de aciditate.
Proprietăţi oxido-reducătoare. Rezerpina, în molecula căreia sunt prezente câteva grupe
metoxi, se oxidează uşor sub acțiunea multor oxidanţi cu formarea compuşilor coloraţi. Aşa, cu
acizii: sulfuric concentrat (galben), azotic (galben, ce virează în roşu-cărămiziu), cu amestecul din
aceşti acizi (galben-verde), cu reactivul Frohde (albastru, ce virează în verde), cu nitritul de sodiu în
mediu acid apare fluorescenţă verde.
Pentru efectuarea reacţiilor de culoare pot fi utilizaţi şi alţi oxidanţi (permangantul de
potasiu, apă de clor, peroxidul de hidrogen, etc.).
Oxidarea şi epimerizarea. Rezerpina este o substanţă foarte labilă, cu degradarea ei sub
influenţa oxigenului şi razelor UV.
Epimerizarea are loc sub influenţa expunerii în UV. În acest caz se modifică configuraţia la
С3, atomul de hidrogen se deplasează în poziţia α, ce duce la formarea 3-izorezerpinei – compus
inactiv. Oxidarea este datorată înfluenţei oxigenului din aer sau altor oxidanţi:
10
Metode de dozare
Pentru determinarea cantitativă a rezerpinei, conform DAN, se utilizează metoda de titrare
acido-bazică în mediu anhidru. Cu scopul măririi gradului de ionizare a bazei (partea fiziologică
activă a moleculei) substanţa se dizolvă în solvent protogen sau în amestec de solvenţi protogeni.
Reacţia dintre baza organică şi acidul percloric în acid acetic anhidru se poate de reprezentat
prin următoarea reacţie:
Rezerpina poate fi dozată, de asemenea, prin metoda acido-bazică în mediu apos-organic, se

titrează cu acid clorhidric 0,1 M (indicator roşu de metil):
C33H40O9N2 + HCl → C33H40O9N2 HCl
Substanța este labilă; se descompune și se izomerizează la acțiunea oxigenului din aer, luminii,
temperaturii. Se conservă într-un recipient închis etanș, de sticlă maro, ferit de lumină.
Rezerpina reduce tonusul simpatic și relaxează musculatura vasculară netedă datorită epuizării
stocurilor de norepinefrină din terminațiile simpatice vasculare și encefalice. Rezultatul acțiunii ei
este micșorarea tensiunii arteriale și efectul sedativ. În afară de aceasta, rezerpina reduce și rezervele
de serotonină și dopamină din structurile encefalice cu efecte antipsihotice moderate. În scopul
potențării acțiunii antihipertensive a rezerpinei, ea se combină cu vasodilatatoare musculotrope (sau
cu alfa-blocante) și diuretice.
 Neuroleptice: derivați ai fenotiazinei

Fenotiazina a fost utilizată în terapeutică ca antihelmintic și antiseptic în afecțiuni
inflamatorii ale căilor urinare. Se mai utilizează în medicina veterinară ca antihelmintic sau pentru
distrugerea lavrelor de țânțari.
În 1945 cercetătorii ai laboratoarelor firmei de medicamente Rhône Poulenc din Paris au
stabilit că prin substituirea hidrogenului de la atomul de azot din structura fenotiazinei cu radicali
alchilaminoalchilici se obțin compuși ce manifestă importante însușiri antihistaminice, colinolitice și
alte proprietăți farmacologice.
11
Structura chimică a fenotiazinei a permis obținerea a numeroși derivați cu însușiri
antidepresante, antiemetice, antiaritmice, coronarodilatatoare.
Fenotiazina (II) prezintă un sistem heterociclic condensat, la baza căruia stă heterociclu
hexagonal conținând doi heteroatomi, azot și sulf (denumit tiazină (I)), condensat cu două inele
benzenice:
Derivații fenotiazinei formează săruri numai la azotul din catena laterală, nu și la azotul
heterociclic deoarece bazicitatea fenotiazinei este extrem de scăzută, datorită delocalizării dubletului
de electroni neparticipanți ai atomului de azot deplasat spre nucleele benzenice.
După aspectul exterior preparatele medicamentoase, derivaţi ai fenotiazinei prezintă pulberi
cristaline albe, cu diferite nuanţe (galben, gri, bej), fără miros.
Fenotiazinele se aplică în medicină în formă de clorhidrați, uneori maleați, săruri care se
formează la azotul din catena laterală. În funcție de natura anionului, solubilitatea în apă a sărurilor
este mai mică sau mai mare. Soluțiile apoase ale acestor săruri pot avea pH neutru sau slab acid.
Majoritatea preparatelor sunt foarte ușor sau ușor solubili în apă, ușor solubili sau solubili în
etanol, practic insolubili în eter.
În sursele bibliografice sunt redate informații despre aplicarea metodelor instrumentale pentru
analiza derivaților fenotiazinei (spectrofotometria UV-VIS, CSS, HPLC etc.).
Spectrele în ultraviolet ale 10-alchil-derivaților fenotiazinei prezintă câte două maxime de
absorbție în diapazonul 290-330 nm. În spectrele în infraroșu sunt prezente câte 20-25 benzi de
absorbție, caracteristice structurii chimice a substanțelor, ce permite identificarea lor. Este de
perspectivă aplicarea metodei HPLC pentru analiza derivaților fenotiazinei.
În afară de metodele instrumentale, pentru analiza derivaților fenotiazinei sunt utilizate
reacțiile chimice, datorită prezenței azotului terțiar din moleculă, nucleului fenotiazinic ca atare dar
și reacții pentru anionii din sărurile care le formează.
Sunt utilizate reacții de oxidare, de formare a sărurilor și compușilor complecși, determinarea
atomilor de azot, sulf, clorurilor.
Nucleul fenotiazinic nu este foarte stabil, derivații de fenotiazină oxidându-se chiar și sub
acțiunea luminii sau a umidității în condiții improprii de conservare. Sub acțiunea agenților oxidanți
derivații fenotiazinici se oxidează la compuși colorați în diferite nuanțe roșu. Ca agenți de oxidare se
folosesc: cloramina T 10%, clorură fierică (III), apă oxigenată, acid nitric, acid sulfuric, apă de
brom. Aceste reacții se folosesc pentru identificarea fenotiazinelor (tabelul 2).
Tabelul 2. Reacții de culoare utilizate la diferențierea fenotiazinelor

Denumirea H2SO4 HNO3 Apă de brom KBrO3 în Reactivul
preparatului conc.. conc. HCl dil. Mandelin
12
roșu-vișiniu roșie, în exces Soluție zmeurie- roz, apoi roșu-
Clorhidrat de pp. roșu, apoi deschis zmeuriu, apoi cărămiziu
clorpromazină sol. galbenă pp. roșu-
vișiniu
violet violet, apoi roz, apoi violet
Clorhidrat de
galben zmeuriu, apoi
levomeprazină
pp. roșu-
vișiniu
roșu- roșu-închis; sol. maro, virează în roz-oranj, apoi roșu-
Clorhidrat de cărămiziu; apoi roz-pal maro maroniu-
trifluoperazină pp. galben-pal cărămiziu
gelatinos
Clorhidrat de albastru- albastru-verde albastru-
tioridazină verde verde
Cel mai specific reactiv pentru sistemul fenotiazinic este apă de brom; reactivul fiind folosit
pentru deosebirea derivaților fenotiazinei; la încălzirea preparatelor cu apă de brom până la fierbere
se formează perbromderivați ai cationului de fenotiazoniu – produse colorate:
Deoarece apa de brom este un reagent foarte toxic și foarte instabil, se recomandă înlocuirea
acestuia cu bromat de potasiu 1%, în prezența acidului clorhidric. Reacţia în acest caz decurge rapid,
fără a necesita încălzire, sensibilitatea e mai înaltă de 40 ori.
Mai ușor se oxidează atomul de sulf până la S4+ și S6+, și pozițiile 3 și 6 ale ciclului
fenotiazinic. Produsele finale de oxidare pot fi:
În dependență de natura oxidantului și condițiile reacției se formează un amestec de produse de

oxidare, de exemplu 9-S-oxid și 9,9-dioxid:
13
Un procedeu general pentru fenotiazine este reacția de precipitare a bazelor lor (precipitate
albe) din soluții la tratarea cu hidroxid de sodiu. Precipitatul se filtrează, iar în filtrat se determină
ionul clorură după reacția cu nitratul de argint.
Pentru identificarea fenotiazinelor pot fi folosite reacțiile de precipitare și formare a
compușilor complecși. Ionii de fier (III), mercur (II), cobalt (II) etc. formează cu derivații
fenotiazinei compuși complecși colorați în roșu. Rodanură de potasiu, oxalatul de amoniu,
hexacianoferat (III)-ul de potasiu formează cu unele fenotiazine precipitate albe.
Prezența atomului de sulf în molecula fenotiazinelor poate fi determinată după mineralizare cu
amestec de calcinare (carbonat de sodiu și nitrat de potasiu). Se obține ionul sulfat care se detectează
cu clorură de bariu.
Fluorul legat organic (în trifluoperazină, fluphenazină) se determină după combustie în balonul
cu oxigen, în rezultat se obține ionul fluorură care se identifică după reacția cu alizarinat de zirconiu;
colorație roșu-mov virează în galben grație eliminării alizarinatului liber:
14
Datorită prezenței azotului terțiar în moleculă, substanțele reacționează cu reactivi generali
pentru alcaloizi, atât cu reactivi de precipitare cât și reactivi de culoare. Așa, cu acidul picric,
derivații fenotiazinei formează picrați, ce se deosebesc după punctul de topire.
Derivații fenotiazinei pot fi diferențiați cu ajutorul metodei CSS, fiecare având R f specific.
Metoda dată la fel poate fi utilizată și pentru determinarea impurităților specifice.
Metoda de bază pentru determinarea cantitativă a derivaţilor fenotiazinei, este titrarea
acido-bazică, în mediu anhidru, soluție standard – acid percloric. Titrarea se efectuează în prezența
acetatului de mercur:
Pentru dozarea derivaților fenotiazinei se utilizează metoda de neutralizare cu hidroxid de

sodiu, după acid clorhidric, indicator – fenolftaleină, în prezența cloroformului pentru extracția bazei
fenotiazinei:
Alte metode pentru dozarea fenotiazinelor:

 cerimetria (în baza proprietăților reducătoare a fenotiazinelor);
 gravimetria (după precipitarea preparatului-bază, sau după reacţiile cu reactivii generali de
precipitare a alcaloizilor);
 dozarea nitrogenului din combinațiile organice (metoda Kjeldahl);
 fotometria extractivă (pe baza reacţiei preparatului, ca bază slabă, cu indicatorii acizi:
albastru de bromtimol, metilornaj, etc);
 spectrofotometria în UV;
 cromatrografia lichidă de înaltă performanţă.
Toți derivații fenotiazinei se păstrează după lista B, în recipiente închise etanș, parafinate, de
sticlă maro, în loc uscat, ferit de lumină (fenotiazinele sunt fotosensibile, colorându-se la aer și
lumină).
15
mai sus.
Adnotare:Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.
1. Rezerpină
1.1. Identificare.
1.1.B. Spectrul în ultraviolet și vizibil (Ph. Eur. 8.0). 20,0 mg se dizolvă în cloroform și se
diluează până la 10 ml același solvent. 1,0 ml din soluţia obţinută se diluează cu alcool la 100 ml
(96%) într-un balon cotat. Se examinează imediat.
Interval spectral: 230-350 nm.
Absorbție maximă:la 268 nm.
Absorbanță specifică la absorbția maximă: 265 până la 285. În intervalul 288-295 nm, se
observă absorbție minimă urmată de un umăr sau o ușoară absorbție maximă; în intervalul dat
absorbanta specifică este de aproximativ 170.
1.1.C. Reacţia cu molibdat de sodiu (Ph. Eur. 8.0). La aproximativ 1 mg substanţă se adăugă
0,1 ml amestec format dintr-o soluție de molibdat de sodiu 1 g/l R în acid sulfuric R. Se produce o
coloraţie galbenă care devine albastru în decurs de 2 minute.
1.1.D. Reacţia cu vanilina (Ph. Eur. 8.0). La 1 mg preparat se adaugă 0,2 ml soluţie vanilină
în acid clorhidric; peste 2 minute apare coloraţie roz.
1.1.E. Reacţia cu p-dimetilbenzaldehida (Ph. Eur. 8.0). Circa 0,0005 g rezerpina se amestecă
cu 0,005 g p-dimetilaminobenzaldehidă şi 0,2 ml acid acetic glacial, se adaugă 0,2 ml acid sulfuric;
apare coloraţie verde. Apoi se adaugă 1 ml acid acetic glacial, coloraţia virează în roşu.
1.1.F. Reacţia cu oxidant. 1 mg preparat se dizolvă în 2 ml alcool 95%, se adaugă 1 ml soluţie
acid sulfuric 0,5 M şi 0,5 ml soluţie nitrit de sodiu 0,1 M, peste 1-2 minute apare fluorescenţă verde.
1.2. Dozare.
1.2.A. Metoda de titrare anhidră (Ph. Eur. 8.0). Alcaloizi totali. Se dizolvă 0,500 g într-un
amestec format din 6 ml anhidridă acetică R și 40 ml acid acetic anhidru R. Se titrează cu acid
percloric 0,1 M, determinând punctul final potențiometric (2.2.20).
1 ml acid percloric 0,1 M este echivalent la 60,9 mg alcaloizi totali.
1.2.B. Metoda spectrofocolometrică (Ph. Eur. 8.0). Reserpină. Soluțiile se protejează de
lumină. Se umectează 25,0 mg rezerpină cu 2 ml de etanol (96%) R, se adaugă 2 ml acid sulfuric
0,25 M și 10 ml alcool (96%) R și se încălzeşte ușor până la dizolvare. Se răcește și se diluează până
la 100,0 ml cu alcool (96 %) R, într-un balon cotat. Se diluează 5,0 ml din soluție obţinută la 50,0 ml
cu alcool (96%) R, într-un balon cotat. Se prepară o soluție de referință în același mod folosind 25,0
mg de reserpină CRS. Se plasează a câte 10,0 ml din fiecare soluție separat în 2 tuburi de fierbere, se
adaugă câte 2,0 ml acid sulfuric 0,25 M și 2,0 mL soluție nitrit de sodiu R proaspăt preparată 3 g/l.
Se amestecă și se încălzește într-o baie de apă la 55 °C timp de 35 min. Se răce ște, se adaugă 1,0 ml
dintr-un produs proaspăt preparat 50 g/l soluție de acid sulfamic R și se diluează la 25,0 ml cu alcool
(96%) R. Se măsoară absorbanțaa fiecării soluții la 388 nm, folosind ca lichid de compensare 10,0
ml din aceeași soluție pregătită în același timp în același mod, dar omițând azotitul de sodiu.
16
Se calculează conținutul de C33H40N2O9 din absorbanțe măsurate și concentrațiile soluțiilor.
1.2.C. Metoda titrării în mediu anhidru. 0,3 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10 ml acid
acetic anhidru şi se titrează cu soluţie acid percloric 0,1 M până la coloraţie verde (indicator cristal
violet).
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,06087 gС33Н40N2О9, care trebuie să fie cel puţin
98,5% şi cel mult 101,0% raportat la substanţa uscată.
Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabel 3.

denumirea raţională; substanţe analizate) fizico-chimice; formula de calcul
substanţe analizate) calitatea substanţei analizate în baza

1. Principiu de clasificare a substanțelor medicamentoase din grupul preparatelor cu acțiune
asupra sistemului nervos central: antipsihotice (neuroleptice).
sistemului nervos central: antipsihotice (neuroleptice). Indicați grupele funcționale care își
manifestă proprietățile acido-bazice a substanțelor studiate.
sistemului nervos central: antipsihotice (neuroleptice), în structura cărora este prezentă grupa
amină terțiară. Explicați acțiunea acestei grupe asupra proprietăților chimice a substanțelor
utilizate în analiză.
4. Particularităţile determinării halogenului legat covalent (clor, fluor) în moleculele
preparatelor din grupul preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
antipsihotice (neuroleptice).
5. Descrieţi metodele posibile de determinare cantitativă a preparatelor cu acțiune asupra
sistemului nervos central: antipsihotice (neuroleptice) (chimice, instrumentale etc.).
17
7. Indicați metodele posibile de determinare cantitativă medicamentelor din grupul preparatelor
cu acțiune asupra sistemului nervos central: antipsihotice (neuroleptice).
8. Explicați determinarea cantitativă preparatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:
antipsihotice (neuroleptice), prin metoda de neutralizare în mediu anhidru. Indicați condițiile
efectuării și metodele determinării punctului de echivalență. Scrieți chimizmul reacţiilor.
Exemple.
9. Caracterizați corelaţia între structuta chimică şi prioprietăţile farmacologice, în dependenţă
subtituenţilor şi caracterul legăturilor chimice din preparatele cu acțiune asupra sistemului
nervos central: antipsihotice (neuroleptice).

antipsihotice (neuroleptice)»

laborator.
conform algoritmului.
rațională.
care sunt prezente.
Identificare. Scrieți chimismul reacţiilor de identificare după grupele funcţionale prezente,
indicați condiţiile de petrecere şi efectul analitic al reacţiilor.
cele farmacopeice, indicți condiţiile de petrecere (soluţii titrante, indicatori, trecerea culorii în
18
Nb.: NU SE DESCRIE TEHNICA DE LUCRU DIN FARMACOPEE
1. Clorhidrat de chlorprotixenă
2. Clozapin
3. Haloperidol
4. Pimozid
5. Sulpirid
6. Amisulprid
7. Risperidon.
Bibliografie
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
19

Combinepdf

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Combinepdf

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

Clasificarea medicamentelor antidepresive

Tabelul 1. Substanțele medicamentoase din grupul preparatelor cu acțiune asupra sistemului

Denumire, structură chimică Descriere

Clorhidrat de amitriptilină Pulbere cristalină albă sau aproape

1.4. ISRSN (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei)

1.5. IMAO (inhibitori ai monoaminooxidazei)

Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calitativă

Tabelul 2. Reactivi comuni de precipitare

Acid stifnic – 2,4,6- trinitrorezocină

Acid picrolonic – 1-(p-nitrofenil)-3-

Soluţie de tanină 10%

II. Reacții utilizate pentru identificarea atomului de sulf în molecule organice

Alte metode pentru dozarea compușilor organici cu conținut de azot:

LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR

Sarcina 2. De efectuat determinarea calitativă a preparatelor

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabelul 3.

Întrebări pentru recapitulare

Lucrul individual al studenților la tema

1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrării de

1. Fenobarbital (vezi indicația metodică la tema: Substanţele medicamentoase din grupul

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos

Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase din grupul

Planul studierii temei

Metode, materiale și echipamentul necesar pentru realizarea seminarului

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristică generală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:

Denumire, structură chimică Descriere

Teofilina formează în condiţii asemănătoare precipitat cafeniu-întunecat.

Pe baza proprietăţilor acide teofilina şi teobromina formează săruri solubile nu numai cu

Teofilina în condiţii asemănătoare formează precipitat alb cu nuanţă roz.

Sarea de argint a teofilinei la încălzire pe baia de apă până la 60 oС formează o masă

Titrarea acido-bazică în mediu apos. Cafeină și benzoatul de sodiu se determină după

Caracteristica farmacologică a derivaţilor purinelor

Alte psihostimulante și nootrope

Pirolul se referă la heterociclurile aromatice, pentagonale. El este un compus cu densitatea

Substanţe medicamentoase, derivaţi ai pirolului posedă proprietăţile chimice diferite, ceea ce

Aceeași reacție stă la baza determinării cantitative a piracetamului (metoda Kjeldahl):

Preparatul Solventul , nm A 11 %cm

LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR

2. Cafeină și benzoat de sodiu

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabelul 3.

Întrebări pentru recapitulare

Lucrul individual al studenților la tema

NB: NU SE DESCRIE TEHNICA DE LUCRU DIN FARMACOPEE

Lista substanțelor medicamentoase propuse pentru lucrul individual

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra sistemului nervos

Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase din grupul

Planul studierii temei

Metode, materiale și echipamentul necesar pentru realizarea seminarului

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristică generală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra sistemului nervos central:

Denumire, structură chimică Descriere

Clorhidrat de naltrexonă Pulbere albă sau aproape albă, foarte

Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calitativă

Tabelul 2. Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a derivaţilor din grupul studiat

Proprietăţile chimice și metodele de indentificare

La rezultatul interacţiunii morfinei cu reactivul Frohde se formează o coloraţie mov, care în

La adăugarea soluţiei de hexacianoferat (III) de potasiu la soluţia preparatului se formează

DАN reglementează, de asemenea, determinarea puterii rotatorii specifice a clorhidratului de

LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR