FARMACO 1

Antineoplásicos

As células de qualquer tecido vão ter atividade proliferativa em

alguma fase e também vão ter morte celular programada
(apoptose) – equilíbrio da célula.

Geralmente quando existe um dano na célula - uma mutação,

elas são programadas a entrar em apoptose para não propagar a
mutação. Só que quando isso foge do controle da célula, quando
ela adquiri alguma mutação por exemplo que aumente muito
essa taxa de proliferação e reduz a morte celular ela vai
proliferar numa taxa muito maior podendo gerar a massa
tumoral que vai formar a neoplasia.

Neoplasia maligna x benigna:

A benigna ela tem uma capsula como se fosse uma membrana

basal que vai limitar esse grupo de células de se disseminar.

A maligna tem alto potencial de metástase – o que garante que a

célula adquira novas mutações que serão passadas para células
filhas – isso dificulta identificação de todos esses “clones” – uma
massa tumoral tb tem células diferentes/não são todos clones.

Obs.: não é apenas uma mutação que faz um tumor – que

dificulta o tratamento direcionado

Obs2.: protoncogenes – genes que induzem a célula a entrar no

ciclo celular e a proliferar.

A célula tumoral adquiri mutações nos protoncogenes –

geralmente são mutações dominantes de ganho de função e aí
essa célula a ter super expressão ou amplificação desses genes
que induzem ela a proliferar mais.
Genes supressores – controlam a proliferação celular

FORMAÇÃO DO CÂNCER:

Os genes supressores tumorais geralmente sofrem mutações de

inativação ou inibição.

A célula tumoral ela tem expressão aumentada dos oncogenes

(que vão estimular a proliferação e controle) e inibição/não
expressão dos genes supressores (controlam a proliferação;
induzem morte celular).

A célula tumoral que prolifera muito e seu ciclo entra em

constante divisão celular – quais são alvos importantes para os
fármacos? Combater a proliferação, atingindo diretamente no
ciclo.

Característica comum dos quimioterápicos: apresentam janela

terapêutica estreita – geralmente trabalha-se no limite da dose
máxima.

Objetivo da ciência – tornar os fármacos mais específicos

Mutações que células tumorais adquirem para se tornarem

malignas ---- mutações pra fugir da morte celular programada, os
tumores a maioria tem a proteína p53 multada, indução da
angiogênese.

A dificuldade do tratamento é o crescimento do tumor:

Tumor sólido – o tumor cresce mas depois sua taxa de

crescimento vai caindo (um pouco) porque provavelmente falta
espaço, irrigação sanguínea. Sempre vai ter células que estão se
dividindo constantemente mas também vão ter células que estão
em repouso e também tem células que não se dividem mais. –
logo os fármacos que atuam inibindo a proliferação sempre vão
deixar um grupo de células que não vão ser atingidas porque não
estão em proliferação.

Obs.: células tumorais as vezes fazem desvio de metabolismo –

via paralela para transformar glicose em lactato – há a produção
de menos ATP mas tem a produção de lactato que é interessante
pra célula tumoral que vai desviando pra síntese de proteínas e
outras moléculas.

CLASSIFICAÇÃO:

Agente citotóxico (agentes aquilantes, análogos metabólitos,

antibióticos citotóxicos) – atuam no DNA ou divisão celular.

1) AGENTES ALQUILANTES

Formam uma ligação covalente com o carbono da base

nitrogenada (geralmente G). O carbono vai reagir com o
nitrogênio e formar um sítio nucleofílico doador de elétrons. O
íon carbono do fármaco vai reagir com o nitrogênio da base
nitrogenada e geralmente leva a uma substituição de G-C por A-T
(troca de bases) ou haverá uma quebra da molécula de DNA
porque essa alteração feita pelo fármaco pode causar um
intercruzamento das bases que levará a quebra ---
consequentemente, com a quebra do DNA será inibida a
replicação e transcrição – bloqueio na fase G2 do ciclo – morte
celular.

Ef. Colaterais:

Depressão da medula óssea (mielotoxicidade/mielosupressão)

Transtornos gastrointestinais – porque a mucosa dessa região

está sempre se dividindo
Esterelidade – uso prolongado – atinge as células germinativas

Leucemia

Alopércia (queda de cabelo) – porque células do bulbo capilar

também estão se dividindo

Fármacos ag. alquilantes:

 Mostardas nitrogenadas:

- ciclofosfamida (pró-fármaco)
Gera metabólito tóxico – ACROLEÍNA –-- CISTITE
HEMORRÁGICA
OBS.: pra evitar a geração de acroleína – adm N-ACETILCISTEÍNA
que são doadores de sulfidrila pra evitar a formação de
acroleína.

- Ifosfamida

 Nitrosureia: --- ATRAVESSAM BHE (pq é mt apolar) – tratar

tumor cerebral ou tumor de meninge

- Lomustina

- Carmustina

Obs.: apresentam efeito cumulativo severo na medula após 2-3

semanas – mielotoxicidade significativa

 Compostos de platina – maioria dos tumores –

apresentam + ef. Colaterais =

- Cisplatina – baixa mielotoxicidade; nefrotóxica; perda auditiva,

neuropatias periféricas

- Carboplatina – mielotoxicidade, nefrotóxica

- Oxaliplatina – nefrotoxicidade, ototoxicidade, neuropatias

  Outros

- Busulfan – efeito seletivo na medula óssea mas deprime

formação de granulócitos

- Dacarbazina (Pró-fármaco) - mielotóxica

2) ANTIMETABÓLITOS

Mec. Ação – bloqueia as vias metabólicas de síntese das bases

nitrogenadas

Geralmente, impedem a síntese das bases nitrogenadas

 Antagonistas do folato – bloqueia síntese de folato –

através da inibição da enzima diidrofolato redutase que
participa da síntese de folato.
Obs.: folato é uma molécula importante que vai participar da síntese de
todas as bases nitrogenadas

 Metotrexato – depressão da medula óssea, dano no TGI

(náusea...); ↑ doses – nefrotoxicidade. Também utilizados para
doenças autoimunes (porque também inibe a formação de células
autoimunes).

 Análogos da pirimidina – entram na síntese mas quando a

DNA polimerase vai replicar ela percebe que não é
realmente a base e sim uma molécula parecida com as
pirimidinas logo impede a replicação do DNA.

 Fluoruracila – inibe a síntese de timinas; transtorno

cerebelares (raro); mielotoxicidade e os outros
 - Citarabina – câncer de pâncreas* - análogo citosina

- Capecitabina

- Gencitabina – mielotoxicidade + branda

 Análogos das purinas - bloqueio da síntese ou da

replicação de DNA – incorporam no DNA e inibem a DNA
polimerase.
Ex.:
- Fludarabina
- Mercaptopurina
Imitam Guanina -
- Tioguanina incos

Obs. Muito comum o desenvolvimento de resistência

Obs.: o metotrexato é uma molécula muito parecida com o

folato logo ele interage com a enzima diidrofolato redutase
inibindo-a – não haverá a síntese de folato.

A enzima diidrofolato redutase reduz a molécula do folato

formando o cofator FH4 importante para a timidilato sintase que
vai transformar o dUMP em dTMP que são metabólitos para
formar as bases nitrogenadas. Ao inibir a enzima não haverá a
formação dos precusores para as bases nitrogenadas.

Obs.: a 5-fluoracila além de ser um análogo de pirimidina ela vai

inibir a timidilato sintase logo inibe a síntese de timinas
Reage com a timidilato sintase e consequentemente
não vai gerar o dTMP que é precursor da timina -
inibe a síntese de DNA
3) ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS

Mec. de ação: Interferem a síntese de DNA e RNA e inibem a

topoisomerase – inibe a replicação do DNA.

Substâncias de origem microbiana – logo, são moléculas grandes.

Obs.: a topoisomerase I e II ajuda na distorção do DNA.

 Doxorrubicina (antraciclinas) – inibe topo II –

cardiotoxicidade, pode gerar arritmia (quem já tem IC), perda de
pelo (ataca muito o bulbo capilar).

 Dactinomicina – intercala no sulco menor do DNA e inibi a

transcrição e topo 2
- sem cardiotoxicidade

 Bleomicina – quelantes de metal – possui ferro na sua

estrutura;

- Formam radicais livres que vão danificar o DNA.

- ↓ mielosupressão;
- Pode causar Fibrose pulmonar

 Mitomicina – agente alquilante mas como tem origem

microbiana é classificada como antibiótico citotóxicos.
- Mielosupressão
- Toxicidade cardíaca, renal e pulmonar

4) DERIVADOS DE PRODUTOS NATURAIS

4.1 Alcaloides da vinca:

Mec. de ação: impedem a divisão celular – ao se ligar a
tubulinas inibindo a polimerização dos microtúbulos
 Obs.: tubulinas são moléculas que formam o fuso mitótico
 Vincristina
 Vinblastina

Efeitos adversos:

 - ↓ Mielosupressão
 - Alopércia
 Obs.: Vinblastina - leucopenia

4.2 Taxanos:

Mec. ação: inibem a despolimerização dos microtúbulos

 Paclitaxel
 Docetaxel

Efeitos adversos:

- Mielosupressão

- Neurotoxicidade acumulativa

4.3 Camptotecina

Mec. ação: inibe topo I

 Irinotecano
 Topotecana

4.4 outros
  Etoposídeo (s/ subclasse) – inibe a mitocôndria e a topo II.
Pode causar apoptose ou autofagia

Obs.:

CAR T-cell – nova terapia

Remove a célula com câncer do paciente, tira sangue e recolhe

as células T (linfócitos t citotóxicos) in vitro e transfere pra essas
células desse receptor (receptor de antígeno quimérico). Logo,
serão geradas células T com esse receptor (CAR T-cell) que
pontencializa a célula T. Depois devolve essa célula com o
receptor para o paciente e essa célula é tem uma resposta mais
agressiva em reconhecer e combater o tumor.

Entretanto, não são todos os tumores que respondem a essa

terapia. Geralmente, são tumores que tem alguma inflamação
(tumor quente).

Obs.: tumores quentes – são tumores que tem inflamação muito

característica; as células T conseguem reconhecer esse tumor.

Tumor frio – não tem muita inflamação; o sistema imune não

“vê” muito o tumor.

5) INIBIDOR DE PD-1

Mec. ação: Antagonista da proteína PDL-1.

Algumas células tumorais expressam essa proteína PDL-1 e as

células T, B e NK tem receptores de PDL-1 (PD-1).

Quando a célula tumoral expressa PDL-1, o PDL-1 se liga ao

PD-1 e desliga a resposta imune. Logo, a célula T não vai
conseguir reconhecer e combater o tumor.
 Nivolumab (obs. Ab = anticorpo hormonal – sempre)