Influencia de los factores genéticos y ambientales, la edad y el embarazo sobre la respuesta a los fármacos Capítulo 8

3. Riesgo de intoxicación
El niño está particularmente expuesto a las intoxicaciones medica­
mentosas. La causa más frecuente (> 30% ) la constituyen los me­
dicamentos, seguidos de productos del hogar (~ 25% ), alimentos,
tabaco y licores (~ 12%), y productos químicos (~ 5 % ). Las into­
xicaciones medicamentosas más graves, que pueden ser mortales,
son producidas por antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos,
ácido acetilsalicflico, paracetamol, benzodiazepinas, cardiotóxicos
y simpaticomiméticos. Las intoxicaciones por medicamentos son
3,5 veces más frecuentes en los niños menores de 15 años (especial­
mente en los niños de 2 a 3 años) que en los mayores de 15 años.
Pueden deberse a ingesta accidental de fármacos en los niños pequeños
que comienzan a explorar su entorno y tienen acceso a su medicación
(salidlatos, antidepresivos) o a la utilizada por sus familiares. Otras veces se
deben a intoxicaciones en el curso de un tratamiento derivadas del descono­
cimiento de la farmacología clínica de los fármacos en el niño (kemicterus
por sulfamidas, síndrome del niño gris por cloranfenicol e intoxicaciones por
teofilina), o de errores o dificultad en la dosificación. En algunos casos se
deben a intentos suicidas, más frecuentes en la adolescencia (salidlatos,
paracetamol, benzodiazepinas y barbitúricos). Para reducir el riesgo de estas
intoxicaciones, deben adoptarse algunas precauciones:
a) Evitar los medicamentos que han demostrado ser peligrosos en el niño
tercera parte de las camas hospitalarias, representan las tres cuartas partes
de las consultas ambulatorias y consumen el 30% de los medicamentos.
El 85% de los mayores de 65 años toman algún fármaco (como media
tres o cuatro). Este mayor consumo de medicamentos se debe más a pres­
cripción facultativa para esas múltiples patologías que requieren y tienen un
tratamiento eficaz, que a un aumento de la automedicadón.
En el anciano son también más frecuentes y graves los problemas
terapéuticos por ineficacia o toxicidad. El 20% de las personas
mayores de 70 años tiene problemas medicamentosos que requieren
hospitalización, y más de la mitad de los ingresos por este tipo
de problemas se produce en mayores de 60 años. La ineficacia se
debe, principalmente, a incumplimiento (debido a la dificultad que
puede tener el anciano para comprender y recordar las instmcdones y
para tomar la medicación) y, en algunos casos, a interacciones
que reducen la acción de los fármacos. Las reacciones adversas a
medicamentos son 2-5 veces más frecuentes en el anciano, tanto
más cuanto mayores sean su edad (en particular, los mayores de
80 años), la gravedad de su enfermedad y el número de fármacos
que tome. La mayor firecuencia de reacciones adversas en el anciano
se atribuye, especialmente, a la utilización de un alto número de
medicamentos que provocan interacciones y favorecen el incum­
plimiento, a lo que se añaden cambios farmacocinéticos que tienden
a aumentar las concentraciones plasmáticas y una menor capacidad

b)
c)
(tetraciclinas, cloranfenicol).
Evitar los medicamentos innecesarios.
Elegir medicamentos que hayan demostrado ser eficaces y seguros en
de compensación de los efectos farmacológicos.

el niño. 1. Factores farmacocinéticos

d) Diseñar un tratamiento adecuado en cuanto a dosis y forma de adminis­
tración, teniendo en cuenta que el niño no es un adulto de poco peso,
especialmente en el neonato.
e) Controlar el tratamiento, si es necesario mediante la monitorización de
las concentradones plasmáticas, de fármacos como aminoglucósidos,
antiepilépticos, antineoplásicos, corticoides, digoxina o teofilina.
Diseñar un tratamiento lo más simple posible, dar instrucciones claras
En el anciano se producen cambios fisiológicos que se acentúan
con la edad (fig. 8 -8 ), que afectan a la absorción, la distribución y,
en particular, a la eliminación de numerosos fármacos (tabla 8-7).
Se puede estratificar al anciano en tres grupos: de 65 a 75 años,
de 75 a 85 años y de más de 85 años. La mayor parte de los datos
de que se dispone se han obtenido en el grupo de 65 a 75 años y,

g)
y controlar el cumplimiento terapéutico y la retirada de la medicación.
Utilizar envases que resulten difíciles de abrir para el niño.
h) Guardar los medicamentos que utiliza el niño o sus familiares en un
botiquín fuera del alcance de los niños y cerrado con llave.
No guardar en el hogar los medicamentos que sobran, ya que, además
de favorecer la automedicación, pueden caducar y ser ineficaces o
por lo tanto, no se pueden extrapolar a los grupos de edad más
avanzada. Además, a los cambios debidos a la edad deben sumarse
las alteraciones farmacocinéticas causadas por procesos patológicos
e interacciones con otros fármacos coadministrados que son tanto
o más importantes que la influencia de la edad.
Absorción. En el anciano aumenta el pH gástrico, se retrasa el

i)
incluso perjudiciales.
vaciado gástrico, y disminuyen la motilidad y el flujo sanguíneo
Evitar la automedicación.
k) Evitar los juegos infantiles con «medicinas».

100 -

IV. utilización de ios fármacos 90-

Vetocktodde
cooducción
en el anciano Mottbotwmo
i 80- bosol
Agua celular
A. Factores que alteran la respuesta
lndic«
a los fármacos en el anciano cardiaco
Los avances terapéuticos han hecho que la esperanza de vida de la Filtracton
glofiwular
población aumente y que sea cada vez más elevado el porcentaje
' 90- CafKicidad
de personas mayores. En España, el porcentaje de personas mayores vital
de 65 años era del 16,7% en el año 2000, y se estíma que será del
19,8% el año 2020. Asimismo, se observa un aumento del porcen­ ' -— Flujo renal
taje de ancianos mayores de 80 años, edad en que los problemas
de utilización de los medicamentos se incrementan notablemente. Capacidad
Los ancianos tienen más enfermedades crónicas y toman más 20 ' respiratoria
mAxIma
fármacos que los más jóvenes.
0-
Por ejemplo, un mismo padente puede tener hipertensión, cardiopatía is­ —r - -T - “ I— —I— —r- —I— —I—
30 40 SO 00 70 80 00
quémica, osteoartritis, osteoporosis, diabetes de tipo 2 y cáncer de próstata o
Edad (en año»)
de mama, a los que se pueden asociar insomnio, depresión y ansiedad, con
sus respectivos tratamientos. De hecho, los mayores de 65 años ocupan la Figura 8 -8 Involución de algunas funciones fisiológicas con la edad.

137
Sección | p r in c ip io s g e n e r a le s d e a c c i ó n d e l o s fá r m a c o s

túricos), las repercusiones de estos cambios son poco importantes

Tabla 8-7 Cambios farmacocinéticos en el anciano
en la práctica clínica.
La concentración total de proteínas plasmáticas no cambia en el anciano,
Proceso Cam bio en el anciano pero la concentración de albúmina y su afinidad por los fármacos dis­
minuyen, por lo que está reducida la unión a proteínas de fenitoína y
Absorción gastrointestinal = warfarina. Por el contrario, la a,-glucoproteína aumenta con enfermedades
crónicas, por lo que la unión a proteínas de los antidepresivos, antipsicóticos
Distribución
y p-bloqueantes puede estar incrementada. Estas alteraciones repercuten
Volumen del compartimento central =0 i con frecuencia en la interpretación del nivel total (cuyos cambios pueden
no reflejar los cambios en la concentración libre), en la eliminación y en los
Volumen del compartimento efectos de los fármacos, pero su significado clínico en el anciano no está
periférico establecido.

Fármacos lipofílicos TT Excreción renal. El aspecto farmacocinético más importante en el

anciano es la disminución de la excreción renal de los fármacos. El
Fármacos hidrofílicos li número de glomérulos, el flujo sanguíneo renal, el filtrado glome-
Unión a las proteínas del plasma
rular y la secreción tubular disminuyen de forma progresiva con la
edad. Además, la excreción renal de los fármacos se encuentra nota­
Albúmina i blemente reducida si existe deshidratación, insuficiencia cardíaca
congestiva, hipotensión, retención urinaria, nefropatías y pielone-
a,-glucoproteína T filtís. Por lo tanto, debe controlarse el tratamiento con fármacos que
Eliminación se eliminan por el riñón y tienen un índice terapéutico pequeño
(amantadina, aminoglucósidos, atenolol, cimetidina, digoxina, hipo-
Excreción renal 4-^ glucemiantes orales, litio, procainamida, sotalol o vancomicina), cu­
yo aclaramiento renal disminuye con el aclaramiento de creatinina.
Metabolismo fase 1
La creatinina sérica puede ser engañosa (aumenta menos de lo esperado, ya
CYP1A2 = 0 -1
que está reducida su formación por reducción de la masa muscular), por lo
CYP2C9 que la estimación del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina séri­
= 0 -1
ca debe corregirse en función de la edad mediante distintas aproximaciones:
CYP2C19 = 0 -1
a) La fórmula de Cockroft-Gault (v. cap. 9):
CYP2D6 =0 i
Aclaramiento de creatinina (mL/min) =
CYP2E1 = 0 -1 (140-edad en años)(peso en kg)
(0,85 en mujeres)
72 (creatinina sérica en mg/dL)
CYP3A i
b) La Modification o f Diet in Renal Disease (MDRD), propuesta en los
Metabolismo fase 11
últimos años en las guías KDOQI/NKF y de la Sociedad Española de
= Nefrología, pero que no está validada en ancianos y es conocida la
Acetilación
posible infraestimación del grado de filtrado glomerular real en este
Glucuronidación = grupo, lo que conduce en ocasiones a la infradosificación.
La ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
Sulfatación = (CKD-EPl):

Tomado de Abernethy, 2007. CFR = 141X mín(Scr/K ó 1)“ x máx(Scr/K ó 1)-'^“ x 0,993“ “^
xl, 0 18 [si es mujer] x 1,159 [si es afroamericano]

siendo Ser: la creatinina sérica (mg/dL); k : una constante de valor 0,7

intestinal, lo que sugiere la posibilidad de modificaciones en la
absorción de los fármacos.
Se ha descrito una disminución de la absorción activa de hierro, calcio y
vitaminas. Sin embargo, aunque es menor la velocidad de absorción de
clordiazepóxido, nitrazepam o digoxina, no se han descrito alteraciones en la
cantidad absorbida de ningún fármaco que repercutan en sus efectos. Por el
contrario, las alteraciones patológicas (estenosis pilórica, pancreatitis, enteritis
y síndromes de mala absorción), quirúrgicas (gastrectomía) y iatrogénicas
(colestiramina y antiácidos) pueden reducir de forma importante la absorción
de los fármacos. Además, está aumentada la absorción de fármacos como
el propranolol por disminución de su primer paso hepático.
Distribución. El agua total y la masa muscular disminuyen con
la edad, mientras que la proporción de grasa aumenta. Aunque
cabe esperar que los fármacos hidrosolubles (con menos volumen
de distribución) alcancen mayores concentraciones (etanol y pa-
racetamol), y los liposolubles (con más volumen de distribución)
menores, pero más duraderas (benzodiazepinas, lidocaína o barbi-
para mujeres y 0,9 para hombres; a es -0,329 para mujeres y -0,411 para
hombres; mín indica el mínimo de Scr/K ó 1, y máx indica el máximo de
Scr/K ó 1. Esta ecuación parece que estima mejor el filtrado glomerular
en pacientes con edad igual o superior a 69 años.
Metabolismo. La masa y el flujo sanguíneo hepático están reducidos
en relación con el peso en el anciano, por lo que disminuyen el meta­
bolismo oxidativo mediante el CYP3A4 en un 10-40% (alprazolam,
dihidropiridinas, diltiazem, midazolam, triazolam o verapamilo) y,
de forma menos clara, el metabolismo mediante el CYP2C, CYP1A2
y otras reacciones de fase I, así como de los fármacos dependientes
del flujo sanguíneo hepático. Por el contrario, están preservadas las re­
acciones de fase II, como la glucuronidadón, sulfatación y acetíladón.
Es particularmente importante el efecto excesivo de las benzodia­
zepinas, ya que es causa de caídas y fracturas de cadera. En cualquier
caso, la influencia de factores genéticos, de enfermedad cardíaca o
hepática, y de interacciones con fármacos inhibidores del metabolis­
mo suele ser mayor que la influencia de la edad.

138
 Influencia de los factores genéticos y ambientales, la edad y el embarazo sobre la respuesta a los fármacos
2. Factores farmacodinámicos
Igual que en la farmacocinética, se deben considerar los cambios
debidos a la edad y los derivados de enfermedades concomitantes.
Ambos alteran la sensibilidad del anciano a los fármacos y la respuesta
compensadora a su acción. La edad reduce la corteza prefrontal y afecta
a los núcleos subcorticales monoaminérgicos. Se observa un enlented-
miento de las funciones mentales. Los sistemas dopaminérgicos, en es­
pecial los relacionados con el receptor disminuyen incluso aunque
no haya parkinsonismo. El anciano es más sensible a los depresores
del SNC, a los neurolépticos y a los antícolinéigicos con acción central,
así como a la hipotensión ortostática y a los cambios de temperamra.
El anciano necesita la mitad de la dosis de aifentanilo, fentanilo o propofoi
para inducir anestesia debido a una mayor sensibilidad, mientras que el
mayor efecto del midazolam, el triazolam o el tiopental se debe a factores
farmacocinéticos que aumentan sus concentraciones séricas. Además, hay
una incidencia de discinesia tardía por clorpromazina o haloperidol 3-5 veces
mayor que en los más jóvenes.
La hipotensión postural es frecuente en el anciano, a causa de la disminu­
ción de la respuesta a los barorreceptores y de la respuesta vasomotora, y del
aumento de capacitancia venosa. Esta hipotensión postural es acentuada o
provocada por fármacos que actúan sobre el sistema nervioso (fenotiazinas,
antidepresivos tricíclicos y levodopa), vasos y función cardíaca (antihiper-
tensores). La hipotensión postural es más intensa tras las comidas y en los
pacientes tratados con diuréticos, y puede ser causa de caídas y fracturas
de cadera. Los diuréticos producen hipotensión ortostática con facilidad en
los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con fracción de eyección
mayor del 40%. Los efectos proarritmógenos de algunos fármacos, como los
neurolépticos, están aumentados en el anciano. También está aumentada
la sensibilidad a los anticoagulantes orales y reducida la sensibilidad de
los receptores p (con menor efecto taquicardizante de la isoprenalina o
las dihidropiridinas y menor efecto bradicardizante de los p-bloqueantes).
Los p-bloqueantes parecen menos eficaces como antihipertensores en el
anciano, pero igual de eficaces para el tratamiento postinfarto y el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca. Los inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (lECA) también son menos eficaces como antihipertensores, e
igual de eficaces para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el anciano.
Los anticolinérgicos y otros fármacos con acción anticolinérgica, como
antihistamínicos y neurolépticos, pueden empeorar la función cognitiva y
producir en el anciano prostático retención urinaria con mayor frecuencia.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) producen con más facilidad en
el anciano insuficiencia renal, hiperpotasemia y úlcera gástrica; los lECA,
hiperpotasemia. La teofilina y la digoxina producen más toxicidad en el
anciano, incluso con concentraciones plasmáticas dentro del intervalo óptimo,
y la isoniazida más hepatotoxicidad. La administración de suero fisiológico
i.v. produce, con mayor frecuencia, sobrecarga cardíaca o renal.
B. Criterios de utilización de los fármacos
en el anciano
1. Fármacos que deben utilizarse con precaución
Los fármacos más utilizados en el anciano son los psicofármacos, los
fármacos para el tratamiento cardiovascular, los vasodilatadores y la
insulina. Las reacciones adversas más frecuentes son confusión, ata­
xia, caídas, hipotensión posmral, retención urinaria y estreñimiento.
Los fármacos que suelen ocasionar más reacciones adversas son
los antihipertensores, los antiparkinsonianos, los antípsicóticos y
los sedantes; los que causan efectos más graves, incluso letales,
son los anticoagulantes y los antibióticos. Las reacciones adver­
sas son más firecuentes en pacientes tratados con anticoagulantes
orales, digoxina y teofilina. Algunos fármacos deben evitarse en el
anciano, porque hay otros que se toleran mejor. Otros deben con­
trolarse porque producen efectos secundarios en el anciano que no
suelen observarse en individuos más jóvenes. En otros casos deben
utilizarse dosis menores para evitar concentraciones excesivamente
Capítulo 8
elevadas o porque su acción en el anciano es más intensa. En la
tabla 8 -8 se muestran los ejemplos más frecuentes.
2. Pautas para la utilización de los fármacos
en el anciano
La prescripción en el anciano debe reducir el número de fármacos, evitar
los que sean peligrosos y las interacciones, ajustar las dosis y contro­
lar los efectos secundarios que se producen en él con mayor firecuenda.
a) Elección del tratamiento. En primer lugar, debe plantearse si la
medicadón es necesaria: hay enfermedades del andano que no
la requieren y otras para las que no se dispone de un tratamiento
eficaz. Con frecuenda, los andanos mejoran cuando se les retiran
los medicamentos que están tomando. Esto no significa que
deba privarse al andano de los fármacos que realmente mejoran
su calidad de vida, sino evitar todo medicamento que no aporte
un benefido real. Deben elegirse los fármacos mejor tolerados y
cómodos de tomar, y evitar los que tienen un riesgo elevado.
b) Valoración de posibles interacciones. Cuando el tratamiento es
complejo o el paciente recibe ya otros tratamientos, debe
valorarse la posibilidad de interacciones. Las interacciones
más frecuentes son: i) digitálicos con diuréticos perdedores
de potasio o con propranolol; ii) hipoglucemiantes orales
con tiazidas; iii) antiáddos con fenotiazinas y tetraciclinas;
iv) suma de efectos depresores del SNC entre
benzodiazepinas, antídepresivos, antieméticos o
antihistamínicos, y v) suma de efectos anticolinérgicos.
c) Pauta de administración. Hay que diseñar una pauta sendlla
con el menor número de medicamentos, tomas y número de
pastillas, y dar las instmcdones por escrito para evitar errores.
Puede tener dificultad para oír y recordar las instrucdones,
leer etiquetas pequeñas o distinguir entre pastillas semejantes.
En algunos casos es conveniente que alguien supervise la
toma de la medicadón. Los envases deben ser fádles de abrir,
y la forma, tamaño y color de los medicamentos debe fadlitar
su identificación. Puede tener dificultad para tragar tabletas
grandes, por lo que, en ocasiones, es necesario utilizar
soludones o suspensiones e, induso, supositorios. En general,
se requieren dosis menores, por lo que es conveniente
empezar con dosis bajas y aumentarlas solo si es necesario,
siempre que sea posible en una o dos tomas al día.
d) Control del tratamiento. Es importante controlar la posible
aparidón de efectos secundarios, retirar o cambiar los que
no sean eficaces y evitar que los medicamentos se tomen más
tiempo del necesario.
V. utilización de los fármacos
durante el embarazo
La utilizadón de fármacos en el embarazo ha de tener en cuenta dos
aspectos: a) los efectos sobre el feto de los fármacos administrados
a la madre, y la influenda del embarazo sobre la respuesta de la
madre a los fármacos.
A. Efectos sobre el feto
Los efectos de los fármacos administrados a la madre sobre el feto
pueden ser de tres tipos: a) efectos teratógenos, que se producen
prindpalmente en el primer trimestre del embarazo; b) efectos sobre
el desarrollo, que pueden produdrse durante todo el embarazo, y
c) efectos secundarios sobre el feto y neonato, que se producen en
el tercer trimestre, en especial en tomo al parto.
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