FORTBILDUNG  SEMINAR
Grenzformen zwischen
Typ-1- und Typ-2-Diabetes
Seminar / Diabetes --  Autor: M. Hummel
Aktuell ist in Diskussion, ob die dichotome Einteilung in Typ-1- und Typ-2-Diabetes der
Wirklichkeit gerecht wird. So sehen wir im Alltag zunehmend Überschneidungen zwischen
diesen beiden Kategorien, und es entstehen Begriffe wie Doppel- und LADA-Diabetes.
Diabetologie für den Hausarzt
Regelmäßiger Sonderteil
der MMW-Fortschr. Med.,
herausgegeben von der
Fachkommission Diabetes
in Bayern – Landesverband
der Deutschen Diabetes-
Gesellschaft, Dr. med.
Veronika Hollenrieder (1.
Vorsitzende), München
Redaktion:
Prof. Dr. M. Hummel,
Rosenheim (Koordination);
Prof. Dr. L. Schaaf, München
(wissenschaftliche Leitung)
60 MMW Fortschr Med. 2020; 162 (11)
Prof. Dr. med. Michael
Hummel
Diabetologische
Schwerpunktpraxis
Rosenheim und
Forschergruppe
Diabetes, Klinikum
rechts der Isar, TU
München
Patienten, bei denen klinisch ein Typ-2-Diabetes T1D, rasche Entwicklung der klassischen Symptome,
(T2D) diagnostiziert wird und die dann – oft erst Gewichtsabnahme und Ketosenachweis. Wird ein
Jahre später – auf Grund eines positiven Insel-Auto- Diabetes dagegen erst
antikörpers die Diagnose LADA (latent autoimmune –nach dem 30. Lebensjahr manifest,
diabetes in adults) erhalten, findet man im mittleren –werden Insel-Autoantikörper nachgewiesen und
Lebensalter etwa dreimal häufiger als klassische Pa- –kann die Behandlung mindestens sechs Monate
tienten mit Typ-1-Diabetes (T1D) [1]. ohne Insulin erfolgen,
In der bislang größten europäischen Studie Action wird diese Verlaufsform nach der Definition der
LADA 7 fanden sich bei 9,7% aller in den ersten fünf Immunology of Diabetes Society (IDS) „Latenter auto-
Jahren nach Diagnosestellung untersuchten 6.156 immuner Diabetes im Erwachsenenalter“ (LADA)
Patienten zwischen 30 und 70 Jahren Insel-Auto-
antikörper, davon bei 8,8% GAD-Antikörper
(GADA) [1] (Abb. 1). Diese Zahlen sind vergleichbar
mit den ersten hierzu referierten Prävalenzen aus der Abb. 1 Antikörper-Charakteristika von Patienten
mit LADA*
UKPD-Studie, die bei 10% der klinisch als T2D dia-
gnostizierten Patienten GADA nachweisen konnten
[2] (Abb. 2). GADA
Die Abgrenzung eines LADA ist auch heute noch 8,8 %
schwierig. Er stellt ein phänotypisches Mischbild in-
410
nerhalb eines autoimmunen Spektrums dar und
muss einerseits vom klassischen, bereits initial In-
sulin-defizienten, durch zwei oder mehr Inselauto- 48 30
antikörper positiven Typ-1-Diabetes (T1D) und
andererseits von einem hybriden Doppeldiabetes
53
abgegrenzt werden [3]. Ebenso ist die Abgrenzung
gegenüber einem klassischen T1D wichtig, bei wel-
chem sich infolge von Fehlernährung, Bewegungs- 30 14
mangel und einer Insulintherapie mit stetig steigen- 13
den Insulindosen erst später im Verlauf von Jahren IA-2A Zn-T8-A
eine Adipositas entwickelt hat. 2,3 % 1,8 %
Definition
*Bei 90,5% der Antikörper-positiven Personen finden sich GADA,
Klinische Hinweise für einen T1D sind ein Manifes- bei 24% sind mindestens zwei Diabetes-assoziierte Antikörper positiv.
tationsalter unter 25 Jahren, schlanker Körperbau, Insgesamt weisen 8,8% der untersuchten Diabetes-Kohorte (n = 6.156)
Diabetes-assoziierte Antikörper auf und unterscheiden sich somit vom
negative Familienanamnese bzw. Verwandte mit klassischen Typ-2-Diabetes [1].
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Abb. 2 Altersabhängige Häufigkeit der Diabetes-assoziierten Antikörper genannt [4]. LADA-Patienten sind in der Regel
ICA und GADA* GADA-positiv und weisen ein niedriges, aber nach-
weisbares C-Peptid auf.
25–34 Jahre Diese Diabetesform zeichnet sich klinisch durch
35–44 Jahre meist schlanken Körperbau und langsamere Krank-
45–54 Jahre
55–65 Jahre
heitsprogression aus. Aber auch Elemente des meta-
bolischen Syndroms wie Hyperlipidämie mit erhöh-
(n=157) ten Triglyceriden, Hypertonie und T2D-Gene sind
häufiger als bei einem klassischen T1D präsent. Al-
lerdings gibt es innerhalb der LADA-Patienten eine
(n=508) große klinische Heterogenität (Tab. 1).

Interpretation der Auto-Antikörper-Befunde

(n=1.238) Aus klinischer Sicht ist es am wichtigsten zu über-
legen, welche Bedeutung der Laborbefund „GADA
(n=1.769) positiv“ für die Therapieentscheidung hat. Ist eine
Insulintherapie sofort bei Diagnosestellung notwen-
Prävalenz: ICA: 6 % GADA: 10 % ICA+ GADA: 4 %
dig, später oder möglicherweise zu keinem Zeit-
*Es handelt sich um initial mit klassischen Typ-2-Diabetes diagnostizierte Patienten der UKPDS-Studie [2]. punkt im weiteren Verlauf?
Bei GAD-Antikörper-positivem Befund müssen bin-
nen sechs Jahren 40% der Patienten im Alter von
> 45 Jahren und 70% der Patienten < 45 Jahre mit In-

Tab. 1 Abgrenzung des LADA gegenüber Typ-1- und Typ-2-Diabetes [7]

Typ-1-Diabetes LADA Typ-2-Diabetes

Bei Manifestation
Alter Kindheit, Jugend 30–50 Jahre Erwachsenenalter
Hyperglykämie-Symptome meistens akut subklinisch (selten akut) silent/subklinisch
Insulinbedarf bei Diagnose > 6 Monate nach Diagnose nicht vorhanden oder Jahre
nach Manifestation
Insulinresistenz normal erhöht/normal erhöht
BMI < 25 kg/m 2 (oft < 18 kg/m2) < 25 kg/m2 (selten > 25 kg/m2) > 25 kg/m2
Beim Screening
auf LADA ist die Biochemische Kennzeichen
C-Peptid- Inselzell-Autoantikörper hohe Titer (selten niedrig) hohe/niedrige Titer negativ
Bestimmung
hilfreich und C-Peptid bei Diagnose nicht nachweisbar erniedrigt, Normal/erhöht
(selten erniedrigt) aber nachweisbar
kostengünstig.
Pathophysiologische Kennzeichen
HLA-Assoziation hohes Risiko hohes/geringes Risiko geringes Risiko
Familiäre Belastung mit Diabetes negativ/positiv negativ/positiv oft positiv
Familiäre Belastung mit oft positiv oft positiv negativ
Autoimmunerkrankungen
Risikoprofil
Risiko für Langzeitkomplikationen gering gering hoch
bei Diagnose
Kardiovaskuläres Risiko erhöht erhöht erhöht
Lipidprofil normal normal bis Hypertriglyceridämie oft Hypertriglyceridämie und/
oder Hypercholesterinämie

MMW Fortschr Med. 2020; 162 (11) 61

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sulin behandelt werden. Die Risiko-Evaluierung für
die rasche Entwicklung einer Insulinpflichtigkeit
umfasst den Nachweis weiterer Autoimmun-Marker
(z. B. IA-2A und Zn-T8-A), die Höhe der GADA-Ti-
ter und die Bestimmung der Insulinrestsekretion
durch basales oder stimuliertes C-Peptid. Klinisch
zeigen jüngeres Alter, BMI < 25 kg/m2, höherer
HbA1c sowie Hoch-Risiko-HLA-Allele eine rasche
Progression zur Insulinpflichtigkeit an [5].
Praktische Konsequenzen niedriger
GADA-Titer
Nicht alle GADA- Bei niedrigen GADA-Titern und negativen Ergebnis-
positiven Patienten sen für andere Inselautoantikörper ist in Betracht zu
benötigen schon
bei Therapiebeginn ziehen, dass es sich entweder um unspezifische, d. h.
Insulin. nicht β-Zell-Destruktion anzeigende Befunde han-
delt oder aber um Befunde, die mit einem nur gerin-
gen Risiko für die Notwendigkeit einer Insulinthe-
rapie einhergehen. In solchen Fällen kann dann,
wenn eine ausreichende glykämische Kontrolle be-
steht, mit oralen Antidiabetika begonnen oder mit
diesen weiter behandelt werden.
C-Peptid-Bestimmung bei der
LADA-Diagnostik
C-Peptid als Marker für die endogene Insulinpro-
duktion ist bei klassischem T1D nicht oder nahezu
nicht nachweisbar. Bei neu diagnostiziertem T2D
hingegen sind meist normale oder erhöhte C-Peptid-
Spiegel messbar. Personen mit LADA weisen zum
Diagnose-Zeitpunkt niedrige, aber noch nachweis-
bare C-Peptidwerte auf [6].
Mehrere Studien zeigen signifikant höhere C-Peptid-
Spiegel bei T2D im Vergleich zu LADA-Patienten.
Diese Ergebnisse implizieren, dass bei Patienten mit
Diabetes im Erwachsenenalter LADA durch das Vor-
handensein erhöhter C-Peptid-Spiegel ausgeschlos-
sen werden kann. Daher wird diskutiert, ob bei
einem Screening auf LADA statt der Antikörperdia-
gnostik die kostengünstigere C-Peptid-Bestimmung
als erstes durchgeführt werden soll [7].
Therapieoptionen bei LADA
Standardisierte Therapierichtlinien für den LADA
existieren derzeit nicht. Sulfonylharnstoffe scheinen
ungünstiger zu sein als Insulin und DPP4-Hemmer,
da zwar eine (initiale) metabolische Kontrolle ge-
Literatur: lingt, der C-Peptid-Verlust aber getriggert wird [8].
springermedizin.de/mmw So stabilisiert Insulin im Vergleich zu Sulfonylharn-
Title: stoffen bei japanischen Patienten die C-Peptid-Se-
Latent autoimmune diabetes
in adults kretion bei LADA deutlich besser. Sulfonylharnstoffe
Keywords: sollten bei LADA somit nicht als First-line-Medika-
LADA, autoantibodies, tion eingesetzt werden.
therapy Rosiglitazon förderte in einer kleinen Studie die Auf-
rechterhaltung des stimulierten C-Peptids über drei
Jahre im Vergleich zur Sulfonylharnstofftherapie al-
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lein und in Kombination mit Insulin sowie im Ver-
gleich zur alleinigen Insulintherapie [9]. Das Prinzip
des Insulin-Sensitizers scheint also eine Option bei
LADA zu sein. So wird bei LADA-Patienten oft auch
Metformin verabreicht, ohne dass hierzu eine suffi-
ziente Datenlage besteht.
DPP4-Hemmer und GLP-1-Analoga
Die initiale Behandlung mit DPP4-Hemmern scheint
bei LADA ähnlich gut wirksam zu sein wie bei T2D,
da die Verschlechterung der Betazellfunktion bei
LADA verlangsamt wird: So stabilisieren 100 mg
Sitagliptin bei mit Insulin behandelten LADA-Pa-
tienten die Betazellfunktion über mindestens ein
Jahr [10]. Vergleichbare Daten über zwei Jahre gibt
es zu Linagliptin [11]. Auch Saxagliptin verbessert
die Blutzuckereinstellung (HbA1c, Nüchtern-, post-
prandiale Blutglukose) bei GADA-positiven und
-negativen Patienten mit „T2D“ vergleichbar.
Es gibt v. a. aus Tierversuchen Hinweise, dass GLP-
1-Analoga die β-Zellapoptose reduzieren und die
β-Zellneogenese fördern [12]. Über einen Beobach-
tungszeitraum von zwölf Monaten zeigten sich eine
signifikante HbA1c-Reduktion und eine Erhöhung
der β-Zellfunktion bei GADA-positiven Personen,
die mit Dulaglutid behandelt wurden [13].
Potenziell sind DPP-4-Hemmer und GLP-1-Analoga
Optionen für die frühe Behandlung eines LADA,
ohne dass jedoch prospektive randomisierte Studien
zum Einfluss auf die Progression der Insulinabhän-
gigkeit oder diabetischer Langzeitkomplikationen
vorliegen [7]. Bisher gibt es keine ausreichenden Da-
ten zur Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren bei der
Behandlung des LADA. ■
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Michael Hummel
Diabetologische Schwerpunktpraxis Rosenheim
Max-Josefs-Platz 21
D-83022 Rosenheim
E-Mail: Michael.Hummel@lrz.uni-muenchen.de
FAZIT FÜR DIE PRAXIS
1. Die diagnostische Zuordnung zu einem T1D oder T2D ist nicht
immer einfach. An einen LADA sollte bei entsprechenden klini-
schen Kennzeichen gedacht werden.
2. Diabetes-assoziierte Antikörper geben entscheidende Hinweise
© IndiaPix / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell)
für die Differenzialdiagnose sowie das therapeutische Vorgehen.
3. Positive Diabetes-assoziierte Antikörper bedeuten nicht immer,
dass sofort mit einer Insulintherapie gestartet werden muss. Bei
niedrig-titrig positiven GADA z. B. entscheidet die klinische Ge-
samtsituation über das therapeutische Vorgehen.
4. Sulfonylharnstoffe scheinen therapeutisch ungünstiger zu sein
als Insulin und DPP4-Hemmer. Erste Daten zu Dulaglutid sind
positiv. Klinisch wichtig ist, den Zeitpunkt der Insulinierung
nicht zu verpassen.
FORTBILDUNG

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