Ano 5 • Número 2 • 2017
Opinião do especialista
Tratamento emergente para as
uveítes não infecciosas
Atualização
científica
A genética e o risco de
desenvolver espondiloartrites
ISSN: 2318-3675
Destaque
Multimorbidade e manifestações
extra-articulares na artrite
reumatoide se associam a pior
desfecho clínico
Revisão clínica
Revisando estratégias de tratamento
na artrite idiopática juvenil
Especial
A estratégia treat to target
na artrite psoriásica
 Sumário

Opinião do especialista
Tratamento emergente para as
uveítes não infecciosas
Dr. Francisco Assis de Andrade
4
Destaque
Multimorbidade e manifestações extra-articulares na
artrite reumatoide se associam a pior desfecho clínico
Dr. Ivanio Pereira

9
Revisão clínica
Revisando estratégias de tratamento
na artrite idiopática juvenil
Profa. Dra. Marcia Bandeira
13
Especial
A estratégia treat to target na artrite psoriásica
Dr. Morton Scheinberg

21
Atualização científica
A genética e o risco de desenvolver espondiloartrites
Profa. Dra. Claudia Diniz Lopes Marques

25

Editor Científico: Dr. Ivanio Pereira - CRM-SC 5.081.

Esta é uma publicação de conteúdo médico-científico da Planmark Editora Ltda., ISSN 2318-3675. Para publicação são aceitos trabalhos originais, em português, que não estejam em
avaliação por outras editoras. A Planmark Editora reserva-se o direito de encaminhar os trabalhos recebidos para análise por editores e revisores científicos, garantindo-se total sigilo
durante o processo de aprovação do material para publicação. A responsabilidade pelo conteúdo médico-científico do material recebido para publicação, bem como por eventuais conceitos
emitidos ou conflitos de interesses, é exclusiva do(s) autor(es).

Planmark Editora Ltda.

Rua Dona Brígida, 754, Vila Mariana, São Paulo, SP, 04111-081, Tel.: (11) 2061-2797 - www.editoraplanmark.com.br

© 2017 Planmark Editora Ltda. Todos os direitos reservados e protegidos pela lei 9.610 de 19/02/98. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida, sem autorização prévia, por escrito,
da Planmark Editora Ltda., sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. Todas as imagens e fotos apresentadas são do
arquivo pessoal do(s) autor(es) e possuem permissão para publicação. OS 5903

Material de distribuição exclusiva à classe médica. Os anúncios veiculados nesta edição são de exclusiva responsabilidade do anunciante. O conteúdo desta publicação reflete exclusivamente a opinião
dos autores e não necessariamente a opinião da Planmark Editora Ltda. ou AbbVie Farmacêutica Ltda.
Editorial

Caros colegas reumatologistas,

Iniciamos mais um ano com a revista Reuminds e, para não perdermos o padrão conquistado
nos últimos anos, preparamos um primeiro fascículo excelente. Entre os temas escolhidos
temos um artigo que aborda as novas opções de tratamento nas uveítes não infecciosas, outro
sobre treat to target em artrite psoriásica, e uma revisão sobre genética nas espondiloartrites.
Para finalizar este fascículo ainda há mais dois artigos que valem a pena conferir, um sobre uma
revisão de tratamento da artrite idiopática juvenil e outro sobre comorbidades.

Estou certo que vocês também gostarão desta boa leitura.

Dr. Ivanio Pereira

CRM-SC 5.081.
Professor Doutor de Reumatologia da Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul);
Chefe do Núcleo de Reumatologia do Hospital Universitário (HU) da Universidade Federal
de Santa Cartarina (UFSC).
 Opinião do especialista
Dr. Francisco Assis
de Andrade
CRM-RJ 52-57540-8.
Disciplina de Oftalmologia do Centro
de Estudos e Pesquisas Oculistas
Associados (Cepoa), Rio de Janeiro;
Mestre em Doenças Autoimunes Sistêmicas
– Universidade de Barcelona Espanha;
Doutorando em Ciências Médicas –
Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Tratamento emergente para
as uveítes não infecciosas
Introdução
As doenças autoimunes ou au-
toinflamatórias oculares podem exis-
tir como uma manifestação oftalmo-
lógica primária ou estar relacionadas
com uma doença sistêmica definida
em, aproximadamente, 50% dos pa-
cientes que apresentam uveítes.1
A classificação anatômica é ex-
tremamente útil na diferenciação
da camada vascular do olho ou da
úvea em suas partes anterior (íris
e corpo ciliar), intermediária (pars
plana e humor vítreo), posterior
(retina e coroide) e pan-uveíte (Fi-
gura 1).2
Em relação à incidência, acomete
de 17 a 52 casos por 100.000 habi-
tantes-ano3 e estima-se que 10 a 15
4
dos casos evoluam para a cegueira
em países ocidentais.4,5
A incidência e a prevalência va-
riam de acordo com sua distribuição
geográfica. Homens e mulheres são
afetados, de uma forma geral, igual-
mente, e a doença pode surgir em
qualquer idade, sendo mais comum
em indivíduos entre 20 e 59 anos
de idade. As uveítes na infância são
menos comuns, mas podem causar
perda da visão em casos severos e de
longo tempo de duração.6
Os pacientes com uveíte devem
ser avaliados criteriosamente, para
ser estabelecido um diagnóstico afas-
tando as de origens infecciosas, neu-
rológicas primárias ou de neoplasias
malignas, nas quais os tratamentos
são totalmente diferentes do que em
casos de uveítes não infecciosas.7
Os sinais e sintomas mais co-
muns das uveítes são a diminuição
da acuidade visual, a dor ocular, a
vermelhidão, a fotofobia e as mos-
cas volantes. A vermelhidão e a dor
ocular são, geralmente, observadas
em olhos com inflamação aguda
anterior, mas podem não ser proe-
minentes em olhos cronicamente
inflamados ou naqueles em que a
inflamação está confinada apenas
no segmento posterior. Com cro-
nicidade e gravidade variáveis, a
uveíte pode causar complicações e
manifestar catarata, glaucoma, cera-
topatia em faixa, hifema, hemorra-
gia vítrea, edema macular cistoide,
descolamento de retina, isquemia
 As uveítes não
Zônula Vítreo infecciosas podem
estar associadas
Corpo ciliar
Íris Coroide com doenças
Câmara
anterior
Retina
sistêmicas como
Artéria
Pupila as espondiloartrites
Córnea
Cristalino
relacionadas
Nervo
Filme lacrimal óptico ao HLA-B27, a
doença inflamatória
Esclera
Veia
intestinal, artrite
idiopática juvenil,
Músculo extraocular
doença de Behçet
Adaptada de Andrade FA et al., 2016.2
Figura 1. Imagem esquemática de um corte coronal de um olho e sarcoidose
humano descrevendo a túnica fibrótica/anterior (córnea e esclera), a
túnica vascular/intermediária (íris, corpo ciliar e coroide) e a túnica
neurossensorial/posteior (retina) (reproduzida com autorização).

retiniana, atrofia óptica, dor ocular sistêmicas como as espondiloartrites

crônica e cegueira.8
As uveítes não infecciosas são
um grupo de doenças caracterizadas
pela inflamação intraocular imuno-
mediada, envolvendo mediadores
químicos que resultam em dilata-
ção vascular (congestão ou injeção
dos vasos da conjuntiva), aumento
da permeabilidade vascular (flare) e
quimiotaxia com células no humor
aquoso e vítreo. A citocina pró-in-
flamatória, fator de necrose tumo-
ral-alfa (TNF-α), desempenha um
papel fundamental na inflamação,
apresentando-se aumentada em ní-
vel sérico e no humor aquoso.9,10
As uveítes não infecciosas po-
dem estar associadas com doenças
relacionadas ao HLA-B27, a doença
inflamatória intestinal, artrite idio-
pática juvenil, doença de Behçet e
sarcoidose.11
Tratamento
convencional das
uveítes não infecciosas
Para as uveítes não infecciosas,
o controle da inflamação é a chave
para o sucesso do tratamento. Ge-
ralmente se utiliza uma abordagem
escalonada no tratamento que inclui
corticoides locais, sistêmicos e imu-
nossupressores.12
Os corticoides tópicos são ge-
ralmente o tratamento de escolha
inicial para a uveíte anterior, mas

Ano 5 • Número 2 • 2017 5

 A terapia biológica não são eficazes para a inflamação
do segmento posterior. A terapêu-
pode ser uma tica local inclui injeções periocu-
lares, intravítreas e de implantes
alternativa para de corticoides e pode ser utilizada
pacientes com em pacientes com inflamação do
segmento posterior, especialmente
resposta inadequada naqueles com envolvimento mo-
ou intolerância nocular. As terapias tópicas e locais
aumentam o risco de glaucoma e
à imunoterapia catarata. Os corticoides sistêmicos
são, frequentemente, o pilar da tera-
convencional e pia para uveítes posteriores e, em par-
nos casos de ticular, quando a uveíte afeta ambos
os olhos. Mesmo sendo o principal
manifestação grave da suporte, os efeitos adversos res-
doença com risco de tringem seu uso a longo prazo nas
formas intermediárias, posteriores
baixa visual irreversível ou pan-uveíticas e, nesses casos,
preconiza-se o início do uso dos
imunomoduladores.13
Os medicamentos imunomo-
duladores sistêmicos utilizados para
condições inflamatórias oculares in-
cluem os agentes imunossupressores
convencionais e os modificadores
da resposta biológica. Exemplos de
agentes imunossupressores sistêmi-
cos convencionais utilizados para
as uveítes e seus mecanismos de
ação estão listados na tabela 1. Es-
ses agentes incluem antimetabólitos,
inibidores da sinalização de células T
e agentes alquilantes.14 Uma vez que
podem, potencialmente, causar efei-
tos secundários graves, os pacientes
devem ser monitorados de perto por
profissionais experientes.

Tabela 1. Agentes imunossupressores sistêmicos convencionais utilizados para as uveítes e seus mecanismos de ação

Imunossupressores sistêmicos
Uveítes não infecciosas
Medicamento Mecanismo de ação Dosagem Início da ação
Antimetabólitos

7,5-25 mg/semana
Metotrexato Inibe a di-hidrofolato redutase 2-12 semanas
VO, SC, IM

Azatioprina Inibe o metabolismo das purinas 1-4 mg/kg/dia VO 4-12 semanas

Inibe a inosina monofosfato 500-1.500 mg VO,

Micofenolato de mofetila 2-12 semanas
desidrogenase 2x/dia

Inibe a di-hidro-orotato 100 mg VO (3 dias)

Leflunomida 2 semanas
desidrogenase 20 mg VO (manutenção)

Sulfassalazina (SSZ) Inibe a síntese de prostaglandinas 3-4 g/dia 4-12 semanas

Inibidores de células T

Ciclosporina Inibe as células T 2,5-10 mg/kg/dia VO 2-6 semanas

Tacrolimo Inibe as células T 0,15-0,3 mg/kg/dia VO

Agentes alquilantes

Clorambucila Inibe o ácido nucleico 0,1-0,2 mg/kg/dia 4-12 semanas

Ciclofosfamida Inibe o ácido nucleico 2-3 mg/kg/dia 2-8 semanas

Adaptada de Jabs DA et al., 2000.13

VO: via oral; SC: subcutâneo; IM: intramuscular.

6
Terapia biológica nas
uveítes não infecciosas
Os modificadores da resposta
biológica, ou agentes biológicos, são
medicações relativamente novas e uti-
lizadas para o tratamento das uveítes
não infecciosas. Define-se um medica-
mento biológico como uma medica-
ção que é fabricada através da tecno-
logia do DNA recombinante e que é
desenhada para ser eficaz baseada na
compreensão molecular da patogê-
nese da doença. Os agentes biológi-
cos incluem anticorpos monoclonais
(quiméricos e humanizados), proteína
solúvel de fusão ao receptor, citocinas
próprias (interferons) e antagonistas
naturais de citocinas. A terapia bio-
lógica pode ser uma alternativa para
pacientes com resposta inadequada ou
intolerância à imunoterapia conven-
cional e nos casos de manifestação gra-
ve da doença com risco de baixa visual
irreversível.15
Os agentes biológicos foram de-
senvolvidos e aprovados para tratar
No ensaio
doenças inflamatórias sistêmicas (ar-
trite idiopática juvenil, espondilite multicêntrico,
anquilosante, psoríase, artrite psoriá-
sica, doença inflamatória intestinal e duplo-cego,
artrite reumatoide) ou para prevenir a
rejeição nos transplantes de órgãos.16
randomizado
Os biológicos mais estudados e controlado
são os anti-TNF-α e na tabela 2 são
citados exemplos, estrutura química, VISUAL I, o
indicação e via de administração.
adalimumabe
Recentemente, o adalimumabe
recebeu a aprovação da US Food and reduziu o risco
Drug Administration (FDA) para
tratar as uveítes não infecciosas (in- de falência ao
termediária, posterior e pan-uveíte).
Os ensaios clínicos VISUAL I e
tratamento em
VISUAL II utilizaram 80 mg como 50% comparado
dose inicial, seguidos de 40 mg na
semana 1 e depois 40 mg a cada 14 ao placebo nos
dias, comparando-se ao grupo pla-
cebo. Todos os pacientes receberam
pacientes com
uma dose padronizada de 60 mg/dia doença ativa
de prednisona no início do ensaio,
após a qual foi seguido um crono-
grama de redução gradativa.

Tabela 2. Exemplo dos biológicos mais estudados com estrutura química, indicação e via de administração

Biológicos (anti-TNF-α)

Via de
Medicamento Estrutura química Indicação
administração

Adalimumabe Anticorpo monoclonal humano AR, AP, EpA, DII, AIJ, HS, PsO e uveítes SC

Infliximabe Anticorpo monoclonal quimérico AR, EA, PsO, AP, DII EV

Golimumabe Anticorpo monoclonal humano AR, AP, EA SC

Anticorpo humanizado conjugado

Certolizumabe pegol AR, AP, EpA, DII SC
ao polietilenogligol (PEG)

Etanercepte Proteína de fusão ao receptor AR, AIJ, AP, EpA, PsO SC

AR: artrite reumatoide; AP: artrite psoriásica; EpA: espondiloartrite axial; DII: doença inflamatória intestinal; AIJ: artrite idiopática juvenil;
SC: subcutânea; EV: endovenosa; EA: espondilite anquilosante; HS: hidradenite supurativa; PsO: psoríase.17-21

Ano 5 • Número 2 • 2017 7

 Discussão
Os achados mostraram que o ada-
limumabe reduziu, significativamente,
o risco de reativação uveítica ou perda
da acuidade visual em comparação ao
placebo. Os resultados de eficácia, do
presente ensaio, estavam de acordo
com os estudos anteriores. No ensaio
multicêntrico, duplo-cego, randomi-
Referências
1. Schwartzman S, Schwartzman M. The use of
biologic therapies in uveitis. Clin Rev Allergy
Immunol. 2015 Dec;49(3):307-16.
2. de Andrade FA, Fiorot SH, Benchimol EI,
Provenzano J, Martins VJ, Levy RA. The
autoimmune diseases of the eyes. Autoimunol
Rev. 2015;15(3):258-71.
3. Gritz DC, Wong IG. Incidence and prevalence
of uveitis in Northern California; the Northern
California Epidemiology of Uveitis Study.
Ophthalmology. 2004;111:491-500.
4. Nussenblatt RB. The natural history of uveitis.
Int Ophthalmol. 1990;14:303-8.
5. Durrani OM, Tehrani NN, Marr JE, Moradi P,
Stavrou P, Murray PI. Degree, duration, and
causes of visual loss in uveitis. Br J Ophthalmol.
2004;88:1159-62.
6. Wakefield D, Chang JH. Epidemiology of uveitis.
Int Ophthalmol Clin. 2005;45(2):1-13.
7. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT;
Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN)
Working Group. Standardization of uveitis
nomenclature for reporting clinical data. Results
of the First International Workshop. Am J
Ophthalmol. 2005;140(3):509-16.
8. Rothova A, Suttorp-van Schulten MS, Frits
8
zado e controlado VISUAL I, o ada-
limumabe reduziu o risco de falência
ao tratamento em 50% comparado
ao placebo nos pacientes com doen-
ça ativa. Tanto no VISUAL I (doença
ativa) quanto no VISUAL II (doença
inativa) o adalimumabe reduziu o ris-
co de falha e aumentou o tempo até a
falha do tratamento.22,23
Treffers W, Kijlstra A. Causes and frequency
of blindness in patients with intraocular
inflammatory disease. Br J Ophthalmol. 1996
Apr;80(4):332-6.
9. Hale S, Lightman S. Anti-TNF therapies in the
management of acute and chronic uveitis.
Cytokine. 2006;33:231-7.
10. Dick AD, Forrester JV, Liversidge J, Cope AP. The
role of tumour necrosis factor (TNF-alpha) in
experimental auto-immune uveoretinitis (EAU).
Prog Retin Eye Res. 2004;23:617-37.
11. Pasadhika S, Rosenbaum JT Update on the use
of systemic biologic agents in the treatment
of noninfectious uveitis. Biologics: targets and
therapy. 2014;8:67-81.
12. Becker MD, Smith JR, Max R, Fiehn C.
Management of sight-threatening uveitis: new
therapeutic options. Drugs. 2005;65:497-519.
13. Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, Holland
GN, Jaffe GJ, Louie JS, et al. Guidelines
for the use of immunosuppressive drugs in
patients with ocular inflammatory disorders:
recommendations of an expert panel. Am J
Opthamol. 2000;130:492-513.
14. Prete M, Dammacco R, Fatone MC, Racanelli
V. Autoimune uveitis: clinical, pathogenetic,
O adalimumabe foi bem tolera-
do nessas populações e seu perfil de
segurança manteve-se como o co-
nhecido em outras indicações. Em
conclusão, é uma opção terapêutica
eficaz e segura para pacientes com
uveíte não infecciosa, incluindo
aqueles com doença refratária a tra-
tamentos anteriores.22,23
and therapeutic features. Clin Exp Med. 2016
May;16(2):125-36.
15. Pasadhika S, Suhler EB, Cunningham ET. Use
of biologic agents in the treatment of uveitis.
Review of Ophthalmology: Retinal Insider.
2010:46-52.
16. Moroncini G, Albani L, Nobili L, Gabrielli A.
Biologic therapy in inflammatory immunomediated
systemic diseases: safety profile. Curr Drug Saf.
2016;11(1):44-6.
17. Bula do produto Enbrel®.
18. Bula do produto Humira®.
19. Bula do produto Simponi®.
20. Bula do produto Remicade®.
21. Bula do produto Cimzia®.
22. Jaffe GJ et al. Adalimumab in patients with
active non-infectious uveitis requiring high
dose corticosteroids: the VISUAL I. Trial Invest
Ophtalmol Vis Sci. 2015;56:3115.
23. Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, Dick AD, Kurup
SK, Sheppard J et al. Adalimumab for prevention
of uveitic flares in patients with inactive non-
infectious uveitis controlled by corticosteroids
(VISUAL II): a multicentre, double-masked,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
Lancet. 2016;388:1183-92.
Destaque
Dr. Ivanio Pereira
CRM-SC 5.081.
Professor Doutor em Reumatologia da
Universidade do Sul de Santa Catarina (Unisul);
Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital
Universitário Polydoro Ernani de São Thiago da
Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).

Multimorbidade e
manifestações
extra-articulares na artrite
reumatoide se associam
a pior desfecho clínico

A
tualmente se tem assistido
a uma mudança da gravi-
dade dos pacientes com
artrite reumatoide (AR),
com menor necessidade de interna-
ção hospitalar, menor necessidade
de cirurgias de colocação de próte-
ses articulares, e menor ocorrência
de manifestações extra-articulares,
incluindo amiloidose, serosite, es-
clerite, nódulos reumatoides, sín-
drome de Felty e vasculite.1 A única
manifestação extra-articular da AR
que a incidência não está reduzindo
é o envolvimento pulmonar, porém
discute-se que isso possa ser devido
a maior chance de reconhecimento
dessa complicação atualmente, pela
maior solicitação de tomografia
computadorizada de tórax e provas
de função pulmonar em pacientes
com expressão subclínica de com-
prometimento pulmonar.2-4
A mudança da expressão e da
gravidade dos pacientes com AR
pode estar associada à otimização
do tratamento desses pacientes,

Ano 5 • Número 2 • 2017 9

 A mudança da com a utilização das drogas mo-
dificadoras do curso da doença
expressão e da (DMCD) biológicas e mudanças
na estratégia de tratamento, com
gravidade dos maiores precocidade e agressivi-
pacientes com AR dade, e troca mais frequente das
medicações, buscando, sempre que
pode estar associada possível, a remissão clínica.1
Além das manifestações extra-
à otimização do -articulares, os pacientes com AR
tratamento desses apresentam cerca de 1,6 vez mais
chance de terem doenças associa-
pacientes, com a das, ou comorbidades, como hiper-
tensão arterial sistêmica, diabetes
utilização das drogas melito (DM) tipo 2, dislipidemia,
modificadoras do osteoporose e eventos cardiovas-
culares. Acredita-se que algumas
curso da doença comorbidades que ocorrem em pa-
cientes com AR sejam devidas a fa-
(DMCD) biológicas tores de risco comuns às diferentes
e mudanças na condições, o que inclui tabagismo,
obesidade e estilo de vida seden-
estratégia de tário. Assim, cerca de dois terços
dos pacientes com AR têm outras
tratamento, com doenças concomitantes, e esse risco
maiores precocidade é maior naqueles com maior idade,
maior tempo de duração da doença
e agressividade, e e maior atividade.5
troca mais frequente “Multimorbidade” é um ter-
mo definido como a existência de
das medicações, duas ou mais doenças crônicas no
mesmo indivíduo, o que ocorre em
buscando, sempre cerca de 25% da população geral.6
que possível, a Em pacientes com AR a multimor-
bidade é um forte preditor de mor-
remissão clínica talidade.7,8
As principais causas de morte
nos pacientes com AR são doenças
cardiovasculares, seguidas por neo-
plasias, infecções e doença pulmo-
nar.7
A AR se associa a maior inci-
dência de alguns tipos de câncer,
especialmente aqueles relacionados
ao tabagismo, como o de pulmão.
10
Outras neoplasias, como linfoma
e neoplasias de pele do tipo não
melanoma, são mais frequentes.
Por outro lado, câncer de cólon e
mama são menos frequentes nessa
população.9
É importante observar que a
utilização das DMCD biológicas da
classe antifator de necrose tumoral
(anti-TNF) não determina aumen-
to da chance de se ter câncer, em
comparação aos pacientes com AR
em uso de DMCD convencional
sintético.10-12
Quando se avaliam os pacientes
com AR, utilizam-se três medidas
de avaliação de atividade de doença
distintas: os desfechos clínicos rela-
tados pelo paciente, corresponden-
tes à sigla PRO (do inglês patient
reported outcomes), os desfechos ob-
servados pelo médico e os parâme-
tros laboratoriais que indicam ativi-
dade de doença, como a velocidade
de hemossedimentação (VHS) e a
proteína C reativa (PCR). O PRO
constitui-se de informações oriun-
das dos pacientes, sem interferência
de terceiros, sobre seu estado de
saúde, suas capacidades funcionais
físicas e psicológicas. Algumas fer-
ramentas são utilizadas para quali-
ficar e quantificar esses desfechos,
como o health assessment question-
naire disability index (HAQ-DI),
ou questionário de avaliação de saú-
de, o 12-item short-form health sur-
vey (SF-12), o short-form 6 dimen-
sions (SF-6D), a avaliação global
do paciente, escala analógica visual
(EAV) de dor, fadiga, atividade de
doença, saúde em geral e tempo de
rigidez matinal. Estudos demons-
tram que a presença de multimor-
bidades em pacientes com AR in-
terfere nos desfechos relatados pelo
paciente (PRO), especialmente na
avaliação global da doença pelo pa-
ciente, sendo que um estudo mos-
trou aumento desse escore de forma
linear de acordo com o número de
doenças associadas.13,14 Outros estu-
dos confirmam o impacto negativo
da presença de multimorbidade
na AR em desfechos importantes,
como qualidade de vida relaciona-
do à saúde (health-related quality of
life – HRQoL) e função física, in-
dependente da presença de menor
atividade da doença, ou mesmo re-
missão clínica.14-17
Um importante estudo multicên-
trico que avaliou a presença de comor-
bidades em pacientes com AR, chama-
do COMORA (COMOrbidities in
Rheumatoid Arthritis), mostrou que
as comorbidades se associam a parâ-
metros de atividade da doença, como a
contagem de articulações com edema,
VHS e escore de atividade da doença
em 28 articulações (DAS28). Foram
avaliados 3.920 pacientes com ida-
de média de 56,27 ± 13,03 anos,
sendo 81,65% do sexo feminino,
com duração média da doença
de 7,08 anos e DAS28 de 3,74 ±
1,55. Os pacientes com DM tipo
2 apresentaram maior contagem
de articulações com edema e dor,
pior avaliação global pelo paciente
e também pelo médico. Da mesma
forma, pacientes com dislipidemia,
DM tipo 2, hiperlipidemia, doen-
ça cardíaca isquêmica e obesidade
apresentavam maior DAS28.18 Esse
estudo está em acordo com outro
de Tiippana-Kinnunen e colabora-
dores, que num seguimento de 15
anos observou que o número de
comorbidades em pacientes com
AR aumenta ao longo dos anos, e
existe uma associação da presença
Ano 5 • Número 2 • 2017
do número maior de comorbida-
des com maior valor do DAS28.19
As principais
O registro americano Consortium of causas de morte
Rheumatology Researchers of North
America (CORRONA) avaliou
nos pacientes com
1.548 pacientes com AR que inicia- AR são doenças
ram DMCD biológica e mantiveram
seu uso por pelo menos 53 meses. cardiovasculares,
Foi visto que o número crescente de
seguidas por
comorbidades se associou a menor
melhora do clinical disease activity neoplasias,
index (CDAI) e menor chance de se
alcançar remissão clínica.20
infecções e doença
Diante da associação das mul- pulmonar
timorbidades em AR com piores
desfechos clínicos relatados pelo
paciente, parâmetros laborato-
riais, DAS28 e CDAI, torna-se
essencial identificar a presença de
comorbidades em AR, tratá-las de
forma adequada e não restringir
o tratamento apenas ao quadro
articular.21 É importante ver que o
tratamento da AR pode ter impacto
positivo na comorbidade. Um estu-
do do registro britânico do uso de
biológicos mostrou que o uso de
anti-TNF em pacientes com AR
reduz a chance de infarto do mio-
cárdio, especialmente naqueles pa-
cientes responsivos.22
Em relação às comorbidades,
estudos demonstram que pacien-
tes com AR têm sido subtratados
no que tange as multimorbidades,
e que reumatologistas ficam mais
focados em prescrever os fármacos
antirreumáticos.23
Assim, estratégias de tratamento
individualizadas devem ser imple-
mentadas em pacientes com AR na
presença de multimorbidades ou de
manifestações extra-articulares.
11
 Referências
1. Minichiello E, Semerano L, Boissier M. Time
trends in the incidence, prevalence, and severity
of rheumatoid arthritis: A systematic literature
review. Joint Bone Spine. 2016;83(6):625-30.
2. Lim S, Lu N, Oza A, Fisher M, Rai S, Menendez
M, et al. Trends in gout and rheumatoid arthritis
hospitalizations in the United States, 1993-
2011. JAMA. 2016;315(21):2345.
3. Bartels C, Bell C, Shinki K, Rosenthal A,
Bridges A. Changing trends in serious extra-
articular manifestations of rheumatoid arthritis
among United State veterans over 20 years.
Rheumatology. 2010;49(9):1670-5.
4. Myasoedova E, Crowson CS, Nicola
PJ, Maradit-Kremers H, Davis JM 3rd, Roger
VL, et al. The influence of rheumatoid arthritis
disease characteristics on heart failure. J
Rheumatol. 2011;38(8):1601-6.
5. Radner H, Yoshida K, Smolen JS, Solomon
DH. Multimorbidity and rheumatic conditions-
enhancing the concept of comorbidity. Nat Rev
Rheumatol. 2014;10(4):252-6.
6. Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke
S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity
and implications for health care, research, and
medical education: a cross-sectional study.
Lancet. 2012;380(9836):37-43.
7. Radovits BJ, Fransen J, Al Shamma S, Eijsbouts
AM, van Riel PL, Laan RF. Excess mortality
emerges after 10 years in an inception cohort
of early rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res
(Hoboken). 2010;62(3):362-70.
8. Radner H. Multimorbidity in rheumatic conditions.
Wien Klin Wochenschr. 2016;128(21-22):786-90.
9. Simon T, Thompson A, Gandhi K, Hochberg
M, Suissa S. Incidence of malignancy in adult
patients with rheumatoid arthritis: a meta-
analysis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):212.
10. Bonovas S, Minozzi S, Lytras T, González-
12
Lorenzo M, Pecoraro V, Colombo S, et al. Risk of
malignancies using anti-TNF agents in rheumatoid
arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing
spondylitis: a systematic review and meta-analysis.
Expert Opin Drug Saf. 2016;15(sup1):35-54.
11. de La Forest Divonne M, Gottenberg J, Salliot
C. Safety of biologic DMARDs in RA patients
in real life: A systematic literature review and
meta-analyses of biologic registers. Joint Bone
Spine. 2016. pii: S1297-319X(16)30050-1
[Epub ahead of print].
12. Askling J, van Vollenhoven RF, Granath F, Raaschou
P, Fored CM, Baecklund E, et al. Cancer risk in
patients with rheumatoid arthritis treated with
antitumor necrosis factor alpha therapies: does the
risk change with the time since start of treatment?
Arthritis Rheum. 2009;60(11):3180-9.
13. Radner H, Yoshida K, Tedeschi SK, FritsM,
Iannacone C, Shadick N, et al. Different
perception of disease activity in Multimorbid
rheumatoid arthritis patients [abstract]. Arthritis
Rheum. 2015;67(Suppl 10):abstract3258.
14. Rupp I, Boshuizen HC, Jacobi CE, Dinant HJ,
van den Bos G. Comorbidity in patients with
rheumatoid arthritis: effect on health-related
quality of life. J Rheumatol. 2004;31(1):58-65.
15.
Radner H, Smolen JS, Aletaha D.
Comorbidity affects all domains of physical
function and quality of life in patients with
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford).
2010;50(2):381-8.
16. Radner H, Smolen JS, Aletaha D. Impact of
comorbidity on physical function in patients
with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
2009;69(3):536-41.
17. Loza E, Jover JA, Rodriguez L, Carmona
L; EPISER Study Group. Multimorbidity:
prevalence, effect on quality of life and daily
functioning, and variation of this effect when
one condition is a rheumatic disease. Semin
Arthritis Rheum. 2009;38(4):312-9.
18. Crepaldi G, Scirè C, Carrara G, Sakellariou G,
Caporali R, Hmamouchi I, et al. Cardiovascular
comorbidities relate more than others with
disease activity in rheumatoid arthritis. PLoS
One. 2016;11(1):e0146991.
19. Tiippana-Kinnunen T, Kautiainen H, Paimela
L, Leirisalo-Repo M. Comorbidities in
Finnish patients with rheumatoid arthritis:
15-year follow-up. Scand J Rheumatol.
2013;42(6):451-6.
20. Ranganath V, Maranian P, Elashoff D, Woodworth
T, Khanna D, Hahn T, et al. Comorbidities
are associated with poorer outcomes in
community patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatology. 2013;52(10):1809-17.
21. Baillet A, Gossec L, Carmona L, Wit M, van
Eijk-Hustings Y, Bertheussen H, et al. Points
to consider for reporting, screening for and
preventing selected comorbidities in chronic
inflammatory rheumatic diseases in daily
practice: a EULAR initiative. Ann Rheum Dis.
2016;75(6):965-73.
22. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL;
British Society for Rheumatology Biologics
Register Control Centre Consortium, Silman AJ,
et al. Reduction in the incidence of myocardial
infarction in patients with rheumatoid arthritis
who respond to anti-tumor necrosis factor
alpha therapy: results from the British Society
for Rheumatology Biologics Register. Arthritis
Rheum. 2007;56(9):2905-12.
23. Toms TE, Panoulas VF, Douglas KM, Griffiths H,
Sattar N, Smith JP, et al. Statin use in rheumatoid
arthritis in relation to actual cardiovascular
risk: evidence for substantial undertreatment
of lipid-associated cardiovascular risk? Ann
Rheum Dis. 2010;69(4):683-8.
Revisão clínica
Profa. Dra. Marcia Bandeira
CRM-PR 14.162.
Professora de Pediatria da Universidade
Federal do Paraná (UFPR);
Chefe das Residências de Pediatria
e Reumatologia Pediátrica do
Hospital Pequeno Príncipe.

Revisando estratégias
de tratamento na artrite
idiopática juvenil

Introdução (ILAR), com o objetivo de resolver A artrite idiopática juvenil é

A artrite idiopática juvenil (AIJ)
é um grupo heterogêneo de doenças
que engloba todas as formas de ar-
trite crônica (com duração maior do
que seis semanas) de etiologia des-
conhecida que começam antes dos
16 anos de idade, sendo, portanto,
um diagnóstico de exclusão. A clas-
sificação atualmente utilizada é uma
proposta da International League
of Associations for Rheumatology
o problema da heterogeneidade na
nomenclatura e critérios entre a Eu-
ropa e a América do Norte.1
Os pacientes podem ser classi-
ficados em sete categorias, levando
em consideração o número de arti-
culações afetadas durante o início e
o curso da doença, bem como a pre-
sença de manifestações extra-articu-
lares apresentadas nos primeiros seis
meses de doença (Tabela 1).1
a causa mais comum de artrite
crônica na infância, afetando entre
1:1.000-1:2.000 crianças.2 Essa con-
dição é caracterizada por processo
inflamatório articular que além das
alterações locais pode levar a longo
prazo a déficit de crescimento, inca-
pacidade e diminuição da qualidade
de vida, tanto dos pacientes afetados
quanto dos familiares.
Durante muito tempo existia um
paradigma na reumatologia de que

Ano 5 • Número 2 • 2017 13

 Os pacientes podem
Tabela 1. Características dos tipos de AIJ
ser classificados
em sete categorias,
levando em Frequência Idade de início Sexo

consideração
o número de Artrite sistêmica 4%-17% Toda infância F=M

articulações
afetadas durante Poliartrite FR + 2%-7% Pré-adolescência e F >> M
adolescência
o início e o curso
da doença, bem
Poliartrite FR - 11%-28% Bifásico: 2-4 anos e F >> M
como a presença 6-12 anos

de manifestações
extra-articulares Oligoartrite 27%-56% Pico entre 2 e 4 anos F >>> M

apresentadas nos
primeiros seis Artrite relacionada a entesite 3%-11% Pré-adolescência e M >> F
adolescência
meses de doença1

Artrite psoriásica 2%-11% Bifásico: 2-4 anos e F>M

9-11 anos

Artrite indiferenciada 11%-22%

Adaptada de Ravelli A et al., 2007.1

FR: Fator reumatoide.
80% das crianças com AIJ chegariam
à idade adulta em total remissão,
contudo um estudo conduzido por
Pachmann e Hall3 em 2002 mostrou
que 42,9% dos adultos com AIJ apre-
sentavam limitações funcionais graves,
medidas através do health assessment
questionnaire (HAQ) com pontuação
> 1,5, e 43,3% tinham doença clinica-
mente ativa.
Diante desses dados, a tera-
pêutica da AIJ sofreu grandes
mudanças na última década, do
tratamento tradicional com uso de
anti-inflamatórios não hormonais,
corticoides, até a introdução de

14
metotrexato e tratamento precoce
com outras drogas modificadoras
de doença (DMARDs).4
Mesmo com essas medidas, cer-
ca de 30% dos pacientes mantêm
doença ativa, seja por resistência,
seja por intolerância às DMARDs
convencionais sintéticas, e têm se
beneficiado do uso de agentes bio-
lógicos, que têm potencial para me-
lhorar a evolução e o prognóstico da
doença, além da qualidade de vida
dessas crianças.5
Um dos grandes avanços na
condução da criança com AIJ foi a
criação de um índice para avaliar a
resposta ao tratamento. Atualmen-
te utilizamos o critério pediátrico
validado pelo American College of
Rheumatology (ACR), conhecido
como ACR Pediatric, no qual seis pa-
râmetros são avaliados:6 (1) número
de articulações ativas; (2) número de
articulações com limitação de movi-
mento; (3) avaliação global do médi-
co; (4) avaliação global do paciente ou
dos pais; (5) children’s health assessment
questionnaire (CHAQ); (6) provas de
atividade inflamatória (velocidade de
hemossedimentação [VHS] ou proteí-
na C reativa [PCR]). Para preencher os
critérios ACR Pediatric 30, 50, 70 ou
90, deve haver melhora de 30%, 50%,
70% ou 90%, respectivamente, em
pelo menos três dos seis parâmetros.
Além disso, para preencher esses crité-
rios, pode haver piora de apenas um
desses parâmetros em > 30%, porém
para o reumatologista pediátrico esse
critério sempre pareceu insuficiente e,
com o advento de novas terapias para
a AIJ, em especial a introdução de
medicamentos biológicos, aumentou
significativamente o potencial para o
Ano 5 • Número 2 • 2017
tratamento tornar a remissão clínica
uma meta realista para uma proporção
Mesmo com essas
substancial de pacientes.3 medidas, cerca de
A definição de remissão clínica
foi proposta por Wallace et al.7 em
30% dos pacientes
2004 e é definida por: mantêm doença
1. Nenhuma articulação com artrite ativa.
ativa, seja por
resistência, seja
2. Ausência de febre, rash, serosite,
esplenomegalia ou adenomegalia
generalizada atribuíveis à AIJ.
por intolerância
às DMARDs
3. Ausência de uveíte ativa, psoríase ou
entesite (a ser definida). convencionais
4. VHS ou PCR normais (se ambos forem sintéticas, e têm
testados, ambos devem ser normais).
se beneficiado do
5. Avaliação global pelo médico indicando
melhor escore possível (de acordo com uso de agentes
a escala a ser utilizada) para doença
inativa. biológicos, que
têm potencial para
• Remissão clínica com medicação.
O critério para remissão clínica melhorar a evolução
deve ser alcançado por um mí-
nimo de seis meses contínuos
e o prognóstico da
enquanto recebendo medicação doença, além da
para ser considerada remissão clí-
nica com medicação. qualidade de vida
• Remissão clínica sem medicação.
O critério para remissão clínica
deve ser alcançado por um mí-
nimo de 12 meses contínuos en-
quanto sem qualquer medicação
antiartrítica para ser considerada
remissão clínica sem medicação.
Enquanto os objetivos finais no
controle do paciente adulto com ar-
trite reumatoide são prevenir ou con-
trolar dano articular, prevenir a perda
de função e diminuir a dor, na AIJ
esses objetivos são particularmente
importantes, pois a taxa de progres-
são e o início do comprometimento
15
 A abordagem funcional podem ser rápidos e o tra-
tamento destina-se a induzir remissão
da criança com com a menor toxicidade de medica-
AIJ é baseada mentos com a esperança de induzir
uma remissão permanente.8
em uma equipe A abordagem da criança com AIJ
multidisciplinar, é baseada em uma equipe multidis-
ciplinar, composta de um pediatra
composta de reumatologista, oftalmologista, ci-
um pediatra rurgião ortopédico, enfermeiro es-
pecialista, fisioterapeuta, terapeuta
reumatologista, ocupacional e psicólogo.3 As inter-
oftalmologista, venções não farmacológicas e far-
macológicas, que tanto auxiliam
cirurgião ortopédico, o tratamento de pacientes com
enfermeiro AIJ, são baseadas na apresentação
clínica, na atividade da doença e na
especialista, classificação da artrite.
fisioterapeuta,
Anti-inflamatórios
terapeuta ocupacional não esteroides
e psicólogo Anti-inflamatórios não esteroides
(AINEs) têm sido tradicionalmente
o principal tratamento para todas as
formas de AIJ. No entanto, seu uso
como monoterapia por mais de dois
meses é desencorajado se a artrite
ainda estiver ativa.9 Os AINEs não
são modificadores da doença, mas
apenas medicamentos sintomáticos.
Apenas alguns AINEs são aprova-
dos para uso em crianças: os mais
comuns são naproxeno, ibuprofeno
e indometacina. Eles são geralmen-
te mais bem tolerados por crianças
do que por adultos. A experiência
com os inibidores da ciclo-oxigenase
(COX)-2 em crianças é escassa.9,10
Meloxicam, um inibidor de COX-1
e COX-2, provou ser eficaz e seguro
em um estudo controlado.8
16
Corticoides
As injeções de corticoide intra-
-articular (CIA) são amplamente
utilizadas no tratamento de crianças
com AIJ, particularmente naquelas
com oligoartrite, para induzir alívio
rápido de sintomas inflamatórios e
para melhora funcional, bem como
para evitar a necessidade de terapia
sistêmica regular.11
A estratégia de realização de múl-
tiplas injeções de CIA é utilizada por
alguns reumatologistas pediátricos
em crianças com AIJ poliarticular
para induzir remissão imediata da
sinovite, ao mesmo tempo em que
inicia a terapia com drogas modi-
ficadoras da doença (DMARDs)
convencionais sintéticas ou um
agente biológico.11,12
Triancinolona-hexacetonida(TH)
é a medicação de escolha na AIJ e,
embora não haja diretrizes estabe-
lecidas para essa prática, a maioria
dos reumatologistas limitará a fre-
quência de reinjeções a três vezes
por ano. Alterações cutâneas atróficas
subcutâneas no local da injeção,
calcificações periarticulares, sinovite
induzida por cristal e artrite séptica são
complicações potenciais dos CIA.13
A administração de corticoides
sistêmicos é restrita principalmen-
te ao manejo das manifestações
extra-articulares da artrite sistê-
mica (febre alta que não responde
aos AINEs, anemia grave, miocar-
dite ou pericardite e síndrome de
ativação macrofágica).11 Uma dose
elevada de “metilprednisolona” in-
travenosa de pulso (10-30 mg/kg/
dia até um máximo de 1 g/dia em
1-3 dias consecutivos) é eficaz no
controle dessas características, mas
o efeito é frequentemente de curta
duração. Pode ser considerado um
curso curto de prednisona em bai-
xas doses (por exemplo, 0,5 mg/kg/
dia) para poliartrite grave refratária a
outras terapias ou enquanto aguarda
o efeito terapêutico completo de um
agente de segunda linha ou biológi-
co recentemente iniciado.14
DMARDs convencionais
sintéticas
O metotrexato (MTX) é atual-
mente o único fármaco aprovado
adequado para o tratamento “de
primeira linha” da AIJ poliarticular,
para o qual existem provas científi-
cas de eficácia. O tempo de ação do
MTX é esperado aos três meses de
tratamento e a dose varia de 10 a 15
mg/m2/semana.15 Se a resposta ao
tratamento for insuficiente, a dose
pode ser aumentada até 20 mg/m2/
semana ou 0,5 mg/kg/semana, res-
pectivamente.4 Em caso de limita-
ção significativa da atividade física
devido à dor ou à rigidez, corticoi-
des orais em dose baixa podem ser
usados ​​para “pontes terapêuticas”.1
A leflunomida pode ter eficácia
e segurança semelhantes às do MTX
e é uma opção alternativa em caso
de intolerância.16 No entanto, a ex-
periência com este medicamento na
artrite da infância ainda é limitada.17
DMARDs biológicas
O etanercepte foi o primeiro
agente biológico registrado para uso
em AIJ.18 Sua eficácia em uma do-
sagem de 0,8 mg/kg por semana foi
demonstrada em um estudo con-
trolado em 69 pacientes refratários
Ano 5 • Número 2 • 2017
ou intolerantes ao MTX.19 Estudos
de extensão a longo prazo da coor-
te original do ensaio e de vários
registros nacionais confirmaram
posteriormente o benefício clínico
sustentado e o perfil de segurança
aceitável da droga.20 O etanercepte
na AIJ demonstrou melhorar a ca-
pacidade funcional e a qualidade de
vida, a velocidade de crescimento e
o estado ósseo e reduzir a progressão
do dano articular radiográfico.21,22
A quiescência completa da doença
pode ser alcançada em metade dos
pacientes.23
O infliximabe, um inibidor de
TNF-α quimérico, não conseguiu
mostrar uma diferença estatistica-
mente significativa no seu desfe-
cho primário aos três meses num
ensaio controlado com placebo.24
No entanto, após um ano a respos-
ta ao infliximabe foi comparável
à observada com etanercepte. Pa-
radoxalmente, apesar da eficácia se-
melhante, os pacientes tratados com
3 mg/kg de infliximabe tiveram uma
maior frequência de eventos adversos
graves e autoanticorpos do que aque-
les que receberam 6 mg/kg. O infli-
ximabe não é aprovado para uso
em AIJ no Brasil.25,26
A eficácia do adalimumabe,
um agente anti-TNF humano re-
combinante, foi estabelecida num
ensaio controlado incluindo doen-
tes com AIJ de curso poliarticular
que eram MTX naive, ou expostos
previamente a MTX, com 94%
dos doentes tratados com MTX
respondendo na semana 16, de
acordo com ACR Pedi30, versus
74% que não receberam MTX
concomitante.27
17
 O adalimumabe é aprovado
no Brasil para o tratamento da AIJ
poliarticular, a partir dos 2 anos
de idade, e da artrite relacionada a
entesite, a partir dos 6 anos de idade.
A dose para ambos subtipos de AIJ
é 24 mg/m2, em associação com
MTX ou em monoterapia para os
pacientes intolerantes ou naqueles
que o uso de MTX é inapropriado.28
Um ensaio clínico com um se-
gundo inibidor de TNF humano
recombinante, golimumabe,29 em
173 crianças com artrite poliarticu-
lar ativa, apesar da terapêutica com
MTX durante pelo menos três me-
ses, mostrou uma resposta rápida à
medicação após 16 semanas de tra-
tamento aberto, resultando na obten-
ção de uma resposta ACR Pediatric e
o estado de doença inativa em 87,3%
e 36,1% dos pacientes, respecti-
vamente. No entanto, não foram
observadas diferenças significati-
vas entre os braços de droga ativa
e placebo da semana 16 à 48 entre
os respondedores ao golimumabe
na fase aberta, e o objetivo primá-
rio do ensaio não foi cumprido. O
perfil de segurança foi aceitável e as
injeções foram bem toleradas. Esse
medicamento ainda não foi aprova-
do para uso em AIJ no Brasil.30
O abatacepte é uma proteína
de fusão solúvel, que compreende
a porção extracelular de CTLA4
humana e um fragmento da região
Fc de uma IgG1 humana. A ligação
entre o abatacepte e as moléculas
CD80/86 evita a sua interação com
o receptor CD28 e, por conseguinte,
bloqueia o segundo sinal necessário
para a ativação das células T.31
A eficácia do abatacepte na AIJ
18
foi testada em um estudo com 190
pacientes com AIJ poliarticular com
uma resposta inadequada ou intole-
rância a pelo menos uma DMARD.31
Durante o tratamento duplo-cego, fo-
ram observadas recidivas da artrite em
53% dos pacientes em placebo versus
20% dos doentes tratados com abata-
cepte (p = 0,0003). Verificou-se que a
eficácia do fármaco era duradoura na
fase de extensão aberta a longo prazo
do ensaio e também foi observada em
doentes que inicialmente não eram
respondedores.31 O abatacepte tem
aprovação regulatória no Brasil para
doentes com AIJ poliarticular com
idade superior a 6 anos à dosagem de
10 mg/kg por via intravenosa na se-
mana 0,2 e 4 e após a cada 28 dias.32
Um ensaio controlado randomi-
zado sobre o inibidor do receptor
de IL-6 tocilizumabe em AIJ de
curso poliarticular33 incluiu 188 pa-
cientes colocados em tocilizumabe a
12 mg/kg se peso menor que 30 kg
ou 8 mg/kg se peso maior que
30 kg. Na segunda parte do estudo,
163 pacientes foram continuados
com tocilizumabe ou mudaram para
placebo. Reativação da doença ocor-
reu em 48,1% dos pacientes em pla-
cebo versus 25,6% em tocilizumabe
(p = 0,0024). Ao final da segunda
parte, 64,6% e 45,1% dos pacien-
tes que receberam tocilizumabe ti-
veram respostas ACR Pedi70 e 90,
respectivamente. A infecção foi o
evento adverso grave mais comum
(4,9/100 doentes/ano).33
O tocilizumabe está aprovado no
Brasil para o tratamento da AIJ po-
liarticular e da AIJ sistêmica, ambas a
partir de 2 anos de idade.34
Há evidências de que na AIJ
sistêmica ativa as citocinas pró-
-inflamatórias que desempenham
um papel patogênico principal são
IL-614,35 e IL-1,36 em vez de TNF-α.
Respostas excelentes de pacientes
com o subtipo sistêmico de AIJ ao
antagonista do receptor de IL-1
anacinra têm sido observadas em
diferentes estudos.14,35,36 Apesar da
eficácia do fármaco no equivalente
adulto de AIJ sistêmica (doença de
Still), o anacinra ainda não foi re-
gistrado no Brasil para o tratamen-
to da AIJ sistêmica.
Um ensaio duplo-cego, con-
trolado por placebo e canaquinu-
mabe, um anticorpo monoclonal
contra IL-1β, em crianças com AIJ
sistêmica e características sistêmicas
ativas, foi concluído e mostrou boa
eficácia e segurança do fármaco.37
O canaquinumabe foi aprovado no
Brasil para o tratamento da AIJ sis-
têmica ativa em crianças com idade
igual ou superior a 2 anos. A dose
recomendada de canaquinumabe
para pacientes com AIJ sistêmica com
peso copóreo ≥ 7,5 kg é 4 mg/kg (até
o máximo de 300 mg) administrados
a cada quatro semanas através de in-
jeção subcutânea.38
Uma vantagem potencial de ca-
naquinumabe sobre anacinra, que
tem uma meia-vida curta e requer
uma injeção diária, é uma meia-vida
mais longa, o que permite a admi-
nistração em intervalos mais longos
(a cada quatro semanas e semanal-
mente, respectivamente).38,39 Uma
análise retrospectiva de 46 pacien-
tes que receberam anacinra como
terapia de primeira linha levou à
conclusão de que a introdução da
terapia anti-IL-1 no início da AIJ
sistêmica pode ajudar a prevenir a
artrite refratária.40 Em um estudo
de coorte prospectivo de 20 pa-
cientes com AIJ sistêmica de novo
aparecimento, foram observadas
respostas excelentes em quase todos
os pacientes dentro de três meses de
anacinra como terapia de primeira
linha. Na maioria dos pacientes que
responderam, o tratamento pode-
ria ser interrompido em um ano,
mantendo-se a remissão durante o
seguimento.41
Com base nessas observações, bem
como em dados de estudos com ani-
mais, um modelo bifásico de AIJ sis-
têmica tem sido teorizado. Especula-se
que o tratamento precoce com pro-
dutos biológicos pode aproveitar essa
“janela de oportunidade”, na qual a
fisiopatologia da doença pode ser alte-
rada para prevenir a artrite crônica.42
Estudos de fase 2 e fase 343
mostraram respostas clínicas im-
pressionantes à administração do
bloqueador de receptor de IL-6 to-
Referências
1. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopatic arthritis.
Lancet. 2007;369:767-78.
2. Manners PJ, Bower C. Worldwide prevalence of
juvenile arthritis why does it vary so much? J
Rheumatol. 2002 Jul;29(7):1520-30.
3. Packham JC, Hall MA. Long-term follow-
up of 246 adults with juvenile idiopathic
arthritis: functional outcome. Rheumatology
(Oxford). 2002;41(12):1428-1435.  juvenile arthritis. JAMA. 2005;294:1671-84.
4. Woo P, Southwood TR, Prieur AM et al.
Randomized, placebo-controlled, crossover
trial of low-dose oral methotrexate in children
with extended oligoarticular or systemic
arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43(8):
1849-1857.
5. Ruperto N, Martini A. Network in pediatric
rheumatology: the example of Pediatric
Rheumatology International Trials Organization.
World J Pediatr. 2008;4(3):186-91.
6. Giannini E, Ruperto N, Ravelli A, et al.
Preliminary definition of improvement in juvenile
arthritis. Arthritis Rheum. 1997;40:1202-1209.
7. Wallace CA, Ruperto N, Giannini E et al.
Ano 5 • Número 2 • 2017
cilizumabe em pacientes com AIJ
refratária sistêmica. Esses achados
foram confirmados em um estudo
duplo-cego controlado de tocilizu-
mabe versus placebo, realizado no
Japão, em pacientes com ou sem
manifestações sistêmicas, que mos-
traram no final da fase duplo-cego
de 12 semanas uma resposta ACR
Pedi30 mais ausência de febre em
85% dos pacientes tratados com to-
cilizumabe e em 24% dos pacientes
com placebo (p < 0,001).44
Estudos anedóticos relataram a
eficácia do rituximabe, um anticor-
po monoclonal quimérico humani-
zado ao antígeno CD20 dos linfó-
citos B, na AIJ sistêmica resistente
severa.45,46 No entanto, até agora as
informações sobre o uso desse agente
são muito limitadas.47
Uma vez que até agora não exis-
tem ensaios controlados com produ-
tos biológicos realizados em doentes
com artrite psoriásica juvenil, ela é
tratada de acordo com o número de
Preliminary criteria for clinical remission for
select categories of juvenile idiopathic arthritis.
J Rheumatol. November 2004;31(11):2290-
2294.
8. Shenoi S, Wallace CA. Remission in juvenile
idiopathic arthritis: current facts. Curr
Rheumatol Rep. 2010;12(2):80-6.
9. Hashkes PJ, Laxer RM. Medical treatment of
10. Ruperto N, Nikishina I et al. A randomized,
double-blind clinical trial of two doses of
meloxicam compared with naproxen in children
with juvenile idiopathic arthritis: short- and long-
term efficacy and safety results. Arthritis Rheum.
2005 Feb;52(2):563-72.
11. Singh-Grewal D, Schneider R, Bayer N, Feldman
BM. Predictors of disease course and remission
in systemic juvenile idiopathic arthritis:
significance of early clinical and laboratory
features. Arthritis Rheum. 2006;54:1595-601.
12. Lomater C, Gerloni V, Gattinara M, Mazzotti J,
Cimaz R, Fantini F et al. Systemic onset juvenile
idiopathic arthritis: a retrospective study of 80
articulações afetadas como AIJ po-
liarticular ou oligoarticular. A pso-
ríase na própria infância raramente
é uma indicação para imunossupres-
sores sistêmicos ou inibidores de
TNF. No entanto, pode-se esperar
uma resposta bem dada das mani-
festações cutâneas ao MTX, assim
como aos inibidores do TNF.48
Perspectiva futura
A realização de estudos clínicos
em pacientes pediátricos permite o
progresso no tratamento de crianças
com doenças reumáticas e permite
ao reumatologista pediátrico tratar a
grande maioria dos seus pacientes de
acordo com orientações baseadas em
evidências.
As metas de tratamento devem
incluir a remissão total da doença
com o funcionamento físico ideal,
que permite às crianças levarem
uma vida normal, sem danos estru-
turais articulares.
consecutive patients followed for 10 years. J
Rheumatol. 2000;27:491-6.
13. Cleary A, Murphy H, Davidson J. Intra-articular
corticosteroid injections in juvenile idiopathic
arthritis. Arch Dis Child. 2003;88(3): 192-196.
14. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R et al. A multicentre,
randomised, double-blind, placebo-controlled
trial with the interleukin-1 receptor antagonist
anakinra in patients with systemic-onset juvenile
idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis.
2011;70:74754.
15. Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V et al. Pediatric
Rheumatology International Trials Organization.
A randomized trial of parenteral methotrexate
comparing an intermediate dose with a higher
dose in children with juvenile idiopathic arthritis
who failed to respond to standard doses of
methotrexate. Arthritis Rheum. 2004;50:2191-
2201.
16. Beresford M. Juvenile idiopathic arthritis:
new insights into classification, measures of
outcome, and pharmacotherapy. Paediatric
Drugs. 2011;13(3):161-173.
19
 17. Bula do produto Arava®.
18. Bula do produto Enbrel®.
19. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A et al. Etanercept
in children with polyarticular juvenile rheumatoid
arthritis. N Engl J Med. 2000;342:763-769.
20. Berard RA, Laxer RM. Etanercept (Enbrel) in the
treatment of juvenile idiopathic arthritis. Expert
Opin Biol Ther. 2013;13(11):1623-30.
21. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY et al. Long-term
safety and efficacy of etanercept in children
with polyarticular-course juvenile rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:1987-1994.
22. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT et al. Pediatric
Rheumatology Collaborative Study Group.
Safety and efficacy of up to eight years of
continuous etanercept therapy in patients with
juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.
2008;58(5):1496-1504.
23. Horneff G, Schmeling H, Biedermann et al. The
German etanercept registry for treatment of
juvenile idiopathic arthritis (JIA). Ann Rheum
Dis. 2004;63:1638-1644.
24. Tambralli A, Beukelman T, Weiser P, Atkinson
TP, Cron RQ, Stoll ML. High doses of infliximab
in the management of juvenile idiopathic
arthritis. J Rheumatol. 2013;40(10):1749-
-1755. 10.3899/jrheum.130133.
25. Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R et al. Long-
term efficacy and safety of infliximab plus
methotrexate for the treatment of polyarticular
course juvenile rheumatoid arthritis: findings
from an open-label treatment extension. Ann
Rheum Dis. 2010;69(4):718-722.
26. Bula do produto Remicade . ®
27. Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al.
Adalimumab with or without trimetrexate in
juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med.
2008;359(8):810-820.
28. Bula do produto Humira .®
29. Brunner HI, Ruperto N, Tzaribachev N, Horneff
20
G, Chasnyk VG, Panaviene V et al. Subcutaneous
golimumab for children with active polyarticular-
course juvenile idiopathic arthritis: results of a
multicentre, double-blind, randomised-withdrawal
trial. Ann Rheum Dis. 2017. Doi: 10.1136/
annrheumdis-2016-210456.
30. Bula do produto Simponi®.
31. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P. Long-term
safety and efficacy of abatacept in children with
juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.
2010;62:1792-1802.
32. Bula do produto Orencia®.
33. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, Keane C, Harari
O, Kenwright A, et al. Efficacy and safety of
tocilizumab in patients with polyarticular-course
juvenile idiopathic arthritis: results from a phase
3, randomised, double-blind withdrawal trial.
Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1110-7.
34. Bula do produto Actemra®.
35. Lequerre T, Quartier P, Rosellini D et al. IL-1
receptor antagonist (anakinra) treatment in
patients with systemic-onset juvenile idiopathic
arthritis or adult onset Still disease: preliminary
experience in France. Ann Rheum Dis.
2008;67:302-308.
36. Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH et al.
Anakinra as first-line disease modifying therapy
in systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis
Rheum. 2011;63:545-555.
37. Ruperto N, Quartier P, Wulfraat N et al.
Evaluation of safety and preliminary efficacy
of canakinumab (ACZ885), a new IL-1-beta
blocking monoclonal antibody, in children
with systemic juvenile idiopathic arthritis
(sJIA). Arthritis Rheum. 2009;60:S2055.
38. Bula do produto Ilaris®.
39. Bula do Produto - Kineret (disponível em:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2012/103950s5136lbl.pdf. Consulta
em 07/06/2017).
40. Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, et al.
Anakinra as first-line disease-modifying therapy
in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of
forty-six patients from an international multicenter
series. Arthritis Rheum. 2011;63(2):545-55.
41. Vastert SJ, de Jager W, Noordman BJ, Holzinger
D. Effectiveness of first-line treatment with
recombinant interleukin-1 receptor antagonist
in steroid-naive patients with new-onset
systemic juvenile idiopathic arthritis: results of
a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol.
2014;66(4):1034-43.
42. Nigrovic PA. Review: Is There a Window of
Opportunity for Treatment of Systemic Juvenile
Idiopathic Arthritis?. Arthritis & Rheumatology.
2014;66:1405-1413. doi:10.1002/art.3861.
43. Yokota S, Miyamae T, Imagawa T et al. Therapeutic
efficacy of humanized recombinant anti-IL-6
receptor antibody in children with systemic-onset
juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.
2005;52:818-825.
44. Yokota S, Imagawa T, Mori M et al. Efficacy and
safety of tocilizumab in patients with systemic-
onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised,
double-blind, placebo-controlled, withdrawal
Phase III trial. Lancet. 2008;22371(9617):998-
1006.
45. Alexeeva E, Valieva S, Bzarova T et al. Efficacy
of rituximab retreatment in refractory juvenile
idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2010 (Epub
ahead of print).
46. Jansson AF, Sengler C, Kuemmerle-Deschner
J et al. B cell depletion for autoimmune
diseases in pediatric patients. Clin Rheumatol.
2011;30(1):87-97.
47. Bula do produto Mabthera®.
48. Aviel BY, Tyrrell P, Schneider R, et al. Juvenile
Psoriatic Arthritis (JPsA): juvenile arthritis with
psoriasis? Pediatric Rheumatology Online Journal.
2013;11:11. doi:10.1186/1546-0096-11-11
Especial
Dr. Morton Scheinberg
CRM-SP 14.155.
Clínico e Reumatologista do Hospital
Israelita Albert Einstein;
Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas
do Hospital da Associação de Assistência
à Criança Deficiente (AACD);
ph.D. Boston University;
Livre-Docente da Universidade de São Paulo (USP);
Master of the American College of Rheumatology.

A estratégia treat to target

na artrite psoriásica

N
a última década, a estraté-
gia treat to target (T2T),
ou tratamento ao alvo, tem
sido utilizada como nova
arma para o tratamento de diversas
doenças crônicas. Por exemplo, foi
proposta para acompanhamento
de pacientes com diabetes melito
recebendo insulina diariamente.1
A estratégia T2T permite tanto vi-
sitas médicas quanto mudança de
tratamentos mais frequentes, com
o objetivo de alcançar a remissão da
doença de forma mais rápida. 2,3
Nas doenças autoimunes, o mé-
todo T2T foi inicialmente proposto
para ser utilizado em pacientes com
artrite reumatoide (AR) com objeti-
vos de se obter de forma mais eficaz
a remissão clínica; ou, quando esta
não for possível, a baixa atividade de
doença. Recentemente, a estratégia
T2T foi proposta para ser utilizada
em pacientes portadores de lúpus
eritematoso sistêmico, uma con-
dição autoimune que, apesar dos
progressos obtidos em sobrevida nos
últimos 50 anos, ainda traz consigo
um risco aumentado de morte quan-
do comparado ao risco da população
geral.4 A difusão do método T2T na
AR levou os reumatologistas a pro-
curar determinar sua possível aplica-
ção em outras artrites inflamatórias,
sendo a artrite psoriásica (AP) uma
dessas enfermidades.
Em 2011, a European League
Against Rheumatism (EULAR) de-
senvolveu um grupo de trabalho
para avaliar a literatura da estratégia
T2T nas espondiloartrites, incluindo
AP, e os resultados foram variáveis, o
que levou a EULAR a publicar re-
comendações para o tratamento de
espondiloartrites, incluindo AP, em
que, semelhante à AR, os conceitos
de minimal disease activity (MDA) e
remissão foram desenvolvidos.5 Um
dos aspectos que diferencia a estraté-
gia T2T na AR daquela da AP é que
na AR o alvo a ser avaliado como res-
posta terapêutica centra na contagem
de juntas, o disease activity score 28
(DAS28). Na AR, esse escore é utili-

Ano 5 • Número 2 • 2017 21

 A difusão do zado como principal métrica, embora
existam outras medidas de avaliação.6
método T2T Nos artigos usados como referência da
estratégia T2T na AP, alguns aspectos
na AR levou os não foram bem dimensionados, entre
reumatologistas a eles a ausência de um alvo absoluto
como remissão ou MDA em vez de
procurar determinar redução parcial do número de articu-
lações acometidas. Outra dificulda-
sua possível de com a estratégia T2T em AP é a
ausência de métricas específicas para
aplicação em outros domínios da doença, como é o
outras artrites caso da pele, da entesite, da dactilite e
da doença na coluna vertebral.5,6
inflamatórias, sendo No ano de 2009, foi desenvolvido
a artrite psoriásica o conceito MDA, pelo qual cinco de
sete critérios previamente definidos
(AP) uma dessas necessitam ser preenchidos. Doença
em menos uma articulação, inchaço
enfermidades também em menos uma articulação,
resultado de presença de atividade no
psoriasis area severity index (PASI) de 1
ou menor, escala visual de dor abaixo
de 15, atividade global de doença abai-
xo de 20, health assessment questionnaire
(HAQ) abaixo de 0,5, menos do que
uma entese dolorosa. A presença ou
a ausência de dactilite estaria re-
presentada na avaliação articular.
Em estudos de investigação clínica
foi sugerida a inclusão da physician
global assessment (PGA), mas ainda
não se definiu se como critério a ser
incluído ou se para eventualmente
substituir o PASI.7,8
A introdução de MDA na AP foi
inicialmente feita em um estudo no
qual se procurou determinar se os re-
sultados da terapêutica estariam me-
lhorando o prognóstico. O estudo
TICOPA (TIght COntrol of Psoriatic
Arthritis) avaliou 206 pacientes com
doença inicial (menos que seis meses)
e randomizados na razão de 1:1 entre
avaliação mensal ou a cada três meses,
em um estudo de um ano. Pacientes
22
avaliados mensalmente apresentaram
melhores resultados em termos de ar-
trite, pele e avaliações de qualidade de
vida. No acompanhamento radiológi-
co, pelo menos no período avaliado,
não foram observadas diferenças entre
os dois grupos (Figura 1).8
O estudo TICOPA mostrou be-
nefício no programa T2T em AP
inicial, semelhante ao demonstrado
por outros estudos em outras artri-
tes inflamatórias. No entanto, nesse
estudo pacientes com oligoartrite e
poliartrite foram agrupados, o mes-
mo em relação a outras manifestações
não articulares, implicando ser neces-
sário um tempo mais prolongado de
acompanhamento. Outros critérios
de atividade têm sido propostos em
AP, classificando remissão, baixa,
moderada e elevada atividade, mas
ainda precisam ser validados. O di-
sease activity index for psoriatic arth-
ritis (DAPSA) e o modified composite
psoriatic disease activity index (mCP-
DAI) levam em consideração que
remissão na AP deve incluir outros
domínios além das articulações.8
Conclusões
A AP é uma enfermidade com
características heterogêneas, com
graus de atividade inflamatória va-
riáveis. Ao se propor a estratégia
T2T na AP, nem sempre o grau de
concordância entre especialistas se-
ria de cem por cento. A EULAR e o
Group for Research and Assesment
of Psoriaisis and Psoriatic Arthritis
(GRAPPA) divulgaram recomen-
dações e o possível espaço de cada
medicamento. As disease-modifying
antirheumatic drugs (DMARDs) in-
cluem metotrexato, leflunomida e
sulfassalazina e, dentre os biológicos,
 A O estudo TICOPA
mostrou benefício no
programa T2T em AP
inicial, semelhante
ao demonstrado
por outros estudos
em outras artrites
inflamatórias

Figura 1. (A e B) Alterações radiológicas com presença de sacroileíte, e forma avançada

de AP com destruição articular. Arquivo do autor.

há o inibidor da IL-17, inibidores do tico de pacientes portadores de AP,

fator de necrose tumoral (anti-TNF)
e novos fármacos sintéticos, como é
o caso do apremilaste e de inibidores
da Janus kinase (JAK). Existem dis-
cordâncias nas recomendações quan-
to à realização da estratégia T2T, se
realizada por dermatologistas ou reu-
matologistas.9 No momento atual, a
exemplo do que acontece na AR, a
estratégia T2T melhora o prognós-
no entretanto, o tempo que uma
consulta formal deve durar poderá se
prolongar. Assim, na ausência de cál-
culos informatizados, a rotina na prá-
tica clínica ainda será um desafio a ser
perseguido. Deve-se considerar ainda
a perspectiva de mudança da estratégia
T2T com o advento de novos fárma-
cos sintéticos, novos alvos terapêuticos
e biossimilares.10,11

Ano 5 • Número 2 • 2017 23

 Referências
1. Kleinberger JW, Pollin TI. Personalized
medicine in diabetes mellitus: current
opportunities and future prospects. Ann N Y
Acad Sci. 2015;1346:45-6.
2. Grigor C, Cappell H, Stirling A, McMahon AD,
Lock P, Vallance R, et al. Effect of treatment
strategy of tight control for rheumatoid
arthritis (The TICORA study): a single-blind
randomized controlled trial. Ann Rheum Dis.
2014;73:238-42.
3. Solomon DH, Bitton A, Katz JN, Radner
H, Brown EM, Fraenkel L. Treat to target
in rheumatoid arthritis. FACT, Fiction or
Hypothesis. Arthritis Rheumatol. 2014
Apr;66(4):775-82.
4. Ugarte-Gil MF, Burgos PI, Alarcon GS. Treat to
target in systemic lupus erythematosus. Clin
Rheumatol. 2016;35,8:1903-7.
24
5. Schoels MM, Braun J, Dougados M, Emery
P, Fitzgerald O, Kavanaugh A, et al. Treating
axial and peripheral spondyloarthritis,
including psoriatic arthritis to target: results
of a systematic literature search to support an
international treat-to-target recommendation
in spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2014
Jan;73(1):238-42.
6. Smolen JS, Braun J, Dougados M, Emery
P, Fitzgerald O, Helliwell P, et al. Treating
spondyloarthritis, including ankylosing
spondylitis and psoriatic arthritis, to target:
recommendations of an international task
force. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):6-16.
7. Fitzgerald O, Winchester R. Psoriatic arthritis:
from pathogenesis to therapy. Arthritis Res
Ther. 2009,11:214.
8. Coates LC, Moverley AR, McParland L,
Brown S, Navarro-Coy N, O’Dwyer JL, et
al. Effect of thight control of inflammation
in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK
multicenter, open label randomized controlled
trial. Lancet. 2015 Dec 19;386.
9. Ritchlin CT, Kavanaugh A, Gladman DD,
Mease PJ, Helliwell P, Boehncke WH, et al.
(GRAPPA) Treatment recommendations
for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis.
2009;68(9):1387-94.
10. Braun J. New targets in psoriatic arthritis.
Rheumatology. 2016;55:30-7.
11. Castañeda-Hernández G, González-Ramírez
R, Kay J, Scheinberg MA. Biosimilars in
rheumatology: what the clinician should
know. RMD Open. 2015;23;1(1):e000010.
Atualização científica
Profa. Dra. Claudia
Diniz Lopes Marques
CRM-PE 10.979.
Doutora em Saúde Publica pelo Centro
de Pesquisas Aggeu Magalhães, da
Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) - PE;
Professora Adjunta de Reumatologia da
Universidade Federal de Pernambuco (UFPE);
Membro da Comissão de Espondiloartrites da
Sociedade Brasileira de Reumatologia (2016-2018).

A genética e o risco
de desenvolver
espondiloartrites
Introdução
O termo espondiloartrite (EpA)
é utilizado para descrever um gru-
po de doenças inflamatórias que
apresentam características clínicas
comuns como comprometimento
inflamatório axial (espondilite e
sacroileíte), artrite periférica oli-
goarticular, dactilite, entesite e ma-
nifestações extra-articulares (uveí-
te, doença inflamatória intestinal e
psoríase). Além dessas manifestações
clínicas, as EpAs compartilham ou-
tras características: patogênese seme-
lhante, agregação familiar e associa-
ção com a positividade do human
leukocyte antigen subtipo B*2701-
2759 (HLA-B27).1
O grupo das EpAs é composto
pela espondilite anquilosante (EA),
pela artrite psoriásica (APso), pela
artrite reativa (ARe), pela artrite/
espondilite enteropática (relacio-
nada com a doença inflamatória
intestinal) e pela EpA indiferen-
ciada.2
A prevalência das EpAs varia
de 0,2% a 1,6% em adultos cau-
casianos, sendo um reflexo direto
da prevalência de positividade do
HLA-B27 nas diversas popula-
ções.3,4 Embora a etiologia das EpAs
ainda não seja totalmente conheci-
da, acredita-se que seja o resultado
da associação entre fatores genéticos,
imunológicos e ambientais. Os estu-
dos genéticos epidemiológicos que
documentaram a elevada agregação
familiar dessas doenças forneceram
evidências bastante convincentes so-
bre a base genética das EpAs.5
Desde a descoberta da associa-

Ano 5 • Número 2 • 2017 25

 A prevalência das ção dos genes do sistema HLA com
a EA, no início da década de 1970,
EpAs varia de 0,2% observam-se vários avanços na com-
preensão da base genética das EpAs,
a 1,6% em adultos incluindo a identificação de outros
caucasianos, sendo marcadores que também conferem
suscetibilidade para a doença. O
um reflexo direto objetivo deste artigo é fazer uma
da prevalência revisão sobre os principais aspectos
genéticos nas EpAs.6
de positividade
do HLA-B27 Complexo MHC
– sistema HLA
nas diversas O complexo maior de histo-
populações compatilbilidade (MHC, do inglês
major histocompatibility complex) é
um conjunto de genes, localizado
no braço curto do cromossomo 6,
responsável pelo controle da respos-
ta imune e associado com a susceti-
bilidade a várias doenças. Na espé-
cie humana, os genes do complexo
MHC recebem o nome de sistema
HLA, e têm como principal função
a apresentação de peptídeos antigê-
nicos para as células T.6
Esses genes têm sido agrupados
em classes, que se diferenciam pela
região de localização no cromosso-
mo 6, didaticamente subdividas em
classes I, II e III. Os genes que com-
põem as moléculas HLA da classe I
estão situados na porção telomérica
do cromossomo 6, sendo classifica-
dos como HLA-A, HLA-B e HLA-
-C. Os genes de HLA de classe II es-
tão situados na porção centromérica,
subdivididos em três regiões maiores:
DR, DQ e DP (Figura 1).1 Os genes
de classe III, embora situados dentro
do MHC, não codificam moléculas
de histocompatilbilidade.6,7
A principal função do HLA de

Cromossomos 6

Braço longo Braço curto

Centromérico Telomérico
Região
HLA

DP DQ DR C4 C2 HSP TNF B C A

Classe II Classe III Classe I

Figura 1. Representação esquemática do complexo HLA.6,7

26
classe I é transportar os fragmentos Associação das A predisposição
proteicos processados no interior da espondiloartrites
célula, conhecidos como peptídeos, com o HLA-B27 para EA não é
até sua superfície, onde são apresen-
tados às células T CD8 positivas,
A associação entre o HLA-B27 apenas determinada
e as EpAs foi descrita pela primeira
desencadeando uma resposta imune vez em 1973 e desde então é con- geneticamente,
efetora específica.7
As cadeias pesadas do HLA-B27
siderada como um exemplo clássico
e comprovado de associação entre
havendo a influência
são sintetizadas no retículo endo- uma doença humana e um gene de fatores ambientais
plasmático (RE), formando com- HLA.9,10
plexos heterotrímicos com a beta- Atualmente são conhecidos mais
(como uma infecção
-microglobulina (b2m) e peptídeos de cem subtipos de HLA-B27, po- bacteriana) ou de
intracelulares. A formação do com- rém nem todos apresentam o mesmo
plexo facilita o dobramento correto grau de associação com as EpAs. Os
respostas imunes
do MHC, bem como a ligação com subtipos B27:02, 04 e 05 são forte- específicas
a b2m e o processamento do antíge- mente associados com EA, enquanto
no (Figura 2).8 os B27:07 e 03 são associados com

Peptídeo
Domínio α1

Domínio α2

β2microglobulina

Domínio α3

Posição da membrana celular

Figura 2. Estrutura molecular do HLA-B27.8

Ano 5 • Número 2 • 2017 27

 Populações com uma menor prevalência em algumas
populações.11,12 Outros alelos HLA-
um percentual -B, como o HLA-B60, B39, B38 e
B40, também têm sido associados
elevado de com a EA.13-15
positividade para o O HLA-B27 é o fator genético
mais importante nas EpAs, sendo
HLA-B27 positivo, observado em mais de 90% dos pa-
como no Alaska cientes com EA e em até 50% dos
pacientes com outros tipos de EpA.
ou na Noruega, No entanto, menos de 5% dos indi-
víduos com HLA-B27 positivo na
apresentam a população geral desenvolvem EpA.
prevalência mais Estudos com gêmeos monozigóti-
cos demonstraram uma concordân-
elevada da doença cia de 63% comparada com uma
concordância em dizigóticos de
27%.16 Mesmo em gêmeos dizigóti-
cos concordantes para o HLA-B27,
a concordância para EA foi de ape-
nas 27%, enfatizando a importân-
cia de outros genes. Esses dados
indicam que a predisposição para
EA não é apenas determinada ge-
neticamente, havendo a influência
de fatores ambientais (como uma
infecção bacteriana) ou de respostas
imunes específicas.17
A distribuição geográfica da EA
reflete claramente a associação do
HLA-B27 com a doença. Popula-
ções com um percentual elevado de
positividade para o HLA-B27 posi-
tivo, como no Alaska ou na Norue-
ga, apresentam a prevalência mais
elevada da doença. Em países da
América do Norte, da Europa e na
China, onde as taxas de positividade
do HLA-B27 são semelhantes, tam-
bém existe uma prevalência seme-
lhante de EA. Populações com baixa
frequência de HLA-B27 (como os
japoneses, por exemplo) apresentam
as menores prevalências de EA.4 No
28
Brasil, não se conhece a exata pre-
valência do HLA-B27 na população
geral.4 No entanto, a frequência de
positividade em pacientes com EA e
APso é semelhante àquela de outros
locais. Um estudo recente realizado
em São Paulo demonstrou uma po-
sitividade de 83% em pacientes com
EA, 33% em pacientes com APso e
2,7% em pessoas sem a doença.18
Diversas hipóteses foram le-
vantadas na tentativa de explicar o
papel do HLA-B27 no desenvol-
vimento das EpAs. A primeira de-
las ficou conhecida como teoria
do peptídeo artritogênico, em
que a apresentação de peptídeos
bacterianos artritogênicos pelo
sistema HLA de classe I a células
T CD8 ativaria células T citotóxi-
cas, levando a uma reação cruzada
subsequente com peptídeos pró-
prios. 19 No entanto, essa teoria foi
questionada quando dois estudos
demonstraram que, mesmo na
ausência de linfócitos CD8, ratos
transgênicos HLA-B27-positivos
ainda conseguiam desenvolver ar-
trite. 20,21
Em seguida, outras duas teo-
rias alternativas, independentes da
apresentação do antígeno, foram
propostas: a dimerização não ca-
nônica do HLA22 e a resposta ao
HLA-B27 mal dobrado.23,24 Na
primeira, a dimerização das molé-
culas HLA-B27, que forma pontes
de dissulfeto na superfície celular,
reconhecidas por receptores espe-
cíficos em linfócitos natural killer
(NK) ou linfócitos T, levaria a uma
ativação celular e a uma produção
de mediadores pró-inflamatórios.
A segunda hipótese foi baseada na
tendência de o HLA-B27 mal se
dobrar e acumular-se dentro do
RE. A resposta a uma proteína mal
dobrada leva à ativação de nuclear
factor kappa B (NF-kB), com au-
mento da produção de citocinas
pró-inflamatórias, especialmente a
interleucina (IL)-23.23
Mais recentemente, diversos
estudos demonstraram inflamação
subclínica gastrointestinal, aguda e
crônica, em aproximadamente me-
tade dos pacientes com EA. Esses
achados, em associação com a bem
estabelecida relação entre doença
inflamatória intestinal (DII) e EA,
levantaram a possibilidade de que
a presença do HLA-B27 levaria a
uma alteração do microbioma in-
testinal ou da resposta inflamatória,
o que foi demonstrado em modelos
animais transgênicos para HLA-
-B27.25-27
Outras associações
A importância do HLA-B27 nas
EpAs é evidente, mas estudos genéti-
cos recentes demonstram o envolvi-
mento de outros genes no desenvol-
vimento não só da EA, mas também
da psoríase e da doença de Crohn.
Nos últimos anos, estudos de associa-
ção genômica ampla (GWAS, do in-
glês genome-wide association studies)
confirmaram a natureza poligênica
da EA e identificaram vários outros
genes potenciais.28-30
O número de associações gené-
ticas significantes com a EA descrito
em 2011 pelo Wellcome Trust Case
Control Consortium (WTCCC)
chegou a 14.28 No entanto, em
2012, foram descritas novas asso-
ciações, e o número hoje ultrapassa
40 loci.31 Algumas das associações
genéticas mais importantes estão
descritas no quadro 1.

Quadro 1. Principais associações genéticas com as EpAs

Risco
Gene Função relativo p*
(OR)

Codifica a enzima aminopeptidase-1, do retículo endoplasmático, responsável pela 4,4 × 10-45

ERAP-1
clivagem das proteínas em peptídeos a serem apresentados pelo HLA de classe I aos 1,29
(ARTS1)
linfócitos T CD8.

Codifica o receptor da IL-23, citocina pró-inflamatória, presente em várias células do 1,62 2,0 × 10-27
IL23R 
sistema imune, incluindo na de linfócitos T NK, monócitos e células dendríticas.

3,4 × 10-13
IL6R Codifica o receptor da IL-6. 1,14

Codifica a proteína Runt-related transcription factor 3, da família dos fatores de

transcrição. Apresenta papel importante na formação de várias vias relacionadas 1,5 2,6 × 10-15
RUNX3  ao sistema imune, influenciando vários tipos de células que podem estar envolvidas
na patogênese da EA, como células NK e células T regulatórias, mas parecem estar
particularmente envolvidas na diferenciação e no desenvolvimento de células T CD8.

Codifica uma proteína adaptadora que se liga à TBK1 (tumor necrosis factor family 1,14 6,0 × 10-15
TBKBP1 member-associated NF-kB activator binding kinase 1 binding protein), também
conhecida como SINTBAD.

*Associação genômica ampla significativa: p < 5 × 10-8.31

Ano 5 • Número 2 • 2017 29

 O desafio agora Inicialmente foram identificados
polimorfismos de nucleotídeo único
será a identificação (SNP, do inglês single nucleotide poly-
morphism) em dois genes associados
de variantes com a EA: o endoplasmic reticulum
genéticas envolvidas aminopeptidase 1 (ERAP 1) e recep-
tor da interleucina 23 (IL-23R).30
nas diferentes Estudos subsequentes confirmaram
manifestações esses achados, colocando o ERAP1
como a segunda mais forte associa-
clínicas, o que ção com a EA depois do HLA-B27
(p > 10-27).28,29
poderia predizer A enzima ERAP1, residente do
a evolução da RE, participa da etapa final da via
de processamento do antígeno,
doença com quebrando o resíduo N-terminal
respeito à gravidade, de proteínas, para gerar peptídeos
com o tamanho ideal de carre-
à atividade e a gamento no complexo MHC de
outros aspectos da classe I. Essa quebra é importante
para a geração de vários epítopos
doença, como idade antigênicos in vivo e influencia a
criação do repertório de peptídeos
dos sintomas ou antigênicos. Uma vez que as fun-
episódios de uveíte ções da ERAP1 e do HLA-B27 se
encontram no RE nos estágios fi-
nais da via de processamento do
antígeno, é razoável postular que
o mecanismo da doença ou a pa-
togenicidade resultaria de defeitos
ou variações na função dessas mo-
léculas. Curiosamente, o ERAP1
é apenas associado com EA em
Referências
1. van Tubergen A, Weber U. Diagnosis
and classification in spondyloarthritis:
identifying a chameleon. Nat Rev Rheumatol.
2012;8(5):253-61.
2. Rudwaleit M. New approaches to diagnosis
and classification of axial and peripheral
spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol.
2010;22(4):375-80.
3. Stolwijk C, van Onna M, Boonen A, van Tubergen
A. Global Prevalence of Spondyloarthritis:
A Systematic Review and Meta-Regression
30
indivíduos que expressam HLA-
-B27, o que corrobora ainda mais
essa teoria. 32
A via da IL-23 tem sido im-
plicada na psoríase e na DII, duas
condições que apresentam grande
associação com EA. Múltiplas in-
terações (hits) genéticas da via IL-
23 (IL-23R, STAT3, JAK2, TYK2,
IL12B, IL12RB2, IL23 e IL7R)
apresentam variabilidades seme-
lhantes na EA, na psoríase e na DII,
demonstrando a relevância pato-
lógica desses polimorfismos nessas
doenças.33
Considerações finais
As pesquisas no campo da as-
sociação entre a genética e as EpAs
tem evoluído consideravelmente
nos últimos anos, permitindo um
melhor entendimento da etiopato-
genia da doença, reconhecendo, até
mesmo, o envolvimento de outros
genes não MHC. O desafio ago-
ra será a identificação de variantes
genéticas envolvidas nas diferentes
manifestações clínicas, o que pode-
ria predizer a evolução da doença
com respeito à gravidade, à ativi-
dade e a outros aspectos da doença,
como idade dos sintomas ou episó-
dios de uveíte.
Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken).
2016;68(9):1320-31.
4. Shapira Y, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y.
Geoepidemiology of autoimmune rheumatic
diseases. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(8):468-76.
5. Chandran V, Rahman P. Update on the genetics
of spondyloarthritis–ankylosing spondylitis
and psoriatic arthritis. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2010;24(5):579-88.
6. Gregersen P. “Genetics of Rheumatic
Diseases”. In: Firestein GS, Gabriel SE,
 McInnes I, O’Dell JR (Eds.). KELLEY’S
Textbook of Rheumatology. 1.ed. Philadelphia:
Elsevier. 2013. pp. 353-73.
7. Donadi EA. Como entender a nomenclatura
e os mecanismos de associação entre os
antígenos e os alelos de histocompatibilidade
com as doenças. Medicina, Ribeirão Preto.
2000;33:7-18.
8. Bowness P. HLA-B27. Annu Rev Immunol.
2015;33:29-48.
9. Brewerton DA, Caffrey M, Nicholls A, Walters D,
James DC. Acute anterior uveitis and HLA-B27.
Lancet. 1973;302(7836):994-6.
10. Schlosstein L, Terasaki PI, Bluestone R, Pearson
CM. High association of an HL-A antigen, W27,
with ankylosing spondylitis. N Engl J Med.
1973;288(14):704-6.
11. Gonzalez-Roces S, Alvarez MV, Gonzalez S,
Dieye A, Makni H, Woodfield DG, et al. HLA-B27
polymorphism and worldwide susceptibility
to ankylosing spondylitis. Tissue Antigens.
1997;49(2):116-23.
12. Robinson PC, Brown MA. Genetics of ankylosing
spondylitis. Mol Immunol. 2014;57(1):2-11.
13. Wei JC, Tsai WC, Lin HS, Tsai CY, Chou CT.
HLA-B60 and B61 are strongly associated with
ankylosing spondylitis in HLA-B27-negative
Taiwan Chinese patients. Rheumatology
(Oxford). 2004;43(7):839-42.
14. Yamaguchi A, Tsuchiya N, Mitsui H, Shiota M,
Ogawa A, Tokunaga K, et al. Association of
HLA-B39 with HLA-B27-negative ankylosing
spondylitis and pauciarticular juvenile
rheumatoid arthritis in Japanese patients.
Evidence for a role of the peptide-anchoring B
pocket. Arthritis Rheum. 1995;38(11):1672-7.
15. Ellis JM, Mack SJ, Leke RF, Quakyi I, Johnson
AH, Hurley CK. Diversity is demonstrated in
class I HLA-A and HLA-B alleles in Cameroon,
Africa: description of HLA-A*03012, *2612,
*3006 and HLA-B*1403, *4016, *4703.
Tissue Antigens. 2000;56(4):291-302.
16. Brown MA, Laval SH, Brophy S, Calin A.
Recurrence risk modelling of the genetic
Ano 5 • Número 2 • 2017
susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann
Rheum Dis. 2000;59(11):883-6.
17. Tsui FW, Tsui HW, Akram A, Haroon N, Inman
RD. The genetic basis of ankylosing spondylitis:
new insights into disease pathogenesis. Appl
Clin Genet. 2014;7:105-15.
18. Goldenstein-Schainberg CCS, Saad CG,
Moraes JCB, Gonçalves CR, Sampaio-Barros
P. HLA-B27 prevalence in a cohort of Brazilian
patients with psoriatic arthritis and ankylosing
spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2014;5:818.
19. Hermann E, Yu DT, Meyer zum Buschenfelde
KH, Fleischer B. HLA-B27-restricted CD8 T cells
derived from synovial fluids of patients with
reactive arthritis and ankylosing spondylitis.
Lancet. 1993;342(8872):646-50.
20. May E, Dorris ML, Satumtira N, Iqbal I, Rehman
MI, Lightfoot E, et al. CD8 alpha beta T cells are
not essential to the pathogenesis of arthritis or
colitis in HLA-B27 transgenic rats. J Immunol.
2003;170(2):1099-105.
21. Taurog JD, Dorris ML, Satumtira N, Tran TM,
Sharma R, Dressel R, et al. Spondylarthritis
in HLA-B27/human beta2-microglobulin-
transgenic rats is not prevented by lack of CD8.
Arthritis Rheum. 2009;60(7):1977-84.
22. Shaw J, Hatano H, Kollnberger S. The
biochemistry and immunology of non-
canonical forms of HLA-B27. Mol Immunol.
2014;57(1):52-8.
23. Colbert RA, DeLay ML, Layh-Schmitt G,
Sowders DP. HLA-B27 misfolding and
spondyloarthropathies. Prion. 2009;3(1):15-26.
24. Mear JP, Schreiber KL, Munz C, Zhu X,
Stevanovic S, Rammensee HG, et al. Misfolding
of HLA-B27 as a result of its B pocket suggests
a novel mechanism for its role in susceptibility
to spondyloarthropathies. J Immunol.
1999;163(12):6665-70.
25. Chen L, Ridley A, Hammitzsch A, Al-Mossawi
MH, Bunting H, Georgiadis D, et al. Silencing
or inhibition of endoplasmic reticulum
aminopeptidase 1 (ERAP1) suppresses free
heavy chain expression and Th17 responses
in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis.
2016;75(5):916-23.
26. Luthra-Guptasarma M, Singh B. HLA-B27
lacking associated beta2-microglobulin
rearranges to auto-display or cross-display
residues 169-181: a novel molecular
mechanism for spondyloarthropathies. FEBS
Lett. 2004;575(1-3):1-8.
27. Rosenbaum JT, Davey MP. Time for a gut
check: evidence for the hypothesis that
HLA-B27 predisposes to ankylosing spondylitis
by altering the microbiome. Arthritis Rheum.
2011;63(11):3195-8.
28. Evans DM, Spencer CC, Pointon JJ, Su Z,
Harvey D, Kochan G, et al. Interaction between
ERAP1 and HLA-B27 in ankylosing spondylitis
implicates peptide handling in the mechanism
for HLA-B27 in disease susceptibility. Nat
Genet. 2011;43(8):761-7.
29. Harvey D, Pointon JJ, Evans DM, Karaderi
T, Farrar C, Appleton LH, et al. Investigating
the genetic association between ERAP1 and
ankylosing spondylitis. Hum Mol Genet.
2009;18(21):4204-12.
30. Wellcome Trust Case Control C, Australo-
Anglo-American Spondylitis C, Bur ton
PR, Clayton DG, Cardon LR, Craddock
N, et al. Association scan of 14,500
nonsynonymous SNPs in four diseases
identifies autoimmunity variants. Nat Genet.
2007;39(11):1329-37.
31. International Genetics of Ankylosing Spondylitis
C, Cortes A, Hadler J, Pointon JP, Robinson
PC, Karaderi T, et al. Identification of multiple
risk variants for ankylosing spondylitis through
high-density genotyping of immune-related loci.
Nat Genet. 2013;45(7):730-8.
32. Reeves E, Colebatch-Bourn A, Elliott T, Edwards
CJ, James E. Functionally distinct ERAP1
allotype combinations distinguish individuals
with Ankylosing Spondylitis. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2014;111(49):17594-9.
33. Keidel S, Chen L, Pointon J, Wordsworth P.
ERAP1 and ankylosing spondylitis. Curr Opin
Immunol. 2013;25(1):97-102.
31
 Múltiplas

d
Múltiplos Múltiplas
escolhas levam a 1
pacientes 2 possibilidades
d

Múltiplas
necessidades

d
Artrite
Artrite
Artrite Artrite
Artrite
Artrite Espondilite
Espondilite
Espondilite Doença
Doença
Doença Psoríase
Psoríase
Psoríase Artrite
Artrite
Artrite
Artrite reumatoide
Artrite reumatoide
reumatoide Artrite psoriásica
Artrite Espondilite
Espondilite
psoriásica
psoriásica anquilosante
anquilosante Doença de
Doença
anquilosante deCrohn
de Crohn
Crohn Psoríase em
Psoríase emplacas
em placas Artriteidiopática
placasArtrite idiopáticajuvenil
idiopática juvenil
juvenil
reumatoide
reumatoide psoriásica
psoriásica anquilosante
anquilosante dedeCrohn
Crohn emplacas
em placas idiopáticajuvenil
idiopática juvenil
2003
2003
2003 2006
2006
2006 2007
2007
2007 2007
2007
2007 2008
2008
2008 2011
2011
2011
2003
2003 2006
2006 2007
2007 2007
2007 2008
2008 2011
2011

APROVAÇÃO
APROVAÇÃO
APROVAÇÃO DADA
DA
Retocolite
Retocolite
Retocolite Doença
Doença
Doença dede
de Crohn
Crohn
Crohn Espondiloartrite
Espondiloartrite
Espondiloartrite Axial
Axial
Axial
APROVAÇÃO
APROVAÇÃO AMPLIAÇÃO
DADAAMPLIAÇÃO
AMPLIAÇÃO DADA
DA INDICAÇÃO:
INDICAÇÃO:
INDICAÇÃO:
Hidradenite
Hidradenite
Hidradenite Uveíte
Uveíte
Uveíte nãonão
não infecciosa
infecciosa
infecciosa Artrite
Artrite
Artrite relacionada
relacionada
relacionada
Retocoliteulcerativa
Retocolite ulcerativa
Doença
ulcerativa
Doença dede Crohn
Crohn acima
acima
acimade 66Espondiloartrite
Espondiloartrite
de
de 6anos
anos
anos Axial
Axial AMPLIAÇÃO
AMPLIAÇÃO DADA INDICAÇÃO:Artrite idiopática
INDICAÇÃO:Artrite Hidradenite
Artriteidiopática
idiopática Uveíte
Uveíte
Hidradenite supurativa
supurativa
supurativa não
não infecciosa
infecciosa intermediária,
intermediária,
intermediária,Artriterelacionada
Artrite relacionadaààentesite
àentesite
entesite
ulcerativa
ulcerativa acima
acima dede
6 6 anos
anos Artrite idiopática
Artrite idiopática juvenil
juvenil
juvenil acima
acima
acima de 2supurativa
2supurativa
dede anos
2anos
anos intermediária,
intermediária, posterior
posterior
posterior
posterior
posterior ou ou pan-uveíte
oupan-uveíte
pan-uveíte à à entesite
entesite acima
acima
acima de
dede 6anos
anos
66anos
juvenil
juvenil acima
acima dede 2 anos
2 anos acimadede6 anos
acima 6 anos
2014
2014
2014 2015
2015
2015 2015
2015
2015 2015
2015
2015 2015ououpan-uveíte
2015
2015 pan-uveíte
2014
2014 2015
2015 2015
2015 2015 2016
2016
2016 2017
2017
2017
2015
2015 2015 2016
2016 2017
2017

Contraindicações/Precauções: Assim como observado com outros antagonistas de TNF, foram relatados casos de tuberculose
associados ao Humira® (adalimumabe). A administração concomitante de antagonistas de TNF e abatacepte tem sido associada a
aumento do risco de infecções, incluindo infecções sérias, quando comparada a antagonistas de TNF isolado.
HUMIRA® (adalimumabe) – MS: 1.9860.0003. Apresentações: 40 mg em frasco-ampola de 0,8 mL (USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 02 ANOS), 40 mg em seringa de 0,8 mL e 40 mg em caneta de 0,8 mL (USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 06 ANOS). Indicações: Artrite Reumatoide,
Artrite Psoriásica, Espondilite Anquilosante, Espondiloartrite Axial Não Radiográfica (Espondiloartrite Axial sem Evidência Radiográfica de EA), Doença de Crohn, Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa, Psoríase em Placas, Hidradenite Supurativa, Uveíte Não Infecciosa Intermediária, Posterior
ouPan-uveíte, Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular e Artrite relacionada à Entesite. Contraindicações: pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto. Advertências e Precauções: Infecções: foram relatadas infecções graves
devido a bactérias, micobactérias, fungos, vírus, parasitas ou outras infecções oportunistas.Pacientes que desenvolvem uma infecção fúngica grave são também advertidos a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada. O tratamento com HUMIRA®
(adalimumabe) não deve ser iniciado ou continuado em pacientes com infecções ativas, até que as infecções estejam controladas.Recomenda-se cautela ao uso em pacientes com histórico de infecções de repetição ou com doença de base que possa predispor o paciente a infecções.
Tuberculose: foram relatados casos de tuberculose incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (disseminada). Antes de iniciar o tratamento todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de tuberculose ativa ou inativa (latente). Se a
tuberculose ativa fordiagnosticada, o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) não deve ser iniciado. Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento apropriado deve ser iniciado com profilaxia antituberculose. Reativação da Hepatite B: o uso de inibidores de TNF foi associado à reativação
do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus podendo ser fatal. Deve-se ter cautela ao administrar inibidores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Eventos neurológicos: com exacerbação de sintomas e/ou evidência radiológica de doença
desmielinizante, deve-se ter cautela ao considerar o uso de HUMIRA® (adalimumabe) em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso periférico ou central, de início recente ou pré-existentes. A descontinução do tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) deve ser considerada
na ocorrência de alguma destas desordens. Malignidades: foi observado maior número de casos de linfoma entre os pacientes que receberam antagonistas de TNF. Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de
TNF. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores. Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, foram identificados empacientes recebendo adalimumabe. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou6-mercaptopurina e HUMIRA®
(adalimumabe) deve ser cuidadosamente considerado. Alergia: durante estudos clínicos, reações alérgicas graves foram relatadas incluindo reação anafilática. Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, aadministração de HUMIRA® (adalimumabe) deve ser interrompida
imediatamente e deve-se iniciar o tratamento apropriado. Eventos hematológicos: raros relatos de pancitopenia, incluindo anemia aplástica. A descontinuação da terapia deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas. Insuficiência cardíaca
congestiva: casos de piora da ICC também foram relatados. Processos autoimunes: pode ocorrer a formação de anticorpos autoimunes. Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram Síndrome lúpus-símile, o tratamento deve ser descontinuado. Uso em idosos: a frequência de infecções
graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com HUMIRA® (adalimumabe) foi maior do que para os sujeitos com menos de 65 anos de idade. Deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.Uso na gravidez: este medicamento só deve ser usado durante a
gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos ao feto. Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a não engravidar durante o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe). A administração de vacinas vivas em recém-nascidos
expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção de adalimumabe da mãe durante a gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Uso na lactação:
recomenda-se decidir entre descontinuar o tratamento com HUMIRA® (adalimumabe) ou interromper o aleitamento, levando em conta a importância do medicamento para a mãe. O aleitamento não é recomendado por pelo menos 05 meses após a última administração de HUMIRA®
PMMS: 5752 - 1200057969 HUM - Reuminds 1Ed 2017

(adalimumabe). Interações Medicamentosas: metotrexato: não há necessidade de ajuste de doses de nenhum dos dois medicamentos. Outras: o uso concomitante de HUMIRA® (adalimumabe) e outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado. Vacinas vivas não
devem ser administradas concomitantemente a HUMIRA® (adalimumabe). Não foram observadas interações com DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais ou analgésicos. Reações Adversas:
infecções no trato respiratório, leucopenia, anemia, aumento de lipídeos, dor de cabeça, dor abdominal, náusea, vômito, elevação de enzimas hepáticas, rash, dor músculo-esquelética, reação no local da injeção, infecções, neoplasia benigna, câncer de pele não-melanoma, trombocitopenia,
leucocitose, hipersensibilidade e alergia, urticária, insuficiência renal, alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos, teste para autoanticorpos positivo, linfoma, neoplasia de órgãos sólidos, melanoma, púrpura trombocitopênica idiopática, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva, oclusão
arterial vascular, tromboflebite,aneurisma aórtico, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial,pneumonite, pancreatite, aumento da bilirrubina, esteatose hepática, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico, pancitopenia, esclerose múltipla, parada cardíaca, cicatrização
prejudicada. Reações adversas de pós-comercialização: diverticulite, linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo), anafilaxia, sarcoidose, doenças desmielinizantes, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar,
derrame pleural, fibrose pulmonar, perfuração intestinal, reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite, vasculite cutânea, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase, eritema multiforme, alopecia, Síndrome lúpus-símile, infarto do miocárdio,
febre. Posologia: ADULTOS: Artrite Reumatoide, Artrite Psoriásica, Espondilite Anquilosante, Espondiloartrite Axial Não Radiográfica: a dose para pacientes adultos é de 40 mg, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias. Doença de Crohn: início do tratamento - Semana
0: 160 mg por via subcutânea; Semana 2: 80 mg; Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias. Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa: início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea; Semana 2: 80 mg; Manutenção do tratamento: 40 mg a cada
14 dias. Psoríase: a dose para pacientes adultos é de 80 mg administrada por via subcutânea, seguida de 40 mg em semanas alternadas, uma semana após a dose inicial. Uma terapêutica continuada para além de 16 semanas, deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não
responderam dentro deste período de tempo. Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da frequência de dose para 40 mg por semana. Hidradenite Supurativa: 160 mg inicialmente, no Dia 1, seguida de
80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administrado em duas injeções de 40 mg em um dia). Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg por semana. Uveíte Não Infecciosa intermediária, posterior oupan-uveíte: 80 mg inicialmente, seguida de 40 mg em semanas
alternadas, começando na semana seguinte à dose incial. PEDIÁTRICOS: Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular: para pacientes entre 02 e 12 anos a dose é de 24 mg/m2 de ASC, até uma dose única máxima de 20 mg para pacientes com idade entre 02 a < 04 anos e 40 mg para pacientes
entre 04 e 12 anos, por via subcutânea a cada 14 dias. Para pacientes com idade superior a 13 anos a dose é de 40 mg, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias. Artrite relacionada à Entesite: para pacientes acima de 06 anos a dose é de 24 mg/m2 de ASC até um
máximo de 40 mg administrados em dose única a cada 14 dias. Doença de Crohn: para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais e com peso corporal menor que 40 kg, a dose inicial (Dia 01) é 80 mg por via subcutânea (duas injeções de 40 mg em um dia), seguidas por 40 mg após duas
semanas (Dia 15). A dose de manutenção (Dia 29) para doença de Crohn ativa com intensidade grave é de 20 mg, a cada 14 dias e para doença de Crohn ativa com intensidade moderada é de 10 mg, a cada 14 dias. Para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais e com peso corporal
maior ou igual à 40 kg, a dose inicial (Dia 01) é 160 mg (quatro injeções de 40 mg em um dia ou duas injeções por dia por dois dias consecutivos), seguidas por 80 mg após duas semanas (Dia 15). A dose de manutenção (Dia 29) para doença de Crohn ativa com intensidade grave é de 40
mg, a cada 14 dias e para doença de Crohn ativa com intensidade moderada é de 20 mg, a cada 14 dias. O paciente pediátrico com doença de Crohn, cuja posologia for ≥ 40 mg de adalimumabe deve utilizar a apresentação em seringas preenchidas ou caneta. VENDA SOB PRESCRIÇÃO
MÉDICA. Importado por: AbbVie Farmacêutica Ltda - Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C- São Paulo - SP - CNPJ: 15.800.545/0001-50. AbbVie Line: 0800 022 2843. BU57.
Referências: 1. Bula do produto HUMIRA® (adalimumabe). 2. HUMIRA [Summary of Product Characteristics]. AbbVie Ltd; September 2016.