A farmacocinética, eficácia e segurança de um novo inalador de cannabis de dose seletiva em pacientes

com dor crônica: A estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo

INTRODUÇÃO
O tratamento da dor crônica é a razão mais comumente citada para o acesso a medicamentos médicos à base
de cannabis nos países ocidentais. Diversos recentes revisões sistemáticas e meta-análises examinando a evidências de
medicamentos à base de cannabis na dor crônica produziram resultados conflitantes. Enquanto alguns estudos relatam
um mínimo ou nenhum benefício, outros relataram moderado a grandes efeitos. Conclusões sobre o uso de
medicamentos à base de cannabis para doenças crônicas dor são, portanto, contraditórias. Por um lado, em recente
Publicação Lancet Psychiatry, Hill e colegas sugeriram que a base de evidências para o uso terapêutico de drogas à
base de cannabis medicamentos não acompanharam o rápido crescimento de pacientes interesse. Eles concluíram que
“precisaremos usar o mesmo métodos rigorosos de investigação, quando possível, como aqueles usado para outros
compostos farmacológicos. Em contraste, as Academias Nacionais de Ciências, Engineering and Medicine (NASEM)
relata “evidências substanciais de que a cannabis ou os canabinóides são um tratamento da dor crônica em adultos”.
As rotas de uso de medicamentos à base de cannabis incluem fumar flores de cannabis, formulações de óleo
de vaporização, vaporização líquidos etanólicos, vaporização de ervas secas, administração oro-mucosa ou ingestão
oral de extratos de cannabis ou comestíveis. Embora fumar cannabis ofereça um início rápido de efeito, Concentrações
plasmáticas de THC seguindo o tabagismo de cannabis permaneceu consideravelmente variável, sugerindo entrega
inconsistente de compostos ativos. Além disso, fumar não é aceitável para fins terapêuticos, principalmente pelo risco
à saúde causado por subprodutos pirolíticos nocivos. A vaporização do óleo de cannabis apresenta novos riscos
potenciais à saúde uma vez que consiste em aquecer formulações líquidas com aditivos do nível ainda desconhecido
de toxicidade pulmonar. O desenvolvimento de um dispositivo médico certificado e com temperatura controlada para
vaporizar flores secas, que descarboxilam eficientemente os canabinóides ácidos inativos a uma temperatura abaixo do
ponto de combustão, avançou a segurança da entrega. Tal dispositivo permite a liberação de canabinóides ativos,
evitando a formação de produtos de combustão perigosos. Orais e modelos oro-mucosos de administração de
medicamentos à base de cannabis demonstraram perfis farmacocinéticos ainda menos precisos, resultando em início
tardio, variando de magnitude e duração dos efeitos farmacodinâmicos desejados.
Até agora, na maioria dos ensaios clínicos, a dose de cannabis medicamentos foi mal registrado, e os dados
sobre os reais dos pacientes o uso de canabinóides raramente era fornecido. Assim, é impossível projetar uma dose
diária racional eficaz e segura regime, e a administração de cannabis sob o padrão qualidade farmacêutica continua a
ser um desafio.
Em um estudo anterior, demonstramos que o Syqe Inalador, um sistema de entrega sem combustão de
múltiplos pequenos ne doses precisas de cannabis medicinal, produziram um Δ9-THC perfil farmacocinético com
baixa variação interindividual das concentrações plasmáticas, atingindo padrões farmacêuticos para medicamentos
inalados. Recentemente, o uso do Syqe Inhaler por uma coorte de pacientes hospitalizados rendeu altos níveis de
satisfação do paciente e da equipe sem complicações. O presente randomizado, ensaio clínico controlado por placebo
destinado a avaliar os aspectos farmacocinéticos, eficácia e segurança de duas doses baixas de cannabis, administrado
pelo romance Syqe Inhaler.

MÉTODOS
Desenho do estudo e pacientes
 Este estudo cruzado, randomizado, de três braços, duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado no Pain
Research Unidade do Campus de Saúde Rambam (Haifa, Israel) entre março de 2016 e julho de 2017, após aprovação
do Rambam Comitê de ética do Health Care Campus (RMB 0131-13). Vencimento a um erro administrativo, o estudo
não foi registrado no Site do NIH ClinicalTrail.gov. Os investigadores forneceram todos os sujeitos com uma
explicação detalhada dos objetivos e procedimentos do estudo. Todos os pacientes assinaram formulários de
consentimento informado por escrito antes de se submeter a qualquer procedimento relacionado ao estudo. Eles eram
inscritos no estudo após atender a seguinte inclusão critérios: pacientes adultos (18 anos ou mais), capazes de dando
consentimento informado, sofrendo de dor crônica com um intensidade de dor basal de 6 ou superior em uma escala
visual analógica (VAS) de 10 cm e licenciada pelo Ministério da Saúde de Israel para receber medicamentos à base de
cannabis. Os usuários ativos tiveram que concordar abster-se de medicamentos à base de cannabis 12 horas antes do
estudo intervenção. Mulheres em idade fértil tiveram que declarar uso de anticoncepcional. Os pacientes foram
excluídos do estudo se apresentassem história de doença cardíaca grave não controlada, doença pulmonar, doença
hepática, disfunção neurológica, história pessoal ou familiar de doença psicótica, abuso de substâncias ou se foram
grávida, amamentando ou não usou controle de natalidade adequado.
Os pacientes continuaram sua rotina diária de medicação, incluindo o uso de opioides.
Após o consentimento, um médico da equipe investigadora documentou detalhes da demografia de cada
paciente, histórico médico, e tratamento médico e realizou um exame físico. Exames de imagem e laboratoriais foram
revisados conforme necessário. Pacientes receberam instruções detalhadas sobre o uso do Syqe Inhaler. Cada paciente
chegou à Clínica da Dor para três visitas de estudo e foi equipado com um dispositivo pessoal. O tempo permitido
entre duas sessões consecutivas de tratamento foi de pelo menos dois dias. Em cada visita, os pacientes foram
designados para receber um único inalação de uma das três doses: 0,5, 1,0 mg de THC ou placebo em ordem aleatória.
Os dados foram registrados em papel Relato de Caso Formulários da equipe de estudo treinada no local clínico.

Dispositivo de estudo
O Syqe Inhaler, desenvolvido pela Syqe Medical, é um inalador de dose seletiva térmica (tSDI) para um único
paciente, portátil, portátil, operado por bateria, controlado por software dispositivo médico, projetado para aerossolizar
com precisão vários doses de plantas cruas granuladas. Durante dois segundos de aquecimento e aerossolização,
iniciados pela atuação da respiração, 90% o ácido THC sofre um processo de descarboxilação para o forma
farmacologicamente ativa de THC. O dispositivo aciona controladores térmicos e de fluxo automáticos que garantem
a entrega de aerossol de canabinóides para os pulmões, independentemente do padrão de inalação do paciente
individual. Posteriormente, o dispositivo requer treinamento mínimo de inalação. O dispositivo controla e registra
eletronicamente todo o processo de inalação, permitindo o armazenamento e upload de registros de dados de
tratamento. O Syqe Inhaler está programado para fornecer com precisão diferentes doses (0,5-1,5 mg de aerossol de
THC) de acordo com o paciente necessidades, permitindo a individualização do regime de THC.

Procedimentos de estudo
Preparação e uniformidade da dose de THC aerossolizado
Cada unidade de dose de cannabis acoplada a um aquecimento de uso único elemento (dose-chip) foi pré-
carregado com 16 ± 0,5 mg de flocos de cannabis de grau farmacêutico granulados processados (flor feminina inteira e
seca; Bedrocan, Holanda) contendo 22% de THC, < 0,1% de canabidiol (CBD), < 0,2% canabinol (CBN) ou um
placebo combinado. Para este estudo, o Syqe Inhaler foi programado para aerossolizar doses seletivas; 0,50 ou 1,00
mg de THC, usando um algoritmo que eletronicamente controla o perfil de aerossolização (por exemplo, temperatura,
duração, fluxo de ar). Antes do estudo, os inaladores foram submetidos a programa de testes de controle de qualidade.
Para a sessão de 0,50 mg, a quantidade de THC aerossolizado foi de 0,537 ± 0,052 mg de THC e 1,083 ± 0,076 mg
para a sessão de 1,00 mg. Assim, o imprecisão, imprecisão e a incerteza do 0,5mg as medições de dosagem foram
9,6%, (+)7,4% e 12,1%, e das medições de 1,0 mg foram 7,0%, +8,3% e 10,8%, respectivamente.
As flores de cannabis estavam livres de pesticidas, metais pesados (< 0,2 ppm de chumbo, < 0,02 ppm de
mercúrio e < 0,02 ppm cádmio) e materiais estranhos. A pureza microbiológica foi confirmado (contagem microbiana
aeróbica total de < 10 unidades formadoras de colônia [UFC]/g, contagem total de levedura e bolor de < 10 UFC/g, e
ausência de Pseudomonas Aeruginosa, Staphylococcus Aureus e bactérias gram-negativas tolerantes à bile). O
placebo foi preparado a partir do mesmo lote de cannabis usado para o tratamento ativo por extração etanólica e
sonicação, resultando em < 0,01% de compostos canabinóides. A maconha flocos, assim como o placebo, passaram
por granulação única, carregado no chip de dose e embalado no inviolável dispositivo, o que impediu a identificação
do investigado materiais pelos pacientes e equipe de estudo.
Cada chip de dose foi pré-carregado com 16,0 ± 0,5 mg de erva de cannabis granulada contendo zero
(placebo) ou 3,52 mg de THC.

Processo blinding (cego)

Para permitir o cegamento adequado, doses de 3,52 ou 0 mg de cannabis granulada de THC foram assimiladas
no dispositivo durante a fabricação, de acordo com uma ordem de randomização predeterminada. Assim, os inaladores
chegaram ao local clínico, prontos para uso, carregado com as doses necessárias. Nem o ensaio clínico funcionários do
local nem os pacientes foram expostos ao conteúdo a cada inalação.

Medidas de resultado
Os objetivos primários do estudo foram (I) estudar a Farmacocinética do THC após a administração de um
único inalação de 0,5 mg e 1,0 mg aerossolizado Δ9-THC em comparação com um placebo, usando o Syqe Inhaler
dosado em medidor, e (II) avaliar sua eficácia analgésica (alteração na intensidade da dor desde o início) em pacientes
com dor crônica.
Para avaliar a farmacocinética, amostras de sangue foram coletados para níveis plasmáticos de THC na linha
de base; antes da dose administração, e em 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120- e 150 minutos após a inalação. As
amostras de plasma foram armazenados congelados a -20°C até a análise. A análise de canabinóides foi realizada no
NMS Labs (Willow Grove, PA, EUA), laboratório credenciado pela ANAB-ASCLD/LAB ISO 17025, por um líquido
validado de alto desempenho cromatografia/espectrometria de massa em tandem (HPLC-MS/método MS). O limite de
relatório de THC é de 0,5 ng/mL plasma.
A intensidade da dor foi medida usando o escore VAS antes da inalação e aos 5, 15, 30, 60, 90, 120 e 150 min
após a inalação. Os pacientes foram solicitados a classificar sua dor intensidade de 0 (nenhuma dor) a 10 (pior dor
possível) VAS.
Os objetivos secundários foram estudar a segurança e tolerabilidade de duas doses de cannabis medicinal em
aerossol e um placebo, durante um período pós-inalação de 150 min.
 Eventos Adversos Espontâneos (EAs) foram registrados durante todo o período de estudo. EAs
predeterminados, que de acordo com a literatura, pode aparecer seguindo a uso de cannabis medicinal, são: “drogas”,
“tontura”, “inquietação”, “dor de cabeça”, “náusea”, “irritação na garganta”, “seca boca” e “sentimento geral”. Os
pacientes foram deliberadamente perguntou sobre esses EAs predeterminados usando a escala VAS na linha de base e
5, 15, 30, 60, 90, 120 e 150 minutos após inalação. Um aumento de dois pontos e acima no VAS a pontuação entre
dois pontos de tempo foi registrada como um AE. Tudos EAs foram avaliados em termos de gravidade, gravidade,
duração e relação com o tratamento do estudo.
Os sinais vitais - pressão arterial e frequência cardíaca - foram registrados na linha de base, 15, 30, 60, 90, 120
e 150 minutos após a inalação.
Em cada dia de teste, as funções cognitivas foram avaliadas em linha de base, aos 15 minutos e 75 minutos
após a administração. Testes selecionados do Cambridge Neuropsychological Test Automated Bateria (CANTAB)
foram usados para testar os efeitos do THC na cognição. Domínios de interesse incluídos processamento velocidade
(Reaction Time Test, RTI), memória episódica (Paired Associates Learning Task, PAL), memória de trabalho (Spatial
Teste de Memória de Trabalho, SWM) e atenção sustentada (Teste de Processamento Rápido de Informação Visual,
RVP). Uma pontuação composta cognitiva com base nas principais medidas de resultado de os testes CANTAB
também foram calculados.

Análise estatística
O estudo foi planejado como um cross-over de 3 períodos e 3 tratamentos estudo usando um desenho de
Williams (3×3) resultando em seis sequências. O tamanho da amostra foi calculado para detectar uma diferença de 1
unidade (em VAS) entre quaisquer dois grupos, assumindo um desvio padrão máximo de 2, com nível de significância
de 5% e poder de 80%.
O perfil farmacocinético - plasma máximo de THC concentrações (Cmax), tempo para atingir Cmax (Tmax) e
área sob a curva (AUC) - foi analisado conforme descrito anteriormente.
A análise de segurança foi realizada usando a intenção de tratar (ITT), que incluiu todos os pacientes do
estudo. As análises de desfechos primários e secundários foram realizadas no população por protocolo (PP), que
incluiu todos os pacientes que fizeram pelo menos uma inalação usando o Syqe Inhaler e não apresentou grandes
desvios de protocolo relacionados ao administração de drogas do estudo, medições de concentração de THC ou
medições VAS de dor.
Análise estatística dos parâmetros de eficácia e segurança foi realizado usando SAS® V9.4 e foi
principalmente descritivo, onde os dados do estudo foram tabulados e resumidos usando a média, desvio padrão ou
erro padrão, mediana, mínimo, máximo e número de pacientes por coorte para dados contínuos. Para dados
categóricos, os resultados foram resumidos por meio de uma contagem e porcentagem por coorte. Valores de linha de
base foram definidos como o valor antes da administração do medicamento em estudo em cada sessão. Os intervalos
de confiança, quando relevantes, são frente e verso com um nível de confiança de 95%, a menos que de outra forma
declarado. A mudança na dor, parâmetros CANTAB (analisados pela Cambridge Cognition), e o curso de tempo de
efeitos adversos subjetivos foram analisados com modelos de medidas repetidas, que foram ajustados para linha de
base.
RESULTADOS
Entre março de 2016 e abril de 2017, um total de 27 pacientes foram considerados elegíveis para participar do
presente estudo, assinaram um formulário de consentimento informado, e foram designados aleatoriamente estudar
intervenção. A disposição do paciente é ilustrada em Figura 1.
Vinte e cinco pacientes completaram todas as sessões do estudo. Um paciente completou apenas duas sessões
de estudo devido a uma problema com o dispositivo que não foi resolvido, e outro paciente completou apenas uma
sessão de estudo por causa do consentimento cancelamento. Eventualmente, cada grupo de tratamento incluiu 26
pacientes. A análise farmacocinética incluiu 22 pacientes em cada Grupo de tratamento. A análise de eficácia incluiu
23 pacientes em o placebo, 22 em 0,5 mg e 24 em 1,0 mg (Figura 1).
As características basais são apresentadas na Tabela 1. A média a idade era de 48,3 (variação, 18-67), e a
maioria dos pacientes (70,37%) eram machos. O peso médio e o índice de massa corporal (IMC) foram 86,6 ± 19,6 kg
e 27,8 ± 5,0 kg/m2, respectivamente. Vinte e um pacientes sofriam de síndrome focal ou distal simétrica crônica.
(diabética) dor neuropática e seis de dor regional complexa síndrome (SDRC) (Tabela 1). O diagnóstico de dor
neuropática e CRPS foram feitas por um médico investigador de acordo com IAPS (Treede et al., 2008), e Budapeste
(Harden et al., 2010) critérios, respectivamente. A intensidade geral da dor foi de 7 e acima em uma escala de 0 a 10
(92,59%). Medicamentos à base de cannabis administração anterior ao período do estudo foi principalmente pelo
tabagismo (77,78%), e a quantidade de cannabis consumida mensalmente foi principalmente entre 16-30 gr por mês
(74,08%). A maioria dos pacientes fez uso concomitante de medicamentos para o controle da dor, incluindo
analgésicos, antidepressivos, anticonvulsivantes, benzodiazepínicos e anti-inflamatórios.

Farmacocinética
Vinte e dois pacientes foram incluídos na análise farmacocinética para cada dose. Para cada sessão, em tempo
zero, uma concentração não detectável de plasma THC (< 0,5 ng/mL) foi observado em 16 pacientes (73%) na sessão
de 0,5 mg de THC e em 17 pacientes (77%) na sessão de 1,0 mg de THC. Níveis basais médios de THC de 6,6 ± 4,3 e
8,5 ± 6,4 ng/mL foram medidos no plasma de 6 (27%) e 5 (23%) pacientes nas sessões de 0,5 e 1,0 mg,
respectivamente, muito provavelmente devido a usos anteriores. Após inalação única de 0,5 mg Δ9-THC, plasma
máximo médio Δ9- Concentração de THC (Cmax) ± SD foi de 14,3 ± 7,7 ng/ml. A hora do pico (Tmax) foi de 3,7 ±
1,4 min, e a área média sob o concentração plasmática versus. curva de tempo de 0 a infinito (AUC0→infinito) foi de
300 ± 144 ng*min/mL. Seguindo inalação única de 1,0 mg Δ9-THC, Cmax ± SD foi 33,8 ± 25,7 ng/mL, Tmax foi de
4,4 ± 2,1 min e o AUC0→infinito foi de 769 ± 331 ng*min/mL (Figura 2). A duplicação da dose de THC marcada
resultou em quase dobrar a Cmax e a AUC do THC no plasma (Figura 2).

Eficácia
Vinte e quatro dos vinte e sete pacientes foram incluídos no análise de eficácia. O escore VAS basal foi
determinado em cada sessão. Intensidade da dor basal no placebo, 0,5 e 1,0 mg Δ9-THC foi de 7,4 ± 1,1, 7,8 ± 1,3 e
7,6 ± 1,1, respectivamente (média ± SD). A análise estatística não mostrou diferença estatisticamente significativa
entre esses valores basais (RM ANOVA).
A Figura 3 ilustra os efeitos das três diferentes intervenções na intensidade da dor. Um pequeno e não
significativo declínio na intensidade da dor após a administração de placebo foi observado durante o período de
acompanhamento. Um maior, estatisticamente significativo o declínio na intensidade da dor foi medido quinze
minutos em diante após a inalação de 0,5 e 1,0 mg doses de THC. A redução no escore VAS foi estatisticamente
significativamente maior na dose de 1,0 mg em comparação com o placebo e a dose de 0,5 mg (RM-ANOVA). A
queda máxima média de linha de base no escore de dor VAS foi de 1,95 pontos (24,97%) no na dose de 0,5 mg e 2,95
pontos (39,42%) na dose de 1,0 mg. O número de pacientes cujo escore VAS de dor foi reduzido em 30% e mais,
atingiu o máximo de 120 minutos após a inalação em todos os grupos de estudo. O maior efeito foi observado na dose
de 1,0 mg dose (n = 14, 60,87%), então a dose de 0,5 mg (n = 8, 36,36%) e o placebo (n = 5, 21,74%). O número de
pacientes que demonstraram pelo menos uma redução de 2 pontos no escore VAS da dor foi maior neste momento,
mantendo a ordem do grupo: Dose de 1,0 mg (n = 16, 69,57%), dose de 0,5 mg (n = 14, 63,64%) e placebo (n = 6,
26,09%).
A Figura 3 representou as mudanças da linha de base na intensidade da dor em diferentes momentos após as
três intervenções.

Eventos adversos
Os pacientes relataram EAs para os quais foram solicitados, bem como EAs espontâneos. Um total de 207
EAs foram relatados durante todas as sessões de estudo por todos os pacientes. Quatro dos eventos que considerados
graves (SAEs) não estavam relacionados com a intervenção do estudo, mas sim para um único paciente que foi
internado por complicações da cirurgia. Um paciente abandonou o estudo devido a tontura causada por o teste
cognitivo. A maioria dos EAs foi classificada como leve (95%) e foram considerados relacionados à intervenção do
estudo (80%).
Os EAs relatados mais comuns foram “altos” (20,29%) (Figura 4a), “tosse” (10,14%), “fraqueza” (9,17%),
“inquietação” (8,2%) (Figura 4b), “boca seca” (7,24%) (Figura 4c), “tontura” (6,76%) (Figura 4d), “sonolência”
(6,28%), “náuseas” (4,83%) (Figura 4e) e “diminuição moderada da pressão arterial” (3,86%). Na maioria dos casos,
os EAs ocorreram com mais frequência nas doses de tratamento do que no placebo tratamento (Tabela 2).
Em comparação com a linha de base, uma diminuição significativa na média pressão arterial diastólica foi
observada 30 min após a inalação da dose de 0,5 mg (de 78,8 ± 9,9 a 75,6 ± 10,4) e 60 min após a inalação da dose de
1,0 mg (de 77,7 ± 8,4 a 73,3 ± 9,8). Pressão arterial medidas retornaram à linha de base após 60 min na dose de 0,5mg
e após 150 min na dose de 1,0 mg. A frequência cardíaca média diminuiu significativamente na dose de 0,5 mg 90
min após a inalação (de 76,2 ± 10,4 para 70,3 ± 10,8,), e após 150 min, a frequência cardíaca foi ligeiramente menor
do que a linha de base. No entanto, um aumento significativo da frequência cardíaca foi notado na dose de 1,0 mg 15
min após a inalação (de 74,7 ± 12,5 a 80,2 ± 13,9), que retornou a linha de base após 60 min. Todos os EAs foram
resolvidos espontaneamente até 150 minutos após a inalação e não exigiu nenhuma intervenção. Não houve problemas
de tolerabilidade relacionados ao estudo intervenção.
O curso de tempo de efeitos adversos subjetivos selecionados está representado na Figura 4; suas intensidades
atingiram o pico 15-30 min e eram dose-dependentes. As diferenças entre as doses de THC ao longo do tempo (5-150
min) são apresentadas em uma gráfico de plotagem de floresta (Figura S1).

Performance cognitiva
Não houve evidência de qualquer prejuízo consistente no desempenho em indivíduos tratados com THC
aerossolizado nas doses estudadas. Em apenas um teste em um único ponto, há foi uma indicação de uma deficiência:
um aumento na pontuação da estratégia no teste de memória de trabalho espacial na dose de 1,0 mg no ponto de tempo
de 15 minutos. Houve também uma indicação de desempenho aprimorado indicado pelo tempo de movimento mais
rápido em RTI, e menor latência de resposta em RVP de 0,5 mg em 15 minutos. No entanto, nenhuma dessas
indicações foi suportada por tempo significativo por interações de dose ou um efeito de dose na análise de variância
(Tabela S1). Examinar a correlação entre a concentração plasmática e o desempenho cognitivo não revelou nenhum
efeito consistente.

DISCUSSÃO
O presente estudo determinou os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos de baixo doses de THC inaladas
usando um novo inalador de cannabis de dose seletiva em condições de uso prático. Demonstrou uma farmacocinética
dose-dependente perfil, bem como uma redução na intensidade da dor em resposta à inalação de doses
significativamente pequenas de cannabis em pacientes com dor neuropática crônica/SDRC. Esta clínica estudo visa
encontrar a janela terapêutica da cannabis medicinal para pacientes com dor crônica usando o inalador Syqe. O actual
estudo demonstrou que uma única dose de 0,5 mg dose de THC produzindo uma Cmax de 14,3 ± 7,7 ng/mL e Tmax
de 3,7 ± 1,4 min resulta em analgesia significativa enquanto limita consideravelmente eventos adversos. Um aumento
relativamente modesto para 1,0 mg A dose de THC produz uma Cmax de 33,8 ± 25,7 ng/mL e Tmax de 4,4 ± 2,1 min
resulta em quase o dobro do efeito analgésico em comparação com a dose de 0,5 mg. Uma média clinicamente
significativa redução da dor de 25% e 39% foram observadas após um inalação de dose única de 0,5 e 1,0 mg de THC,
respectivamente. Ambas as doses resultaram em uma redução notável na intensidade da dor: 63,64% dos pacientes na
dose de 0,5 mg e mais de 69,57% dos pacientes na dose de 1,0 mg demonstraram pelo menos 2 pontos redução no
escore VAS da dor.
Até onde sabemos, esta é a primeira vez que uma dose–efeito de resposta em doses tão baixas inaladas não én
demonstrado apenas em um perfil farmacocinético, mas também em eficácia.
Além disso, não houve evidência de deficiências consistentes no desempenho cognitivo usando o teste da
bateria de cognição de Cambridge. Embora nenhum objetivo cognitivo significativo deficiências foram observadas na
dose de 1mg, a droga “alta” intensidade dobrou em comparação com a dose de 0,5mg, potencialmente afetando a
psicoatividade subjetiva relacionada à qualidade de vida medidas. Esses resultados podem orientar o estabelecimento
de um janela terapêutica de retornos de eficácia decrescente versus aumento da psicoatividade. Essas diferenças sutis
de dose de microgramas indicam potencialmente que o ∆9-THC dose-resposta efeitos são extremamente sensíveis e
requerem uma precisão de dosagem muito alta. Supõe-se que as razões para esse desempenho promissor de entrega de
medicamentos sejam as tecnologias de biodisponibilidade e aumento da adesão da plataforma Syqe Inhaler em
além das capacidades de dosagem seletiva eletrônica.
Em uma comparação de estudos cruzados do perfil farmacocinético, o Syqe Inhaler produziu o maior aumento
de Cmax por mg de THC administrados (Eisenberg et al., 2014). Dentre os modos alternativos de parto pulmonar, o
Volcano vaporizador e fumar cigarros de cannabis, foram significativamente menos eficaz.
Além disso, os resultados farmacocinéticos deste estudo foram comparados com o método clássico de
evaporação (Hartman et al., 2015), em que uma maior quantidade de cannabis foi usada. A normalização das doses
revela diferenças significativas nos níveis de THC no sangue administrados em nosso estudo (0,5 e 1 mg), indicando
que o Syqe Inhaler é o método de entrega mais eficaz para medicamento.
 Na prática atual, a quantidade de cannabis usada para fins médicos é excepcionalmente alta em comparação
com as quantidades usado com o inalador Syqe. Nos países ocidentais, como Canadá, Reino Unido, Holanda e Israel,
a quantidade média de cannabis medicinal usado é de 0,67-3 gr por dia. Além disso, informamos recentemente sobre
21 pacientes hospitalizados tratados com cannabis medicinal como parte de seus cuidados médicos contínuos usando o
dispositivo. Durante hospitalização, usaram uma dose média diária de 1,5 mg (1,0–2,0) THC, através de 3–4 inalações
de 0,5mg de THC cada por dia (Vulfsons et al., 2019). Este estudo demonstrou 20- redução de dobra no uso mensal de
cannabis medicinal usando o Syqe Inhaler em comparação com a ingestão mensal regular dos pacientes. No geral,
nossos achados usando baixas doses de THC, são consistentes com outros ensaios que envolveram uma população de
pacientes que sofrem da dor neuropática crônica de várias etiologias e apontaram doses relativamente baixas de THC
como tendo uma relação risco-benefício favorável. Wilsey et ai. relataram que a inalação de 3,03 mg vaporizado
("dose baixa") ou 5,16 mg ("dose intermediária") de THC por dia produziu antinocicepção em todos os momentos
(Wilsey et al., 2013). Os autores concluíram que "a cannabis vaporizada, mesmo em doses baixas, pode apresentar
uma opção eficaz para pacientes com dor neuropática resistente ao tratamento." Wallace conduziu um ensaio clínico
randomizado em pacientes com diabetes dolorosa neuropatia (Wallace et al., 2015) em que cada paciente foi exposto a
uma única sessão de dosagem de um placebo, "baixo" (2,5 mg), "médio" (10,2 mg THC) ou "alto" (17,9 mg Δ9-THC
disponível para inalação). Houve uma diferença significativa nos escores de dor espontânea entre as doses. O fato de
que uma porcentagem substancial de pacientes com dor estão usando enormes quantidades de THC diariamente
demonstra uma lacuna potencial entre evidências e ofertas de produtos e justifica a reavaliação do regime de
tratamento de cannabis para tratar a dor crônica.
O estudo atual fornece evidências de que a dor crônica população de pacientes pode se beneficiar de baixas
doses de THC usando o inalador Syqe. Uma vez que esta população é provavelmente caracterizada por uma relativa
tolerância à cannabis medicinal, registrando pessoas ingênuas pacientes em estudos futuros podem fortalecer os
resultados. Fuso et ai. mostraram concentrações de canabinóides entre usuários foram substancialmente mais baixos
do que os observados em estudos de administração de cannabis, que envolveram moderado ou usuários pesados de
cannabis (Spindle et al., 2019). Isso pode implicar que indivíduos ingênuos podem precisar de doses mais baixas de
cannabis para obter o mesmo efeito. Ao mesmo tempo, a população ingênua pode experimentar mais eventos
adversos, principalmente nos primeiros dias de tratamento.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados relacionados a o uso de cannabis medicinal envolve o
sistema nervoso central: fadiga, tontura, sedação, turvação mental, sonolência, euforia, confusão, desorientação,
dissociação e déficits psicomotores (Ware et al., 2010). Δ9-THC também prejudica cognição envolvendo faculdades
como memória de curto prazo, atenção, concentração, funcionamento executivo e percepção visual. A questão surge
se baixas doses de cannabis podem evitar ou pelo menos minimizar os efeitos adversos e a intensidade
psicotomimética mantendo a potência analgésica. No estudo atual, todos os eventos adversos, solicitados
proativamente e voluntariamente relatados, foram em sua maioria leves, reversíveis e regrediram rapidamente. Além
da dose-resposta farmacocinética e analgésica efeito, os EAs antecipados demonstraram um comportamento dose-
resposta, sugerindo que os efeitos desejados e indesejados da cannabis podem ser controlados, fornecendo doses
baixas e precisas em cada inalação. Efeitos colaterais neurocognitivos, como aprendizado, déficits de memória e
psicomotor são dose-dependentes e também podem aparecer em doses baixas, mas são bem toleradas e auto-resolvido.
A ausência de deficiências consistentes no desempenho cognitivo fornece suporte para o segurança de dosagem única
com THC aerossolizado usando o Syqe Inalador em pacientes com dor crônica na faixa limitada de doses empregadas
neste estudo.

Limitações do estudo
Vários outros pontos merecem consideração. Primeiro, os pacientes deste estudo precisavam ter uma licença
para usar medicamentos à base de cannabis; portanto, os resultados podem subestimar o impacto potencial da cannabis
aerossolizada em pacientes virgens de drogas. Em segundo lugar, o presente estudo testou o efeito de um único baixo
somente doses de THC; portanto, nós não pode comentar sobre questões de eficácia e segurança a longo prazo sob o
uso crônico de cannabis medicinal. Dado que dor neuropática/SDRC são condições crônicas, de longo prazo estudos
são necessários. Terceiro, uma gama limitada de doses de THC (0,5–1,0 mg) e um tipo de cannabis medicinal (flos
secos; alto THC/baixo CBD) foi usado. Estudos futuros com doses adicionais de THC e possivelmente CBD são
garantidos. Quarto, os pacientes não foram questionados no final de cada sessão o que tratamento que eles sentiram
que receberam, então não podemos ter certeza que os pacientes estavam totalmente cegos para os braços de
tratamento. Isto é particularmente importante, pois a ausência dos ingredientes ativos no placebo pode ter influenciado
sua cor, gosto e cheiro. Em contrapartida, o fato de os materiais inalados estarem acondicionados dentro de um
cartucho e, portanto, não visível, e a semelhança nos perfis de efeitos adversos entre os tratamentos reduz a
probabilidade de viés de cegamento. Por fim, foram relatadas possíveis interações entre o THC e outras drogas (ou
seja, a droga antiepiléptica gabapentina; Atwal, Case y, Mitchell e Vaughan, 2019). No entanto, nossos pacientes têm
usado doses constantes de seus medicamentos de base. Uma vez que todas as medidas de resultados foram tomadas na
linha de base (enquanto já estavam usando esses medicamentos) e após a inalação de cannabis medicinal, acreditamos
que essas interações - embora importantes por mesmos - não são diretamente relevantes para as descobertas de este
estudo.

CONCLUSÃO
Até onde sabemos, é a primeira vez que a entrega de medicamentos terapêuticos seletivos, significativamente
baixos e precisos doses únicas de THC inalado demonstram um efeito analgésico. Permite que os pacientes alcancem
o equilíbrio ideal entre alívio dos sintomas e efeitos colaterais controlados, permitindo que os pacientes para recuperar
sua qualidade de vida. Além disso, esta dosagem inalador de cannabis permite a individualização de regimes de
cannabis que podem ser avaliados farmacocineticamente e farmacodinamicamente usando produtos farmacêuticos
aceitos modelos.