PREGLEDI IZ LITERATURE

BIBLID: 0370-8179, 135(2007) 3-4, p. 235-239

POROĐAJNI BOL – FIZIOLOŠKE OSNOVE I

MEHANIZMI KONTROLE
Zvezdana KOJIĆ1, Qubica ARSENIJEVIĆ2, Qiqana ŠĆEPANOVIĆ1, Nada POPOVIĆ3
1Institut za medicinsku fiziologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd; 
2Odeqewe anestezije, Institut za ginekologiju i akušerstvo, Klinički centar Srbije, Beograd; 
3Institut za anesteziju, Urgentni centar, Beograd

KRATAK SADRŽAJ
Po­ro­đaj­ni bol je ve­o­ma čest u kli­nič­koj prak­si, me­đu­tim, me­ha­ni­zmi ko­ji le­že u we­go­voj osno­vi još ni­su u pot­pu­no­sti
raz­ja­šwe­ni. S raz­vo­jem no­vih teh­ni­ka elek­tro­fi­zi­o­lo­gi­je i mo­le­k u­lar­ne bi­o­lo­gi­je, raz­u­me­va­we fi­zi­o­lo­ških osno­va na­
stan­ka po­ro­đaj­nog bo­la znat­no je una­pre­đe­no, a ti­me su i mo­g uć­no­sti te­ra­pij­ske mo­du­la­ci­je po­ro­đaj­nog bo­la zna­čaj­no pro­
ši­re­ne. Ciq ovog ra­da je sto­ga bio da opi­še no­va sa­zna­wa u ovoj obla­sti. U ra­du je iz­ne­ta te­o­ri­ja ko­ja na­sta­nak po­ro­đaj­nog
bo­la ob­ja­šwa­va sen­zi­ti­za­ci­jom na tri ni­voa: pe­ri­fer­nom sen­zi­ti­za­ci­jom – na ni­vou ute­ru­sa, cen­tral­nom sen­zi­ti­za­ci­jom
– na ni­vou ne­u­ro­na kič­me­ne mo­ž di­ne i sen­zi­ti­za­ci­jom na ni­vou psi­ho­lo­ških fak­to­ra. Pro­me­ne na ni­vou ute­ru­sa (sa­zre­va­
we i re­mo­de­lo­va­we cer­vik­sa) na­sta­ju usled za­pa­qew­ske re­ak­ci­je. He­mij­ski me­di­ja­to­ri za­pa­qe­wa (pro­sta­glan­di­ni, ci­to­
ki­ni, gra­nu­lo­ci­ti, ma­trik­sne me­ta­lo­pro­te­i­na­ze, in­te­gri­ni) ak­ti­vi­ra­ju no­ci­cep­tiv­na ner­vna vlak­na. Prag za ose­ćaj bo­la
se sma­wu­je (na­sta­je pri­mar­na hi­pe­ral­ge­zi­ja), te je za­to ukup­ni broj im­pul­sa ko­je no­ci­cep­tiv­na vlak­na stva­ra­ju i pre­no­se ve­
ći (vi­sce­ral­na hi­per­sen­zi­tiv­nost). Cen­tral­na sen­zi­ti­za­ci­ja na­sta­je usled fos­fo­ri­la­ci­je re­cep­to­ra N-me­til-D-aspar­ta­
ta (NMDA) u ne­u­ro­ni­ma zad­wih ro­go­va kič­me­ne mo­ž di­ne. Mno­gi re­cep­to­ri, jon­ski ka­na­li i sig­nal­ni mo­le­k u­li ko­ji su za­jed­
no s opi­o­id­nim pep­ti­di­ma ukqu­če­ni u kič­me­nu kon­tro­lu bo­la pred­sta­vqa­ju, na ni­vou cen­tral­ne sen­zi­ti­za­ci­je, po­ten­ci­jal­
ne te­ra­pij­ske ci­qe­ve u mo­du­la­ci­ji po­ro­đaj­nog bo­la. Sa­mo ne­ki od wih su: in­hi­bi­tor tran­skrip­ci­je informacione RNK za
opi­o­id­ne pep­ti­de – DRE­AM, on­ko­sta­tin M, in­hi­bi­to­ri COX-2, pro­tein cFOS, ta­hi­ki­ni­ni, ago­ni­sti GA­BA-re­cep­to­ra, in­hi­bi­
to­ri L-ti­pa vol­ta­žno-za­vi­snih kal­ci­jum­skih ka­na­la. Strah, kao naj­če­šći psi­ho­lo­ški fak­tor, (ne)obez­be­đu­je kon­tro­lu bo­la
de­sce­dent­nim pu­te­vi­ma. Opi­sa­ni su, ta­ko­đe, ne­ki od kan­di­da­ta za objek­tiv­ne po­ka­za­te­qe po­ro­đaj­nog bo­la.
Kquč­ne re­či: po­ro­đaj; bol; sen­zi­ti­za­ci­ja

UVOD va­wa i stan­dar­de we­ne po­ro­di­ce i dru­štva, već i

Pa­ra­dok­sal­ni aspekt ra­đa­wa de­te­ta je po­ve­za­
nost ovog fi­zi­o­lo­škog pro­ce­sa s akut­nim bo­lom.
Ose­ćaj bo­la to­kom po­ro­đa­ja je re­zul­tat slo­že­ne
ob­ra­de (ana­li­ze) mno­gih fi­zi­o­lo­ških i psi­ho­so­
ci­jal­nih fak­to­ra o že­ni­nom lič­nom tu­ma­če­wu
bol­nih sti­mu­lu­sa to­kom po­ro­đa­ja.
Lowe NK (Am J Obstet Gynecol 2002; 186:16-24)
Po­ro­đaj­ni bol je slo­žen, su­bjek­ti­van i mul­ti­di­
men­zi­o­na­lan od­go­vor na sen­zor­ne sti­mu­lu­se ko­ji su
stvo­re­ni to­kom po­ro­đa­ja. Za raz­li­ku od osta­lih is­ku­
stva akut­nog i hro­nič­nog bo­la ko­ji na­sta­je u to­ku pa­
to­lo­škog pro­ce­sa, po­ro­đaj­ni bol na­sta­je u to­ku naj­o­
snov­ni­jeg i bit­nog ži­vot­nog is­ku­stva – da­va­wa sna­
ge no­vom ži­vo­tu! Za­što ovaj je­din­stve­ni fi­zi­o­lo­
ški pro­ces tre­ba da iza­zi­va bol pred­met je mno­gih
fi­lo­zof­skih i re­li­gi­oz­ nih ras­pra­va, me­đu­tim, mo­
žda po­sto­ji jed­no­stav­no bi­o­lo­ško ob­ja­šwe­we. Ra­đa­
we mo­že da „po­vre­di”, ta­ko da bu­du­ća maj­ka ima do­
voq­no upo­zo­re­wa da pro­na­đe si­gur­no me­sto u ko­je će
do­ne­ti pod­mla­dak, kao i da bi iza­zva­la (pro­bu­di­la)
po­moć dru­gih za ra­đa­we. Fi­zi­o­lo­ška osno­va za na­
sta­nak po­ro­đaj­nog bo­la sa ne­kim od me­ha­ni­za­ma ko­ji
su ukqu­če­ni u kon­tro­lu po­ro­đaj­nog bo­la opi­sa­na je
u tek­stu ko­ji sle­di.
Po­ro­đaj­ni bol na­sta­je kod sva­ke že­ne u slo­že­noj
me­đu­i­gri fi­zi­o­lo­gi­je i we­ne lič­ne psi­ho­lo­gi­je sa
zna­čaj­nim uti­ca­jem so­ci­jal­ne kul­tu­re ko­ja je okru­žu­
je. Kul­tu­ra so­ci­jal­ne sre­di­ne ukqu­ču­je ne sa­mo ve­ro­
stan­dar­de ko­je pro­pi­su­je zdrav­stve­ni si­stem i oni
ko­ji ga obez­be­đu­ju. U ovom ra­du da­je se pre­gled no­vih
sa­zna­wa u is­tra­ži­va­wu hu­ma­nog vi­sce­ral­nog, po­ro­
đaj­nog bo­la do ko­jih se do­šlo u to­ku po­sled­wih ne­ko­
li­ko go­di­na. Iz­lo­že­ni su ne­ki od fi­zi­o­lo­ških me­
ha­ni­za­ma ko­ji su ukqu­če­ni u na­sta­nak, pre­nos i ob­
ra­du bol­nih sig­na­la u in­ter­ak­ci­ji iz­me­đu mo­zga i
žen­skog re­pro­duk­tiv­nog si­ste­ma. Bo­qe po­zna­va­we
fak­to­ra ko­ji su ukqu­če­ni u na­sta­nak po­ro­đaj­nog bo­
la mo­že bi­ti od po­mo­ći le­ka­ru u sva­ko­dnev­noj kli­
nič­koj prak­si, kao i bu­du­ćim is­tra­ži­va­či­ma u ovoj
obla­sti.
Definicija bola
Na­uč­na de­fi­ni­ci­ja bo­la, ko­ju je pre vi­še od dve
de­ce­ni­je uve­lo Me­đu­na­rod­no udru­že­we za is­tra­ži­va­
we bo­la (In­ter­na­ti­o­nal As­so­ci­a­tion for the Study of Pain –
IASP), gla­si: „Bol je ne­pri­jat­no sen­zor­no i emo­tiv­no
is­ku­stvo ko­je je po­ve­za­no sa po­sto­je­ćim (ak­tu­el­nim)
ili mo­gu­ćim ošte­će­wem tki­va” [1]. Ne­u­ro­fi­zi­o­lo­
ški mo­del ko­ji se naj­vi­še ko­ri­sti u is­tra­ži­va­wi­ma
de­fi­ni­še bol kao „sen­zor­nu po­ru­ku o tra­u­mi – ošte­
će­wu pe­ri­fer­nog tki­va – ko­ja je spe­ci­fi­čno, tač­no i
pre­ci­zno ko­di­ra­na u pe­ri­fer­nim ner­vi­ma, pre­no­si
se cen­tral­nim ner­vnim pu­te­vi­ma i ko­ja se de­ko­di­ra
u mo­zgu”. U na­uč­no­is­ tra­ži­vač­koj i kli­nič­koj prak­si
naj­če­šći aspekt is­tra­ži­va­wa bo­la je sen­zor­na (ne­u­
ro­fi­zi­o­lo­ška) tran­smi­si­ja bol­nih sig­na­la, dok se
bol kao afek­tiv­no is­ku­stvo ma­we is­tra­žu­je (psi­ho­

 235
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO
me­tri­ja), ma­da kli­nič­ka is­ku­stva po­ka­zu­ju da, ako se
uma­wi afek­tiv­na kom­po­nen­ta, to već zna­čaj­no mo­že
uma­wi­ti ja­či­nu po­ro­đaj­nog bo­la.
Naj­ve­ći deo ra­ni­jih ne­ur ­ o­fi­zi­o­lo­ških is­tra­ži­
va­wa bo­la bio je, me­đu­tim, usme­ren na po­vr­šin­ski
(so­mat­ski) bol, ko­ji se jed­no­stav­no iza­zi­va ter­mič­
kim sti­mu­la­ci­ja­ma ko­že, kao i na ne­u­ro­pat­ski bol.
Vi­sce­ral­ni bol (u ko­ji se ubra­ja i po­ro­đaj­ni bol),
zbog slo­že­nih i broj­nih me­ha­ni­za­ma ko­ji le­že u we­
go­voj osno­vi, te zbog ne­do­stat­ka ade­kvat­nog eks­pe­ri­
men­tal­nog mo­de­la, ma­we je iz­u­ča­van od so­mat­skog i ne­
u­ro­pat­skog bo­la [1]. Vi­sce­ral­ni bol ima ne­ko­li­ko je­
din­stve­nih kva­li­te­ta i oso­bi­na ko­je ga ja­sno odva­ja­
ju od po­vr­šin­skog (so­mat­skog) bo­la. Od­li­ku­je se sla­
bom lo­ka­li­za­ci­jom, po­ve­ća­wem to­nu­sa mi­ši­ća i sklo­
no­šću da po­kre­ne ja­ke od­go­vo­re auto­nom­nog ner­vnog
si­ste­ma, kao što su pro­me­ne u fre­kven­ci­ji ra­da sr­
ca i krv­nog pri­ti­ska.
Porođajni bol: eksperimentalni modeli
Stan­dar­di­zo­va­ni eks­pe­ri­men­tal­ni mo­de­li ko­ji
iza­zi­va­ju i pro­u­ča­va­ju bol iz žen­skog re­pro­duk­tiv­
nog si­ste­ma su ma­lo­broj­ni. Na­še zna­we o me­di­ja­to­ri­
ma, na­či­ni­ma i pu­te­vi­ma na­stan­ka po­ro­đaj­nog bo­la je
ve­o­ma oskud­no zbog po­sto­je­ćih ogra­ni­če­wa eks­pe­ri­
men­tal­nih stu­di­ja, ko­je su uglav­nom ostva­re­ne ko­ri­
šće­wem ži­vo­tiw­skih mo­de­la. Naj­če­šće ko­ri­šće­ni
ži­vo­tiw­ski eks­pe­ri­men­tal­ni mo­del za iz­u­ča­va­we po­
ro­đaj­nog bo­la je akut­na, sup­to­tal­na dis­ten­zi­ja ute­ru­
sa pa­co­va me­tal­nim plo­či­ca­ma, te­gom od 75 gra­ma, to­
kom 30 ili 60 mi­nu­ta [2, 3].
Eks­pe­ri­men­tal­ni mo­de­li za iz­u­ča­va­we po­ro­đaj­nog
bo­la kod qu­di mo­ra­ju da is­pu­ne sle­de­će osnov­ne kri­
te­ri­ju­me: sti­mu­lus mo­ra da bu­de pri­ro­dan, mi­ni­mal­
no in­va­zi­van, u pot­pu­no­sti pod kon­tro­lom, po­nov­
no iz­vo­dqiv i mer­qiv, a od­go­vo­ri mo­ra­ju da bu­du ve­
ro­do­stoj­ni, po­u­zda­ni i mer­qi­vi [4]. Me­ha­nič­ka di­
la­ta­ci­ja cer­vik­sa sa en­do­cer­vi­kal­nim ba­lo­nom se
ko­ri­sti kao do­bro kon­tro­li­sa­ni no­ci­cep­tiv­ni sti­
mu­lus [5].
SENZITIZACIJA KAO UZROK
NASTANKA POROĐAJNOG BOLA
Re­zul­ta­ti eks­pe­ri­men­tal­nih stu­di­ja na ži­vo­ti­wa­
ma i qu­di­ma, kao i ra­znih kli­nič­kih is­tra­ži­va­wa po­
ka­zu­ju da po­ro­đaj­ni bol na­sta­je usled sen­zi­ti­za­ci­je na
tri ni­voa. Pre­ma ovim re­zul­ta­ti­ma, po­sto­je: pe­ri­fer­
na sen­zi­ti­za­ci­ja (na ni­vou ute­ru­sa), cen­tral­na sen­zi­
ti­za­ci­ja (na ni­vou kič­me­nih ne­u­ro­na) i sen­zi­ti­za­ci­
ja na ni­vou psi­ho­lo­ških fak­to­ra [6-8]. Sen­zi­ti­za­ci­
ja ozna­ča­va pro­ces u ko­jem na­sta­je sta­we po­ve­ća­ne ose­
tqi­vo­sti (po­treb­na je ma­wa vred­nost de­po­la­ri­za­ci­je
da bi do­šlo do na­stan­ka ak­ci­on ­ og po­ten­ci­ja­la).
Periferna senzitizacija
Pe­ri­fer­na sen­zi­ti­za­ci­ja (po­ve­ća­na ose­tqi­vost)
na­sta­je usled za­pa­qew­ske re­ak­ci­je u cer­vik­su ko­ja do­
236
vo­di do sa­zre­va­wa i re­mo­de­lo­va­wa cer­vik­sa. Ova za­
pa­qew­ska re­ak­ci­ja je re­gu­li­sa­na hor­mo­ni­ma. Na­gle
pro­me­ne cir­ku­li­šu­ćih hor­mo­na (sni­že­we kon­cen­
tra­ci­je estro­ge­na i pro­ge­ste­ro­na uz po­ve­ća­we kon­
cen­tra­ci­je kor­ti­ko­tro­pin-oslo­ba­đa­ju­ćeg fak­to­ra hi­
po­ta­la­mu­sa) do­vo­de do pro­me­na u ak­tiv­no­sti en­zi­ma
cer­vik­sa, ko­ji su ukqu­če­ni u me­ta­bo­li­zam pro­sta­glan­
di­na (PG). Po­ve­ća­va se ko­li­či­na iRNK za ci­klo­ok­si­
ge­na­zu-2 (COX-2), en­zi­ma ko­ji po­ve­ća­va sin­te­zu PG,
a u isto vre­me sma­wu­je se iRNK za 15-hi­drok­si-pro­
sta­glan­din-de­hi­dro­ge­na­zu (15-OH-PGDH), en­zi­m ko­ji
raz­gra­đu­je po­sto­je­će PG. Kao re­zul­tat to­ga, na po­čet­
ku po­ro­đa­ja po­ve­ća­va se ukup­na ko­li­či­na PG (PGE2).
PG u cer­vik­su, pre­ko ni­za sig­nal­nih mo­le­ku­la, po­kre­
ću za­pa­qew­sku re­ak­ci­ju [9]. Pro­sta­glan­di­ni oslo­ba­
đa­ju ci­to­ki­ne (pro­in­fla­ma­ci­o­ne in­ter­le­u­ki­ne 1, 6,
8), ko­ji do­vo­de do aku­mu­la­ci­je ne­u ­tro­fi­la, ba­zo­fi­
la i T-lim­fo­ci­ta. Ci­to­ki­ni sti­mu­li­šu i oslo­ba­
đa­we sti­mu­la­ci­o­nog fak­to­ra za gra­nu­lo­cit­nu ko­lo­
ni­ju kost­ne sr­ži (GCSF), pa se ukup­na ko­li­či­na gra­
nu­lo­ci­ta u cer­vik­su u to­ku ove za­pa­qew­ske re­ak­ci­je
po­ve­ća­va i do sto­ti­nu pu­ta [10]. Ci­to­ki­ni ak­ti­vi­ra­
ju i ma­trik­sne me­ta­lo­pro­te­i­na­ze (MMP-1, 3, 8) [11],
ko­je za­tim de­lu­ju na re­cep­to­re ak­ti­vi­ra­ne pro­te­i­na­
za­ma (PAR-2) [12, 13]. Fe­tu­sni fi­bro­nek­tin sti­mu­li­
še in­te­gri­ne i dru­ge re­cep­to­re će­li­ja i ta­ko po­kre­
će stva­ra­we no­vih sig­nal­nih mo­le­ku­la.
Kao re­zul­tat de­lo­va­wa go­re­na­ve­de­nih he­mij­skih
me­di­ja­to­ra za­pa­qe­wa, u cer­vik­su se po­ve­ća­va pro­te­o­
li­tič­ka i ko­la­ge­no­li­tič­ka ak­tiv­nost. Ta­ko­đe, do­la­
zi do pro­me­ne u od­no­su dva va­žna pro­te­o­gli­ka­na: de­
ko­ri­na i ver­si­ka­na. U cer­vik­su pre po­čet­ka po­ro­đa­
ja po­sto­ji de­ko­rin, ko­ji po­ve­ća­va broj po­preč­nih mo­
sto­va u ko­la­ge­nim ni­ti­ma i ne ve­zu­je vo­du, pa ta­ko
obez­be­đu­je čvr­sti­nu cer­vik­sa. Me­di­ja­to­ri u to­ku za­
pa­qe­wa cer­vik­sa sma­wu­ju tran­skrip­ci­ju iRNK za de­
ko­rin, a po­ve­ća­va­ju ko­li­či­nu iRNK za ver­si­kan. Po­
ve­ća­va se ukup­na ko­li­či­na ver­si­ka­na, ko­ji do­vo­di do
raz­grad­we (dez­or­ga­ni­za­ci­je) ko­la­ge­na i ve­o­ma efi­ka­
sno ve­zu­je vo­du. Pod uti­ca­jem ver­si­ka­na cer­viks po­
sta­je me­kan i ela­sti­čan. Ta­ko, ko­nač­no, svi go­re­na­ve­
de­ni me­di­ja­to­ri u to­ku za­pa­qe­wa cer­vik­sa do­vo­de do
re­mo­de­lo­va­wa i sa­zre­va­wa cer­vik­sa [9, 11].
U isto vre­me dok se de­ša­va re­mo­de­lo­va­we i sa­zre­
va­we cer­vik­sa, he­mij­ski me­di­ja­to­ri za­pa­qe­wa ak­ti­
vi­ra­ju no­ci­cep­tiv­na ner­vna vlak­na [12]. Prag za ose­
ćaj bo­la se sma­wu­je (na­sta­je pri­mar­na hi­pe­ral­ge­zi­
ja), pa je za­to ukup­ni broj im­pul­sa ko­ji no­ci­cep­tiv­
na ner­vna vlak­na stva­ra­ju i pre­no­se – ve­ći! Ove pro­
me­ne na ni­vou cer­vik­sa (za­pa­qe­we, re­mo­de­lo­va­we i
sa­zre­va­we) pred­sta­vqa­ju je­dan od raz­lo­ga za­što u to­
ku po­ro­đa­ja po­sto­ji vi­sce­ral­na hi­per­sen­zi­tiv­nost
[6, 12, 13].
Dru­gi uzrok za na­sta­nak bo­la u pr­vom po­ro­đaj­nom
do­bu je­su me­ha­nič­ke pro­me­ne na ni­vou mi­o­me­tri­ju­
ma i pe­ri­ne­u­ma. U to­ku po­ro­đa­ja unu­tar mi­ši­ća po­
ve­ća­va se broj ve­za iz­me­đu glat­kih mi­šić­nih će­li­
ja, na­stu­pa re­la­tiv­na is­he­mi­ja tki­va mi­om ­ e­tri­ju­ma
i pe­ri­ne­u­ma, kao i pre­te­ra­no is­te­za­we pe­ri­ne­u­ma.
Zbog to­ga je ukup­ni broj ner­vnih im­pul­sa ko­ji po­la­
ze iz ovih struk­tu­ra po­ve­ćan, pa to do­dat­no iza­zi­va
vi­sce­ral­nu hi­per­sen­zi­tiv­nost i pe­ri­fer­nu sen­zi­
ti­za­ci­ju. Ovi no­ci­cep­tiv­ni sti­mu­lu­si se pre­no­se
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO
do gan­gli­ja zad­wih ko­re­na kič­me­nih ži­va­ca od T10
do L1. Slič­no dru­gim vr­sta­ma vi­sce­ral­nog bo­la, po­
ro­đaj­ni bol se mo­že pro­gre­siv­no ši­ri­ti na pred­
wi tr­bu­šni zid, lum­bo­sa­kral­ni re­gion, glu­te­us­ni
re­gion i bu­ti­ne.
Centralna senzitizacija
Cen­tral­na sen­zi­ti­za­ci­ja na­sta­je usled fos­fo­ri­
la­ci­je re­cep­to­ra N-me­til-D-aspar­ta­ta (NMDA) u ne­
u­ro­ni­ma zad­wih ro­go­va si­ve ma­se kič­me­ne mo­ždi­ne
[6, 7]. To iza­zi­va po­ve­ća­we wi­ho­ve sen­zi­tiv­no­sti na
glu­ta­mat (ek­ci­ta­tor­ni ne­ur ­ o­tran­smi­ter), a usled to­
ga na ni­vou ovih ne­u­ro­na na­sta­je po­ve­ća­we ek­sci­ta­
bil­no­sti, po­ve­ća­we ve­li­či­ne wi­ho­vih re­cep­tiv­nih
po­qa i po­ve­ća­we re­gru­to­va­wa i am­pli­fi­ka­ci­je svih
ula­znih sig­na­la – i ne­no­ci­cep­tiv­nih, i no­ci­cep­tiv­
nih [14]. Mno­gi fak­to­ri mo­gu da mo­du­li­ra­ju pre­nos
bol­nih sig­na­la upra­vo de­lu­ju­ći na ne­u­ro­ne kič­me­ne
mo­ždi­ne [15, 16]. Po­me­nu­će­mo ne­ke od wih:
1. En­do­ge­ni opi­o­i­di (β-en­dor­fin i dr.) pu­tem pre­
si­nap­tič­ke in­h i­bi­ci­je sma­wu­ju pre­nos bol­nih
sig­na­la od dor­zal­nih ko­re­no­va do vi­ših de­lo­va
cen­tral­nog ner­vnog si­ste­ma (tzv. ga­te kon­tro­la)
[17]. Za­ni­m qi­vo je da je i ko­li­či­na opi­o­id­nih
pep­ti­da ve­o­ma slo­že­no re­g u­li­sa­na:
• DRE­A M (Downstre­am Re­g u­la­tory Ele­ment An­ta­go­
nist Mo­du­la­tor) je in­hi­bi­tor tran­skrip­ci­je iRNK
za opi­o­id­ne pep­ti­de. On kon­sti­t u­tiv­no sma­wu­je
eks­pre­si­ju opi­o­id­nih pep­ti­da. Ge­net­skim ma­ni­
pu­la­ci­ja­ma mo­g u­će je kod ži­vo­ti­wa iz­bri­sa­ti
gen za DRE­AM (tzv. DRE­AM-knock out mo­de­li), pa
je kod ta­kvih eks­pe­ri­men­tal­nih ži­vo­ti­wa ni­vo
opi­o­id­nih pep­ti­da ve­o­ma vi­sok i u pot­p u­no­sti
su za­tvo­re­na vra­ta za pre­nos bol­nih sig­na­la (No
DRE­AM – no pain) [18];
• Ko­li­či­na une­te hra­ne [19]: po­ve­ćan unos hra­ne
(unos hra­ne ad li­bi­tum) sma­wu­je broj opi­o­id­nih re­
cep­to­ra (kap­pa), kao i sam ni­vo en­do­ge­nih opi­o­i­
da; re­strik­ci­ja u uno­s u hra­ne po­ve­ća­va broj opi­
o­id­nih re­cep­to­ra (kap­pa), po­ve­ća­va iRNK za pro­
di­nor­fin, kao i sam ni­vo en­do­ge­nih opi­o­i­da;
• On­ko­sta­tin-M je član fa­mi­li­je in­ter­le­u ­k i­na-
6 (ci­to­ki­na) i ima va­žnu ulo­g u u raz­vo­ju pod­vr­
ste no­ci­cep­tiv­nih ne­u ­ro­na u zad­wim ko­re­no­vi­
ma [20];
2. Se­lek­tiv­ni an­ta­go­ni­sti NMDA-re­cep­to­ra [14];
3. Kič­me­na COX-2 je in­d u­ci­bil­ni en­zim. Za vre­me
pre­no­sa bol­nih sen­za­ci­ja ko­li­či­na iRNK za ovaj
en­zim zna­čaj­no je po­ve­ća­na. Za­to se­lek­tiv­ni in­hi­
bi­to­ri ovog en­zi­ma mo­g u bi­ti od ko­ri­sti u kon­
tro­li po­ro­đaj­nog bo­la (efi­ka­sni su i u le­če­wu
men­stru­a­ci­o­nih gr­če­va);
4. Ta­hi­ki­ni­ni olak­ša­va­ju pre­nos bol­nih sen­za­ci­
ja, pa za­to an­ta­go­ni­sti re­cep­to­ra NK1 i NK3 u kič­
me­nim ne­u ­ro­ni­ma je­s u je­dan od po­ten­ci­jal­nih te­
ra­pij­skih ci­qe­va u to­k u mo­d u­la­ci­je po­ro­đaj­nog
bo­la [21];
5. GA­BA-ago­ni­sti sma­wu­ju pre­nos bol­nih sen­za­ci­
ja [22];
6. Azot-mo­nok­sid (NO) u mo­žda­nom sta­blu olak­ša­
va pre­nos bol­nih sen­za­ci­ja, pa za­to in­hi­bi­to­ri
 237
NO-sin­ta­ze (L-MNNA) mo­g u uma­wi­ti pre­nos bol­
nih sen­za­ci­ja [23];
7. Kal­ci­jum­ski ka­na­li (Ca++) obez­be­đu­ju oslo­ba­đa­
we ne­u ­ro­tran­smi­te­ra u si­nap­sa­ma, pa za­to blo­ka­
to­ri Ca++ ka­na­la mo­g u da uče­stvu­ju u mo­d u­la­ci­ji
bol­nih sen­za­ci­ja [21].
Psihološki faktori
Po­sle kič­me­ne mo­ždi­ne, no­ci­cep­tiv­ni sig­na­li
pre­no­se se kroz spi­no­ta­la­mič­ki put do ta­la­mu­sa, mo­
žda­nog sta­bla i ma­log mo­zga, gde se de­ša­va vre­men­ska
i pro­stor­na ana­li­za, a na­kon to­ga do hi­po­ta­la­mu­sa i
lim­bič­kog si­ste­ma, gde se pri­spe­lim sig­na­li­ma do­
da­je i emo­ci­o­nal­na (afek­tiv­na) i auto­nom­na (ve­ge­ta­
tiv­na) kom­po­nen­ta. Psi­ho­lo­ški fak­to­ri (emo­tiv­ni
i kog­ni­tiv­ni) ta­ko­đe uče­stvu­ju u do­ži­vqa­ju bo­la, po­
red osta­log i zbog to­ga što (ne)obez­be­đu­ju kon­tro­lu
bo­la de­sce­dent­nim pu­te­vi­ma. Naj­če­šće di­sku­to­van
emo­tiv­ni fak­tor je strah. Na we­ga, kao i na sve osta­
le psi­ho­lo­ške fak­to­re mo­že se uti­ca­ti auto­ge­nim
tre­nin­gom, hip­no­zom, da­va­wem psi­ho­lo­ške po­dr­ške
u to­ku po­ro­đa­ja, ali to ni­je pred­met ovo­ga ra­da.
Dostupnost privatnom bolnom
iskustvu – merewe porođajnog bola
Ka­ko je na­pred re­če­no, bol je slo­žen i in­di­vi­du­a­
lan fe­no­men. Bol na­sta­je ka­da se no­ci­cep­tiv­ni sig­
na­li cen­tral­no pri­me i in­ter­pre­ti­ra­ju (pro­tu­ma­če)
kroz in­ter­ak­ci­ju ve­li­kog bro­ja emo­ci­on ­ al­nih, mo­ti­
va­ci­o­nih, so­ci­jal­nih, kul­tur­nih i kog­ni­tiv­nih fak­
to­ra, ko­ji su je­din­stve­ni za sva­ku in­di­vi­duu. To je
ono ja­ko lič­no is­ku­stvo ve­za­no za bol to­kom po­ro­
đa­ja ko­je mu obez­be­đu­je kva­li­tet pri­vat­nog – lič­nog
is­ku­stva.
Objek­tiv­ni po­ka­za­te­qi po­ro­đaj­nog bo­la ko­ji opi­
su­ju we­go­vu za­stu­pqe­nost, in­ten­zi­tet i tra­ja­we, na­ža­
lost, u me­di­ci­ni još ne po­sto­je. Po­sto­je po­ku­ša­ji da
se bol­ni do­ži­vqaj objek­ti­vi­zu­je pre­ko hu­mo­ral­nih
po­ka­za­te­qa i kli­nič­kih mer­nih ska­la (ni­su pred­met
ra­da). Naj­ak­tu­el­ni­ji po­ka­za­te­qi bo­la kod qu­di je­su
ci­sta­tin C, no­ci­cep­tin i no­ci­sta­tin.
Ci­sta­tin C je ni­sko­mo­le­ku­lar­ni in­hi­bi­tor pro­
te­i­na­za, stva­ra se u ho­ro­id­nom plek­su­su, lep­to­me­nin­
ga­ma i ne­kim ne­ur ­ o­ni­ma. Za kon­cen­tra­ci­ju ci­sta­ti­
na C u li­kvo­ru do­sko­ra se pret­po­sta­vqa­lo da mo­že
bi­ti po­ka­za­teq za bol. Ta­ko je stu­di­ja Ma­ne­sa (Man­
nes) i sa­rad­ni­ka [24] po­ka­za­la da su we­go­ve kon­cen­
tra­ci­je dva pu­ta ve­će kod že­na sa pro­du­že­nim i bol­
nim po­ro­đa­jem ne­go kod trud­ni­ca bez bo­lo­va, ko­ji­ma
je pri­me­we­na spi­nal­na ane­ste­zi­ja. Me­đu­tim, stu­di­ja
Aj­ze­ba­ha (Eise­bach) i sa­rad­ni­ka [25], ko­ja je iz­u­ča­va­
la far­ma­ko­lo­šku pla­stič­nost za vre­me bo­la kod 131
oso­be, za­kqu­či­la je su­prot­no. Pre­ma we­nim re­zul­ta­
ti­ma, ci­sta­tin C se ne mo­že ko­ri­sti­ti kao objek­tiv­
ni po­ka­za­teq za bol.
No­vi kan­di­da­ti ko­ji mo­gu pred­sta­vqa­ti objek­tiv­
ne po­ka­za­te­qe za bol je­su mo­le­ku­li no­ci­cep­tin i no­
ci­sta­tin u li­kvo­ru [26]. Ovi ne­u­ro­pep­ti­di se sin­te­
ti­šu iz za­jed­nič­kog mo­le­ku­la pre­pro­hor­mo­na, a ima­
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO
ju su­prot­na (an­ta­go­ni­stič­ka) de­lo­va­wa u to­ku pre­no­
sa bol­nih sig­na­la. No­ci­cep­tin (dru­gi na­ziv je or­fa­
nin FQ) iza­zi­va in­ten­zi­van ose­ćaj bo­la (hi­pe­ral­ge­zi­
ju i alo­di­ni­ju), dok no­ci­sta­tin uma­wu­je pre­nos bol­
nih sen­za­ci­ja (ne ve­zu­ju­ći se za or­fan­ske re­cep­to­re
– ne po­sto­ji kom­pe­ti­tiv­na in­hi­bi­ci­ja). Od­re­đi­va­we
wi­ho­vih kon­cen­tra­ci­ja u li­kvo­ru mo­že bi­ti no­vi,
du­go tra­že­ni objek­tiv­ni po­ka­za­teq bo­la.
ZAKQUČAK
Na osno­vu iz­ne­tog pre­gle­da li­te­ra­tu­re vi­di se da
su fi­zi­o­lo­ški me­ha­ni­zmi ko­ji le­že u osno­vi na­stan­
ka po­ro­đaj­nog bo­la vr­lo slo­že­ni. Ra­zni me­ha­ni­zmi
kon­tro­le ukqu­če­ni su u pro­ces fi­zi­o­lo­ške mo­du­la­
ci­je pre­no­sa bol­nih sig­na­la – oni mo­gu pred­sta­vqa­
ti do­dat­ne ci­qe­ve za po­tre­be te­ra­pij­ske mo­du­la­ci­je
po­ro­đaj­nog bo­la.
U za­kquč­ku na­vo­di­mo usa­gla­še­ni stav Ko­mi­te­ta
za for­mi­ra­we mi­šqe­wa i sta­vo­va o po­stup­ci­ma u
aku­šer­skoj prak­si (ACOG) i Ame­rič­kog dru­štva ane­
ste­zi­o­lo­ga [27]. Ovo mi­šqe­we od­no­si se na su­zbi­ja­
we po­ro­đaj­nog bo­la, za­ve­de­no je pod bro­jem 231 u to­
ku 2000. go­di­ne i do da­nas ni­je pro­me­we­no. Ono gla­
si: „Jak, in­ten­zi­van i že­stok bol za vre­me po­ro­đa­ja ja­
vqa se kod mno­gih že­na. U me­di­ci­ni ne po­sto­je slič­
ni uslo­vi gde se sma­tra pri­hva­tqi­vim da oso­ba ko­ja
je pod nad­zo­rom le­ka­ra ne­tre­ti­ra­no bu­de iz­lo­že­na te­
škom bo­lu. Ka­da iz­os­ ta­ju me­di­cin­ske kon­tra­in­di­ka­
ci­je već sam zah­tev maj­ke da bu­de oslo­bo­đe­na bo­lo­va
pred­sta­vqa do­voq­nu me­di­cin­sku in­di­ka­ci­ju za pri­
me­nu anal­ge­zi­je u po­ro­đa­ju.”
U ne­kim sre­di­na­ma po­pu­lar­no je mi­šqe­we da je po­
ro­đaj­ni bol loš i da maj­ku tre­ba oslo­bo­di­ti ovog bo­
la što je pre mo­gu­će. Ova­kvo mi­šqe­we iz­gle­da ne­shva­
tqi­vo u sre­di­na­ma ko­je sla­ve po­je­din­ce ko­ji pod­no­se
ve­li­ki bol u po­tra­zi za te­ško do­stup­nim ži­vot­nim
is­ku­stvi­ma. Me­đu­tim, ra­đa­we no­vog ži­vo­ta u svim
sre­di­na­ma i za sva­ko­ga ima ve­li­ki zna­čaj – pred­sta­
vqa du­bo­ki fi­zi­o­lo­ški, psi­ho­so­ci­jal­ni i du­hov­ni
do­ga­đaj [28], a po­ro­đaj­ni bol je sa­mo je­dan aspekt ukup­
nog is­ku­stva ra­đa­wa.
LITERATURA
1. Eisenach JC. Pain physiology and pharmacology: Clinical relevance
(refreshed course lecture). American Society of Anesthesiologists
2001; 511:1-7.
2. Sang-Wook S, Eisenach J. Intrathecal morphine reduces the viscero-
motor response to acute uterine cervical distension in an estrogen-
independent manner. Anesthesiology 2003; 98(6):1467-71.
3. Chuanyao T, Weiya M, Sang-Wook S, Robert J, Eisenach J. Uter-
ine cervical distension induces cFOS expression in deep dor-
sal horn neurons of the rat spinal cord. Anesthesiology 2003;
99(1):205-11.
4. Gebhard GF, Meller ST, Euchner-Wamser I, Sengupta JN. In: Vec-
chiet L, Albe-Fessard D, Lindblom B, editors. Modelling Viscer-
al Pain. New Trends in Referred Pain and Hyperalgesia. Vol. 7.
Amsterdam: Elsevier; 1993. p.129-48.
5. Bajaj P, Drewes AM, Gregersen H, Petersen P, Madsen H, Arendt-
Nielsen L. Controlled dilatation of the uterine cervix – an experi-
238
mental visceral pain model. Pain 2002; 99:433-42.
6. Hobson AR, Aziz Q. Central nervous system processing of
human visceral pain in health and disease. News Physiol Sci 2003;
18:109-14.
7. Costigan M, Woolf CJ. Pain: molecular mechanisms. J Pain 2000;
1(3):35-44.
8. Kojić Z. Specifičan visceralni bol – porođajni bol. In: Mujović V,
Starčević V, editors. Integrativna fiziologija. Bol – fiziološke osnove
i mehanizmi kontrole. Beograd: AZ book; 2005. p.32-7.
9. Samad TA, Sapirstein A, Woolf CJ. Prostanoids and pain: unraveling
mechanisms and revealing. Trends Mol Med 2002; 8(8):390-6.
10. Törnblom SA, Patel FA, Byström B, et al. 15-hydroxyprostagland-
in dehydrogenase and cycloxigenase 2 messenger ribonucleic acid
expression and immunochemical localisation in human cervical
tissue during term and preterm labor. J Clin Endocrinol Metabol
2004; 89(6):2909-15.
11. Lyons CA, Beharry KD, Nishihara KC, et al. Regulation of matrix
metalloproteinases (type IV collagenases) and their inhibitors in
virgin, timed pregnant and postpartum rat uterus and cervix by
prostaglandin E2-cyclic adenosine monophosphate. Am J Obste-
tet Gynecol 2002; 187:202-8.
12. Vergnolle N, Ferazzini M, D’Andrea MR, Buddenkotte J, Stein-
hoff M. Proteinase-activated receptors: novel signals for peripher-
al nerves. Trends Neurosci 2003; 26(9):496-500.
13. Vergnolle N. Modulation of visceral pain and inflammation by pro-
teinase-activated receptors. Br J Pharmacol 2004; 141(8):1264-74.
14. Gaudreau GA, Plourde V. Involvement of N-methyl-D-aspartate
(NMDA) receptors in a model of visceral hypersensitivity. Behav
Brain Res 2004; 150(1-2):185-9.
15. Petrenko AB, Yamakura T, Baba H, Shimoji K. The role of N-
methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in pain: a review. Anesth
Analg 2003; 97(4):1108-16.
16. Popovic N, Kojic Z, Bumbaširević V, et al. Određivanje plazma kon-
centracije opioidnog peptida β-endorfina kod pacijenata sa akut-
nim visceralnim bolom. Acta Chir Iugosl 2004; 51(3):51-6.
17. Kojic Z, Kojic D. Fiziologija porođajnog bola – novine u saznanji-
ma. XXXIII Simpozijum „Stremljenja i novine u medicini”, mini-
simpozijum „Epiduralna anestezija u porođaju”, Medicinski fakultet
Beograd, 6-10. 12. 2004. Zbornik radova. Medicinska istraživanja
2004; 38(3):58.
18. Costigan M, Woolf CJ. No DREAM, no pain. Closing the spinal
gate. Cell 2002; 108(3):297-300.
19. De los Santos-Antreaga M, Sierra-Dominguez SA, Fontanella GH,
Delgado-Garcia JM, Carrion AM. Analgesia induced by dietary
restriction is mediated by the kappa-opiod system. J Neurosci 2003;
23(35):11120-6.
20. Morikawa Y, Tamura S, Minehata K, Donovan P, Miyajima A, Sen-
ba E. Essential function of Oncostatin M in nociceptive neurons of
dorsal root ganglia. J Neurosci 2004; 25:24(8):1941-7.
21. Gaudreau GA, Plourde V. Role of tachykinin NK1, NK2 and NK3
receptors in the modulation of visceral hypersensitivity in the rat.
Neurosci Let 2003; 351(2):59-62.
22. Hara K, Saito Y, Kirihara Y, Sakura S. The interaction between gam-
ma-aminobutyric acid agonist and diltiazem in visceral antinocic-
eption in rats. Anesth Analg 2004; 98(5):1380-4.
23. Dawson C, Ma D, Chow A, Maze M. Dexmedetomidine enhances
analgetic action of nitric oxide: mechanisms of action. Anesthesi-
ology 2004; 100(4):894-904.
24. Mannes AJ, Martin BM, Yang HJT, et al. Cystatin C as a cerebros-
pinal fluid biomarker for pain in humans. Pain 2003; 102:251-6.
25. Eisebach JC, Thomas JA, Rauck RL, Curry R, Li X. Cystatin C in
cerebrospinal fluid is not diagnostic test for pain in humans. Pain
2004; 107(3):207-12.
26. Tekes K, Hantos M, Csaba G. Single neonatal treatment with beta
endorphin (hormonal imprinting) extremly enhances nocistatin lev-
el of cerebrospinal fluid in adult rats. Life Sci 2004; 74(16):1993-7.
27. American College of Obstretricians and Gynecoloigists. ACOG
Committee Opinion Number 231: Pain Relief During Labor.
Washington (DC): American College of Obstretricians and Gyne-
coloigists; 2000.
28. Lowe NK. Context and process of informed consent for pharma-
cologic strategies in labor pain care. J Midwifery Womens Health
2004; 49:250-9.
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO

LABOR PAIN – PHYSIOLOGAL BASIS AND REGULATORY MECHANISMS

Zvezdana KOJIĆ1, Ljubica ARSENIJEVIĆ2, Ljiljana ŠĆEPANOVIĆ1, Nada POPOVIĆ3
1Institute of Medical Physiology, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade;
2Institute of Gynecology and Obstetrics, Clinical Center of Serbia, Belgrade;
3 Institute of Anesthesiology, Emergency Center, Clinical Center of Serbia, Belgrade

ABSTRACT er with opioid peptides participate in spinal pain control, rep-

Clinically, labor (visceral) pain is extremely prevalent in gen-
eral population, yet its mechanisms have been poorly under-
stood. With development of new electrophysiological tech-
niques and molecular biology technologies, our understand-
ing of physiological bases of labor pain has been marked-
ly improved; in that way possibilities for therapeutic modula-
tion of labor pain are expanded. The aim of this study was to
describe the new insight into this topic. In this paper, the theo-
ry was exposed that the reason for labor pain had been found
in sensitization at the levels of the uterus, dorsal root neurones
and phychologic factors. Peripheral sensitization occurs due to
cervical inflammatory reaction, associated with cervical ripen-
ing and remodeling. Chemical inflammatory mediators (nota-
bly prostaglandins, cytokines, granulocytes, enzymes such
as metalloproteinases, integrines) activate nociceptive nerve
fibers. Nociceptive threshold is reduced (resulting in primary
hyperalgesia) and because of that there occurs the total num-
ber of action potentials generated and propagated by nocicep-
tive peripheral nerves (visceral hypersensitivity). Central sensiti-
zation arises due to phosphorylation of N-methyl-D-aspartate
(NMDA) receptors of dorsal root neurones. Numerous recep-
tors, ion channels and signaling molecules, which, togeth-
resent, at the level of central sensitization, possible therapeu-
tic goals for labor pain modulation. Some of them are: DREAM
which constitututively suppresses transcription of mRNA for
opioid peptides, oncostatin M, COX-2 inhibitors, cFOS protein,
tachykinins, gamma-butyric acid agonist, L-type Ca++ chan-
nels. Fear, as one of the most frequent phychologic factors,
does (not) provide good control in transmision of pain sensiti-
zation by descendent nerve fibers. Some of the candidates for
objective pain marker are also described. This article outlines
the factors that, based on the contemporary viewpoint, could
reduce transmission of pain signals, and thus broaden thera-
peutic possibilities for modulation of labor pain.
Key words: pain; labor; sensitization
Zvezdana KOJIĆ
Institut za medicinsku fiziologiju
Medicinski fakultet
Univerzitet u Beogradu
Višegradska 26, 11000 Beograd
Tel.: 011 361 1325
E-mail: zvezdanak@med.bg.ac.yu

* Rukopis je dostavqen Uredništvu 12. 12. 2005. godine.

 239