Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Discriminación entre lo propio y lo extraño en el sistema inmunitario y su fallo

TOLERANCIA INMUNITARIA: PRINCIPIOS GENERALES Y SIGNIFICADO.......................................................1
TOLERANCIA CENTRAL DEL LINFOCITO T...................................................................................................2
TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL LT...............................................................................................................2
Tolerancia LB............................................................................................................................................5
Tolerancia a los microbios y antígenos fetales..........................................................................................5
AUTOINMUNIDAD....................................................................................................................................6

El sistema inmunitario reacciona ante muchos antígenos, pero reconoce en gran medida a lo propio y no
reacciona. Esto se llama autotolerancia inmunitaria.
Las CPA no distinguen entre lo extraño y propio, por lo que deben existir mecanismos que discriminen
entre estos antígenos. Si esto falla se genera una autoinmunidad.
Además, existen muchos microorganismos comensales que viven en las barreras epiteliales, a veces en
simbiosis. Incluso el sistema inmune en una embarazada debe ser capaz de aceptar la presencia de un feto
con Atgs derivados del padre.

TOLERANCIA INMUNITARIA: PRINCIPIOS GENERALES Y SIGNIFICADO

La tolerancia inmunitaria es una falta de respuesta a antígenos inducida por la exposición de los
linfocitos a los mismos.
Los linfocitos se encuentran con los Atg, esto genera:
1. Atg inmunógenos: generan una respuesta inmune productiva, generan células efectoras y de
memoria.
2. Atg tolerógenos: Linfocitos pierden su actividad funcional o son eliminados, lo que genera
tolerancia.
3. Ignorancia inmunitaria: los linfocitos solo ignoran al atg.
Los patógenos son inmunógenos y los Atg propios son tolerógenos.

La elección entre activación y tolerancia del linfocito está determinada, por la natuaraleza del Atg y las
señales adicionales presentes cuando el Atg es mostrado al sistema inmune.

Importancia de tolerancia inmunitaria

1. No tolerar lo propio genera autoinmunidad: órgano-específico: Graves y sistémica: artritis
reumatoide, lupus.
2. Aprender el funcionamiento de la tolerancia permite inducir tolerancia en alergias y
autoinumidades, y evitar el rechazo de trasplante de órganos.
3. Las mismas estrategias pueden ser útiles en la terapia génica, para evitar respuestas inmunitarias
contra los productos de los genes recién expresados o los vectores

La tolerancia inmunitaria a diferentes Atgs propios puede inducirse cuando los linfocitos en desarrollo se
encuentran con estos antígenos en los órganos linfáticos generadores (centrales: timo y médula)
proceso denominado tolerancia central,
Cuando los linfocitos maduros se encuentran con antígenos propios en órganos linfáticos secundarios
(periféricos) tolerancia periférica

Mecanimos de tolerancia:
En en los LT, especialmente LT CD4+ cooperadores, ya que estos orquestan casi todas las respuestas
inmunitarias frente a Atg proteínicos, de modo que la tolerancia en estas células puede ser suficiente para
impedir las respuestas inmunitarias celulares y humorales contra los antígenos proteínicos propios.

TOLERANCIA CENTRAL DEL LINFOCITO T

Los principales mecanismos de tolerancia central en los linfocitos T son la muerte celular y la generación
de linfocitos T CD4+ reguladores. Pasos:
1. Linfocitos que se desarrollan en el timo constan de receptores capaces de reconocer Atg tanto propios
y como extraños.
2. Si un linfocito inmaduro interactúa fuertemente con un antígeno propio, mostrado por el MHC, ese
linfocito recibirá señales que desencadenarán apoptosis y morirá antes de que pueda completar su
maduración.
3. Esto es: selección negativa: esta afecta a LT CD4 y CD8
4. Además, otros LT que reconocen fuertemente Atg en timo, no mueren, se hacen reguladores y van a la
periferia.
No se sabe por que los Linfocitos en el timo que reconocen un Atg fuertemente mueren, mientras que los
de la periferia que lo hacen fuertemente son activados.
Sin embargo, los Atg que generan selección negativa pueden ser proteínas abundantes del cuerpo:
proteínas plasmáticas y celulares comunes.

La tolerancia central es imperfecta y algunos linfocitos autoreactivos maduran y están presentes en

sujetos sanos puede generar enfermedad.
La proteína AIRE es responsable de la expresión tímica de algunos Atg de tejidos periféricos. Las
mutaciones en genes AIRE causan un síndrome poliendocrino autoinmunitario asociada a enteropatía 
Autoinmune e inmunodeficiencia. ALPS: síndrome linfoproliferativo: VEB.
Así los LT que reconozcan estos Atg mueren; pero con la mutación los LT contra estos antígenos salen del
timo, se encuentran con ellos en los tejidos periféricos y atacan a los tejidos(los órganos endocrinos son las
dianas más frecuentes de autoinmunidad). Además, tampoco se generan linfocitos reguladores ( gen
microfoxgen-tres)

TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL LT

Es inducida cuando los LT maduros reconocen Atg propios en los tejidos periféricos, lo que lleva a la 1)
inactivación funcional (anergia), 2) muerte, 3) que linfocitos autorreactivos sean suprimidos por LT
reguladores
Evita que LT sean autoreactivos ante Atg corporales que no están en el timo, proporcionan tolerancia
cuando la tolerancia central falla.
El reconocimiento del Atg sin la adecuada coestimulación da anergia o muerte de LT, o hace a los
linfocitos T sensibles a la inhibición ejercida por los linfocitos T reguladores.

Para que los LT se activen, se necesita de la estimulación primaria del Atg y una coestimulación por
moléculas de a CPA.  En tejidos no infectados, las CPA están en un estado de reposo, donde casi no
expresan coestimuladores (B7). Sin embargo, las CPA procesan y presentan constantemente los Atg, los LT
los reconocen pero no se activan ya que no reciben coestimulación.

Anergia: se refiere a la inactivación funcional prolongada que se produce cuando las CPA sin las cantidades
adecuadas de coestimuladores reconocen antígenos presentados por ellas. Así, los linfocitos anérgicos
sobreviven, pero son incapaces de responder al antígeno.
Mecanismos: por señales anómalas del complejo TCR y producción de señales de inhibición desde otros
receptores.
1. Si se reconocen Atg sin coestimulación, el complejo TCR pierde su capacidad de transmitir señales.
Esto se relaciona con la activación de enzimas (caspasas y ligasas de ubicuitina) que modifican
proteínas de transmisión de señales y las dirigen a proteasas para su destrucción intracelular.
2. Los LT que reconocen Atg propios usan de forma preferente receptores inhibidores de la familia del
CD28: el antígeno 4 asociado al LT citotóxico (CTLA-4 o CD152) o a la proteína de muerte celular 1
(PD-1). Con más receptores inhibidores que activadores.
3. Accion de LT reguladores (Fox-P-3 serie de genes): producen citosinas inhibitorias: IL-10, TGF-ß.

Regulación de las respuestas de los LT por receptores inhibidores.

Las respuestas inmunitarias están influidas por un equilibrio entre unión a sus ligandos de receptores
activadores e inhibidores.
Esto se cumple en LB, LT y en NK.
 En los LT los principales activadores son el complejo TCR y receptores estimuladores: CD28./ Los
inhibidores son CTLA-4 y PD-1
CTLA-4: se expresa de forma transitoria en LT-CD4+ y de forma constitutiva en LT-reguladores. Función:
suprimir activación de LT respondedores. Mecanismo: bloquea y elimina B7 en superfice de CPA,
reduciendo la coestimulación de CD28 no activación LT.
Esto se debe a que CTLA-4 es más afín a B7 que CD28. Esto es muy eficaz cuando las concentraciones de B7
son bajas.  Cuando sus concentraciones son altas, no todas los B7 están ocupadas y así pueden unirse a
CD28 generando coestimulación. (solo se elevan cuando CPA reconocen antígenos y procesan).
PD-1: se expresa en LT CD4+ y CD8+, cuando reconocen antígenos. Su colas tirosínicas inhibidoras se
estimulan cuando el PD-1 se une a sus ligandos: PD-L1 y PD-L2. Estas colas al activarse inhiben las señales
producidas por CD28 y el complejo TCR.  Esto debido a que las PD-1 aumentan cuando los LT están en
una activación crónica y la expresión de sus ligandos aumenta en inflamaciones prolongadas.
(Esto puede suceder en situaciones de estímulo antigénico crónico, repetido; infecciones crónicas, tumores
y autoantígenos)

Bloqueo de punto de control

Consiste en Atg dirigidos contra PD-1 y CTLA-4, donde se bloquean esto inhibidores y así no hay un
mecanimos de tolerancia, donde se crean LT autoreactivos. Esto ayuda mucho en el tratamiento contra
tumores (aumento de respuestas inmunitarias antitumorales). Como daño colateral, se pueden generar
autoinmunidades. Además, algunos receptores de la familia del receptor de TNF inhibe a estos inhibidores.

Personas con mutación de CTLA-4, generan inflamación multiorgánica.

Inmunodepresión por los linfocitos T reguladores
Los LT reguladores se desarrollan en el timo o tejidos periféricos tras el reconocimiento de Atg propios y
bloquean la activación de linfocitos específicos contra estos Atg propios potencialmente lesivos
La mayoría de los linfocitos T reguladores son CD4+ y expresan cantidades altas de CD25, la cadena a del
receptor para la interleucina 2 (IL-2).
Estos expresan el factor de transcripción: FoxP3. Necesario para desarrollo y función de estos LT-reg-
FoxP3+. Si hay una mutacion en estos, se produce enferemedad autoinumnitaria multisistémica IPEX:
alteración de la regulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y síndrome ligado al cromosoma X.

La supervivencia y función de LT-reg depende de IL-2: esta sirve para 1) promover las respuestas inmunes
al estimular la proliferación de linfocitos. 2) inhibe las respuestas inmunes al mantener funcionales a los LT-
reg.
 El TGF-ß interviene en la generación de LT-reg, estimulando a la expresión de FoxP3+
Los LT-reg suprimen respuestas inmunitarias por mecanismos como:
1. Citosinas: IL-10, TGF-ß: inhiben activación de linfocitos y CPA
2. LT-reg expresan CTLA-4, bloqueando B7 de las APC, incapacitando la unión de CD28 de LT a las B7
(no activación sin coestimulación)
3. LT-reg presentan muchos receptores de IL-2, con lo que capturan IL-2 de la sangre bajando su
concentración, reduciendo la disponibilidad de este factor de crecimiento para LT reactivos.
Se cree que algunas enf. autoinmunes se debe a un fallo en la regulación por LT-reg o por reistencia de LT
reactivos a la regulación.

Eliminación: Apoptosis de linfocitos maduros

El reconocimiento de Atg propios puede desencadenar vías de apoptosis que den lugar a la eliminación de
los linfocitos autorreactivos. Mecanismos:
 1. Reconocimiento del Atg propio estimula la producción de proteínas proapoptósicas en LT, que
hacen que proteínas mitocondriales (citocromo c), salga y active caspasas (citosol). En una
respuesta ante Atg patógenos, la coestimulación induce producción de proteínas antiapoptosis, lo
que contrarresta a la producción de prot. Proapoptosis. Pero en autorespuestas, falta la
coestimulación, con lo que solo hay proteínas proapoptosis.
2. Reconocimiento de Atg propios lleva a la expresión de receptores mortales y de sus ligandos (Fas y
FasL) . La unión Fas-FAsL: genera que activan caspasas apoptosis
Mutaciones en los genes Fas, FasL, en genes de caspasas 8 o 10, genera enfermedades autoinmunitarias
por LT-autoreactivos ALPS: síndrome linfoproliferativo autoinmunitario por defectos en la apoptosis.

Para esto, los Atg extraños difieren de los propios, lo que colabora a la elección entre una activación
inmunitaria o tolerancia. Difieren por:
1. Atg propios están en timo (selección negativa y LT-reg), mientras que Atg extraños están en
periferia
2. CPA presentan Atg propios en estado de reposo sin coestimuladores. Atg extraños generan en CPA
coestimuladores lo que activa a los LT
3. Los Atg propios están presentes toda la vida, por lo que se unen de forma prolongada al TCR,
promoviendo anergia, apoptosis y desarrollo de LT-reg.

Tolerancia LB
Los antígenos lipídicos, PS, ácidos nucleicos, son reconocidos por los LB, por lo que se debe indudcir
tolerancia en estos. Los antígenos proteicos tampoco generan respuestas gracias a los LTh y a la buena
tolerancia en los LB. El fallo en estos mecanismos puede dar LES.

Tolerancia central del LB

Si los LB inmaduros interaccionan fuerte con antígenos de la médula ósea, estos son eliminados o son
sometidos a una edición de su receptor.
 Edición de receptor: los LB inmaduros ya expresan en la medula IgM, ya inactivaron los genes RAG
de recombinación. Si es que los LB reconocen Atg propios, reactivan genes RAG para reactivar solo
la recombinación de la cadena ligera de la Ig. Así la cadena ligera cambia y es posible que ya no
reconozca al antígeno.
 Eliminación: si la edición fracasa, los LB que siguen reconociendo Atg, recibirían señales de
apoptosis. Estos son LB con receptores de membrana o Ig solubles autoreactivas
 Anergia: Los LB pueden perder su capacidad de producir Atc contra los Atg, perdiendo su función

Tolerancia periférica de LB
LB maduros que responden a autoantigenos periféricos, se vuelven incapaces de responder ante este
nuevamente.
Si es que los LTcooperadores son eliminados, los LB autoreactivos quedarán anergicos tras reconocer el
autoantigeno. Estos abandonan el ganglio y terminan muriendo por falta de estimulación de crecimiento.
También puede darse apoptosis o inhibidores se unen a los LB

Tolerancia a los microbios y antígenos fetales

Algo importante es tolerar, además, tejidos o células que no son propios.

Tolerancia a microbios comensales en el intestino y la piel

El microbioma supera en 10 el numero de células humanas, estos son viven en simbiosis y realizan
funciones esenciales. Ayudan a la digestión, impiden crecimiento de patógenos y estimulan la respuesta
inmune adecuada. Los linfocitos maduros no reconocen e ignoran a estos microbios, así no se genera
inflamación ni daño. Mecanismo:
 LTreg secretan IL-10 antiinlamatoria. Además, las CD tienen receptores toll que reconocen a estos
simbiontes y generan una inactivación de estas.

Tolerancia a los antígenos fetales

El feto se desarrolla dentro del utero materno, pero genera un problema para las respuesta inmunitaria
materna, pues debe tolerar la mitad de los antígenos del feto provenientes del padre. Para esto la placente
tiene alta capacidad de generar LT-reg FOXP3+. Otro mecanismo es la falta de células inflamatorias en el
utero gestante mala presentación de antígeno que da una incapacidad de formar LTh1.

AUTOINMUNIDAD
Respuesta inmunitaria contra antígenos propios: autógenos
Esta puede ser órgano-específicas o sistémicas. La afección puede deberse a Atc contra autógenos o a LT
reactivos frente a estos. La mayoría son por mecanismos mixtos.
 LES: humoral sistémica
 Tiroiditis: humoral órgano-específica
 Artritis reumaoidea: celular sistémica

Patogenia
Los principales factores en el desarrollo de la autoinmunidad son la herencia de genes de susceptibilidad
y los desencadenantes ambientales, como las infecciones
Se sabe que hay genes que predisponen a una baja tolerancia de autógenos mediante interferencia de vías
de tolerancia de LB y LT. Además, las infecciones, predisponen a reacciones autoinmunitarias.
 Se desconoce la etiología de las enfermedades autoinmunitarias, debido:
o Son heterogéneas y multifactoriales.
o Se desconocen los Atg propios que son inductores y dianas de las reacciones autoinmunitarias.
o Las enf. pueden manifestarse clínicamente mucho tiempo después de que se inicien las
reacciones autoinmunitarias.

Factores génicos
El riesgo heredado de padecer la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias es atribuible a
múltiples locus génicos: la mayor contribución son de genes del MHC
 Gemelos: si la enfermedad aparece en uno, es muy probable que aparezca en el otro. (mayor en
monocigotos que dicigotos).
 Estudios pangemonicos asocian ciertos polimorfismos con contribución de ciertas enf autoinmunes.
Estas variantes son más predisponentes y menos protectoras ante linfocitos autoreactivos.
 Estos polimorfismos están presentes también en pacientes sanos, por lo que se necesita de varios
de estos alelos de riesgo, para que se genere la enfermedad.
Muchas enfermedades autoinmunitarias en el ser humano y en los animales endogámicos están ligadas
a alelos particulares del MHC
Hay asociación entre ciertos alelos del HLA y enf. Autoinmunes: debido a que las HLA son las que presentan
atg proteicos al LT. Así, la incidencia de una enfermedad autoinmunitaria es mayor entre sujetos que
heredan unos alelos particulares(riesgosos) del HLA.
 Estos son alelos de la HLA-2 (HLA-DR4-(A.reumatoide) y HLA-DQ(LES, celiacos), debido a su relación
con LT-CD4+ y su implicación en respuesta humoral, celular y regulatoria.
 HLA-B27: PEP pelvi-espondilo-patía (artritis reactiva. Espondilitis angilosante axial)
A la mayor incidencia relacionada con estos alelos se le llama odds ratio o riesgo relativo de una
asociación del HLA.
Es importante destacar que aunque un alelo del HLA pueda aumentar el riesgo de sufrir una enfermedad
autoinmunitaria particular, el alelo del HLA no es por sí mismo la causa. De hecho, la enfermedad casi
nunca aparece en personas que heredan un alelo del HLA que confiere el riesgo de presentarla.
 La hipótesis es que estos HLA contribuyen en la autoinmunidad ya que presentan autógenos a los
LT o por que no presentan Atg del timo a los LT, con lo que no hacen selección negativa y escapan.

Los polimorfismos de genes diferentes al HLA se asocian a varias enfermedades autoinmunitarias y

pueden contribuir al fallo de la tolerancia a lo propio o a una activación anómala de los linfocitos
Polimorfismos y mutaciones:
 PTPN22: fosfatasa de tirosina de proteínas N22: regula actividad de LB y LT. Se asocia a artritis
reumatoide, LES y diabetes-1
 NOD-2: mutaciones en este detector microbiano citoplasmático, puede reducir la resistencia a los
microbios intestinales asociado un 25% a enfermedad de Crohn y colitis inflamatoria crónica
inespecífica (inflamatorias intestinales).
 Mutación en genes que codifican la cadena a del receptor para la IL-2 (CD25): influye en equilibrio
entre LT-reg y LT-efectores
 IL-23: promueve el desarrollo de LT-h17 proinflamatorios
 PD-1 y CTLA-4: receptor inhibidor que, si muta, genera muchos LT autoreactivos.
 Mutaciones monogeneticas: AIRE, F0XP3 y FAS: implicadas en la tolerancia de los LT, si estos fallan
se producen LT-autoreactivos.
 TNF: shock séptico y artritis reumatoide

Contribución de la epigenética en el desarrollo de autoinmunidad

Hipo-Metilación-ADN: puede existir una sobreexpresión de cierto gen predisponente
Hiper-Metilación-ADN: puede dar una baja expresión de genes reguladores
Ubucuitinizacion y Mino-ARN

Papel de las infecciones y de otras influencias ambientales

Las infecciones pueden activar los linfocitos autorreactivos, con lo que desencadenan el desarrollo de
enfermedades autoinmunitarias.
Se ha asociado que para las enfermedades autoinmunitarias, existe un pódromo infeccioso.
Las infecciones contribuyen a la enfermedad de varias formas:
1. Rompiendo la tolerancia del LT y promoviendo la activación de L-autorreactivos. Mecanismo: La
infección genera coestimuladores y citosinas inflamatorias, por las CPA activadas, capaces de
estimular a los LT-autoreactivos que se encuentran con Atg propios. Además el exceso de IFN-
1(antivirales) se ha asociado a LES.
2. Microbios producen Atg pépticos similares a Atg propios, lo que causa una reactividad cruzada por
mimetismo molecular. Ej: en infecciones estreptocócicas, se generan anticuerpos contra antígenos
(proteínas M) muy parecidos a moléculas miocárdicas, lo que produce reactividad cruzada: fiebre
reumática, glomerulonefritis-postestreptocócica.
3. Por la inflamación puede haber daño enzimático y oxidativo a proteínas y estructuras (argininas
citrulinas), las cuales son reconocidas como extrañas.
4. La infección o traumatismos puede dañar los tejidos y liberar antígenos que normalmente están
apartados del sis inmunitario (testículos, ojos), por lo que se los ignora, pero después de la lesión se
puede generar una reacción contra este tejido.
5. La luz solar energética y radiación (UV), daña el ADN y genera apoptosis de queratinocitos, en
ciertos casos se puede liberar Atg nucleares y ser expuestos a los linfocitos, donde estos los
reconocen y generan autoreactividad.
6. Cigarrillo: asociado a autoinmunidad por cambios epigenéticos.
 Sin embargo, algunas infecciones parecen conferir protección frente a algunas autoinmunidades.
Así también lo hacen bacterias comensales y microbiota normal del intestino, piel, (microbioma),
generando una autotolerancia.
 Dieta: puede contribuir (alfalfa).
 La autoinmunidad es más frecuente en mujeres (sistémicas) que en hombres. Puede darse por los
estrógenos y la prolactina. LES y AR: mas frecuente en mujeres, pero más grave en hombres.