21.

OSTEOPOROSIS: ASPECTOS GENERALES DE SU EVALUACIÓN Y

TRATAMIENTO

Alfredo A. Reza Albarrán

La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por densidad ósea baja y

deterioro en la microarquitectura del tejido óseo, que causan un aumento en la

fragilidad del hueso y, consecuentemente, incremento en el riesgo de fracturas.

Desde el punto de vista cuantitativo, la Organización Mundial de la Salud

(OMS) ha definido a la osteoporosis basándose en valores obtenidos por

densitometría mineral ósea mediante absorciometría por rayos X de energía dual

(DEXA), método que tiene alta reproducibilidad. Los valores comparan al sujeto a

medir con un patrón de referencia obtenido en una población de referencia,

considerada “normal”. El puntaje T se refiere a la comparación hecha con una

población joven (alrededor de 30 años) del mismo sexo. El puntaje Z se refiere a

la comparación hecha entre el sujeto a medir y una población de referencia del

mismo sexo y de la misma edad. Los valores de referencia generalmente se han

obtenido de poblaciones de Estados Unidos de América y no necesariamente

reflejan los valores normales desde el punto de vista estadístico de otras

poblaciones. Un estudio en México sugiere que los valores usados por el

fabricante Lunar en sus bases de datos se encuentran levemente por arriba del

promedio de los observados en la población mexicana del centro y sobre todo del

sur de la república, mientras que son levemente menores que los observados en
el norte del país; así pues, parece existir un “gradiente” de densidad ósea, con

valores algo mayores en el norte que en el centro y valores aún menores en el sur

del país 1. Ese estudio incluyó 4460 mujeres normales, de 20 a 90 años de edad,

de 5 ciudades del norte, 4 del centro y una del sureste del país. Las mujeres del

norte eran más altas y pesadas que las del centro y éstas últimas que las del

sureste, pero las diferencias en la densidad mineral ósea permanecieron

significativas al ajustar por peso; los valores de densidad ósea en columna lumbar

en las ciudades del norte fueron mayores que los de los “hispánicos” de referencia

del fabricante, mientras que los valores de columna lumbar obtenidos en el

sureste fueron menores que esa población “hispánica” de referencia.

La OMS considera normal a un puntaje T de densidad mineral ósea (DMO)

mayor a -1 desviaciones stándard (DS), define osteopenia como un puntaje T

entre -1 y -2.5 DS y osteoporosis como un puntaje T igual o más bajo que -2.5

DS. Cuando este último valor se acompaña de fracturas, se habla de osteoporosis

“severa” u osteoporosis con fracturas. Así, un valor de T de -4, sin fracturas, no es

considerado osteoporosis “severa”, mientras que un valor de T de -2.7,

acompañado de fracturas consideradas como debidas a osteoporosis es

considerado osteoporosis “severa”. Los problemas de mineralización también

10
pueden asociarse a valores bajos en una densitometría .

Existe dolor asociado a la presencia de fracturas; puede ocurrir dolor residual

asociado al espasmo de los músculos paravertebrales. En las personas afectadas

más severamente la curvatura de la columna puede ser tan marcada que puede

causar que las costillas inferiores toquen las crestas iliacas.

 Aspectos generales de la fisiopatología

La enfermedad se ha dividido en primaria y secundaria. Con fines de

explicación fisiopatológica, la osteoporosis primaria puede dividirse en 2 tipos:

postmenopáusica o tipo I y asociada a la edad o tipo II. La osteoporosis tipo I es

debida a la pérdida del efecto protector de los estrógenos en el tejido óseo al

cesar la función ovárica, lo cual produce un aceleramiento del proceso de

recambio o remodelamiento óseo; aunque la resorción y la formación aumentan,

el incremento es mayor en la primera, lo cual produce un balance neto negativo

de hueso. El incremento en la frecuencia de activación del remodelamiento óseo

se debe a un aumento en la acción de citoquinas, cuya bioactividad en el tejido

óseo aumenta con la pérdida de la acción estrogénica. Las citoquinas

involucradas son interleucina 1, 6 y 11. Se ha establecido en modelos

experimentales que es muy importante la participación de los linfocitos T y su

producción de interferón gama, que actúa sobre un receptor p55, en el proceso de

aparición de pérdida ósea.

La osteoporosis tipo II ocurre en ambos sexos y se debe a varios factores, que

incluyen deficiencia de vitamina D, probable resistencia tisular (intestinal, por

disminución en el número de receptores o en su afinidad por el receptor) leve a la

acción del calcitriol, hiperparatiroidismo secundario y disminución de la función

osteoblástica. La edad avanzada también se asocia a una menor eficiencia de

producción de calcitriol a partir de 25 (OH) D en el túbulo renal proximal. La

absorción intestinal de calcio en relación al calcitriol sérico es menor en mujeres

 11
osteoporóticas que en mujeres normales . También se ha propuesto que en

mujeres con osteoporosis postmenopáusica hay un defecto en la conservación

12
renal de calcio independiente de la hormona paratiroidea ; ello explicaría la

mayor calciuria observada que la esperada solamente por el efecto de incremento

en la resorción ósea. Se ha propuesto un modelo fisiopatológico único en el que la

deficiencia estrogénica causa un defecto en la absorción intestinal de calcio y un

defecto en su reabsorción renal, con hiperparatiroidismo secundario consecuente

14
; sin embargo, el gran incremento en la resorción ósea típico de los primeros

años de la menopausia puede disminuír la secreción de la hormona paratiroidea

en ese período. Una caída en los niveles de estradiol en hombres de edad

avanzada puede explicar parcialmente la osteoporosis tipo II en ellos; las mujeres

de edad avanzada con niveles de estradiol de 10 a 25 pg/ml tienen como grupo

mayor densidad ósea y menos deformidades vertebrales que las que tienen
15
niveles menores a 5 pg/ml . Se han identificado receptores estrogénicos en

osteoblastos y osteoclastos y se ha sugerido que la deficiencia estrogénica

incrementa la susceptibilidad ósea a la hormona paratiroidea. Se han identificado

receptores androgénicos en células de la línea osteoblástica humanas; los

andrógenos pueden inhibir la resorción ósea en osteoclastos aislados in vitro 16. En

un estudio poblacional de hombres de 23 a 90 años se encontró que los niveles

de testosterona y estradiol biodisponibles disminuyeron y las concentraciones de

hormona paratiroidea aumentaron con la edad; ambos esteroides sexuales

correlacionaron positivamente con la densidad ósea en el análisis univariado, pero

el estrógeno biodisponible fue el predictor independiente de la densidad ósea; los

N-telopéptidos urinarios aumentaron 77% entre las edades de 50 y 85 años y se

asociaron negativamente con la densidad ósea; se propuso que la pérdida ósea

relacionada con la edad puede ser el resultado de la deficiencia estrogénica en

17
ambos sexos . El papel importante de los estrógenos en la determinación de la

masa ósea en el hombre queda demostrado por el incremento marcado en la

densidad ósea en casos de deficiencia de aromatasa en hombres al ser tratados

con estrógenos. Es claro que en la práctica ambos "tipos" de osteoporosis pueden

sobreponerse.

Otras entidades “primarias” menos frecuentes incluyen la osteoporosis juvenil y

la osteoporosis idiopática del adulto joven. La osteoporosis juvenil ocurre en niños

y tiende a remitir con la aparición de la pubertad; puede ser lo suficientemente

grave como para producir fracturas de huesos largos, costillas y vértebras.

Algunos estudios han sugerido que existe un defecto en la actividad osteoblástica,

13
con función osteoclástica relativamente normal ; otros sostienen que el principal

defecto es incremento en la accción osteoclástica; un estudio de 4 niños

afectados encontró una disminución en las concentraciones séricas de calcitriol;

tres de los 4 recibieron tratamiento con la hormona y mostraron mejoría en la

densidad mineral ósea; otro estudio informó que un niño afectado por dicha

enfermedad mostró un marcado efecto benéfico al usar pamidronato. La

osteoporosis idiopática del adulto joven ocurre principalmente en hombres

jóvenes; algunos estudios han sugerido que el defecto se encuentra en la

actividad osteoblástica disminuida, pero otros sostienen que un incremento en la

resorción parece ser la principal característica; es posible que la entidad sea

heterogénea, con defectos en la síntesis ósea en unos casos e incrementos en la

resorción en otros como factor más importante; en cualquier caso, es claro que

existe (como en todos lo procesos que causan osteoporosis) un imbalance entre

la formación y la resorción óseas. Probablemente muchos casos de hombres con

hipercalciuria y densidad ósea baja pueden ser incluidos en este tipo de

osteoporosis.

Factores genéticos no bien aclarados probablemente expliquen alrededor del

60% en la variación en la masa ósea; han sido implicados polimorfismos en el

receptor de la vitamina D, en el receptor estrogénico, en el gene col 1 A 1 de la

colágena tipo 1, en el gene de la interleucina 6 y en el gene del factor de

crecimiento y transformación (TGF) beta 1. Un interesante estudio sugirió que la

leptina tiene un papel en la regulación central de la masa ósea; su administración

intracerebroventricular (y no por vía periférica) en ratas se asoció a disminución

en la actividad osteoblástica; parece actuar en hipotálamo. Así, dicha hormona

podría participar en la regulación del peso corporal, en la función reproductiva y

en la regulación de la masa ósea 2.

Osteoporosis secundaria y evaluación del paciente con osteoporosis

La osteoporosis se clasifica como primaria si ocurre como parte del fenómeno

normal de envejecimiento (incluyendo a la osteoporosis postmenopáusica y a la

asociada a la edad) o si se manifiesta como la llamada osteoporosis idiopática del

adulto joven. Muchos factores pueden causar pérdida secundaria de hueso; estas
causas secundarias de osteoporosis se encontraron en hasta un 64% de una

población joven de ambos sexos con osteoporosis en un estudio. El cuadro 1 lista

las causas secundarias de osteoporosis. Entre las causas más frecuentes están el

hipogonadismo, las enfermedades gastrointestinales, el síndrome de Cushing

(exógeno o endógeno), el hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, el tabaquismo, el

alcoholismo y la pérdida ósea asociada a neoplasias y alteraciones en médula

ósea; de particular importancia en el paciente geriátrico es la osteoporosis

asociada a la inmovilización. Los glucocorticoides promueven la apoptosis de

osteoblasos y osteocitos e inhiben la osteoblastogénesis. La insulina promueve la

captación de aminoácidos por las células óseas y estimula la síntesis de

colágena; un pobre control glucémico se asocia a hipercalciuria; en modelos

experimentales de diabetes mellitus se observa una reducción en los niveles

séricos de calcitriol, algo que también se ha observado en pacientes jóvenes con

diabetes tipo 1 y en pacientes con cetoacidosis diabética severa. La inmovilización

se asocia a disminución en la actividad osteoblástica e incremento en la acción

osteoclástica. En casos de osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos,

homocistinuria, síndrome de Menkes y síndrome de Marfán existen defectos

genéticos específicos que causan síntesis anormal de matriz ósea. Una serie de

19 adultos con hipofosfatemia crónica debida a un defecto tubular renal informó la

presencia de osteoporosis demostrada por biopsia, asociada a hipercalciuria,

niveles bajos de hormona paratiroidea y aumento en la excreción urinaria de

hidroxiprolina; se conoce que la depleción crónica de fósforo puede causar

osteomalacia, diagnóstico descartado por biopsia en la serie comentada. Los

pacientes con hipercalciuria de ayunas y urolitiasis pueden tener densidad ósea

baja, niveles normales de hormona paratiroidea y niveles altos de interleucina 1

en monocitos. El alcohol puede causar osteoporosis aún en ausencia de datos de

cirrosis hepática; el etanol y el acetaldehído (su principal metabolito) inhiben la

formación de progenitores osteoblásticos tempranos en médulas óseas murinas y

humanas. El status post-transplante también es un factor de riesgo,

principalmente durante el primer año; la incidencia de fracturas es particularmente

alta en pacientes con transplante hepático por cirrosis biliar; el riesgo se ha

observado en cualquier tipo de transplante, incluyendo al de médula ósea. Existe

pérdida ósea en enfermedad celíaca, aún después del tratamiento con dieta sin

gluten; también se ha observado en enfermedad inflamatoria intestinal, aún en

ausencia de tratamiento glucocorticoide, tal vez explicada por deficiencias

nutricionales y por citoquinas circulantes. El tabaquismo se asocia a disminución

en la absorción intestinal de calcio, además de inducir deficiencia estrogénica

relativa en mujeres. Se han informado también casos de osteoporosis asociada a

heparina, anticonvulsivos, metotrexate, artritis reumatoide, hepatopatía crónica,

mastocitosis sistémica, neoplasias hematológicas y embarazo.

Los estudios diagnósticos para descartar causas secundarias deben incluír

electrolitos séricos (incluyendo CO2 total), biometría hemática,examen de orina,

velocidad de eritrosedimentación, calcio, fósforo, creatinina, electroforesis de

proteínas séricas y urinarias (que son útiles si hay duda del diagnóstico de

discrasia sanguínea) y pruebas de funcionamiento hepático, además de albúmina,

calcio y creatinina en orina de 24 horas. Estos exámenes permiten descartar

hiperparatiroidismo primario, insuficiencia renal, neoplasias hematológicas

malignas, metástasis óseas osteoblásticas y condiciones asociadas a acidosis

metabólica. La medición de sodio, calcio y creatinina urinarios de 24 horas

permite estimar indirectamente la absorción intestinal de calcio y directamente la

ingesta de sal en la dieta (el abuso de la sal se asocia a balance negativo de

calcio). En pacientes geriátricos el hipertiroidismo puede no ser tan sintomático

como en individuos jóvenes, por lo que la medición de pruebas de función tiroidea

debe considerarse en el estudio diagnóstico. Otros estudios que pueden ser

necesarios si no se ha aclarado el diagnóstico o cuando exista sospecha clínica

de causas secundarias específicas, generalmente parte del estudio de

osteoporosis secundaria de causa no aclarada en personas jóvenes, incluyen

testosterona en hombres o estradiol en mujeres, gonadotrofinas (si el diagnóstico

de hipogonadismo está en duda), prolactina (si se sospecha hiperprolactinemia

como causa de hipogonadismo secundario), PTH, 25 (OH) vitamina D (para

investigar deficiencia de vitamina D e hiperparatiroidismo secundario), hierro,

ferritina, anticuerpos antigliadina y antiendomisio, cuantificación de grasa en

heces (si se desea descartar síndrome de absorción intestinal deficiente,

diagnóstico no raras veces oculto y que puede manifestarse como disminución en

la masa ósea), biopsia de intestino delgado, cortisol libre urinario, prueba nocturna

de 1 mg de dexametasona (para descartar síndrome de Cushing endógeno),

aspirado de médula ósea y, si se sospecha mastocitosis sistémica, biopsia de

hueso. El estudio diagnóstico que evalúa si existe deficiencia de vitamina D es la

medición sérica de 25 (OH) D, no la medición de 1,25 (OH)2 vitamina D.

 Las radiografías simples de columna tóraco-lumbar y pelvis ayudan a descartar

fracturas que pudieron no haber sido clínicamente evidentes. En ocasiones puede

requerirse resonancia magnética nuclear de columna para evaluar la presencia de

déficits neurológicos focales o dolor sugerente de compresión radicular; el estudio

permite también descartar neoplasias de las vainas nerviosas o de las meninges.

Sólo las radiografías simples forman parte de la evaluación inicial rutinaria del

paciente con osteoporosis.

En el cuadro 2 se anotan las indicaciones de realización de un estudio de

densitometría ósea.

Algunos aspectos generales de la medición de la masa ósea

Existe una clara relación entre la masa ósea y el riesgo de fracturas. Un meta-

análisis de medición de densidad mineral ósea (DMO) en mujeres encontró que

una disminución de una desviación stándard (DE) en la cadera con respecto al

promedio de la población de referencia se asociaba con riesgo relativo de 2.6 de

fractura de cadera; el riesgo relativo correspondiente en la columna lumbar fue de

2.4 3. Las mediciones de la masa ósea mediante DEXA se expresan como

gramos/cm2, es decir, indican una medición de área, no de volumen. El

densitómetro realiza automáticamente una medición de área y contenido mineral

óseo (CMO) y expresa la DMO como el cociente que resulta de dividir el CMO

entre el área; así, el tamaño del hueso que se está midiendo influye en el

resultado de la DMO; aunque ésto pudiese representar un artefacto a tomar en

cuenta, generalmente huesos más grandes son más resistentes a fracturas,

aunque la verdadera densidad ósea volumétrica (en tercera dimensión) no sea

diferente; algunos estudios han utilizado una modificación en los sistemas de

medición para obtener una medición volumétrica, no de área, pero debe admitirse

que existe gran experiencia con la medición en dos dimensiones y que sus

resultados correlacionan muy bien con el riesgo de fractura.

La dosis de radiación al usar DEXA es mínima. Las mediciones en columna

generalmente se expresan como AP (antero-posterior); las mediciones laterales

podrían ser útiles en la evaluación de un paciente en el que la presencia de

osteoartrosis grave y de abundantes osteofitos pudiese sobre-estimar la medición

de la masa ósea en columna al usar la medición AP; en general las mediciones

laterales tienen la desventaja de ser menos reproducibles que las mediciones AP.

Aunque en el pasado se consideró que las calcificaciones aórticas podrían afectar

también la medición de la DMO de columna lumbar, en general se acepta que su

presencia afecta poco la medición (no altera el valor más allá de 3%); en cambio,

la presencia de enfermedad articular degenerativa grave puede afectar

importantemente el resultado de la medición AP; un estudio sugirió que afecta el

valor de la medición hasta en 11%. Las opciones en tales casos son la medición

lateral o basar la estimación de la magnitud de la deficiencia en la masa ósea en

la medición hecha en cadera. También son fuentes potenciales de error en la

medición de la DMO en columna objetos de metal y la propia presencia de una

fractura vertebral, que lleva a disminución en el área medida, por lo que la

máquina interpreta que existe mayor CMO en un área relativamente pequeña,

elevando entonces el cociente (DMO). En ocasiones es necesario informar las

mediciones realizadas en vértebras diferentes a las habitualmente usadas para

realizar la medición, excluyendo por supuesto la fracturada (por ejemplo, se

puede informar el resultado de L1-L3 o L2-L3 si se sabe que L4 está fracturada,

pero no se puede usar la medición de L2 y L4 cuando L3 está fracturada). A

veces existen errores en el marcado de las vértebras, de tal manera que el

informe de “L1 a L4” puede ser realmente de T12 a L3 o de L2 a L5. No todos los

individuos tienen 12 vértebras torácicas y 5 lumbares. El lector interesado en

conocer los detalles de la correcta interpretación de las imágenes de DMO es

4,5
referido a dos libros de texto relativamente recientes .

Un punto importante es cuáles sitios medir. Idealmente, las 3 regiones

habitualmente disponibles deben medirse (columna lumbar, cadera y antebrazo).

Las dos más importantes son columna lumbar y cadera; ésta última no es

afectada de manera significativa por la osteoartrosis como para alterar la

interpretación del valor informado.

La cadera tiene varias “regiones de interés” (así denominadas en la

terminología de densitometría). La medición total de la cadera puede ser tan útil

como la valoración aislada del cuello femoral, sitio al que se consideraba

previamente como el único de importancia extrema en la cadera. La aceptación

de la valoración de la DMO en cadera total como complemento o alternativa a la

medicón realizada en cuello femoral se basó en el hecho de que también es

predictiva de fracturas y tiene mayor reproducibilidad que la medición realizada en

cuello femoral. La medición en cadera es importante, pues las fracturas del cuello
femoral son las que causan mayor morbilidad y mortalidad, además de que las

mediciones en dicha área son menos afectadas por la osteoartrosis que las

hechas en columna lumbar. Como en el caso de la columna lumbar, la posición

del área global de interés es importante para lograr una reproducibilidad aceptable

en el estudio; en el caso específico de la cadera, la rotación interna de la

articulación es importante; esto puede ser valorado en la imagen por el tamaño

del trocánter menor. Los coeficientes de correlación entre valores de DMO en

diferentes sitios están entre 0.5 y 0.7.

Las mediciones ultrasonográficas se encuentran disponibles. Se pueden usar

en talón y algunos estudios sugieren que pueden predecir fracturas de cadera.

Pueden ser útiles en el escrutinio de grandes poblaciones, pero es difícil sostener

que puedan ser utilizadas como instrumento único de diagnóstico y seguimiento

en el paciente individual; la densitometría por DEXA continúa siendo el

instrumento de elección en tal situación. El intervalo entre la realización de

estudios (que deben realizarse con la misma máquina con la que se realizó el

estudio inicial) debe ser de 12 a 18 meses. Debe tomarse en cuenta la variación

del instrumento de medición al interpretar los resultados (el coeficiente de

variación es de 1% en columna lumbar y de alrededor de 1.5% en cuello femoral).

Aspectos generales del tratamiento

El tratamiento de la osteoporosis incluye medidas no farmacológicas y

farmacológicas. Dentro de las primeras se incluye un adecuado aporte de

alimentos ricos en calcio y un programa de ejercicio acorde con la situación clínica

del paciente. Se recomienda una ingesta de calcio elemental de 1.5 gramos/día

en el caso de mujeres postmenopáusicas sin substitución estrogénica y varones

mayores de 65 años y de 1 gramo/día en el caso de postmenopáusicas con

substitución estrogénica y varones menores de 65 años. Una ración de alimentos

lácteos (240 ml de leche o 30 gramos de queso) contiene aproximadamente 300

mg de calcio elemental; una dieta absolutamente sin lácteos contiene entre 200 y

400 mg de calcio elemental. Es frecuente que se requiera el uso de suplementos

de calcio para alcanzar las cantidades recomendadas por día. Los suplementos

deben administrarse con los alimentos y ser divididos en dos o tres

administraciones diarias. El carbonato de calcio contiene 40% de calcio elemental

y el citrato 21%.

En México en general no existe la fortificación de alimentos con vitamina D. Se

ha recomendado que la ingesta adecuada es de 400-800 unidades diarias y,

específicamente en mayores de 70 años, de al menos 600 unidades/día. El

objetivo es evitar hiperparatiroidismo secundario (situación no infrecuente en

individuos de edad avanzada) y tratar estados leves de deficiencia de la vitamina,

que inicialmente pueden no provocar un cuadro florido de osteomalacia. El rango

terapéutico de la vitamina D es amplio y se ha dicho que para producir

intoxicación es necesaria la administración a largo plazo de una dosis de 2000

unidades o más al día por un período prolongado. Dos comprimidos de la mayoría

de los multivitamínicos actualmente disponibles proporcionan 800 U de vitamina

D. El calcitriol tiene un rango terapéutico menor al del colecalciferol, pero se

pueden asegurar un incremento más rápido en la absorción intestinal de calcio y

una supresión también relativamante rápida de la concentración de hormona

paratiroidea (PTH) con su uso. Una conducta que puede considerarse apropiada

es aportar alrededor de 600 U al día de vitamina D, con o sin dosis bajas de

calcitriol (por ejemplo, una perla cada 48 horas). Existe una presentación oral

(ámpulas ingeribles) que contiene 1940 U de colecalciferol.

Estrógenos: Conforme la expectativa de vida se ha incrementado, el período

que una mujer vive después de la menopausia ha aumentado y puede ser de

alrededor de una tercera parte de su vida. Así, la decisión de usar o no

tratamiento hormonal de reemplazo (TRH) ha llegado a ser un punto tan frecuente

como controversial en la práctica clínica. El TRH beneficia sin duda los síntomas

vasomotores de la postmenopausia temprana, algunos problemas asociados a

transtornos en la estática pélvica y, además, aumenta la densidad ósea. De no

existir contraindicaciones (como antecedente personal de cáncer mamario,

diátesis tromboembólica, sangrado uterino de causa indeterminada), una opción

en el tratamiento de la mujer postmenopáusica con osteoporosis es la substitución

hormonal de reemplazo con estrógenos y progestágenos. Cuando existe el

antecedente de histerectomía no hay necesidad del progestágeno; 0.625 mg de

estrógenos equinos conjugados es la dosis que ha sido usada en la mayoría de

los estudios. El estudio HOPE sugirió que dosis de 0.3 o 0.45 mg/día también

tienen efectos benéficos en términos de masa ósea (aunque algo menores que

los observados con 0.625 mg/día); en ese estudio la dosis de 0.3 mg de

estrógenos se asoció a 1.25 mg de acetato de medroxiprogesterona cuando no

había antecedente de histerectomía; el estudio HOPE no tuvo el poder para

estimar el efecto de dichas “dosis bajas” en el riesgo de fracturas. Un estudio

sugirió que la dosis de 0.3 mg/día de estrógenos no se asoció a elevación en

algunos marcadores séricos de inflamación (incluyendo la proteína C reactiva),

algo que puede ser observado con dosis de 0.625 mg/día. Muchos estudios

epidemiológicos habían sugerido que el uso de TRH se asociaba a una

disminución en el riesgo de problemas cardiovasculares; sin embargo, hasta

recientemente no había estudios publicados con un diseño prospectivo,

aleatorizado, controlado con placebo, que evaluaran si el TRH se asociaba a una

disminución en el riesgo cardiovascular. El estudio HERS (que tuvo dos fases) fue

un estudio de prevención cardiovascular secundaria (las pacientes tenían

cardiopatía isquémica demostrada al ingresar al estudio). La duración total del

estudio fue de 6.8 años; la proporción de pacientes con adherencia de al menos

80% al TRH disminuyó de 81% durante el primer año a 46% al año 6 en el grupo

asignado a TRH y aumentó de 0% en el año 1 a 8% en el año 6 en el grupo

placebo (ello ocurrió porque durante la segunda fase del estudio se permitió la

decisión de suspender el tratamiento en el grupo activo o de iniciarlo en el

placebo; la segunda fase del estudio empezó a los 4.1 años de haberse iniciado).

El estudio encontró que no hubo diferencias significativas en las tasas de eventos

coronarios ni de eventos cardiovasculares en general entre los 2 grupos de

estudio; dichos resultados no se modificaron si solamente se analizaban las

pacientes que se habían adherido adecuadamente a su tratamiento. El estudio de

la Iniciativa de la Salud de la Mujer (WHI) evaluó pacientes de 50 a 79 años (el

promedio de edad fue de 63 años) que no tenían enfermedad cardiovascular

demostrada al inicio del estudio, por lo que su población se parece más en ese

aspecto a la que habitualmente busca atención médica y consejo acerca del uso

de TRH en la práctica clínica, si bien debe aceptarse que el promedio de edad es

bastante mayor que el observado en mujeres que acuden a consulta por síntomas

vasomotores. Se han publicado los resultados del subgrupo sin histerectomía y

que por lo tanto usó una combinación de estrógeno (0.625 mg/día de estrógenos

equinos conjugados) y acetato de medroxiprogesterona (2.5 mg/día). El

seguimiento promedio fue de 5.2 años y dicho brazo del estudio se suspendió

porque el número de cánceres de mama invasivos excedió un límite

preestablecido mediante pruebas estadísticas; además, un índice global que

tomaba en cuenta riesgos y beneficios también indicó que el límite de seguridad

se había rebasado (favoreciendo los “riesgos” sobre los “beneficios”). El exceso

de riesgo absoluto por 10 000 mujeres-año atribuíble al TRH combinado fue: 7

eventos coronarios más, 8 eventos vasculares cerebrales más, 8 embolias

pulmonares más y 8 cánceres de mama invasivos más; las reducciones absolutas

en riesgos con el TRH combinado por 10 000 mujeres-año fueron 6 cánceres de

colon menos y 5 fracturas de cadera menos; específicamente en el riesgo de

cáncer de mama las curvas de incidencia empezaron a separarse en el quinto año

de tratamiento. El exceso en el riesgo absoluto en el índice global fue de 19 por

10 000 mujeres-año. La mortalidad por todas las causas no fue diferente en los

dos grupos. A pesar de que el promedio de edad fue de más de 60 años, los

investigadores no encontraron diferencias en la estimación de riesgos al realizar

análisis de subgrupos de edad. Los autores concluyeron que el TRH combinado

no debería ser iniciado o continuado por prevención primaria de enfermedad

cardíaca coronaria. El WHI fue el primer estudio en demostrar de manera

prospectiva y controlada con placebo que el TRH es útil en la prevención de

fracturas de cadera y de columna. El estudio que analizó los efectos de la

administración de estrógenos sin un progestágeno del WHI se ha suspendido

recientemente (marzo de 2004); después de una revisión de los datos de 6.8 años

de seguimiento (en el grupo de 11000 mujeres con histerectomía) se concluyó

que el tratamiento estrogénico aislado no afecta el riesgo de enfermedad cardíaca

isquémica ni de cáncer de mama (si bien hubo una clara tendencia a “protección”

contra cáncer de mama en el grupo tratado con estrógenos, con un riesgo relativo

de 0.77 e intervalo de confianza de 0.59 a 1.01), mientras que incrementa el

riesgo de enfermedad cerebrovascular y disminuye el riesgo de fracturas de

cadera; no hubo diferencias en embolia pulmonar ni en cáncer colo-rectal; en

cuanto a puntos finales “compuestos”, el riesgo relativo de enfermedad

cardiovascular total fue de 1.12 (intervalo de confianza de 1.01 a 1.24), hubo una

disminución en fracturas totales (riesgo relativo de 0.70, con intervalo de

confianza de 0.63 a 0.79) y no hubo diferencias en cánceres totales, en

mortalidad total ni en el índice global de riesgos y beneficios 22; de acuerdo con los

Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), los resultados

probablemente no habrían cambiado si el estudio se hubiera continuado hasta la

fecha planeada originalmente para su finalización (año 2005); el incremento en el

riesgo de enfermedad cerebrovascular con estrógenos solos fue semejante al

observado en el brazo de tratamiento de estrógeno más progestágeno. Debe

tomarse en cuenta que los excesos de riesgos (y de beneficios) absolutos fueron

pequeños en el estudio WHI, aunque por otro lado también debe considerarse

que la población “candidata” a recibir el tratamiento es muy grande. El estudio del

Reino Unido del millón de mujeres informó que el riesgo de cáncer de mama es

mayor con el uso de TRH combinada que el asociado al uso de estrógenos solos.

Se ha sugerido que el TRH puede usarse por tiempo limitado (tal vez hasta 5

años) para el tratamiento de los síntomas vasomotores y urogenitales de la

postmenopausia temprana, además de ser útil en el tratamiento de la

osteoporosis postmenopáusica. Su uso debe ser evaluado de manera individual,

considerando las indicaciones y los potenciales riesgos en cada caso en

particular; por ejemplo, si una mujer de 50 años acude por síntomas vasomotores,

dispareunia e irritabilidad y no tiene factores de riesgo cardiovascular,

seguramente el uso de TRH estaría indicado. Por otra parte, si una mujer de 72

años (cuyos síntomas vasomotores desaparecieron muchos años atrás) que es

hipertensa, fuma y tiene antecedente de angina estable acude en busca de

consejo acerca del inicio de TRH, probablemente la recomendación más

adecuada sería no iniciar el TRH, aún si dicha paciente tiene osteoporosis. Si bien

en general los resultados del WHI fueron decepcionantes desde el punto de vista

cardiovascular, quedó establecido que el TRH combinado y el tratamiento

estrogénico aislado son útiles en la prevención de fracturas de cadera, por lo que

el uso de TRH, probablemente por períodos de hasta 5 años, o posiblemente

mayores si se usan dosis bajas de estrógenos y progestágenos, continúa siendo

una opción a considerar en casos de osteoporosis postmenopáusica (demostrada

por densitometría). Aún no está establecido el efecto a largo plazo de los

esquemas de dosis bajas (como los usados en el estudio HOPE antes

mencionado) en eventos cardiovasculares, neoplasias mamarias y prevención de

fracturas. La American Heart Association no considera actualmente al tratamiento

de reemplazo como una medida de prevención primaria o secundaria

cardiovascular. Al comparar riesgos (el posible incremento en la incidencia de

cáncer de mama) y beneficios (incremento en la masa ósea y la prevención de

fracturas, alivio de síntomas vasomotores y génito-urinarios), el balance parece

resultar favorable a los estrógenos en mujeres postmenopáusicas tempranas muy

sintomáticas, en quienes probablemente resulte de gran beneficio clínico su uso

durante un período de alrededor de 5 años. Algunas modalidades de tratamiento

hormonal de reemplazo ofrecen la ventaja de provocar amenorrea a largo plazo.

Se recomienda la realización de mastografía antes de iniciar el tratamiento y al

menos cada año durante el seguimiento. Un estudio controlado de 10 años de

duración mostró que el uso de estrógenos en mujeres ooforectomizadas produjo

una reducción de 75% en el riesgo de fracturas vertebrales evaluadas por

radiología 6. Otro estudio demostró que los estrógenos por vía transdérmica

disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales recurrentes en pacientes con

osteoporosis establecida 7. Sin duda el estudio más grande y de mejor diseño en

cuanto a la prevención de fracturas fue el WHI; se ha recomendado que el uso de

TRH sea “a la menor dosis y por el menor tiempo que sea necesario para obtener

el efecto deseado”.

Bifosfonatos: Se encuentran disponibles clínicamente tres, alendronato,

risedronato y zoledronato (los primeros 2 por vía oral y el último mencionado por

vía intravenosa). El alendronato ha demostrado prevenir fracturas vertebrales y no

vertebrales en estudios controlados; debe ingerirse con al menos 250 ml de agua,

en ayunas; el paciente no debe recostarse ni ingerir ningún otro medicamento ni

alimento durante los 30 a 60 minutos que sigan a su administración; en raras

ocasiones su uso se ha asociado a la presencia de esofagitis, por lo que debe

alertarse al paciente para que acuda a buscar atención médica si nota que

aparecen datos sugerentes de una alteración esofágica, además de suspender el

tratamiento mientras se investiga su causa. Se ha considerado que 10 mg/día

ofrecen beneficio óptimo en la masa ósea y que 5 mg/día son útiles en la

prevención de osteoporosis. Existe una presentación de 70 mg de administración

semanal. Datos preliminares sugieren que el medicamento es efectivo en la

prevención de fracturas en mujeres postmenopáusicas con osteopenia,

principalmente en aquéllas que tienen inicialmente una fractura vertebral

demostrada. El risedronato también ha demostrado prevenir fracturas de columna

y de cadera en pacientes con osteoporosis demostrada; su dosis es de 5 mg/día y

debe administrarse con los mismos cuidados mencionados en el caso del

alendronato; existe una presentación de 35 mg para administración semanal.

Ambos medicamentos han demostrado utilidad en osteoporosis inducida por

esteroides 8. El mecanismo de acción de ambos medicamentos es la inhibición de

la resorción ósea a través de inhibir enzimas de la vía del mevalonato y deteriorar

18
la prenilación proteica . Este grupo de fármacos son útiles en el tratamiento de

osteoporosis en hombres 9. El zoledronato se encuentra disponible en ámpulas de

4 mg y debe administrarse en infusión corta; en Estados Unidos se encuentra

aprobado su uso para hipercalcemia maligna; un estudio realizado con dicho

medicamento en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis demostró que se

logran aumentos en la masa ósea a un año semejantes a los observados con

otros bifosfonatos; no se ha publicado algún estudio que evalúe si el medicamento

es efectivo en la prevención de fracturas (aunque realmente no hay elementos

para pensar que no lo haga). Están en estudio otros fármacos de este grupo,

como ibandronato, medicamento que ha demostrado utilidad en prevención de

fracturas vertebrales. Se han publicado los resultados de la evaluación a 10 años

del uso de alendronato (21); en el caso de risedronato, el beneficio en términos de

prevención de fracturas parece mantenerse al menos durante 5 años.

SERMS: Se denominan así a los moduladores selectivos de los receptores

estrogénicos. El único actualmente disponible es el raloxifén. El medicamento ha

demostrado prevenir fracturas vertebrales, pero no de cadera. Actúa como

agonista en hueso y en lípidos séricos y como antagonista en endometrio y en

mama. Sus efectos sobre la masa ósea son menores que los logrados con

estrógenos y no evitan los datos vasomotores asociados con la menopausia

(incluso podrían empeorarlos); el estudio MORE mostró que su uso se asoció a

disminución en el riesgo de cáncer de mama con receptores estrogénicos

positivos; su uso no se asocia a sangrado menstrual; disminuye las

concentraciones de colesterol de LDL y no modifica las concentraciones de

triglicéridos ni de colesterol de HDL. Al interactuar con el receptor de estrógenos,

induce cambios en su conformación algo diferentes de los que se producen

cuando se une el estrógeno. El raloxifén parece incrementar el riesgo de

trombosis venosa profunda al triple del asociado al uso de placebo (magnitud

probalmente semajente al riesgo asociado al uso de estrógenos); los otros 2

efectos colaterales importantes asociados a raloxifén son parestesias y el

empeoramiento de los fenómenos vasomotores. Un subanálisis del estudio MORE

sugiere que es efectivo en prevenir fracturas vertebrales en mujeres con

osteopenia; también se observó que en mujeres que inicialmente tenían fracturas

vertebrales grado III (disminución de más del 40% de la altura del cuerpo

vertebral), había disminución en el riesgo de fracturas no vertebrales en general,

sin haberse alcanzado diferencias estadísticamente significativas en el caso de

las fracturas de cadera (en parte por el pequeño número de pacientes que

tuvieron dicho evento en ambos brazos de tratamiento dentro del subgrupo que

inicialmente tenían fracturas vertebrales grado III).

Calcitonina: Directamente inhibe la resorción osteoclástica. Sus efectos sobre

la masa ósea son muy modestos. Se puede aplicar por vía subcutánea o

intranasal y tiene un efecto analgésico moderado. Un estudio a 5 años mostró que

200 unidadesde calcitonina nasal reducen la incidencia de fracturas vertebrales

en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis; el estudio ha sido criticado por la

gran tasa de pérdidas de pacientes del estudio y porque no se observó una

relación dosis-respuesta, pues no hubo efecto clínico en prevención de fracturas

con el uso de 400 unidades/día. El costo del medicamento es relativamente alto.

Hormona paratiroidea: La administración diaria del fragmento 1-34 a dosis

bajas se ha asociado con incrementos marcados en la DMO de la columna

vertebral, con aumentos algo menores en la DMO de la cadera y estabilización o

mínima pérdida en la DMO del radio distal (pero debe aclararse que con su uso

aumenta el área en radio, por lo que la DMO, que es el cociente que resulta de

dividir el contenido mineral óseo y el area, podría no reflejar los efectos benéficos

asociados a su uso en términos de resistencia a fracturas). Se administra por vía

subcutánea. Ha demostrado prevenir fracturas vertebrales y no vertebrales; en el

estudio más grande realizado hasta la fecha el número observado de fracturas de

cadera fue pequeño tanto en el grupo placebo como en el grupo activo, por lo que

no fue posible discernir si había efecto sobre el riesgo de fracturas

específicamente de cadera (el estudio demostró que había dismininución de

fracturas "no vertebrales" en general). Un estudio informó que el uso del

fragmento 1-34 produjo un gran aumento de la DMO medida por tomografía

computarizada cuantitativa en mujeres postmenopáusicas que estaban recibiendo

glucocorticoides y estrógenos 19. Su uso debe limitarse a no más de 2 años.

Un meta-análisis que evaluó los estudios epidemiológicos que relacionaban el

uso de tiazidas a la incidencia de fracturas concluyó que puede haber una

reducción de 20% en el riesgo de fracturas con el uso a largo plazo de este tipo
20
de fármacos . Es muy frecuente la hipertensión arterial en la población de edad

avanzada, por lo que el uso de estos medicamentos podría asociarse al beneficio

doble de ayudar a controlar la presión arterial y disminuír el riesgo de fracturas.

Se recomienda el uso asociado de citrato de potasio para prevenir la hipokalemia

y la acidosis metabólica intracelular, que puede causar hipocitraturia.

Es muy probable que el futuro del tratamiento farmacológico de la osteoporosis

incluya la combinación de diversos tipos de medicamentos, concomitantemente o

en secuencia. Un estudio de 2 años de alendronato con estrógenos conjugados

informó un incremento de 8.3% en la DMO lumbar. Estudios preliminares sugieren

que en osteoporosis con fracturas probablemente resulte más adecuada una

estrategia que incluya PTH inicialmente y el uso de un bifosfonato posteriormente.

Se recomienda al lector una estrategia de búsqueda en medline proporcionada

en una revisión reciente de osteoporosis, en la que se trata en más detalle esta

entidad 9.

Deben realizarse mediciones periódicas de calcio y creatinina urinarios de 24

horas para asegurarse que la ingesta y la absorción intestinal de calcio son

normales. La medición de sodio urinario es útil para confirmar que el paciente no

está abusando de la sal en la dieta. El calcio urinario refleja indirectamente la

absorción intestinal del catión (aunque también el manejo renal de él y la

resorción ósea afectan la cifra de calcio urinario); la meta es mantener al paciente

en cifras entre 120 y 200 mg/día mientras se encuentra tomando un aporte

adecuado de calcio; el peso corporal debe tomarse en cuenta en la valoración del

resultado (una cifra de calciuria normal es de 1-5 a 4 mg/kg de peso). La medición

ocasional de PTH es útil para vigilar la posibilidad de aparición de

hiperparatiroidismo secundario; en tal situación debe considerarse la medición de

25 (OH) D en suero. Algunos casos deben referirse a manejo especializado,

principalmente aquéllos en los que se quiera descartar otras enfermedades óseas

metabólicas.
 El cuadro 3 resume los puntos más importantes de la evaluación y

manejo.

REFERENCIAS

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22.- The Women’s Health Initiative Steering Committee: Effects of conjugated

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Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291:1701-12, 2004.

Excreción de calcio urinario determinada en dietas de 400 y 1000 mg; 30 sujetos normales ( ), 25
pacientes con hipercalciuria absortiva (▲), 2 pacientes con hipercalciuria renal (∆) y 8 pacientes con
hiperparatiroidismo primario leve (). Las dietas fueron idénticas excepto por la ingesta de calcio.
(Modificado de Ettinger B: Nephrolithiasis, cap. 24 pp 1242, Felig & Frohman: Endocrinology and
Metabolism, 4ª. Ed. 2001)
Efecto del pH urinario en el ácido úrico libre a dos niveles de excreción total de urato (500 y 1000
mg). El incrementar el pH urinario de 5.2 a 5.8 (AC) tiene el mismo efecto que reducir a la mitad
la excreción total de urato (AB). (Modificado de Ettinger B: Nephrolithiasis, cap. 24 pp 1232,
Felig & Frohman: Endocrinology and Metabolism, 4ª. Ed. 2001)