MAKALAH KIMIA MEDISINAL

PERBANDINGAN LIGAND-BASED DRUG DESIGN DAN

STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN

Disusun Oleh :

1. Muhammad Chabib 051201095

2. Kristy Linosi Siadari 051201096

3. Salsa Quthrunnada 051201097

4. Anisa Amelia Zahra 051201098

5. Ratih Sangga Wati 051201099

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

UNIVERSITAS NGUDI WALUYO

2022

i
 Kata Pengantar

Puji syukur kehadirat Tuhan yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat
sehingga kami dapat menyelesaikan tugas makalah yang berjudul “Perbandingan
Ligand-Based Drug Design Dan Structure-Based Drug Design” ini tepat pada
waktu nya. Adapun tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk memenuhi tugas
ibu Tri Minarsih., M.Sc., Apt pada Program Studi Farmasi mata kuliah Kimia
Medisinal. Selain itu juga, makalah ini bertujuan untuk menambah wawasan
berdasarkan jurnal penelitian yang kami review baik bagi pembaca maupun juga
penulis.

Kami mengucapkan terimakasih kepada ibu Tri Minarsih., M.Sc., Apt,

selaku dosen pembimbing mata kuliah Kimia Medisinal yang telah memberikan
tugas ini sehingga dapat menambah pengetahuan dan wawasan sesuai dengan
bidang studi yang kami tekuni. Terimakasih juga kepada anggota kelompok
sehingga dapat menyelesaikan makalah ini.
Kami menyadari makalah ini masih jauh dari kata sempurna. Oleh karena
itu, kritik dan saran yang membangun akan kami nantikan demi kesempurnaan
makalah ini.

Ungaran, 20 November 2022

Tim Penyusun

ii
 Daftar Isi

Cover ............................................................................................................ i

Kata Pengantar ........................................................................................... ii

Daftar Isi ...................................................................................................... iii

BAB I. PENDAHULUAN ........................................................................... 1

1.1. Latar Belakang ................................................................................. 1

1.2. Rumusan Masalah ............................................................................ 2

1.3. Tujuan .............................................................................................. 2

BAB II. ISI ................................................................................................... 3

2.1. Perbandingan Alat dan Bahan ................................................................ 3

2.2. Perbandingan Metode............................................................................. 5

2.3. Hasil dan Pembahasan............................................................................ 6

BAB III. Kesimpulan .................................................................................. 11

3.1. Kesimpulan ............................................................................................ 11

Daftar Pustaka ............................................................................................. 13

Lampiran ..................................................................................................... 14

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Seiring perkembangan zaman dan pesatnya perkembangan teknologi

internet hampir di seluruh dunia, membantu kemudahan masyarakat mendapatkan
berbagai informasi ilmiah. Bioinformatika adalah ilmu interdisiplin yang
menerapkan Teknik komputasi untuk memecahkan masalah keilmuan seperti
kimia, biologi, kedokteran, farmasi, yang dipecahkan dalam metode statistika dan
matematika. Paulien Hogeweg merupakan tokoh yang menciptakan istilah
bioinformatika pada tahun 1970. Perkembangan bioinformatika yang awalnya
hanya menitikberatkan pada informasi sekuens DNA kini berkembang pesat dengan
munculnya cabang-cabang ilmu terkait dengan bioinformatika, seperti biofisika,
kimia komputasi, medical komputasi, dan lain-lain. Salah satu pemanfaatan bidang
bioinformatika adalah dapat diaplikasikan untuk mendesain kandidat molekul obat
(drug design).

Desain kandidat molekul obat (drug design) dilakukan untuk menentukan

aktivitas suatu kandidat molekul obatdengan bioinformatika. Penelitian melalui
bioinformatika tidak terlepas dari hasil penelitian kimia teoritis. Peran
bioinformatika dalam desain molekul obat adalah membantu memudahkan
menghitung sifat molekul yang kompleks melalui algoritma tertentu yang dilakukan
dalam Bahasa pemrograman. Selain itu desain molekul obat dengan bantuan
komputasi dapat mengkaji hal yang tidak dapat dijangkau dalam skala
laboratorium, seperti menentukan asam-asam amino yang terlibat dalam reaksi
enzimatik (Syahputra, G dkk., 2014), melihat kondisi folding dan unfolding suatu
protein/enzim (Sawitri, K.N dkk, 2014), melihat Panjang ikatan dan jenis ikatan
kimia yang terlibat dalam reaksi pada desain molekul obat (Arwansyah dkk, 2014),
dan melakukan simulasi molecular dynamic pada suhu dan waktu tertentu (Sawitri,
K.N dkk, 2014). Keuntungan lainnya adalah desain molekul obat melalui
pendekatan bioinformatika dapat menekan biaya dan meminimalisasi waktu yang
diperlukan dalam proses penemuan kandidat molekul obat. Mc Govern SL dan

1
Shoicet BK (2003) telah melakukan seleksi 9500 senyawa berukuran kecil melalui
seleksi bioinformatika (virtual screening) dengan metode simulasi docking.

Desain kandidat molekul obat dapat dilakukan dengan dua metode yang
saling melengkapi. Metode tersebut adalah LBDD (ligand-based drug design) yang
merupakan desain kandidat molekul obat dengan memanfaatkan informasi ligan,
seperti sifat fisikokimia, hidrofobik, dan lain-lain. Metode yang kedua adalah
SBDD (Structure-based drug design) yang merupakan desain kandidat molekul
obat dengan memanfaatkan informasi struktur target (reseptor), seperti prediksi sisi
aktif tempat berikatannya molekul obay (Chatelain, E 2011 & Greer, J, 2009).
Dalam desain kandidat molekul obat terdapat istilah ligan dan reseptor. Ligan
merupakan senyawa aktif yang terikat pada asam-amino suatu protein, dan ligan
berupa molekul organic, contohnya adalah kurkumin dan tetrasiklin. Adapun
reseptor merupakan molekul tempat terikatnya ligan, umumnya memiliki ukuran
molekul yang besar, contohnya adalah enzim da protein. Kemudian akan dilakukan
perbandingan antara LBDD dan SBDD manakah yang lebih efektif dan baik.

1.2. Rumusan Masalah

1. Bagaimana perbandingan alat dan bahan yang digunakan pada kedua metode
antara LBDD (ligand-based drug design) maupun SBDD (Structure-based drug
design)?

2. Bagaimana perbandingan metode yang digunakan pada kedua metode antara

LBDD (ligand-based drug design) maupun SBDD (Structure-based drug design)?

3. Bagaimana hasil dari kedua metode tersebut? Manakah yang lebih unggul dan
efektif?

1.3. Tujuan

Mengetahui perbandingan antara kedua metode pengembangan obat

berbasis bioinformatika yaitu LBDD (ligand-based drug design) maupun SBDD
(Structure-based drug design). Baik dari segi alat dan bahan, metode, hingga hasil.
Guna mengetahui metode mana yang lebih baik dalam mendesain obat untuk
pengembangan obat baru.

2
 BAB II

ISI

2.1. Perbandingan Alat dan Bahan

Perbandingan Jurnal 1 (Ligand-Based Jurnal 2 (Structure-

Drug Design) Based Drug Design)
Alat Menggunakan alat - Alat CADD
komputasi dan analisis mengidentifikasi molekul
untuk menangkap dan obat timbal untuk
menginterpretasikan pengujian, dapat
data-data biologi. memprediksi keefektifan
dan kemungkinan efek
samping, dan membantu
meningkatkan
bioavailabilitas molekul
obat yang mungkin.
Misalnya, dalam studi
CADD baru-baru ini
ditemukan bahwa dengan
memasukkan gugus
trifenilfosfin ke dalam
molekul dasar
piridazinon,dimungkinkan
untuk mendapatkan
penghambat proteasom.

- Alat SBDD, informasi

tentang struktur target
perlu diketahui. Informasi

3
target biasanya diperoleh
secara eksperimental
dengan kristalografi
sinar-X atau NMR
(resonansi magnetik
nuklir). Ketika keduanya
tidak tersedia, metode
komputasi seperti
pemodelan homologi
dapat digunakan untuk
memprediksi struktur tiga
dimensi target.

-Alat prediksi struktur

yang secara rutin
digunakan dalam
penemuan obat berbasis
struktur, algoritme
docking yang banyak
digunakan, fungsi
penilaian, skrining
throughput tinggi virtual,
pengoptimalan prospek,
dan metode penilaian sifat
ADME obat.

- NCBI Basic Local

Alignment Search Tool
(BLAST) adalah salah
satu alat penyelarasan
urutan bioinformatika
paling populer yang

4
 digunakan dengan
pencarian kemiripan
urutan.
Bahan - Protein ligan - Trifenilfosfin
- Rigid Docking - Piridazinon
(bersifat rigid/kaku), - Dorzolamide
- Semi-fleksible docking - Amprenavir
(bersifat semi fleksibel)
fleksible docking
(bersifat fleksibel).

2.2. Perbandingan Metode

a. Kajian Pendekatan Penempatan Ligan pada Protein Menggunakan Algoritma

Genetika

Metode yang di gunakan adalah molecular docking. molecular docking

adalah metode yang bermanfaat untuk mencari kombinasi interaksi protein dan
ligan serta menjadi dasar penemuan obat secara simulasi. Molecular docking yang
digunakan adalah flexible docking dan jenis protein-ligand docking. Pendekatan
algoritma genetika merupakan metode alternatif yang bisa digunakan untuk
simulasi molecular docking. Hasil dari pendekatan algoritma genetika yaitu berupa
penempatan posisi docking yang optimum. Penerapan algoritma genetika dalam
docking tidak berlaku untuk semua protein dan ligan. Dalam penerapannya tingkat
homologi mempengaruhi keberhasilan dari docking.

b. Docking Molekuler: Pendekatan yang kuat untuk penemuan obat berbasis

struktur

LMMC bisa menjadi metode yang tepat untuk pengambilan sampel ligan
dalam situs aktif yang mengandung loop karena loop cenderung lebih fleksibel dan
sulit untuk dimodelkan menggunakan pendekatan yang ada terutama karena
kemungkinan pergerakannya yang dramatis. Keuntungan lain adalah penyesuaian

5
tingkat fleksibilitas. Baik rantai samping atau gerakan penuh loop dapat dikontrol
langsung oleh pengguna.

Metode ini menghasilkan konformasi loop berdasarkan gerakan sederhana dari

sudut puntir rantai samping dan gerakan lokal tulang punggung loop

Gambar 3 menunjukkan struktur loop 2act (198-205) yang diambil

sampelnya dengan metode LMMC. Pendekatan prediksi loop LMMC ini dapat
berguna untuk docking reseptor yang fleksibel. Dalam studi masa depan kami, kami
akan mengembangkan pendekatan penambatan molekuler berbasis LMMC kami,
yang mengambil sampel tidak hanya rantai samping tetapi juga loop tulang
punggung di tempat pengikatan protein dan juga ligan fleksibel.

Gambar 3. Struktur Loop 2act (198-205) dihasilkan dengan metode local move
MC pada 5000K dan dilanjutkan dengan clustering untuk menghasilkan 100
konformasi yang representatif. Tongkat hitam mewakili struktur loop kristal, dan
kabel abu-abu mewakili 100 konformasi loop perwakilan.

2.3. Hasil dan Pembahasan

a. Jurnal 1 (Ligand-Based Drug Design)

6
 Diatas merupakan alur proses algoritma genetika. Algoritma genetika
digunakan sebagai sebuah solusi docking. Setiap individu merupakan solusi
permasalahan dari protein-ligan docking, dimana individu merupakan posisi ligan
sebagai reseptor dari protein. Penelitian molekul docking memfokuskan pada
produk simulasi Proses pengenalan molekuler. Hal ini bertujuan untuk mencapai
konformasi dioptimalkan untuk kedua protein dan ligan dan relatif orientasi antara
protein dan ligan sedemikian rupa sehingga energi bebas dari sistem keseluruhan
diminimalkan.

7
 Tabel 1 dimana menghasilkan nilai evaluasi dan posisi dari penempatan
ligan pada protein. Implementasi juga menggunakan software PLANTS
(ProteinLigand ANT System). PLANTS menggunakan algoritma Ant Colony
(koloni semut) untuk docking molecule. Tabel 2 merupakan hasil implementasi
dengan software PLANTS, Hasil implementasi menggunakan java parameter yang
digunakan adalah parameter CHARMM dengan nilai hasil docking evaluasi sekitar
-13254.93. Implementasi menggunakan software PLANTS parameter yang
digunakan adalah parameter GOLD didapatkan nilai 9898.66 Terlihat bahwa nilai
yang dihasilkan memiliki selisih yang besar di karena pamater yang digunakan
berbeda. Tahap selanjutnya adalah penyejajaran sekuen hasil docking dengan
sebelum docking. Pada tabel 3 menunjukan hasil pensejajaran untuk protein virus
Malaria dan DBD, untuk ligan adalah kina dan jambu merah. Dari tabel terlihat
untuk protein virus malaria dan ligan kina memiliki persentasi kemiripan nilai lebih
kecil sama dengan dibandingkan dengan protein virus malaria dan ligan jambu
merah. Kemudian dari tabel juga terlihat untuk protein virus DBD dan ligan jambu
merah memiliki persentasi kemiripan nilai lebih kecil dibandingkan dengan nilai
dari protein virus DBD dan ligan kina. Persentasi kemiripan mempengaruhi suatu
docking, untuk nilai persentasi kemiripan (homologi) kecil maka protein tersebut
sudah memiliki sifat yang berbeda dari sekuen awal protein.

b. Jurnal 2 (Structure-Based Drug Design)

8
 Algoritma pengambilan sampel telah dikembangkan dan digunakan secara
luas dalam perangkat lunak docking molekuler. Algoritma pencocokan (MA)
berdasarkan bentuk molekul memetakan ligan ke dalam situs aktif protein dalam
hal fitur bentuk dan informasi kimia. Protein dan ligan direpresentasikan sebagai
farmakofor.

Metode konstruksi inkremental (IC) [30, 49, 50] menempatkan ligan ke

situs aktif secara fragmental dan inkremental. Ligan dibagi menjadi beberapa
fragmen dengan memutus ikatan yang dapat diputar dan kemudian salah satu dari
fragmen ini dipilih untuk berlabuh ke situs aktif terlebih dahulu. Metode stokastik
mencari ruang konformasi dengan memodifikasi konformasi ligan atau populasi
ligan secara acak. Monte Carlo (MC) dan algoritma genetika adalah dua algoritma
khas yang termasuk dalam kelas metode stokastik. Operator genetik memengaruhi
gen, hasilnya adalah struktur ligan baru. Struktur baru akan dinilai dengan fungsi
skoring, dan struktur yang bertahan (yaitu, melebihi ambang batas) dapat digunakan
untuk generasi berikutnya

Pada fungsi pengambilan ligan dapat diatasi dengan menggunakan satu set
konformasi ligan yang telah dihitung sebelumnya, atau dengan memungkinkan
tingkat tumpang tindih atom-atom antara protein dan ligan. Versi awal DOCK [10,
50, 51, 74], FLOG [46] dan beberapa program docking protein-protein, seperti
FTDOCK [100], mengadopsi metode yang membuat ligan dan reseptor tetap kaku
selama proses perkaitan. Algoritma pencocokan geometris dan kimia digunakan,
dan kompleks reseptor ligan dapat dinilai dengan memperhitungkan kecocokan
sterik, komplemen kimia, atau kesamaan farmakofor. Dalam versi yang
ditingkatkan, metode konstruksi inkremental dan pencarian lengkap ditambahkan
untuk mempertimbangkan fleksibilitas ligan. FLOG menghasilkan konformasi
ligan berdasarkan geometri jarak dan menggunakan algoritma pencarian klik untuk
menghitung himpunan jarak. FLOG memungkinkan pengguna untuk menentukan
poin penting yang harus dipasangkan dengan atom ligan. Pendekatan ini berguna
jika interaksi penting sudah diketahui sebelum merapat. Konformasi dinilai dengan
fungsi yang mempertimbangkan van der Waals, elektrostatik, ikatan hidrogen, dan
interaksi hidrofobik.

9
 Metodologinya yaitu FlexX menggunakan algoritme konstruksi
inkremental untuk mengambil sampel konformasi ligan. Fragmen dasar pertama-
tama dipasangkan ke situs aktif dengan mencocokkan pasangan ikatan hidrogen dan
logam dan interaksi cincin aromatik antara ligan dan protein. Kemudian komponen
yang tersisa dibangun secara bertahap sesuai dengan serangkaian sudut torsi yang
dapat diputar yang telah ditentukan sebelumnya untuk memperhitungkan
fleksibilitas ligan.

Simulasi MD dapat memodelkan semua derajat kebebasan di kompleks

reseptor ligan. Tapi MD memiliki masalah pengambilan sampel yang tidak
memadai yang kami sebutkan sebelumnya. Rintangan lain adalah biaya
komputasinya yang tinggi, yang mencegah metode ini digunakan dalam
penyaringan database kimia besar. Berbagai metode saat ini tersedia untuk
mengimplementasikan fleksibilitas reseptor (Tabel 3). Yang paling sederhana
adalah apa yang disebut "soft-docking" [37, 107, 108], menurunkan istilah energi
tolakan van der Waals dalam fungsi penilaian untuk memungkinkan tingkat
tumpang tindih atom-atom antara reseptor dan ligan. Metode ini mungkin tidak
termasuk fleksibilitas yang memadai. Cara lain untuk mengatasi fleksibilitas
protein adalah dengan menggunakan ansambel konformasi protein, yang sesuai
dengan teori seleksi conformer. Metode hibrid adalah strategi praktis lain untuk
memodelkan fleksibilitas reseptor, Salah satu contohnya adalah Glide. Glide
merancang serangkaian filter hierarkis untuk mencari kemungkinan pose dan
orientasi ligan di dalam situs pengikatan reseptor. Metode yang disebutkan di atas
hanya mencakup fleksibilitas rantai samping atau fleksibilitas penuh dari reseptor.
Kami telah mengetahui bahwa loop yang membentuk situs aktif memainkan peran
penting dalam pengikatan ligan. Dalam beberapa kasus loop dapat mengalami
perubahan konformasi yang dramatis sedangkan di bagian lain dari reseptor ada
sedikit perubahan pada pengikatan ligan. Kami telah mengembangkan pendekatan
sampling loop local move Monte Carlo (LMMC) yang lebih baik untuk prediksi
loop. Metode ini menghasilkan konformasi loop berdasarkan gerakan sederhana
dari sudut puntir rantai samping dan gerakan lokal tulang punggung loop.

10
 BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

a. Jurnal 1 (Ligand-Based Drug Design)

Berdasarkan analisis terhadap hasil pengujian program, maka dapat diambil

kesimpulan bahwa Algoritma Genetika dapat diterapkan untuk moleculer docking
ligan dan protein dengan protein virus malaria dan DBD, ligan tumbuhan kina dan
jambu merah. Penerapan algoritma genetika dalam docking tidak berlaku untuk
semua protein dan ligan. Dalam penerapannya tingkat homologi mempengaruhi
keberhasilan. Semakin tinggi homologi sekuen setelah docking dan sekuen awal
virus, maka docking tidak berhasil.

b. Jurnal 2 (Structure-Based Drug Design)

Fleksibilitas reseptor, terutama fleksibilitas tulang punggung dan

pergerakan beberapa elemen kunci sekunder dari reseptor yang melibatkan
pengikatan ligan dan katalis, masih menjadi kendala utama dalam studi docking.
Beberapa metode untuk menangani fleksibilitas rantai samping telah terbukti efektif
dan memadai dalam kasus-kasus tertentu. Membutuhkan cara yang efisien untuk
mendapatkan dan memilih struktur protein yang andal yang digunakan untuk
docking, yang berarti struktur yang cocok dengan ligan harus disertakan dalam
ansambel. Selain itu, biaya komputasi adalah batasan lain untuk metode ini. LMMC
bisa menjadi metode yang tepat untuk pengambilan sampel ligan dalam situs aktif
yang mengandung loop karena loop cenderung lebih fleksibel dan sulit untuk
dimodelkan menggunakan pendekatan yang ada terutama karena kemungkinan
pergerakannya yang dramatis. Keuntungan lain adalah penyesuaian tingkat
fleksibilitas. Baik rantai samping atau gerakan penuh loop dapat dikontrol langsung
oleh pengguna. Fungsi scoring merupakan komponen fundamental yang perlu
ditingkatkan lebih lanjut dalam docking. Contoh aplikasi yang sukses menunjukkan
bahwa pendekatan komputasi memiliki kekuatan untuk menyaring hit dari database
besar dan merancang molekul kecil yang baru. Namun, interaksi realistis antara

11
molekul kecil dan reseptor masih mengandalkan teknologi eksperimental. Fungsi
penilaian biaya komputasi yang akurat dan rendah dapat membawa aplikasi
docking ke tahap baru.

12
 Daftar Pustaka

Ferreira, L. L., & Andricopulo, A. D. (2018). Chemoinformatics approaches

to structure-and ligand-based drug design. Frontiers in Pharmacology, 9, 1416.
Fernandes, P. O., Martins, D. M., de Souza Bozzi, A., Martins, J. P. A., de
Moraes, A. H., & Maltarollo, V. G. (2021). Molecular insights on ABL kinase
activation using tree-based machine learning models and molecular docking.
Molecular diversity, 25(3), 1301-1314.
Garofalo, M., Grazioso, G., Cavalli, A., & Sgrignani, J. (2020). How
computational chemistry and drug delivery techniques can support the development
of new anticancer drugs. Molecules, 25(7), 1756.
Meng, Xuan-Yu, et al. "Molecular docking: a powerful approach for
structure-based drug discovery." Current computer-aided drug design 7.2 (2011):
146-157.

Pratama, A. A., Rifai, Y., & Marzuki, A. (2017). Docking Molekuler

Senyawa 5, 5’-Dibromometilsesamin. Majalah Farmasi dan Farmakologi, 21(3),
67-69.
Setiawan, Hartanto, and Mohammad Isa Irawan. "Kajian pendekatan
penempatan ligan pada protein menggunakan algoritma genetika." Jurnal Sains dan
Seni ITS 6.2 (2017): A68-A72.

Syahputra, G. (2015). Peran bioinformatika dalam desain kandidat molekul

obat. Biotrends, 6(1), 26-27.

13
Lampiran

JURNAL 1 (Ligand-Based Drug Design)

14
JURNAL 2 (Structure-Based Drug Design)

15