I

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche
Scientifique
Université d’Alger Centre

Faculté de Médecine d’ALGER

Département de PHARMACIE

Etude comparative de la cinétique de dissolution d’un produit

générique et d’un produit de référence : cas du SINGASM
5 mg et SINGULAIR 5 mg.

Mémoire de fin d’études

PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN

PHARMACIE

Session : 2014-2015

Présenté par :

OUERD Kahina
ALLALI Safa

Encadré par :
Pr BOUDIS Hakim
II
 III

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche
Scientifique
Université d’Alger Centre

Faculté de Médecine d’ALGER

Département de PHARMACIE

Etude comparative de la cinétique de dissolution d’un produit

générique et d’un produit de référence : cas du SINGASM
5 mg et SINGULAIR 5 mg.

Mémoire de fin d’études

PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN

PHARMACIE

Session : 2014-2015

Présenté par :

OUERD Kahina
ALLALI Safa

Encadré par :
Pr BOUDIS Hakim
 IV

Remerciements

Nous tenons à remercier dans un premier temps l’ensemble de l’équipe

pédagogique qui a contribué à notre formation tout au long de notre cursus
universitaire.

Nous voudrons remercier profondément notre encadreur de mémoire

Pr BOUDIS Hakim pour son aide, son soutient, ses conseils et ses orientations
fondamentales qui ont contribué à la rédaction de ce document.

Nos vifs remerciements s’adressent à Mr YAHIAOUI Amar, pour le soutien

qu’il nous a apporté tout au long de la progression de ce mémoire, et pour la confiance
qu’il a bien voulu nous accorder.

Nous tenons aussi à remercier tous les membres de l’équipe : HIKMA-

PHARMA, de nous avoir accordé la chance de participer aux différentes activités,
ainsi que leur assistance et disponibilité.

Nous remercierons les membres du jury de bien avoir voulu consacrer leur
temps à la lecture de notre travail.
 V

Dédicace

A mes chers parents

Vous êtes l’exemple de dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager et de prier pour
moi. Puisse dieu, le tout puissant, vous préserver et vous accorder santé, longueur et
bonheur ;

Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit pour mon éducation et mon bien
être. Ce travail est le fruit de vos sacrifices que vous avez consentis pour mon
éducation et ma formation.

A mes très chers frères, Ahmed, Islem, Tedj-Eddine, Anis, en reconnaissances de tous
les sacrifices consentis par tous pour permettre d’atteindre cette étape de ma vie
Je vous souhaite tout le bonheur du monde.

A ma très chère binôme et amie Kahina qui a partagé avec moi les moments difficiles
de ce travail.

A mes amies : Naima, Imene, Nadia, Nassima, Imene, Hadjer, Hela ;

Je vous remercie d’être toujours près de moi, et merci pour les bons moments qu’on a
passés ensemble, amies avec lesquelles je souris.

Safa.
 VI

Dédicace

Je dédie ce modeste travail en signe de respect et de reconnaissance :

A ma très chère mère que Dieu la garde à mes cotés.

Ainsi qu’a mon père, mes frères et sœurs.
A mes neveux et mes nièces.
A une personne très chère a mon cœur Amine.
A ma meilleure amie Sabrine.
A mon binôme Safa.
A toutes mes co-équipières de l’équipe HDM, et plus particulièrement Souad, Sofia,
Imene et Sabrine.
A mes amis : Amina, Djazia, Besma, Nadia, Akli, Hadjer, Nassima, Imene et Hela.
A mes collègues de la promotion pharmacie.

Kahina.
 VII

Table des matières

LISTE DES TABLEAUX

LISTE DES FIGURES
LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION GENERALE ……………………………………………………………….01

PARTIE I : PARTIE THEORIQUE

CHAPITRE I : GENERALITES

1. Définition du médicament ………………………………………………………………………….03

2. Définition de la spécialité pharmaceutique …………………………………………………………03
3. Origine du médicament ……………………………………………………………………………..03
4. Différentes formes pharmaceutiques (galéniques) des médicaments ………………………………04
5. Définition du médicament princeps ………………………………………………………………...06
6. Définition du médicament générique ……………………………………………………………….06
7. Les différents types de générique …………………………………………………………………..07
8. Assurance qualité des médicaments ………………………………………………………………..07
9. L’équivalence thérapeutique ………………………………………………………………………..08
9.1. Essais d’équivalence thérapeutique in vivo …………………………………………………...08
9.1.1. Biodisponibilité ………………………………………………………………………….08
9.1.2. Bioéquivalence …………………………………………………………………………..09
9.2. Essais d’équivalence thérapeutique in vitro …………………………………………………..11
9.2.1. Système de classification biopharmaceutique …………………………………………...11
9.2.2. Profil de dissolution ……………………………………………………………………...12

CHAPITRE II : DONNEES GENERALES SUR LA GAMME DE TRAVAIL

1. Données générales sur SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg ……………………………………13

2. Composition ………………………………………………………………………………………...13
3. Spécifications du principe actif ……………………………………………………………………..14
4. Spécifications des excipients ……………………………………………………………………….15
5. Spécifications du produit fini ……………………………………………………………………….15
6. Données pharmaceutiques ………………………………………………………………………….16
7. Données cliniques …………………………………………………………………………………..17
7.1. Définition de l’asthme ………………………………………………………………………...17
7.2. Physiopathologie de l’asthme …………………………………………………………………17
7.3. Traitement de l’asthme ………………………………………………………………………..18
8. Spécifications thérapeutiques ………………………………………………………………………19
8.1. Indications …………………………………………………………………………………….19
8.2. Posologie et mode d’administration ………………………………………………………….19
8.3. Propriétés pharmacologiques ………………………………………………………………….20
8.3.1. Propriétés pharmacocinétiques …………………………………………………………..20
8.3.1.1. Absorption ………………………………………………………………………….20
8.3.1.2. Distribution …………………………………………………………………………20
8.3.1.3. Biotransformation ………………………………………………………………….20
8.3.1.4. Elimination …………………………………………………………………………20
8.3.2. Propriétés pharmacodynamiques ………………………………………………………...21
 VIII

8.4. Contre-indications …………………………………………………………………………….21

8.5. Interactions médicamenteuses ………………………………………………………………...21
8.6. Effets indésirables ……………………………………………………………………………..22

CHAPITRE III : ETUDE DE LA DISSOLUTION

1. Définition …………………………………………………………………………………………...23
2. Principe ……………………………………………………………………………………………..23
3. Intérêts ……………………………………………………………………………………………...24
4. Aspect réglementaire ……………………………………………………………………………….24
5. Appareillages ……………………………………………………………………………………….25
5.1. Appareil 1 : Appareil à panier ………………………………………………………………...26
5.2. Appareil 2 : Appareil à palette ………………………………………………………………...26
6. Les facteurs intervenant dans la dissolution ……………………………………………………28
6.1. Facteurs liés aux propriétés physicochimiques de la molécule ………………………28
6.1.1. Facteurs influençant la solubilité ………………………………………………………...28
6.1.1.1. Nature chimique de la molécule ……………………………………………………28
6.1.1.2. pH du milieu de dissolution ………………………………………………………..28
6.1.1.3. Température ………………………………………………………………………..29
6.1.1.4. Polymorphisme …………………………………………………………………….29
6.1.2. Facteurs influençant la vitesse de dissolution …………………………………………...29
6.1.2.1. Taille des particules et la surface de contact ……………………………………….30
6.1.2.2. Vitesse d’agitation ………………………………………………………………….30
6.1.2.3. Viscosité du milieu de dissolution …………………………………………………30
6.1.2.4. Tension superficielle ……………………………………………………………….31
6.2. Facteurs liés à la formulation ………………………………………………………………….31
6.2.1. Diluants …………………………………………………………………………………..31
6.2.2. Delitants ou désintégrants ………………………………………………………………..31
6.2.3. Liants ou agglutinats ……………………………………………………………………..31
6.2.4. Lubrifiants ……………………………………………………………………………….32
6.3. Facteurs liés aux processus de fabrication …………………………………………………….32
6.3.1. La méthode de granulation ………………………………………………………………32
6.3.2. La compression …………………………………………………………………………..32
7. Processus de dissolution d’une forme orale solide …………………………………………………32

CHAPITRE IV : DONNEES GENERALES SUR LA CHROMATOGRAPHIE

1. Généralité sur les méthodes chromatographique …………………………………………………...34

2. Principe de la chromatographie …………………………………………………………………….34
3. Classification des méthodes chromatographiques ………………………………………………….35
3.1. Selon la nature des phases …………………………………………………………………….35
3.2. Selon la nature des phénomènes mis en jeu …………………………………………………...36
4. Chromatographie liquide à haute performance (HPLC) ……………………………………………36
5. Appareillage ………………………………………………………………………………………...37
5.1. Système de pompage ………………………………………………………………………….37
5.2. Injecteur ……………………………………………………………………………………….38
5.3. Colonne chromatographique …………………………………………………………………..38
5.4. Détecteur ………………………………………………………………………………………38
6. Application ………………………………………………………………………………………….38
6.1. Analyse des chromatogrammes ……………………………………………………………….38
6.2. Analyse qualitative …………………………………………………………………………...39
6.3. Analyse quantitative …………………………………………………………………………..39
6.3.1. Méthode d’étalonnage externe …………………………………………………………..40
6.3.2. Méthode d’étalonnage interne …………………………………………………………...40
 IX

7. Validation de la méthode …………………………………………………………………………...41

7.1. Spécificité ……………………………………………………………………………………..41
7.2. Linéarité ……………………………………………………………………………………….42
7.3. Précision ………………………………………………………………………………………42
7.4. Exactitude …………………………………………………………………………………….42

PARTIE II : PARTIE EXPERIMENTALE

1. Matériels et réactifs …………………………………………………………………………………43
1.1. Matériels ………………………………………………………………………………………43
1.2. Réactifs ………………………………………………………………………………………..44
2. Prélèvements ……………………………………………………………………………………….44
2.1. Principe actif …………………………………………………………………………………..44
2.2. Produit fini …………………………………………………………………………………….45
3. Tests de contrôle qualité …………………………………………………………………………....45
3.1. Méthodes employées ………………………………………………………………………….45
3.1.1. Tests physico-chimiques ………………………………………………………………...45
3.1.1.1. Caractères organoleptiques …………………………………………………………45
3.1.1.1.1. Aspect …………………………………………………………………………45
3.1.1.1.2. Solubilité ……………………………………………………………………...46
3.1.1.2. Identification du principe actif ……………………………………………………..46
3.1.1.3. Essais limites : Test de teneur en eau ………………………………………………51
3.1.2. Tests pharmaco-techniques ……………………………………………………………...52
3.1.2.1. Dureté radiale ………………………………………………………………………52
3.1.2.2. Friabilité ……………………………………………………………………………53
3.1.2.3. Uniformité de masse ………………………………………………………………..55
3.1.3. Test analytique : Dosage du principe actif dans les comprimés de SINGASM 5 mg par
HPLC …………………………………………………………………………………………...56
3.2. Résultats et discussions ……………………………………………………………………….58
3.2.1. Résultats des tests physico-chimiques …………………………………………………...58
3.2.1.1. Caractères organoleptiques …………………………………………………………58
3.2.1.1.1. Aspect …………………………………………………………………………58
3.2.1.1.2. Solubilité ……………………………………………………………………...58
3.2.1.2. Identification du principe actif ……………………………………………………..58
3.2.1.3. Essais limites : Test de teneur en eau ………………………………………………61
3.2.2. Tests pharmaco-techniques ……………………………………………………………...61
3.2.2.1. Dureté radiale ………………………………………………………………………61
3.2.2.2. Friabilité ……………………………………………………………………………62
3.2.2.2. Uniformité de masse ………………………………………………………………..62
3.2.3. Test analytique : Dosage du principe actif dans les comprimés de SINGASM 5 mg par
HPLC …………………………………………………………………………………………...63
4. Validation de la méthode de dosage ………………………………………………………………..64
4.1. Méthodes employées ………………………………………………………………………….64
4.1.1. Spécificité ………………………………………………………………………………..64
4.1.2. Linéarité ………………………………………………………………………………….65
4.1.3. Précision …………………………………………………………………………………67
4.1.4. Exactitude ………………………………………………………………………………..68
 X

4.2. Résultats et discussions ……………………………………………………………………….69

4.2.1. Spécificité ………………………………………………………………………………..69
4.2.2. Linéarité ………………………………………………………………………………….73
4.2.3. Précision …………………………………………………………………………………76
4.2.4. Exactitude ………………………………………………………………………………..77
5. Test biopharmaceutique : Profil de dissolution …………………………………………………….80
5.1. Méthodes employées ………………………………………………………………………….80
5.2. Résultats et discussion ………………………………………………………………………...83
6. Comparaison des profils de dissolution …………………………………………………………….88

CONCLUSION
LISTE DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
LISTE DES ANNEXES
RESUME ET MOTS CLES
 XI

Liste des tableaux

Tableau 1 : Les différentes origines des médicaments ………………………………..3

Tableau 2 : Système de classification biopharmaceutique (BCS)…………………...11
Tableau 3 : Caractéristiques générales du SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg…13
Tableau 4 : Composition d’un comprimé de SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg13
Tableau 5 : Spécifications du principe actif « MONTELUKAST »…………………14
Tableau 6 : Spécifications des excipients entrant dans la formulation du comprimé de
SINGASM 5 mg………………………………………………………………………15
Tableau 7 : Spécifications du produit fini SINGASM 5 mg…………………………15
Tableau 8 : Effets indésirables du SINGASM 5 mg…………………………………22
Tableau 9 : la solubilité de la substance à analyser en fonction du volume du solvant à
(15-25°C). [29] [30] .....................................................................................................46
Tableau 10 : Critères d’acceptation des résultats de l’essai d’uniformité de masse des
comprimés non enrobés……………………………………………………………….55
Tableau 11 : Résultats du test de teneur en eau……………………………………...61
Tableau 12 : Résultats du test de dureté radiale……………………………………...61
Tableau 13 : Résultats du test de friabilité…………………………………………...62
Tableau 14 : Résultats de la masse moyenne et de l’écart par rapport à la moyenne..62
Tableau 15 : Résultats du dosage du principe actif « MONTELUKAST » dans les
comprimés de SINGASM 5 mg par HPLC…………………………………………...63
Tableau 16 : Résultats de la linéarité de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2…………73
Tableau 17 : Résultats de la linéarité de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5…………75
Tableau 18 : Résultats de la précision de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2…………76
Tableau 19 : Résultats de la précision de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5…………77
Tableau 20 : Résultats de l’exactitude de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2…………78
Tableau 21 : Résultats de l’exactitude de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5…………79
Tableau 22 : Résultats du profil de dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 1,2…….84
Tableau 23 : Résultats du profil de dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 4,5…….85
Tableau 24 : Résultats du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 1,2….86
Tableau 25 : Résultats du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 4,5….88
 XII

Tableau 26 : Comparaison du profil de dissolution de SINGULAIR 5 mg et

SINGASM 5 mg à pH=1,2 …………………………………………………………...89
Tableau 27 : Comparaison du profil de dissolution de SINGULAIR 5 mg et
SINGASM 5 mg à pH = 4.5 ………………………………………………………….90
Tableau 28 : Résultats du calcul du f2……………………………………………………..92
Tableau 29 : Résultats du test de stabilité de la solution standard
« MONTELUKAST » à pH = 6,8…………………………………………………….94
 XIII

Listes des figures

Figure 1: Les différentes formes pharmaceutiques (galéniques) des médicaments…...5

Figure 2 : Représentation graphique des paramètres pharmacocinétiques de mesure de
la biodisponibilité……………………………………………………………………..10
Figure 3 : Représentation graphique de profils entre deux médicaments bio-
équivalents et deux médicaments non bio-équivalents……………………………….11
Figure 4 : Procédé de fabrication du SINGASM 5 mg au niveau de l’unité HIKMA-
PHARMA……………………………………………………………………………..16
Figure 5 : Appareil « dissolutest » à panier (dimensions en millimètres)……………26
Figure 6 : Appareil « dissolutest » à palette (dimensions en millimètre)…………….27
FIGURE 7 : Dispositif de maintien en immersion (dimensions en millimètre)……….28
Figure 8 : Processus de dissolution et d’absorption d’une forme orale solide……….33
Figure 9 : Expérience de base de la chromatographie………………………………..35
Figure 10 : Type d’interaction en fonction de la nature de la phase stationnaire…….36
Figure 11 : Principe du fonctionnement de l’HPLC………………………………….37
Figure 12 : Principaux paramètres d’un chromatogramme…………………………..39
Figure 13 : Appareil de détermination de la friabilité des comprimés……………….54
Figure 14 : Spectres d’absorption dans l’IR de la substance de référence et la
substance à examiner………………………………………………………………….58
Figure 15 : Chromatogramme de la substance de référence (standard)……………...59
Figure 16 : Chromatogramme de la substance à examiner (échantillon)…………….60
Figure 17 : Chromatogramme obtenu avec la solution standard……………………..70
Figure 18 : Chromatogramme obtenu avec le solvant (tampon HCl)………………..70
Figure 19 : Chromatogramme obtenu avec la solution placebo……………………...71
Figure 20 : Chromatogramme obtenu avec la solution standard……………………..72
Figure 21 : Chromatogramme obtenu avec le solvant (tampon acétate)……………..72
Figure 22 : Chromatogramme obtenu avec la solution placebo……………………...72
Figure 23 : Linéarité du SINGASM 5 mg à pH = 1,2………………………………..74
Figure 24 : Linéarité du SINGASM 5 mg à pH = 4,5………………………………..75
Figure 25 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2.84
Figure 26 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5.86
Figure 27 : Cinétique de dissolution des comprimé de SINGULAIR 5 mg à pH=1,2.87
Figure 28 : Cinétique de dissolution des comprimé de SINGULAIR 5mg à pH= 4,5.88
Figure 29 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGULAIR 5 mg et
SINGASM 5 mg à pH = 1,2…………………………………………………………..89
Figure 30 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGULAIR 5 mg et
SINGASM 5 mg à pH = 4,5…………………………………………………………..91
 XIV

Liste des abréviations

OMS : Organisation Mondiale de la Santé.

DCI : Dénomination Commune Internationale.
BPF : Bonne Pratique de Fabrication.
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
Cmax : Concentration maximale.
Tmax : Temps maximale.
SSC : Surface Sous la Courbe.
BCS : Biopharmaceutical Classification System.
CPA : Cellule Présentatrice d’Antigène.
IL-4 : Interleukine-4.
IgE : Immunoglobuline E.
TH : lymphocyte T Helper.
ALAT : ALanine AminoTransférase.
ASAT : ASpartate AminoTransférase.
PA : Principe Actif.
FDA : Food and Drug Administration.
ANSM : Agence Nationale de la Sécurité du Médicament.
Ph Eur : Pharmacopée Européenne.
USP : Pharmacopée Américaine.
CPL : Chromatographie en Phase Liquide.
CPG : Chromatographie en Phase Gazeuse.
CPS : Chromatographie en Phase Supercritique.
CGS : Chromatographie Gaz/Solide.
CGL : Chromatographie Gaz/Liquide.
CLS : Chromatographie Liquide/Solide.
CLL : Chromatographie Liquide/Liquide.
HPLC : Chromatographie Liquide à Haute Performance.
UV : Ultra-Violet.
ICH : International Conference of Harmonisation.
IR : Infra-Rouge.
MENA : Middle East and North Africa.
RSD : Ecart-type relatif.
PPM : Partie Par Million.
Cp : Comprimé.
σ : Ecart type.
 1

Introduction générale

L’industrie pharmaceutique regroupe les activités de recherche, de fabrication et

de commercialisation des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire au
niveau des laboratoires pharmaceutiques et des sociétés de biotechnologie.

De nombreuses unités de fabrication de médicaments génériques ont vu le jour

ces dernières années, d’une part en raison du rôle qu’occupe l’industrie
pharmaceutique dans la croissance de l’économie mondiale, et d’autre part, pour le
coût allégé que présente le médicament générique par rapport au médicament princeps.

Cette vulgarisation ne doit cependant pas être faite au détriment de la sécurité,

qualité et efficacité de ce dernier, au risque de nuire à la santé du patient et du
consommateur. C’est d’ailleurs pour cela que différents contrôles sont exigés avant la
mise sur le marché du médicament générique et ceci conformément aux normes
définies par les Pharmacopées Européenne et Américaine.

L'absorption des médicaments à partir d'une forme galénique, après

administration par voie orale dépend de la libération du principe actif du produit
pharmaceutique, de la dissolution du principe actif dans les conditions physiologiques,
et la perméabilité du site d'absorption située dans le tractus gastro-intestinal. En raison
du caractère critique des deux premières étapes, la dissolution in vitro est pertinente
pour la prédiction de la performance in vivo.

Au cours de ces dernières années, l’étude comparative des profils de dissolution

entre les produits princeps et génériques à fait l’objet de plus d’attention par l'industrie
pharmaceutique et par les autorités de réglementation. Leurs similarités preuve de
leurs bioéquivalence est une exigence de l'approbation réglementaire pour la
commercialisation des produits génériques.

Afin de s’assurer que l’ensemble des méthodes analytiques utilisées donnent

des résultats suffisamment fiables et reproductibles, compte tenu du but de l’analyse,
une validation des procédures analytiques utilisées est exigée. Dans le domaine
pharmaceutique, son exigence est avant tout une pratique réglementaire.
 2

L’objectif de notre travail est d’effectuer une étude comparative de la cinétique

de dissolution d’un produit générique SINGASM 5 mg et d’un produit de
référence SINGULAIR 5 mg, ainsi que de valider la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg.

Le travail qui fait l’objet de ce mémoire est organisé en deux parties, une
théorique qui traite brièvement quatre chapitres : généralités, données générales sur la
gamme de travail, étude de la dissolution et enfin données générales sur la méthode de
dosage; et une partie pratique, réalisée au sein du laboratoire de Contrôle Qualité et de
Recherche Analytique de la société HIKMA-PHARMA, qui comporte l’ensemble des
résultats qui seront présentés et discutés.
 3

PARTIE
Partie I
THEORIQUE
 4

GENERALITES Chapitre I
 3

1. Définition du médicament :

L’OMS définit le médicament comme étant : « Toute substance ou association

de substances à but thérapeutique, prophylactique ou diagnostic, ou destinée à
modifier les fonctions physiologiques et présentée sous une forme pharmaceutique
permettant son administration à l’homme ». [1]

En Algérie : « On entend par médicament, toute substance ou composition

présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, tous produits pouvant être administrés à l’homme ou
à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, modifier
leurs fonctions organiques ». [2]

2. Définition de la spécialité pharmaceutique :

La spécialité pharmaceutique est définit selon le journal officiel de la République

Algérienne dans l’article 172 comme suite : « Tout médicament préparé à l’avance,
présenté sous un conditionnement particulier et caractérisé par une dénomination
spéciale, est qualifié de « spécialité pharmaceutique »». [3]

La spécialité pharmaceutique est donc le médicament tel qu’il est le plus

connu du public, c’est le médicament fabriqué industriellement et commercialisé par
un laboratoire pharmaceutique.

3. Origine du médicament :

Les médicaments proviennent de diverses origines (Tableau 1) :

Tableau 1 : Les différentes origines des médicaments. [4]

Origine Exemple
Plantes -Menthe : Relâche les muscles, traite les problèmes
entières digestifs, possède des propriétés antiseptiques.
-La Fleur : Pétales colorés riches en pigments:
flavonoïdes, tanins (fleurs de lavande riches en
Origine végétale
Parties de essences, sommités fleuries du millepertuis contenant
plantes un antidépresseur).
(Phytothérapie)
-Les pédoncules floraux : Appelés queues (les queues
de cerise sont diurétiques, comme les styles de mais).
 4

-Les hétérosides : Digitaline extrait de la feuille de

Digitale est un stimulant cardiaque puissant.
-Les alcaloïdes : Alcaloïdes de la pervenche :
Extraits de vincristine et vinorelbine utilisées comme
plantes anticancéreux.
-Les huiles essentielles : Essences végétales ou de
résines qui donnent aux végétaux leurs parfums (le
haschisch est une résine extraite du chanvre indien).
Organes,
-Le sang et ses éléments : Considérés comme les
tissus
véritables tissus (sang et plasma humains, médicaments
humains ou
Origine animale dérivées du sang).
animaux
(Opothérapie)
Extraits de
-Hormones : Héparine (médicament anticoagulant
principe
extrait des poumons).
actif
Vaccins issus d’agents Obtenus par destruction chimique ou par
infectieux inactivés la chaleur.
Vaccins issus d’agents Agents infectieux multipliés jusqu’à la
vivants atténués perte de leur caractère pathogène.
Origine
Vaccins constitués de Vaccins comportant les constituants de
microbiologique
sous-unités d’agents ceux-ci nécessaires à l’obtention des
infectieux réponses immunitaires.
Vaccins constitués de Vaccins produits à partir de toxines
toxines inactivées inactivées (anatoxine).
Produits
Eau, talc, argiles, bicarbonate de sodium, sulfate de
Origine minérale naturels
magnésium, chlorure de sodium, chlorure de calcium.
purifiés
Synthèse
Tels que les sulfamides.
Origine totale
synthétique Hémi-
Tels que certaines pénicillines.
synthèse
Obtenus par techniques de génie génétique faisant isoler des cellules
Origine vivantes (micro-organismes) et intégrant un ADN recombiné et injecté.
biotechnologi-que Pour produire des produits d’intérêt thérapeutique (interféron, insuline
humaine, hormone de croissance recombinante).

4. Différentes formes pharmaceutiques (galéniques) des médicaments :

La forme galénique est la forme sous laquelle le principe actif et les excipients
sont associés pour former le médicament qui sera ensuite consommé par le patient.

Les différentes formes pharmaceutiques (galéniques), classées selon leur voie

d’administration, sont illustrées par l’organigramme suivant (figure 1).
 Les voies d’administration

Voie orale Voie Voie locale Voie rectale Voie

parentérale Suppositoire transdermique
Solide Poudre Liquide Patch

Oculaire
Comprimé Gélule Capsule

Collyre
Comprimé Sirop
non enrobé Pommade

Comprimé Ampoule
enrobé Vaginale

Comprimé Emulsion
effervescen Pulmonaire
t
Comprimé
Cutanée
à croquer

Comprimé
Pommade
à sucer
Crème
Comprimé
sublinguale Gel

Comprimé Vernis
multicouch
e
Comprimé
à
libération Formes
prolongé strictement

Figure 1: Les différentes formes pharmaceutiques (galéniques) des médicaments.

Comprimé stériles
5

gastrorésis
-tant
 6

5. Définition du médicament princeps :

Un médicament princeps ou médicament d’origine ou médicament de référence

est un médicament mis au point par un laboratoire pharmaceutique qui en garde
l’exclusivité jusqu’à expiration de son brevet. Une copie du produit original peut
ensuite être développée et commercialisée par d'autres laboratoires ; C'est le
médicament générique.

6. Définition du médicament générique :

Un médicament générique est un médicament qui à la même composition

qualitative et quantitative en principes actifs que la spécialité de référence, la même
forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est
démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. [5]

Le médicament générique contient donc le même principe actif (DCI, nom

chimique de la substance), mais sous un nouveau nom commercial.

En Algérie, le médicament générique est définit comme étant : « Toute

spécialité dont la composition est essentiellement similaire à un produit
pharmaceutique original, lorsqu’il a la même composition qualitative et quantitative en
principe(s) actif(s), qu’il est présenté sous la même forme pharmaceutique et que,
lorsque nécessaire, la bioéquivalence avec le premier produit a été démontrée par des
études appropriées de biodisponibilité ». [6]

L’intérêt des médicaments génériques réside en une baisse des prix par rapport
à son princeps. Cette diminution est liée d’une part, au fait qu’il soit dispensé d’études
pharmaco-toxico-cliniques par rapport à la spécialité, ce qui permet de diminuer son
coût, et d’autre part, par la concurrence entre les génériques qui permet aussi de
diminuer le prix. Ces prix plus bas pourraient donc être une solution pour améliorer
l’accès aux traitements des populations démunies. [7]
 7

7. Les différents types de générique :

On distingue trois types de génériques (Ahid et Cherrah,2009) : [8]

- Les génériques intégraux (la copie-copie) : C’est la copie conforme du

médicament original (même substance active, même quantité, même forme
galénique, mêmes excipients), souvent produite par le même laboratoire
pharmaceutique.

- Les génériques équivalents (médicament similaires) : L’excipient change,

mais ni la substance active, ni sa quantité, ni la forme galénique ne change, ces
génériques doivent uniquement prouver leur bioéquivalence avec le médicament
original.

- Les génériques plus (médicaments assimilables) : Des modifications minimes

peuvent affecter la forme galénique (comprimé au lieu de gélule par exemple), la
forme chimique de la substance active (sel au lieu de base, par exemple). Ces
génériques doivent également prouver leur bioéquivalence avec le médicament
original.

8. Assurance qualité des médicaments :

L’assurance de la qualité des médicaments regroupe toutes les mesures prises

pour garantir qu’un médicament est sûr, efficace, de bonne qualité et acceptable pour
le patient.

Pour un médicament princeps, les essais précliniques et cliniques sont là pour

assurer qu’un lot rigoureux le « prototype », qui fera l’objet de l’autorisation de la
mise sur le marché, est un médicament de qualité.

Pour sa part le médicament générique étant dispensé d’essais précliniques et

cliniques, des essais d’équivalence thérapeutique sont là pour démontrer une efficacité
et une sécurité essentiellement similaires au médicament princeps.

L’ensemble des essais effectués doivent être conformes aux BPF et aux
instructions figurant dans les standards internationaux (Pharmacopée Européenne et
Américaine).
 8

9. L’équivalence thérapeutique :

Les études de bioéquivalence doivent être conduite pour assurer l’équivalence

thérapeutique entre un médicament princeps et son générique, la réglementation
nationale préconise ce type d’études en développement et contrôle qualité. L’étude de
bioéquivalence est donc une étape primordiale pour l’obtention de l’AMM d’un
médicament générique.

La bioéquivalence thérapeutique est déterminée par des études comparatives de

pharmacocinétique (biodisponibilité) qui correspondent aux essais de bioéquivalence
in vivo, et par des études de dissolution comparatives réalisées in vitro.

9.1. Essais d’équivalence thérapeutique in vivo :

9.1.1. Biodisponibilité :

La biodisponibilité, paramètre pharmaceutique caractéristique d’une forme

pharmaceutique, correspond:

- À la quantité de principe actif libéré à partir de la forme pharmaceutique qui est

réellement absorbé et qui se trouve dans la circulation générale ;
- Et à la vitesse à laquelle se déroulent ces phénomènes. [9]

Elle représente le rapport entre la quantité de médicament qui atteint le plasma et

la quantité administrée, exprimée en pourcentage. Elle est donc égale ou inférieure à
100 %. Elle dépend de :

- La substance elle-même ;
- La voie d'administration (voies orale ou rectale…) ;
- L’effet du premier passage hépatique ;
- La forme galénique et du processus de fabrication ;
- Facteurs physiologiques (âge, alimentation…) ;
- Facteurs pathologiques (insuffisances hépatiques…). [10]
 9

La biodisponibilité ne peut être appréciée que par rapport à une forme de référence.
On distingue ainsi : [11]

- La biodisponibilité absolue : Une forme extravasculaire est comparée à la

forme de référence qui est le médicament administré par voie intraveineuse
puisque par définition toute la dose atteint la circulation générale. La
biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un nouveau
médicament.

- La biodisponibilité relative : Où la forme de référence est administrée par une

autre voie que la voie intraveineuse. Cette forme de référence peut être
administrée par la même voie que la forme à tester, mais il s’agit, soit d’une autre
forme galénique (solution aqueuse, suspension..), soit d’une autre formulation
d’une forme commercialisée depuis longtemps (cas des génériques). La
détermination de la biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des
formes galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation
(changement d’excipient...) et avant commercialisation d’un médicament «
générique ».

9.1.2. Bioéquivalence :

Approche la plus utilisée pour l’évaluation de l’équivalence thérapeutique qui

repose sur des études de pharmacocinétique comparative (biodisponibilité) entre un
princeps et un générique, elle consiste à comparer les profils des concentrations
médicamenteuses dans un liquide biologique en fonction du temps au moyen de
paramètres pharmacocinétiques clés. [12]

C’est une étude in vivo, qui permet de s’assurer que le devenir du principe actif
dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisme et élimination) du médicament
générique est superposable au médicament princeps, administré à la même dose et
dans des conditions similaires, autrement dit la même biodisponibilité. [13]

L’étude est réalisée chez des volontaires sains. [14] Elle consiste à comparer,
après administration du médicament générique ou du médicament princeps, la
concentration plasmatique du produit actif (principe actif ou métabolite). Chaque
volontaire reçoit, une dose du princeps, puis la même dose du générique, ou
inversement. Et dans chaque cas, des prélèvements des liquides biologiques (le plus
souvent le sang) permettent de mesurer l’évolution de la concentration du produit actif
 10

au cours du temps. Une courbe comportant en abscisse le temps (à partir de la prise du

médicament) et en ordonnée la concentration plasmatique en produit actif, est établie.
[13].
A partir de ces courbes, plusieurs paramètres pharmacocinétiques sont
déterminés :

- Cmax: La concentration au pic Cmax représente la concentration plasmatique

maximale du produit obtenue après administration. La valeur Cmax peut donner
également des indications éventuelles sur la réponse thérapeutique et les niveaux
de toxicité du produit. [15]
- Tmax: Le temps qui correspond au pic de concentration plasmatique, c’est le
temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale du produit après
l’administration. [16]

Les paramètres Cmax et Tmax reflètent la vitesse de résorption.

- SSC : Surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en produit actif

au cours du temps qui reflète le taux d’exposition de l’organisme.
Concentrations plasmatiques

Cmax

Tmax Temps (heures)

Figure 2 : Représentation graphique des paramètres pharmacocinétiques de mesure de

la biodisponibilité.

Les courbes obtenues pour le médicament générique et pour le princeps sont

ensuite comparées pour chaque individu. Si ses derniers présentent une similarité des
paramètres pharmacocinétiques cités si dessus. On déclare les produits bio-
équivalents, la preuve étant faite que le produit générique offre un niveau de sécurité et
d’efficacité identique à celui du produit d’origine. [17]
 11

Figure 3 : Représentation graphique de profils entre deux médicaments bio-

équivalents et deux médicaments non bio-équivalents.

9.2. Essais d’équivalence thérapeutique in vitro :

9.2.1. Système de classification biopharmaceutique :

L’utilisation du test de dissolution comme outil d’équivalence entre le

médicament princeps et générique est basée sur un système de classification
biopharmaceutique (BCS).

Cette classification des propriétés biopharmaceutiques du principe actif est basée

sur deux paramètres ; la solubilité du principe actif et sa perméabilité (qui
conditionnera son passage à travers la paroi intestinale). [12]

Tableau 2 : Système de classification biopharmaceutique (BCS).

Solubilité Perméabilité
Classe 1 FORTE FORTE
Classe 2 FAIBLE FORTE
Classe 3 FORTE FAIBLE
Classe 4 FAIBLE FAIBLE
 12

9.2.2. Profil de dissolution :

Le profil de dissolution ou cinétique de dissolution est une estimation de la

quantité de principe actif libéré à partir d’une forme galénique et ceci en fonction du
temps, dans des conditions reproduisant les conditions physiologiques (tractus
digestif).

Le profil de dissolution du produit (princeps et générique) doit être fait dans les
mêmes conditions de test, utilisant des préparations de tampons : pH 1,2 tampon HCl;
pH 4,5 tampon acétate; et un tampon phosphate pH 6,8, soit avec la méthode de palette
à 75 tours par minute ou la méthode de panier à 100 tours par minute, à une
température de 37 ° C. Les échantillons doivent être prélevés à un nombre suffisant
d'intervalles pour caractériser complètement le profil de dissolution du médicament,
par exemple à 5, 10, 15, 20, 30, 45 et 60 minutes. Un minimum de 12 unités de dosage
de chaque produit (générique et princeps) doit être évalué. [18]

Les résultats seront exprimés sous forme de courbes représentant les cinétiques
de dissolution des deux produits (princeps et générique) en fonction du temps,
permettant ainsi leur comparaison.

Dans le cas où plus de 85% du principe actif est dissous au bout de 15 minutes, la
similarité des profils de dissolution peut être acceptée comme démonstration de leurs
équivalence, mais si moins de 85% du principe actif est dissous au bout de 15 minutes,
le calcul d’un facteur de similarité f2 est alors nécessaire pour comparer les deux
profils et confirmer ou non leur similarité.
 13

DONNEES
GENERALES SUR
Chapitre II
LA GAMME DU

TRAVAIL
 13

1. Données générales sur SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg :

Les caractéristiques générales du produit princeps SINGULAIR et de son

générique SINGASM sont illustrées dans le tableau ci-dessous :

Tableau 3 : Caractéristiques générales du SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg.

Générique Princeps
Nom du produit SINGASM SINGULAIR
Dosage 5mg
Principe actif « MONTELUKAST » « MONTELUKAST »
Classe thérapeutique Pneumologie
Lot 03433 K005545
Date de fabrication 09/2014 02/2014
Date d’expiration 09/2016 02/2016
Boite de 30 comprimés à Boite de 28 comprimés à
Présentation
croquer croquer
Fournisseur HIKMA PHARMA ALGERIA MSD France

2. Composition :

La composition qualitative et quantitative du produit princeps SINGULAIR et de

son générique SINGASM sont illustrées dans le tableau ci-dessous :

Tableau 4 : Composition d’un comprimé de SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg.

Générique Princeps
« MONTELUKAST » sodique ………………… 5,2 mg
Principe actif
Equivalent à 5 mg de « MONTELUKAST »
Mannitol ……………….. 207,8 mg Mannitol
Cellulose microcristalline …. 66 mg Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique …… 10 mg Croscarmellose sodique
Oxyde de fer rouge ……..…. 0,2 mg Oxyde de fer rouge
Excipients
Hydroxypropyl cellulose …… 6 mg Hyprolose
Arôme de cerise …………… 0,6 mg Arôme cerise
Aspartame ………………… 1,2 mg Aspartame ………………... 1,5 mg
Stéarate de magnésium ……… 3 mg Stéarate de magnésium
Excipients à Mannitol …………………. 27,8 mg Mannitol
effet notoire Aspartame …………………. 1,2 mg Aspartame ………………... 1,5 mg
 14

3. Spécifications du principe actif :

« MONTELUKAST » est un antiasthmatique de la famille des antagonistes des

récepteurs des leucotriènes. Il agit en bloquant des substances, les leucotriènes, qui
contribuent à l'inflammation et à la contraction des bronches chez l'asthmatique.

Il est utilisé dans le traitement de fond de l'asthme, en complément des

traitements habituels (corticoïdes, bronchodilatateurs), il est également utilisé dans le
traitement préventif de l'asthme d'effort.

Chez l'adulte et l'adolescent de plus de 15 ans, il peut permettre de soulager les

manifestations d'une rhinite allergique saisonnière associée à l'asthme ;
Chez l'enfant, il peut être utilisé en alternative au traitement corticoïde inhalé à faible
dose, chez les enfants qui n'ont pas eu de crise d'asthme récente et qui n'arrivent pas à
utiliser les corticoïdes inhalés. [19]

Les spécifications du principe actif sont présentées au niveau du tableau ci-

dessous :

Tableau 5 : Spécifications du principe actif « MONTELUKAST ». [20]

Principe Actif « MONTELUKAST »

Formule développée

Formule moléculaire C35H35CINNaO3S

Poids moléculaire 608.18 g/mol

Sodium [1-[[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)
Nom chimique ethenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]
propyl]sulfanyl]methyl]cyclopropyl]acetate.
Molécule photosensible
 15

4. Spécifications des excipients :

Les spécifications des excipients sont présentées au niveau du tableau ci-

dessous :

Tableau 6 : Spécifications des excipients entrant dans la formulation du comprimé de

SINGASM 5 mg.
Excipients Rôles
Mannitol Diluant
Cellulose microcristalline Diluant
Croscarmellose sodique Désintégrant
Oxyde de fer rouge Agent de coloration
Hydroxypropyl cellulose Liant
Arôme de cerise Arôme
Aspartame Edulcorant
Stéarate de magnésium Lubrifiant

5. Spécifications du produit fini :

Les spécifications du produit fini SINGASM 5 mg sont présentées au niveau du

tableau ci-dessous :

Tableau 7 : Spécifications du produit fini SINGASM 5 mg.

Test à effectuer Spécifications
Description Comprimé rond biconvexe de couleur rose
Uniformité de masse 291mg - 309 mg
L’écart des poids par La masse individuelle de 2 comprimés au plus peut s’écarter
rapport à la moyenne de la masse moyenne d’un pourcentage de ±5%
Dureté 50 N – 80 N
La perte en masse ne doit pas dépasser 0,1% de la masse
Friabilité
initiale
Teneur en eau Ne doit pas dépasser 4%
Dosage 90 % - 110 %
 16

6. Données pharmaceutiques :

La fabrication des comprimés de SINGASM 5 mg selon HIKMA-PHARMA suit

le procédé suivant :

Pesée de matière première

Tamisage

Granulation

Séchage

Calibrage des grains

Pré-mix (mélange du principe actif avec certains excipients)

Excipients
Mélange final

Compression

Conditionnement primaire

Conditionnement secondaire

Produit fini

Figure 4 : Procédé de fabrication du SINGASM 5 mg au niveau de l’unité HIKMA-

PHARMA.
 17

7. Données cliniques :

7.1. Définition de l’asthme :

L'asthme est une pathologie inflammatoire chronique des bronches associant

plusieurs processus dont une hyper-réactivité des bronches, une inflammation locale et
un épaississement des parois bronchiques accompagnés d'une formation de mucus et
une broncho-constriction, c'est-à-dire une diminution du diamètre des bronches. A
l'occasion d'une crise d'asthme, les bronches se contractent, puis développent un
œdème diminuant leurs diamètres. Les bronches s'obstruent et empêchent l'air de
circuler. [21]

7.2. Physiopathologie de l’asthme :

Les mécanismes évoqués dans l’hypersensibilité de type I (immédiate) sont

responsables de l’asthme sur le plan clinique. Entre le 1 er contact de la muqueuse avec
l’allergène et l’apparition des symptômes de l’asthme allergique, se déroule une
cascade d’événements : [21]

- Les allergènes traversent les muqueuses et sont captés par les cellules
présentatrice d’antigène (CPA). Ils sont dégradés et présentés aux lymphocytes
TH2 qui sécrètent des cytokines, notamment l’interleukine-4 (IL-4) ;
- Ces cytokines induisent la prolifération et la différenciation des lymphocytes B
et orientent la réponse anticorps vers la production d’IgE spécifiques ;
- Les IgE sensibilisent les mastocytes en se fixant à leurs récepteurs FcԑRI de
haute affinité. Cette sensibilisation induit l’hypersensibilité de type I ;
- Lors d’une rencontre ultérieure, l’antigène se fixe sur les IgE présentes à la
surface du mastocyte sensibilisé. Ce dernier dégranule et provoque la libération
de médiateurs préformés : Histamine et protéases ; l’histamine notamment va
stimuler les muscles bronchiques et induire une broncho-constriction en quelques
minutes, et des médiateurs lipidiques néoformés : leucotriènes et
prostaglandines ; ces deux types de médiateurs vont s’associer, et engendrer la
broncho-constriction et l’infiltration cellulaire, et l’augmentation de l’œdème et
l’inflammation bronchique ;

La broncho-constriction engendre les premiers symptômes de l’asthme ;

diminution du débit expiratoire, dyspnée, oppression thoracique et toux.
 18

Réponse immunitaire immédiate

= Broncho-constriction et

premiers symptômes de l’asthme.

- Les mastocytes libèrent aussi des médiateurs chimiotactiques qui provoquent

l’accumulation de basophiles, d’éosinophiles, de macrophages et de plaquettes.
Ces cellules libèrent dans un 2ème temps les médiateurs inflammatoires qui
engendrent la réponse tardive et l’inflammation chronique.

Réponse immunitaire tardive

= Persistance et chronicité

de l’inflammation bronchique.

7.3. Traitement de l’asthme :

Il existe pour le traitement de l’asthme, un consensus clairement établi. C’est à

partir du stade 2 où l’asthme est considéré comme persistant, qu’un traitement de fond
est recommandé (anti-leucotriènes).

Pour le traitement de l’asthme persistant léger, une faible dose de corticoïde est
recommandée (Exemple: Budésonide), afin d’assurer une action anti-inflammatoire
locale.

Dans le traitement de l’asthme persistant modéré à sévère, le corticoïde inhalé est

associé à un β2 mimétique inhalé de longue durée d’action, ce dernier va agir sur la
relaxation des muscles bronchiques, favorisant ainsi le dégagement mucociliaire et
diminuant la perméabilité vasculaire pour une diminution de la broncho-constriction.
Les dosages en corticoïdes augmentent avec la sévérité de l’asthme.

Les anti-leucotriènes (Exemple : Montelukast), interviennent en complément des

traitements cités ci-dessus, mais aussi pour la prévention de l’asthme d’effort. [21]
 19

8. Spécifications thérapeutiques :

8.1. Indications :

SINGASM 5 mg est indiqué lors :

- Du traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à
modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les beta-2
mimétiques, à action immédiate et de courte durée, administrés « à la demande »
n’apportent pas de contrôle clinique suffisant de l’asthme ;

- SINGASM 5mg peut être également indiqué en alternative aux corticoïdes

inhalés à faible dose chez les patients présentant un asthme persistant léger sans
antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie
orale, et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est
démontrée ;

- Traitement préventif de l’asthme induit par l’effort. [22]

8.2. Posologie et mode d’administration :

Enfants de 6 à 14 ans : La posologie préconisée est de 1 comprimé à croquer à 5

mg par jour le soir.

Adulte et adolescent de 15ans et plus, asthmatique, avec ou sans rhinite

allergique saisonnière associée : La posologie préconisée est de 2 comprimés à
croquer à 5 mg par jour le soir.

Recommandations générales :
- L’effet thérapeutique de SINGASM 5 mg sur les symptômes de l’asthme
apparait dès le premier jour ;
- Lors de la prise de SINGASM 5 mg, il conviendra de respecter un certain délai
à distance des repas d’au moins une heure avant ou deux heures après la prise
alimentaire ;
- Informer les patients qu’ils doivent poursuivre leur traitement même si l’asthme
est stabilisé, ainsi que durant les périodes des exacerbations des symptômes ;
- SINGASM 5 mg ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d’autres
médicaments contenant le même principe actif « MONTELUKAST ». [22]
 20

8.3. Propriétés pharmacologiques :

8.3.1. Propriétés pharmacocinétiques :

8.3.1.1. Absorption :

Le « MONTELUKAST » est rapidement absorbé après administration orale ; pour

les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée 2 heures après administration
chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée
à 63 % par un repas standard. [23]

8.3.1.2. Distribution :

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'équilibre, le

volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études ont montré un faible
passage du « MONTELUKAST » à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus,
les concentrations du « MONTELUKAST » mesurées dans les autres tissus 24 heures
après la prise, étaient faibles. [23]

8.3.1.3. Biotransformation :

Le « MONTELUKAST » est largement métabolisé. Dans les études menées aux

doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du
« MONTELUKAST » sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez les
enfants.

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains révèlent que les
cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du
« MONTELUKAST ». La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du
« MONTELUKAST » est minimale. [23]

8.3.1.4. Elimination :

La clairance plasmatique moyenne du « MONTELUKAST » est de 45 ml/min

chez l'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de « MONTELUKAST »
radio-marqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillies sur
5 jours et moins de 0,2 % dans les urines.
 21

Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du « MONTELUKAST »,

ceci indique que le « MONTELUKAST » et ses métabolites sont excrétés quasi
exclusivement par voie biliaire. [23]

8.3.2. Propriétés pharmacodynamiques :

Classe pharmaco-thérapeutique :
- Antiasthmatique pour usage systémique
- Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes.

Les leucotriènes sont des substances exerçant un puissant effet inflammatoire ; ils
sont produits par différentes cellules de l'organisme, notamment les mastocytes et les
éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des
cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies aériennes respiratoires de
l'homme où ils induisent un effet broncho-constricteur, une augmentation de la
sécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le « MONTELUKAST » est actif par voie orale et se lie sélectivement au

récepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Le « MONTELUKAST » étant un antagoniste des récepteurs des leucotriènes, il

agit en bloquant la fixation des leucotriènes sur leurs récepteurs, diminuant et/ou
inhibant ainsi la broncho-constriction. [23]

8.4. Contre-indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. [22]

8.5. Interactions médicamenteuses :

Le « MONTELUKAST » peut être administré avec les autres traitements

habituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l’asthme. Le
Montélukast est métabolisé par le CYP 3A4. Par conséquent, la prudence est requise,
en particulier chez les enfants, lors de l’administration concomitante de
« MONTELUKAST » et de médicaments inducteurs de CYP 3A4 comme la
phénytoine, le phénobarbital et la rifampicine. [22]
 22

8.6. Effets indésirables :

Les effets indésirables rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 8 : Effets indésirables du SINGASM 5 mg. [22]

Infections et infestations :
Très fréquent Infection des voies aériennes supérieures
Troubles hématologiques et du système lymphatique :
Rare Augmentation du risque de saignement
Troubles du système immunitaire :
Peu fréquent Réactions d'hypersensibilité
Troubles psychiatriques :
Rêves anormaux, cauchemars, insomnie, somnambulisme,
Peu fréquent irritabilité, anxiété, fébrilité, agitation incluant agressivité et
comportement hostile, dépression
Troubles du système nerveux :
Peu fréquent Étourdissements, paresthésie/hypoesthésie,somnolence, convulsions
Troubles cardiaques :
Rare Palpitations
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Peu fréquent Épistaxis
Troubles gastro-intestinaux :
Fréquent Diarrhée, nausée, vomissements
Peu fréquent Sécheresse de la bouche, dyspepsie
Troubles hépatobiliaires :
Fréquent Augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT)
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané :
Fréquent Rash cutané
Peu fréquent Ecchymoses, urticaire, prurit
Troubles musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent Arthralgie, myalgie, crampes musculaires
 23

ETUDE DE LA
Chapitre III
DISSOLUTION
 23

1. Définition :

La dissolution, de manière générale, est définie comme une opération qui

consiste à diviser un corps solide, liquide ou gazeux, à l’état moléculaire dans un
liquide « solvant ». Elle conduit à une préparation appelée « solution » qui est donc
constituée par le soluté (corps dissout) et par le solvant (le véhicule, en proportion
majoritaire). [24]

Lors de la dissolution, les atomes, ions ou molécules du soluté se dispersent et

interagissent avec les molécules de solvant. Cette interaction s'appelle la solvatation.
Suivant la nature du soluté et du solvant, la solvatation peut faire intervenir des
interactions :
- Ion-dipôle (exemple : Na+ et eau) ;
- Des liaisons hydrogène (exemple : Alcool et eau) ;
- Des liaisons de van der Waals.

La dissolution du médicament pour sa part, est une étape primordiale pour la mise
à disposition du principe actif dans l’organisme, l’intérêt même de la forme
pharmaceutique (médicament) est la libération du principe actif (grâce au processus
de désintégration et de dissolution) afin qu’il puisse agir au niveau de son site d’action
et produire l’effet pharmaco-thérapeutique souhaité.

2. Principe :

Cet essai est destiné à déterminer la vitesse de dissolution des principes actifs des
formes solides (telles que les comprimés, les capsules) en utilisant un appareil
déterminé et dans des conditions opératoires bien définies.

L’appareillage, le milieu de dissolution à utiliser, le volume, la vitesse de rotation

de l’appareil, les modalités de prélèvement et d’analyse, … sont toutes des
informations données dans la procédure propre à chaque substance.
 24

3. Intérêts :

L’intérêt de ce test réside :

- En pré-formulation: Connaître la solubilité du PA ;
- En développement: Aide à l’optimisation de la formule et du processus de
fabrication ;
- En contrôle de routine: Assure la qualité et les performances des produits
pharmaceutiques (reproductibilité inter lot) ;
- Etude d’équivalence in vitro: Comparaison des profils de dissolution entre
princeps et générique. [25]

4. Aspect réglementaire :

Dans un environnement réglementé comme celui du médicament, l’ensemble des

tests réalisés sur ce dernier doivent être étroitement encadrées par le législateur, que
ces tests soit des tests réalisés avant sa commercialisation ou après.

A la panoplie des textes législatifs et réglementaires s’ajoutent les différentes

lignes directrices émises par des organismes locaux, régionaux et internationaux :

Selon la FDA : Des changements peuvent être réalisés sur les médicaments
(changement de la composition, du site de fabrication, de l’équipement, du procédé de
fabrication …). Les changements considérés comme mineurs exigent un test de
dissolution simple afin d’assurer la similarité du produit avant et après sa modification,
cependant pour les changements dits majeurs, et de même pour le développement des
produits génériques, une étude comparative de la cinétique de dissolution in vitro
(profil de dissolution) est exigée pour s’assurer de l’équivalence thérapeutique entre
les produits (médicament avant et après modification ou médicament princeps et
générique). [26]

Les tests de dissolution in vitro peuvent être un outil utile pour prévoir la
performance in vivo des produits médicamenteux et potentiellement réduire le nombre
des études de biodisponibilité et de bioéquivalence nécessaires.

D’après le manuel des BPF : Si un médicament doit subir des modifications, des
données sont disponibles (par exemple, stabilité, dissolution comparative,
biodisponibilité) pour prouver que ces modifications n’altèrent pas de manière
significative les caractéristiques initiales de qualité du médicament. [27]
 25

D’après l’ANSM : Des études de similarité avec la spécialité de référence sont

requises sur le produit générique, notamment sur les aspects pouvant affecter la
libération ou la mise à disposition de la substance active … Ainsi, à titre d’exemple,
pour les formes solides orales, en complément des études de bioéquivalence, la
similarité des profils de dissolution in-vitro du produit générique et de la spécialité de
référence doit être démontrée dans des milieux de dissolution appropriés simulant les
milieux physiologiques. De plus, des normes adéquates de dissolution in-vitro sont
fixées pour le contrôle de qualité du produit. [28]

La méthodologie de réalisation du profil de dissolution, la préparation des

milieux utilisés ainsi que l’appareillage sont décrites au niveau des référentiels
internationaux : Pharmacopée Européenne et Pharmacopée Américaine.

5. Appareillages :

Afin de réaliser le test de dissolution des formes orales solides, quatre équipements
peuvent être utilisés selon la Pharmacopée Européenne « Ph Eur 8ème Edition », et la
Pharmacopée Américaine « USP 31»: [29] [30]
- Appareil 1: Panier.
- Appareil 2: Palette.
- Appareil 3: A pistons.
- Appareil 4: La cellule à flux continu.

Dans notre étude nous détaillerons uniquement l’appareil 1 et 2 :

« Un dissolutest » se compose d’un récipient, qui peut être couvert, en verre ou
autre matériau transparent inerte; un moteur; un agitateur constitué d’une tige servant
d’axe moteur et d’un panier cylindrique ou palette. Le récipient est partiellement
immergé dans un bain d’eau thermostaté de taille appropriée ou chauffé par un
dispositif chauffant approprié tel un chauffe-ballon. Le bain d’eau ou le dispositif
chauffant permet de maintenir à l'intérieur du récipient une température de 37° ± 0,5°
et d’assurer un mouvement fluide et constant de dissolution. Aucune des parties de
l’appareillage, ni l’environnement dans lequel il est placé, ne génèrent de mouvement,
agitation ou vibration significatifs autres que ceux dus à la rotation régulière de
l’agitateur.

Un appareil qui permet l'observation de l'échantillon et de l'élément d'agitation au

cours de l'essai est préférable.
 26

Le récipient est de forme cylindrique, à fond hémisphérique d’une contenance de

1 litre. Il présente une hauteur de 160 mm à 210 mm et un diamètre intérieur est de 98
mm à 106 mm. Le bord du récipient forme une collerette sur laquelle peut venir
s’ajuster un couvercle adapté destiné à retarder l’évaporation. La tige est positionné de
telle sorte que son axe ne s’écarte en aucune point de plus de 2mm de l’axe vertical du
récipient et que sa rotation soit uniforme et sans oscillation significative susceptible
d’affecter les résultats. L’appareil est équipé d’un dispositif permettant de régler la
vitesse de rotation de la tige et de la maintenir à une vitesse spécifiée, à ± 4%.

5.1. Appareil 1 : Appareil à panier :

Le panier est fabriqué en acier inoxydable, de type 316, ou autre matériau inerte,
avec des spécifications qui sont indiquées sur la figure, l’unité de dosage est placée
dans un panier sec au début de chaque essai. La distance entre le fond intérieur du
récipient et le fond du panier est maintenue à 25 ± 2 mm au cours de l'essai.

Figure 5 : Appareil « dissolutest » à panier (dimensions en millimètres).

5.2. Appareil 2 : Appareil à palette :

La palette est formée d'une pale et d'une tige. La tige est positionnée de telle sorte
que son axe ne s’écarte en aucun point de plus de 2 mm de l’axe vertical du récipient
et que sa rotation soit uniforme et sans oscillation significative susceptible d’affecter
les résultats. La palette est conforme aux spécifications de la figure. Une distance de
 27

25 ± 2 mm est maintenue pendant l’essai entre le bord inférieur de la pale et le fond du

récipient. La pale et la tige sont en métal ou autre matériau rigide et inerte approprié, et
forment un tout. La pale et la tige peuvent être recouvertes d’un placage approprié
permettant de les rendre inerte. On laisse la préparation tomber au fond du récipient
avant de mettre la palette en rotation.

Figure 6 : Appareil « dissolutest » à palette (dimensions en millimètre).

Certaines préparations ayant tendance à surnager peuvent être maintenues en

immersion grâce à un dispositif représenté en figure.
 28

Figure 7 : Dispositif de maintien en immersion (dimensions en millimètre).

6. LES FACTEURS INTERVENANT DANS LA DISSOLUTION :

6.1. FACTEURS LIES AUX PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES DE LA

MOLECULE :

Il faut distinguer les facteurs qui interviennent sur la solubilité et ceux qui
modifient la vitesse de dissolution.

6.1.1. Facteurs influençant la solubilité :

La solubilité d’un composé pur dans l’eau est la quantité maximale qu’on peut
dissoudre en solution dans un volume bien déterminé. [31]

6.1.1.1. Nature chimique de la molécule :

La solubilité est en fonction de la nature chimique du corps à dissoudre et de celle

du solvant. On distingue la solubilité par ionisation (dissociation en ions) dans ce cas
le PH du milieu est très important ; et la solubilité par polarité (affinités entre
groupements fonctionnels du solvant et ceux du corps à dissoudre). Les substances
riches en groupements hydrophiles se dissolvent surtout dans les solvants polaires
(acide acétique, méthanol, eau,…), et les substances hydrophobes dans les solvants
apolaires (benzène, chloroforme,…).

6.1.1.2. pH du milieu de dissolution :

Dans un milieu aqueux la solubilité d'un composé est en fonction de sa capacité à

former des liaisons hydrogènes avec les molécules d'eau. Les composés ionisables
 29

présentent une grande solubilité dans un milieu aqueux que les composés non
ionisables. En conséquence, la vitesse de dissolution peut être affectée de façon
marquée par le pH du solvant aqueux, les bases faibles se dissolvent plus lentement au
pH basique tandis que les acides faibles se dissolvent plus rapidement au pH basique.
[32]

6.1.1.3. Température :

Sauf indication particulière, les chiffres donnés par la pharmacopée correspondent

à la solubilité à 20°C, dans la plupart des cas, la solubilité d’un solide ou d’un liquide
dans un liquide augmente avec la température, mais des exceptions existent (citrate de
Ca,…).

6.1.1.4. Polymorphisme :

Une même espèce chimique peut se présenter à l’état solide sous plusieurs
formes cristallines dites polymorphes. A l’intérieur des cristaux, les arrangements
moléculaires sont différents de telles sorte que deux polymorphes d’un même composé
différent l’un de l’autre du point de vue de leurs propriétés physiques autant que les
cristaux de deux composés différents.

Bien entendu, les édifices cristallins se désagrègent par dissolution. Il en résulte

que des polymorphes différents conduisent à des états liquides ou gazeux identiques.

Selon Ostwald, la forme qui cristallise en premier à partir d’un liquide n’est pas
la plus stable, elle est dite forme métastable (cristallines, amorphes ou vitreuses), mais
sont plus solubles (en particulier dans l’eau) et possèdent des vitesses de dissolution
plus élevées que les polymorphes stables. [33]

6.1.2. Facteurs influençant la vitesse de dissolution :

La vitesse de dissolution peut être donnée par la formule de Noyes et Whitney

telle qu’illustrée par l’équation : [24]
 30

Avec :
- dc/dt : La vitesse de dissolution ;
- S : La surface de contact solide liquide ;
- Cs : La concentration à saturation du produit à dissoudre ;
- Ct : La concentration de la solution à l’instant t ;
- K : La constante de dissolution ;
- (Cs - Ct) : Le gradient de concentration.

Les facteurs modifiant la vitesse de dissolution sont donc :

6.1.2.1. Taille des particules et la surface de contact :

La taille des particules est inversement proportionnelle à la surface occupée par

ces derniers ; au fur et à mesure que la taille des particules diminue la surface occupée
par ces particules augmente. La vitesse de dissolution d'un médicament est directement
proportionnelle à la surface de contact des particules avec le milieu de dissolution. On
conclut que la forme géométrique de la particule affecte la surface de contact et donc
la vitesse de dissolution. [32]

6.1.2.2. Vitesse d’agitation :

L’agitation accélère la dissolution en renouvelant le liquide à l’interface.

6.1.2.3. Viscosité du milieu de dissolution :

Selon la loi de Fick, représentée par l’équation:

……..(1)

Avec :
- D : Le coefficient de diffusion ;
- h : L’épaisseur de la couche de diffusion ;
- V : Le volume du milieu de dissolution ;
- K : La constante de dissolution.
 31

Et sachant que dans l’équation (1), le coefficient de diffusion est directement

proportionnel à la température et inversement proportionnel à la viscosité. En
conséquence la viscosité diminue la vitesse de dissolution en réduisant la diffusion.
[32]

6.1.2.4. Tension superficielle :

Les agents de surface ou tensioactifs ont un effet significatif sur la vitesse de

dissolution des formes solides. Les surfactants abaissent l'angle de contact entre la
forme solide et le milieu de dissolution, et par conséquent ils améliorent la pénétration
du solvant. [32]

6.2. Facteurs liés à la formulation :

Les excipients ont un rôle galénique car ils facilitent la fabrication des comprimés.
De plus ils doivent garantir la libération du principe actif.

6.2.1. Diluants :

La vitesse de dissolution augmente avec les diluants hydrophiles, le changement

de la concentration du diluant ou le changement du diluant lui-même peut changer la
vitesse de dissolution des comprimés. [32]

6.2.2. Delitants ou désintégrants :

Les délitants se gonflent dans l’eau et favorisent la pénétration de l’eau dans le

comprimé et l’écartement des granulés. [34] La désintégration du comprimé est une
étape essentielle avant la dissolution. La désintégration augmente la surface de contact
entre le milieu de dissolution et le comprimé et par conséquent elle augmente la vitesse
de dissolution. [32]

6.2.3. Liants ou agglutinats :

Le liant fournit la cohésion aux particules lors de la compression, une quantité

excessive de celui-ci augmente la dureté et le temps de désintégration et par
conséquent elle ralentie la vitesse de dissolution. [32]
 32

6.2.4. Lubrifiants :

Les lubrifiants peuvent augmenter ou diminuer la vitesse de dissolution. La plupart

des lubrifiants sont hydrophobes, ils forment ainsi un film hydrophobe autour du
comprimé retardant ainsi la pénétration du milieu de dissolution à l’intérieur du
comprimé, et ralenti la vitesse de dissolution. [32]

6.3. Facteurs liés aux processus de fabrication :

6.3.1. La méthode de granulation :

La vitesse de dissolution des substances peu soluble augmente avec le procédé de

granulation. Avec la disponibilité du matériel de pointe ; la formulation, la phase de
mélange, et le temps d’ajout des différentes substances de la formule sont les
principaux facteurs qui influencent les caractéristiques de la dissolution et pas la
méthode de granulation en elle-même. [32]

6.3.2. La compression :

La compression influence la densité apparente, la porosité, la dureté, et le temps de

désintégration. La compression joue un double rôle, elle augmente la vitesse de
dissolution en augmentant la surface de contact grâce à l'effet d'écrasement, et diminue
à la fois la vitesse de dissolution par l'augmentation de la force de cohésion des
particules ce qui provoque une augmentation de la densité et de la dureté. [32]

7. Processus de dissolution d’une forme orale solide :

Le processus de dissolution des formes orales solides telles que les comprimés,
gélules et capsules se déroule comme suit :

Après administration, la forme orale solide subit une destruction de sa structure,

cette désintégration conduit à la formation de granulés qui se désagrègent à leur tour
pour former une poudre fine qui se dissout dans le sang ou les autres liquides
biologiques conduisant à leur absorption.

Pour les formes à libération modifiée, la libération du principe actif peut être
effectuée par diffusion à travers un système matriciel.
 33

Forme orale Désintégration Granules, Désintégration Particules

primaire secondaire
solide agrégats,… fines
(comprimé,
gélule,…)

Dissolution
Dissolution très limitée

Meilleure dissolution
limitée
Principe actif
libéré de la forme
pharmaceutique
(in vivo et in vitro)

Absorption

Principe actif dans

le sang ou autres
liquides biologiques
(in vivo)

Figure 8 : Processus de dissolution et d’absorption d’une forme orale solide.

 23

DONNEES
GENERALES SUR LA Chapitre IV
CHROMATOGRAPHIE
 34

1. Généralité sur les méthodes chromatographique :

La chromatographie est une méthode analytique qui a pour but la séparation des
différents constituants (= solutés) d’un mélange, contenus soit dans une phase
homogène liquide (chromatographie en phase liquide), soit dans une phase homogène
gazeuse (chromatographie en phase gazeuse). [35]

On va ainsi forcer toutes les molécules à effectuer un parcours commun parsemé

d'obstacles : certaines espèces le franchiront aisément d'autres auront plus de
difficultés. A l'arrivée, il y aura échelonnement.

Pour entraîner les molécules il faut les véhiculer dans un fluide : qui constitue la
phase mobile. L'obstacle à franchir, qui ne doit pas être entraîné par la phase mobile,
doit être fixe et produire des effets reproductibles : il constitue la phase stationnaire.
Cette phase stationnaire, le plus souvent emprisonnée dans une colonne, peut être un
solide ou un liquide immobilisé sur un solide. [36]

2. Principe de la chromatographie :

- Phase stationnaire : Appelée également phase fixe est une des deux phases
formant le système chromatographique. Elle peut être constituée par un solide, un
gel ou un liquide imprégnant un support (colonne). Ce support solide peut
contribuer au processus de séparation ou être totalement inerte.

- Phase mobile : Constituée par un fluide (liquide ou gazeux) qui se déplace le

long de la phase stationnaire dans une direction définie. La phase mobile sert à
déplacer les solutés le long de la colonne. [35]

Les solutés migrent au travers de la colonne sous des effets antagonistes :

- Effet d’entraînement des solutés par la phase mobile qui s’écoule au travers de la
phase stationnaire ;
- Effet de rétention des solutés par la phase stationnaire. [37]

En fonction de l’affinité de chacun des solutés vis-à-vis des phases mobiles et

stationnaires, chaque soluté aura une vitesse de migration différente lors de son passage
à travers la colonne. De ce fait, les solutés du mélange sont donc progressivement
séparés. [35]
 35

a) les ingrédients nécessaires ; c) colonne, PS : phase stationnaire ; PM : phase mobile ;

E) échantillon ; b) le dépôt de l’échantillon ; c) le début de l’élution ; d) la récupération
des produits après séparation.

Figure 9 : Expérience de base de la chromatographie.

3. Classification des méthodes chromatographiques :

On peut classer les méthodes chromatographiques de deux manières:

- Selon la nature des phases ;
- Selon la nature des phénomènes mis en jeu dans la séparation. [36]

3.1. Selon la nature des phases :

Selon la nature de la phase mobile on distingue:

- La chromatographie en phase liquide (CPL) ;
- La chromatographie en phase gazeuse (CPG) ;
- La chromatographie en phase supercritique (CPS).

Selon la nature de la phase stationnaire on distingue:

- La chromatographie gaz / solide (CGS) ;
- La chromatographie gaz / liquide (CGL) ;
- La chromatographie liquide / solide (CLS) ;
- La chromatographie liquide / liquide (CLL).
 36

3.2. Selon la nature des phénomènes mis en jeu :

Selon la nature de la phase stationnaire, on peut distinguer les mécanismes suivants :

- Chromatographie d’adsorption ;
- Chromatographie de partage ;
- Chromatographie par échange d’ions ;
- Chromatographie par exclusion de taille. [35]

Partage Adsorption

Echange d’ions Exclusion

Figure 10 : Type d’interaction en fonction de la nature de la phase stationnaire.

4. Chromatographie liquide à haute performance (HPLC) :

La chromatographie liquide à haute performance est une technique de séparation

chromatographique reposant sur la distribution différentielle des espèces entre deux
phases non miscibles, une stationnaire contenue dans une colonne et une phase mobile
liquide qui traverse, par percolation, cette phase stationnaire. [29] [30]
 37

La phase mobile dans ce cas devra présentée une pureté analytique et devra être
filtrée pour éliminer les particules solides qui risqueraient d’endommager la pompe ou
de bloquer la colonne. [35]

L’HPLC est utilisée non seulement pour identifier les composants d’un mélange
inconnus mais également pour les doser, c'est-à-dire pour l’analyse quantitative.

5. Appareillage :

L’appareillage se compose d’un système de pompage, d’un injecteur, d’une

colonne chromatographique (éventuellement thermostatée), d’un détecteur et d’un
système d’acquisition des données (ou d’un intégrateur ou enregistreur). La phase
mobile, délivrée à partir d’un ou plusieurs réservoirs, circule à travers la colonne,
généralement à débit constant, puis passe à travers le détecteur. [29] [30]

Figure 11 : Principe du fonctionnement de l’HPLC.

5.1. Système de pompage :

Les systèmes de pompage doivent fournir la phase mobile à un débit constant. Il

convient de limiter autant que possible les fluctuations de pression, par exemple en
équipant ce dernier d’un dispositif de purge qui permet de chasser les bulles d’air
emprisonnées.
 38

Les systèmes pilotés par microprocesseur sont capables de délivrer avec

précision une phase mobile de composition constante (élution isocratique) ou variable
(gradient d’élution), selon un programme défini. [29] [30]

5.2. Injecteur :

La solution à examiner est introduite dans la phase mobile circulante en tête de

colonne, ou à proximité de celle-ci, à l’aide d’un système d’injection conçu pour
fonctionner à pression élevée. [29] [30]

5.3. Colonne chromatographique :

Les colonnes utilisées en chromatographie analytique sont en acier inoxydable,

sauf indication contraire dans la monographie, et sont de longueur et de diamètre
intérieur variables. Les colonnes de diamètre intérieur inférieur à 2 mm sont souvent
appelées microcolonnes. La température de la phase mobile et de la colonne doit être
maintenue constante pendant toute la durée de l’analyse. La plupart des séparations
sont effectuées à température ambiante, mais il est possible de chauffer les colonnes
pour obtenir une efficacité supérieure (sans dépasser 60°C). [29] [30]

5.4. Détecteur :

Les détecteurs les plus utilisés sont les spectrophotomètres dans l’UV et le
visible. La détection peut également reposer sur la fluorimétrie, les méthodes
électrochimiques, radioactivité et d’autres méthodes particulières. [29] [30]

6. Application :

6.1. Analyse des chromatogrammes :

Une bonne séparation se traduira par une séparation distincte des pics
correspondant à chacun des produits. Un chromatogramme doit être parfaitement
reproductible.
 39

La composition de la phase mobile est un paramètre particulier à la HPLC, il faut

donc préciser pour chaque analyse :
- Le type de colonne : marque, nature, diamètre, longueur, support, … ;
- La nature de l'éluant : solvant, si c'est un mélange préciser sa composition,
débit, mode de détection, longueur d’onde (λ) en nm ;
- La quantité injectée, le début de l'injection sur le chromatogramme, …

6.2. Analyse qualitative :

- Le temps de rétention (TR en min) est une caractéristique de chaque soluté dans
les conditions opératoires fixées.
- Le nombre de plateau théorique reflète l’efficacité de la colonne :

Avec :
N : Nombre de plateaux théoriques ;
TR : Temps de rétention ;
: Représente la largeur du pic à la base, c'est-à-dire, la distance entre les points
d’intersection des tangentes au point d’inflexion avec la ligne de base.

Figure 12 : Principaux paramètres d’un chromatogramme.

 40

6.3. Analyse quantitative :

L’aspect quantitatif sera apprécié par une proportionnalité de la surface du pic et
de la quantité de la substance analysée.

6.3.1. Méthode d’étalonnage externe :

Afin de tracer une courbe d'étalonnage Aire = f (masse ou concentration du

produit), pour un volume injecté constant V ; on procède comme suit :
- On injecte un volume de l’étalon en solution (mréf) et on note la surface (Aréf)
correspondante ;
- On injecte un même volume de solution contenant l’échantillon à doser (me) et
on note la surface (Ae) correspondante.

L'injection ultérieure du même volume V de l'échantillon à doser permet, à l'aide

de la mesure de l'aire du pic reportée sur la courbe d'étalonnage, de connaître la masse
ou la concentration recherchée :

Avec :
Ae : Surface de la courbe de l’échantillon ;
Aréf : Surface de la courbe de l’étalon ;
Me : Masse de l’échatillon ;
Mréf : Masse de l’étalon.

6.3.2. Méthode d’étalonnage interne :

On introduit dans le mélange à analyser un composé (étalon interne) qui,

introduit dans le mélange à doser et convenablement choisi, n'interfère pas avec les
constituants du mélange.

Une solution étalon est préparée avec le ou les produits que l'on veut doser. Les
masses sont connues m’1, m’2, et … me pur l'étalon ; à ces masses correspondent les
aires A’1, A’2, …, A'e, sur le chromatogramme.

Dans l'échantillon contenant les masses m1, m2, … de solutés on ajoute me de

l'étalon, ce qui donne les aires A1, A2, Ae.
On obtient :
m'1 = α1 A’1 et m'2 = α2 A’2 et me = αe A'e

Avec α coefficient de proportionnalité.

k1 = (α1/αe) = (m'1 A’e /me A’1)

D'où la valeur k1 puisque toutes les données sont connues.
Dans l'échantillon inconnu on aura :
 41

m1 = α1 A1
me = ae Ae
(m1/me) = (α1 A1/αe Ae) = k1(A1/Ae)
me, k1, A1, Ae sont connus.

7. Validation de la méthode :

Le manuel des BPF définit la validation comme suit : « Etablissement de la

preuve, en conformité avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la
mise en œuvre ou l’utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière
première, article de conditionnement ou produit, activité ou système, permet
réellement d’atteindre des résultats escomptés ». [27]

En se référant à l’ICH, les différents paramètres de validation à évaluer pour

valider une méthode sont les suivants :
- La spécificité ;
- Linéarité de la gamme d’étalonnage ;
- L’exactitude ;
- La fidélité ou précision ;
- La limite de quantification ;
- La limite de détection ;
- La sensibilité ;
- La robustesse. [38]

Selon une procédure interne de HIKMA-PHARMA, seul un complément de validation

est nécessaire, avec les paramètres suivants :
- La spécificité ;
- Linéarité de la gamme d’étalonnage ;
- La fidélité ou précision ;
- L’exactitude.

7.1. Spécificité :

La spécificité d’une procédure analytique détermine la capacité de cette dernière,

à mesurer précisément et spécifiquement, la substance à analyser en présence d’autres
ingrédients actifs, placebo, impuretés et produits de dégradations. [39]
 42

Ainsi la spécificité d’une méthode de dosage d’un principe actif dans un produit
fini, représente la mesure du degré d’interférence provenant d’autres substances
(autres principes actifs, autres composants comme les excipients, substances
apparentées, produits de dégradation) présentes dans le produit fini. [40]

7.2. Linéarité :

La linéarité d'une méthode analytique est sa capacité à obtenir des résultats d'essais
qui sont directement ou par une transformation mathématique bien défini,
proportionnelle à la concentration d'analyte dans les échantillons, à l'intérieur d'une
plage donnée. [39]

7.3. Précision :

La précision d'une méthode analytique exprime le degré de concordance (degré de

dispersion) entre les résultats d’une série de mesures obtenues à partir
d'échantillonnage multiple du même échantillon homogène dans les conditions
prescrites. La précision peut être évaluée à trois niveaux: répétabilité, précision
intermédiaire et reproductibilité.
- Répétabilité : elle réfère à l’utilisation de la procédure d’analyse dans un
laboratoire sur une courte période, en utilisant le même analyste avec le même
équipement.
- Précision intermédiaire : Correspond aux variations survenant dans un même
laboratoire ; analyses effectuées dans des jours différents, ou par des personnes
différentes, ou au moyens d’appareils différents, …
- Reproductibilité : Correspond à la concordance entre laboratoires (travaux de
recherche visant généralement à l’uniformisation de la méthodologie).

La précision d'une méthode d'analyse est habituellement exprimée comme la

variance, l'écart type ou le coefficient de variation d'une série de mesures. [41]

7.4. Exactitude :

L’exactitude exprime l’étroitesse de l’accord entre la valeur qui est acceptée, soit
comme valeur conventionnellement vraie (étalon de référence utilisé au sein d’un
laboratoire), soit comme valeur de référence (étalon international par exemple), et la
valeur moyenne qui est trouvée, obtenue en appliquant la procédure d’analyse un
certain nombre de fois. [40]
 43

PARTIE
Partie II
EXPERIMENTALE
 43

1. Matériels et réactifs :

1.1. Matériels :

 Appareillages :
 Agitateur magnétique (Arex).
 Balance électronique (METTLER).
 Dissolution Test (ERWEKA).
 Friabilimètre (DISTEK DF-3).
 HOTTE (TRIONYX-LABOPUR).
 HPLC (Nexera X2- SHIMADZU).
 Karl Fisher (METTLER TOLEDO V30).
 pH-mètre (METTLER TOLEDO).
 Soniqueur (ULTRASONS-H-Selecta).
 Spectrophotomètre IR (Agilent Technologie 630 F TR).
 Thermomètre (Check temps TH 67).
 Four à micro-ondes.

 Verreries :
 Béchers.
 Creuset en platine.
 Eprouvettes.
 Erlens-Meyers.
 Fioles jaugées.
 Mortier en porcelaine.
 Pipettes.
 Spatule.
 Tubes à essais.
 Fioles sombres.

 Autres matériels :
 Seringue en matière plastique à usage unique.
 Rompe de Filtration (Millipore).
 Membrane filtrante en nitrate de cellulose de porosité de 0,45 µm.
 Membrane filtrante de 3 µm.
 Vase à précipiter.
 44

1.2. Réactifs :
 Acétate de Sodium Tri hydrate.
 Acetonitrile.
 Acide acétique (2N).
 Acide Sulfurique.
 Chlorure de potassium (0,2M).
 Eau purifiée.
 Méthanol.
 Ammoniaque concentrée.
 Thioacétamide.
 SLS.
 Acide acétique glacial.
 Acide chlorhydrique.
 Solution à 10 ppm de Plomb.
 Acétate d’ammonium anhydre.
 Acide nitrique.
 Peroxyde d’hydrogène concentré.
 Chlorure de méthyléne.
 Ethanol à 96%.
 Acide trifluoroacétique.
 Carbonate de potassium.
 Pyroantimoniate de potassium.

2. Prélèvements :

2.1. Principe actif :

Le principe actif « MONTELUKAST » est réceptionné au niveau du magasin

sous forme de futs de 25 ou 50 kg ; après avoir nettoyé l’ouverture du fut en utilisant
de l’alcool, on effectue le prélèvement du principe actif à l’aide d’une anse métallique
stérile sous une hotte appropriée, dans des sachets stériles ou dans des petites boites.

Une partie du principe actif sera transmise au laboratoire de contrôle qualité,

sur la quelle seront fait l’ensemble des tests physico-chimiques des matières premières
(étude des caractères organoleptiques, identification, essais limites).
 45

2.2. Produit fini :

Au niveau de la production, le principe actif « MONTELUKAST » est associé à

un ensemble d’excipients constituant ainsi un mélange, qui après processus de
compression donne le produit fini (comprimé), forme destinée à être administrée à
l’homme.

Le prélèvement du produit fini se fait au niveau de la production de manière

simple et aléatoire, ce type de prélèvement consiste à prélever au hasard de façon
indépendante « n » unités d’échantillons au cours du processus de compression, et ceci
sur 03 niveaux :
- Prélever n unités d’échantillons au début de la compression ;
- Prélever n unités d’échantillons au milieu de la compression ;
- Prélever n unités d’échantillons à la fin de la compression.

On prélève au hasard n unités d’échantillons de chacun de ces trois prélèvements,

l’ensemble des unités prélevées constituent ce que l’on appelle le composite, sur le
quel seront fait les tests pharmaco-techniques, et d’uniformité, après sa transmission
au laboratoire de contrôle qualité.

3. Tests de contrôle qualité :

3.1. Méthodes employées :

3.1.1. Tests physico-chimiques :

Le contrôle physico-chimique des matières premières est basé sur l’étude des
caractères organoleptiques, de l’identification et des essais limites. Ces différents tests
sont faits sur le principe actif « MONTELUKAST ».

3.1.1.1. Caractères organoleptiques :

3.1.1.1.1. Aspect :

Le contrôle du principe actif « MONTELUKAST » est basé sur une appréciation à

l’œil nu.
 46

3.1.1.1.2. Solubilité :

Le degré de solubilité dans les différents solvants est déterminé par un examen
visuel en se basant sur le degré de turbidité (trouble).

Pour le test de la solubilité, les conditions sont résumées dans le tableau suivant :

Tableau 9 : la solubilité de la substance à analyser en fonction du volume du solvant à

(15-25°C). [29] [30]
Volumes approximatifs de solvant
Termes descriptifs
en ml/g de substance
Très soluble Inférieure à 1
Facilement soluble De 1 à 10
Soluble De 10 à 30
Assez soluble De 30 à 100
Peu soluble De 100 à 1000
Très peu soluble De 1000 à 10.000
Pratiquement insoluble Plus de 10.000

3.1.1.2. Identification du principe actif :

L’identification du principe actif « MONTELUKAST » se fait suivant quatre

méthodes :

3.1.1.2.1. Identification par spectrophotométrie d’absorption dans

l’infrarouge (IR) :

Le principe de cette spectroscopie est semblable à celui de la spectrophotométrie

dans le visible. L’analyse des radiations absorbées permet d’identifier les transitions
entre niveaux d’énergie et d’en déduire des informations sur la structure de la
molécule. Dans l’infrarouge, les radiations absorbées correspondent à des énergies de
vibration (dans l'infrarouge proche).

La spectroscopie infrarouge s’applique aux solides, liquides, et gaz, elle est

adaptée aux mesures de spectres dans la région de 4000-650 cm-1 ou éventuellement
jusqu’à 200 cm-1. [29] [30]
 47

- Appareillages :
Le spectrophotomètre utilisé pour l’enregistrement de spectres comprend une source
de lumière appropriée, un monochromateur ou un interféromètre, et un détecteur.
Le spectrophotomètre à transformée de Fourier, utilisent un rayonnement poly
chromatique. Il effectue le calcul du spectre dans le domaine de fréquence, à partir des
données obtenues.
L’absorbance (A) est définie comme le logarithme décimal de l’inverse de la
transmittance (T) : [29] [30]

Avec :
A : Absorbance ;
T : Transmittance ;
Io : Intensité du rayonnement incident ;
I : Intensité du rayonnement transmis.

- Mode opératoire :
Un même mode opératoire sera appliqué pour deux substances ; substance à
examiner (l’échantillon), et substance de référence (standard) :
 Nettoyer le prisme (cristal en diamant) avec du solvant (éthanol ou acétone),
avant et après chaque manipulation ;
 Disperser environ 10 mg de la substance « MONTELUKAST » sur la surface
du prisme ;
 Compresser la substance avec le couvercle ;
 A l’aide d’un logiciel programmé, lire les résultats.

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Le spectre de l’échantillon (substances à examiner), obtenu après analyse sera
comparé au spectre du standard (substance de référence). Le pourcentage
d’équivalence doit être supérieur à 85%.

3.1.1.2.2. Identification par HPLC :

- Appareillages :
HPLC.
 48

- Mode opératoire :
L’identification du principe actif par HPLC est réalisée selon une procédure
interne de HIKMA-PHARMA.

 Préparation de la phase mobile :

Phase mobile A : Dans une fiole de 1000 ml, transférer 1,5 ml d’acide
trifluoroacétique et compléter au volume avec de l’eau purifiée, filtrer à travers un
filtre à membrane de 0,45 µm et dégazer.
Phase mobile B : Dans une fiole de 1000 ml, transférer 1,5 ml d’acide
trifluoroacétique et compléter au volume avec de l’acétonitrile, filtrer à travers un
filtre à membrane de 0,45 µm et dégazer.

 Condition chromatographiques :
Les conditions chromatographiques sont les suivantes :
Colonne : Ace phenyl (10 cm x 4,6 mm) 5 µm
Volume d’injection : 10 µl
Longueur d’onde : 238 nm
Débit : 1,2 ml/min (mode gradient)
Température de la colonne : 30°C.
Mode gradient :
Temps (minutes) Phase mobile A Phase mobile B
0 60 40
3 60 40
16 49 51
17 60 40
21 60 40

Procéder tout d’abord au conditionnement de la colonne avec la phase mobile, le

débit et la température préconisé dans la monographie (conditions
chromatographiques); la colonne est dite conditionnée lorsque l’on obtient une ligne
de base stable.

Un même mode opératoire sera appliqué pour deux substances ; substance à

examiner (l’échantillon), et substance de référence (standard) :

 Préparation du diluant : Dans une fiole de 1000 ml, mélanger 300 ml d’eau
purifiée avec 700 ml de méthanol.
 49

 Préparation du standard : Dans une fiole sombre de 250 ml, transférer 62,24
mg de MONTELUKAST sodique (équivalent à 60 mg de
« MONTELUKAST »), ajouter 150 ml de diluant, soniquer pendant 5 min.
Compléter au volume avec le diluant, bien mélanger. Filtrer à travers un filtre à
membrane de 0,45 µm, remplir la vial.

 Préparation de l’échantillon : Dans une fiole sombre de 250 ml, transférer

62,24 mg de la substance à examiner, ajouter 150 ml de diluant, soniquer pendant
5 min. Compléter au volume avec le diluant, bien mélanger. Filtrer à travers un
filtre à membrane de 0,45 µm, remplir la vial.

 Vérification du système :
Avant chaque analyse par HPLC, injecter cinq fois la solution standard pour
vérifier la fiabilité du système (appareil) :
 L’écart type relatif à la surface du pic dû à « MONTELUKAST» (RSD) pour
les cinq injections répétées de la solution standard doit être inférieur à 2% :

 Le facteur de symétrie du pic dû à « MONTELUKAST » pour la solution

standard et l’échantillon doit être inférieur à 2.
 Le nombre de plateau théorique doit dépasser 4000.

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

L’identification du principe actif par HPLC, est confirmée, si le pic principal du
chromatogramme, obtenu avec la solution de l’échantillon, a le même temps de
rétention (±10%) que le pic du chromatogramme (correspondant au pic du
« MONTELUKAST »), obtenu avec la solution de référence.

3.1.1.2.3. Réaction colorimétrique : Identification du sodium :

Ce test permet de détecter la présence du sodium dans l’échantillon. [29]

- Mode opératoire :
 Enflammer l’équivalent de 0,1 g du principe actif (poudre) dans un creuset
jusqu’à obtention d’un résidu blanc ;
 Reprendre le résidu avec 2 ml d’eau purifiée ;
 Ajouter 2 ml d’une solution de carbonate de potassium à 150 g/l et chauffer à
ébullition ;
 50

 Il ne se forme alors aucun précipité ;

 Ajouter 4 ml de solution de pyroantimoniate de potassium et chauffer à
ébullition ;
 Laisser refroidir dans l’eau glacée.

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Il doit se former un précipité blanc et dense.

3.1.1.2.4. Test des métaux lourds :

Ce test à pour but le dosage du plomb dans l’échantillon. [29]

- Mode opératoire :
 Préparation de la solution à examiner :
Placer 0,5 g de « MONTELUKAST » dans un vase à précipiter approprié et
propre. Ajouter successivement 2,7 ml d’acide sulfurique, 3,3 ml d’acide nitrique et 2
ml de solution concentrée de peroxyde d’hydrogène en utilisant un agitateur
magnétique. Après chaque ajout de réactif, laisser réagir la substance avant d’ajouter le
réactif suivant. Introduire le mélange dans un récipient pour minéralisation sous haute
pression.

 Préparation de la solution témoin :

Procéder comme décrit pour la solution à examiner, mais en remplaçant la
substance à examiner par 0,5 ml de la solution à 10 ppm de plomb.

 Préparation de la solution de contrôle :

Procéder comme décrit pour la solution à examiner, mais en ajoutant au 0,5 g de
« MONTELUKAST », le volume de 0,5 ml de la solution à 10 ppm de plomb.

 Préparation de la solution blanc :

Procéder comme décrit pour la solution à examiner, mais en omettant le
« MONTELUKAST » (ne pas mettre le « MONTELUKAST »).
Fermer les récipients et placer les dans un four à micro-ondes de laboratoire.
Procéder à la minéralisation selon une séquence de deux programmes séparés. Après le
premier programme, laisser refroidir les récipients avant de les ouvrir. Ajouter dans
chacun d’eux 2 ml de solution concentrée de peroxyde d’hydrogène et procéder à la
minéralisation selon le deuxième programme.
Laisser refroidir, diluer avec précaution avec de l’eau purifiée et transférer dans
une fiole, en rinçant de façon à obtenir un volume total que ni dépasse pas 25 ml.
 51

En utilisant comme indicateur externe du papier indicateur à gamme de pH

étroite, ajuster les solutions à pH 3-4 avec de l’ammoniaque concentrée. Pour éviter le
réchauffement des solutions, utiliser un bain de glace et un agitateur magnétique.
Compléter à 40 ml avec de l’eau purifiée et mélanger. Ajouter 2 ml de solution tampon
pH 3,5. Mélanger et ajouter 1,2 ml de réactif au thioacétamide. Mélanger
immédiatement puis compléter à 50 ml avec de l’eau purifiée, mélanger et laisser
reposer pendant 2 min.
Filtrer les solutions sur un filtre à membrane (diamètre des pores 3 µm), effectuer
la filtration lentement et régulièrement par pression modérée et constante sur le piston.
Comparer les taches obtenues sur les filtres avec les différentes solutions.

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Examiner les taches présentes sur les fibres. La coloration brune de la tache due à
la solution à examiner n’est pas plus intense que celle de la tache due à la solution
témoin.
L’essai n’est valable que si la tache due à la solution témoin, comparée à la tache
due à la solution blanc, présente une coloration brune et si la tache due à la solution de
contrôle est au moins aussi intense que celle due à la solution témoin.

3.1.1.3. Essais limites : Test de teneur en eau :

Ce test permet de titrer la quantité d’eau cristallisée et l’humidité présente au

niveau de l’échantillon.
Le principe établi par FISCHER pour la détermination de la teneur en eau repose
sur la réaction ci-dessous, et selon laquelle l'iode en présence d'eau réagit avec le
dioxyde de soufre:
I2 + SO 2 + 2H2O 2HI + H2SO4
L'eau dissout l'iode et le dioxyde de soufre, dans un solvant non aqueux (le
méthanol). Cette réaction d'oxydoréduction s'effectue rapidement surtout si on associe
une base à cette solution (la pyridine).
I2 + SO2 + H2O + 3C5H5N 2C5H5N-HI + C5H5N-SO3
En présence d’une grande quantité de pyridine, tous les réactifs sont sous forme de
complexes.
C5H5N-I2 + C5H5N-SO2 + H2O + C5H5N 2C5H5N-HI + C5H5N-SO3
Donc le réactif de KARL-FISCHER contient l'iode, du dioxyde de soufre et de
pyridine dans le méthanol anhydre, ce réactif est sous forme d'une solution prête à
l'emploi (réactif de KARL FISCHER).
 52

Cette méthode est sensible, mais délicate. Elle doit être conduite à l’abri de
l’humidité, dans un appareil clos. Il faudra en outre utiliser des réactifs et du matériel
parfaitement anhydres. [42]

- Appareillage :
La teneur en eau est déterminée par un appareil de KARL-FISCHER qui est
composé d'un dosimètre, d'une électrode et d'un godet.

- MODE OPERATOIRE :
Peser 0,8 g de « MONTELUKAST » et verser le à l’intérieure du godet de titrage.

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Après appréciation du volume du réactif utilisé pour neutraliser toute l’eau présente
dans l’échantillon, la teneur en eau est calculée directement par le Karl-Fischer.
La teneur en eau de l’échantillon ne doit pas dépasser 4%.

3.1.2. Tests pharmaco-techniques :

Les différents essais pharmaco-techniques ont été réalisés sur trois lots différents,
selon des techniques découlant de la Pharmacopée Européenne « Ph Eur » et la
Pharmacopée Américaine « USP ».

3.1.2.1. Dureté radiale :

Le test de dureté permet de s’assurer que les comprimés non enrobés présentent
une résistance mécanique suffisante pour ne pas se briser lors de leurs manipulations
ou d’étapes de production ultérieures. La dureté des comprimés est un paramètre qui
influence le délitement, pour cela il doit être contrôlé à intervalle de temps régulier au
cours de la compression pour ajuster la force de compression si nécessaire.

- Appareillage :
Il est constitué de 2 mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant vers l’autre. La
surface plane des mâchoires est perpendiculaire au sens du déplacement. La surface
d’écrasement des mâchoires est plane et plus grande que la zone de contact avec le
comprimé. L’appareil est étalonné à l’aide d’un système précis à 1 newton près. [29]
[30]
 53

- Mode opératoire :
Placer le comprimé entre les mâchoires en tenant compte, le cas échéant, de sa
forme, de la barre de cassure et de la gravure. Pour chaque détermination, orienter le
comprimé de la même façon par rapport à la direction d’application de la force.
Effectuer la mesure sur 10 comprimés, en prenant soin d’éliminer tout débris de
comprimé avant chaque détermination. [29] [30]

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

La dureté est exprimée en terme de force, il faut donc exprimer les résultats en
donnant; la valeur moyenne, les valeurs minimales et maximales des forces mesurées,
toutes exprimées en newtons (N).
La dureté d’un comprimé est en fonction de sa formulation qui peut varier d’une
spécialité pharmaceutique à une autre. Pour cette spécialité, la dureté radiale ne doit
être inférieure à 50N et supérieure à 80N.

3.1.2.2. Friabilité :

Le test de friabilité permet de s’assurer que les comprimés non enrobés présentent
une résistance mécanique suffisante, pour que leurs surfaces ne soit pas endommagées
ou ne présentent pas des signes d’abrasion ou de rupture, sous l’effet de toutes les
manipulations (chocs mécaniques, frottements, attrition) qu’ils vont subir jusqu’au
moment de leurs utilisation.

- Appareillage :
Il s’agit d’un tambour rotatif d’un diamètre intérieur de 283 mm à 291 mm et
d’une profondeur de 36 mm à 40 mm, constitué d’un polymère synthétique transparent
à surfaces intérieures polies, et produisant le moins possible d’électricité statique
(figure 13). L’une des faces du tambour est amovible. A chaque rotation, les
comprimés sont projetés du centre du tambour vers la paroi extérieure, par une pale
curviligne de rayon intérieur de 75,5 mm à 85,5 mm. Le tambour est monté sur l’axe
horizontal d’un dispositif d’entraînement dont la vitesse de rotation est de 25 ± 1
tours/minute. Par conséquent, à chaque rotation, les comprimés roulent ou glissent et
tombent sur la paroi ou les uns sur les autres. [29] [30]
 54

Figure 13 : Appareil de détermination de la friabilité des comprimés.

- Mode opératoire :
Dans le cas de comprimés de masse unitaire inférieur ou égal à 650 mg, prélever
un nombre de comprimés entiers correspondant d’aussi près que possible à une masse
de 6,5 g (6,5 g ou plus). Dans le cas de comprimés de masse unitaire supérieure à 650
mg, prélever un échantillon de 10 comprimés entiers. Les comprimés doivent être
soigneusement dépoussiérés avant l'essai. Peser exactement l’échantillon et placer les
comprimés dans le tambour. Procéder à 100 rotations (4 min à 25tours par minute),
puis sorter les comprimés du tambour. Eliminez les poussières libres comme
précédemment, si aucun des comprimés n’est fêlé, fissuré ou cassé, peser-les au
milligramme près. [29] [30]

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

La friabilité est exprimée en termes de perte de masse, et calculée en pourcentage
de la masse initiale des comprimés non enrobés prélevés.

Avec ;
: Friabilité ;
Pi : Poids initial des comprimés ;
Pf : Poids final des comprimés.

La perte de masse ne doit pas dépasser 0,1% de la masse des comprimés soumis à
l’essai.
 55

3.1.2.3. Uniformité de masse :

L’essai d’uniformité de masse des comprimés non enrobés permet de s’assurer

qu’au cours de la fabrication, la répartition du mélange initial de poudre ou de
granulés, en unités de prises (chaque comprimé), a été suffisamment précise et
uniforme pour garantir une même masse et donc une même teneur en principe actif
pour l’ensemble des comprimés d’un même lot.

- Appareillage :
Balance électronique de précision.

- Mode opératoire :
Peser individuellement 20 unités prélevées au hasard et déterminer la masse
moyenne.

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

La masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter de la masse
moyenne d’un pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le tableau ci-
dessous (tableau), mais la masse d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de
ce pourcentage.

Tableau 10 : Critères d’acceptation des résultats de l’essai d’uniformité de masse des

comprimés non enrobés.

Ecart limite en
Forme pharmaceutique Masse moyenne pourcentage de la
masse moyenne (%)
80 mg ou moins 10
Comprimés non enrobés
Plus de 80 mg et moins de 250 mg 7,5
et comprimés pelliculés
250 mg ou plus 5

Afin d’apprécier l’écart des poids des comprimés par rapport à la moyenne, on
calcule Umax (uniformité maximale) et Umin (uniformité minimale) :
 56

Avec :
U max : uniformité maximale ;
U min : uniformité minimale ;
P max : poids maximal d’un comprimé pesé ;
P min : poids minimal d’un comprimé pesé ;
P moy : poids moyen des comprimés pesés.
Pour cette spécialité, la masse moyenne doit être comprise entre 291 mg et 309
mg, avec un écart limite par rapport à la moyenne de ±5%.

3.1.3. Test analytique : Dosage du principe actif dans les comprimés de

SINGASM 5 mg par HPLC :

Doser une espèce chimique en solution, c’est déterminer sa concentration molaire

dans la solution considérée.

- Appareillage :
HPLC.

- Mode opératoire :
Le dosage du principe actif par HPLC est réalisé selon une procédure interne de
HIKMA-PHARMA.

- Préparation de la phase mobile :

La préparation de la phase mobile est la même que celle citée précédemment
(page 48).

- Conditions chromatographiques :
Les conditions chromatographiques sont les mêmes que celles citées
précédemment (page 48).

Un même mode opératoire sera appliqué pour deux substances ; substance à

examiner (l’échantillon), et substance de référence (standard) :

- Préparation du diluant :
La préparation du diluant est la même que celle citée précédemment (page 48).
 57

- Préparation du standard :
La préparation du standard est la même que celle citée précédemment (page 49).

- Préparation de l’échantillon :
Peser individuellement 20 comprimés, puis calculer le poids moyen des
comprimés, peser et transférer complètement 12 comprimés dans une fiole sombre de
250 ml et ajouter 150 ml de diluant, soniquer pendant 30 min. Compléter au volume
avec le diluant, bien mélanger. Filtrer à travers un filtre à membrane de 0,45 µm,
remplir la vial.
Pour chaque lot, deux solutions d’échantillons seront préparées, et injectées deux
fois au niveau de l’HPLC.

- Vérification du système :
La vérification du système est la même que celle citée précédemment (page 49).

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Le pourcentage du principe actif « MONTELUKAST » présent dans les
comprimés est calculé selon l'équation suivante :

D(%) =
Avec ;
D : Le dosage du principe actif dans l’échantillon examiné exprimé en pourcentage ;
S échantillon : La surface du pic du principe actif correspondant à l’échantillon
examiné ;
S standard : La surface du pic du principe actif correspondant à la solution standard ;
C standard : La concentration en mg/ml du principe actif dans la solution standard ;
C échantillon : La concentration en mg/ml du principe actif dans l’échantillon examiné.

Sachant que :
C std = et C échantillon =
Avec ;
M : La masse du principe actif utilisé dans la solution standard ;
V : Le volume du diluant utilisé ;
P : La pureté (%) ;
M : La masse des 12 comprimés utilisés dans la solution échantillon.
P moy : poids moyen des 12 comprimés pesés.
Le taux de dosage doit être supérieur à 90,0% et inférieur à 110 ,0%.
 58

3.2. Résultats et discussions :

3.2.1. Résultats des tests physico-chimiques :

3.2.1.1. Caractères organoleptiques :

3.2.1.1.1. Aspect :
Poudre blanche ou presque blanche, hygroscopique.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.1.1.2. Solubilité :
- Facilement soluble dans l’eau.
- Facilement soluble dans le chlorure de méthyléne.
- Facilement soluble à très soluble dans l’éthanol à 96%.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.1.2. Identification du principe actif :

3.2.1.2.1. Identification par spectrophotométrie d’absorption dans

l’infrarouge (IR) :

La figure 14 présente les spectres d’infrarouge de la substance de référence (standard)

et de la substance à examiner (échantillon).

Figure 14 : Spectres d’absorption dans l’IR de la substance de référence et la

substance à examiner.
 59

La comparaison des deux spectres montre une ressemblance d’allure et ceci à

91%, les principaux pics de la substance de référence sont identique avec ceux de la
substance à examinée.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.1.2.2. Identification par HPLC :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à l’annexe
IV.
 Le RSD est de 0,14 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,1 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 15750 (supérieur à 4000).

- Résultats :
La figure 15 présente le pic obtenu par HPLC de la substance de référence
(standard) et la figure 16 présente le pic obtenu par HPLC de la substance à examiner
(échantillon).

Figure 15 : Chromatogramme de la substance de référence (standard).

 60

Figure 16 : Chromatogramme de la substance à examiner (échantillon).

La comparaison des deux pics montre que le pic obtenu avec la solution de
l’échantillon, a le même temps de rétention que le pic obtenu avec la solution de
référence (± 10%). On remarque aussi une ressemblance d’allure des deux pics.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.1.2.3. Réaction colorimétrique : Identification du sodium :

Formation d’un précipité blanc et dense.

De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.1.2.4. Test des métaux lourds :

- La coloration de la tache due à la solution témoin présente une coloration brune

par rapport à la tache due à la solution blanc.
- La coloration de la tache due à la solution contrôle est aussi intense que la
coloration de la solution témoin.
- La coloration brune de la tache due à la solution à examiner est moins intense
que celle de la tache due à la solution témoin.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.
 61

3.2.1.3. Essais limites : Test de teneur en eau :

- Résultats :

Les résultats obtenus lors du test de teneur en eau, sont représentés dans le
tableau 11 :

Tableau 11 : Résultats du test de teneur en eau.

Masse initial de Masse final de La teneur en eau Norme

Résultats
Montélukast (g) Montélukast (g) (%) (%)
0,7992 0,7860 1,65 <4 conforme

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 11 ; la teneur en eau est de 1,65 %, cette valeur est inférieur à la
limite définit dans ce cas (4 %).
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.2. Tests pharmaco-techniques :

3.2.2.1. Dureté radiale :

- Résultats :
Les résultats du test de dureté radiale effectué sur les comprimés de SINGASM 5
mg, sont illustrés dans le tableau 12 :

Tableau 12 : Résultats du test de dureté radiale.

SINGASM
Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Cp5 Cp6 Cp7 Cp8 Cp9 Cp10 Dmax Dmin Dmoy
5 mg
LOT 1 77 74 71 80 72 69 70 83 68 79 83 68 74,3

LOT 2 72 72 77 83 76 69 71 80 72 73 83 69 74,5

LOT 3 79 76 78 81 73 67 83 78 69 75 83 67 75,9

Avec ;
Cp : comprimé ;
Dmoy : moyenne de la dureté (N) ;
Dmin : minimum de la dureté (N) ;
Dmax : maximum de la dureté (N).
 62

- Interprétations des résultats :

D’après le tableau 13, on remarque que la moyenne (Dmoy) de la dureté radiale
des 3 lots, se situe entre 50 N et 80 N.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.2.2. Friabilité :
- Résultats :

Les résultats du test de friabilité effectué sur les comprimés de SINGASM 5

mg, sont illustrés dans le tableau 13 :

Tableau 13 : Résultats du test de friabilité.

Singasm 5mg LOT 1 LOT 2 LOT 3

Poids initial Pi (mg) 6637,7 6667,82 6680,02
Poids final Pf (mg) 6633,6 6662,71 6674,06
Friabilité (%) 0,06 0,08 0,09

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 13, on remarque que la friabilité des 3 lots est inférieure à 0,1%.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.2.3. Uniformité de masse :

- Résultats :

Les résultats de la masse moyenne et de l’écart par rapport à la moyenne effectué

sur les comprimés de SINGASM 5 mg, sont illustrés dans le tableau 14:

Tableau 14 : Résultats de la masse moyenne et de l’écart par rapport à la moyenne.

Poid moyen Pmax P min Umax Umin
Singasm 5mg Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Cp5
(mg) (mg) (mg) (%) (%)
Poids (mg) 298,9 304,6 299,3 298 303,2

Singasm 5mg Cp6 Cp7 Cp8 Cp9 Cp10

Poids (mg) 299,7 299,9 301,9 298,2 302,8

Singasm 5mg Cp11 Cp12 Cp13 Cp14 Cp15 300,5 304,6 297,8 1,35 -0,91

Poids (mg) 297,8 299,9 300,6 301,8 301,6

Singasm 5mg Cp16 Cp17 Cp18 Cp19 Cp20

Poids (mg) 299,2 300,5 302,2 298,1 301,8
 63

Avec ;
Pmin : Le poids minimum des 20 comprimés testés en mg ;
Pmax : Le poids maximum des 20 comprimés testés en mg ;
Pmoy : Le poids moyen des 20 comprimés testés en mg.
U max : uniformité maximal en %;
U min : uniformité minimal en % ;

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 14, on remarque que le poids de chaque comprimés de
SINGASM 5 mg est inférieur à 309 mg et supérieure à 291 mg.
D’après le tableau 14, on remarque aussi que les valeurs de U max et celle de Umin,
sont comprise entre -5,0% et +5,0%.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

3.2.3. Test analytique : Dosage du principe actif dans les comprimés de

SINGASM 5 mg par HPLC :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à l’annexe IV.
 Le RSD est de 0,14 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,1 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 15915 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats du dosage du principe actif effectué sur les 20 comprimés de
SINGASM 5 mg, sont illustrés dans le tableau 15:

Tableau 15 : Résultats du dosage du principe actif « MONTELUKAST » dans le

SINGASM 5 mg par HPLC.

Dosage du principe actif "MONTELUKAST" dans le SINGASM 5

mg par HPLC
Lots Moyenne (%) Moyenne (mg) σ (%) RSD (%)
Lot 1 104,30 5,22 0,04 0,69
Lot 2 105,04 5,25 0,01 0,24
Lot 3 105,54 5,28 0,01 0,26

NOTE : Le détail des calculs du tableau 15, sont cités à l’annexe VI.
 64

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 15, on remarque que le pourcentage du dosage du principe actif
« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg, se situe entre 90% et
110% (entre 4,5 mg et 5,5 mg) et RSD ≤3%.
De ce fait on peut conclure que ce résultat est conforme aux normes.

4. Validation de la méthode de dosage :

4.1. Méthodes employées :

4.1.1. Spécificité :
Pour démonter la spécificité de la méthode utilisée, on doit démonter que cette
dernière permet de faire la distinction entre la substance à analyser, c'est-à-dire, le
principe actif « MONTELUKAST », et les substances supposées interférer avec cette
dernière, c'est-à-dire, le solvant dans le quel ce principe actif sera dissous (milieu de
dissolution) et le placebo (ensemble des excipients et substances entrant dans la
formulation du médicament, à l’exception du principe actif).

- Appareillage :
HPLC.

- Mode opératoire :
Ce test est réalisé selon une procédure interne de HIKMA-PHARMA, inspirée de
la Pharmacopée Européenne « Ph Eur » et la Pharmacopée Américaine « USP ».
La spécificité de la méthode sera évaluée pour les différents milieux de
dissolution.

 Préparation des solvants (milieux de dissolution) :

La préparation des milieux de dissolution est la même que celle citée (page 80),
filtrer à l’aide d’un filtre à membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

 Préparation de la solution placebo :

Dans une fiole de 50 ml, transférer 16,38 mg de placebo, et compléter au volume
avec le milieu de dissolution, bien mélanger, filtrer à l’aide d’un filtre à membrane de
0,45 µm et remplir la vial.
 65

 Préparation du standard :
La préparation du standard est la même que celle citée (page 80), filtrer à l’aide
d’un filtre à membrane de 0,45 µm et remplir la vial.
Ces solutions sont ensuite analysés à l’aide de l’HPLC, avec la phase mobile, les
conditions chromatographiques et la vérification du système citées (page 80).

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Le pic du principe actif « MONTELUKAST » ne devra pas présenter
d’interférence avec le solvant, et un taux d’interférence n’excédant pas les 2 % avec la
solution placebo.

4.1.2. Linéarité :

La linéarité d’une méthode analytique, permet de démontrer la capacité, à

l’intérieur d’un certain intervalle, d’obtenir des résultats de mesure directement
proportionnels à la concentration (quantité) en substance de l’échantillon analysé.
Afin d’évaluer la linéarité de la méthode de dosage, il faudra choisir au moins
cinq concentrations de solution, dont au moins une inférieure à 80 % de la
concentration de la solution mère et une supérieure à 120 % de la concentration de la
solution mère.

- Appareillage :
HPLC.

- Mode opératoire :
Ce test est réalisé selon une procédure interne de HIKMA-PHARMA, inspirée de
la Pharmacopée Européenne « Ph Eur » et la Pharmacopée Américaine « USP ».
La linéarité de la méthode sera évaluée pour les différents milieux de dissolution.

 Préparation des milieux de dissolution :

La préparation des milieux de dissolution est la même que celle citée (page 80).

 Préparation de la solution stock :

Dans une fiole sombre de 100 ml, transférer 57,57 mg de Montélukast sodium
(équivalent à 55,5 mg de « MONTELUKAST »), ajouter 70 ml de méthanol, soniquer
pendant 10 min, compléter au volume avec le méthanol.
Transférer 5 ml de cette solution dans une fiole sombre de 50 ml et compléter au
volume avec le méthanol.
 66

A partir de cette solution, six niveaux de concentration sont préparées

correspondant à : 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200% de la solution mère :

 Préparation de la solution 25 % :
Dans une fiole sombre de 100 ml, transférer 2.5 ml de la solution stock, compléter
au volume avec le milieu de dissolution, mélanger puis filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

 Préparation de la solution 50 % :
Dans une fiole sombre de 100 ml, transférer 5 ml de la solution stock, compléter
au volume avec le milieu de dissolution, mélanger puis filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

 Préparation de la solution 75 % :
Dans une fiole sombre de 100 ml, transférer 7.5 ml de la solution stock, compléter
au volume avec le milieu de dissolution, mélanger puis filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

 Préparation de la solution 100 % :

Dans une fiole sombre de 50 ml, transférer 5 ml de la solution stock, compléter au
volume avec le milieu de dissolution, mélanger puis filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

 Préparation de la solution 150 % :

Dans une fiole sombre de 50 ml, transférer 7.5 ml de la solution stock, compléter
au volume avec le milieu de dissolution, mélanger puis filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

 Préparation de la solution 200 % :

Dans une fiole sombre de 50 ml, transférer 10 ml de la solution stock, compléter
au volume avec le milieu de dissolution, mélanger puis filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

Ces solutions sont ensuite analysées à l’aide de l’HPLC, avec la phase mobile,
les conditions chromatographiques et la vérification du système citées (page 80).
 67

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Les résultats d’essais obtenus exprimés en termes de surface sous la courbe avec
les concentrations d’échantillons correspondantes se traduisent en une droite dont la
linéarité est confirmée par le calcul d’un coefficient de corrélation qui doit être
supérieur ou égal à 0.99, ce dernier traduit la proportionnalité entre les résultats et les
concentrations correspondantes.

4.1.3. Précision :

La précision d'une méthode est le degré d'accord entre les résultats obtenus lors
d'essais différents. Elle est généralement représentée par le coefficient de variation
RSD (écart type relatif) calculé après avoir appliqué la méthode complète de façon
répétée à un certain nombre d'échantillons identiques prélevés sur le même lot
homogène de produit à analyser.
Ce test permettra donc de démontrer l’aptitude d’un système à la précision, c'est-
à-dire peu importe l’analyste, l’équipement, la période, ou le laboratoire utilisés dans
l’analyse, les mesures conduisent aux mêmes résultats, ce qui approuve la fidélité du
système.

- Appareillage :
HPLC.

- Mode opératoire :
Ce test est réalisé selon une procédure interne de HIKMA-PHARMA, inspirée de
la Pharmacopée Européenne « Ph Eur » et la Pharmacopée Américaine « USP ».
La précision de la méthode sera évaluée pour les différents milieux de dissolution.

 Préparation des milieux de dissolution :

La préparation des milieux de dissolution est la même que celle citée (page 80).

 Préparation de la phase mobile :

La préparation de la phase mobile est la même que celle citée (page 80).

 Préparation du standard :
La préparation du standard est la même que celle citée (page 80).

Cette solution est ensuite analysée par HPLC, injecter six fois la solution
standard dans les conditions chromatographiques citée (page 80).
 68

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

La mesure de la précision s’exprime en termes d’infidélité et est calculée à partir
de l’écart type des résultats et de la moyenne des essais (calcule du RSD) selon la
formule suivante :

Le RSD (relatif aux six injections) doit être inférieur à 2%.

Le facteur de symétrie du pic dû à « MONTELUKAST » doit être inférieur à 2.
Le nombre de plateau théorique doit dépasser 4000.

4.1.4. Exactitude :

Il convient d’évaluer l’exactitude sur la base d’au moins 9 déterminations, avec au

minimum 3 concentrations.

- Appareillage :
HPLC.

- Mode opératoire :
Ce test est réalisé selon une procédure interne de HIKMA-PHARMA, inspirée de
la Pharmacopée Européenne « Ph Eur » et la Pharmacopée Américaine « USP ».
L’exactitude de cette méthode sera démontée pour les différents milieux de
dissolution, on utilisant les trois concentrations suivantes : 50%, 100% et 150% (pour
chaque concentration préparer trois solutions).

 Préparation des milieux :

La préparation des milieux de dissolution est la même que celle citée (page 80).

 Préparation du standard :
La préparation du standard est la même que celle citée (page 80).

 Préparation de la solution :
La préparation de la solution stock est la même que celle citée (page 80).

 Préparation de la solution 50 % :
Dans une fiole sombre de 50 ml, transférer 16,38 mg de placebo, ajouter 2,5 ml de
solution stock, compléter au volume avec le milieu, filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.
 69

 Préparation de la solution 100 % :

Dans une fiole sombre de 50 ml, transférer 16,38 mg de placebo, ajouter 5 ml de
solution stock, compléter au volume avec le milieu, filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.

 Préparation de la solution 150 % :

Dans une fiole sombre de 50 ml, transférer 16,38 mg de placebo, ajouter 7,5 ml
de solution stock, compléter au volume avec le milieu, filtrer à l’aide d’un filtre à
membrane de 0,45 µm et remplir la vial.
Ces solutions sont ensuite analysées à l’aide de l’HPLC (chaque solution sera
injectée deux fois), avec la phase mobile, les conditions chromatographiques et la
vérification du système citées (page 80).

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

L’exactitude est exprimée en pourcentage de récupération calculé selon la
formule suivante :
%
Avec ;
S échantillon : La surface du pic du principe actif correspondant à l’échantillon
examiné ;
S standard : La surface du pic du principe actif correspondant à la solution standard ;
C standard : La concentration en % du principe actif dans la solution standard ;
C échantillon : La concentration en % du principe actif dans l’échantillon examiné.
L’intervalle de confiance devra être comprendre le entre 100 %.

4.2. Résultats et discussions :

4.2.1. Spécificité :

4.2.1.1. Tampon HCl pH = 1,2 :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à
l’annexe VII:
 Le RSD est de 1,43 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,1 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 4285 (supérieur à 4000).
 70

- Résultats :
La figure 17 présente le pic obtenu par HPLC de la solution standard, la figure 18
présente le pic obtenu par HPLC du solvant (tampon HCl) et la figure 19 présente le
pic obtenu par HPLC de la solution placebo.

Figure 17 : Chromatogramme obtenu avec la solution standard.

Figure 18 : Chromatogramme obtenu avec le solvant (tampon HCl).

 71

Figure 19 : Chromatogramme obtenu avec la solution placebo.

- Interprétation des résultats :

La comparaison des trois figures montre que le pic du principe actif
« MONTELUKAST », obtenu avec la solution standard, ne présente pas t’interférence
avec les pics obtenus avec le solvant et la solution placebo.
De ce fait on conclu que la méthode de dosage du « MONTELUKAST » dans les
comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2 est spécifique.

4.2.1.2. Tampon acétate pH = 4,5 :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à l’annexe
VIII:
 Le RSD est de 0,04 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,13 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 6077 (supérieur à 4000).

- Résultats :
La figure 20 présente le pic obtenu par HPLC de la solution standard, la figure 21
présente le pic obtenu par HPLC du solvant (tampon acétate) et la figure 22 présente le
pic obtenu par HPLC de la solution placebo.
 72

Figure 20 : Chromatogramme obtenu avec la solution standard.

Figure 21 : Chromatogramme obtenu avec le solvant (tampon acétate).

Figure 22 : Chromatogramme obtenu avec la solution placebo.

 73

- Interprétation des résultats :

La comparaison des trois figures montre que le pic du principe actif
« MONTELUKAST », obtenu avec la solution standard, ne présente pas t’interférence
avec les pics obtenus avec le solvant et la solution placebo.
De ce fait on conclu que la méthode de dosage du « MONTELUKAST » dans les
comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5 est spécifique.

4.2.2. Linéarité :

4.2.2.1. Tampon HCl :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à
l’annexe VII:
 Le RSD est de 1,43 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,1 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 4285 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats obtenus lors de l’évaluation de la linéarité de la méthode de dosage
du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2 sont
illustrés dans le tableau 16 :

Tableau 16 : Résultats de la linéarité de la méthode de dosage du « MONTELUKAST » dans

les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2.

La solution Concentration (mg/ml) Surface du pic

Solution 25 % 0,001110 40651
Solution 50 % 0,002220 72370
Solution 75 % 0,003330 111187
Solution 100 % 0,004440 147993
Solution 150 % 0,006660 224747
Solution 200 % 0,008880 299586

La figure 23 présente la droite des résultats de l’évaluation de la linéarité de la

méthode de dosage du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg
à pH = 1,2.
 74

350000

300000

250000 y = 3E+07x
R² = 0,9996
Surface du pic

200000

150000 SINGASM 5 mg

100000

50000

0
0,000000 0,002000 0,004000 0,006000 0,008000 0,010000
concentrations (mg/ml)

Figure 23 : Linéarité du SINGASM 5 mg à pH = 1,2.

- Interprétation des résultats :

D’après la figure 23, on remarque que le coefficient de corrélation pour la droite de
la linéarité de la méthode de dosage du « MONTELUKAST » dans les comprimés de
SINGASM 5 mg à pH = 1,2 est de 0,9996 (supérieur à 0.99).
De ce fait on peut conclure que la méthode de dosage du « MONTELUKAST »
dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2 est linéaire.

4.2.2.2. Tampon acétate pH = 4,5 :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à l’annexe
VII :
 Le RSD est de 0,04 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,13 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 6077 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats obtenus lors de l’évaluation de la linéarité de la méthode de dosage
du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5 sont
illustrés dans le tableau 17 :
 75

Tableau 17 : Résultats de la linéarité de la méthode de dosage du « MONTELUKAST »

dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5.

La solution Concentration (mg/ml) Surface du pic

Solution 25 % 0,001110 40651
Solution 50 % 0,002220 72370
Solution 75 % 0,003330 111187
Solution 100 % 0,004440 147993
Solution 150 % 0,006660 224747
Solution 200 % 0,008880 299586

La figure 24 présente la droite des résultats de l’évaluation de la linéarité de la

méthode de dosage du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg
à pH = 4,5.

400000
350000
300000
y = 3E+07x
Surface du pic

250000 R² = 0,9968
200000 SINGASM 5 mg
150000
100000
50000
0
0,000000 0,002000 0,004000 0,006000 0,008000 0,010000 0,012000
Concentrations (mg/ml)

Figure 24 : Linéarité du SINGASM 5 mg à pH = 4,5.

- Interprétation des résultats :

D’après la figure 24, on remarque que le coefficient de corrélation pour la droite
de la linéarité de la méthode de dosage du « MOTELUKAST » dans les comprimés de
SINGASM 5 mg à pH = 4,5 est de 0,9968 (supérieur à 0.99).
De ce fait on peut conclure que la méthode de dosage du « MONTELUKAST »
dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5 est linéaire.
 76

4.2.3. Précision :

4.2.3.1. Tampon HCl pH = 1,2 :

- Résultats :
Les résultats obtenus lors de l’évaluation de la précision de la méthode de dosage
du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2, sont
illustrés dans le tableau 18 :

Tableau 18 : Résultats de la précision de la méthode de dosage du

« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2.

Système précision du SINGAMS 5 mg pH = 1.2

Injection du Surface du Facteur de Nombre de plateau
standard pic symétrie théorique
ère
1 injection 185966 1,1 4324
2 ème injection 185293 1,1 4319
3 ème injection 184686 1,1 4318
4 ème injection 183391 1,1 4332
5 ème injection 181282 1,1 4353
6 éme injection 179166 1,1 4469
Moyenne 183297,3 1,1 4353
Ecart type 2614,2 0 59
RSD (%) 1,43 0 1,34

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 18, on remarque que :
 Le RSD est de 1,43 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,1 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 4353 (supérieur à 4000).
De ce fait on peut conclure que la précision de la méthode de dosage du «
MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2 est
satisfaisante.

4.2.3.2. Tampon acétate pH = 4,5 :

- Résultats :
Les résultats obtenus lors de l’évaluation de la précision de la méthode de dosage
du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5, sont
illustrés dans le tableau 19 :
 77

Tableau 19 : Résultats de la précision de la méthode de dosage du

« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5.

Système précision du SINGAMS 5 mg pH = 4,5

Injection du standard Surface du pic Facteur de symétrie Nombre de plateau théorique
1 ère injection 180420 1,13 6123
ème
2 injection 180486 1,13 6096
ème
3 injection 180363 1,13 6102
ème
4 injection 180293 1,13 6090
ème
5 injection 180368 1,13 6089
éme
6 injection 180342 1,13 6104
Moyenne 180378,7 1,13 6101
Ecart type 66,74 0 13
RSD (%) 0,04 0 0,21

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 19, on remarque que :
 Le RSD est de 0,04 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,13 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 6101 (supérieur à 4000).
De ce fait on peut conclure que la précision de la méthode de dosage du «
MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5 est
satisfaisante.

4.2.4. Exactitude :

4.2.4.1. Tampon HCl pH = 1,2 :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à
l’annexe VII :
 Le RSD est de 1,43 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,1 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 4285 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats de l’évaluation de l’exactitude de dosage du « MONTELUKAST »
dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2 sont illustrés dans le tableau 20 :
 78

Tableau 20 : Résultats de l’exactitude de la méthode de dosage du

« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2.

Exactitude du SINGASM 5 mg pH = 1,2

Surface de l'essai Surface STD Pourcentage de récupération (%)
92066 181937 101,21
91924 181937 101,05
91161 181937 100,21
50%
90811 181937 99,83
90644 181937 99,64
90534 181937 99,52
180670 181937 99,30
179694 181937 98,77
179226 181937 98,51
100%
178471 181937 98,09
178639 181937 98,19
178079 181937 97,88
276326 187478 98,26
274858 187478 97,74
273439 187478 97,23
150%
271809 187478 101,87
280278 187478 99,67
278900 187478 101,87
Taux de recouvrement moyen 99,38
Ecart type 1,39
Ecart type moyen 0,37
Intervalle de confiance 98,67 – 100,09

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 20, on remarque que l’intervalle de confiance est de 98,67 % à
100,09 %.
De ce fait on peut conclure que la méthode de dosage du « MONTELUKAST »
dans les comprimés de SINGAMS 5 mg à pH = 1,2 est exacte.

4.2.4.2. Tampon acétate pH = 4,5 :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à l’annexe
VIII :
 Le RSD est de 0,04 % (inférieur à 2%);
 79

 Le facteur de symétrie est de 1,13 (inférieur à 2);

 Nombre de plateau théorique est de 6077 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats de l’évaluation de l’exactitude de dosage du « MONTELUKAST »
dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5 sont illustrés dans le tableau 21 :

Tableau 21 : Résultats de l’exactitude de la méthode de dosage du

« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5.

Exactitude du SINGASM 5 mg PH=4,5

Surface de l'essai Surface STD Pourcentage de récupération (%)

90398 180409 100,21

90306 180409 100,11
90294 180409 100,10
50%
90336 180409 100,15
90206 180409 100,00
89973 180409 99,74
177512 180409 98,39
177624 180409 98,46
177555 180409 98,42
100%
177527 180409 98,40
179494 180409 99,49
179250 180409 99,36
262940 180681 97,02
262657 180681 99,20
271337 180681 100,12
150%
271415 180681 100,15
273465 180681 100,90
273150 180681 100,79
Taux de recouvrement moyen 99,50
Ecart type 0,98
Ecart type moyen 0,24
Intervalle de confiance 99 - 100

- Interprétation des résultats :

D’après le tableau 21, on remarque que l’intervalle de confiance est de 99 % à
100 %.
 80

De ce fait on peut conclure que la méthode de dosage du « MONTELUKAST »

dans les comprimés de SINGAMS 5 mg à pH = 4,5 est exacte.

- Conclusion générale :
D’après l’ensemble des paramètres validés ci-dessous, nous pouvons affirmer
que la méthode de dosage de « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM
5 mg aux pH = 1,2 et pH = 4,5 est exacte, spécifique, précise et linéaire.

5. Test biopharmaceutique : Profil de dissolution :

5.1. Méthodes employées :

Le profil de dissolution est une comparaison entre la cinétique de dissolution

d’un médicament princeps (dans notre cas SINGULAIR 5 mg), et d’un médicament
générique (dans notre cas SINGASM 5 mg), et ce dans des conditions reproduisant les
conditions physiologiques (tractus digestif).
Les milieux utilisés sont :
- pH 1,2 : Tampon HCl ;
- pH 4,5 : Tampon acétate ;
- pH 6,8 : Tampon phosphate.

- Appareillage :
Pour ce test un dissolutest à panier est utilisé (les caractéristiques de l’appareil sont
détaillées au niveau de la page 26).

- Mode opératoire :
Le profil de dissolution est réalisé selon une procédure interne de HIKMA-
PHARMA, inspirée de la Pharmacopée Européenne « Ph Eur » et la Pharmacopée
Américaine « USP ».

 Préparation des milieux de dissolution :

 Tampon HCl : pH = 1,2 :
Dans une fiole de 1000 ml, transférer 250 ml de solution de chlorure de potassium
KCl 0.2 M (14.91g chlorure de potassium dans une fiole de 1000 ml et compléter au
volume avec de l'eau purifiée), ajouter 425 ml de HCl 0,2 M (16.6ml de HCl à 37%
dans une fiole de 1000 ml et compléter au volume avec de l'eau purifiée) et compléter
au volume avec de l'eau purifiée, ajouter 1% de SLS.
 81

 Tampon acétate : pH = 4,5 :

Dans une fiole de 1000 ml, transférer 2.99 g d’acétate de sodium trihydrate
NaC2H3O2.3H2O (équivalent à 1,80 g d’anhydres NaC2H3O2 d’acétate de sodium
avec 850 ml d'eau purifiée). Ajouter 1,6 ml d'acide acétique pur (D = 1,0499)
équivalent à 14 ml d'acide acétique 2 N (114,4 ml d'acide acétique pur dans une fiole
de 1000 ml, compléter au volume avec de l'eau purifiée) et compléter au volume avec
de l'eau purifiée, ajouter 1% de SLS.

 Préparation de la phase mobile :

Dans une fiole de 1000 ml, dissoudre 3,85 g d’acétate d’ammonium anhydre,
compléter au volume avec de l’eau purifiée. Ajuster le pH à 3,5±0,05 avec de l’acide
acétique glacial.
Prendre 50 ml de la solution préparée précédemment, et mélanger avec 950 ml de
méthanol, filtrer à travers un filtre à membrane de 0,45 µm et dégazer.

 Préparation du standard :
Dans une fiole sombre de 100 ml, transférer 57,57 mg de Montélukast sodium
(équivalent à 55,5 mg de « MONTELUKAST »), ajouter 70 ml de méthanol, soniquer
pendant 10 min, compléter au volume avec le méthanol.
Transférer 5 ml de cette solution dans une fiole sombre de 50 ml et compléter au
volume avec le méthanol.
Transférer encore une fois 5 ml de cette solution dans une fiole sombre de 50 ml
et compléter au volume avec le milieu de dissolution.

Le profil de dissolution a été réalisé sur les deux produits, générique SINGASM
5mg et princeps SINGULAIR 5 mg, dans les deux milieux cités
précédemment, suivant les étapes suivantes :
 Remplir les 12 récipients du dissolutest avec le milieu correspondant, à un
volume de 900 ml, une température de 37°±0,5°c, et une vitesse d’agitation de
50 tour/min ;
 Vérifier à l’aide d’un thermomètre que la température du milieu à l’intérieur
des récipients est de 37°±0,5°c ;
 Déposer un comprimé au fond de chaque panier, plonger le panier dans le
récipient et laisser agiter ;
 Après 15 min d’agitation, prélever manuellement 5 ml de chaque récipient a
l’aide des seringues ;
 Filtrer chaque prélèvement dans des vials numérotées de 1 à 12 à l’aide d’un
filtre à membrane de 0,45 µm ;
 82

 Répéter l’opération à 30,45 et 60min.

Ces prélèvements sont ensuite analysés à l’aide de l’HPLC, avec les

conditions chromatographiques et la vérification du système suivant :

 Conditions chromatographiques :
Les conditions chromatographiques sont les suivantes :
Colonne : Inertsil ODS-4 (25 cm x 4,6 mm) 5 µm
Volume d’injection : 20 µl
Longueur d’onde : 280 nm
Débit : 1,5 ml/min
Température de la colonne : 30°C.

Procéder tout d’abord au conditionnement de la colonne avec la phase mobile, le

débit et la température préconisé dans la monographie (conditions
chromatographiques); la colonne est dite conditionnée lorsque l’on obtient une ligne
de base stable.

 Vérification du système :
Avant chaque analyse par HPLC, injecter cinq fois la solution standard pour
vérifier la fiabilité du système (appareil):
 L’écart type relatif à la surface du pic dû à « MONTELUKAST » dans les
cinq injections répétées de la solution standard doit être inférieur à 2%.
 Le facteur de symétrie du pic dû à « MONTELUKAST » dans solution
standard et l’échantillon doit être inférieur à 2.
 Le nombre de plateau théorique doit dépasser 4000.

- Expression des résultats et critères d’acceptation :

Les résultats sont exprimés en pourcentage du principe actif dissout, présent dans
les différents milieux, aux différents temps, selon la formule suivante :

%
Avec ;
S échantillon : La surface du pic du principe actif correspondant à l’échantillon
examiné ;
S standard : La surface du pic du principe actif correspondant à la solution standard ;
C standard : La concentration en mg/ml du principe actif dans la solution standard ;
C échantillon : La concentration en mg/ml du principe actif dans l’échantillon examiné.
 83

Sachant que :
C std = Fd et C échantillon =
Avec ;
C std : La concentration en mg/ml du principe actif dans la solution standard ;
M : La masse du principe actif utilisé dans la solution standard ;
Fd : Le facteur de dilution ;
v : Le volume de la solution standard ;
P : La pureté (%) ;
Céchantillon : La concentration en mg/ml du principe actif dans la solution échantillon ;
V : Le volume du milieu de dissolution.

- Comparaison des profils de dissolution :

Pour comparer des profils de dissolution in vitro, on utilise un modèle
mathématique appelé « facteur de similitude » ou « f2 », dont la formule est la
suivante :
2 -0,5
] *100}

Avec ;
n : Nombre de points ;
Rt : Pourcentage de dissolution du médicament princeps au temps t ;
Tt : Pourcentage de dissolution du médicament générique au temps t.

Deux profils de dissolution sont dits similaires si le se situe entre 50 et 100,

mais si le taux de libérations du principe actif est supérieure ou égalé à 85% aux bout
de 15min, le calcule de n’est pas nécessaire et les deux profils de dissolution sont
similaire.

5.2. Résultats et discussion :

5.2.1. SINGASM 5 mg :

5.2.1.1. Tampon HCl pH = 1,2 :

- Vérification du système :

Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à

l’annexe IX :
 Le RSD est de 0,16 % (inférieur à 2%);
 84

 Le facteur de symétrie est de 1,2 (inférieur à 2);

 Nombre de plateau théorique est de 5204 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats de la dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 1,2 sont illustrés dans le
tableau 22 :

Tableau 22 : Résultats du profil de dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 1,2.

Profil de dissolution du SINGASM 5mg PH = 1,2

Temps (min) Moyenne (%) σ (%) RSD (%)
0 0 0 0
15 72,11 3,21 4,46
30 71,85 4,38 6,1
45 76,96 2,5 3,25
60 75,34 5,53 7,34

Avec ;
RSD : Ecart type relatif en pourcentage.
σ: Ecart type en pourcentage.

La figure 25 illustre la représentation graphique des résultats de la cinétique de

dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 1,2.
100
Moyenne de taux de libération du principe

90
80
70
60
actif (%)

50
40 SINGASM 5 mg
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (min)

Figure 25 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 1,2.

 85

5.2.1.2. Tampon acétate pH = 4,5 :

Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à

l’annexe X ;
 Le RSD est de 0,9 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,0 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 4129 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats de la dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 4,5 sont illustrés dans
le tableau 23 :

Tableau 23 : Résultats du profil de dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 4,5.

Profil de dissolution du SINGASM 5mg pH = 4,5

Temps (min) Moyenne (%) σ (%) RSD (%)

0 0 0 0
15 43,47 2,08 4,77
30 55,69 2,77 4,98
45 57,84 2,35 4,06
60 58 2,6 4,49

Avec ;
RSD : Ecart type relatif en pourcentage.
σ: Ecart type en pourcentage.

La figure 26 illustre la représentation graphique des résultats de la cinétique de

dissolution du SINGASM 5 mg à pH = 4,5.
 86

100
90
Moyenne de taux de libération du principe 80
70
60
50
40 SINGASM 5 mg
actif (%)

30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (min)

Figure 26 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGASM 5 mg à pH = 4,5.

5.2.2. SINGULAIR 5 mg :

5.2.2.1. Tampon HCl pH = 1,2 :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à l’annexe
XI :
 Le RSD est de 0,06 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,2 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 5204 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats de la dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 1,2 sont illustrés
dans le tableau 24 :

Tableau 24 : Résultats du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 1,2.

Profil de dissolution du SINGULAIR 5mg PH = 1,2

Temps (min) Moyenne (%) σ (%) RSD (%)
0 0 0 0
15 84,72 7,44 8,78
30 82,95 7,05 8,5
45 80,98 5,08 6,27
60 76,59 3,98 5,19
 87

Avec ;
RSD : Ecart type relatif en pourcentage.
σ: Ecart type en pourcentage.

La figure 27 illustre la représentation graphique des résultats de la cinétique de

dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 1,2.

100
90
80
Moyenne de taux de libération du

70
60
principe actif (%)

50
40 SINGULAIR 5 mg
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (min)

Figure 27 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGULAIR 5 mg à pH = 1,2.

5.2.2.2. Tampon acétate pH = 4,5 :

- Vérification du système :
Les résultats obtenus lors de la vérification du système, sont détaillés à l’annexe
XII :
 Le RSD est de 0,06 % (inférieur à 2%);
 Le facteur de symétrie est de 1,0 (inférieur à 2);
 Nombre de plateau théorique est de 4208 (supérieur à 4000).

- Résultats :
Les résultats de la dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 4,5 sont illustrés
dans le tableau 25 :
 88

Tableau 25 : Résultats du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 4,5.

Profil de dissolution du SINGULAIR 5mg PH = 4.5

Temps (min) Moyenne (%) σ (%) RSD (%)
0 0 0 0
15 53,65 3,44 6,4
30 53,35 3,44 6,45
45 53,07 3,36 6,33
60 52,8 3,41 6,46

Avec ;
RSD : Ecart type relatif en pourcentage.
σ: Ecart type en pourcentage.

La figure 28 illustre la représentation graphique des résultats de la cinétique

dissolution du SINGULAIR 5 mg à pH = 4,5.

100
90
80
Moyenne de taux de libération du principe

70
60
50
SINGULAIR 5 mg
actif (%)

40
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (min)

Figure 28 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGULAIR 5 mg à pH = 4,5.

6. Comparaison des profils de dissolution :

On procède à la comparaison des profils de dissolution in vitro, entre le

médicament princeps SINGULAIR 5 mg et le médicament générique SINGASM 5
mg, et ceci pour deux milieux de dissolution.
 89

6.1. Comparaison du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg et

SINGASM 5 mg à pH = 1,2 :

- Résultats :
Les résultats de l’étude comparative du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg
et SINGASM 5 mg à pH=1,2 sont illustrés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 26 : Comparaison du profil de dissolution de SINGULAIR 5 mg et

SINGASM 5 mg à pH=1,2
SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg à pH = 1,2
Temps SINGULAIR 5 mg SINGASM 5 mg
delta d2
(min) Référence Hikma
0 0 0 0 0
15 84,72 72,11 12,61 159,01
30 82,95 71,85 11,1 123,21
45 80,98 76,96 4,02 16,16
60 76,59 75,34 1,25 1,57
325,24 296,26 28,98 299,95
f2 = 52,98%
n=4

La figure 29 illustre la représentation graphique des résultats de la comparaison

de la cinétique de dissolution du SINGASM 5 mg et SINGULAIR 5mg à pH=1,2.
100
90
Moyenne de taux de liberation du principe

80
70
60
50
SINGASM 5mg
40
actif (%)

SINGULAIR 5mg
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (min)

Figure 29 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGULAIR 5 mg et

SINGASM 5 mg à pH = 1,2.
 90

- Interprétation des résultats :

D’après la figure 30, on remarque qu’au bout de 15min, 84.72% de SINGULAIR
5 mg est dissout, alors que, seulement 72.11% de SINGASM 5 mg est dissout.
De ce fait on peut conclure que la dissolution de SINGULAIR 5 mg est plus
rapide que celle du SINGASM 5 mg.

6.2. Comparaison du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg et

SINGASM 5 mg à pH = 4,5 :

- Résultats :
Les résultats de l’étude comparative du profil de dissolution du SINGULAIR 5 mg
et SINGASM 5 mg à pH=4.5 sont illustrés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 27 : Comparaison du profil de dissolution de SINGULAIR 5 mg et

SINGASM 5 mg à pH = 4.5

SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg à PH = 4,5

Temps SINGULAIR 5 mg SINGASM 5 mg
delta d2
(min) Référence Hikma
0 0 0 0 0
15 53,65 43,47 10,18 103,6324
30 53,35 55,69 2,34 5,4756
45 53,07 57,84 4,77 22,7529
60 52,8 58 5,2 27,04
212,87 215 22,49 158,9009
f2 = 59.75%
n=4

La figure 30 illustre la représentation graphique des résultats de la comparaison de la

cinétique de dissolution du SINGASM 5 mg et SINGULAIR 5 mg à pH = 4.5.
 91

70

Moyenne de taux de libération du principe actif 60

50

40

SINGASM 5mg
30
(%)

SINGULAIR 5mg
20

10

0
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (min)

Figure 30 : Cinétique de dissolution des comprimés de SINGULAIR 5 mg et

SINGASM 5 mg à pH = 4,5.

- Interprétation des résultats :

D’après la figure 30, on remarque qu’au bout de 15min, 53.65% de SINGULAIR
5 mg est dissout, alors que, seulement 43.47% de SINGASM 5 mg est dissout.
De ce fait on peut conclure que la dissolution de SINGULAIR 5 mg est plus
rapide que celle du SINGASM 5 mg.

6.3. Facteur de similitude (f2) :

Les résultats du calcul du f2 correspondant à la comparaison des profils de

dissolution de SINGULAIR 5 mg et SINGASM 5 mg à pH = 1.2 et pH = 4.5 sont
illustrés dans le tableau 28 :

Tableau 28 : Résultats du calcul du f2.

Milieux Résultats de f2 (%)

Tampon HCl :
f2 = 52.98
PH = 1,2
Tampon acétate :
f2 = 59.75
PH = 4,5
 92

- Normes :
 Si : f2 = 100 ; donc les deux profils sont identiques ;
 Si : 50 ≤ f2 ≤ 100 ; donc les deux profils sont similaires ;
 Si : f2 = 0 ; donc les deux profils sont non similaires.

- Interprétation des résultats :

 Tampon HCl pH = 1,2 :
D’après le tableau 28, on remarque que le f2 est de 52.98%, donc supérieur à 50%
et inférieur à 100%.
De ce fait on peut conclure que les profils de dissolution de SINGULAIR 5 mg et
SINGASM 5 mg à pH = 1.2 sont similaires.

 Tampon acétate pH = 4,5 :

D’après le tableau 28, on remarque que le f2 est de 59.75%, donc supérieur à 50%
et inférieur à 100%.
De ce fait on peut conclure que les profils de dissolution de SINGULAIR 5 mg et
SINGASM 5 mg à pH = 4.5 sont similaires.

Donc le médicament générique SINGASM 5 mg présente une cinétique de

dissolution similaire à sa spécialité de référence SINGULAIR 5 mg.

6.4. Etude de stabilité du « MONTELUKAST » à pH = 6,8 :

Dans le but de vérifier la stabilité du « MONTELUKAST » à pH = 6,8, nous

allons vérifier la stabilité de la solution standard à pH = 6,8 et ceci dans les mêmes
conditions opératoires que celles suivies pour le profil de dissolution.

- Mode opératoire :
Le mode opératoire est inspiré d’une procédure interne de HIKMA-PHARMA.

 Préparation du milieu de dissolution : Tampon phosphate : pH = 6,8 :

Dans une fiole de 1000 ml, transférer 6.8 g du phosphate de potassium
monobasique, et ajouter 112 ml de NaOH 0.2 M (8 g de NaOH dans une fiole de 1000
ml et compléter au volume avec de l’eau purifiée) et compléter au volume avec de
l’eau purifiée, ajouter 1 % de SLS.
 93

 Préparation de la phase mobile :

La préparation de la phase mobile est la même que celle citée précédemment (page
80).

 Préparation de la solution standard :

Dans une fiole sombre de 100 ml, transférer 57,57 mg de « MONTELUKAST »
sodium (équivalent à 55,5 mg de « MONTELUKAST »), ajouter 70 ml de méthanol,
soniquer pendant 10 min, compléter au volume avec le méthanol.
Transférer 5 ml de cette solution dans une fiole sombre de 50 ml et compléter au
volume avec le méthanol.
Transférer encore une fois 5 ml de cette solution dans une fiole sombre de 50 ml
et compléter au volume avec le milieu de dissolution (tampon Phosphate pH = 6,8).

Cette solution est ensuite analysée à l’aide de l’HPLC, avec les conditions
chromatographiques citées précédemment (page 80).

Procéder tout d’abord au conditionnement de la colonne avec la phase mobile, le

débit et la température préconisé dans la monographie (conditions
chromatographiques); la colonne est dite conditionnée lorsque l’on obtient une ligne
de base stable.

La solution standard sera injectée six fois à T = 0, 1, 2, 3, 4, 5 heures, les

résultats suivants devront être vérifiés pour chaque temps :
 L’écart type relatif à la surface du pic dû à « MONTELUKAST » dans les six
injections répétées de la solution standard doit être inférieur à 2%.
 Le facteur de symétrie du pic dû à « MONTELUKAST » dans solution standard
doit être inférieur à 2.
 Le nombre de plateau théorique doit dépasser 4000.

Les résultats du test de stabilité de la solution standard à pH = 6,8 sont illustrés

dans le tableau ci-dessous 29 :
 94

Tableau 29 : Résultats du test de stabilité de la solution standard

« MONTELUKAST » à pH = 6,8.
Stabilité du "MONTELUKAST" à PH = 6,8
Temps Injection du Nombre de plateau
Surface du pic Facteur de symétrie
(heure) standard théorique
ère
1 injection 262826 1,2 5722
2 ème injection 262532 1,2 5721
3 ème injection 259067 1,2 5720
4 ème injection 258891 1,2 5711
T=0 5 ème injection 256986 1,2 5686
6 éme injection 176205 1,21 5679
Moyenne 246084 1,202 5706,5
Ecart type 34308,42 0,00 19,13
RSD (%) 14 0 0,3
ère
1 injection 187474 1,21 5662
2 ème injection 180835 1,21 5646
3 ème injection 181869 1,21 5644
4 ème injection 176004 1,21 5618
T=1 5 ème injection 175426 1,21 5627
6 éme injection 169266 1,21 5617
Moyenne 178479 1,21 5635,7
Ecart type 6297,28 0,00 17,92
RSD (%) 3,5 0 0,3
ère
1 injection 139106 1,21 5519
2 ème injection 170974 1,21 5586
3 ème injection 168667 1,21 5602
4 ème injection 168490 1,21 5590
T=2 5 ème injection 167136 1,21 5627
6 éme injection 168032 1,21 5617
Moyenne 163734 1,21 5590,2
Ecart type 12132,24 0,00 38,21
RSD (%) 7,4 0 0,7
ère
1 injection 168543 1,21 5519
2 ème injection 168876 1,21 5586
3 ème injection 169607 1,21 5602
4 ème injection 170153 1,21 5590
T=3
5 ème injection 170377 1,21 5627
6 éme injection 170935 1,21 5617
Moyenne 169748 1,21 5590,2
Ecart type 916,62 0,00 38,21
 95

RSD (%) 0,5 0 0,68

ère
1 injection 170457 1,22 5549
2 ème injection 170969 1,22 5548
3 ème injection 171453 1,22 5543
4 ème injection 171586 1,22 5541
T=4 5 ème injection 172356 1,22 5538
6 éme injection 172336 1,22 5534
Moyenne 176526 1,22 5542,2
Ecart type 749,26 0,00 5,78
RSD (%) 7,4 0 0,1
ère
1 injection 172674 1,22 5531
2 ème injection 172740 1,22 5522
3 ème injection 173057 1,22 5524
4 ème injection 170793 1,22 5511
T=5 5 ème injection 172625 1,23 5524
6 éme injection 173218 1,23 5523
Moyenne 172518 1,223 5522,5
Ecart type 876,49 0,01 6,47
RSD (%) 0,5 0 0,1

Les résultats obtenus lors du test de stabilité de la solution standard de

« MONTELEKAST », ont montré que le RSD est dans la plupart des cas supérieur à
2%, ceci met en évidence l’instabilité du « MONTELUKAST » à pH = 6,8.
 96

Conclusion

Ce travail avait comme objectif la comparaison de la cinétique de dissolution

entre un produit générique « SINGASM 5 mg » et un produit princeps «
SINGULAIR 5 mg » et la validation de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » dans les comprimés de « SINGASM 5 mg ».

Pour cela nous avons réalisé plusieurs tests qui regroupent les tests physico-
chimiques à savoir l’identification, les tests pharmaco-techniques, le test analytique à
savoir le dosage, le test biopharmaceutique c'est-à-dire le profil de dissolution et enfin
pour terminer nous avons démontré la validité de la méthode de dosage utilisée.

Les résultats des différents tests physico-chimiques, pharmaco-techniques et

analytique ont montré une conformité des comprimés de « SINGASM 5 mg » aux
normes mises en vigueur par la pharmacopée Européenne et la pharmacopée
Américaine.

Concernant le test biopharmaceutique, les résultats de la comparaison des

profils de dissolution du produit générique « SINGASM 5 mg » et du produit princeps
« SINGULAIR 5 mg » ont montré une similarité des profils à PH = 1,2 et PH = 4,5,
nous pouvons donc conclure que les deux produits présente une cinétique de
dissolution similaire. Pour le PH = 6,8 nous avons observé une instabilité du principe
actif « MONTELUKAST ».

Nous avons aussi pu démontrer que la méthode de dosage du

« MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg est exacte, spécifique,
précise et linéaire.
 97

Références bibliographiques
Ouvrages :
[4] : TALBERT Marc, WILLOQUET Gérard, GERVAIS Roselyne. Guide pharmaco
pour Etudiants professionnels et Paramédicaux. 7e édition Lamarre. France. 2006.
p1085.
[5] : VANDAMME Thiery, RIVAL Yveline, PABST Jean-Yves, HEITZ Christiane.
Initiation à la connaissance du médicament. 2010.
[7] : HECQUARD Pierre. Le médicament générique. Ordre national des médecins.
Conseil national de l’ordre. France. 2010. P13.
[9] : AIACHE Jean-Marc, Dr. Honoris causa, Pr. Emérite. La Bioéquivalence en
France : ses atouts, sa mise en place, ses difficultés et les limites de son application.
Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand, Faculté de Pharmacie. France. 2000. p73.
[10] : DANGOUMAU Jacques et al. Pharmacologie générale, Université de VICTOR
Segalen- Bordeaux 2, Département de pharmacologie. France. Edition 2006. p558.
[11] : Pr. LECHAT Philippe. Pharmacologie-Niveau DCEM1. Université Pierre et
Marie Curie, Faculté de Médecine, Service de pharmacologie clinique. Paris. 2006.
p349.
[13] : SAWAYA Antoine. Les Médicaments Génériques : lever l’Opacité,
Questions/Réponses. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de
Santé (Ansm). France. 2012. p7.
[14] : JUILLET Yves et al. Médicaments Génériques. Rapport de l’Académie
Nationale de Pharmacie. France. 2012. p88.
[15] : GOZZI Hanen et al. Les Essais de Bioéquivalence : Concepts et Paramètres
D’évaluation. Université de Sfax, Faculté de Médecine de Sfax, Laboratoire de
Pharmacologie. Tunisie. 2010. p19.
[16] : Dr. BONNABRY. PD Pascal. Les Médicaments Génériques ou Copies ou
Médicaments essentiellement similaires. Hôpitaux Universitaires de Genève. 2002.
p48.
[17] : L’Association Canadienne du Médicament Générique. Biodisponibilité et
Bioéquivalence : Qu’est-ce- que c’est ?, Les Médicaments génériques : Même qualité
à meilleur prix. Montréal (Québec). 2013. p2.
[21] : Novartis Pharma. A la racine de l’asthme. 2015.
[23] : Base de données médicamenteuses VIDAL 2013, version CD-ROM.
[29] : Pharmacopée Européenne « Ph Eur 8éme édition».
[30] : Pharmacopée Américaine « USP 31 ».
[31] : BRISSET Jean-Louis, ADDOU Ahmed, DRAOUI Mustapha, MOUSSA David,
ABDELMALEK Fatiha. Chimie analytique en solution. 2éme édition. 2011. p472.
 98

[33] : BURGOT Gwenola, BURGOT Jean-Louis. Méthodes instrumentales d’analyse

chimique et applications. 3éme édition. 2011. p 346.
[34] : ALLO Olivier, BLANC Pascale, DALMASSO Marie-Ange. Pharmacie
galénique B.P. 2éme édition. 2005.
[36] : Pr. CUQ Jean-Louis. Chromatographie liquide. Université de Montpellier
sciences et techniques.
[37] : HOUZE Pascal. La chromatographie : généralités, principe et grandeurs en
chromatographie. Cour de chimie analytique. Hôpital St louis Descartes. 2014-2015.
[42] : NAFTI Yahia. Contribution à l’étude de la cinétique de libération d’un principe
actif : Oxacilline sodique encapsulé en vue de déterminer les conditions de
conservation. 2008.

Articles :
[2] : Article 170 du journal officiel de la République Algérienne. Loi n°85-05 du 16
Février 1985. Chadli BEN DJEDID.
[3] : Article 172 du journal officiel de la République Algérienne. Loi n°85-05 du 16
Février 1985. Chadli BEN DJEDID.
[6] : Article N°4, Décret exécutif N° 92-284 du 6 juillet 1992, relative à la définition
du médicament générique, Algérie.
[22] : Notice du SINGAMS 5 mg (HIKMA).2014.
[25] : LNCPP/CECOMED. Les contrôles pharmaco-techniques. 2010.
[26] : Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms. Food and Drug
Administration (FDA). Guidance for industry. 1997.
[27] : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Bonnes pratiques de
fabrication. Edition 2007. Bulletin officiel n°2007/1. Bis-fascicule spécial.
[28] : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm).
Les médicaments génériques : des médicaments à part entière. 2012.
[38] : International Conference on Harmonization of technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for human use. ICH. Harmonized Tripartite Guideline.
Validation of analytical procedure. Text and methodology. November 2005.
[41] : International Conference on Harmonization of technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for human use. ICH. Harmonized Tripartite Guideline.
Validation of analytical procedure. Text and methodology. November 2005.

Sites internet :
[19] : www.EurekaSanté.fr
 99

Thèses et Mémoires :
[8] : ZOUANTI Zoulikha. L’accès aux médicaments en Algérie : une ambiguïté entre
les brevets des multinationales et la marché du générique. Thèse en vue de l’obtention
du diplôme de Doctorat en Sciences Economiques. Algérie. 2013.
[32] : RIDOUAN Khadija. Application de certaines approches statistiques au transfert
de la cinétique de dissolution cas du diclofénac sodique. Thèse pour l’obtention du
doctorat en pharmacie. RABAT. 2010.
[35] : CHABBAH Soumia. Séparation des isomères d’Isoxazolidines par
chromatographie sur colonne. Mémoire en master en génie de procédés organiques.
Université SAAD DAHLAB. BLIDA. 2012.
[40] : KOISSI Joel Kranck. Contrôle de qualité des comprimés non enrobés cas d’un
générique et d’un princeps de Doxycycline. Thèse pour l’obtention du doctorat en
pharmacie. RABAT. 2008.

Cours :
[1] : Dr MANSOURI. Réglementation des produits pharmaceutiques. Cour de la
faculté d’Alger de Médecine. 6éme année de Pharmacie. 2014-2015.
[12] : KHEDDOUCI. Notions d’équivalence et substitution des médicaments. Cour de
la faculté d’Alger de Médecine. 6éme année de Pharmacie. 2014-2015.
[24] : NOUAS. Dissolution. Cour de la faculté d’Alger de médecine. 3 éme année de
pharmacie. 2011-1012.

Procédures :
[18] : Procédure interne de HIKMA-PHARMA. Essential similarity testing for in vitro
equivalence study (dissolution profile study) for new HIHMA-PHARMA products
solid dosage forms.
[20] : comparative dissolution profile study between SINGASM 5 mg/ Tablet
(Montelukast Na) product and SINGULAIR 5 mg/Tablet Reference product.
[39] : Procédure interne de HIKMA-PHARMA. Validation of analytical procedures.
 100

Listes des annexes

Annexe I : Présentation de la société HIKMA-PHARMA.

Annexe II : Appareillages utilisés.
Annexe II.1 : Agitateur magnétique type AREX (vue de face photographiée).
Annexe II.2 : Balance électronique type METTLER (vue de face photographiée).
Annexe II.3 : Dissolution test type ERWEKA (vue de face photographiée).
Annexe II.4 : Friabilimètre type DISTEK DF-3 (vue de face photographiée).
Annexe II.5 : Hotte type TRIONYX-LABOPUR (vue de face photographiée).
Annexe II.6 : HPLC type NEXERA X2-SHIMADZU (vue de face photographiée).
Annexe II.7 : Karl Fischer type METTLER TOLEDO V30 (vue de face
photographiée).
Annexe II.8 : pH-mètre type METTLER TOLEDO (vue de face photographiée).
Annexe II.9 : Soniqueur type ULTRASONS-H-SELECTA (vue de face
photographiée).
Annexe II.10 : Spectrophotomètre IR type AGILENT TECHNOLOGIE 630 F TR
(vue de face photographiée).
Annexe III : Physiopathologie de l’asthme
Annexe IV : Résultats de la vérification du système pour l’identification du principe
actif par HPLC.
Annexe V : Résultats de la vérification du système pour le dosage du principe actif
dans SINGASM 5 mg par HPLC
Annexe VI : Résultat du dosage du principe actif « MONTELUKAST » dans les
comprimés de SINGASM 5 mg par HPLC.
Annexe VII : Résultats de la vérification du système pour la validation de la méthode
de dosage du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH =
1,2.
Annexe VIII : Résultats de la vérification du système pour la validation de la méthode
de dosage du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH =
4,5
Annexe IX : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du
SINGASM 5 mg à PH = 1,2.
Annexe X : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du
SINGASM 5 mg à pH = 4,5
Annexe XI : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du
SINGULAIR 5 mg à pH = 1,2
Annexe XII : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du
SINGULAIR 5 mg à pH = 4,5
 101

Annexe XIII : Résultats des tests de dissolution.

Annexe XIII.1 : Résultats du test de dissolution du SINGASM 5 mg pH = 1,2.
Annexe XIII.2 : Résultats du test de dissolution du SINGULAIR 5 mg pH = 1,2.
Annexe XIII.3 : Résultats du test de dissolution du SINGASM 5 mg pH = 4,5.
Annexe XIII.4 : Résultats du test de dissolution du SINGULAIR 5mg pH = 4,5.
 102

Annexe I : Présentation de la société HIKMA-PHARMA.

Fondée à Amman, en Jordanie en 1978 par son président actuel, M. Samih

DARWAZAH, HIKMA-PHARMA a constamment évolué en tant que société
pharmaceutique multinationale de premier plan.

La mission principale de la société étant d'atteindre les marchés mondiaux dans

la fourniture de produits de qualité à des prix abordables, en développant, la
fabrication et la commercialisation de produits qui améliorent la qualité de vie des
personnes à travers le monde.

HIKMA-PHARMA a une longue histoire de leadership comme un acteur clé du

marché pharmaceutique de la région MENA datant des années soixante-dix.

Au début des années 1990, la société acquière une activité pharmaceutique

générique aux Etats-Unis et une autre dans le secteur de l’injectable au Portugal,
élargissant ainsi le rayonnement de la société au-delà de la région MENA.

En 1995, cette société est devenue la première et la seule société

pharmaceutique arabe à obtenir l'approbation prestigieuse et rigoureuse de la FDA
pour la vente de certains de ses produits aux États-Unis.

En 2010, HIKMA-PHARMA élargit ses capacités de fabrication en Algérie par

l’achat de 50% de Dar Al Arabia Pharmaceutical Manufacturing Company.

La société a depuis continué à se développer de manière significative.

 103

Annexe II : Appareillages utilisés.

Annexe II.1 : Agitateur magnétique type AREX (vue de face photographiée).

Annexe II.2 : Balance électronique type METTLER (vue de face photographiée).

 104

Annexe II.3 : Dissolution test type ERWEKA (vue de face photographiée).

 105

Annexe II.4 : Friabilimètre type DISTEK DF-3 (vue de face photographiée).

Annexe II.5 : Hotte type TRIONYX-LABOPUR (vue de face photographiée).

 106

Annexe II.6 : HPLC type NEXERA X2-SHIMADZU (vue de face photographiée).

Annexe II.7 : Karl Fischer type METTLER TOLEDO V30 (vue de face
photographiée).
 107

Annexe II.8 : pH-mètre type METTLER TOLEDO (vue de face photographiée).

Annexe II.9 : Soniqueur type ULTRASONS-H-SELECTA (vue de face

photographiée).
 108

Annexe II.10 : Spectrophotomètre IR type AGILENT TECHNOLOGIE 630 F TR

(vue de face photographiée).
 109

Annexe III : Physiopathologie de l’asthme

.
 110

Annexe IV : Résultats de la vérification du système pour l’identification du principe

actif par HPLC.

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 12,467 1,1 15750

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 3377327
2 ème injection 3382891
3 ème injection 3377782 3376812,60 4796,19 0,14
4 ème injection 3376586
5 ème injection 3369477
 111

Annexe V : Résultats de la vérification du système pour le dosage du principe actif

dans SINGASM 5 mg par HPLC

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 12,499 1,1 15915

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 3377327
2 ème injection 3382891
3 ème injection 3377782 3376812,60 4796,19 0,14
4 ème injection 3376586
5 ème injection 3369477
 112

Annexe VI : Résultat du dosage du principe actif « MONTELUKAST » dans les

comprimés de SINGASM 5 mg par HPLC.

Dosage du principe actif "MONTELUKAST" dans le

SINGASM 5 mg par HPLC
Do
Masse sag poids
Es Surface Masse Pure Surface A Moy RSD
Essai e moyen A (%) σ
sai STD STD té essai (mg) (mg) ( %)
(mg) (m (mg)
g)
A1 3397792 62,57 96,4 3626,1 5 300,5 3565988 104,92 5,25

A1 3397792 62,57 96,4 3626,1 5 300,5 3566143 104,93 5,25

LOT
5,22 0,04 0,69
1
A2 3397792 62,57 96,4 3622,7 5 300,5 3521371 103,71 5,19

A2 3397792 62,57 96,4 3622,7 5 300,5 3519605 103,65 5,18

A1 3397792 62,57 96,4 3620,4 5 302 3538115 104,78 5,24

A1 3397792 62,57 96,4 3620,4 5 302 3540460 104,85 5,24

LOT
5,25 0,01 0,24
2
A2 3397792 62,57 96,4 3622,8 5 302 3556621 105,26 5,26

A2 3397792 62,57 96,4 3622,8 5 302 3556131 105,25 5,26

A1 3397792 62,57 96,4 3630,1 5 302,46 3576311 105,79 5,29

A1 3397792 62,57 96,4 3630,1 5 302,46 3575303 105,76 5,29

LOT
5,28 0,01 0,26
3
A2 3397792 62,57 96,4 3635,2 5 302,46 3565365 105,32 5,27

A2 3397792 62,57 96,4 3635,2 5 302,46 3564548 105,30 5,26

 113

Annexe VII : Résultats de la vérification du système pour la validation de la méthode

de dosage du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH =
1,2.

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 3,918 1,1 4285

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 185966
2 ème injection 185293
3 ème injection 184686
183297,33 2614,23 1,43
4 ème injection 183391
5 ème injection 181282
6 éme injection 179166
 114

Annexe VIII : Résultats de la vérification du système pour la validation de la méthode

de dosage du « MONTELUKAST » dans les comprimés de SINGASM 5 mg à pH =
4,5

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 4,417 1,13 6077

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 180420
2 ème injection 180486
3 ème injection 180363
180378,67 66,74 0,04
4 ème injection 180293
5 ème injection 180368
6 éme injection 180342
 115

Annexe IX : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du

SINGASM 5 mg à PH = 1,2.

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 3,918 1,2 5204

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 202487
2 ème injection 202474
3 ème injection 201998 202190,60 324,71 0,16
4 ème injection 202263
5 ème injection 201731
 116

Annexe X : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du

SINGASM 5 mg à pH = 4,5

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 3,937 1,0 4129

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 179272
2 ème injection 179576
3 ème injection 179184 179336,20 168,19 0,09
4 ème injection 179443
5 ème injection 179206
 117

Annexe XI : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du

SINGULAIR 5 mg à pH = 1,2

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 3,918 1,2 5204

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 202461
2 ème injection 202315
3 ème injection 202353 202297,40 121,81 0,06
4 ème injection 202203
5 ème injection 202155
 118

Annexe XII : Résultats de la vérification du système pour le profil de dissolution du

SINGULAIR 5 mg à pH = 4,5

Temps de rétention Facteur de symétrie Nombre de plateau

Pic
(min) (%) théorique

« MONTELUKAST » 3,862 1,0 4208

Injection du standard Surface du pic Moyenne σ RSD (%)

1 ère injection 197185
2 ème injection 197411
3 ème injection 197162 197251,00 114,20 0,06
4 ème injection 197164
5 ème injection 197333
 119

Annexe XIII : Résultats des tests de dissolution.

Annexe XIII.1 : Résultats du test de dissolution du SINGASM 5 mg pH = 1,2.

Test de dissolution du SINGASM 5 mg PH = 1.2

Masse
Temps Surface Pureté Volume Dosage Surface PA libéré Moy σ RSD
Essais STD
(%)
(min) STD (mg) (%) (ml) (mg) de l'essai (%) (%) (%)
D1 201106 57,62 96,4 900 5 134776 67,01
D2 201106 57,62 96,4 900 5 145930 72,55
D3 201106 57,62 96,4 900 5 139049 69,13
D4 201106 57,62 96,4 900 5 144800 71,99
D5 201106 57,62 96,4 900 5 142001 70,60
D6 201106 57,62 96,4 900 5 154140 76,63
15 D7 201106 57,62 96,4 900 5 140603 69,90
72,11 3,21 4,46

D8 201106 57,62 96,4 900 5 138726 68,97

D9 201106 57,62 96,4 900 5 148164 73,66
D10 201106 57,62 96,4 900 5 150962 75,05
D11 201106 57,62 96,4 900 5 156056 77,59
D12 201106 57,62 96,4 900 5 145255 72,22
D1 200242 57,62 96,4 895 5 134541 66,80
D2 200242 57,62 96,4 895 5 154329 76,63
D3 200242 57,62 96,4 895 5 125948 62,54
D4 200242 57,62 96,4 895 5 157448 78,18
D5 200242 57,62 96,4 895 5 142941 70,97
D6 200242 57,62 96,4 895 5 147752 73,36
30 D7 200242 57,62 96,4 895 5 142438 70,73
71,85 4,38 6,10

D8 200242 57,62 96,4 895 5 141733 70,38

D9 200242 57,62 96,4 895 5 147463 73,22
D10 200242 57,62 96,4 895 5 151710 75,33
D11 200242 57,62 96,4 895 5 150766 74,86
D12 200242 57,62 96,4 895 5 139468 69,25
D1 199568 57,62 96,4 890 5 151645 75,13
D2 199568 57,62 96,4 890 5 154612 76,60
D3 199568 57,62 96,4 890 5 145958 72,31
D4 199568 57,62 96,4 890 5 160430 79,48
D5 199568 57,62 96,4 890 5 155301 76,94
D6 199568 57,62 96,4 890 5 159800 79,17
45 D7 199568 57,62 96,4 890 5 153051 75,83
76,96 2,50 3,25

D8 199568 57,62 96,4 890 5 151971 75,29

D9 199568 57,62 96,4 890 5 156105 77,34
D10 199568 57,62 96,4 890 5 164411 81,45
D11 199568 57,62 96,4 890 5 159510 79,03
D12 199568 57,62 96,4 890 5 151399 75,01
 120

D1 198412 57,62 96,4 885 5 149964 74,31

D2 198412 57,62 96,4 885 5 162029 80,29
D3 198412 57,62 96,4 885 5 134130 66,46
D4 198412 57,62 96,4 885 5 144911 71,81
D5 198412 57,62 96,4 885 5 141851 70,29
D6 198412 57,62 96,4 885 5 158130 78,36
60 D7 198412 57,62 96,4 885 5 158130 78,36
75,34 5,53 7,34

D8 198412 57,62 96,4 885 5 143715 71,21

D9 198412 57,62 96,4 885 5 151025 74,83
D10 198412 57,62 96,4 885 5 162544 80,54
D11 198412 57,62 96,4 885 5 173803 86,12
D12 198412 57,62 96,4 885 5 144248 71,48
 121

Annexe XIII.2 : Résultats du test de dissolution du SINGULAIR 5 mg pH = 1,2.

Test de dissolution du SINGULAIR 5 mg PH = 1.2

Masse PA
Temps Surface Pureté Volume Dosage Surface Moy σ RSD
Essais STD libéré
(%)
(min) STD (mg) (%) (ml) (mg) de l'essai (%) (%) (%)
D1 202022 57,53 96,4 900 5 163113 80,60
D2 202022 57,53 96,4 900 5 156677 77,42
D3 202022 57,53 96,4 900 5 154862 76,52
D4 202022 57,53 96,4 900 5 150557 74,40
D5 202022 57,53 96,4 900 5 159801 78,96
D6 202022 57,53 96,4 900 5 159753 78,94
15 D7 191282 57,63 96,4 900 5 178486 93,31
84,72 7,44 8,78

D8 191282 57,63 96,4 900 5 172382 90,12

D9 191282 57,63 96,4 900 5 172184 90,02
D10 191282 57,63 96,4 900 5 175907 91,96
D11 191282 57,63 96,4 900 5 174514 91,23
D12 191282 57,63 96,4 900 5 178313 93,22
D1 202022 57,53 96,4 895 5 157873 77,58
D2 202022 57,53 96,4 895 5 156205 76,76
D3 202022 57,53 96,4 895 5 153428 75,39
D4 202022 57,53 96,4 895 5 149534 73,48
D5 202022 57,53 96,4 895 5 158400 77,84
D6 202022 57,53 96,4 895 5 156658 76,98
30 D7 191807 57,63 96,4 895 5 171333 88,83
82,95 7,05 8,50

D8 191807 57,63 96,4 895 5 171206 88,76

D9 191807 57,63 96,4 895 5 172712 89,54
D10 191807 57,63 96,4 895 5 174058 90,24
D11 191807 57,63 96,4 895 5 169944 88,11
D12 191807 57,63 96,4 895 5 177187 91,86
D1 202155,5 57,53 96,4 890 5 157678 77,00
D2 202155,5 57,53 96,4 890 5 158759 77,53
D3 202155,5 57,53 96,4 890 5 154972 75,68
D4 202155,5 57,53 96,4 890 5 150500 73,49
D5 202155,5 57,53 96,4 890 5 158898 77,59
D6 202155,5 57,53 96,4 890 5 156337 76,34
45 D7 191514 57,63 96,4 890 5 164349 84,86
80,98 5,08 6,27

D8 191514 57,63 96,4 890 5 164631 85,01

D9 191514 57,63 96,4 890 5 167263 86,37
D10 191514 57,63 96,4 890 5 165340 85,37
D11 191514 57,63 96,4 890 5 164597 84,99
D12 191514 57,63 96,4 890 5 169554 87,55
 122

D1 202155,5 57,53 96,4 885 5 151846 73,73

D2 202155,5 57,53 96,4 885 5 154251 74,90
D3 202155,5 57,53 96,4 885 5 149716 72,70
D4 202155,5 57,53 96,4 885 5 145538 70,67
D5 202155,5 57,53 96,4 885 5 152581 74,09
D6 202155,5 57,53 96,4 885 5 148277 72,00
60 D7 191640 57,63 96,4 885 5 153252 78,64
76,59 3,98 5,19

D8 191640 57,63 96,4 885 5 153585 78,81

D9 191640 57,63 96,4 885 5 156514 80,31
D10 191640 57,63 96,4 885 5 158312 81,23
D11 191640 57,63 96,4 885 5 155706 79,89
D12 191640 57,63 96,4 885 5 159929 82,06
 123

Annexe XIII.3 : Résultats du test de dissolution du SINGASM 5 mg pH = 4,5.

Test de dissolution du SINGASM 5 mg PH = 4.5

Masse PA
Temps Surface Pureté Volume Dosage Surface Moy σ RSD
Essais STD libéré
(%)
(min) STD (mg) (%) (ml) (mg) de l'essai (%) (%) (%)
D1 179101 57,68 96,4 900 5 72798 40,68
D2 179101 57,68 96,4 900 5 76741 42,88
D3 179101 57,68 96,4 900 5 76635 42,83
D4 179101 57,68 96,4 900 5 74016 41,36
D5 179101 57,68 96,4 900 5 78895 44,09
D6 179101 57,68 96,4 900 5 78139 43,67
15 D7 179101 57,68 96,4 900 5 73596 41,13
43,47 2,08 4,77

D8 179101 57,68 96,4 900 5 74118 41,42

D9 179101 57,68 96,4 900 5 82185 45,93
D10 179101 57,68 96,4 900 5 80793 45,15
D11 179101 57,68 96,4 900 5 82994 46,38
D12 179101 57,68 96,4 900 5 82508 46,11
D1 179083 57,68 96,4 895 5 100284 55,74
D2 179083 57,68 96,4 895 5 102426 56,93
D3 179083 57,68 96,4 895 5 100659 55,94
D4 179083 57,68 96,4 895 5 96561 53,67
D5 179083 57,68 96,4 895 5 102385 56,90
D6 179083 57,68 96,4 895 5 96494 53,63
30 D7 179083 57,68 96,4 895 5 90536 50,32
55,69 2,77 4,98

D8 179083 57,68 96,4 895 5 94058 52,28

D9 179083 57,68 96,4 895 5 102063 56,72
D10 179083 57,68 96,4 895 5 106785 59,35
D11 179083 57,68 96,4 895 5 107388 59,68
D12 179083 57,68 96,4 895 5 102845 57,16
D1 179144 57,68 96,4 890 5 104441 57,70
D2 179144 57,68 96,4 890 5 106989 59,11
D3 179144 57,68 96,4 890 5 103883 57,39
D4 179144 57,68 96,4 890 5 101101 55,86
D5 179144 57,68 96,4 890 5 105936 58,53
D6 179144 57,68 96,4 890 5 100863 55,73
45 D7 179144 57,68 96,4 890 5 94712 52,33
57,84 2,35 4,06

D8 179144 57,68 96,4 890 5 105604 58,34

D9 179144 57,68 96,4 890 5 105604 58,34
D10 179144 57,68 96,4 890 5 109254 60,36
D11 179144 57,68 96,4 890 5 110419 61,00
D12 179144 57,68 96,4 890 5 107577 59,43
 124

D1 178809 57,68 96,4 885 5 109610 60,33

D2 178809 57,68 96,4 885 5 109926 60,50
D3 178809 57,68 96,4 885 5 106594 58,67
D4 178809 57,68 96,4 885 5 103840 57,15
D5 178809 57,68 96,4 885 5 107857 59,37
D6 178809 57,68 96,4 885 5 101723 55,99
60 D7 178809 57,68 96,4 885 5 94786 52,17
58,00 2,60 4,49

D8 178809 57,68 96,4 885 5 99190 54,60

D9 178809 57,68 96,4 885 5 105361 57,99
D10 178809 57,68 96,4 885 5 109048 60,02
D11 178809 57,68 96,4 885 5 109591 60,32
D12 178809 57,68 96,4 885 5 107029 58,91
 125

Annexe XIII.4 : Résultats du test de dissolution du SINGULAIR 5mg pH = 4,5.

Test de dissolution du SINGULAIR 5 mg PH = 4.5

Masse PA
Temps Surface Pureté Volume Dosage Surface Moy σ RSD
Essais STD libéré
(%)
(min) STD (mg) (%) (ml) (mg) de l'essai (%) (%) (%)
D1 197322 57,7 96,4 900 5 112040 56,85
D2 197322 57,7 96,4 900 5 111862 56,76
D3 197322 57,7 96,4 900 5 115930 58,82
D4 197322 57,7 96,4 900 5 114630 58,16
D5 197322 57,7 96,4 900 5 99479 50,48
D6 197322 57,7 96,4 900 5 97502 49,47
15 53,65 3,44 6,40
D7 197322 57,7 96,4 900 5 96668 49,05
D8 197322 57,7 96,4 900 5 98937 50,20
D9 197322 57,7 96,4 900 5 102980 52,25
D10 197322 57,7 96,4 900 5 106637 54,11
D11 197322 57,7 96,4 900 5 105883 53,72
D12 197322 57,7 96,4 900 5 106233 53,90
D1 196766 57,7 96,4 895 5 111709 56,53
D2 196766 57,7 96,4 895 5 111604 56,47
D3 196766 57,7 96,4 895 5 115617 58,50
D4 196766 57,7 96,4 895 5 114064 57,72
D5 196766 57,7 96,4 895 5 99233 50,21
D6 196766 57,7 96,4 895 5 97206 49,19
30 D7 196766 57,7 96,4 895 5 95782 48,47
53,35 3,44 6,45

D8 196766 57,7 96,4 895 5 99029 50,11

D9 196766 57,7 96,4 895 5 102125 51,68
D10 196766 57,7 96,4 895 5 106536 53,91
D11 196766 57,7 96,4 895 5 105854 53,56
D12 196766 57,7 96,4 895 5 106550 53,91
D1 196722 57,7 96,4 890 5 111724 56,23
D2 196722 57,7 96,4 890 5 111969 56,35
D3 196722 57,7 96,4 890 5 115434 58,10
D4 196722 57,7 96,4 890 5 113623 57,19
D5 196722 57,7 96,4 890 5 99093 49,87
D6 196722 57,7 96,4 890 5 97240 48,94
45 D7 196722 57,7 96,4 890 5 96387 48,51
53,07 3,36 6,33

D8 196722 57,7 96,4 890 5 98965 49,81

D9 196722 57,7 96,4 890 5 102654 51,66
D10 196722 57,7 96,4 890 5 106410 53,56
D11 196722 57,7 96,4 890 5 105831 53,26
D12 196722 57,7 96,4 890 5 106136 53,42
 126

D1 196387 57,7 96,4 885 5 111460 55,88

D2 196387 57,7 96,4 885 5 111627 55,96
D3 196387 57,7 96,4 885 5 115462 57,88
D4 196387 57,7 96,4 885 5 114167 57,23
D5 196387 57,7 96,4 885 5 98884 49,57
D6 196387 57,7 96,4 885 5 97152 48,70
60 D7 196387 57,7 96,4 885 5 95774 48,01
52,80 3,41 6,46

D8 196387 57,7 96,4 885 5 98892 49,58

D9 196387 57,7 96,4 885 5 102427 51,35
D10 196387 57,7 96,4 885 5 106404 53,34
D11 196387 57,7 96,4 885 5 105713 53,00
D12 196387 57,7 96,4 885 5 105876 53,08
 127

Résumé

L’activité des industriels et le développement pharmaceutique s’est améliorés

depuis le développement des médicaments génériques dans le monde, dont la
réglementation est strictement rigoureuse pour assurer leur qualité et efficacité.

L’objectif de ce travail a consisté en la démonstration du contrôle de la qualité

des comprimés du SINGASM 5 mg, après validation de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » et enfin la comparaison des profils de dissolution du SINGASM
5 mg et SINGULAIR 5 mg.

En se référant à la Pharmacopée Européenne et à la Pharmacopées Américaine,

les essais ont montré que les comprimés du SINGASM 5 mg sont de qualité
satisfaisante.

Afin de s’assurer de la fiabilité des résultats obtenus, une validation de la

méthode s’avère nécessaire. En se basant sur les différentes directives éditées à ce
propos, les résultats obtenus se sont avérés concluants.

La similarité des profils de dissolution obtenu pour le SINGASM 5 mg et

SINGULAIR 5 mg aux pH = 1,2 et pH = 4,5 préjuge d’une équivalence thérapeutique
entre produit générique et princeps.

Une instabilité du principe actif dans le milieu pH = 6,8 a été cependant

constatée.

Mots clés : Médicament générique, médicament princeps, dissolution, bioéquivalence

et validation.
 128

Abstract

The activity of industrial and pharmaceutical development has improved since

the development of generic drugs in the world, whose regulation is strictly rigorous to
ensure their quality and efficiency.

The objective of this work consisted of the demonstration of the quality control
of the SINGASM 5 mg tablets, after validation of the assay of the "MONTELUKAST"
and finally the comparison of dissolution profiles of SINGASM 5 mg and
SINGULAIR 5 mg.

Referring to the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia,

tests have shown that the tablets of 5 mg singasm are of satisfactory quality.

To ensure the reliability of the results obtained, a method validation is

necessary. Based on the different directives published on this subject, the results were
conclusive.

The similarity of dissolution profiles obtained for the SINGASM 5 mg and

SINGULAIR 5 mg at pH = 1.2 and pH = 4.5 prejudge therapeutic equivalence
between generic and originator.

Instability of the active principle in the medium pH = 6.8 was however

observed.

Keywords : Generic medicine, original drug, dissolution, bioequivalence and

validation.
 129

OUERD Kahina ALLALI Safa

Ouerdkahina13@hotmail.com safaallali@hotmail.fr

Résumé

L’activité des industriels et le développement pharmaceutique s’est améliorés depuis

le développement des médicaments génériques dans le monde, dont la réglementation est
strictement rigoureuse pour assurer leur qualité et efficacité.
L’objectif de ce travail a consisté en la démonstration du contrôle de la qualité des
comprimés du SINGASM 5 mg, après validation de la méthode de dosage du
« MONTELUKAST » et enfin la comparaison des profils de dissolution du SINGASM 5 mg
et SINGULAIR 5 mg.
En se référant à la Pharmacopée Européenne et à la Pharmacopées Américaine, les
essais ont montré que les comprimés du SINGASM 5 mg sont de qualité satisfaisante.
Afin de s’assurer de la fiabilité des résultats obtenus, une validation de la méthode
s’avère nécessaire. En se basant sur les différentes directives éditées à ce propos, les résultats
obtenus se sont avérés concluants.
La similarité des profils de dissolution obtenu pour le SINGASM 5 mg et
SINGULAIR 5 mg aux pH = 1,2 et pH = 4,5 préjuge d’une équivalence thérapeutique entre
produit générique et princeps.
Une instabilité du principe actif dans le milieu pH = 6,8 a été cependant constatée.

Mots clés : Médicament générique, médicament princeps, dissolution, bioéquivalence et

validation.

Abstract
The activity of industrial and pharmaceutical development has improved since the
development of generic drugs in the world, whose regulation is strictly rigorous to ensure
their quality and efficiency.
The objective of this work consisted of the demonstration of the quality control of the
SINGASM 5 mg tablets, after validation of the assay of the "MONTELUKAST" and finally
the comparison of dissolution profiles of SINGASM 5 mg and SINGULAIR 5 mg.
Referring to the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia, tests
have shown that the tablets of 5 mg singasm are of satisfactory quality.
To ensure the reliability of the results obtained, a method validation is necessary.
Based on the different directives published on this subject, the results were conclusive.

The similarity of dissolution profiles obtained for the SINGASM 5 mg and

SINGULAIR 5 mg at pH = 1.2 and pH = 4.5 prejudge therapeutic equivalence between
generic and originator.
Instability of the active principle in the medium pH = 6.8 was however observed.

Keywords : Generic medicine, original drug, dissolution, bioequivalence and validation.