Anatomía Patológica

Tema 3: Trastornos metabólicos I

TEMA 2: TRASTORNOS METABÓLICOS I

AMILOIDOSIS

El amiloide es una sustancia proteinácea (contiene proteínas) amorfa, hialina y eosinófila que se
deposita alrededor de las células provocando diferentes cambios. Inicialmente, el amiloide va a
apoderarse de espacio dentro de las células, generando mal funcionamiento, atrofia y posteriormente
la muerte de la célula. Se crea una masa que atrofia el órgano.

La amiloidosis se asocia con una serie de trastornos en los que los depósitos extracelulares de
proteínas fibrilares son responsables del daño tisular y del fallo funcional. A medida que disminuye el
número de células, el órgano va perdiendo la función.

La formación del amiloide se debe al plegamiento anómalo de las proteínas que adquieren una
conformación de hoja β-plegada.

Independientemente de su origen, todos los depósitos de amiloide están compuestos de fibrillas no

ramificadas, cada una formada por polipéptidos entrelazados en una conformación de lámina plegada
β.

Aquí tenemos una representación tridimensional de cómo las laminillas proteicas del amiloide se
pliegan, vemos que están unidas por puentes covalentes, lo que nos ayuda a identificar el amiloide al
microscopio con ciertas técnicas (puentes positivos a la tinción del Rojo Congo, específica para
identificar el amiloide).

Al menos 30 proteínas diferentes pueden agregarse para formar fibrillas con la apariencia de amiloide
(habrá entonces múltiples combinaciones, sin embargo, solo nos quedaremos con las siguientes).

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FORMAS COMUNES DE AMILOIDE

AMILOIDE AL (CADENA LIGERA AMILOIDE)

Cadenas ligeras de inmunoglobulina completas, fragmentos aminoterminal de cadenas ligeras, o
ambos.

AMILOIDE AA (AMILOIDE ASOCIADO)

Compuesto por una proteína de 8500 dalton derivada por proteólisis de un precursor más grande en
la sangre denominado proteína SAA (asociada a amiloide sérico), que se sintetiza en el hígado.

LA PROTEÍNA Β-AMILOIDE,
Péptido de 4000 dalton que deriva de la proteólisis de una glucoproteína transmembrana mucho más
grande, llamada proteína precursora de amiloide.

PATOGENIA DE LA AMILOIDOSIS

Originalmente tenemos la proteína nativa inicial, luego, por el efecto de un intermediario

amiloidogénico produce el plegamiento de las proteínas conformando el aspecto de una cadena larga.
Finalmente, se ensambla la lámina beta y se producirá la fibrilla.

A: Mecanismo general de la formación de las fibrillas.

B: Formación de la proteína AL por producción excesiva de proteínas que tienden a plegarse
de forma anómala.
C: Formación de amiloide a partir de una proteína mutada.

En el esquema superior se detalla el origen de cada uno de los tipos de proteínas, comenzaremos con
el estudio de la formación de la proteína AL. Se genera por una proliferación de células plasmáticas
atípicas de tipo monoclonal, es decir, procedentes de un solo clon.

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Cuando tenemos en un tejido un grupo de células plasmáticas, estas van a tener diferentes clones
(cadenas kappa, cadenas landa, que es lo que sucede en un proceso inflamatorio normal). Sin embargo,
en los casos en los que tenemos un compromiso neoplásico por parte de las células plasmáticas:

• La célula se puede plasmar como un plasmocitoma si está localizado, como por ejemplo en el
hueso.
• Si está generalizado (equivalente a una leucemia), le llamamos mieloma múltiple. Son estas
células plasmáticas las que van a producir proteínas de cadena ligera que luego desembocarán
en las proteínas AL.

El origen de las proteínas AA está siempre asociado a un proceso inflamatorio crónico, es necesaria la
intervención de los macrófagos y de mediadores inflamatorios como las interleucinas 1 y 6 que
finalmente provocarán en los hepatocitos el desarrollo y la formación de la proteína AA.

El tercer punto (C) representa la formación del amiloide a partir de una proteína mutada.

CLASIFICACIÓN DE LA AMILOIDOSIS

AMILOIDOSIS PRIMARIA (SUPER IMPORTANTE EXAMEN!!)

El amiloide tipo AL tiene una distribución sistémica. La amiloidosis primaria es la forma más frecuente,
con unos 2000 a 3000 casos nuevos por año en EE UU.

Se produce por la proliferación clonal de las células plasmáticas que sintetizan moléculas de
inmunoglobulinas anómalas. En la amiloidosis primaria las cadenas ligeras libres y desemparejadas κ o
λ tienden a agregarse y depositarse en los tejidos en forma de amiloide.

La proliferación puede estar generalizada en forma de linfoma o con células monoclonales localizadas
como el plasmocitoma (el plasmocitoma es un tumor raro de células plasmáticas).

Los plasmocitomas (de cell plasmáticas) son la forma localizada y mieloma forma sistémica.

AMILOIDOSIS SISTÉMICA REACTIVA O SECUNDARIA (EXAMEN!! SEGÚN MARIO)

Está compuesta por proteína AA, es secundaria a un trastorno inflamatorio asociado, la artritis
reumatoide, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. También, se
observa en los consumidores de heroína, inyectada subcutáneamente.

No tienen una proliferación de células plasmáticas, si la tiene será primaria.

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AMILOIDOSIS HEREDOFAMILIAR

Es un trastorno autosómico recesivo relacionado con la “fiebre mediterránea familiar”. Está presente
en ciertos grupos étnicos como: Sujetos armenios, judíos sefardíes y árabes debido a que presentan
gran endogamia. En la amiloidosis heredofamiliar se observa el amiloide AA y se caracteriza por
fiebres asociadas causando inflamación de serosas o serositis.

AMILOIDOSIS ASOCIADA A LA HEMODIÁLISIS

Es extraña, se observa en pacientes con IRC (insuficiencia renal crónica). Se produce debido a que el
proceso de diálisis conlleva una filtración de la sangre y las membranas de las antiguas máquinas de
diálisis no dejaban pasar estas proteínas (los amiloides), generando su acumulación. Los pacientes con
esta amiloidosis presentan en suero elevadas concentraciones de β-2 microglobulina.

Actualmente esto ha mejorado y ya no es frecuente.

AMILOIDOSIS LOCALIZADA

Se limita a un solo órgano o tejido. Puede dar lugar a masas nodulares macroscópicas. El amiloide
causante es la proteína AL. En la amiloidosis localizada suelen encontrarse asociados linfocitos y
células plasmáticas (EXAMEN: ¿Es verdadero que solo las células plasmáticas se asocian a un solo tipo
de amiloidosis? La respuesta sería que NO).

La amiloidosis localizada se encuentra a menudo en el pulmón, la laringe, la piel, la vejiga urinaria, la

lengua y la región periocular.

AMILOIDE ENDOCRINO

Se puede encontrar en ciertos tumores endocrinos, como el carcinoma medular de la glándula tiroides,
feocromocitomas (se localizan en glándulas suprarrenales), carcinomas indiferenciados del estómago,
y en los islotes de Langerhans en individuos con diabetes mellitus tipo 2. En estos entornos, las
proteínas amiloidogénicas parecen derivarse de hormonas polipeptídicas o de proteínas únicas.

AMILOIDE DEL ENVEJECIMIENTO

La amiloidosis sistémica senil se refiere al depósito sistémico de amiloide en pacientes de edad

avanzada.

Debido a la afectación cardiaca dominante (afectación contráctil del músculo y de la transmisión de

impulsos eléctricos) y la disfunción relacionada, esta forma se denominó previamente amiloidosis
cardíaca senil. Los pacientes sintomáticos presentan depósitos y consultan por una miocardiopatía
restrictiva y arritmias (que pueden acabar afectando a la función contráctil del músculo y a la
transmisión del impulso eléctrico).

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PRUEBAS DE LABORATORIO (EXAMEN)

El gold estándar de la amiloidosis es la biopsia, podemos comenzar con una PAAF (punción y
aspiración aguja fina) de la grasa abdominal para ser menos agresivo. Después, se tiñe con tinción
ROJO CONGO y si persiste la sospecha clínica, realizamos la biopsia en recto, lengua o labio y grasa
abdominal.
A continuación, se realizan las pruebas histoquímicas, en las cuales el amiloide perivascular se
identifica por la tinción de ROJO CONGO, que se tiñe de naranja y con luz polarizada, de color verde
manzana por configuración β en hoja plegada de las fibrillas.
AA: sensible al permanganato de potasio. Se debe dar el fenómeno de birrefringencia, unas partes
tendrán color blanco y cambiarán a verde manzana y a la inversa. También, se pueden realizar las
pruebas inmunohistoquímicas en las cuales los anticuerpos monoclonales, para cada una de las
proteínas de amiloide, permiten un diagnóstico del tipo específico de amiloidosis.
En la imagen, en color rosa vemos el tejido normal y lo que resalta más en color rojo, sería la expresión
del amiloide. En este caso, el amiloide se deposita en los espacios intersticiales rodeando la célula
(tejido muscular), posteriormente la cantidad de amiloide irá creciendo y atrofiará las células. Otro
lugar en los que se acumula y se deposita el amiloide es en las paredes vasculares, se observa en el
corte.

ÓRGANOS AFECTOS POR LA AMILOIDOSIS

RIÑÓN:
El glomérulo, se verá muy afectado, comenzando con un engrosamiento de la matriz mesangial y una
alteración de la membrana basal, luego, los depósitos de amiloide estrechan y distorsionan la luz del
capilar glomerular. Finalmente, se cierran los capilares y son sustituidos por masas de amiloide.

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La amiloidosis en el riñón es la forma de afectación más frecuente y grave y principal causa de muerte.

En el corte histológico, en el mesangio, se acaba depositando el amiloide, sustituyendo

paulatinamente las células propias del riñón. Acaba en insuficiencia completa.

Imagen de biopsia renal. Se aprecia el glomérulo. Los vasos aferentes y eferentes no se pueden
distinguir en el corte. El mesangio es el lugar entre el endotelio y los podocitos, ahí se acumula el
amiloide, conformándose una especie de cicatriz.

HÍGADO:
El amiloide aparece cronológicamene. Estará en el espacio de Disse. Va rodeando progresivamente las
células parenquimatosas adyacentes y a los sinusoides y origina atrofia hepatocitaria por presión, de
forma que las células y los sinusoides acaban desapareciendo. Además, conlleva una afectación
vascular y una afectación de las células de Kupffer.

La función hepática en la amiloidosis suele estar preservada a pesar de la intensa afectación y no da

sintomatología hasta que no está muy avanzada.

CORAZÓN:
El corazón suele afectarse más en relación con discrasia (alteración profunda del organismo que
aparece en la fase final de algunas enfermedades) de inmunocitos y en mayores 70 años (a senil). Se
producen acumulaciones subendocárdicas focales y en el miocardio, entre las fibras musculares.

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También, se observa atrofia por presión de las fibras miocárdicas. La afectación subendocárdica puede
afectar el sistema de conducción del corazón.

En la imagen podemos observar el amiloide infiltrado en las fibras musculares cardíacas, se observa
como se va dividiendo en pequeños grupos, posteriormente va a sustituir todo el parénquima cardíaco
hasta ocupar esas grandes regiones cerca del ventrículo o aurícula, afectando la capacidad de
contracción y de transmisión del impulso nervioso.

Amiloide

AMILOIDOSIS RESUMEN

La amiloidosis es un trastorno caracterizado por la formación de depósitos extracelulares de proteínas

(amiloide) que tienden a agregarse y formar fibrillas insolubles.

El depósito de estas proteínas (amiloide) puede deberse a: una producción excesiva de proteínas
propensas a la agregación; mutaciones que producen proteínas que no pueden plegarse
adecuadamente y tienden a agregarse; o la degradación proteolítica defectuosa o incompleta de
proteínas extracelulares.

La amiloidosis puede ser localizada o sistémica. Esta relacionada con una variedad de trastornos
primarios: proliferaciones de las linfocitos B monoclonales (en las que los depósitos de amiloide
consisten en cadenas ligeras de inmunoglobulina); enfermedades inflamatorias crónicas como la
artritis reumatoide (donde se producen depósitos de la proteína amiloide A, derivada de una proteína
de fase aguda producida en la inflamación); Alzheimer (proteína beta amiloide); afecciones familiares
en las que los depósitos consisten en proteínas mutadas (p. ej., transtiretina en polineuropatías
amiloides familiares); y hemodiálisis (depósitos de beta2-microglobulina, cuyo aclaramiento es
defectuoso).

Los depósitos de amiloide causan lesiones tisulares y deterioran el funcionamiento normal, al ejercer
presión sobre las células y los tejidos. La amiloidosis no provoca una respuesta inflamatoria.

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DIABETES

La diabetes mellitus es un grupo de trastornos metabólicos caracterizados por hiperglucemias

Hay muchas causas, pero nos vamos a centrar en los tipos 1 y 2. Otras causas son tumores, inflamación
crónica, estrés, infecciones, drogas, gestación, etc.

DIABETES MELLITUS TIPO 1

Es una enfermedad autoinmune en la cual se destruyen los islotes pancreáticos. Causada

principalmente por las células efectoras inmunes (linfocitos) que reaccionan contra antígenos
endógenos de las células β de los islotes (es decir, contra las células productoras de la insulina).

La alteración fundamental es la falta de auto-tolerancia de los linfocitos T específicas para antígenos

de las células β -pancreáticas. Es decir, los linfocitos T reconocen como extraños los antígenos de la
superficie de nuestras células β -pancreáticas, creen que está atacando a un elemento exógeno y acaba
destruyéndolo, provocando la supresión de la creación y producción de insulina.

DIABETES MELLITUS TIPO 2:

Los dos defectos que la caracterizan:

• Una disminución de la capacidad de los tejidos periféricos para responder a la insulina

(resistencia a la insulina).
• Una disfunción de las células beta pancreáticas que se manifiesta como una
secreción inadecuada de insulina.

Por un lado, las células no responden adecuadamente a la insulina y por otro lado se crea una cantidad
inadecuada de insulina.

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CUADRO CLÍNICO DE LA DIABETES

• La DMI (juvenil) aparece poco antes de la pubertad o luego de ésta, y provoca una instauración
brusca, con ausencia absoluta de insulina. Las personas con DMI son: delgados, con tendencia
a la cetosis, con cetonemias, y muy irritables.
• La DMII (adulto) aparece después de los 40 años. Las personas con DMII: tienen insulina
(aunque puede haber disminución de la cantidad o ser anormal), son obesos, no tienen
cetonemia, y son fáciles de tratar.

RESISTENCIA A LA INSULINA

La resistencia a la insulina se define como la falta de respuesta de los tejidos diana hacia la insulina.

Provoca:

Incapacidad de inhibir la producción endógena de glucosa (gluconeogénesis) en el hígado, lo que

contribuye a altos niveles de glucosa en sangre en ayunas.

La absorción anormalmente baja de glucosa y la síntesis de glucógeno en el músculo esquelético tras

una ingesta, lo que contribuye al aumento de la glucemia postprandial.

La incapacidad de inhibir la lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo con el consiguiente

aumento de ácidos grasos libres circulantes que agrava el estado de la resistencia a la insulina.

Cuando la hiperglucemia llega a 120 mg/dl hay hiperosmolaridad del plasma, si la glucemia supera los
160 mg/dl, se supera la reabsorción renal y aparece glucosa en orina.

La hiperosmolaridad conduce a la diuresis osmótica (causando poliuria → orinan 3.000-8.000 cc/día

3/8L ), lo que conduce a la deshidratación intracelular y a la sed (polidipsia). Algunos pacientes con
diabetes tienen polifagia por falta de energía dentro de la célula (se estimulan los centros nerviosos
que estimulan el apetito).

Las 3P de la diabetes: polifagia, polidipsia y poliuria

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DIABETES. FISIOPATOLOGÍA

La insulina produce lipogénesis e impide la lipólisis.

Si falta insulina, los ácidos grasos pasan al plasma (produciéndose una hiperlipacidemia), la energía
se saca de las grasas y de algunas proteínas.

Los 3 metabolismos convergen en la formación de acetilCoA.

En los pacientes diabéticos no hay oxalacético (viene de los hidratos de carbono) y dentro de la célula
se produce una elevación de acetilCoA que no puede ser metabolizado, conduciendo a la producción
de los cuerpos cetónicos (cetonemia).

Por otra parte, el exceso de AcetilCoA es utilizado para la síntesis de colesterol endógeno originando
una situación de hipercolesterolemia que afectará a la osmolaridad del plasma.

La insulina aumenta la permeabilidad celular para la entrada de algunos aminoácidos. En la diabetes

se produce una hiperaminocidemia (ya que no entran en la célula los aminoácidos), y el ahorro de
proteínas estructurales es para producir glucogenogénesis. Al quemar grasas y proteínas se produce
delgadez por la disminución de la masa muscular y del panículo adiposo.

Debido a la alteración de estos mecanismos se llega a un coma diabético en diabetes juvenil. Se debe
a una disminución del pH por acidosis (pirúvico, aminoácidos, ácidos grasos). Los a.g circulantes
disminuyen la reserva alcalina y producen una acidosis metabólica. Inicialmente el riñón intentará
compensar la acidosis metabólica a través de la secreción de ciertos elementos, pero llegará un
momento en el que este mecanismo compensador fallará. Además, habrá un desequilibrio
hidroelectrolítico por la actuación del riñón en la secreción de los elementos para contrarrestar la
acidosis.

Las neuronas son muy sensibles a la acidosis. Si el paciente entra en coma, hay glucemia > 600 mg, a
veces el coma es debido a una gran hiperosmolaridad plasmática, por eso la célula/neurona se
deshidrata.

El riñón trata de compensar la acidosis metabólica: eliminando protones, cambiando el HCO 3- por H+,
también el riñón elimina el Na+ y el K+, conduciendo a una hiponatremia e hipopotasemia (el sodio y
el potasio son electrolitos fundamentales para la contractilidad miocárdica (manifestándose como
arritmias) y para las neuronas (episodios de coma)).

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En este esquema general podemos observar la etiología causante de la descompensación que conlleva
la cetoacidosis diabética

COMPLICACIONES A LARGO PLAZO DE LA DIABETES MELLITUS

TRASTORNOS VASCULARES

MICROANGIOPATÍAS:

Renal: se incrementa el espesor y se produce la superposición de las capas de la membrana basal

alternando con los pericitos den la arteriola precapilar, en el capilar y en la vénula. También se produce
en la retina.

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MACROANGIOPATÍAS:

Son lesiones ateroescleróticas, derivadas de la hiperlipemia (ateroesclerosis). Aparecen antes en

pacientes diabéticos que en individuos sanos, por presentar un trastorno del metabolismo lipídico.
Debido a esta macroangiopatía se puede originar la neuropatía diabética, en la cual se pierde la
sensibilidad, especialmente en el MMII, y los pacientes diabéticos sienten falta de sensibilidad y/o
hormigueos.
Como el sistema vascular se ve afectado, se pueden llegar a desarrollar cuadros de obstrucción, con
fenómenos isquémicos, hasta llegar al cuadro clínico más frecuente denominado pie diabético. Estos
pacientes tienen en sus fases iniciales palidez y frialdad en el MMII (pie).
En numerosas ocasiones, mientras la diabetes se desarrolla de forma silente, van a aparecer cambios
sutiles en los pequeños vasos, los cuales comienzan a fallar, esto se reflejará en la pérdida de vello
tanto en los dedos de los pies como en las piernas. Por ello es muy importante la exploración de MMII
en estos pacientes.
Y finalmente si se desarrolla este cuadro en vasos de mayor calibre, se originará una isquemia que, si
es mantenida en el tiempo, conducirá a que el tejido se infarte, se gangrene y se precise la amputación
del tejido.

ISQUEMIA DE MIEMBROS (FEMORAL O EN CUALQUIER OTRO MIEMBRO):

Claudicación (dolor causado debido al poco flujo sanguíneo en las piernas o brazos). Cuando el
paciente comienza a andar tiene dolor intermitente. Más avanzado, es el caso de isquemia con necrosis
(gangrena), este cuadro se denomina el pie diabético.

TRASTORNOS CORONARIOS:

IAM (infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardíaca (ICI).

DAÑO RENAL:

La hipertensión, por la formación de placas de ateroma en los grandes vasos y por la alteración del
sistema renina-angiotensina-aldosterona, conllevará a la sobrecarga cardiaca originando una ICI
(insuficiencia cardiaca izq) e insuficiencia global. Esto genera riesgo de ictus, tanto isquémico como
hemorrágico. Si entre los grandes vasos se ven afectadas las coronarias, IAM. Los daños en los vasos
que irrigan el SNC provocarán: apoplejía cerebral, parálisis y trastornos sensitivos y motores.

NEFROPATÍA DIABÉTICA:

Los riñones son las principales dianas de la diabetes. Las lesiones glomerulares más importantes son
el engrosamiento de la membrana basal capilar, la esclerosis mesangial difusa y la glomeruloesclerosis
nodular. Además, la diabetes afecta a la vejiga y a los intestinos, y por ello uno de los síntomas mal
controlados de estos los pacientes, es el estreñimiento crónico.

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Aquí observamos que, gracias a la técnica de PAS, se marcan las membranas basales (las cuales en
todos los órganos conductores tienen forma de haba) y es en ellas donde se produce el engrosamiento
dificultando la función normal del glomérulo renal. Importante no confundir el glomérulo con la
amiloidosis porque se parece bastante.

Si tuviésemos esta preparación en examen práctico, para poder hacer un diagnóstico diferencial, nos
deben decir que es una preparación con ROJO CONGO. Si NO nos dicen que la preparación está teñida
con ROJO CONGO NO PUEDE SER AMILOIDOSIS. En el glomérulo de la imagen superior se observa que
hay una destrucción de tejido y una sustitución de éste por tejido fibrótico.

PIELONEFRITIS

1
2

1. En esta preparación se observa que la arterioesclerosis hialina provoca cicatriz y cambios vasculares.

2. Otra de las complicaciones que va a desarrollar el paciente diabético son las infecciones, puesto que
la glucosa es fuente de alimento de muchas bacterias. Las infecciones pueden ocasionar cuadros de IU
(infecciones del tracto urinario) que, aunque inicialmente son de vías bajas, ocasionalmente pueden
escalar y llegar hasta el riñón generando una pielonefritis (infección de la uretra que afecta también a
los riñones). En la imagen nº2 podemos observar una gran infiltración de bacterias que causa una
inflamación aguda.

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Tema 3: Trastornos metabólicos I

COMPLICACIONES OCULARES DE LA DIABETES:

La afectación ocular puede tomar forma de retinopatía, formación de cataratas o glaucoma. La retina
se puede lesionar de 2 formas: retinopatía no proliferativa y retinopatía proliferativa:

La retinopatía no proliferativa incluye hemorragias intrarretinianas o prerretinianas, exudados

retinianos, microaneurismas, dilataciones venosas, edema y, más importante, engrosamiento de los
capilares retinianos.

La retinopatía proliferativa es un proceso de neovascularización (nuevos vasos capilares) y fibrosis.

Puede producir ceguera si afecta a la mácula. La neovascularización puede provocar hemorragias que
conllevan desprendimiento de la retina.

En la imagen vemos una microfotografía de fondo de ojo, se aprecia una hemorragia retiniana. Si
afecta a la fóvea, donde hay mayor concentración de conos y bastones, se puede producir ceguera.
Embriológicamente, la coroides (capa intermedia del ojo) y la retina (capa interna del ojo), no se
forman al mismo tiempo, por lo que su unión es bastante laxa y con una hemorragia se puede producir
un desprendimiento. Si no se soluciona, conduce a la ceguera.

NEUROPATÍA DIABÉTICA
El patrón de afectación más frecuente en los pacientes diabéticos es el de una neuropatía periférica
simétrica de las extremidades inferiores, que afecta tanto a la función motora como a la sensorial.
Otras formas de neuropatía diabética incluyen neuropatía autonómica, que produce alteraciones en
la función intestinal, de la vejiga, impotencia sexual y mononeuropatía diabética.

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METABOLISMO DEL COLESTEROL

Hay 2 fuentes de producción de colesterol: una endógena y otra exógena (a través de la ingesta
alimentaria). Las moléculas grasas (los TAG) viajan por la sangre inicialmente unidos a lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL), con la lipasa endógena. Estos TAG son desprendidos y captados parte por
las células grasas y parte por el músculo. Después, las VLDL se convierten en lipoproteínas de densidad
intermedia (IDL) y éstas a su vez en lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las LDL, tienen receptores
que son reconocidos por los hepatocitos al pasar por la circulación hepática y pueden ser utilizados en
caso de necesidad.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Las mutaciones en la proteína receptora de LDL alteran el transporte intracelular y el catabolismo del
LDL, lo que da como resultado la acumulación de LDL en el plasma. Además, la ausencia de receptores
de LDL en las células hepáticas altera el transporte de IDL al hígado, por lo que una mayor proporción
de IDL plasmática se convierte en LDL.

Los pacientes con esta patología desarrollan niveles excesivos de colesterol sérico como resultado de
los efectos combinados del catabolismo reducido y la biosíntesis excesiva. Esto conduce a un aumento
marcado de la absorción de colesterol por los monocitos, por los macrófagos y por las paredes
vasculares mediante un receptor barredor. Lo que explica la aparición de xantomas cutáneos y
aterosclerosis prematura.

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ACUMULACIÓN DE LÍPIDOS

Formas físicas:

• Micelar: Lípidos integrados en las membranas.

• Globular: vacuolas de grasa líquida (se localizan dentro de las células como en los
adipocitos y en los hepatocitos).

Funciones: Reserva y transporte de combustible; y Componente estructural de membrana.

ACUMULACIÓN DE TRIGLICÉRIDOS → MACRÓFAGOS (FAGOCITOSIS)

En el Parénquima (tejido esencial de determinados órganos): esteatosis (cambio graso, acumulación

de TG en el hígado) → se produce en hígado, corazón y riñón.

En el Mesénquima (tipo de tejido conectivo laxo, de consistencia viscosa, rico en colágeno y

fibroblastos): panículo y tejido adiposo → produce obesidad.

En el Estroma (tejido conjuntivo que constituye la matriz o sustancia fundamental de un órgano y

sostiene los elementos celulares que lo conforman) de los órganos → que causa la infiltración de la
grasa.

ESTEATOSIS HEPATOCELULAR

La acumulación de grasa hepatocelular comienza en los hepatocitos centrolobulillares. Las gotitas de

lípidos van desde pequeñas (microvesicular) a grandes (macrovesicular). Las más grandes llenan y
expanden el hepatocito y desplazan el núcleo.

A medida que la esteatosis se vuelve más extensa, la acumulación de lípidos se extiende hacia fuera,
desde la vena central a los hepatocitos en la parte media del lobulillo y luego a las regiones
periportales.

IMAGEN MACROSCÓPICA
Aspecto macroscópico de la esteatosis hepática; el color rojo oscuro que caracteriza al hígado es
sustituido por un aspecto pardo, atigrado, por la acumulación de grasa. ¡OJO! Esto no son adipocitos,
si no hepatocitos que tienen grandes cantidades de lípidos en su interior. Lo funcional solo es lo rojo.

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IMAGEN MICROSCÓPICA
Tinción de tricrómico de Meisson, permite ver el colágeno, en azul. Algunos hepatocitos tienen
microvesiculas de gotitas de lípidos, otras gotitas ocupan toda la célula y las que han superado la
capacidad de contener la grasa, están rompiéndose y formando lagunas de grasa.

Normalmente los lípidos no pueden verse ya que la tinción disuelve la grasa, se ve el espacio que ocupa
la grasa.

CAUSAS

• Tóxicas: alcohol, CCL4, P, etc.

• Malnutrición proteica: Kwarshiokor.
• Diabetes mellitus.
• Obesidad.
• Anorexia (TCA o falta de apetito): aumenta la movilización de ácidos grasos.
• Hipoxia: inhibe la oxidación de los ácidos grasos.

ESTEATOSIS CARDIACA → CAMBIOS POR LA HIPOXIA

• Hipoxia moderada: Se produce la afectación de las fibras miocárdicas menos irrigadas, dando
un aspecto atigrado.
• Hipoxia intensa: Se produce una afectación difusa de las fibras miocárdicas, dando un aspecto
amarillento difuso.

ESTEATOSIS RENAL

CAUSAS
• Nefrosis lipoidea (reabsorción de lipoproteínas). Causa aparición abrupta de edema y
proteinuria marcada.
• Tóxicos químicos y anorexia severa.

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CAMBIO MORFOLÓGICO
Cambio en el túbulo contorneado proximal, encontrándose microvacuolas en el citoplasma de sus
células. Finalmente, se producirá rotura celular y formación de un quiste graso o de un lipogranuloma
(es parecido al quiste, pero con una reacción inflamatoria tipo granuloma/cuerpo extraño).

INFILTRACIÓN DE GRASA → CAUSAS Y LOCALIZACIONES:

Involución: Es normofisiológica en el timo. También se da en la medula ósea, con el proceso de

envejecimiento se pierden células madre hematopoyéticas y el espacio que queda libre es ocupado
por tejido adiposo. Ocurre lo mismo en los ganglios linfáticos, sobre todo los inguinales, queda una
media luna linfática y el resto adipocitos.

Obesidad: La infiltración de grasa afecta al corazón y al páncreas, acumulándose en estos órganos

tejido adiposo.

Atrofia: en el músculo esquelético (cuando un tejido se daña se origina o bien una cicatriz fibrosa o
una sustituido por tejido adiposo).

DEPÓSITO DE COLESTEROL

FORMAS DE ACUMULACIÓN DEL COLESTEROL

Intracelular: el colesterol se puede encontrar en los histiocitos espumosos

Extracelular: cristalización (se forman las agujas de colesterol). Es típico de las placas de ateroma.

FORMAS ANATOMOCLÍNICAS
Aterosclerosis (placa de ateroma)

Xantomas: lesiones amarillentas abultadas que suelen aparecer en los codos y en las rodillas, debidas
al acúmulo de colesterol. Xantelasma, lesión de color amarillento que aparece en los párpados
causada acúmulo de grasa/colesterol, causando hiperlipemias,

Colesterolosis : acumulación de histiocitos cargados de ésteres de colesterol →vesícula en fresa

Inflamación y necrosis: inflamación xantogranulomatosa → caracterizada por una exuberante

agrupación de espumosos macrófagos entre otras células inflamatorias

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 Anatomía Patológica
Tema 3: Trastornos metabólicos I

IMAGEN

1 2

3 4

1. Pieza de colecistectomía, el aspecto habitual es similar a la superficie de una toalla, aterciopelado

y de color verde. Sin embargo, aquí podemos observar múltiples fositas amarillentas, que son
colecciones de macrófagos espumosos que vemos en la segunda imagen.

2. Macrófagos espumosos entre las vellosidades. Aparecen grandes cantidades de células que
participan en la inflamación, pertenecientes al sistema fagocítico mononuclear, que intentarán
eliminar el exceso de lípidos ingiriéndolos. Estas células van a estar presentes en las mucosas.

3. Sección transversal de un vaso con una placa de ateroma. Disminución del calibre y por tanto del
flujo sanguíneo. Peligro de isquemia y necrosis.

4. Se observa el espacio que ocupaban las agujas de colesterol que al tratar y teñir la muestra han
desaparecido. Parece una placa de ateroma.

TESAURISMOSIS LISOSÓMICAS

Los lisosomas (el sistema digestivo de las células) contienen

una gran variedad de enzimas hidrolíticas que están
involucradas en la descomposición de sustratos complejos,
como esfingolípidos y mucopolisacáridos, en productos
finales solubles.

Tesaurismosis: Término genérico que designa a

enfermedades que se caracterizan por una acumulación
patológica de sustancias endógenas o exógenas en los
tejidos producidas por un déficit enzimático.

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Tema 3: Trastornos metabólicos I

Causadas por un déficit congénito de enzimas lisosomales que separan las cadenas de hidratos de
carbono presentes en:

• Los Glicolípidos (esfingolípidos)

• El Glucógeno (glucogénosis)
• Los Glicosaminglicanos (mucopolisacáridos)

La alteración genética que produce la ausencia de estas enzimas conlleva a una acumulación de
sustancia que origina la alteración de la función y la muerte celular. Su prevalencia global es de 11-
14/100.000 habitantes. El cuadro clínico se manifiesta desde el nacimiento, progresando rápidamente
hasta conducir a la muerte en los primeros años de vida.

A nivel de la anatomía patológica, los cambios que se observan cuando no hay enzimas lisosomales
son:

• Fase inicial: en la cual hay una acumulación lisosomal, produciendo organomegalia

• Fase evolucionada: donde se produce la disfunción y la muerte celular progresiva.

CORRELACIÓN GENO-BIOQUIM-FENOTIPO

Diversas mutaciones pueden ocurrir en el gen que codifica una enzima y ello tiene como consecuencia
anular o disminuir la actividad enzimática. El defecto molecular está presente desde la concepción y
puede ser detectado en los tejidos fetales o trofoblásticos mediante la realización de una biopsia corial
en el momento del embarazo. El tipo de sustrato y su distribución determinan que células u órgano
van a ser afectados por la enfermedad y su gravedad.

Según el órgano que estén afectando las mutaciones, nos vamos a encontrar con diferentes fenotipos
patológicos. Algunas mutaciones se caracterizan por la acumulación de diferentes sustancias
características, ya sean lípidos, proteínas o carbohidratos.

Neuronal: lipidosis, se da en el sistema esquelético, como una polisacaridosis.

Esquelético: mucopolisacaridosis (MPS por su sigla en inglés) son un grupo de enfermedades

metabólicas hereditarias causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de ciertas enzimas
necesarias para el procesamiento de moléculas llamadas glicosoaminoglicanos o glucosaminglucanos,
que son cadenas largas de hidratos de carbono presentes en cada una de nuestras células que ayudan
a construir los huesos, cartílagos, tendones, córneas, la piel, el tejido conectivo y el tejido
hematopoyético.

Hepato-muscular: glucogenosis (GSD: del inglés glycogen storage diseases) son un grupo de
enfermedades hereditarias que afectan al metabolismo del glucógeno, bien sea a su degradación para
transformarse en glucosa, bien sea a su síntesis, que puede resultar escasa o anómal.

El diagnóstico de estas patologías es difícil, se hace a través de técnicas morfológicas, bioquímicas y

genéticas.

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Tema 3: Trastornos metabólicos I

En ocasiones los trasplantes de médula ósea pueden servir como un intento de suplir ese déficit
enzimático, sin embargo, todavía se encuentran en fase de experimentación. Existe también la terapia
de reemplazamiento enzimático, aunque es muy costosa y se encuentra en fase de ensayo. También
la terapia génica, donde se han realizado ensayos sobre modelos experimentales.

De esta tabla no hace falta saberse todos los tipos, conforme avance temario, irá
indicando cuáles son los más frecuentes y habrá que conocerlos.

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO LISOSÓMICO

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS

Causada por la incapacidad para metabolizar los gangliósidos GM2 debido a la falta de la subunidad β
de la hexosaminidasa lisosomal. Los GM2 se acumulan en el SNC y causan retraso mental severo,
ceguera, debilidad motora y la muerte entre los 2 y 3 años.

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Tema 3: Trastornos metabólicos I

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK

TIPO A Y B
Causada por una deficiencia de esfingomielinasa. En la variante de tipo A, más grave, la acumulación
de esfingomielina en el SNC produce daño neuronal. La esfingomielina también se almacena en los
fagocitos del hígado, el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos, lo que produce su agrandamiento.
En el tipo B, el daño neuronal no está presente.

TIPO C
Causada por un defecto en el transporte de colesterol y por consiguiente acumulación en el SN. Los
niños afectados presentan ataxia, disartria y regresión/retroceso psicomotor.

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Se debe a la falta de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa y a la acumulación de glucocerebrósido

en las células fagocíticas mononucleares.

En la variante tipo 1, la más común, los fagocitos afectados se agrandan (células de Gaucher) y se
acumulan en el hígado, el bazo y la médula ósea, lo que causa hepatoesplenomegalia y erosión ósea.
Los tipos 2 y 3 tienen una afectación neuronal viable.

TESAURISMOSIS DEL GLUCÓGENO

La deficiencia hereditaria de las enzimas implicadas en el metabolismo del glucógeno puede conllevar
a un depósito de formas normales o anormales de glucógeno (predominantemente en el hígado o los
músculos o en todos los tejidos).

En la forma hepática (enfermedad de von Gieke), las células hepáticas almacenan glucógeno debido a
la falta de la glucosa-6-fosfatasa hepática.

Hay varias formas miópaticas (ej.: enfermedad de McArdie) en las que la falta de fosforilasa muscular
provoca el depósito en los músculos esqueléticos y agujetas después del ejercicio.

En la enfermedad de Pompe, falta la maltasa ácida lisosomal y todos los órganos se ven afectados,
pero predomina la afectación cardíaca.

GLUCOGENOSIS

FORMAS LOCALIZADAS:

FORMAS HEPÁTICAS: HEPATOMEGALIA E HIPOGLUCEMIA

• Déficit de glucosa-6-fosfatasa. Tipo I (Enf. de Von Gierke)

• Déficit de enzimas desramificantes. Tipo II (Enf. Forbes)
• Déficit de fosforilasa hepática. Tipo IV (Enf. de Hers)

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Tema 3: Trastornos metabólicos I

FORMAS MIOPÁTICAS: CALAMBRES (<LACTATO) TRAS EJERCICIO

• Déficit de fosforilasa muscular. Tipo V (Enf. de McArdie)

• Déficit de fosfofructocinasa muscular. Tipo V II.

FORMAS GENERALIZADAS:

Corazón, cerebro, músculo, e hígado

• Déficit de maltasa ácida (α-glucosidasa). Tipo II. (Enf. de Pompe)

• Déficit de enzimas ramificantes. Tipo IV (Enf. de Andersen)

DEPÓSITOS DE PROTEÍNAS

DEPÓSITO HIALINO EXTRACELULAR

Hialinización del estroma: homogenización del colágeno. Ejemplo: cicatrices antiguas, estroma
tumoral (desmoplasia: estructura formada por reacción de las células normales sobre el tejido
tumoral).

• Hialina vascular: paredes vasculares y glomérulos. Ejemplo: arteriosclerosis. Diabetes.

• Sustancia fibrinoide: intersticio y paredes vasculares. Ejemplo: enfermedad del colágeno.
• Sustancia amiloide: depósito específico.

ACUMULACIÓN DE MUCINAS

Existe el depósito de mucina (acumulación de moco) epitelial que se da en diversas enfermedades y

condiciones patológicas como por ejemplo en la fibrosis quística (mucoviscidosis), también se puede
ver asociado a ciertos epitelios como en el caso del mucocele y en tumores mucosecretores.

En esta imagen podemos observar la fibrosis quística, que debe su nombre a ser una disfunción
esencialmente histológica, originando fibrosis en el estroma y formación de quistes.

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Tema 3: Trastornos metabólicos I

Dentro de los quistes, éstos se encuentran tapizados por un epitelio (columnar, que al ser secretor es
el tipo más prevalente) y al haber unas cavidades que no poseen drenaje, se van llenando y
expandiendo hasta formar un quiste. Posteriormente estas paredes fibrosas se rompen, llegando a
confluir en estos pequeños quistes.

En la imagen superior, es una microfotografía de un corte histológico, podemos ver la lesión de la

mucosa, es un mucocele, que como su propio nombre indica, es un quiste de moco. En esta imagen se
observa un epitelio escamoso estratificado y bajo el mismo, una cavidad, que se encuentra recubierta
por epitelio y que es lo que forma la pared del moco.

En ocasiones, cuando está asociado a la cavidad oral, puede producirse un quiste de moco por un
defecto en el drenaje de la vía secretora salival. Si se produce una obstrucción, ya sea por cálculos, por
infección o por un trauma, puede llegar a desarrollarse este tipo de lesión.

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