x FARMACOLOGIA INFLAMATIEI, BOLILOR ATICE $I BOLILOR ALERGICE a es a 1, MEDICAMENTE ANTIINFLAMAT! OARE NESTEROIDIENE (AINS) $I ANTIREUMATICE SPECIFICE 1.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE Inflamatia este un proces biologic com : ic complex reprezentat de o serie de fenomene homeostatice de reactie a organismului fati de agresiuni de origine nei chime, infections) sau imuitar& autoimanitate alee te) oa Considerat cel mai vechi aspect al rispunsull imun (in punet de vedere filogeneti), este fo reactie de apirare care a evoluat, find esentiald pentru supravieuirea organismului in ita _agentilor patogeni si a leziunilor tisulare. in unele cazuri ins’, sc&paté de sub un eontrol riguros, devine un fenomen patologic, o adevarati boalA Inflamatia poate fi impargits in trei faze: inflamatia acuta, raspunsul imun si inflamatia eronic’: » inflamatia acuti: este raspunsul initial 1a agresiunea tisulard. Este mediata prin eliberarea de autacoizi (ex. histamina, serotonin, bradikinind, prostaglandine, Jeucotriene) side obicei precede declansarea réspunsului imun; raspunsul imun: se produce atunci cénd celulele imunocompetente sunt activate ca ris- puns la microorganisme sau substanfe antigenice eliberate in timpul rispunsului infla- rmator acut sau cronic. Rezultatul raspunsului imun poate fi folositor organismului (de exemplu ducand la fagocitoza si neutralizarea microorganismelor invadatoare), dar poate finefavorabil daca duce la o inflamatie croniea fara rezolvarea procesulu lezional; > inflamatia cronica: implicd eliberarea unui numar de mediatori care nu se remarcd in rispunsul acut: interleukine ~ 1,2 si 3, interferoni, factorul tumor necrotic: (TNFa), factorul de stimulare al coloniilor de granulocite ~ macrofage (GM-CSF) etc. Una dintre cele mai importante boli implicdnd acesti mediatori este poliartrita reumatoida in care inflamatia cronic& are drept rezultat durerea si distructia osului si cartlagiului articular ducénd la invalidtate severs, producéndu-se, de asemenea, modifica sistemice care pot duce la scurtarea vieti Lezarea celular asociata inflamatiei actioneazA asupra membranelor celulare producing eliberarea enzimelor lizozomale de cétre leucocite; acidul arahidonie este eliberat din precursori $i sunt sintetizatastfel variatieicosanoizi (a se vedea capitolul autacoizi) Calea ciclooxigenazei (COX) din metabolismul acidului arabidonic produce prostaglandine (PG) care au variate efecte asupra vaselor sanguine, terminatilor nervoase si a celulelor implicate fn inflamat a Descoperirea izoformelor ciclooxigenazei (COX-1 si COX-2) a dus la conceptul e8 COX-1, enzima constitutiva, tinde s& aib& o functie homeostatic, in timp ce COX-2 este o enzima inductiila in timpul inflamatiei si tinde 8 faciliteze rispunsul inflamator (Fig. IX.1). Pe ict inhibitori seleetivi de COX-2, in ideea aceasti baz au fost obtinuti si introdusi in terapeuticd inhibitor’ select x ca acestia vor fi mai siguri decit inhibitori neselectivi de COX-1, frd asi pierde eficacitatea.Farmacologie 61s ‘STIMULUL INFLAMATOR cOx2 J J NDUCTIBILA Af PS ens | ree oc MEDIATOR! PLACHETE ENDOTEL proreaze | ALTIMEDIATOR { 1 Fig, IA Schema cilor ce duc la generaren de prostglandine prin COX-1 sau COX-2 (up Vane si Botting, 1995) smului acidului arahidonic duce la leucotriene (LT) care au ira polimorfonuclearelor, neutrfilelor, eozinofilelor si a mmacrofagelor producdng, de asemenea, bronhoconstrcfe si cresterea permeabilititil vascular La locul leziunii tisulare sunt eliberate kinine, neuropeptide, histamina, precum si componente ale complementului, citokine si alte produse ale leucocitelor gi plachetelo. Stim larea de la nivelul membranelor neutrofilulu produce radicali liberi derivati ai oxigenului act- vat. Anionul superoxid este format astfel prin reducerea oxigenului molecular, ceea ce poate | stimula producerea altor molecule reactive cum ar fi peroxidul de hidrogen si radicalihidroi Interacfiunea acestor compusi cu acidul arahidonic are ca rezultat generarea de substan chemotactice, cea ce duce la perpetuarea procesului inflamator. 1.2. BAZE FARMACOLOGICE | Calea lipoxigenazei a metabolis un puternic efect chemotactic asu ‘Clasificarea acestor medicamente se face in functie de criterile terapeutic si chimic. A. Antinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substante care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomina efectul antiinflamator, find utlizate in scop antiinflamator si analgezic. Ca antireumatice au efect imediat, dar de ddurata scurtd dupa intreruperea administra. Aw actiune simptomatic ~ patogenic’, diminuand sau inlsturénd unele simptome gi semne ale inflamatiei in bolile reumatice cronice, dar nemodificand evolutia procesului patologic. B. Antireumatice specifice: au actiune lenta fara efect antiinflamator, Se uilizeaz’ ct terapie ,de baz” sau ,modificatoare a bolii” in poliartrita reumatoida. Efectul acestor! soar dp 23 luni persist un-n dupanreruperea adminis, nun nente patogenice si modificand evolut lui reumatic, Din pacste A. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) 1. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generati ‘Acizi carboxilici: Caan ~ Derivati de acd salicilic: cid acetilsalcili, diffunisal, benorilat.Farmacologia in lamate, boll re ior reumaice si bollaralergce a9 - Derivati de acid acetic: = dervati de acd fenilace = derivati de aciziearboei il neti, lonazolae, ketgolag, ee at paral oe aid Propionic: ibuprofen, nproxen, ketoprofen, detketoprofen; eee at entmic (fenamati: ac. flufenamic, ac. mefenamic, ac. meclofe- namic, a. niflumic, ac, tolfenamie, etofens 3 b.Aciai enolici ae = Pirazolone: fenilbutazona; + Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornox . |. ornoxicam: IL Antiinflamatoare nester il ct if tina lla): idiene inhiitoare selective sau specifice de COX-2 (genera- a. Blocante selective: meloxieam, nabum : am, nabumetona, etodolae, nimesulid; b, Blocante specifice (coxibe): celecoxib rofecoxib, pareconib,etoricoxib ic: diclofenac, alclofenac indometacina, sulindac, tol- B, Antireumatice specifice: ‘a. Compusi de aur: aurotiomalat de sodiu, auranofin; b. Antimalarice de sintez&: clorochina si hidroxiclorochina: c. Derivati tiolici: penicilamina; # 4. Imunodepresive: metotrexatul (si alte citotoxice), ciclospori itotoxice), ciclosporina .a; , Sulfasalazina, ), ciclosporina s.a 1.2.1, Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Farmacocineticd: Diversitatea chimicd a AINS are drept consecinta o gama larg’ de caracterstci farmacocinetie. Desi exist multe deosebiri in cinetica AINS acestea posed& unele proprietiti generale comune. Aproape toti compusii sunt acizi organici slabi (exceptie face nabumetona care este un prodrog care este metabolizat la prineipiul activ acid). Cele mai multe dine aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv ir alimentele nu le modifies substantial biodisponiblitatea. Cele mai multe AINS sunt metabolizate in proportie ridicatd unele prin altele numai prin glucuronoconjugare direct (faza Il-a). Desi ccrefia renala este cea mai importants cale de eliminate, aproape toate suferé variate grade de excrete ilar’ si reabsorbtie (ciclul enterohepatic). Gradul de iritare manifestat la nivelul ‘racului intestinal inferior se coreleazA cu cantitatea implicati in acest ciclu, Cea mai mare parte a AINS sunt legate in proportie mare de proteinele plasmatice (peste 98%), de obicei de albumine. Unele (de ex. ibuprofen) sunt amestecuri racemice, in timp ce altele (naproxenul) se prezinté ca un singur enantiomer si putine nu prezinté un centr chiral (ex. diclofenac). TToate AINS pot fi gisite in lichidul sinovial dupa administrarirepetate. Medicamentele cu pevioada de injumétajire scurth persita in articulafii un timp mai indelungat decét poate fi DPrevizut in functie de semiviata lor biologic8, in timp ce medicamentele cu perioada de Tunattice lunes dlgpar din Hehidl sinovial Gu 0 Vieedproporionld cu acest parametra farmacocinetic. ' Farmacodinamie: Antiinflamatoarele nesteroidiene prezinta umatoarele aejiuni: = actiunea antiinflamatoare (relativ mai redust fafa de antinflamatoarele-steroidiene) variazi ca intensitate inte diferitelesubstante; ~ ctiunea analgezicd: comparabila cu cea a sei acetlsalicilic sau a paracetamoluluis : ipiretica (nu este ula terapeutic); jul acetilsaliclic, indometacina,fenilbutazona); ia nou-nascut (indometacin). aval oe20 Farmacologie a AINS, incon de acfiume: mecanismul actiunit antiinflamatoare Mplct unos Mecanism de acfiun cuprinde: a inelor prin inibarea ciclooxigenazei (COX.), cy, a) Diminuarea bios i tier inteaeprostalarne important, AINS clasiceinhiba abel gy, Soom flamator, le 2) repeats un mecanism exter de PET A) ann mee to eee oe COX-|explict o serie de rect adverse de felt a amtipietic), fn timp c« Wr sau afectiri’ toxice a rinichiului. Inhibitorii seleciyi mucoasei gastrointestinale specifici de COX-2 au propriet adverse obignuite la ATNS clasice ‘ni anfintamatori i anialgezice cu se mai mic ge ay! (Fig. IX. 1, 1X2.) a) ze PROSTACICLINA TROMBOXAN! scomonocanannoue — "ONAGK mowtou 2 ‘sae PROSTAGLANDINE PGE: PGF? PGDzete. Jntera derivafiloraciduluiarahidonicsintervenfia antiiflamatoarelornesteroidiene sia slucocortioizlor Fig IX2, ») Variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune incluzand: - inhibarea activari celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonulclearele neutrofile) ca enicilne) 4%), se leaga de albuminele plas- ‘special la nivelul colagenului si “impul de injumatatire biologict area stiri clinice i a probelor (eficacitatea se manifests la 75- ut). iret functiei limfocitelor T, ‘elor. actile adverse include: neftotoxicitate,hiperalicemc, hiprlipidemie, osteoporo- Fi aie ee crn, ese pret Bgl, hperiene, imfproliferative, hirsutism. iartrita reumatoid ciclosporina est utiliza in cazi ental eu metotrexat de obicei in doze de 3-5 make fe boald severd care ma‘armacologie 638 ie 4 ETANERCEPT : inale, erupt cutanate ameteli, tuse, astenie, dureri abdominal oe nctiva; [a bolnavi care nu. au beneficiat de alte tratamen, roid javenia eronicd (la copii, adolescent 4-17 ani, eae Ftox: Infectii, r Fter.: Poliartrta reumatoi Forma activ de poi reumato u Ja tratamentul cu metotrexat. 20.G ate activ, infect cronice sa localzate Feraf.: Adulti in. sc. 25 mg de 2 ori pe sipt; copii, g/kg de 2 ori pe sipt. (maximum 25 mg). INFLIXIMAB adolescenfi (4-16 ani) inj. 50. 9g fonal uman-murin (IzG1) (produs dintr-o linie celular& recombinata), jectarea iv, TH/2 este de 9,5 zile (fiind detectat in in ser timp de g partimentul intravascular. Nu au fost precizae Anticorp monock Fein: Dupa inj sSptimini), Distributie preponderent& in. comy ciile de eliminare, Fin. Se leaga de TNF alfa (formele solubile si cele transmembranare) si inhiba activtates iologicd a acestuia Fiox.: Infectii virale, microbiene, micotice, boli de colagen, anemie, leucopenie, neuiro. penie, depresie, confuzie, agitatie, amnezie, apatie, nervozitate, somnolenta, cefalee, amefli Feer.: Artrita reumatoida forma activa (cind tratamentul administrat, inclusiv metotexat, nu este eficient); se asociaz’ cu metotrexat. Spondilita anchilopoieticd cu simptome severe (care nu au raspuns la terapia conventional). CL: Infect i Feraf.: Adulfi: administrare iv. Tratament sub supravegherea unui medic cu experient in terapia poliarritei reumatoide, a spondilitei anchilopoietice. Perfuzie iv. in doz’ de 5 mgkg (Gimp de 2 ore) it 1a 6 siptimani. Daca semnele bolii reapar, administrarea se poste repeta dupa 14 siptimdni (cu riscul unei reactii de hipersensibilitate de tip intérziat). 1.4.5. Sulfasalazina CCuprinde in motecula sulfapiriding si acid -aminosalicilic (legate diaz0). Fein.: Absorbtie digestiva redusé. in colon, sub influenta enzimelor bacteriene se desface in acid 5-aminosalicilic (mesalazina) si sulfapiridin. Fdin.: La bolnavi cu poliartrité reumiatoida provoaca ameliorare clinic si hematologict dupa 1-3 luni de tratament, eficacitatea find comparabil& cu cea a compusilor de aur si a penicilaminei. Unele date sugereaza ci ar fi mai eficace decat hidroxiclorochina in prevenirca Mecanism de actiune: Bfectul antireumatic ar fi atribuit sulfapitidinei care se absoarbe din intestin, mecanismul de actiune find putin cunoscut Ftox.: Sulfasalazina este mai bine suportata decat alte medicamente cu actiune antireumaticl specifica in poliartrita reumatoida, Relativ frecvent produce.: great, diminuarea apetitul cefalee, eruptii cutanate, febré, hiposalivatie, insomnie, hipersensibilizare. Sunt posible react adverse sanguine si hepatice (periodic se controleaza formula sanguin si probele hepatice) Alle cefecte adverse (rare): tulburérineurologice sau psihice, react alergice severe. Feer.: Poliartrita reumatoida, poliartrita reumatoida juvenila, spondilita anchilopoieticd. Feraf.: Oral, tratamentul se incepe cu 0,5 g 0 datizi (1 comprimat , de preferints ‘enterosolubil), se creste in fiecare stptaménd cu cate 0,5 g (pang lao doz de 2 g, maximum 3 g/2i, fractionat in cdteva prize),