ía

at
op
ul
er
m
Glomerulopatía lo
G
C3 y Trasplante
so

renal
ur

Teresa Cavero
C

Hospital 12 de Octubre

tcaveroescribano@gmail.com
ÍNDICE

ía
1. GNMP en el trasplante renal

at
2. GC3. Algunos datos epidemiológicos

op
3. Forma de presentación clínica

ul
4. Factores predictores de recurrencia

er
5. Pronóstico renal

m
• Factores de mal pronóstico renal
6. Tratamiento
• Eculizumab lo
G
• Otros bloqueantes del complemento
so

7. GNMP relacionada con gammapatía monoclonal de significado renal

ur

8. Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

9. Hospital 12 de Octubre
C

• Caso clínico – GNMP-IC

• Caso clínico -- ¿Podemos hacer algo más antes del trasplante?
10. Mensajes importantes
2
 GNMP en trasplante renal

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Pérdida de injerto renal. Comparado con receptores de

trasplante con misma enf glomerular pre-trasplante, pero sin
recurrencia en trasplante
Cossio FG, et al. Recent advances in our understanding of recurrent primary glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney Int. 2017;91, 304–314
3
 GNMP en el trasplante renal

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Cossio FG, et al. Recent advances in our understanding of recurrent primary glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney Int. 2017;91, 304–314
4
 C
ur
so
G
lo
m
er
ul
op
at
ía
Glomerulopatía C3

5
 GC3 - Algunos datos epidemiológicos

ía
at
- 50% de pacientes con GC3 acabará en diálisis en los siguientes 10 años desde el

op
diagnóstico

ul
er
- Son pacientes jóvenes: 20s o 30s

m
- Elevada recurrencia en el trasplante: ≈75% (SESGO SELECCIÓN)
lo
G
so
ur
C

Regunathan-Shenk R, et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2019;73(3): 316-323
6
Blosser CD, Bloom RD. Recurrent glomerular disease after kidney trasnplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26(6):501-508.
 GC3 - Algunos datos epidemiológicos

ía
at
 Comparado con otras enfermedades glomerulares:

op
• 15-30% NIgA

ul
• 3% nefritis lúpica

er
• 20-40% GNM C3G 75%

m
• 10% vasculitis ANCA
• 30-40% GESF lo
G
- Recurrencia PRECOZ en trasplante (>50% en los primeros 5 años), en 1º año si
so

MIg-C3G
ur

- Causa de pérdida del injerto en ≈50% en menos 10 años desde el diagnóstico

C

Regunathan-Shenk R, et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2019;73(3): 316-323
7
Blosser CD, Bloom RD. Recurrent glomerular disease after kidney trasnplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26(6):501-508
Forma de presentación clínica

ía
at
- Similar a otra enfermedades glomerulares y a la GC3 del riñón nativo:

op
- Proteinuria nefrótica o no

ul
- Hematuria asociada a proteinuria o aislada

er
- Deterioro de función renal (muy frecuente)

m
- Niveles séricos de C3 disminuidos (≈50%)

lo
G
- IMPORTANCIA de las BIOPSIAS DE PROTOCOLO para diagnóstico precoz (si
so

tenemos tratamiento que ofrecer)

ur
C

8
 Factores predictores de recurrencia

ía
- Muy escasa información

at
- Se especula:

op
- Formas agresivas en riñón nativo
- Diagnóstico a edad temprana

ul
- Niveles séricos bajos de C3 y elevados de C5b9 (reflejo de actividad)

er
- Formas genéticas frente a autoinmunes ¿?

m
lo
G
so
ur
C

Zahn L, et al. Clinical Findings, Pathology, and Outcomes of C3GN after Kidney Transplantation. J Am Soc Nephrol.2014;25: 1110–1117
Blosser CD, Bloom RD. Recurrent glomerular disease after kidney trasnplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26(6):501-508
9
 Factores predictores de recurrencia

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontna F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)
10
 Pronóstico renal

ía
Recurrencia Tiempo hasta Pérdida Tiempo hasta

at
Edad
n en trasplante recurrencia injerto pérdida injerto
trasplante
(%) (meses) (%) (meses)

op
Columbia
19 33 71 32 47 42

ul
(2018)
Mayo Clinic

er
21 35 67 28 50 18
(2014)

m
38 (19%
Grupo indio exitus, 19%
(2022)
21 31
lo NA 1
ERC
3-12
G
progresiva)
Grupo
so

holandés 13 24 85 2.9 62 14
(1999)
ur

Grupo
C

español 21 47 62 14 35 ND
(2022)

Regunathan-Shenk R, et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2019;73(3): 316-323
Zahn L, et al. Clinical Findings, Pathology, and Outcomes of C3GN after Kidney Transplantation. J Am Soc Nephrol.2014;25: 1110–1117
Kumar A, et al. Poor allograft outcome in Indian patients with post-transplant C3 glomerulopathy. Clin Kidney J. 2021;14: 291–300
Andresdottir MG, et al. Renal transplantation in patients with dense deposit disease: morphological characteristics of recurrent disease and clinical outcome. Nephrol Dial Transplant. 1999;14: 1723–1731 11
Caravaca-Fontna F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)
 Factores de mal pronóstico renal

ía
- Recurrencia de la enfermedad

at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Zahn L, et al. Clinical Findings, Pathology, and Outcomes of C3GN after Kidney Transplantation. J Am Soc Nephrol.2014;25: 1110–1117
Caravaca-Fontna F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online) 12
 Factores de mal pronóstico renal

ía
- Recurrencia de la enfermedad

at
op
- Dudosa diferencia entre GnC3 y EDD

ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Regunathan-Shenk R, et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2019;73(3): 316-323
Cosio FG and Cattran DC. Recent advances in our understanding of recurrent primary glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney Int. 2017;91: 304–314 13
 Factores de mal pronóstico renal

ía
- Recurrencia de la enfermedad

at
op
- Dudosa diferencia entre GnC3 y EDD
- Recurrencia precoz (primeros 15 meses)

ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontna F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)
14
 Factores de mal pronóstico renal

ía
- Recurrencia de la enfermedad

at
op
- Dudosa diferencia entre GnC3 y EDD
- Recurrencia precoz (primeros 15 meses)

ul
er
- No respuesta al tratamiento

m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontna F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)
15
Tratamiento

ía
at
op
ul
- Reinicio o aumento de esteroides

er ?
- Aumento de MMF

m
- Rituximab lo
G
- Plasmaféresis
so
ur

- Eculizumab
C

16
 Tratamiento

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Regunathan-Shenk R, et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2019;73(3): 316-323
17
Caravaca-Fontna F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)
 Tratamiento - Eculizumab

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
8 recibieron eculizumab  respuesta en 4
so
ur
C

9 recibieron eculizumab  respuesta en 3

Regunathan-Shenk R, et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2019;73(3): 316-323
18
Caravaca-Fontna F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)
 Tratamiento - Eculizumab

ía
at
- Anticuerpo monoclonal humanizado

op
- Se une a C5 e impide su escisión  No
formación de CAM

ul
- Actúa sobre la vía final del

er
complemento

m
- En la GC3 el problema está en una Eculizumab

hiperactividad de la vía alternativa

lo
G
- Existe depósito de productos de
degradación de C3: C3c, C3dg
so
ur
C

Fakhouri F, et al. The Rational Use of Complement Inhibitors in Kidney Diseases. Kidney Int Rep. 2022;7(6):1165-1178
Sethi S, et al. Characterization of C3 in C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(3):459-465 19
Tratamiento – Otros bloqueantes del complemento

ía
at
op
Cerrado por falta
2014 CDX1135 – sCR1

ul
de reclutamiento

er
2016 Narsoplimab – MASP2 inh (Ph2) Excluídos

m
Solo reclutó 2
2017 Avacopan – C5aR inh (ACCOLADE trial)
lo trasplantados
G
2017 Danicopan (y BCX9930) – FD inh (Ph2 & Ph3) Excluídos
so

Incluídos 11
2019 Iptacopan – FB inh (Ph2)
trasplantados
ur
C

20
 Tratamiento – Iptacopan

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
Primary end-point: Change from baseline in C3 Deposit Score (based on immunofluorescence
microscopy) at Week 12
so
ur
C

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-iptacopan-meets-primary-endpoints-phase-ii-study-rare-kidney-disease-c3-glomerulopathy-c3g
21
Tratamiento – Otros bloqueantes del complemento

ía
at
op
Cerrado por falta
2014 CDX1135 – sCR1

ul
de reclutamiento

er
2016 Narsoplimab – MASP2 inh (Ph2) Excluídos

m
Solo reclutó 2
2017 Avacopan – C5aR inh (ACCOLADE trial)
lo trasplantados
G
2017 Danicopan (y BCX9930) – FD inh (Ph2 & Ph3) Excluídos
so

Incluídos 11
2019 Iptacopan – FB inh (Ph2)
trasplantados
ur

En marcha
C

2021 Pegcetacoplan – C3 inh (Ph2) (NOBLE trial)

(12 pacientes)
2022 Iptacopan – FB inh (Ph3) (APPEAR trial) Excluídos

22
 GNMP relacionada con gammapatía monoclonal (GMRS)

ía
LCDD

at
- 19 pacientes: 10 tratados pre-trasplante / 9 no tratados

op
- Recurrencias (13/19, 68%):

ul
- Tiempo: 20 meses

er
- 5/10 (50%) en tratados (1sCR, 1CR, 2RP, 1ND) 2

m
(20%) perdieron el injerto
- 8/9 (89%) no tratados  6 (67%) perdieron el lo
G
injerto (4/5 no recibieron tto, 2/3 sí recibieron)
so

- Tiempo hasta pérdida de injerto: 54 meses (15 m desde

diagnóstico)
ur

- 32% éxitus. De los 5 pacientes que consiguieron sCR o

C

CR antes del trasplante: NO éxitus solo 1 perdió el

injerto

Heibely C, et al. Kidney Transplantation in Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS)–Associated Lesions: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2021; 79(2):202-216.
23
 GNMP relacionada con gammapatía monoclonal (GMSR)

ía
C3G

at
- Edad: 56 años

op
- 5 pacientes: 2 tratados pre-trasplante (sin respuesta: CYC

ul
+ Plex + MMF, no clone-directed therapy) / 3 no tratados

er
- Recurrencias (5/5, 100%):

m
- Tiempo: 70 días
lo
G
- 3 perdieron el injerto, 1 perdió seguimiento tras
so

progresión a MM y 1 buena evolución

ur

- 50% éxitus (1 no hay seguimiento)

C

Heibely C, et al. Kidney Transplantation in Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS)–Associated Lesions: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2021; 79(2):202-216.
24
 GNMP relacionada con gammapatía monoclonal (GMSR)

ía
- La GMSR debe ser tratada antes del trasplante renal  disminuye el riesgo de recurrencia

at
(50% versus 89%)

op
- Ideal conseguir respuesta completa  mejor supervivencia renal y del paciente

ul
- Hay que tratar con terapia dirigida frente al clon (también en C3G)

er
- C3G relacionada con GM:

m
• Elevada recurrencia sin tratamiento o sin respuesta a tratamiento
• PRECOZ (primeros 6 meses) lo
G
• Elevada mortalidad y pérdida de injerto
so
ur
C

Heibely C, et al. Kidney Transplantation in Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS)–Associated Lesions: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2021; 79(2):202-216
Angel-Korman A, et al. The role of kidney transplantation in monoclonal ig deposition disease. Kidney Int Rep. 2020;5(4):485-493
Sayed RH, et al. Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood. 2015;126(26):2805-2810. 25
Joly F, et al. Randall-type monoclonal immunoglobulin deposition disease: novel insights from a nationwide cohort study. Blood. 2019;133(6):576-587.
 GMSR versus GC3 – depósito de C4d

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Sethi S, et al. C4d as a Diagnostic Tool in Proliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2015;26: 2852–2859
26
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

27
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

28
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

29
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

30
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

31
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

32
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

33
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

34
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Composite outcome: kidney failure or death

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

35
 Nuestros pacientes – SENTRA/GLOSEN

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Caravaca-Fontan F, et al. Recurrence of immune complex and complement-mediated membranoproliferative glomerulonephritis in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2022 (Online)

36
Hospital Universitario 12 de Octubre

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

37
Caso clínico – GNMP-IC

ía
JMRH

at
- Varón de 62 años actualmente

op
- ERC secundaria a GNMP-IC:

ul
- Debut en 1992 en forma de proteinuria no nefrótica y microhematuria. Biopsia
renal: GNMP. No hubo IFD ni ME. Pierde seguimiento

er
- Sdme nefrótico con microhematuria y función renal normal en 2007. Nueva

m
biopsia: GNMP tipo I. IFD con Igs y C3.
- lo
Desde 2007 hasta 2015 (entrada en diálisis) se prueban varios tratamientos:
G
IECA, Tacro, E+MMF, Rituxi… obteniendo respuesta parcial como mejor respuesta
so

- Primer trasplante renal en noviembre 2017. Donante ME. Triple terapia estándar + 3
dosis Timo. Mejor Cr 1.2 mg/dl
ur

- 2019: biopsia renal por proteinuria + microhematuria + discreto aumento CrS

C

(1.4-1.5 mg/dl)  recurrencia de GNMP-IC

- No hay causa  Estudio genético y molecular del complemento: variante en
heterozigosis en C3 muy probablemente patogénica
38
 Caso clínico – GNMP-IC

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

Servais A, et al. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int. 2012;82:454–464
Iatropoulos P et al. Complement gene variangs determine the risk of immunoglobulin-associated MPGN and C3 glomerulopathy and predict long-term renal outcome. Mol Immunology.
2016;71:131-142 39
Hospital Universitario 12 de Octubre

ía
at
op
ul
er
m
lo
G
so
ur
C

40
Hospital Universitario 12 de Octubre

ía
Glomerulopatía C3

at
op
º

ul
Curso clínico agresivo

er
m
Función renal estable Deterioro de función renal
Proteinuria no nefrótica
Microhematuria
lo Síndrome nefrótico
Semilunas en biopsia
G
Tratamiento antiproteinúrico
IECA/ARAII/Antialdosterónicos/i
so

SGLT2
Deterioro rápidamente progresivo
Ausencia de respuesta
ur

Eculizumab
Ensayo clínico con bloqueantes del
Otros bloqueantes del complemento
complemento
C

(uso compasivo)

41
Caso clínico -- ¿podemos hacer algo antes del trasplante?

ía
RDR

at
- Mujer de 25 años actualmente

op
- ERC secundaria a glomerulonefritis C3:

ul
- Debut en 2009 (12 años de edad) en forma de síndrome nefrótico y
microhematuria con función renal normal e hipoC3 marcada (<30 mg/dl).

er
Biopsia renal: GNMP tipo 1 (no IFD)

m
- Se prueban distintos tratamientos: CE+MMF, C+MMF+Tacro sin respuesta.
- lo
2014: se solicita estudio genético y molecular del complemento: sin hallazgos
G
salvo intensa actividad de VA.
so

- Biopsia en 2018 para entrar en ACCOLADE: se confirma GnC3 (mucha actividad, ya

daño crónico). No respuesta a avacopan (biopsia tras 12 meses de tratamiento:
ur

mucha actividad, daño crónico severo: FIAT 40%, GE 45%)

C

- En 2019 entra en EC y recibe iptacopan. Estabilización de función renal inicial (Cr

1.4-1.6 mg/dl). Desde 2021 progresión a ERCT. Pendiente de inicio diálisis
peritoneal.
42
Caso clínico -- ¿podemos hacer algo antes del trasplante?

ía
RDR

at
op
- Actualmente: proteinuria nefrótica con hipoalbuminemia y microhematuria

ul
persistente. Niveles séricos de C3 70 mg/dl (en tratamiento con iptacopan)

er
- ¿Qué opción de TRS ofrecemos a la paciente?

m
- ¿Creéis que va a presentar recurrencia en el trasplante?
lo
G
- ¿Qué podemos ofrecerle si recurre?
so
ur
C

43
Mensajes importantes

ía
- Elevada tasa de recurrencia en el trasplante

at
op
- Pérdida de injerto frecuente  pacientes jóvenes por lo que recibirán varios

ul
trasplantes…

er
m
- Poca información actualmente  pocos datos sobre factores de riesgo de recidiva

lo
G
- No hay tratamientos claramente eficaces en la actualidad  gran esperanza en
so

inhibidores del complemento (sobre todo vía alternativa), aunque de momento

ur

pocos ensayos, valorar solicitar USO COMPASIVO

C

- GC3 relacionadas con GM muy elevada recurrencia, muy precoz y con mal
pronóstico renal del injerto. Tratar antes del trasplante con terapia dirigida al clon
44