INTRODUCERE Farmacologia este definita ca stiinta care se ocupa cu studiul actiunii medicamentelor sub toate aspectele. Farmacologia generala se ocupa cu studiul proceselor de baza, chimice, fizice, fizico chimice, fiziologice, biochimice care apar ca urmare a administrarii medicamentelor, la nivelul molecular, celular, tisular, in organismul viu (aman, animal). In sens etimologic: pharmakon =medicament, logos=stiinta, discurs. Farmacologia este alcituiti din dowd ramuri principale distincte si anume: Farmacocinetica, ce urmareste evolutia (in sensul circulatiei si al transformarilor) ‘medicamentelor in organism de la administrare pana la eliminare si farmacodinamia, ramuri care studiaza efectele medicamentelor asupra organismulu Farmacologia cuprinde sau este corelata sicu alte discipline, printre care se numara: Farmacotoxicologia ~ studiazi efectele toxice ale medicamentelor. Farmacognozia - are ca obiect de studiu provenienfa medicamentelor de origina natural: animal, vegetala sau minerala. Farmacogmozia nu prezinté un interes deosebit pentru medici, dar ea este importanta pentru farmacisti Farmacografia - stabileste modalitatile de prescriere a medicamentelor, astfel ineét acestea si poati fi folosite. Farmacoterapia — reprezintia aplicarea practica a farmacologiei si constituie 0 modalitate de tratament, in unele cazuri cea mai importanta, care, de multe ori se completeaz cu dietoterapie, fizioterapie, balneoterapic, tratament chirurgical. Farmacologia este 0 disciplina experimental’, deoarece se bazeazi pe cunostintele acumulate in urma inveestigarii unor unor modele experimentale, prin metode: fizice, chimice, biofizice, biochimice, morfologice si fiziologice. Farmacologia generala studiaza: procesele fundamentale prin care se realizeaza circulatia medicamentelor, etapele parcurse de medicament de la patrunderea sa in organism. pana la eliminare, modificarile suferite de medicamente in organism (farmacocinetica generala), precum si efectele medicamentelor asupra organismului si mecanismele prin care se realizeaza aceste efecte (farmacodinamie generala). Practic, modificarile ce au loc ca urmare a administrarii unui medicament, atat la nivelul medicamentului, cat sila nivelul organismului asupra caruia actioneaza ac succed conform schemei de mai jos Medicament disponibi Medicament diaponiil /substanjel active Disponibitate : Piperismate are farmacocineticd Faza farmaceuticdFig, 1.1. Fazele care urmeaza administrarii unui medicament Capitolul 1. NOTIUNI DE BAZA SPECIFICE MEDICAMENTELOR 1.1, Elementele componente ale unui medicament Conform definitici agreate de Organizatia Mondiala a Sénatatii (OMS), orice substanta sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare patologica in interesul individului caruia fi este administrat se numeste medicament. ‘Altfel spus, medicamentul poate fi definit ca substanta sau produsul (rezultat din asocietea mai multor substanfe) utilizat in scopul prevenirii, al vindecarii bolilor sau al indepirtarii unor simptome suparatoare pentru individ. Nofiunea de substansei medicamentoasa (substantii activa) defineste substanta care are proprietatea de interactiona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimice cu moleculele, atomii sau fonii din care este alcituiti materia vie, declagénd succesiv, la nivelul organismului, tun lant de reacti, care se manifest practic simultan, sub forma efectului farmacologic. Prin uimare, actiunca biologicd a subtantelor medicamentoase este determinati de structura chimica a acestora si implicit de proprietitile lor fizice, fizico-chimice si chimice. Prin actiunea lor, substanfele medicamentoase au capacitatea de a modifica functiile diferitelor elute, ceea ce se reflecta asupra intregului organism, ca urmare a interrelatiilor complexe ce caracterizeara organismele Vii. De cele mai multe ori, asigurarea eficientei terapeutice a substanfelor medicamentoase (active) depinde de asocierea acestora cu substanfe auliare Substantele auxiliare (excipiensi) sunt substante inactive din punet de vedere farmacologic, dar care influenteazi favorabil manifestarea efectului farmacologic al substantelor medicamentoase, indeplinind mai multe roluri, indispensabile pentru utilizarea substantelor active in scop terapeutic. Formele sub care sunt prelucrate substantele medicamentoase impreund cu substantele auxiliare, pentru a putea fi administrate in conditii optime si folosite in mod uzual cu cficacitate maxima, poarta numele de forme farmaceutice Prelucrarea in forme farmaceutice a substantelor active si auxiliare se realizeaz’ prin intermediul unor operatii farmaceutice generale (cAntariri, pulverizare, dizolvare, solubilizare filtrare) sau speciale (granulare, comprimare, modelare, etc), care fac obiectul tehnologiei farmaceutice. Substanfele medicamentoase sunt in marea lor majoritate sensibile la factori extemi, degradindu-se in timp. Din acest punct de vedere, formele farmaceutice asigura stabilitatea in timp a substanfelor medicamentoase cu pastrarea proprietatilor terapeutice ale acestora, Formele farmaceutice sunt la rindul lor protejate de factorii denaturanti din mediul inconjurator prin intermediul ambalajelor. Prin urmare, clementele care definese in totalitate un medicament sunt urmatoarele: © Substanta medicamentoasi (activa), caracterizati din punct de vedere farmacologic, respectiv farmacodinamic, farmacocinetic i farmacotoxicologic (inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogeneza) si fizico-chimic (identificare, continut, proprictiti fizico-chimice, puritate, stabilitate). Caracterizareaer farmacologicd este realizati in urma experienfelor efectuate pe animale de Jaborator. ‘+ Substantele auxiliare, caracterizate din punct de vedere farmacodinamic si farmacotoxicologic (toxicitate acuta, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate), prin efectul pe care il au asupra absorbtici substantei active si din punct de vedere fizico-chimic (identificare, confinut, proprietaji fizico-chimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologic’ este realizati in urma experientelor efectuate pe animale de laborator. * Forma farmaceutica ce se caracterizeaza prin compatibilitate, eliberare, stabilitate, toleranfa, aspect, valabilitatc. Toate aceste caracteristici se determina prin cercetit farmaceutice, + Ambalajul, caracterizat prin natura materialului, compozitie, _puritate, compatibilitate farmaceutica si cu uzul terapeutic, teste microbiologice. Substanfe medicamentoase (active) De obicei substanfele medicamentoase se clasificd in functie de dou criterii si anume: natura (originea) si compozitia lor Luand drept criteriu de clasificare natura lor, substantele medicamentoase pot fi ‘mpartite in urmatoarele categorii substante anorganice (minerale) care pot fi naturale (obtinute din natura) si de sinteza (rezultate in urma unor reactii chimice); ». substante organice, care la randul lor pot by: naturale by: de sinteza by: de semi-sinteza, Substantele farmaceutice organice naturale se diferentiaza (in functie de otiginea lor) astfel: ‘bis: substante de origina vegetald, care pot fi plante intregi, parti din plante, extracte vegetale sau substante active chimic pure izolate in urma proceselor de extractie din materii prime vegetale, produse obtinute din culturi de celule vegetale: 6; substante de origina animalat - organe, fesuturi sau glande, extracte din fesuturi sau produse objinute din cutturi de celule animale; 1,2 substante de origina microbiana, care sunt produse ale metabolismului celulelor microbiene si se obtin prin tehnologii de biosintez. In aceasti categorie se incadreazi si produsele biosintetizate de catre microorganismele modificate genetic. Un alt criteriu de clasificare a substan{elor medicamentoase (utilizat in special in tehnica farmaceuticd) in care substantele medicamentoase sunt considerate materiile prime Pentru obtinerea formelor farmaceutice, este cel referitor la compozitia acestora. Din acest Punct de vedere, substantele medicamentoase pot fi a. substanfe unitare; b. substante complexe. Substanfele unitare sunt aledtuite dintr-o singura specie molecular, corespunzatore Uunei singure structuri chimice bine definite (papaverina, penicilina GK, insulina, etc.). Aceste substanfe au un continut maxim omogen in toati masa, nu contin impuritati sau contin impuritati in limite minime. in principiu, substantele folosite la prepararea medicamentelortrebuie sa fie foarte pure, mai pure decdt asa numita calitate "pro-analisi", calitatea lor fiind denumité "farmaceutica’ Prezenfa impurititilor in substantele medicamentoase nu este admis sau, cel mult, sunt admise anumite impurititi in limite extrem de mici, deoarece aceste impuritafi pot avea acfiune toxicd asupra organismului sau opusé substanfei medicamentoase si, in anumite situati, pot determina dificultati la formularea farmaceutic’. ‘Substanfele active complexe sunt de fapt amestecuri de dowd sau mai multe substante si sunt de regulé produse biologice vegetale, ca de exemplu extractele vegetale, in care, alaturi de unul sau mai multe principii active, se gisesc si 0 serie de substante inactive din punct de vedere farmacologic, dar nedunatoare organismului. Extractele totale si extractele purificate sunt substante medicamentoase complexe in a c&ror compozitie se gsesc mai multe substante chimice, dintre care unele au structuré chimicd si actiune farmacologica bine cunoscute, iar altele nu sunt bine definite din punct de vedere chimic si farmacologic. Acestea se folosese in terapeutica pentru cf, pe baza experientei acumulate, s-a constatat ci sunt active sub aceasta forma si pentru cd, prin mijloacele obisnuite, nu s-au putut separa in componentii activ, iar substanfe sintetice care si le inlocuiasc& nu s-au putut prepara. In general, aceste produse sunt amestecuri neomogene, standardizate numai in anumiti component si anume in aceia care pot fi determinati cantitativ. Substante inactive (substante-balast), confinute de aceste extracte, anumite proporti, nu pot fi indepactate in totalitate Prd a se pierde si din substanfele active, Substante medicamentoase pure, de sintez, semisinte7 sau biosintezi, care au actiune farmacologica sinergica sau care se potenteazi reciproc se pot asocia in vederea prelucrarii ‘ntr-o form’ farmaceuticd adecvata unica si caracteristicd unui medicament unitar. Pentru evitarea confuziilor este necesard precizarea diferentei intre termenii substantt activa si principiu activ. Principiul activ este 0 nofiune folosit’ in cazul substantelor medicamentoase complexe, pentru a defini acel component al unui amestee de substante naturale dintr-un extract, care are o actiune bine stabilita asupra organismului Un alt criteriu de clasificare a substantelor medicamentoase se refer Ia tipul de procedeu tehnologic de baz, utilizat pentru obtinerea lor. Din acest punct de vedere, substanfele medicamentoase se pot clasifica in urmatoarele patru categori = substanfe medicamentoase naturale, care se objin din materi ind vegetala sau animala prin procedee de extractie: = substanfe medicamentoase de biosintezd, care se obfin din materii prime de origin microbiani in urma unor procese de biosinteza (in anumite conditii de mediu), urmate de extractie: = substanfe medicamentoase de sinteza, care se obtin din materii prime artificiale, in urma unor procese de sinteza chimica. = substan{e medicamentoase de semi-sinteza, care se obtin in urma modifi sinteza a unor substanfe naturale si prezinti noi proprietati farmaco-terapeutice. jn afara de natura, compozitia si tehnologia de obfinere, exist si alte criterii de clasificare a substantelor medicamentoase, cum ar fiz structura chimic&, actiunea farmacologic’, organul asupra cruia actioneaza, etc, Clasificarea in functie de structura chimica nu este cea mai reprezentativa, deoarece suibstante pfedicamentoase cu structuri chimice foarte diferite, confinand grupe functionale diverse, du adeseori actiuni terapeutice asemanatoare. in schimb, clasificarea in functie de actiunea farmacologica prezinta avantajul de a incadra in aceeasi clas substanje prime naturale de ori ii prin ERR ERB RE BERBER BEEBEmedicamentoase cu aceeasi actiune, favorizindu-se astfel stabilirea unor corelatii intre actiunea farmacologica gi anumite elemente de structura chimica. 13. Substante auxiliare Substantele auxiliare se asociaz’ cu substantele active pentru cf ele pot influenta acfiunea farmacologicd a acestora in urmatoarele direct - unele substante auxiliare au rolul de a favoriza patrunderea substantei medicamentoase in organism, servind drept vehicul dizolvant (cum este cazul apei , cu ajutorul cAreia se pot obfine solutii medicamentoase oftalmice, injectabile sau perfuzabile sau drept baze se incorporare cu caracter hidrofil, cum sunt excipientii hidrofili folositi la prepararea unguentelor (bentonitele, PEG-ul, metilceluloza, alcoolul polivinilic, pectinele, ete. ~o altd serie de substanfe auxiliare au un rol foarte important in mentinerea stabilitati fizico- chimice si biologice a substantelor medicamentoase; in acest scop se folosese antioxidantii (pirosulfiti, cisteina, acidul ascorbic, etc.), agentii chelatanti (EDTA-sare de sodiu), conservantii (fenoseptul, nipaginul, clorhexidinele, etc.) ~ unele substanfe auxiliare se asociaza substantelor active cu scopul de a imbundtatii absorbjia acestora, in sensul de a o accelera (compusii tensioactivi de tipul tween-urilor), sau de ao {ntarzia (polivinilpirolidina - PVP, metilceluloza, carboximetileeluloza); =o alt categorie de substante auxiliare sunt folosite cu scopul de a corecta gustul sau mirosul neplacut al unor medicamente, atat pentru adulti, cdt mai ales pentru copii (substante edulcorante sau aromatizante, etc.). Capitolul 1. NOTIUNI DE BAZA SPECIFICE MEDICAMENTELOR (continuare) 1.4. Forme farmaceutice Prin prelucrarea lor in forme farmaceutice, substantele medicamentoase pot fi mai usor administrate, intr-o forma mai plicuta si cu eficacitate maxima. ‘Obfinerea formelor farmaccutice ca urmare a prelucrarii substantelor active si auxiliare se poate realiza fie "in mic", in farmacii, fie "in mare”, in industria de medicamente si poarta numele de conditionare sau formulare farmaceutica a substantelor medicamentoase. Formularea farmaceutici poate fi definiti ca “procesul de selectionare cantitativa si calitativa a substantelor active si excipientilor in funetie de forma farmaceutica si de operatiile pe care obtinetea acesteia le implica” sau ca “procesul de selectionare a formei farmaccutice, pentru o substanta activa data, in functie de calea de administrare”. in mod curent, in practica farmaceuticd, termenul de formulare are si un sens mai restrans si el se foloseste pentru a desemna compozitia calitativa si cantitativa a unei forme farmaceutice. Pentru stabilirea compozitiei si formei unui medicament, adicd pentru obfinerea unei forme farmaceutice, se au in vedere o serie de factori si de considerente legate de proprietatile fizico-chimice ale substantei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate gi de cele terapeutice. Cunoasterea completi a _—_proprietatilor —_fizico-chimice, _farmacocinetive,farmacodinamice si de biodisponibilitate a unei substante active este cazul ideal, spre care se tinde, dar care este greu de atins pentru cele mai multe din substantele medicamentoase uzuale. Daca substanta activa existd in mai multe forme cristaline sau ca diferite entitati (sare, ester, hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face in functie de modul de administrare si de considerentele de stabilitate, solubilitate si biodisponibilitate Ficcare tip de forma farmaceutic& cere un studiu amanuntit privind proprietatile substantei active: proprietatile organoleptice, dimensiunea particulelor si suprafata specifica, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta de disociere, proprietitile cristalelor, starea de hidratare, stablitatea, proprietatile reologice si compresibilitatea pulberii de substanté activa. Formele farmaceutice pot fi clasificate in functie de mai multe criterii, dintre care cele mportante sunt urmatoare a) starea de agregare, in funetie de care formele farmaceutice se impart in ~ forme farmaceutice lichide (solutii injectabile, solutii buvabile, solutii uz extern, solutii oftalmice, uncle emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentra uz extern); - forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule); - forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte). b) sistemul de dispersie ntrueat orice forma farmaceutica reprezinti un sistem dispers, acest criteriu de clasificare este considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice. in functie de particularititile structurale, respectiv de afinitatea reciproci a componentelor si de gradul de dispersie (adic de raportul dintre marimea particulelor fazelor care compun sistemul dispers), formele farmaceutice se impart in categoriile ce vor fi ‘mentionate in continuare. Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectiv dispersii ‘moleculare sau ultramicromoleculare, in care faza dispersata sl mediul de dispersie, adica faza dispersanta au afinitate reeiproed, in sensul c& sunt miscibile sau solubile una cu, respectiv in alta, Aceste sisteme sunt formate dintt-o singura faz cu una sau mai multe specii de molecule. Dimensiunile acestor molecule sunt comparabile, find de 10” cm. Un exemplu de astfel de dispersii sunt solutile. Dupi modul de obtinere, formele farmaceutice din categoria solutiilor se impart in: solutii obtinute prin dizolvare (Solutii uz extern, solutii injectabile si perfuzabile, solutii oftalmice) si solutii obtinute prin extractie (solutii extractive apoase si solutii extractive hidroaleoolice (tincturi, extracte fluide). Medicamentele din aceasta categorie difuzeaa rapid in organism, se absorb usor, ializeaza sI de reguli nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafltrante Forme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse heterogene. Ele sunt formate doui sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitate reciproca intre componente si/sau a diferentei dintre dimensiunile particulelor fazei disperse (substanta ‘medicamentoasA) si a celor ce formeazt mediul de dispersie (substantele auxiliare). Formele farmaceutice din aceasta categorie se caracterizeazi prin prezenta suprafetelor de separatie Intre faze, cu consecin(a aparitiei unor fenomene specifice de interfata Marimea particulelor fazei disperse determina clasificarea dispersiilor heterogene in ‘rei mari grupe: mai~ dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei inteme (disperse) intre 1-100 nm (g = 107 — 10° cm), categorie din care fac parte gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule si nanosfere. = dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interme (disperse) intre 100 nm ~ Jom (g = 10° — 10° cm), cum sunt uncle microcapsule, microsfere, aerosoli, emulsii, suspensi, supozitoarele si pulberile micronizate = dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) intre 10 um = 1000 jum (g = 10710" cm), cum sunt emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulele. ©) repartizarea dozelor de substanga activis ‘in functie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi + unitare sau unidoze, care contin cantitatea de substan activa corespunzatoare unei singure doze, respectiv administrari; aceste forme farmaceutice oferé o mai mare precizie la dozare $i surit mai usor de administrat (comprimatele); - multidoze sau doze multiple, care contin o cantitate de substanta activa corespunzitoare mai multor doze, din care bolnavul trebuie si-si misoare singur doza preserisi de medic pentru administrare; avantajul acestor forme farmaceutice consti in posibilitatea de adaptare a posologiei in functie de bolnav (siropurile). ‘Intre forma farmaceutic’, calea de administrare sl actiunca farmacologic a medicamentului exist o legatur’ strénsa. Forma farmaceuticd este un factor determinant al intensitifiis1 vitezei de adsorbtie a medicamentului; bineinteles c& actiunea farmacodinamici (adica interactiunea substantei active cu organismul) depinde in primul rand de structura chimica a acesteia. Efectul biologic al medicamentului apare numai dupa interactiunea substanfei medicamentoase cu farmacoreceptorii, in consecinta, actiunea substantei active depinde de concentratia si durata stationarii in compartimentul receptorilor. Tocmai aceasta durata este influentaté de forma farmaceutica: in functie de asocierea anumitor substanfe auxiliare, medicamentul actioneazA mai rapid sau mai lent. in acest sens, deosebit de utile sunt cunostintele de farmacocineticd, domeniu ce se ocupa cu modificarile pe care le sufera substanfele medicamentoase in procesele de absorbiie, distributie, metabolism si eliminare. Informatiile furnizate de farmacocinetica sunt de cea mai mare important pentru optimizarea formullrii farmaceutice 51 a prepardrii formelor farmaceutice. Pentru asigurarea biodisponibilitatii este necesar ca substanta medicamentoasa sf fic cliberati intr-o forma termodinamic activa si si fie cedata cantitativ din forma dozata; din acest motiv ea nu trebuie Sf fie legatd fizic sau chimic de alte molecule ale unei alte substanfe, eventual asociate in medicamentul respectiv si nici de substantele auxiliare folosite la formularea farmaceutica. Forma farmaceutica trebuic s& asigure o concentratie sanguind eficientf, in. cond securitate clinica, spre a determina, 1a nivelul receptorilor, raspunsul efectul terapeutic optim. Alegerea substanfelor auxiliare influenteaz pozitiv sau negativ cedarea substanfei medicamentoase. Disponibilitatea unei substante medicamentoase pentru. absorbtie desereste in ‘umnatoarea ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: solutii apoase, suspensii apoase, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri Ca urmare a progreselor inregistrate atat in domeniul tehnologiei farmaceutice cat sl in domeniul biologiei celulare sl moleculare, formularea farmeceuticd sau condifionarea substantelor medicamentoase a evoluat in ultimele decade in directia obtinerii de forme farmeceutice cu cedare controlat& a substantei active, caracterizate prin eficacitate terapeutic&‘maxima, 1.5. Doza terapeuticd Actiunea medicamentelor in organism este conditionata de o serie de factor, intre care se numird: doza terapeuticd, proprietatile fizico-chimice ale substantelor medicamentoase, forma farmaccutica, biodisponibilitatea, reactivitatea individuals. Dintre acesti factor, daza terapeuticd, detine wn rol primordial in terapie. Cantitatea de medicament care se administreazi bolnavului pentru obfinerea efectului terapeutic urmarit, constituie doza terapeutica, Aceasta varia7A de la substanta la substanti, fiind determinata pe cale experimentali, in vitro, asupra unor organe izolate i apoi in vivo, asupra animalelor de laborator. Formele farmaceutice au apdrut si din necesitatea utilizarii unor doze determinate cu ‘exactitate, care si permité folosirea substanfei medicamentoase in masura in care este necesard pentru obtinerea efectului urmatit. Orice substan{& medicamentoasd folosita in cantitate mai mare decat doza terapeutic’ prescrisi poate deveni toxicd. Toxicitatea unei substante nu este absoluta, ci relativa, ea find strns legata de conditiile particulare de actiune, care depind atat de substanta insisi, cat si de organismul asupra caruia actioneaza. Aproape intotdeauna, 0 substant& care este vatimatoare pentru un microorganism, agent patogen, este mai mult sau mai putin toxicd si pentru celulele organismului gazda. Un medicament este cu atat mai eficient, cu ct are o toxicitate mai mare fat de agentul patogen si mai mica fata de organismul gazda. Cantitatea minima dintr-un medicament care produce disparitia din organism a agentului patogen sau a simptomelor unei anumite boli poarti numele de doz minima curativa, iar cantitatea maxima de medicament pe care o poate suporta organismul fara a aparea fenomene toxice poarti numele de doz maxima tolerata. Toxicitatea medicamentelor se determina pe animale si se exprima prin doza ce provoacd moartea a 50% dintr-un numar mare de animale testate ( DLs»). in general, clasificarea medicamentelor se face din necesititi practice, dup’ mai multe criterii, Printre cele mai des folosite criterii de clasificare a medicamentelor se numari: modul de formulare, conceptia terapeuticd, calea de administrate, locul de actiune si modul de cliberare | @ Modul de formulare in functie de acest criteriu, se disting trei categor ~ medicamente oficinale; - medicamente magistrale; - medicamente industriale. Medicamentele oficinale sunt cele care sunt formulate farmaceutic dupa formule fixe, prevazute in farmacopeele actuale. Formulele oficinale sunt introduse in farmacopee dupa o folosire indelungati care a confirmat valoare lor si reprezinta preparate de larga utilitate Aceste medicamente se gisesc de obicei gata preparate in farmacie (ex. solutia de Rivanol), cle putind fi pastrate o durata corespunzoare perioadei lor de valabilitate Medicamente megistrale sunt preparatele a cor formulare este stabilita de medic sub de medicamente:forma de refeta (preseriptie). Formulele magistrale se prepara in farmacie Ia cerere, numai pe baza prescriptiei ‘medicale. Modul de preparare a acestora si conditiile de calitate respectin principiu normele indicate in farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (solufii, unguente, supozitoare,etc). De obicei aceste medicamente au o perioad valabilitate restransi gi se elibereazin cantitati mici, pentru folodire imediata, Medivcamentele industriale (specialitayi farmaceutice) sunt medicamentele preparate in industrie sau in laboratoare farmaceutice dupa formule aprobate de M.S.F sau care provin din import. Aceste medicamente au o compozitie fixa gi actiune bine determinata, find introduse in terapeutica sub denumirea generick (D.C.1.); ele pot avea si 0 denumire conventional, inregistrata si folositd in exclusivitate de producdtor (nume depus). Aceste medicamente sunt stabile, putand fi pastrate si folosite mult timp dupa fabricare. Medicamentele industriale trebuie si corespunda exigentelor impuse de Framacopee, de normele interne sau de standarde (fige tehnice) si sunt verificate dupa normele elaborate sau aprobate de Agentia National a Medicamentului b) Conceptia terapeutica Pe baza acestui criteriu tmedicamentele sc impart in alopate $1 homeopate. Alopatia (Contraria contrarits curantur), este 0 conceptie terapeutica bazata pe cunoasterea proprietatilor substantelor medicamentoase, a modului lor de actiune, chiar la nivel celular sau molecular. Medicamentele alopate actioneaza ca un antidot, fie combatind agentul patogen, fic neutralizand tulburarile din organism cauzate de acesta. Alopatia foloseste ‘medicamentele atat in scop profilactic, cat sl curativ. Medicamentele alopate sunt administrate in doze incepand de la fractiuni de miligram, pani la zeci de grame, in functie de toxicitatea ‘medicamentului: in acelasi timp, dozele variazé dupa bolnav, nefiind fixe, ca in homeopatie, ci {in conformitate cu principiul c& "nu exist boli, ci bolnavi" s1 cu reactivitatea organismului Medicamentele homeopate au la bazi principiul "similitudinil", Similia similibus ccurantur conform ciruia, un medicament este folosit in combaterea unei boli, daci el provoacd ‘omului sinatos aceleasi simptome ca maladia respectiva. Cu alte euvinte, conform acestui principiu, o maladie va fi vindecats de acele medicamente care ar da reactii fiziologice similare cu cele ale maladiei respectice, in cazul in care ar fi administrate unui organism santos; de exemplu, in tratarea unei stari febrile se administreazi un medicament capabil sa provoace o stare febrili la un om sanitos, ins in doze extrem de mici. in cazul acestor medicamente este deci necesar si se cunoasca perfect actiunea lor asupra omului_sdnitos. Alegerea medicamentelor se face in functie de simptomele prezentate de bolnav, iart tratamentul este individualizat, un rol important avandu-1 tipul constitutional, temperamentul si alte caracteristici particulare ale bolnavului Specific pentru medicamentele homeopate este faptul ci ele se folosese in doze extrem de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunzoare medicatiei alopate, substantele respective ar avea efecte inverse. De exemplu, chinina: in doze mici este antifebrila, in doze mari provoaca cresterea temperaturiisau opiumul: in doze mici este excitant, in doze mari este narcotic, ete. Medicamentele homeopate se preparti dupa metode si reguli speciale, Se folosesc anumite materii prime de baz: substanfe anorganice naturale sau substante organice naturale de origin& vegetali sau animala, Pentru substantele de origini vegetal se recolteaza, in conditii determinate, produse vegetale de preferinta proaspete, din flora spontana, Din reenul animal se folosese insecte, organe de animale sau secretii biologice, in special veninuriMateriile prime se prelucreazi dupa tehnici speciale, sub forma de solutii, uz extern, tincturi, ganule, comprimate, solutii buvabile, pulberi, utilizind api, alcool sau Tactozi ca solvent sau diluant. Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime trebuie si fie de 6 puritate avansata (conform unor criterii specifice). Este foarte important modul in care se face diluarea, considerindu-se cd agitarea prelungita favorizeazi actiunea homeopata prin transfer de energie si c& principiul dinamizdrii are 0 importangi deosebiti in realizarea medicamentelor homeopate. Una din limitele medicamentului homeopat consti in dificultatile legate de controtul de calitate. jin realitate, legea sau principiul similitudinii nu poate fi generalizat. El este valabil pentru vaccinuri, antimetaboliti, antihistaminice, dar nu poate fi valabil pentru. toate medicamentele. Unul din aspectele pozitive ale homeopatiei, care a evoluat sl ea de-a lungul timpului, consti in faptul c&, datoriti dozelor de medicamente extrem de mici, este permis experimentarca lor direct pe oameni sinatosi, fapt absolut interzis in alopatie. Folosita rational, pe baza unor cercetari stiintifice, homeopatia nu exclude alopatia, ci o poate completa, in unele cazuri s1 fn anumite domenii Dupa modul de administrare, medicamentele se impart in medicamente pentru uz intern si medicamente pentru wz. extern. Medicamentele pentru uz intern sunt socotite acele medicamente care se introdue organism pe cale oral (bucalA, enteral sau digestiva) sl care sunt preluate in circuitul fluidelor biologice din tubul digestiv, mai ales din intestin (absorbtie enteralA). Medicamente peniru uz extern sunt toate cele care nu se administreaza pe cale oral, adicd acelea eare administreazi: ~ pe cli parenterale (medicamente injectabile) - pe cale cutanatai (se aplica pe tegumente); ~ pe cai transmucozale; Acest criteriu de clasificare este foarte des utilizat, desi nu este cel mai logic. De fapt, ar trebui considerat medicament intern acel medicament care se resoarbe rapid sI ajunge integral in circuitul sanguin; dupa acst criteriu, medicamentele injectabile se situeaz® pe primul loc, urmate find de medicamentele administrate pe cale orala sl apoi de cele administrate pe calea mucoaselor, iar ca medicamente externe ar trebui socotite numai acelea care se aplicd pe tegumente. ©) Locul de actiune si modul de eliberare a substantei active Acest criteriu conduce la clasificarea medicamentelor i: = medicamente cu actiune localii (topici), care sunt acele medicamente de uz extern ce se aplicd pe piele sau mucoase si sunt utilizate pentru actiunea lor locala; aceste medicamente nu au in general o posologie stricta, = medicamente cu actiune generala sau sistemicd (sistematied), in care sunt incluse medicamentele administrate pe cale enterala (orala), si cele administrate parenteral precum si unele supozitoare sau alte sisteme terapeutice care, indiferent de locul de aplicare, permit prunderea substantei active in circuitul sangvin, Medicamentele cu actiune generala se pot imparti la randul lor viteza de eliberare a substantei active in urmatoarele doua categor = medicamente comentionale (clasice sau cu eliberare imediata), din care substanta activa se elibereaz de obicei dupa o cinetic ordinul I, care depinde mai ales de proprietatile fizico-chimice ale substanfei active; functie de modul si> medicamente cu eliberare modificati, din care substanta activa se elibereazi cu 0 viteza modificata voit, in funetie de modul de formulate; in cadrul acestei categor isting mai multe tipuri: ~ forme farmaceutice cu eliberare accelerat ~ _ forme farmaceutice cu eliberare incetinita (care la randul lor pot fi: cu cedare repetata, cu cedare prelungita, cu cedare controlaté, respectiv programati) = __medicamente cu eliberare la {inti (sisteme medicamentoase de transport si cedare la fintd denumite si sisteme vectorizate, care sunt forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substantei active cu substanfe de natura variabili, care ‘au capacitatea de a transporta in organism substantele active, modulandu-le absorbtia + In prezent, se considera 3, din punct de vedere farmaco-terapeutic, cea mai util clasificare a medicamentelor este elasificarea "ATC (anatomica, terapeuticd sl in functie de structura chimica). in cadrul acestei clasificari, medicamentele se grupeazi in functie de ummatoarele criterii: aparatul sau sistemul anatomo-fiziologic asupra ciruia actioneaza, actiunea terapeutica 51 structura chimicd. Agentia National a Medicamentului si Directia Farmaceutict din M.S.F redacteaza Nomenclatorul de medicamente autorizate in Romania folosind clasificarea ATC. In sistemul ATC, medicamentul este definit printr-un cod care araté in acelasi timp locul de actiune, grupa terapeutica si grupa chimica. Clasificarea ATC cuprinde 5 nivele. 1. Primul nivel este nivelul anatomic, se referd la locul de actiune al medicamentului si se noteaza cu o litera mate, de exemplu litera A pentru tractul alimentar. 2. Al doilea nivel se refera la grupa terapeuticd principal, de exemplu antiulceroase, antiacide, antiflatulente gi se noteazi cu o ciffa 3. Al treilea nivel se referd la subgrupa terapeuticd, de exemplu antiacide gastrice si se noteaza cu o litera mare. 4, al patrulea nivel se referd 1a subgrupa chimico-terapeutics — de exemplu compusi de magneziu si se noteazA cu o liter& mare 5. Al cincilea nivel se refer la o anumita substanta chinicd, respectiv la un medicament sub denumirea generic’ si se noteaza cu o cifta. 1.7, Nomenclatura medicamentelor Existii mai multe posibilitti de a denumi un medicament. Acestea sunt: Denumirea chimicd sistemicd care reda structura chimici a substantei medicamentoase si este de obicei prea complicata pentru a fi utilizata practic; in mod uzual, denumirile chimice se folosesc numai pentru unele medicamente cu structurd simpli sau relativ simpla Denumirea genericd sau comund, de regula o prescurtare a denumirii chimice, este recomandati pentru evitarea confuziilor sl are caracter oficial. Denumirea generic& poate fi internationala sau oficinalé. Denumirea internationalé (DCI ~ denominatio communis internationalis) este propusd sau recomandata de Organizatia Mondiala a Sanatatii (Natiunile Unite), are drept scop internationalizarea_numelor substanfelor medicamentoase sl se foloseste in literatura stiintifiea, Astfel, s-a propus ca pentru medicamentele din aceeasi grupi terapeutica s& fie folosite, in componenfa denumiri, aceleasi silabe sau grupe de silabe, care se gisesc de celemai multe ori Ja sfirsitul cuvéntului. in tabelul 2.1 sunt prezentate o serie de silabe propuse spre a intra in componenta denumirii unor medicament. Tabelul 2.1 Principalele silabe sau grupe de silabe recomandate de OMS pentru denumiri ‘comune intemationale ale medicamentelor Silabe sau grupe de silabe Grupa de medicamente Exemple ~bamat ‘Tranchilizante minore ‘Meprobamat - barb Barbiturice Fenobarbital - caind Anestezice locale Procaind. Lidocaina -cef Antibiotice cefalosporanice Cefalotin’, Cefialexina - china Derivati chinoliniei Clorochina + ciclina Antibiotice tetraciclinice Tetraciclina, Metaciclina = cilina Peniciline Ampicilina, Amoxicilina ~cort Hormoni corticosteroizi Hidrocortizona - formin Hipoglicemice biguanidinice Metformin, Buformin Antibiotice —produse de _Streptomicina, Kanamicina Streptomyces Anticolinesterazice Piridostigmina, Neostigmina Sulfamide antimicrobiene _Sulfadiazina Anticonvulsivanti Fenitoina hidantoiniei Denumirea oficinald este cea previzuti in farmacopee, in cazul ari noastre, Farmacopeea Romana (ultima editie, a X-a) sl reprezinta denumirea oficiald in tara respectiva, id folosita in farmacii 51 pentru prescripfia magistrali. in Farmacopeea Romana multe denumiri corespund celor internationale. Denumirea comerciala sau inregistrata (se noteaz’ cu indicativul ©) este stabilit de firma sau fabrica ce a produs medicamentul sl este considerati ca o garantie a calitatii acestuia. Ea se referd la medicament in forma lui final, care cuprinde substanfa. sau substanjele active, prezentate intt-o anumita form farmaccutic8. Denumirile comerciale sunt farg raspdndite sf se intrebuuateded dUnent ( peeccnyplin RREICURORTNGE. Fle KUR Ge HeRULR simple sl usor de memorat, dar nu intotdeauna adecvate, putind crea confuzii sI chiar greseli terapeutice. Denumirea comercialé sau inregistratd (se noteaza cu indicativul ®) este stabilitd de firma sau fabrica ce a produs medicamentul sl este considerata ca o garantie a calitatii acestuia. Ea se refera la medicament in forma lui finala, care cuprinde substanta sau substantele active, prezentate intr-o anumita forma farmaceuticd. Denumirile comerciale sunt larg raspandite sI se intrbuinteaz curent in prescriptia medicamentelor, Ele sunt de regula simple sl usor de memorat, dar nu intotdeauna adecvate. putind crea confuzii sf chiar greseli terapeutice.Capitolul 2. FARMACOCINETICA GENERALA Farmacocinetica este acea parte 9 farmacologiei care studiaza procesele de baza ale cineticii rmegicamentelor si etapele prin intermedivl carora se realizeaza circulatia acestora in organism, respectiv absorbia,disributia, biotransformarea si eliminarea medicamentelor din organism, 2.1, Procese de bai ale cineticii medicamentelor Procesele de baa ale cinetieli medicamentelor, care intervin in diverse etape ale circulayie acestora in organism sunt: ~ trecerea prin membrane (aversarea membranelor); = legarea de proteine; = ransformarea medicamentelor prin metabolizare; 24.1, Traversarea membranelor Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt vazute ca un sistem multicompartimental in care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza si se transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversarea membranelor este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic. Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecular de fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar orientat catre cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior. Componenta predominanta lipidicd este hotiratoare pentru proprietitile fizico-chimice ale membranelor vii si explica permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. In stratul bimolecular fosfolipidic sunt inglobate macromoleculele proteice globulare si glicoproteine. Acestea formeaza sau marginesc canale apoase, pori, care reprezinta adevarate porti de legatura directa intre mediul extern si cel inten al celulei, Peretii intern ai porilor au sarcini electrice (+) date de grupele aminice gi (-) date de grupele carboxilice si hidroxilice ale aminoacizilor din structura proteinelor, ceca ce explic& selectivitatea membranelor celulare la trecerea anumitor substante. Desi asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deoschesc prin grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie, difuzie tisulara si eliminare. Propietatilefiico-chimice ale medicamentelo, esentiale pentru procesul de trecere prin membrane sunt = dimensiunea molecule, = solubiltatea oefcientul de parte = gradul de ionizare in functie de proprietitile sus-mentionate, medicamentele pot traversa membranele biologice prin urmatoarele mecanisme: = flrare sau penetrare ~ifasone spl (pasv) transport specialzat activ) Filtrarea sau penetrarea implici trecerea medicamentului prin pori sau prin alte discontinuitati ale membranei lipidice umplute cu api. Prin urmare, prima conditie pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substanta si fie hidrosolubuld. Pentru c& diametrul porilor membranelor celulare este mic (cea 0,8 nm), prin acesti pori nu pot trece decét moleculele hidrosolubile mici (sub 100A), ceea ce pentru medicamente constituie 0situatie de exceptie. Situatia este diferits in cazul majorititii capitarelor, care avnd diametrul mai mare (6-8 nm), pot fi traversate de molecule mari, factorul limitativ in acest caz.fiind reprezentat de legarea substantei medicamentoase de proteine, macromolecule care in mod obignuit nu tree prin porii capilati Difuciunea simpli (pasiv’), proportionali cu gradientul de concentratie, este mecanismul ce permite traversarea fazei lipidice a membranelor de cdtre medicamente. Difuziunea simpli este un proces fizic, pasiv. Prima conditie pentru traversarea membranei celulare prin acest mecanism este ca substanta si fie liposolubitd, respectiv si aiba un coeficient de partitie grasimi-apt mare, Coeficientul de partite intre grasimi si apa rezulta din solubilitatea relativa a medicamentelor intre doua faze nemiseibile: o grasime nepolara (ulei de ‘misline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentand membrana si o solutie apoasa tampon (obisnuit la pH=7.4), reprezentand plasma. Corficientul de partitie poate fi considerat ca masura a afinitatii relative a substantei medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa. Pentru stabilirea coeficientului de partitie grasimi-apa a fost folosit initial uleiul de masline, iar in prezent se folosese solventi organici lipofili ca octanotul (pentru modelarea trecerii prin. ‘mucoasa intestinala) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice. in afari de liposolubilitate, difuziunea simpli este influentaté si de polaritatea moleculelor, de gradul lor de ionizare. Majoritatea_medicamentelor sunt electroliti_slabi, fn solutie apoasi substantele medicamentoase exist sub forma unui amestec de ioni si molecule neionizate. lonii au o solubilitate mica in grasimi, deoarece in jurul sarcinii lor electrice se aglomereazit dipoli de apa. Prin urmare, liposolubilitatea medicamentelor, respectiv capacitatea lor de a difuza prin membrane, este determinati de constanta de ionizare — pK,- proprie moleculei. Cunoscand valoarea acestei constante se poate calcula proportia formei ionizate pentru diferite valori ale pH-ului, folosind ecuapia Henderson-Hasselbach. log (concentratia molara a formei protonate / concentrafia molara a formei neprotonate) = pK,~pH in cazul medicamentelor acide: log([AHYLA') = pK. — pH sau rearanjaind, [AVITAH] = 10 iar pentru baze: log({BH')[B)) = pK — pH sau rearanjand, [BVI BH’] = 10 "*P** unde: [AH] iv -oncentratia formei neionizate (protonate) pentru substantele acide ‘oncentratia formei ionizate (neprotonate) pentru substantele acide[BH] = concentratia formei ionizate (protonate) pentru substantele bazice [B] = concentratia formei neionizate (neprotonate) pentru substanfele bazice Cind pH-pK., concentrate celor doua forme sunt egale. Valoarea diferentei pH - pK, are semnificatii diferite in functie de caracterul acid sau bazic al medicamentului. Astfcl, pentru medicamentele cu caracter acid valoarea pozitiva a acestei diferente indicd 0 proportic ‘mai mare a formei ionizate, iar pentru medicamentele bazice, o proportie mai mare a formei izate si invers pentru valorile negative ale diferentei pH - pK,. La pH-ul obisnuit al mediului intern (putin mai mare de 7), pentru medicamentele slab acide cu pH>7 si pentru medicamentele slab bazice cu pH<7, predomina forma neionizata, care poate traversa cu usurinfa membranele lipidice. Alcalinizarea pH-ului mediulus inter miireste proportia formei ionizate a medicamentelor acide si acidularea mediului intern maireste proportia formei ionizate a medicamentelor bazice. Electroitii tari, care disociaz4 complet in solujie, nu sunt practic liposolubili $i nu pot difuza prin membrana lipidiea. Aga se explicd faptul ci medicamentele care sunt acizi tari, ca de exemplu acizii sulfonici, sau baze tari, ca de exemplu bazele cuatemare de amoniu, nui se absorb sau se absorb limitat, nu p3trund sau patrund putin in mediul intracelular, (actiondnd la suprafaja membranelor), nu pot trece sau trec cu greutate in sistemul nervos central Transportul specializat (activ) este un mecanism in care moleculele incapabile de a ‘raversa membrana prin difuwziune simpla sunt transportate prin interventia unor sisteme transportoare specifice, active, Practic, molecula de medicament devine difuzibila prin complexatea cu astfel de transportori, care preiau molecula de parte a membranei si 0 cedeaza de cealaltt parte, transportorul circulind in forma legata intr-o directie, si liber, cealalta, in cadrul unui proces ciclic, in mod obignuit acest sistem activ functioneaz’ impotriva gradientului de concentratie, deci cu consum de energie. Existsi situafii cand transportul se poate face in gradient de concentratie sau de potential electric, in care caz nu necesita energie si poarti numele de difizie facilitatd. Mecanismul transportor se caracterizeaza printr-o inalti specificitate sterica, fixind numai anumite molecule si putand fi inhibat competitiv de catre ‘compusi analogi ctr moleculele transportate in mod obisnuitFig. ‘Treceres medicamentelor prin membrandDifushunes: 1 lon 2. proteind Integrat: 3 straturl fosfolipidice. _lnterior | SS | L Exar ‘Trenaportul ect: 1. loc de conexiune; 2. protein traneportcare, Pinocitoza este 0 alti modalitate de transport activ, rareori intélniti in cazul ‘medicamentelor, care consta in inglobarea de citre celulé a picdturii ce confine substanta dizolvata. Picdtura este inconjurata de o portiune de membrana, formand o veziculA, care apoi se detageazi de membrana, patrunzdnd in citoplasma. Sunt transportate astfel lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E,K), insulina, etc O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme: vitamina Bj2 (transport facilitat, difuziune pasiva), glicozidele tonicardiace (partial transport activ, partial difuziune pasiva), medicamentele cu molecule mici (difuziune si filtrare)LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componenta materiei vii, Din punct de vedere farmacocinetic, este foarte importanti legarea de proteinele plasmatice si anume legarea de albumind, care reprezinta jumitate din proteinele plasmatice. Alte proteine, mai putin importante cantitativ, beta-globulina si alfa;-glicoproteina pot forma si ele complexe, dar cu mult mai putine substante, cu caraeter bazic in special. Anumite globuline Jeaga specific hormoni_(tiroxina, hormoni steroizi), vitamine (cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn” , Zn”, Fe”’) Albumina are 0 —_greutate moleculara de 66400 si poate lega o serie de medicamente cu caracter acid precum gi unele (mai putine) cu caracter bazic. Legarea moleculelor medicamentoase se face in principiu la nivelul grupelor polare de pe suprafata proteinei (-NHs' a lizinei, -NH' a histinei, -S” a cisteinei) prin forte electrostatice. La fixarea medicamentelor mai pot interveni si punti de hidrogen, legaturi hidrofobe, forte van der Waals. Legarea covalenta este o situatie de exceplie, Fixarea moleculelor este influentatai de conformatia macromoleculei proteice, care determina disponibilizarea grupelor reactive si recunoasterea moleculei de medicament datorita unor complementaritati infrastreturale. In mod obismuit, fixarea are un caracter reversibil si dinamic, conformandu-se legii actiunii maselor: KA M+P —— MP K2 Unde: M_=molecula de medicament, molecula de proteina, ‘MP = complexul medicament — proteina, 4 si ka —constantele vitezelor de asociere si disociere ale complexului medicament-proteina Fixarea reversibila se caracterizeaza prin 2 parametrii = afinitatea, exprimata prin constanta de afinitate K,, care rezulté din raportul Ka= hia = procentul de fixare, care rezuka din raportul dintre fractia legata si cantitatea totala de ‘medicament din plasma, Misura in care medicamentele se leag de proteinele plasmatice depinde de urmatorii factori: concentratia medicamentului, concentratia proteinei, afinitatea pentru locurile de legare, Fixarea moleculelor de medicament este posibila atita timp cat exista sedii de legare disponibile (neocupate). Cum concentratia normaka de albumin este de 0,6 mM gi fiecare molecula cuprinde doua sedii de legare, capacitatea maxima de legare este de 1,2 mM Deoarece majoritatea medicamentelor administrate in dozele uzuale, realizeaza concentra plasmatice mult mai mici de 1,2 mM, numarul de sedi de legare nu reprezinta un factor limitativ pentru fixarea moleculelor de medicament, care practic este proportionali eu concentratia moleculelor libere de medicament. Procentul de fixare poate fi influcntat de sciiderea concentratiei proteinelor plasmatice ca gi de interventia competitiva a unor metaboliti sau a altor medicamente. Forma legata a medicamentelor este inactivi biologic, deoarece complexulmacromolecular proteind-medicament nu poate trece in tesuturi. in functie de tiria si stabilitatea legaturi, fixarea de proteinele plasmatice poate fio simpla modalitate de transport, poate determina retinerea in sange sau poate controla distributia cétre tesuturi Combinarea cu o proteina circulanta reprezinta un factor de modulare a concentrafiei formei libere, respectiv a difuzarii tisulare si a. activititii farmacologice. 21.3. Transformarea biochimica a medicamentelor. Multe medicamente se metabolizeaz, adic sufera in organism transformari chimice, care le modifica proprietitile fizico-chimice si biologice. Sunt metabolizati mai ales compusii liposolubili. Metabolitii rezultati rezultati sunt mai polari si au in consecinta 0 solubilitate mai scazuta in grasimi. Reactiile chimice prin care are loc metabolizarea medicamentelor sunt catalizate enzimatic si sunt de mai multe tipuri: oxidari, reduceri, hidrolize si conjugari (cuplari), Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor are loc in ficat, sub actiunea enzimelor microzomale si nemicrozomale. Enzimele microzomale sunt enzime localizate in reticulul endoplasmatic neted, care este cuprins in fractiunea microzomaléi a omogenatelor de organ. Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai gisese si in rinichi ‘mucoasa intestinala, glanda corticosuprarenala. Enzimele microzomale calalizeaza reactile de oxidare, reducere si gluconoconjugare a multor medicamente si ale cétorva substante fiziologice endogene (acizi grasi, hormoni steroidici, bilirubin). in reactiile de oxidare a medicamentelor care conduc Ia formarea unor deri hidroxilici, un rol deosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal, cunoscut sub denumirea de monooxigenaz’, oxidazd mixt’ sau hidroxilazi, Acest sistem este lipsit de specificitate si cuprinde NADPH citocrom P 450 reductaza si citocromul P 450, care realizeaza transferul de clectroni. NADPH este sursa de electroni, iar NADPH citocrom P 450 reductaza este 0 flavoproteina care reduce citocromul P 450. Acesta este o hemoproteini, care formeaza un complex temar cu medicamentul (substrat) si cu oxigenul, rezultand in final substratul hidroxilat, citocrom P 450 oxidat si apa. Dintre cele 12 familii de citocrom P 450 identificate la om, primele 3 intervin in majoritatea biotransformarilor medicamentelor. in multe cazuri, asupra unei substante medicamentoase actioneazA mai multi citocromi P 450, Reacfiile de oxidare produse sub actiunea enzimelor microzomale din ficat sunt dezalchiliri oxidative, oxidati ale catenelor alifatice, oxidari ale compusilor aromatici, epoxidiri, N-oxidiri, sulfoxidari, dezaminari, desulfurai, S-demetiliri. Tot sub actiunea unor enzime microzomale din ficat se produc si reactiile de glucuronoconjugare (cu acidul uridin- 4difosfat glucuronic) la nivelul grupelor amino, carboxil, sulfhidril si oxidril, Sub acfiunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reactii de azo si nitroreducere. serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasma si alte fesuturi ccatalizeaza alte biotransformari si anume: reactii de oxidare a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice, reactii de hidroliza a unor esteri, amine, peptide, reactii de transsulfurare, reactit de conjugare cu acid acetic, metil-derivati, sulfati, glicind, gflutation, inclusiv formarea de ribonucleotide si nueleozide. Tipul de reactie prin care se realizeazé metabolizarea unui medicament depinde desgrupele functionale prezente in moleculi, dupa cum urmeaz8: = grupcle hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate; = grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate; = grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) san glucuronoconjugate; _grupele aminoaromatice sunt acctilate, glucuronoconjugate sau metilate ~ nucleele aromatice sunt hidroxilate, In cea ce priveste viteza reactiilor de metabolizare, aceasta poate fi © dependenta de cantitatea de medicament si deci corespunzitoare unci cinetici de ordinul 1, care se intélneste la cele mai multe dintre reactiile de biotransformare, in care cantitatea de medicament reprezentati de dozele uzuale este mult inferioari celei necesare pentru saturarea enzimelor metabolizante independenté de cantitatea de medicament, ceea ce corespunde unei cinetici de ordinul 0, {ntalnita destul de rar, ca de exemplu in cazul alcooluletilie, care este metabolizat cu ritm constant, indiferent de cantitatea de introdusa in organism, © o vitezd care se modifica in functie de cantitatea de medicament asifl: dupa o cinetic’ de ordinul 1 pentru doze relativ mici si dupa o cineticd de ordinul 0, corespunzoare unei viteze scdzute, pentru canttitile care depisese acste doze, saturind enzimele metabolizante.1 = axidarea aminelor 1 = hidrosilarea aminetor cute rsx the —ae n— cy, — oR fas com Raton pea eet ented pes RN = NR’ > RNH, + R'NH; R — NO, — RN, ‘azoreducere nroreducere H Reacjii de reducere ea Reale 1 Bram coor hhidrolisa esteritor Hi, Reachli_de nidrotica, IV, Reoctii de conjusore2.2. Calle de admi istrare si absorbfia medicamentelor Medicamentele administrate pe diferite cai, se absorb si ajung in sange. In continuare se distribuie catre tesuturile unde actioneaza, catre organele de epurare, (acestea fiind mai ales ficatul si ul) eventual citre tesuturile de depozitare, Ulima etapi a ciclului farmacocinetic, epurarea se realizeaza, de la caz la caz, fie prin metabolizare urmati de excretie, fie numai prin excretie. Principalele cai de administrare a medicamentelor sunt: - interna, in yederea absorbtiei din tubul digestiv, mai ales in intestin (absorbtie enterala); = parenterala, adicd prin injectare directa in mediul inter (subcutanat, intramuscular, intravenos etc.); - extem, adicd prin aplicare pe diferite epitelii (mucoase, piele), Alegerea caii potrivite de administrare, in functie de comportarea farmacocinetica si de situatia clinica, este esentiala pentru obtinerea rezultatelor scontate, Administrarea pe diferite cai a medicamentelor urmareste absorbtia substantei active in vederea fie a unor efecte sistemice sau generale fie a unor efecte locale sau topice. Factorii favorizanti ai absorbtiei sunt: a) prezentarca medicamentului in solutie apoasa; ) concentratia mare de medicament: ©) circulatia sanguind bogata la locul absorbtiei 4) suprafata mare de absorbtie (ex. vilozitatile intestinale, alveolele pulmonare) Factorii trenanti ai absorbtiei sunt: a) prezentarea medicamentului in solutie ulei b) dilutia mare; ©) cireulatia saraca la locul absorbtici; 4) suprafata limitata de absorbtie. a, suspensie, forma solida: 2.2.1. Administrarea pe cale oral Medicamentele administrate pe cale orala se pot absorbi, adic& pot fi preluate in circulatia sangving fie in stomac, fie in intestin, Medicamentele liposolubile si cele ionizate in proportie mica incep si se absoarba ined din stomac. Astfel se comport acizii slabi, care disociazi putin in mediul acid, spre deosebire de bazele slabe. Daci bazele slabe se administreaza sistemic, ele ajung direct in mediul intem, care avind pH usor alcatin, favorizeazi prezenta moleculelor neionizate, liposolubile, astfel inc&t, in aceste conditii, bazele slabe au tendinta de a trece din circulatie in sucul gastric, simuland un proces de secretie In sto mac, medicamentele se absorb putin in general, exceptand alcoolul, iodurile, glucidele, solutile saline, unele peptone si partial apa, Substantele acoperite cu cheratina sau gluten trec in duoden, nefiind atacate in stomac. Stomacul plin diminueazi concentratia medicamentelor, in timp ce stomacul gol le le favorizeaza absorbtia. Substantele iritante (jodul, salicilatul de sodiu, guaiacolul, creozotul etc.) nu se administreza decat dupa mese. Diminuarea funetiilor seeretomotori ale stomacului provoaca retinerea timp indehngata substanfelor medicamentoase. in intestin se gasesc cele mai bune conditii pentru absorbtia medicamentelor: suprafatd mare, vascularizare bogata, pH relativ apropiat de neutru, prezenta unor sisteme transportoare. Intrucdt mucoasa intestinal are pH=5,3 si continutul intestinal are un pH ceva ‘mai mare, moleculele care se prezintd in proportie mare sub forma nedisociata la pH peste 5.3, adic& substanfele acide cu pK, >3 si substantele bazice cu pKy< 7,8, grupe in care se incadreazd majoritatea medicamentelor, se absorb bine sau relativ bine din intestin. in schimb, substanjele complet ionizate, ca si moleculele neutre, insolubile in grasimi se absorb in proportie mica Anumite substante de tip fiziologic (joni organici, aminoacizi, vitamine, baze purinice si pirimidinice) ca si analogi ai acestora se absorb din intestin, prin interventia unor sisteme de transport specializat. In intestinul sub tire, substantele insolubile in apa se dizolva sub influenta secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substante pot fi transformate in mediul alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtia medicamentelor este favorizati datorita bogatei retele sangvine si limfatice. Cantitati mici din anumite substante macromoleculare pot trece din tubul digestiv in singe prin pinocitozd sau fagocitoz’ macrofagic’. Secretiile gastrice si intestinale pot descompune si inactiva unele substante (alcalii, acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina si antibioticele inrudite cu aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubile pot fi retinute partial un timp indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starile patologice ale tractul digestiv pot ‘modifica absorbtia medicamentelor administrate pe cale oral Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasa lezata favorizeaza absorbtia Diminuarea motilititii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiunea iritanta a medicamentelor si aparitia intoxicatiilor. Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati reduse chiar prin mucoasa bucala, In fi eat medicamentele ajung din intestinul subtire si sunt retinute in circulatia hepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punct de vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Bariera hepatica este benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentru majoritatea medicamentelor insa, duce la diminuarea efectului terapeutic. Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, in functie de - speci = natura: medicamentului; - forma farmaceutica; - transformarile suferite de subst. medicamentoasa; lenitudinea tubului digesiv. {n medicina veterinard, administrarea pe cale orala este utilizata de cele mai multe ori, desi este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta cale se administreaza medicamente sub forma de biuturi medicamentoase, beuvaje, boluri, pilule, electuarii sau cu ajutorul sondei naso-csofaringiene. Jn cazul administrarii pe cale orala trebuie retinute particular ile fiziologice aleEiminare sa tic ema tS rene tae Figura nr. 4. Schema proceselor care influenteaza disponibilitatea medicamentelor administrate oral 2 Administrarea prin injectare Avantajul acestei administrari consta in absorbtia rapida si complet, ccea ce 0 recomanda in cazurile de urgente si pentru medicamentele cu absorbjie enterala insuficienta Dezavantajul acestei administrari consta in tehnica mai complicata a administrarii, implicand asepsie si personal calificat Calea subcutanata Medicamentele injectate subcutanat, ca si cele injectate intramuscular difuzeaza local {in tesutul conjunetiv si apoi trec in singe. Moleculele cu masa moleculari sub 3 000 (relativ mici) sunt preluate direct in capilare, iar cele cu mase moleculare de peste 20 000, tree la inceput in vasele limfatice. Se injecteaza subcutanat: substanfe usor solubile, neiritante, active in doze mici substanfe coloidale si mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurata izotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie s& fie sterilizate. Injectarea solutiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alealine sunt dureroase si pot provoca necrozi locala sau abcese sterile. in general, injectiile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inervatia subcutanatd este bogati. Injectile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare, insa efectul este mai de durata,Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, solutiile in uleiuri vegetale se absorb mai bine decat in parafina, solutiile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet. Insulinele lente, formate din microcristale de Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard, injectabil subcutanat alta modalitate de a asigura un efect prelungit consti in implantarea sub piele de pelete, in care sunt incorporate diverse substante active, de exemplu testosron sau alti hormoni. Implantele subcutanate cu substanje solide sau cristale in suspensie ale preparatelor endocrine au 0 absorbtie si durabilitate de saptamani - luni. Implantele plate se absorb mai repede devat cele sferice. in medicina veterinara, injectarea hipodermica (subcutanat) se foloseste in mod frecvent. Calea intramuscular Injectarea in muschi_ prezinta urmatoarele avantaje: - absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutata deoarece tesutul muscular este mai vascularizat iar solutile respective se gasesc sub o presiune mai mare de eat cele injectate subcutanat; ~ efectuliritant este mai mic. in schimb, complicatile infectioase sunt mai frecvente pentru injectile intramusculare, cele mai grave fiind infectile cu anaerobi, favorizate de substantele vasoconstricioare. De ascmenea injectarea intramusculara prezinta riscul injectarii accidentale intravenoase. Aceasti cale de administrare se aplici mai ales pentru + substantele care se absorb greu daci sunt administrate subcutanat; - substante greu solubile, uleioase, coloidale, suspensiis - substanfe irtante pentru calea subcutanat © particularitate a administrarii pe cale intramuscularé 0 constituie posibilitatea realizarii de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obtin prin injectarea in muschi ‘2 unor solutii uleioase sau suspensii microcristaline in api, care formeazi depozite locale din care substanta activa se dizolva treptat in lichidul extracelular, de unde este preluata in singe. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectaté intramuscular sub forma de suspensie, elibereaza incet, prin hidroliza, benzilpenicilina solubila. Concentratiile sanguine de antibiotic astfel obtinute sunt relativ joase, dar active timp indelungat Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este: ~ ingreunata de: edeme putemice ale tesutului, imobilizarea, insuficienta cardiaca, renala, prezenia unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice), prezenfa unor substante ‘cu propictati osmotice scazute (polivinilpirolidona); = favorizati prin: masaj local, cildurd, prezenta unor substanfe vasodilatatoare, adaugarea de hialuronidaza in lichidul injectabil care dimimueaz& in acelasi timp si reactiile inflamatori, durerea, ete in general, doza administrat& pe cale subcutanata sau intramusculari este de 2 - 3 ori mai mica decat cea administrata per os. Calea intravenoasi permite introducerea medicamentelor direct in circutatia sanguing, fiind cea mai rapida cale de pitrundere in organism, avantaj important atunci cdnd se urmareste un efect de ni. Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular) si secretiile digestive, dar nu si bariera hepatica Doza administraté poate fi controlata exact si, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp indelungat sau introducerea unor cantitti mari de lichid.Calea intravenoasa se practica si atunci cand medicamentele nu pot fi administrate pe alta cale, din cauza descompunerii sau a actiuniiirtante. Introducerea medicamentelor pe aceasta cale trebuie ficuti cu precautie. Injectarea prea rapid’ poate provoca reactii adverse grave, datoriti invadarii bruste a inimii cu concentratii mari de medicament, de aceea se recomanda ca introducerea in circulayie si se faci in cel putin un minut, timpul necesar unui circuit complet al singelui. in general, suspensiile si emulsiile obignuite nu se injecteazi intravenos pentru ci pot provoca embolii. Alte accidente posibile pot fi reactiile anafilactice sau anafilactoide, reactiile hemolitice, frisonul si reactiile febrile datorate prezenfei pirogenilor in. solutiile injectate, De asemenea cantititi excesive de lichid pot ereste presiunea arterial si pot provoca insufucuenta cardiaca. la animale mari si rumegatoarele mici injectia se executa in vena jugulara. La caini sila pisici in ‘vena safena, la iepuri in vena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate fi executata multumitor, se executa injectiiintraperitoneale, mai ales la animale mici si la porci. Alte cai de administrate prin injectare mai sunt: - calea intraarteriala, rezervati pentru substantele radioopace folosite in diagnosticul radiologic si pentru substante citotoxice ce se injecteaz uncori regional, a nivelul extremitatilor sau ficatului ce prezinta tumori, sau pentru metaboliti protectori fatii de substante citotoxice (de exemplu pentru maduva hematopoietica). Riscurile prezentate in plus de aceasti cale de administrare, fai de injectarea intravenoasi, sunt; tromboza, spasmul arterial, ischemia acuté a tesuturilor irigate de artera respectiva - calea intraperitoneal, mai frecvent folosita la animale, la care se practicd injectarca si in alte seroase ca cca intraarticulard, pe care se administreaza cortizon si hidrocortizon in cazuri de artrite. La om, serveste ocazional Ia introducerea de substante citotoxice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale sau ascita; injectia este foarte dureroasi (se face anestezie ocala) si prezinta rise de infectii si aderente. lea intrarahidians, care presupune introducerea solutiei medicamentoase printre vertebre, in spatiu Lo-Ls, subarahnoidian. Solutia injectabila se amestecd cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentratii si volume prea mari. Astfel se realizeaza rahianestezia, ~ calea intraventriculara este un procedeu de exeeptie, folosit uncori pentru administrarea de citotoxice in cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, in cazul encefalitelor virotice acute. ~ injectarea intracardiac se foloseste numai in cazuri extrem de grave, ca de exemplu pentru administrarca adrenalinei in cazuri de colaps cardiac. 2.2.3. Administrarea bucali sau sublingual ‘Comprimatele bucale se introduc in santul dintre gingii si mucoasa obrazului sau sub limba. Acestea se desfac si clibercaza local substanfa activa care se absoarbe prin mucoasa bucala care este foarte bine vascularizata. Pe aceast se administreaz4 numai medicamentele liposolubile, capabile si traverseze membranele. Moleculele substantei active tree direct in circulatia sistemicd, fard a ajunge intai in ficat ea in cazul absorbtiei din intestin, ceea ce poate evitarea in parte a procesului de bioinactivare metabolic’. Viteza de absorbtie este de reguli mare, efectul instaldndu-se rapid (comprimatele de nitroglicerind pot opri in céteva minute criza anginoast). Pe aceasta cale se pot administra si unii steroizi (metiltestosteronul) care sunt instabili la pH-ul sucului gastric si de asemenea sunt inactivati rapid in ficat,2.2.4, Administrarea rectali Aceasta cale de administrare presupune introducerea medicamentelor in rect, sub forma de supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorbtia este relativ lent si uneori inegala, dar ficatul este evitat, intrucat venele hemoroidale inferioara si mijlocie nu dreneaza in circulatia portald. Calea rectala se recomanda pentru efecte sistemice atunei cfnd atunci cand administrarea oral nu este posibilé datoriti vomei sau a altor tulburari gastro- testinale, cénd medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastricd sau cind este activat de sucurile digestive, De asemenea aceast se foloseste in cazuri de greutate in deglutitie, la copii, la animale care muscé, la oameni in stare de inconstienta. Substantele administrate pe cale rectala se absorb mai greu, de aceea se folosese doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrate per 2.2.5. Adminis rarea prin inhalatie Medicamentele introduse pe cale respIratorle ajung in plimani, de unde se absorb masiv 51 foarte repede in sange, datorita suprafetei mari si a bogatiei retelelor capilare a tesutului alveolar (cateva sute de mi” la animale mari, 50-60 m* la om, caini mari, etc. Bariera hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic se instaleaza aproape la fel de rapid ea dupa injectarea intravenoasa Prin aceasta modalitate se administreazi anestezicele generale gazoase si alte medicamente care sunt gaze sau lichide volatile Aerosolii se administreazi de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe caile respiratorii se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a solutiilor, suspensiilor sau pulberilor, prin intermediul unui gaz sau lichid volatil mentinut sub presiune, cu un suflu de aer, sau prin serul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor. Particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cailor respiratorii, cele mai mari de 10 microni rimnnd pe mucoasa nazala, iart cele mai mici de 1 micron ajungind in bronhiole si alveole si fiind expirate in proportie mare. Dimensiunea optima pentru a se ajunge la nivelul bronhiolelor este de 8 microni. Oprirea voluntara a expiratiei dup inhalare, favorizeazi depunerea pe pereti bronhoalveolari. Aceasti modalitate de administrare are avantajul cd asigura o actiune predominant locala, la nivelul cailor aeriene. Absorbtia este de regula limitat’, concentratia in singe fiind mica pentru dozele uzuale, ceea ce evité efectele sistemice si micsoreaza riscurile toxice. Exemple de medicamentele administrate in aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulante betaadrenergice si anticolinergice, glucocorticoizi, et. In medicina veterinara, absorbtia medicamentelor la nivelul cailor respiratoriie are intrebuintari restranse si se datoreaza administer prin: ~ inhalati, in cazul anestezicelor generale volatil ~ fumigatie - pentru actiuni locale asupra cailor respiratorii (mai putin efieace la animale decat la oameni), ~ propulsare sub forma de aerosoli (penicilina si unete antibiotice); - intratraheal, prin injecti, in cazul strangilozei pulmonate.2.2.6. Aplicarea locali pe mucoase si piele Aplicarea pe mucoase se utilizeaz’ pentru obtinerea de: = efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala, faringiana, rectala, uretala, vezicala, vaginala). + rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de hormon antidiuretic) Aplicarea pe piele permite patrunderea lent’ a substantelor solubile in grasimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul exter, comos. Folosirea unui vehicul uleios si frictionarea locali favorizeazi absorbtia, Pansamentele ocluzive usureaza patrunderea prin piele, ca gi Teziunile sau infalamatiile pielii. De regul8, aplicarea pe piele realizeazi efecte locale, dar in cconditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adverse sistemice cu caracter toxic. 23. Distributia medicamentelor in organism Dupa ce sunt absorbite in sange, medicamentele se distribuie in organism, in functie de stretura si implicit proprietatile lor, in urmatoarele compartimente: - in sistemul vascular; ~ in compartimentul extracetular; ~ in interioral celulelor, Repartizarea in aceste compartimente poate fi uniforma sau neuniform’, in ultimul caz avind loc o acumulare in diverse tesuturi, care pot fi tesuturi tinta dar si alte tesuturi cum sunt: - tesutul adipos (ex. tiopentanul-anestezic intravenos); ~ in oase (tetraciclinele); ~ in organele de epurare, respectiv ficat, (medicamentele care se metabolizeaza), in rinichi (cele care se elimina prin urina), in plamani (cele care trec in aerul expirat). Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de dowa tipuri de factori respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului si de factori fiziologici. Regulile generale dupi care se desfégoari distributia medicamentelor in organism sunt urmiatoarele: > moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari a endoteliului capilar si datoritd capacitatii acestora de a traversa membranele celulelor endoteliale prin difziune; > mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung spatiile apoase ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totala a acestuia), datorita spatiilor dintre celulele endoteliale, a porilor aposi de dimensiuni relatiy mari, precum si a presiunii hidrostatice a sangelui; > macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabil prin mecanismul p ino ¢itozei; atul, rinichii si creierul reprezintd situatii de exceptic. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. in ficat, singele vine in contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce usureazi schimburile si permite chiar moleculelor mari sa pairiseasca cu usurinta vasele Capilarele glomeralare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este previizutcu pori largi, care permit filtrarea si trecerea in urinii a moleculelor cu greutate molara pana la $0.000. Creicrul se comport diferit, in sensul ct medicamentele nu se pot distribui din singe in SNC, dect dupa strapungerea barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale putin permeabile ale perefilor capilari, la care se adauga astrocitele, care se interpun ca niste mansoane protectoare. in plus, mai intervine si teaca mielinicd ce intarzie patrunderea medicamentelor in substanta alba. Molcculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza bariera mentionata, (cazul anesezicelor generale), in schimb, medicamentele polare (de exemplt curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiuni curarizante la nivelul SNC. Bariera hematoencefalici nu poate fi traversata de molecule polare decat cu ajutorul sistemelor de transport specializat, care functioneazi pentru molecule polare ca: glucozi si alte hexoze, aminoacizi si alti acizi carboziliei si pentru medicamente cu structuri analoage acestora. Compartimentul reprezentat de lichidul cefalorahidian este de asemenea apirat de 0 membrani lipofila (plexul coroid), formati din pereti endoteliali si celule epiteliale, care reprezinti o bariera pentru pitrunderea medicamentelor. Plexul coroid confine mecanisme transportoare active si specializate pentru eliminarea substantelor polare. {in bolile inflamatorii ale creicrului si in meningitA, permeabilitatea acestor bariere este de obicei creseut Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prin ‘membrane, cu urmatoarele mentiuni ~ placenta la termen este subtiata si contine pori mari si sisteme transportoare care faciliteaz trecerea medicamentelor de la mami la fit - echilibrul intre fesutul fetal si singele mater se realizeaz4 relativ lent, dator particularititilor circulatiei fetale (cele doua jumatati ale inimii lucreaz concomitent). Irigarea (perfuzia) fesuturilor cu singe si masa tisular’ influenteazi de asemenea distributia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima si creierul, intens vascularizate, primesc cea mai mare canfitate de medicament in primele minute de la injectarea intravenoasa. in muschi, diferite viscere, tesutul adipos, echilibrarea concentratiei medicamentului necesité un timp mai indelungat, de la minute la ore. Medicamentul, care initial, datorita. circulatiei intense, a fost transportat preferential intr-un fesut bogat vascularizat, se poate redist ulterior, pe masura recircularii sngelui, c&tre fesuturi mai sirae vascularizate, pana la realizarea unui echilibru stabil intre sdnge si fesuturi Legarea de proteinele plasmatice impiedicd pe de o parte difuzia medicamentelor in tesuturi si pe de alta parte filtrarea lor glomerulara. Deci, in forma legati, medicamentele sunt inactive si nici nu se pot elimina renal. Practic insa, legarea de proteinele plasmatice nu constituie un factor limitativ pentru difuzia tisulard gi eliminare, pentru c procesul de legare de proteinele plasmatice este reversibil si foarte dinamie, moleculele legate fiind in echilibru cu cele libere, Pe misura consumarii moleculelor libere, se formeaza altele, prin desfacerea medicamentului de pe proteine, realizindu-se practic un nivel constant de molecule de medicament libere. Totusi, cinetica unor medicamente este influentats de legarea de proteinele plasmatice in efteva cazuri si anume:- in cazul medicamentelor care au caracter acid si sunt puternic ionizate in plasma, astfel incat proportia moleculelor de medicament legate prin interactii electrostatice este mai mare de 80%, raportata la numarul total de molecule; = in cazul unei distributii limitate a medicamentului ceea ce determina stocarea de cantititi mari in plasma - incazul medicamentelor care au o afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice decat pentru alte fesuturi Conditiile descrise mai sus se realizeazi in cazul unor medicamente ca fenilbutazona sau anticoagulantele cu administrare oral, care se fixeaza de proteina plasmatica in proportie de 98%, Exist si situatii in care dozele uzuale ale anumitor medicamente cum sunt tolbutamida (© sulfoniluree cu. proprietati antidiabetice) si fenilbutazona se apropie de cele necesare saturarii situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice, astfel incat, moleculele de medicament sunt aproape in totalitate legate de proteine si persista in plasma timp de céteva zile. La doze terapeutice mari, ce depisese capacitatea de legare a proteinelor plasmatice, concentratia plasmatica a moleculelor libere creste, acestea difuwzind in fesuturi in céteva ore si elimindindu-se. Existenfa unor situsuri de legare ale proteinei plasmatice comune pentru mai multe tipuri de molecule face posibili competitia intre acestea. Ca atare, un medicament sau o molecula endogen de acelasi tip, poate deplasa un alt medicament de pe o proteina, crescindu-i proportia de forma liberi. Pentru ca deplasarea s& fie semnificativa trebuie ca substanta care deplaseazi si fie capabila sa ocupe peste 50% din situsurile de legare, iar cea deplasata sa fie legata in proportie ‘mare. Unele medicamente se acumuleaza in anumite fesuturi. Acumularea poate fi determinant pentru efectul specific al medicamentului, ca in cazul morfinei acumulata in anumite formatiuni din creier sau al curarizantelor acumulate in formatiunile terminale ale plicii motorii sau poate fi independenti de efectul medicamentului, reprezentind o simpli depozitare, Depozitarea poate avea semnificatia incetarii efectului unui medicament, in sensul sustragerii acestuia de la locul actiunii specifice. Cand legarea in tesuturi este reversibila, si moleculcle sunt in echilibru cu cele din plasma, sciiderea concentratiei plasmatice a medicamentului ca urmare a procesului de epurare, conduce la mobilizarea depozitelor din fesuturi, efectul biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecinte toxice locale sau poate sustine o intoxicatie cronica {n concluzie, factorii principali care influenteaz& distributia tisulara sunt: ~ _existenta moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice; + liposolubilitatea substantei active sau permeabilitatea celular mairitd ce permite traversarea membranelor, - valoarea perfuziei cu sange a tesuturior. 324, Eliminarea medicamentelor din organism Eliminarea medicamentelor din organism se efectueaza prin: Lbiotransformare si/sau 2exerectic. 2.4.1. Biotransformarea Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor este 0 formi de epurare a ‘medicamentelor din organism, in sensul c& moleculele de medicament sunt astfel transformate prin reactii biochimice incat, pe de o parte devin exeretabile si, pe de alta parte, de cele mi multe ori, devin mai putin active sau inactive biologic (bioinactivate sau biodetoxificate). in general, medicamentele se inactiveaza prin biotransformare, atunci cdnd moleculele, initial liposolubile, se transforma in compusi polari, cu biodisponibilitate redusi. Exista si situatii, mai rare, in care, prin biotransformare, moleculele sunt activate biologic, ca urmare a micsorarii polaritafii acestora sau a aparitiei unor grupe active, initial mascate. Procesul complex al metabolizarii medicamentelor difer’ mult de la specie Ia specie, chiar de la individ la individ, aceste diferente, putind fi considerabile in cazul anumitor medicamente. Diferentele individuale de metabolizare, impreuni cu diferentele de isponibilitate farmaceutica determina inechivalenta terapeutici a unor medicamente si explicd de ce aceeasi doz de medicament poate ajunge in concentratii diferite Ia locul de actiune. Procesele de biotransformare se produc predominant in ficat, unde medieamentele ajung prin cireutatia generala sau se absorb din intestin prin circulatia portala Biotransformarea are loc de obicei dup o schema ce poate cuprinde una sau ambele faze de mai jos 1) in prima faza au loc procese de oxidare, reducere si\sau hidroliza cu formare sau demascare de grupe care erese polaritatea molecule; 2) in faza a 2* au loc procese de conjugare (combinare), prin grupa polara, a medicamentului, cu un substrat endogen, ca urmare rezultand metaboliti intens polari. In general, reactiile de metabolizare conduc la compusi cu liposolubilitate seazuta, care traverseaza cu greu membranele. In consecinta distributia tisulara este limitati si devine posibila excretia, deoarece moleculele filtrate glomerular nu se mai reabsorb, raman in urina si se pot climina, De asemenea, cu ajutorul mecanismelor transportoare active, aceste molecule pot fi eliminate prin secretia tubulara renala si prin secretia biliara, ‘ansformarile metabolice ale medicamentelor sunt catalizate de enzime microzomale hepatice (care s-au dezvoltat, probabil, in cursul evolutici, ca un mecanism protector fata de diferite toxice ingerate odata cu alimentele vegetale) si de enzime nemicrozomiale din ficat si din alte tesutur. Metabolizarea medicamentelor este diferita de la 0 specie la alta. De exemplu la om, general, enzimele oxidative microzomale sunt mai putin active decat la alte mamifere, avind probabil 0 capacitatii mai slabe de reducere a citocromului P 450, coea ce explica persistenta, comparativ mai indelungata, in organism, 2 anumitor medicamente (fenazona, fenilbutazona, oxifenilbutazona).= Schema general biouanstorsiore » wnel medicamem (onie x sereronocen) Bee asupra ae de climinare i aaa = notwward acidel marcia, Enzimele nemicrozomale oxidative sunt mai active, de exemplu dezaminarea citarabinei (citozinarabinozida, folosit’ in special pentru inducerea remisiunea acuti mielogena) se face mai repede la om decat la caini, Diferenjele individuale in procesele de metabolizare sunt mari (de la 1-6); de obicei aceste diferente sunt controlate poligenic si ele se insriu intr-o curbai Gaussiana de distributie a variabilitatii, cu exceptia diferentelor de metabolizare foarte mari, cum sunt cele responsabile de aparitia reactiilor de idiosincrazie care sunt controlate monogenic si ies din curba lui Gauss. Activitatea encimelor metabolizante poate fi influentata de prezenfa anumitor ‘medicamente. Aceasta influenta poate fi de dows tipuri. Influent’ prin in hibit ie competitiva si necompetitiva, avand ca urmare o crestere a efectului terapeutic si a toxicitatii, mai ales atunci cand inhibitia se refera la 0 enzima cu specifeitate mica, deseori saturata la concentrtia terapeuticd, cum este citocromul P 450 (enzima oxidanta) Aceasta poate fixa un numar mare de substraturi lipofile (la nivelul locului de legare principal) ca si compusi ce se leaga direct de ficrul hemic, ambele categorii de medicamente sau alte substante cu astfel de proprietati fiind potentiali inhibitori activi. Alti compusi pot distruge hhemul, anihilénd prin aceasta actiunea catalitici a enzimei. Exemple de medicamente care inhib activitatea oxidanté a citocromuloui P 450 sunt: cimetidina, citocromul P 450 2D6, compusii_ imidazolici (inhibitie competitiva), eritromicina si alte antibiotice macrolidice, cloramfenicolul (inhibitie necompetitiva), secobarbital si alobarbital (denaturarea enzimei) Induct a activitatii enzimelor metabolizante (fenomen inves inhibitiei) poare fi provoeata, dupa o inhibitie trecatoare, de multe medicamente sau substanfe straine de organism. Unele medicamente isi pot creste propria metabolizare. Efectul inductiv se intalneste mai ales la enzimele din ficat, este dependent de doza (cel mai des) si persista pana la disparitia substanfei din organism, dupa care procesul de metabolizare revine lent la valorile normale. Acest efect se manifesta in special asupra citocromului P 450 si consta in favorizarea transcriptici si translatiei, conducand la cresterea nivelului de biosinteza al acestei proteine. Pot fi induse in mod diferent, diverse forme de citoerom P 450. ‘Se cunose trei tipuri de inductie enzimatica si anume:Inductia de tip fenobarbital (cea mai o obisnuita), caracterizata prin cresterea nivelului citrocrom P 450 si a NADPH2-citrocrom C reductazei, ca urmare a depresiei transcriptiei ADN-ARN in nucleu sia stabilizarii lipozomiale. Inductia de tip spironolactona provoaca cresterea NHDPH2-cirtocrom C-reductazei. Inductia de tip 3-metilcolantren produce o forma modificata a citrocromului P 450, cu alta specificitate de substrat. Inductia enzimelor metabolizante se poate datora si interactiunii dintre medicamente iar unele medicamente isi pot creste propria metabolizare (rezultand de exemplu, eresterea tolerantei la barbiturice). 2.4.2. Exerectia medIcamentelor Excretia medicamentelor este o alta forma de epurare (climinare) a medicamentelor din ‘organism, neschimbate sau sub forma de metaboliti. r Exoretia medicamentelor se poate face pe mai multe cai. in primul rind, exeretia se realizeazi Ia nivelul rinichilor, prin urina, astfel fiind eliminate moleculele purtatoare de sarcini electrice depline sau partiale, care nu sunt liposolubile. Mai putin importante, dar posibile sunt si alte c&i de climinare a medicamentelor din organism si anume: excretia biliar’, excretia intestinala si exeretia prin plimani, iar exeretia prin saliva, lapte si piele, nu prezinta importanté decat in cazuri rare si mai ales pentru substante toxice Excretia renala este rezultatul a3 procese, care sunt implicate in proporti diferite, si anume: filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara si secretia tubulara, Filtrare a glomerulara are loc prin trecerea moleculelor de medicament sau metabolifi ai acestuia prin capilarele glomerulare care, fiind foarte permeabile, permit trecerea majoritatii ‘medicamentelor, cu exceptia compusilor macromolcculari. Trecerea moleculelor prin urina primara este functie de camtitatea de plasma filtrata (exprimata prin efearance-ul creatininei =120-130mil/min.) si de masura in care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice. Reabsorbtia tubulara consta in trecerea medicamentelor din urina primara, prin epiteliul tubular, catte intersttiu si sange. Reabsorbtia este un proces pasiv de difuziune prin membrane. Substantele liposolubile difuzeaza rapid si se reabsorb, ionii si moleculele polare nu pot difuza si raman in urina. intrucdt in general, procesul de metabolizare creste polarizarea moleculelor, rezulti ci el favorizeazit eliminarea prin urind. pH-ul urinar influenteaza reabsorbtia compusilor disociabili astfl ~ eresterea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substantelor eu caracter acid; ~ sederea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substantelor bazice. Secretia tubulara activa reprezinta un proces de eliminare a medicamentelor prin intermediul sistemelor de transport specializat pentru 1. acizi organici (anioni), care functioneazd pentru medicamentele acide, inclusiv metabolitii lor conjugati; 2. baze organice (cationi) care functioneaza pentru medicamentele bazice. Substantele care se incadreaza in fiecare din aceste grupe pot intra in competitie unele cu altele pentru secretia tubulara, micgordndu-sireciproc elStarea functionala a rinichilor influenteaza considerabil procesul de eliminare. In cazul ‘medicamentelor eliminabile practic in intregime prin climinarea scade lent, odata eu ‘miesorarea filtrarii glomerulare, pana Ia valoarea clerance-ului creatininei de 10 - 20 mil/ min., dupa care care eliminarea seade bruse. Excretia prin bila se efectucaza prin mecanisme transportoare active specializate pentru: acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati, baze organice si un al treilea mecanism care este specific pentru steroizi si glucozide tonicardiace. Compusii astfel seeretati au in general masa moleculara mai mare de mare de 300. In exeretia biliara este posibila competitia intre diferiti acizi organici si intre diferite baze pentu sistemul transportor. Prin bila se elimina semnificativ hormonii steroizi, eritromicina, lincomicina, rimfamicina, tetraciclina, chinina etc, Prezenta in bila a antibioticelor este importanta in infectiile bilare. parte din substantele care ajung in intestin cu bila, se reabsorb si intra in circuitul enterohepatic unde raman mult timp. Acest fenomen se petrece in cazul metabolitilor glucuronoconjugati, care sunt de multe ori hidrolizati de enzimele florei sii mucoasei intestinale, devenind liposolubili si astfel putiindu-se reabsorbi. Excretia prin saliva se face prin difuziune si este cantitativ neimportanta. Concentratia unor medicamente in saliva este aproape de cea din plasma ceea ce permite dozarea lor din saliva, atunci cand recoltarea sangelui este dificil xereetia prin lapte. sc realizcaza tot prin difuziune. Este importanta prin consecintele asupra sugarului Exeretia pulmonara are loc in cazul substantelor volatile gazoase. Trecerea din sange in aerul alveolar esta rapida, cand solubilitatea acestora in sange este mica (cazul protoxidului de azot) si lenta in cazul substantelor cu solubilitate mare in sange (cazul eterului).. Eliminarea prin picle se face sub forma dizolvata in secretia sudorala sau odata eu celulele comoase si fanerele care se pierd si este neimportanta cantitativ. Are ins semnificatic terapeutica in anumite cazuri, respectiv in micozele cutanate, in care eficacitatea terapeutic’ a riseofulvinei (antibiotic antimicotic) depinde de depozitarea acesteia in piele si eliminarea ei cu celulele comoase si fanere. De asemenea poate avea importanté toxicologicé, unele substante foarte toxice, ca arsenul sau mercurul, fiind detectabile in par, mult timp dupa moartea prin intoxicate. 2.5. Parametrii farmacocinetici Urmirirca, cuantificarea si modelarea circulatiei medicamentelor in organism se realizea7é cu ajutorul unor parametrii cinetici. Acestia sunt utilizati pentru elaborarea unor relatii matematice si a unor modele cinetice pe baza cirora se pot stabili corelatii intre vaiatia concentratiei substantei medicamentoase in diferite compartimente si in tesuturile tinta si efectul lor terapeutic si toxicologic. Aceste corelatii sunt folosite pentru stabilirea, in mod stintific, a cailor de administrare si a dozele optime. De mentionat este faptul ca, exist situatii in care este necesart particularizarea individuala a tratamentului medicamentos, ceca ce implica stabilirea profilului farmacocinetic individual. Principalii —_parametrii farmacocinetici sunt: 1, biodisponibilitatea dupa administrarea orala; 2. volumul aparent de distribute: 3. elerance-ul;4, timpul de injumatatire; 5. concentratia plasmatica, 2.5.1. Biodispomibilitatea (Bd) este parametrul care indica proportia din cantitatea de medicament administrata oral care este absorbiti in singe si deci disponibila pentru actiunea farmacodinamicd propriuzisi. Acest parametru se exprima ca raport procentual (Bd%) sau fractie (F) din concentratia plasmatica a medicamentului dupa administrarea oral si respectiv dupa administrarea intravenoasi a aceleasi doze, calculéndu-se cu ajutorul formulei Ba % =Cyo / Cpiy *¥+* sat F = Cyo / Cpiv unde: Cpo = cone plasmatica dupa administrare oralas sone plasmatica dupa adm, intravenos oi Biodisponibilitatea se mai poate calcula si cu formula: Ba) SCq /ASCiy .* 100 reprezentind raportul dintre ariile de sub curba variatiei concentratiilor plasmatice in functie de timp, notate ASC, in cazul celor douti cai de administrare (0 ~ desemneazat calea oral si iv —calea intravenoasa), Valori mici ale biodisponibilitatii indica 0 absorbtie incompleta care poate fi determinata de: = proprietitile intrinseci ale moleculei de medicament; = forma farmaccuticé necorespunzatoare; = tranzitul intestinal prea rapid; = modificari patologice ale mucoasei digestive; ~ inactivarea medicamentului in tubul digestiv sau la prima treeere prin fiat, 252.Volumul aparent de distributie (Vd), este un parametr cu ajutorul ciruia se fac aprecieri asupra distributiei medicamentului in organism. Acest parametru oferd indicatii asupra volumului total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul, Tuind in considerare coneeniratia sa din plasma (sau snge). Volumul de distributie se exprima practic prin raportul dintre cantitatea totalé de medicament din organism si concentratia plasmaticd la un moment dat. Daca se ia in considerare modelul farmacocinetic obisnuit, conform caruia medicamentul se distribuic omogen intr-un compartiment central, unic $i ‘omogen, atunei volumul de distributie se calculeazi dupa formula: Va=D/C, Und D=doza administrata (de regula intravenos), exprimata in mg; C, = coneentratia plasmatica initiala, obtinut& prin extrapolare si exprimata in mg/l Daci distributia se face in diferite fesuturi, in plus fafé de compartimentul central, atunei ea depinde de volumul si factorii de partitie pentru aceste (esuturi. In acest caz se defineste un volum de distributie constant (Vdd, care corespunde echilibrarii concentratiilorde medicament din singe gi diferite tesuturi si reprezinté suma volumelor aparente de distributie in compartimentul central Vdce 51 in cel tisular (Val). Vide = Vdeo + Vd, ‘Va se exprima in litri sau Vkg; in cazul administra\ari la obezi de medicamentele care patrund putin in grasimi se recomanda raportarea Vd la greuatea corporala id Valorile mumerice ale acestui parametru ofera indicatii asupra distributiei medicamentului astfel (pentru un adult cu o greutate corporala standard de 70 Ka): ~ daca Vd este de circa 31 (0,04Vkg) rezulta ca distributia s-a facut in lichidul vascular, deoarece la un adult de 70 Kg, volumul plasmei circula = daca Vd este de circa 14 1 (0,2 Vkg), rezult ca distributia s-a efectuat si extracelular. te este de 3 1 = daca Va este de 42 1 (0,6 kg) .distributia a avut loc in tot lichidul din organism, De retinut ca Vd calculat cu relafiile de mai sus are o semnificatie relativa, deoarece presupune o distributie uniforma (concentratii egale de medicament) in toate compartimentele, ceea ce, de regula, nu este real (concentratia de medicament depinzind de valoatea pK,, de parametriicinetici ai procesului de legare de proteinele plasmatice si tisulare, de solubilitatea in grisimi, etc.). De exemplu, medicamentele care se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportic mai mare decat de cele tisulare, cazul furosemidului, au un Vd aparent mai mic. Cele are se leaga mai mult de proteinele tisulare decat de cele plasmatice, cazu! propanololului, au un Vd aparent mai mai mare, {n general, distribuirea exclusiv in compartimentul vascular caracterizeaz substantele cu molecule mari (heparina, dextranii), care nu traverseaz4 practic peretele capilar. De asemenea, un volum de distributie apropiat de volumul plasmatic rezulié si in cazul substanfelor legate in proportie foarte mare de proteinele plasmatice, care tree in tesuturi decat sub forma unor cantitati foarte mici de molecule libere, suficiente insi pentru declansarea cfectului farmacologic (fenilbutazona, warfarina). Substantele polare, care pitrund cu greutate in celule se distribuie preponderent in compartimentul extracelular (antibioticele aminoglicozidice, tubocurarina). Substantele liposolubile (barbituricele, diazepamul, fenitoina), care traverseazi cu ‘usurinfi membranele celulare se distribuie in toata apa din organism. Acumularea. in anumite fesuturi poate determina cresterea Vd peste valoarea apei totale. Valoarea Vd variazi in functie de varsta si mai putin de sex, in primul rand datoriti valorilor diferite ale continutului de apa din organism. De asemenea Vd sufera modificari si in funetie de anumite stari patologice (de ex. retentia hidrosalina creste volumul de distributie al tunor medicamente usor solubile in api, care in mod normal se distribuie extracelular intr-un ‘volum relativ mic (cum sunt antibioticele aminoglicozidice). Cunoasterea Vd este important din punct de vedere clinic, deoarece permite reflect relatia intre doza prescrisa si concentratia plasmatica asteptata, si permite aprecierea cantitatii totale de medicament din organism pe baza valorilor concentratiilor plasmatice, masurate dupa imceperea tratamentului.253.Clearanceul medicamentelor este un parametra farmaccutic primar care ofera informatii privind viteza de epurare a medicamentului (¥), prin raportarea acesteia Ia concentratia de medicament (C) din lichidele biologice, conform formule Cl=v/c Se deosebese mai multe tipuri de clearance (Cl) si anume: CI plasmatie, CI sanevin, Cl sistemic total (hepatic, renal si al altor organe mai putin importante pentu eliminare), Cl intrinsee (viteza specified unui anumit organ cu care se realizeazi eliminarea medicamentelor din plasma) Clerance-ul plasmatic se determina dupa instalarea concentratiei plasmatice constante (Co), in mod obisnuit dupa introducerea medicamentului in perfuzie intravenoasa cu o vitezi constant V, folosindu-se formula: Ch=V/G iteza de introducere a medicamentuh in organism (ug/min si kg) prin perfuzie intravenoast, ly = clerance-ul plasmatic in ml/min si ke; C.= concentratia plasmaticd constanta (jig/ml) Clearance-ul plasmatic (Cl, se poate calcula si ca volumul de plasma care se epureazi de medicament in unitatea de timp si se exprima in doua moduri: Clp=ke + Vd sau Cl,=D/ ASC Unde: k, = const. de epurare proprie medicamentului ( ke~ 0,693/t)) ‘Va = volumul aparent de distributie; D = doza administrata; ASC = aria totala de sub curba concentra plasmatice in functie de timp. Clerance-ul plasmatic este, de regula constant la concentratii clinice uzuale, datorita faptului ca pentru majoritatea medicamentelor, epurarea variazi cu concentratia plasmatic’ dupa o functie liniard (cineticd de ordinul 1). In aveste conditii, rezult ¢& sc poate calcula doza necesara menfinerii_unei concentratii plasmatice constante, corespunzitoare efectului terapeutic dorit, dacé se cunoaste clerance-ul si se masoara concentrafia plasmatica de echilibru (constant. In mod uzual intre doz si concentratia plasmatica C, exista o proportionalitate directa, astfel ca dublarea dozei duce la dublarea C, si respectiv injumatatirea dozei duce la injumatatirea C,, In cazul cineticii de tip Michelis - Menten, care se aplied in cazuri rare, cand procesul de epurare este saturabil, respectiv viteza de epurare scade la doze mari de medicament, clearance-ul plasmatic total se exprima printr-o telatie mai complicata, care tine seama de iteza maxima de epurare, iar relatia intre doza si Cl, este neproportionala, respectiv erestereadozei duce Ia o crestere hiperbolica a concentratiei plasmatice. In acest caz stabilirea dozei trebuie facuta cu prdenta, necesitand supravegherea atenta a efectului clinic si masurarea C, in cazurile in care moleculele de medicament se leaga in proportie mare de hematii se unmareste clearance-ul sanguin, ceea ce inseamnd ca se mésoar& concentratia de medicament din sdngele total (nu numai din plasma) Clearance-ul sistemic total (CI) este parametrul care permite aprecierea vitezei de epurare prin toate modalitatile posibile: metabolizarea in ficat, excretia urinara si celelalte e&i mai putin importante gi se exprima prin clearance plasmatic, calculat ca suma a clearance-ului hepatic, renal si altor organe mai putin importante pentru eliminare. Dec: Ch= Ch +Ch+ Cha unde: Ci_= clearance-ul plasmatic total; Cl, = elearance-ul renal; Cla = clearance-ul altor organe Cl, Chy, Cla indica eficienta eu care organele respective elibereaza plasma (epureaza plasma) de medicament. Aceasta eliberare (epurare) a plasmei este influentata de capacitatea ‘maxima intrinseca (specifica) a organului respectiv (rinichi, ficat sia altor organe eventual) de a indeparta medicamentul din plasma (clearance intrinsec - Clix) si de perfuzia cu singe a ongamului respectiv (Q). Clog = Q «Clan! (Q+ Chia) Rezulta ca atunci cand Clix depaseste mult aportul de sange, epurarea depinde in mod critic de valoarea circulatiei sangelui, iar daca Cljy este mult mai mic decat aportul de sange, atunei epurarea de catre organul respectiv este independenta de circulatia sangelui. Clearance-ul renal (Ch) se exprima conform formulei: Chen = Clip x Pex unde Fox = fractia de medicament exeretat urinar, sub forma neschimbata (cand eliminarea este completa sub forma nechimbata Fe, = 1). {In cazul insuficientei renale, cunoasterea F., reprezinta un parametru cinetic foarte important, permitand aprecierea riscului de depozitare Timpul de injumaAtattre este timpul necesar scaderii Ja jumatate a concentratiei de medicament. in plasma. El nu este un parametru farmacocinetic prima, dcoarece depinde atit de volumul de distributie, cat si de procesul de epurare, prin relatia: ti2= 0,693 Vd / Cl, Deci ti2 este proportional cu volumul de distributie si invers proportional eu elerance- ul plasmatic.Cunoasterea timpului de injumataitre permite: = aprecietea timpului in care in conditii de administrare repetata a medicamentului, prin acumularea treptata_ a acestuia se realizeaza 0 concentratie constanta (in platou); = aprecierea duratei necesare pentru scdderea concentratiei plasmatice scade catre 0, dupa incetarea administrarii medicamentului stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze. Intrucat diferitele stark patalogice pot modifica in mod variabil Vd si Cl, adicd parametrii de care depinde ti, folositea acestuia ca indicator al distrubutiei si epurarii medicamentelor in diferite stiri patologice este neconeludenta. 254.Concentratia plasmatica este un parametru care poate fi corelat mai indeaproape cu efectul terapeutic decat doza administrati, deoarece exprima direct cantitatea de medicament disponibila pentru actiune, eliminand interferentele de ordin farmaceuitic si farmacocinetic dependente de medicament, forma farmaceutica, calea de administrare, absorbtia, particularitatile de metabolizare, etc. Concentratia plasmatica este inst numai o apreciere, o reflectere relativa a concentratiei tisulare, efectul biologic depinzand in final de concentratia de medicament in tesutul tinta, la locul de actiune. In consecinta, efectul biologic poate fi apreeiat numai dupa realizarea unui echilibru intre concentratia plasmatica si cea tisulara, deoarece medicamentul persista mai indelungat in tesuturi decat in plasma si prin ummare durata efectului este mai mare decat timpul cat concentratia plasmatica se menfine in zona terapeutica Pe ling concentratia plasmaticd, eficacitatea terapeutica este influentata reactivitatea farmacodinamica, intodeauna dependenta de substratul asupra ciruia actioneaz’t medicamentul si de individualitatea fiziologica a individului trata. 2.6. Gener litati privind cinetiea medicamentelor in organism Pentru studiul variatici in timp a concentratici de medicament din plasma si alte lichide biologice s-au elaborat modele teoretice de repartizare a medicamentului in organism. Aceste modele au fost concepute pe baze fiziologice, cu scopul de a prefigura comportarea farmacocinetica a medicamentului, fri a avea neaparat legiturd cu formatiunile anatomice reale, urmarindu-se doar ca ele sa sugereze, mai mult sau mai putin aproximativ, compartimentele prin care circul medicamentul in organism. Modelul monocompartimental se bazea7’ pe urmBtoarele ipoteze: - otganismul formeaz’ un singur compartiment, incluzdnd sdngele si fesuturile ~ in acest compartiment distributia medicamentului se face uniform si foarte repede; ~ epurarea este singurul factor care determina sedderea concentratici. in acest caz procesul de epurare se exprima printr-o ecuatie corespunzatoare unei cineticii obisnuite de ordinul 1, ecuatie care, reprezentatd semilogaritmic, reda diminuarea Tiniard a concentratiei plasmatice in funetie de timp. InC=InCy—ket,unde: C= coneentratia la un moment dat Co = concentratia initial’ (extrapolati la timpul 0); constanta de epurare (constanta de vitez4 a procesului de epurare) t= timpul. in situatia particular cénd concentratia scade la jumétate din valoarea inifiala, din aceastil ecuafie se poate calcula constanta de epurare dup’ formula: ke=0,693/ti2 MODELUL BICOMPARTIMENTAL SE BAZEAZA PE IPOTEZA CA ORGANISMUL ESTE ALCATUIT DIN DOUA COMPARTIMENTE: - UN COMPARTIMENT CENTRAL iN CARE PATRUNDE SUBSTANTA ADMINISTRATA PE CALE _ INJECTABILA INTRAVENOS $I DIN CARE SE FACE DIFUZAREA SI ELIMINAREA; = un compartiment periferic in care substanta difuzeaza venind dinspre compartimental central; Intre cele dou compartimente se realizeaza in permanent schimburi de substanti. Conform acestui model, compartimentul central poate fi reprezentat de plasma din vasele sanguine sau de anumite fesuturi in care patrunderea medicamentului se realizeaza rapid. Corespondentul anatomic al acestui compartiment difer’ de la medicament la medicament. Pentru aspirina de exemplu (medicament cu actiune analgeica, antipiretica si antiinflamatoare, datoratd interventiei acestei substante la nivelul diferitelor formatiuni ale SNC), compartimentul central este considerat intreg spatiul extracelular pentru cd acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac si portiunea initiala a intestinului, se leagi de proteinele plasmatice in proportie medie (50%) si se repartizeaza, inegal ins, in toate fesuturile: traverseaza rapid bariera hematoencefalica si placenta, ir in fesuturile inflamate nu se acumuleaza, ci se oxideazA la acid 2,5-dihidroxibenzoic (acid gentizic) si acid 2.6- dihidroxibenzoic (resorcilic). Pentru amfetamin& (medicament care actioneaza tot la nivelul SNC, incadrandu-se in clasa stimulantelor psihomotorii), compartimentul central este considerat creierul, datortiti, faptului c& efectele nervos centrale ale amfetaminei se datoreazit actiunii acesteia asupra sinapselor catecolaminergice centrale (amfetamina favorizcaza cliberarea de catecolamine din terminatiile presinaptice si diminueaza recaptarea acestora din fanta sinaptica in terminatiile presinaptice si de asemenea inhibé activitatea monoamnooxidazei intrancuronale i, prin aceasta, impiedica inactivarea catecolaminelor). ‘Compartimental periferic reprezinta restul tesuturior. Conform acestui model, relatia care exprima concentratia plasmatica a medicamentului ie de timp este o suma de doua exponentiale:SERRE ERER EES C= Age" + Ave™ unde C= coneentratia plasmatica A, si Az = constante (proprii medicamentului) «si sunt constante de clearance Constanta a desemneaza partea inifiali a curbei de seddere a concentratiei, denumita faca « si corespunde constantei de vitezit a procesului de difuczare care se desfasoari relativ rapid in comparafie cu procesul de epurare. Procesului de epurare, ‘mai lent, fi corespunde faza f,, reprezentati de ultima portiune de pe curba de scidere a concentratiei. Conform relatiei de mai sus, in cadrul modelului bicompartimental, concentratia plasmatic& seade biexponential, existind un timp de injumatatire primar al fazei a, determinat de viteza difuzarii tisulare si un timp de injumatitire secundar, al fazei f, determinat de viteza procesului de epurare. Prin timp de injumatitire plasmatic se intelege acest timp de injumatatire secundar, care ilustreaza procesul de epurare. In cazul administririi orale, comportamentul cinetic al medicamentului este complicat datorita procesului de absorbtic. in acest caz, in modelul bicompartimental se include un compartiment suplimentar, care reprezintd zona (volumul) din care se face absorbtia Deoarece absorbtia si distributia se suprapun, evaluarea cineticii distributiei nu este posibila. Modelele multicompartimentale complicate se folosese destul de rar, pentru a evidentia cinetica in anumite tesuturi. Ele se aplica pentru studiul farmacocinetic al unor substante cu indice terapeutic mic, care necesiti scheme terapeutice foarte riguroase, cum sunt medicamentele citotoxice, utilizate ca antineoplazice. 2.7. Cinetica medicamentelor administrate in doz unica si in doze repetate. Scheme de dozare 2.7.1. Cinetica medicamentelor administrate tn dozit unica Un medicament injectat intravenos in doz unici realizeazi instantaneu concentratia ‘maxima. Concentratia plasmatica scade datorita contributiei a dowd procese: > distributia tisulara care determina scdderea rapid a concentratiei plasmatice > epurarea, care determin’ o scidere mai lent (dupa o cinetic’ de ordinul 1) a concentratiei plasmatice. Prin reprezentarea semilogaritmica scdderii concentrafiei_ plasm: functie de timp se obfin doua drepte (corespunzitoare unor relatii exponentiale negative), care corespund proceselor de difuzare si respectiv de epurare, Prin extrapolarea primei drepte, corespunzitoare fazei alfa, ce reda variatia in timp a concentratici plasmatice ca urmare a procesului de distributie tisulard, se poate deduce concentratia plasmaticd ipotetica (la timpul 0). Prin raportarea dozci la aceasti concentratie se stabileste valoarea volumului aparent de distribute. Cea de-a doua dreapta — faza f} — corespunzitoare epurarii, permite stabilirea timpului de injumatenire palsmatica, pornind de la concentratia de echilibru, realizati in urma distributici tisulare.In cazul medicamentelor administrate pe alt& cale decét cea intravenoasé, intervine procesul de absorbtie. Viteza de absorbtie variaza in fumetie de calea de administrare si natura ‘medicamentului. Timpul scurs pind la realizarea concentratiei eficace si a concentratiei maxime depinde de viteza de absorbtie * daca absorbtia se face repede (comparativ cu eliminarea din plasma), valoarea concentratiei maxime se apropie de cea obtinuti prin injectare intravenoasd, ‘* cu cat absorbtia se face mai lent, cu att valoarea concentratiei maxime este mai mic& decd cea obtinuta prin injectare intravenoasé; timpul de mentinere a concentratici eficace este insi comparativ mai lung, deoarece cantitatea eliminata este partial inlocuita cu cea absorbita, 2.7.2. Cinetica medicamentetor care se administreazit repetat in cazul medicamentelor care se administreaza repetat pot exista doua situati Limit a) cand intervalul dintre doze este mare sau cénd epurarea se face repede, substanta dispare in intregime inainte de urmatoarea administrare; b) cnd intervalul dintre dows doze este mai mic decat cel corespunzator epuririi totale, substanta se acumuleazii, respectiv creste concentratia plasmatica. Viteza de erestere a concentratiei plasmatice scade progresiv sau, altfel spus, cresterea concentratiei plasmatice este limitatd, producéndu-se pan ce se atinge o anumita valoare constant, denumita concentratie de platou, care nu se mai modifici in timp. Aceast limitare a cresterii concentratiei plasmatice se datoreaza procesului de epurare, care se desfigoara dupa o cinetica de ordinul I, astfel incdt cantitatea epurata creste odata cu cresterea cantititii totale din ‘organism. Cand cantitatea de medicament epurata devine egala cu cea administrata in unitatea de timp, se realizeazi 0 concentratie de echilibru, corespunzitoare concentratiei de platou. Deci, in cazul acumularii, concentratia plasmaticd creste exponential, pana cdnd se stabilizeaza Ja o anumita valoare care nu se mai modificd un anumit interval de timp (platou). Parametrii importanfi pentru studiul farmacocinetic in cazul acesta sunt 1, timpul necesar stabilizarii concentrafiei plasmatice (adic atingerii platoului); 2. valoarea concentratiei in platou; 3. fluctuate concentratiei plasmatice consecutive fiecarei doze. 1 Timpul necesar stabilizirii concentratiei plasmatice ‘in ceea ce priveste acest parametru, deplasarea catre starea de echilibru depinde exclusiv de viteza de epurate (principiul platoului). Constanta vitezei de instalare a platoului este egal cu constanta vitezei de epurare, K.. in consecinta timpul de injumatitire a concentratiei plasmatice este egal cu jumatate din timpul necesar instalirii stirii de echilibru. Prin urmare, platoul este atins dupa o perioada de aproximativ 4 ori mai mare decat timpul de injumatifire (perioada care corespunde epuririi totale). Ce DE cr unde:Coes: = DxFans! VasFep Comin = Cymax XF unde: Cmax = concentratia plasmaticd maxima Comin = concentratia plasmatic’ minima D = doza lao administrare Va= volumul aparent de distributie Fats Pep, Fy = fractia absorbitd din doza de medicament, fractia epurata in intervalul dintre doze, fractia rlmasi la sférsitul intervalului dintre doze. 3.FARMACODINAMIA GENERALA Farmacodinamia generala este acca ramuri a farmacologiei care studiaza efectele ‘medicamentelor si mecanismele de actiune ale acestora asupra organismelor vii, la diferite nivele. Daci farmacocinetica poate fi priviti ca ramura farmacologiei care studiazi modificarile pe care le sufera medicamentele ca urmare a interactiunii lor cu organismele vii, farmacodinamia studiaza modificarile pe care le suferd organismele ca urmare a interactiunii Jor cu medicamentele, Activitatea biologic a substan{elor medicamentoase presupune o interactiune initial de tip chimic sau fizico-chimie cu molecule componente ale materiei vii. Aceasta interactiune primara, la nivel molecular, declangeaza un complex de reacti, o cascada de fenomene fizico- chimice la nivel celular, tisular, in organe si sisteme si in final asupra organismului in intregime, avand ca rezultat efectul farmacologic global, adic& raspunsul organismului la ‘medicamente, 3.1. ACTIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR In functic de natura lor, mai exact in functic de structura chimic& a substantei farmaceutice, medicamentele pot exercita asupra organismelor vii doua tipuri de actiuni actiuni speciice si actiuni nespecifice. Actiunea specifica a unui medicament se datoreaza proprietatii sale de a. interactiona cu anumite structuri macromoleculare componente ale materiei vii, ca urmare a afinitati fizico-chimice si/sau conformationale dintre medicament si aceste macromolecule endogene, denumite far macoreeceptor i, existente in cantitate mick in componenta organismelor. Actiunea nespecificd a unui medicament se datoreaza interacfiunii acestuia cu anumite molecule componente ale materiei vii, dar prin intermediul unor mecanisme fizice sau fizico- chimice simple, cum sunt: reactiile de neutralizare acido-bazice pe care se bazeaza efectul antiacidelor gastrice; reglarea echilibrului osmotic (actiunea manitolul ca diuretic osmotic, a purgativelor saline si a substituentilor coloidali de plasma); ‘modificarea fluiditatii membranelor neuronale de catre anestezicele locale, care are ca urmare blocarea transmiterii impulsului nervos; dezorganizarea brutala a structurilor celulare, produsi de dezinfectante, cu consecinta inaetivarii_ unor sisteme enzimatice esentiale pentru suprevietuirea celuleiFarmacoreceptori interactiunea medicament-farmacoreceptor Farmacoreceptorii sunt macromolecule componente ale organismelor vi, care, datorita structurii lor chimice si conformatiei lor spatiale au capacitatea de a lega in mod specific substante active cu moleculi relativ mic’, formand cu acestea complexe capabile de a exercita anumite actiuni biologice. Farmacoreceptorii multor medicamente sunt macromolecule care pot forma complexe si cu alte molecule endogene, care indeplinese anumite funetii fiziologice cum sunt: neurotransmigitorii, hormonii, autacoizii sau alti compusi activi biologie, proprii organismului. Majoritatca farmacoreceptorilor sunt proteine sau acizi nucleiei si pot avea functii enzimatice, in sens de biocatalizatori, functii de transport prin membrane sau pot reprezenta componente structurale importante pentru biologia celulara Daca un farmacoreceptor este un component al unui sistem functional rispandit in mai multe sisteme anatomice, valabil deci pentru mai multe categorii de celule, efectul va fi resimtit in la nivelul intregului organism. Daca receptorul este propriu: unei anumite categorii de celule, efectul se va resimti doar la nivelul tesutului corespunzitor. Interventia la nivelul unor sisteme vitale poate avea repercursiuni terapeutice majore, dar in acelasi timp poate prezenta si un rise major al unor react toxice severe. Interacfiumea medicamentului cu receptorul este posibila datoriti faptului 8 pe suprafata macromoleculei receptorului exist un sediu de legare, complementar din punct de vedere chimic, electric sau spatial cu molecula medicamentoasi, ccea ce face ca receptorul si recunose& in mod specific semnalul chimic reprezentat respectiva moleculi. Prin analiza relatiilor intre structura chimick si activitatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicile indispensabile pentru fixare, adic& pentru actionarea receptorilor si prin deductie, caracteristicile suprafetei active a acestora, In general, legaturile intre medicament si farmacoreceptor sunt instabile. Ele se bazeaza pe forte de atractie electrostatica, punti de hidrogen, forte van der Waals, care consolideaz’ mai mult sau mai putin complexul, facandu-1 si reziste Ia energia agitajiei termice. Complexele de acest fel sunt labile, medicamentul legndu-se si deslegandu-se de pe receptor rapid si de mai multe ori. Mai rar, intre medicament si farmacoreceptor se formeazt legituri covalente, puternice, care conduc Ia formarea de complexe stabile, determinand un efect prelungit, uneori toxic. Medicamentele ce contin ioni metalici pot forma complexe coordinative Ia nivelul sediilor de legare de pe suprafata macromoleculei receptor. Capacitatea unui medicament de a se fixa specific de anumiti receptori reprezinta afinitatea medicamentului, Medicamente agonist sunt substantele medicamentoase care au capacitatea de a forma complxe medicament-receptor, care declanseaza o secventa de procese fizice-chimice si biochimice cu repercusiuni functionale. in acest caz medicamentul are pe langa afinitate si o activitate inirinseca, adic provoaca fenomene cu repercusiuni functionale. Se presupune ca declansarea fenomenelor fumctionale se datoreaza initial unor modificari conformationale ale macromoleculei receptor, ca urmare a interactiunii cu molecula de medicament, ceea ce determina, direct sau indirect, modificari de permeabilitate a membranei, de activitate enzimatica, modificari ale unor mecanisme transportoare.Cuplul medicament-receptor initiaza intrarea in functiune a unor mecanisme amplificatoare - reactii enzimatice secventiale in cascada, transformari energetice, ceea ce explica consecintele functionale majore ale unor interactiuni foarte modeste cantitativ, Medicamentele antagoniste au de asemenea afinitate pentru receptori, insa fixarea de receptori este imperfecta si ca urmare nu pot declansa mecanisme amplificatoare gi fenomene cu consecinfe functionale, responsabile de activitate biologica. Ele impiedic& ins fixarea de receptori a altor molecule endogene care au afinitate pentra receptorul respectiv, precum si a medicamentelor agoniste, intrucat intra in competitie cu avestea pentru sediul de legare de pe mactomoleculele receptoare. Prin urmare, medicamentele antagoniste impiedicd efectul moleculelor agonist. Usmnatoarea schema reprezinta comportarea medicamentelor antagoniste si agoniste - A si respectiv B - la nivelul receptorilor R. In concluzic, medicamentele care se fixeaza pe receptori si ti actioneaza, provocind efecte specifice sunt de tip agonist. Cele care se fixeaza de receptori, dar nu ii actioneaza sunt de tip antagonist. Prin urmare, antagonistii blocheaza receptorii, ficdndu-i indisponibili pentru fixarea agonistilor si deci indisponibili pentru exercitarea actiunit agonistilor. Elucidarea structurii farmacoreceptorilor a pornit de a structura supraferei de legare, bazaindu-se pe caracterul complementar al acesteia cu moleculele pe care le recunoaste si a avansat ca urmare a folosirii unor tehnici complexe de identificare, izolare, purificare si analizi chimica, bazate pe utilizarea de liganzi specifici. in acest mod s-au evidentiat diferite familii, tipuri si subtipuri de receptor ‘Tipuri de farmacoreceptori In functie de structura lor si de sistemele cu care sunt conectati, farmacoreceptorii se impart in 4 superfamilii: 1. Receptorii memebranari ingloband un canal ionic sunt aleatuiti dintr-o protein alostericd cu structura tetrameric& sau pentamerica, fiecare subunitate traversind de 4 ori membrana celular’; portiumile terminale (NH:, COOH) ale catenei polipeptidice sunt localizate extracelular, Fafa hidrofili a unuia din segmentele intramembranare delimiteazi canalul ionic membranar efector, adic responsabil de efectul farmacologic. Interactiunea acestui tip de receptor cu un agonist specific are ca urmare deschiderea sau inchiderea canalului membranar, ceea ce are ca urmare modificarea incarearii electrice membranare, fic prin depolarizarea membranei si fenomene de excitatie, fie prin hiperpolarizarea membranei si fenomene de inhibitie. 2 Receplori!_ membranari cu functie enzimaticit sunt proteine transmembranare care se caracterizeaza prin faptul cé fixeazi agonistul la nivelul portiunii extracelulare si au un sediu catalitic, responsabil de o activitate enzimaticd in portiunea intracelulara, dinspre citoplasma. Interactiunea cu. acesti receptori determina nemijlocit modificarea functiei lor enzimatice, eu consecinte metabolice si functionale. 3. Receptorii membranari in serpentind cuplati cu proteine reglatoare au o alcatuire complex, in care intra: = © protein receptoare a semnalului reprezentat de agonist, protein care traverseazi de 7 ori membrana celulara si ale cérei capete terminale sunt situate astfel: extracelular (NH: