CAPITOLUL 13 TRANSMISIA SINAPTICA LA NIVELUL SISTEMULUI NERVOS CENTRAL garry W. Connors seer a0: As Uni Dr Bogda C3 - Unverstatea de Medicis Famace amacie Craiova opi studii amanuntite desfisurate pentru intelegerea refle- sor spiuale, Charles Sherrington @) N10-2 a conclucivuat “neuron sunt capabili s@ transmit impulsuri de la unl la ‘iu, folosind mecanisme ce diferd fundamental de propaga- ja axonali. Sherrington a combinat concluziile sale fiziolo- gee cu observatille anatomice (Fig. 13-1) ale proeminentului Sratomist Santiago Ramon y Cajal. €9 N01 Acesta contu. ‘aseconceptul conform ciruia neuronil sunt unitatile func tude ale sistemului nervos, independente gi discontinue unele fa de altele, propunand in 1897 cA sinapsa, o imbinare spe- calizatia celulelor nervoase, mediaz semnalizarea. Cuvantul sinapsd sugeraz .contiguitate, necontinuitare” Intre neuron, ag cum insusi Ramon y Cajal a explicat conceptul. Cand siructura microsenpich a sinapsei a putut fi evidentiata cu jutorul microscopului electronic in 1950, conceptul propus de Ramon y Cajal si Sherrington a devenit amplu sustinut. Neuron se apropie extrem de mult unul de altul fa nivelul Sinapsei chimice (vezi pag. 206), dar membranele si cito- Pasma acestora raman separate. La nivelul sinapsci electrice (veaipag. 205), care este mai putin intalnit’ comparativ cu cea chimica: membranele neuronale se mentin distincte, insa ioni fisbstante cu greutate molecular mica pot difwwza prin jonc- {uni de tip gap, realizand astfel o forma de contiguitate. SINAPSE NEURONALE tecatismete moleculare ale sinapselor neuronale sunt fila dar nu identice, cu cele de la nivel joncfivnt *uromusculare Sapsdle chinice folosesc molecule de semnalizare, care Boa for pene a transite informal nr ato tia sinapsi chimic cate a fost desrist in detalit o yg netiunes neuromuscular (sinapsa dinue un ner fbr musculara) de la muschiul scheletic al verteDr° c ir Pedal Capitolului 8. Ins ne a a oprieti nati i b SEER ase ote nea ina biochimice si fiziologice, exista Ia nivelul et "Selo, astfel incdt multe fenomene descrise a: Cy util neuromusculare se regisesc $1 nivelalcreierul acestea, sinapsele neuronale prezintd nt Me aa fit de jonctiunea newromusculard, a Aegis Pots difere intre sinapse aflate in sui “etului, generand astfal zone distin! Considerim utila revizuirea citorva mecanisme comune existente la nivelul sinapselor chimice (vezi Fig. 8-2 st 8-3). ©) NI21 Transmiterea de la nivelul sinapselor chimice se produce In sapte etape: Etapa I: Moleculele de neurotransmiator sunt depozitate in vericule cu membrana proprie, concentrate gi pistrate la nivelul butonilor presinaptici. Fiapa a ?-a: Membrana neuremala presinapticd se depolari- zeazi, ca urmare unui potential de actiune, desi exist’ sinapse care rispund unei variatii de tip gradient a poten- (ialului membranar (Vp). Ftapa a 3-a: Depolarizarea membranara presinaptica deter- ‘mina deschiderca canalelor de Ca"* dependente de volt}, permitand astlelintrarea 1onilor de Ca” la nivelul buto~ nului terminal. Ftapa a d-a: Cresterea concentrajiet plasmatice, la sivelul ‘butonilor terminal, a ionilor de [Ca] determin’ fuzi- ‘onarea veziculelor cu membrana presinaptica (vezi pag. 219-221) gi, consecutiv, eliberarea masivi a mediatorului, jn cantitate de aproximativ 100.000 de ori mai mare com- pata cu perioada de repaus membranar. Dependenta de a exocitozei veziculare este data de un set de proteine numite sinaptotagmine, care formeaza aparatul de fuziune membranara. Fuziunile veziculave individuale sunt extrem: de rapide, fiecare exocitori veziculara avand o durats de mai putin deo fracylune de milisecunds pentra se finaliza Btupa a §5-a: Neurotransmitatorul este eliberat in cant ‘erontificabile in spaful extracelular, dupa care difzea: pasiv prin fanta sinapticd. Etapa a 6-a: © parte dintre ‘moleculele neurotransmiti Pte longh de receptor ala I nivelul membrane: post- cihaptie, care genereazi fie deschiderex unor canale soe a nivelul membrane: postsinaptice, fe ativarea Eascadelor de senmalizare azociate proteinel G. Etapa a 7-a: Moleculele neurotransmitstorului, care nu Abt “svat receptori postsinaptiri difuneaza continu spatiul extracelular, fiind indepartati treptat fie prin dilutie, degenerat ica si recaptare celulard activa. re enzimal : rat Ga veziular de nivel presimapti este de ase menea reciclatéy probabil prin endoxitozi de ta nivelul snap sgul de evenimente moleculare de la " oe mia err cea a componentelorintilnite la nivelul est si ni Seto gor euariote (vedi pag, 37). Un mare mums depro! 307 Scanned by CamScannersunt implicate in depozitarea gi fuziunea vericulelor, iar pro- sa i ja gi fantanes veziculeos, tr saut foarte aseminitoare cu cele utilizate metab 3 r velul butontlor terminalt sunt teinele de fuziune prezente la nt celular general. Aceste lucruri arata cu certitudine Pr extrem de similare cu cele care mediaza fuziunea si secretia _originile transin i decit q ransmisie sinaptic ai vech vericulelor de la nivelul membranei drojdiei, Depoziatarea — temul nervos insusi eee SURE Mult ef si fuziunea veziculelor sinaptice sunt detaliate la pagina 219. Ta nivelul sistemuh \ de emt Canaele ionice igant-dependente si receptoi asociyipro- care formeaza basa mela eos ein i tee! G (RAPG) cele dou spurl de eepronpossinaptcr Ste respi fn stately payne ele Se sunt de asemenea prezente in toate celulele eucariote, find nevronsie waren STU ati i F Fl le variaza in functie 8 de contact 3H responsible deintermedierea unui numr mare de procese tick, de neumtrancegee oer ta FO czulare cum arf discriminareanurientlor de otrivur, sau nati existent de randori identificarea altor membrane apartinand aceleasi specii. Cei_mecanismul lamentul de transmitere S10 yy oa 5 Prin care se semnalizeazi incheiere™ ‘mai multi ncurotransmitatori sunt molecule simple, identice _zarii sinaptiee semnalizeazi incheieré® " ‘Price, de geadul s1 modul in care se Pos P ae is ee 4 Scanned by CamScannerLOE bur: ‘pul vATA ee IE time scr ‘s 16min ro2ile Trensmisie rapid Acetilcolina (muscarinica) Catecolaminale “001 1 10 108 s Fquea182__Durataréspunsului cortical de a nivel sistem nervos. Overs ssteme de sermnalizare la nivelul Usiewlul pot geners modified postsinapice care varied Semnifatn. Cbsetvai fatal xd pe care este inscisé durata este una logarimica, (Rezulate preluate do la Shepherd GM: Neurobslogy, 3rd ed New York, Oxford University Press, 1984), ‘ransmisie sent feitare gi depresié potateasinaptica, Aste, proprietailletransmisiet sinap- fee neuronale pot fi reglate asa incét si poata indeplini o rutitudine de funcyit cerebrale. O diferenfa semnificativ’ intre jonctininen neuramuscu- lai gimgjoritatea sinapselor neuronale o reprezinta tipul de reutransmititor folosit. Astfel, daca toate plicile neuro- scala de la nivelul muschiului strat folosesc ca neuro taasnittor acetlcolina (ACh), sinapsele neuronale folosese ssaumir mai mare de mediatori. Cei mai rispandii neuro. ‘nasmititori neuronali sunt aminoacizi, precum glutamatul ‘iwpartatul, care sunt neurotransmititori excitatori, acidul ‘gma amino-butiric (GABA) si glicina care sunt inhibi- ‘si Ali neurotransmititori pot fi reprezentati de structuri ‘tice simple precum Ach, norepinefrina, serotonina si ‘tina sau de molecule larg rispandite in organism, ATP ™ sdenozina, Precum si de o alta multitudine de substanje. Vatiagia receptorilor scmnalizatorilor neuronali este cu ‘2 nai impresionant decit cea a neurotransmitatorilor (QE A8e da la nivelul mugchilor scheltic se pot intilni ‘Yariante ale receptorilor de Ach, la nivelul sinapselor mul exist, de cele mai multe ori, citeva forme dis- Cana tr pent care neurotransmiftr in parte: ita acestor variait permite ingelegerea act 14 cteerulu, dar si modul in care difversele medica- injgguOduleazé functionalitatea cortexului. Spre exemplu, wae! 4e sistemul de semnalizare utilizat la nivelul corte~ ‘and tt spunsul evocat poate varia de la citeva milise- teva zile (Fig. 13-2). Ie - Seq Besinaptice pot fae contact cu neuron a nivel Sieg ema slaxonal, putand s& contina atat vezicule Sep, Stanule cu miez dens ‘ae chi | ieee ‘bimice interneuronale sunt in general mich de Mamas ori avind un diametra de sub 1 pm, C€€2 CC gyre Imagine de microscope electronic a sinepselor de arte Vat det ees ee te ee cohear “ei butoni temimal, pin cu vezcue, ac contact cu islet deel structurale de la acest nivel nu Pil! musi dias poetsinontck Zonle cl aoregare potec8 crescuth Ralognct CY ajutorul microscopului electronic (FB Pome are zoel satis) sunt marate prin sige. (Renate pre- wh Puluy St, Webster 110: The Fine Ctucture of the in crose sunt te dog "8 Rulcroscoy ele cerebiale, sun Je a Peles ting ere haere “The Neurons and Supporting Cells. Philadephia, WB in s etinag 2 Mic dilatairide-a lungul axonului sat la nivel ryous Syste: rea ie Aecsula (veri Fig. LB). Aceste dati cont Sunder 9) “Pt butonii terminali, care eeprezint terminatile Scanned by CamScanner310 SECTIUNEAAIIFA + Sistem ens ~ a L-Dendrits oon e Snape sinapee sine Sinn ico arosmatce ——sourorice Figure 184 Cole mal ntite sinapse dela nivel SNC. presinopice. Majoritatea butonilor terminal se formeazi din Fructu axonale, putind si facd sinapsi cu orice até parte sNanui neuron. Nivelul la care se face stnapsa yi dircetia in are are loc transmiterea impulsului nervos genereazi modul fn care sunt denumite sinapsele: aavnodendritice, axono- somatice si axonoaxonice (Fig. 13-4), acestea reprezentand ele mai raspandite tipuri de sinapse de la nivelu sistemului fpervos. La nivel dendritic, de cele mat multe or, sinapsele se formeaza la nivelul asa numitor spini dendritici, sinapsele hnumindu-se in acest caz axonospinoasi. Totusi, nui toate Sinapsele sunt formate de axoni, cunoscindu-se, la nivelul Greierului de mamifer, si sinapse dendrodendritice, soma- tosomatice, si chiar samatodendritice. ‘Desi sinapsele au diferite dimensiuni, poziii gi forme, au totugi in camnn o functie esentiala, aceea de a elibera o can- titate mied de transmitator chimic la nivelul unei zone limitate ‘a membranei postsinaptice. Pentru a-srealiza aceasta functie, Sinapsele prezinti anumite trisituri morfologice, cele mai multe comune cu cele de la nivelul jonctiunii neuromuscu- lare (vezi Capitolul 8). Sinapsele sunt polarizate, ceea ce inseamni ci cele dou’ parti ale sinapsei au structuri diferite. Aceste structuri dife- rite permit astfel transmiterea unidirectionali a informatiei neuronale, des! infuriatia poate sfc transmis si retrograd {n majoritatea sinapselor, caz in care nu mai apare transmisia anterograda (deqi citeva excoptii pot oi fie intdlnite). Lani terminatiei presinaptice se pot gisi numeroase vezicule clare, ccu diametrul intre 40 51 50 nm, care par golite de continut la icroscopia electronica. Tot li nivelul butonilor terminali se pot gisi granule secretoare cu miez dens (diametrul acestora fiind intre 100 si 200 nm) cu morfologie aseminitoare gra- nulelor secretate de celulele endocrine. Aceste yrantai sunt incircate cu neuropeptide, care pot st fe proteine simple sau. peptide, care au rol de neurotransmititor, pentru care exist receptori la nivelul membranei postsimaptice. Multe dintre “ structural identice cu sibs, rine clasice. Huson precu af meal intestinal vasoacti $i coe al. granlatillor sectetoae cy, voase ale Unor nen eptide sunt dens de Ta nivel li sau pererics are (seprezentind vericule cae py oe dens) sunt ancorate i tFANSPOTAEE CU og protece, care apar¥ine itoskeletului neuronal micule se intalnesc aproape de men, parte dnaptics, ang zone de de fariane mentee bran Pome active. Vesculele Sapte 6 Fett jun onelor active, care reprezints portiuni membranarela is one ogc procesele de exocitozi, Nurul acesar wm or dela nivel sinapicvariazd consierabil (zone ac dant evidentiate cu ajutorul sigetilor in Fig. 13-3). Majoras cael dela nivel sistemulul wervos central (3) flat putine zone active, de cele mai multe oi doar ur singuxd, sporadic pat prezenta 10 Siu chiar 20 astfl de xe (enetparatiycu sue dela niveuljonctiunii euromuscue iorsPam putea privi zonele active ale membrane! preinp thee din perspectiva vericulelor, am cbserva filament ps ticole proiectate de la nivelul membranei presinaptic « {Teele mat multe o1i, formenza etructuri hevagonale muni refelepresinaptice. Puncte specifice de a niveul aces Sunt considerate a fi zone de exocitoza pentru veriulele neurotransmititor. Spre deosebire de veziculcle clare care contin transmiist nonpeptidici, grannlele secretoare cu miez) dens sunt distri: ite aleator in citoplasma termina| ilor nervoase. Acestea nus concentrea7i la nivelul zonelor active presinaptice si ic? par si igi elibereze confinutul la acest nivel. Desi mecanst moleculare care controleazi procesul de exocitoza mi Sf complet clucidate, exista doveri care sugereat4 crestere? ciului intracelular [Ca**], ca stimul principal. centr ri Vericulele sinap! sunt cut mi uunet Fetele parte dintre aceste Membrana postisinaptica prezinté receptori pentru transmitatori si numeroase zone cu agregare proteic’ crest Membrana postsinaptich este situati. paralel cu <2 F naptica, despartita de aceasta printr-o zona ingust® ul fant sinapticd (cu o latime de aproximativ 30 nm se gisese lchid extracelular. Astfel, moleculele de {itor eliberate de la nivelul terminatiilor presinaptice 88 difzene prin fanta sinapicd is se lege © recep Postngpic Cea mai importants tata 308 portant pote et aa muta 2088 SreaatnePrezentaté deo portiune granular Gutotal mags cmembbranel postsinaptice, vai! de sinapse, putind si aibi o ramura axonali la nivel” J [El cerebral stata la nivelal celui cerebelae! Cel {a nivel locusului coeruleus par si fe la fel de impli? stivitati de reglare ale atentiei,trezirii, sau ciclululso™™ fhe recum si in cele de invitare gi memorare, ans ‘rere, dispozitie si metabolism cerebral. inregistith nivel I i zis Scusului coeruleus efectuate pe sobolani simi aflate in stare a stare de veghe au demonstrat ci neuro? acest nivel teactioneaz’ cel i) mai mult Ja stimuli se in atent, acesti neurc n 7 aes on pat s@aiba cea mai scat feo care reales tel locusul coeruleus poate fom att) seieetlesz scctabiaes generala a creierului ia" eresante din lumea inconjur: ‘slave numite nucleii raphe (vedi 8-1 pt stor provide din limba greaci WM) ncusitura’ i gisindu-se de ° Pi care astfel de nuclew igi trimite PAS le ‘reierului, dar impreuni Fe vo tex, intr-un mod similar nent" ni "emanator cu neuroniii norepi®™ Scanned by CamScanner structuri trinch;Catre miduv © DOPAMINA ‘Nucleul Nucleul coudot ‘accumbens si putamen cone prefrontal Substanjancagr3. Girusul B SERUIUNINA Ganglioni bazali Nuclei Rophé D_ ACETILCOLINA Forni Nuclei sept Nucleu! bazal Cortexul pontomezencefalotegmental ivi nervns central, car folosese transmitsor Figure 197 Patrusistome conectate duc de a rvelul Ser Te nivel! locus coeruleus s inerveazd apreape modulator A, Neuron care contin nareinel toate parle SNC. B, Neuroni care contin 22° termina la majartaten comoonentetor ‘ubstanjei negre (care proiocteaza termi hvelul mezencefalului (care proiecteaz limhie) B, Neuron care contin Ach sunt ineluzénd nuclei coptali sori azal tc ‘ula neuron cate wonyin Ach i avestia proiectind terminapi 1a nivel ‘a emg nivel nuctilor raphe, desea cu frecventa ‘angi en timpul periadelor de veghes fatunci cind “esa tea iat ind inactivn anumite perioade Att nuclei raphe ct si Tocusul cveruleus fac €4.e este cunoscut ca sistemul reticular activ®- ftp et, care eats activ Ja nivel preceselor bulbare, sing th avand ca rezultate activate prozencefald- gy lei sti de veghe. Nuclei aphé par af imple Hin ggettle de control ale cilurilor som veghe, dar “ryote perivade ale sommului. De asemenea, Nero "HC de la nivel nuclelor raphe, sunt Ample rnd sunt localiza Sorina sunt ocala eierulu ©, Neurnnl care ct iat 1a nivel sitar) Terminati la nivelul cortex ps f tcalzai la nivel ror neuron pried ‘as orgine [a nivlul come! lamusui dorsal avell elor do: nucle raphe gi proecten7& onlin dopamina sunt localzati le rivelul ia nivel ail teqmentale ventral de ks ravontal si unei pai din sistemul Hut complenu de la rvelul bazei lobuuianteir teas termina a nivlulhipocanpuli si aeocorte- Jamul eeinergic pontomesencefsltegrent porn cn erioal anterior. jn controlul dispoztiei yi anumitor comportamente emoti ite. Aparent, numeroase droguri halucinogene, cum ft reidal Heergic dietilaminic (LSD), ist produc efectele inter sstionind eu receptor serotoninergic cortical. Serotonina sete af impiata in patoiiologia depres clinice deoarece arte dintreccle mai efciente tratamente antidepresie (ex {frosae) Mlcheaza reepuoit de recapare serotoninergic pretunglnd aie fectle sale asupra creieruln, Dey nenronit secretori de dopaming sunt rispindit in jatreg SNC, exist dou grupiri neuronale cu proprititl vevmandtoare cu sistemele modutatoare difwze (vezi Fig, Scanned by CamScanner314 ‘SECTIUNEA ATI ¢ Siem nts ce intilneste In sub- de grup neuronal jvelul trunchiul! 13-70). Un astfel tana neagra (ubstantia wigra) de Iam satbral, © parte dintre axonil acestor newt sunt pro stat Ta nivelul stiatumulst, © compares sistemulut ganglionilor bazai faciitind initieres migcirilor voluntare Begenerescenta neuronilor secrelon de dupamin’ de It rear custanfet negre, determin’ imesulines junciicl sven Duala Patkinson. O alld 0nd cu nen secre ii ventrale & ste dopamina se gives la nivel portine tried tegmental de Ia nivel trunchivlut cerebral. Acestia setimit axonii x nivelul creierului anterior, inclusiv 12 i Mar unor portiun ale ariel prefrontal ai pit din siste- mit imbic, Neuronii dopaminergic de la acest nivel au fost Tmplict in proces fzilogice precum recompeli dar gin unele patologice precum ‘dcpendentele sau schizofrenia alte miladitpaiatrice Amumite medicamesre din clasa S Groleprinelor sunt antagonigti puternicl pentru 2"! ti receptorii dopaminergic. ‘Acetilcolina reprezint: cut, pentru jonctiunea neuromusculard sistemul neF\ cut Poin, La nlvelul cicierului cunt descrise dowd sistemas aaron rolinergice majore: unul la bxza complesului cor’ al cin ofan inervenza hipocampal sinteg neocortex) anisole find repreventat de complexul colinergic pontome- sencefalotegmental (care inerves7d talamusul dorsal yi pA" vies etext anterior) (Ve2! Fi, 13+7D). Funetile acestor ar cov sunt prea putin iogelese, dar anumite stu sugereazs implicarea lor in teplarea excitabiliii generale = creierului irimpul wes ga eclurilor de somn-veRe,flind posi implicate si in procesele de invitare si memorare. Tnimod general, sistemele modulatoare difuae pot f vieute camecanisme generale de reglarea creierul, din acest punct Seder find asemandtoarecusistemul nervosautonom (vezi Capitol 14) cae egleacd functionarea diferitelor organ ale orpului, Deoarece axonit neuronilor care formeszi aceste Steme sunt proicctati in toate structurile SNC, un numar sje de neuroni modulatoril pot avea un impact major asupra ‘comportamentului individual 5 neurotransmifitorul, deja cunos~ vos. inapsele clectrice deservese La nivelul cortexulul mamifer, funcfi exacte Numeroase celule sunt interconectate prin intermediul jonc- Qunilor strinse de tip gap. Jonctiunile tip canal (vezi pag 163), cu dametra mare, sunt relay nonselective, etm {ind trecerea bidirectionala (majoritatea jonctiunilor de tip 2p) sau unidirectional (anumite jonctiuni rare). Acestea Se supun legit lui Ohun, astfel prin conectarea a dow celule gu ajutorul jonctiunilor de tip gap, diferenia membranaré fe la v celula poate si fic tranemis’ celelalte celule (vezi Fig, 6-18C). Dac, spre exemplu,existdo depolarizare mem Uuanari gencratoare de potential de actiune, la nivelul unei celule, acesa se poate propaga prin intermeduljonctunilor strinse de tip gap, la membrana celulelor invecinate, proces intilnit la nivelul muschiului micocardic. Aceste structari de transmitere a impulsului celular prezinta toate carecte- risticile uni transmiterisinaptice, de aceea atunci cand dot freuroni sunt legati prin astfel de jonctiuni, se considers ci ei formeaza o sinapsi electric’. Sinapsele electrice par a avea o multitudine de avantaje, ‘comparativ cu. sinapsele chimice, precum: sunt extrem de doar de constanta de timp a sje, , “flizeazd putin energle Metal wrolecular’ complexa, sunt xref Je, Aceste tipuri de sinapye cements componentelor SNC; yp Hori de la nivelul cortexului eg tura intre neuroni excitator, a precum sia numerog li nea fai, ganglinilor bazalis iy 4 Gstor sinapse electice, poy jonetiuni stranse de tip gape foreygy are este exprimat exci al SNC sia celulelor B pancreatice (vezi Fig. 6-18C), pe cing SNC $e cercale exprim ori dee cone exe gf nt tote Zone care se see Snaps Pen eet mult mai mic deci cel al ap fotieanse de tip gap Interonesteaz fe He Stet, astrocitce gi estl celolelr gi 1 tot SNC, precum $1 majoritatea celuldor {in timpul dezvoltirii embrionale. Nu se ee de ce sinapee chimice, care sunt cu inult mai lente si mai ‘complexe, suntca ct md rispandite decat cele clectrice. igerat cateva posible raspun Studii comparative au su pentru raspandirea sinapselor chimice Is nivelul creieruhi ‘Sinapsele electricers Paamifer. iar primul ar fi amplificarea. vant capabile siamplifice un semnal transmits ci din cot, sunt capabile s& amp] a sprieaz. Astfel, dact o celuld presinaptics est dimensiuni mici, comparativ cu celula cu care este ier seetata, curentul generat de aceasta nu poate fi decit uns de intensitate mic’, astfel pierzindu-se .puterea sinapi® ‘keest lneen nn se intampla la nivelul sinapselor chim deoarece o micd cantitate de neurotransmititor poate sen 0 cascad moleculara postsinaptica, capabild s8 genereze raspuns relativ puternic la nivel postsinaptic. ‘Un al doilea avantaj al sinapselor chimice este generat le abilitatea acestora de a inhiba sau excita selectiv neue pestsinaptici. Sinapsele electrice mu sunt nati inhibi’ a aaa) desi pot genera, in anumite conditil abe stati. Sinapele cmc pot in mod const inhiba me rane posisinapicd deschizind canale font permes? Pentru nl care ay echilibral potential mal electronee™ pou ei aes canale pentru ioni mal ee Fidicind valoare potential os spre“ Sa isla; de repa0s 5? Un al t ‘1 F faptul ci es al epee fapal ci aeestes pot transmite informal intra relat vara, prin folosirea numerosilor mediatoril ®, geri secundari gi efe sele chit coud risa ri gi efectori, sinapsele chi sinecsbunsutt postsinaptice care pot st Pea, oe mice: minute sau chiar or, in timp ct efectele se desfisoari eveninn oe sunt limitate la timpe! Vain membranar postsinapl ci ele confera o peas al sinapselor chimice ¢3@ yr patsy ew exie seer ete aT rid Oe oul celule sense etic Legitura sinapricd puree turand din ica o activitate neuronala cresCU tt demain est punct de vede 1 in pro invitare si me le vedere un rol esenfial im Pt vertabrate, Barn tare. tential in succesul UT lescrise gi la nivelul sinapsel0! “jt forme di le plasticita tate pe termen Tung, insi aceste® investigate amanuntit Scanned by CamScanner find mitate Te formea7iy ‘o cascauls bidirectional rapide, Jor care nue necesit fable, si pot 8 fost deserise conecta inter” bral i talamust piyelul bulbului si retin’ jel! hipotalamust Pentru. majoritates ft formatoare de j conexina-36 rice, numarul chimice, Jonctiun ceplorii dela nivel (veri pag. 289)-teebu, de asemenea, mentionat cio parte dintre avan- syd sapstorletice sunt mai degrabs aparente deci wel ransmitetea bidirectional’ este, in vele mal multe eof nut [a nivel cicuitelor neuronal, ia diferena ca itera de conducete prin cele dou’ tipuri de si isl prea ich pentr a avea un impact major ee iat Sinapsele electrce detin func sol rem de specializate la niveal sistemul ne dar osinapse par af Indnite pred Upaie in care fie viteza sau o sincroni ree, precum sistemele de fuga, Coordonarea miscarilor fine st rapide alc globilor oculari, sau sincronizirile ncuro- ic eare genereaza actvitate ritmic’. Jonctiunile stranse de peep sunt esenfiale in rspindirea difuzS a semnallui ide clulace mari, asa cum se intampla la nivelul fotore- ‘Prior retinint saw la nivelulsistemeluorcelulelor gale, sISTEMELE NEUROTRANSMITATOARE ALE CREIERULU! a niveul sistemului nervos mamifer sunt descrisi zeci de aeurotransmititori care se leagi de sute de receptori capabi dea stimula numeroase sisteme de semmalizare secundara, capable la randul lor si regleaze cateva zeci de canale ionice ienzime. Aceste cai de semnalizare sinaptica forsueac aga numitele sisteme de transmitere. Cunoasterea naturii neuro- ‘ransmifitorului nu este suficienta pentru a anticipa ce fel de sfectul va genera la nivel postsinaptic, pentru aceasta find necesare informatii despre natura componentelor cu care feractioneaza; aceste componente pot varia de la 0 area creierului la alta, sau pot fi diferite chiar si intre parti difrite ale unui singur neuron. Componentele sistemelor de ‘ransmitere sunt extrem de complexe, Acest subcapitul pre 2ité sistemtul Complicat, dar vital al neurotransmifatarilor. xe dificil de subliniat importanfa clinic’ a acestui subiect Celmai probabil, majoritatea medicamentelor, care altereazi functia cerebral3, 0 fac prin interactiunile lor cut sistemele de neurotransmitatori de la nivelul creierului. De aseme- "2, anumite patologii ale sistemelor de neurotransinitere ‘tat implicate in numeroase boli ale creierului, cum ar fi ‘chkotrenia, depresia, epilepsia, hoala Parkinson, leziunile Toymete de accidentele vasculare cerebral gi dependenta roguri wittatea ransmitatoritor dela nivel ereierlu sunt ante biochimice obignuite Mao e itatea neurotransmitatorilor sunt similari sau chiar ich ou substangele chimice folosite de catre toate celulele Range ols Jeculcle de sernalizare Petfias mul acestora, Molecule ntiteu greutate molecular mare cit si mica. Cele meh Gage CE aminoacizii precum glutamatul, ‘spartan Cayilitina sunt, deopotriva, si nutrient! ( 13-8A). folosesc aminoacizil drept sursa energeticd si Pentre nor proteinelor esentiale, insa aceste molec ‘egg POL 6 utilize gh ca mesageri esentiali ta nivel snl. O alt clasa important de neurotransmisston u be one Molecular micd, o reprezinta cea a aminele’. din fae Sa fonina §i hista- Ming) Parte Monoaminele (ex. Ach, Serot » ehumerate In Figura 13-88 gi catecolaminele (© Berta ere CAPTOLULS = Tans spite ivell sitemuli noe contal 315 TABELIIL 13-1 Exemple de peptide neuroa ive care se colocalizeaza cu neurotransmifatori cu greutate moleculara mica asa Cll Wr ts ‘GHP Enkefalina Galoniné GnrH Neurotensin Somatostatin’ 9i enkefoling Substanta P we NVC A Doperin eck. Enkefalind Neurotensin’ Enkefaling Nouropeptidul Y ‘Neurotensing Sustanta P Epinefrins GABA eck Enketalind Neuropeptidul ¥ ‘Somatostatin’ Substanga P vip Glutamat Substanta P Neurotensin Enkefaling Nouropeptidul ¥ Neurotensin’ Somatostatin Vasopresina Glicina Norepineftina Serotonind ck Enkealing Substanta P si TRH ——— Tox coleisochinins, CGRP, eletonina peptidl legata de gend: GORH, hor onal do elberare gonadotropinel TAM, linn Ue elverare trotopine iP penta intestinal vasoactvd Due owate din Hal 2W- An Intioduction to Molecular Neurobiology Sundeland, MA, Sinauer, 1292. dopamina, norepineftina st epinefrina) enumerate In Fig 13'8C. Neuronii sintetizeaza acesti transmititari eu greutate moleculard mica, adaugand structurilor acestora doar citeva Componente din reaciile chimice necesare sintezei glucozei $i ator aminoacizi prezente in fiecare celuli. Derivatii de purina pot f, de asemenea, transmititori important. Spre Prempli, 0 molecula esenfiali a metabolismului celular errs cerveste $i drept neurotransmitator este ATP. Acesta Sete o structura chinicd esenfiali a metabolismului ener. F folasit si pe post de neutotransinititor, fiind getics P Brezent In numeroase veziule, find eliberat la nivell dife- Por sinapse, atat de la nivelul sistesmului nervos central cit Siperiferic. De exemple, ATP-ul pare si fie mediatorul res- ponsabil pentru vasoconstiiasimpaicd de a nivel art: Pjur mic! 9i arteriolelor ATP-ul are actiune la nivelul unui amar variat de receptori nucleotidici, atat ionotropic cit gi metabotropic. Adenozina este, de asemenea, un transmititor al SNC. Scanned by CamScanner316 SECTIUNEAAIIA » Siterulnenos ¢ CAIECOLAMINE po CHy— Te Tirozing A AMINOACI Ta HOOC— Ct —CH;—CH— COOH | Acid glutamic Oo Hor Tirozin-hidroilans ‘Acid-glutamic-decorboxilaz8 (GAD) COOH Dihidrox- -NH, fenilalaning ore hy ‘amino-acid-decarborlexs Nu HOOC-—CH,—CH;— CH—H NH: HO! oH H,C— COOH W CH—NH, [Doparn 5 MONOAMINE or HO’ {-dopemin-hidrsian ° Il ea CH, —C —O—CoA + HO— CH, — CH — N— (Hs OH oO ‘i Norepineting Acetil CoA Colin Colin acetitransteraz’ 6 CHU, —NI, e crt — ctl, —N—(CHyy [[Aeetiteoting HO Feniletanclomin N- oH rmetitransferaza Enzima este prezents ‘numa in meedulara adrenal, coon Triptofan | CH, —CH—NH, (OL N’ Tiiptotan-hidroilazd cooH CH,—CH—NH, — SHidroxitriptofan »-Hidroxtriptofan-vecarboxilazs HO. Figura'3.8- Biozinteza unor mediator cu greutae eS. CoA, euencima A. Histidin decarborilazi | am wll ~ fi Histaming| “—CH,CH;NHy Scanned by CamScanneroF au3onvl ELBERATOR DE TIREOTROPINK (TRH) ee STATIN reoem a fet NKEFALINA eee ecac® vggoce “eoceccecco.. "SEOO0SCC ~SOCSSSSECCS-« “pus gousgsrORRINARE(COKE “egseoees reeoooeceesoos ore -geeoocesoocceccacasoocooess ~~ wa QOCSE, ARGININ-VASUPHESINA (AVP) " ne OBC PEPTIDUL VASOACTIV INTESTINAL (VIP) COSOOSS§ESOHSSSSESTOOCEOS: JHENDORFINA. SOOSSOSOOOSTCOSSOS -POOSCOSOSSOOS’ HORWONUL ADRENOCORTICUTROP (ACTH) goeeeeecococecooesecosassees -eeeseceeee® gu 159 siructusa uner popti erm sinttizat) terminal spre stings, aya cum S200 See ea nt rumerosi harmon! peptic rode snimoee Jeni Petry o pate ctr acest peptide ul ete Pres le nouoactve. Toate pent _ Tatton cu grette molec. mare consttuie “ grup mult mai numeros, sunt proteine, sv fragmente ts! cunoscute sub denumirea Q peptide nieuroactive- SR dintre cele mai cunoscute neuropeptide sunt prezen- ‘ein Fgura 13-9, Majoritatea au fost Fnigal Kleist Ia fl tenturlor non-neuronale, Cu fi intestinal sat Taretaecreierulatsausistemulul ne Er jeri estes Pind la prime de Ia dipeptide ( ‘N-acetilaspartil glutamat olipeptide. Printre peptidele neuroactive < “gasesc si ine cubstanje endgene care prezints actiiate ing t® Morne), grup care include fi anuite peptide tng mite eukefalne, Termenl de ‘pioide se refer’ Ia i bsanele wo farmacoloni 256m Cn tele (endogenc). At si 1 inteza , ; nat2a majortiqiineuropeptidelor se eine (x read asec mewropete sintoze de protelne (° ne 54), prin asamblare la nivel ribozomal # Het prehor- u Breutate moleculard mare. La aivelul zi intro agama {ele sunt eprezentat por rgnuist nod freovent Bs dic a fost numerott ini tare de J pitogltamat Golgi, prehor cu greutate face pind I ive depoziteaz’ la nivel delor este semnificatv diferi Prin urmare, cf iniespinatilor ximatly 12 molecule cu g Seas adaugi 50-100 de {ransmitstorit neuroni dist sit fuluseset inst stocate sie foi gre pride Fe morte, comoseut VP ofa re peroina for. Astiel, Gal runor sinapse, departe. Leg! transmit impreuni, fcc De asemenea, miez dens contin neurotranstitator sewtate molecular’ mici, la care se cu diverse grett saint, de regula, stocafi si cliberati de desi in unele cazuri doi som mai multi tan Jiberate de neuronti car eculara mics (Tabelul imcle de coloes fi asociat cu soma seroronina si enkefalin ator colocalirai pot fi elibera tit veziculele clare, 'ATP pe nga transi nea lor NH, (C00 care tr protein Cu toate 3 vite aceasts con- M137 srmonuil este mai apoi redus intr-un prohormon roleculard mai mici, apoi clivarea acestuia se jal de neuropeptide mici active, care se Jul veziculelot. Astfel, sinteza neuropept- de cea a transmitatorilor mi i sunt compusi din apro- i moleculare. ‘acelagi neuron poate tor. Peptidele sunt re folosesc $i trans! 13-1), fenamen re a neurotransmifitori- tostatina la nivelul elul altora $i ele Ian ia nivelul proprilor receptor. cit si ganule secretoare cu toruli or principal. — Scanned by CamScanner318 —SECTIUNEA AlILA @ Sistemul nérvos (0 substanga unica, care poate fi folosita ea mediator, este co moleculi gazoasi, reprezentind si un radical ber instabi, Genumit oxid nitric (NO). Monoxidul de carbon (CO) sau sulfatul de hidrogen (HS) pot fi, de asemenca, utiliza functie de mediatori, chiar daca existi o incertitu acest sens, NO este sintetizat ditt L=trginina de eitre n Titatea celulelor (vezi pag. 66). ALit NO, cit si CO pot exer ita efecte biologice puternice, prin activaren guanilil ccla- vei, care transform’ GTP in cGMP. Prin. func neurotransmifator, NO poate prezenta functii uni fi eliberat atat de la nivel presliaptic Ja neuroni considerati in mod nor ind postsinaptici. Deoarece NO nu este depozitat in vezicule, eliberarea sa ne necesita cresterea nivelului de [Ca], desi sinteza sa 0 nece- siti, De asemenea, uneori, NO poate si se comporte precum tun mesager retrograd, eliberat de structuri postsinaptice si actionand la nivel presinaptic. ) N13-2 Deoarece NO are 0 sgreutate molecular mick sieste capabil sA difizeze uyor prin Tembrana celular’, actiunca sa poate influenta activitatea celulelor aflate in spatele celor asupra cirora NO a fost eli- Lica, fiind astfel cu mult mai eficient decit alte molecule de mediatori. Pe de alta parte, NO este labil gi se degradeaz’ rapid. Functiile mediatorilor gazagi (sau .gaz0-mediatori”) sunt, in prezent, intens studiate si discutate. Endocanabinoidele reprezinta un alt grup neobisnuit de neurotransmititori, Acestea cuprind molecule endogene lipofilice de anandamide (de la sancritul ananda, insemmmand fericire interioara) gi 2-arahidonoil glicerol (2-AG), ambele find metaboliti ai acidului arahidonic. Aceste substante sunt denumite endo-cannahinoide, datorita faptului ci ele mimeazi efectele d’-tetrahidrocanabinol (THC), ingredien tul activ din marijuana, prin legarea lor urmata de activarea receptorilor ,canabinoizi” cuplati cu proteina G. In mod ia sa de Nucleul geniculat lateral al tala Nouren reting Locus Figura 1210. Circuite sinaptice de la nivelul cortex view ‘eine etvese’ neuron telemici dela nivelut nuclei ‘glutamat fac sinapsa cu neuron! pramigah coral prog primar avon cre eceese GABA ca mea’ pve Gecdnensun ede dela nivel lecscootsus unto dhmuee lel neous Coil ltt opens ae ints mai multi TECePtOti cans, cu . Anumiti neuroni aig, uri gre alt tip de RCP: i ati eee “i eibereazd endocannabinoi are di : sin eevee! membranelor presinaptice, reglind a» ry rapid la ssmititorilor clasici, cum ar GA, oped ulterioard a trans! r bora vers Roll lor fiiologic din cteier este mony oe pptorilor canabinoizicu doze tari euforice, sentiment lk ios, creierul pre Frecunoscut. Activarea rece] aparitia unor st de THC induce ° dh are, dimiiarea senzatie’ dureroase Si CEeSterea een, fei de foame; poate, de avenrencas 38 seed capacitatea dy problemelor, influenteaz Memoria pe ten, et a capacitale motor, Duzcle mari pot duce la ae, $5 personality si uneori Ia aparitia halucinailor, THC ‘Teneti aremanatori prezinta potential in tratareasenzatil, de greata si varsituri care apar la pacientii cu cancer, afi Sub tratament cu chimioterapice, pentru sciderea dure SMonice dar yi pentru stimularea apetitului unor pacentg Sindromul imunodeficientei umane dobandite (SIDA), Majoritatca substantelor chimice pe care nnilecaalogin dept neurotransmifatort sunt incite yi tle pan ae corpului din afara sistemului nervos. Fiecare subst chimica poate deservi mai multe funciii: poate media coms, nicarea la nivelul sitemului nervos, dar in alte pari ale cer ppului pot face altceva similar sau complet diferit. Aminoacit Sunt folositi pentru a sintetiza proteine in inteeg organismal NO este un hormon local care relaxeazd musculatura ntet de la nivelul vasclor de singe (vezi pag. 480). In mod sx prinzator, celulele care contin cea mai mare concentraie le ACh se intalnesc la nivelul corneei, cu toate c& celulele coe neene nu detin receptor pentru ACh. in prezent nu ot complet clar care este rolul ACh-ului la nivel celulele cot neene, insa cu certitudine acesta nu este un mediator aac nivel. Una din cele mai interesante functii de non-mesge rovolvare @ CORTEXULVIZUAL PRIMAR ‘axon ain, ‘sinapss ce utlizeazt locus coeruleus i rorepinetind (modulate Axon din nucleul geniculat lateral \ Sinapsace —/ utli2ear8 glutamat ee al Rela vs euronle cave i rit mr (oe te Bu oie ave scan act nero pid ie ecoe cea. ee oni crcumsctise unr in I hn Zoe corte, Cle © © multtugine ae sinapse fl produ m 'edularea sinapselorcortcale 4 Scanned by CamScannersemolecllor de mediator este reprezentata de rll or i Marea creierulu, chiar inaintea aparitei sinapeclor in deg etapa prewoee de dezvolars, mediatonn 7 Paelulard, migrarea gi diferentes nara irae ea. cela ‘ ‘ierului, a celulara, pnd late lui, inainte si contribuie la sionarea acesttla. snittori sinaptici pot stimula, inhiba sau modula evronl postsinaptici piece jonciune neuromuscular’ are o functie simpli si rentipicas atuncicind un potential de actiune este generat jr nivelul neuronului motor, jonctiunea trebuie si excite Bhen mod eficient celula muscular, pentru a genera un menial de aciune si consecutiv contractie. Decizile legate FPcontractia muscular& sunt generate la nivelul SNC (unde, ‘and, cit de mult), iar jonctiunile neuromusculare au rolul Gea intermedia aceasta decizie musculaturii, fara a exista Smbigitai iar contractia si se efectueze intr-un mod efici- fat Pentru a exercita aceasta functie, transmiterea neuro- rmusculard este extrem de eficienti, astfel incat si fie protejati ihiar gin conditii fizinlogice extreme. Sinapsele interneuronale prezinta, de cele mai multe ori, tului mai subtile in comunicare, folosind pentru aceasta variate de mecanisme capabile si indeplineasc’ sarcini mai wmplexe. Ascmenea jonctinilor nevramnsculare si unde sinapse interneuronale (excitatorii) pot genera ex {i rapide, iar atele (inhibitorii) pot cauza o inhibare mar- anti prin sciderea excitabilititii postsinaptice Intr-w mod direct (inhibare postsinaptic’). O a treia clas mare de sinapse {modulatorii), are de cele mai multe ori un efect scizul, sau chiar inexistent de una singurd, insi regleaz’ saw modificd efectelaltor sinapse excitatorii sau inibitorii, care actionewza 1h nivel membranar pre sau post sinaptic. Aceste trei cale- {pride sinapselor sunt cel mai bine exemplificate la nivelul tearonilor piramidali din cortexul cerebral. In exemplul din Fue 13-10, un neuron piramidal din cortewn! vizual priv "eye simul sinaptc excitator de la nivelultalamusului (gle ‘aunatul - neurotransmigatorul in acest az), un stironl sinaptic ‘ahbitor de la un interneuron (avind ca neurotransmifstor GABA) sun stimu modulator provenit dela un nenron din locus coeruleus (avand norepinefrina ca neurotransi itor). qv exalt, Celullepiramidae pri iulsuri excitatorii cu origine difeite, tne ‘i (iiici. Majoritatea sinapselor excitatorit rapide de la nivel Gag—> PLE —* PKC —— ‘ He Gg pHs pot pe Gay AB + cAMP —T Hp * tae the fp AGTIUNI CONVERGENTE ALE TRANSMITATORILOR fa ence Ea asa ———— GABA — 6HT ———> 5-H, — Adensing ——~ es sch > My ——}—~ so — Nhe & nk ———> | DA ————> 02 8s sstk — Fioua 11 Efecto divergent si convergente asupra cars = fate A. Un sngut medstor nropnena te} ineaz1o2 Pe multi de receptor, care stimuleazd dito pote GI ‘sevundatl care por, lg randul lor, fe $a innibe te 3 facitrs, St a uretosecoele once ae rqrerina cuenta masuat RT aon care este mediat de canalele de K" activate prin interned 8, Muti transmit se lag’ spectic de receptor 2 eet ‘de mesageri secundari indentice sau distnete, sce pie el ea A, dopamina; Enk, ekefalina: PKC. protein kinaza Ci ; SS, somatostanul SSTR, ceptor do somatostatin De fapt, cas rut De fant, cascade complexe ce mesager pa te cat ‘Un avantaj important ; dest ‘sy t al acestor tipuri complex v Loy il reprezinta amplificarea, Atunci cand est "01 saan cuplat cu un Tigant este doar tit: un canal ioe un loc. spre deosebire d in i a ede activarea acestara Pris dial RAPG, care poate influenta numeroase tt 6 Oe ae amplicarea semnalului poate avea loc in da cadei (vezi pay qoute desing lizare ag. 51), st doar cateva molecele stimu p ae un efect celular considerabil. UY fiecare file Seat activa 10 pani la 20 de PY pet S i de a activa un canal print? "coi branar delimit, precum cals fy (ea Fe Scanned by CamScannerA RECEPTOR! METABOTROPIC! PENTRU GLUTAMAT (GPCRs) patil extracelular 8 ARBORELE GENEALOGIC AL RECFPTORILOR METABOTROPIC! PENTRU GLUTAMAT mGIUR6 erp. ‘mGluR3 mGluR5 m@luat moluR4 mGluR? mGluR? [Grup t mGluR Figura 1315 Comparalia ‘bserva- 0 inserte care schematizeazb o suburitate tick {ogo glotamatu un segment intramembrane, 0 mic8 uC ee Sid 0 acestoa, a care se adauge incd cous seyret allregeptor cu un por central, Se asocte pent e forme un singur ra say, ubunitatea ota unel proteine G poate activa 0 adenil Cir care poate 64 produc numeroase molecule de cAMP «se pot raspandi pentru a determina activarea unul numar lila de kinaze; fecare kina7a putand ulterior 5 fosforileze Hriead ‘canale (vezi Fig, 13-13C). Daci toate componet Gdllor de semmalizare ar fi interconectate intr-un BVP So. semralizarea ar fi sever limitatd,Folosie mesagerilor S feutale molecular mic, capabill ss difuzere rapid, mite de asemenca semnelizarea Ia distant $1 pe 0 S¥PTT” SURE s membrane’ celulare. © N° ‘Cascadele de ser ante Pot, de asemenea, si ofere multe 200% de reglare oar, dar gi numeroase moduri de interconectare der St cascade de semnalizare. Cascadele ‘semnalizare pot BTS cchimbart chimice ex lurataé mare de acl Ia nivel 4 a pot forma, pe langa alte lucruri, baza ‘moleculara i seetamtr pot avea att efecte convergente Ca 3! {dela nivetal sceste mole- sori ecare ‘sceastl Dg te cei mai cunoscuti neurotransmitator cael Sunt glutamatul si GABA. Oricare di0\ gga” Peate cupla cu mai multe tipurt de reo Sceyti receptors pot media wn efrct difert © necEProntion jornort PENTRU GLUTAMAT CAPTOUULIS + Tansmisa sop a vivelsstemuhi nerescentel 323 Domeniul de legare a clutamatuly Domenialeate contrbuie le formarea canal [ARBORELE GENEALOGIC AL RECEPTORILOR PENTRU GLUTAMAT buna de “tip kainat Gluk3 Gluka stunt ‘GluN2A GluN2B ‘GluN2C ‘GluNzD ‘ubunitati a] ea tip NMDA. ip bunt da tip AMPA ceceplotloranerpii si meteboropi at guaran Ls civ few C co poste vegan domeniy extraceiular mare Je care se poate care reinrs parila membrana celular prin potiune arscomambranare Patni astfel de subunit para propretate a unui transmititor de a activa rat malt de un fip de receptor este uncori numiti divergent Divergenta reprezinti o regula intanitd printre neuro traysmitatorh Aproape fiecare newrotransmifitor| studiat rete activa mai multe subtipuri de receptori, Divergenta Pnplicdafectarea diferit de citre un mediator, aunor neuron neti (sau chiar pir{idiferite ale aceluiagi neuron). De ase- aoanea, divergenta implicd faptul cA dacd un mediator inf iteaaa diferit ueuroni distinc, ponte fi din cauza faptlty niece neuron prezints un alt tip de receptor. In cada Se ttlor mediatoare care folosesc mesagerl sexundar sicpenta poate st pari incolo de nivel la care este sat aerrgorul Spre exempl, norepinetina poate si actives «90 rectpiipe o mutitudine de cana ionice, a nivel iertlor Si inhtig, L3-L4A). O parte dintre aceste fect divergen'e pot fi cadzare ca urmare a faptl cd nnorepinefrina poate Pot ceptor feria amumii receptor! activa; Pot acti ne ativarea conseculiv a namrosi mesigerl SCH dete efxtl pate findeplinit deoarece wy sing Nog da se (ex, AME) poate activa o Kinard care sentenet second puri de canal. Divergenia poste acti &apareh fama nivel din cascada de semaliare. ricare mito pot, de asemenea, si geneeze oe comengente. Aceatd.proprietate presupune <2 smultipli Scanned by CamScanner