NEUROFIBROMATOSIS

La neurofibromatosis es una enfermedad multisistémica ocasionada por

mutaciones heterogéneas en el gen NF1 y NF2, las cuales son esporádicas en,
aproximadamente, 50% de los casos.

La Neurofibromatosis 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen fue descrita por vez

primera en 1882 por Friedrich Daniel Von Recklinghausen, un patólogo alemán.

Durante años ambas fueron consideradas como parte de una misma enfermedad,
hasta que en 1987 definitivamente se reconoció que se trataba de dos entidades
distintas, con la localización de los respectivos genes causantes en los
cromosomas 22 y 17.

Ambas (NF1 y NF2) son enfermedades con patrón de herencia autosómica

dominante, no hay predominancia de género ni racial; tienen 100% de
penetrancia, pero con amplia variabilidad fenotípica. No se conocen los factores
que modulan la variabilidad, puede ocurrir mosaicismo en cualquier condición.

La NF1 tiene una incidencia de 1 en 2,500 a 3,000 individuos; los loci para
NFM1 son 17q11.2.

Las mutaciones en el gen NFM1 resultan de la pérdida de la función de la

neurofibromina una proteína activadora de GTPasa que ayuda en mantener el pro-
oncogén RAS en forma inactiva, la pérdida de la actividad de la proteína
neurofibromina resulta en un incremento en la actividad de pro-oncogén RAS,
particularmente en tejidos neuro cutáneos aumentando la proliferación de
tumoraciones.

La NFM2 tiene una incidencia de 1 en 40,000 y los loci son 22q12.2.

El gen de NFM2 codifica para la proteína merlina, que actúa como un regulador
de crecimiento, motilidad y remodelado celular por inhibición en la transducción de
señales mitogénicas; una disminución de la función o de la producción de esta
proteína se traduce en una predisposición a desarrollar una variedad de tumores
del sistema nervioso central y periférico.
Características Clínicas

NFM1 se caracteriza por maculas hiperpigmentadas (café con leche),

neurofibromas cutáneos y subcutáneos además de gliomas de la vía óptica y otros
tumores de sistema nervioso central, ciertas anomalías óseas y mayor riesgo de
otras neoplasias.

NFM1 usualmente se presenta durante la infancia con manifestaciones de tipo

cutáneo; las maculas café con leche suelen ser la primera manifestación clínica de
NFM1 y están presentes prácticamente en todos los pacientes con NFM1.

Las manchas cafés con leche son lesiones cutáneas hiperpigmentadas,

típicamente ovoides de unos 1-4 cm de diámetro con bordes relativamente lisos,
pueden estar presentes desde el nacimiento y aumentan en número y tamaño en
la pubertad desapareciendo en la edad adulta.

El patrón de distribución de pecas en NFM1 tienden a aparecer después de las

manchas café con leche, son evidentes durante la infancia, generalmente en
axilas, regiones inguinales y pueden desarrollarse en cualquier área intertriginosa
en contraposición a la distribución normal en áreas expuestas al sol.

En pacientes con NFM1 gliomas de las vías ópticas son la tumoración más común
de SNC.

Criterios para el diagnóstico clínico de la Neurofibromatosis tipo 1

6 o más manchas café con leche Signo de Crowe (efélides axilares o

mayores de 5 mm en pacientes inguinales)
prepuberales.

6 o más manchas café con leche Glioma del nervio óptico

mayores de 15 mm en pacientes
postpuberales.

2 o más neurofibromas de cualquier 2 o más nódulos de Lisch

tipo o 1 neurofibroma plexiforme. (hamartomas de iris).

Lesiones óseas típicas (displasia de Antecedente de neurofibromastosis

esfenoides, displasia de huesos largos tipo 1 en padres o hermanos.
con o sin pseudoartrosis).

Si 2 o más de estos criterios son encontrados en un individuo se realiza el

diagnostico.
Las características de NFM2 se limitan casi en totalidad a tumores de SNC y
periférico (principalmente schwannomas) con otras pocas anomalías cutáneas y
otras anomalías de otros sistemas.

Las manchas café con leche en NFM2 se presentan aproximadamente en la

misma proporción que en población general (25%), pacientes con NFM2 pueden
tener algunas manchas café con leche pero raramente para cumplir los criterios de
NFM1, las manchas café con leche no son un criterio útil para el diagnóstico de
NFM2.

NFM2 se presenta principalmente en el adulto joven con pérdida de la audición,

con desarrollo de schwannomas vestibulares o con otros síntomas secundarios a
meningiomas o schwannomas espinales, el promedio de edad de síntomas en
pacientes con NFM2 es de 20 años mientras que la edad promedio de diagnóstico
es de 28 años. Casi todos los pacientes han desarrollado un schwanoma
vestibular bilateral a los 30 años.

Los schwannomas son la característica cardinal de NFM2, pueden surgir de

nervios craneales, raíces espinales, o de algún nervio distal a la espina dorsal,
schwannomas surgen bilateralmente en el ángulo pontocerebeloso de la porción
vestibular del 8º par, presentan más comúnmente síntomas auditivos, son de
crecimiento lento y causan deterioro gradual en la audición, el balance y otras
funciones que pueden ser afectadas, puede presentarse, hidrocefalia obstructiva y
compresión del tallo.

Los schwannomas que se derivan de la raíz dorsal espinal son también muy
comunes en NFM2, son presentes en hasta el 80% de pacientes. Los
schwannomas espinales suelen ser pequeños y asintomáticos, aunque en algunos
pacientes pueden ser grandes y causar compresión de la medula espinal o los
órganos adyacentes.

Los schwannomas periféricos pueden generarse en cualquier nervio superficial o

profundo, pueden causar dolor, alteración motora o de la función sensorial.

Aunque estos tumores no son malignos, su multiplicidad y localización anatómica

comportan una gran morbilidad y una muerte temprana. La esperanza de vida es
de unos 36 años, con una supervivencia media desde el momento del diagnóstico
de 15 años.

Los ependimomas y astricitomas también son más prevalentes en pacientes con

NFM2 con una incidencia estimada hasta del 33%.
 Criterios para el diagnóstico clínico de la Neurofibromatosis tipo 2

Schwanomas bilaterales del VIIIpc Schwanoma de VIIIpc diagnosticado

diagnosticados en RM o TAC. por TAC o RM (< 30años) y:

 2 de los siguientes
o Meningioma
o Glioma
o Schwanoma
o Catarata cortical juvenil

Familiar de 1er grado con NF2 y: Meningiomas múltiples (>2) y:

 Schwanoma unilateral del VIIIpc  2 de los siguientes

de inicio < 30 años. o Glioma
 2 de los siguientes: o Schwanoma
o Meningioma o Catarata cortical juvenil
o Glioma
o Schwanoma
o Catarata cortical juvenil

Aunque los schwanomas de los pares craneales son relativamente raros (a

excepción del schwanoma de VIIIpc), también se producen espontáneamente. Por
lo tanto, la presentación de cualquier paciente con múltiples schwanomas de pares
craneales, un inusual schwanoma intracraneal, o un shwanoma de un solo par
craneal, III (MOC), IV (patético), o VI (MOE) debería incitar al cribado de la NF2.
 MANIFESTACIONES OFTALMOLOGICAS.

La deficiencia visual es frecuente en NFM2 opacidades lenticulares subcapsulares

son extremadamente comunes y no siempre sintomáticas, anomalías en retina
particularmente harmatomas son también frecuentes.

Deficiencia visual no es común en NFM1 aunque puede haber deterioro de la

visión con el crecimiento de los gliomas de vías ópticas. Glaucoma congénito es
ocasionalmente visto en NFM1, el signo oftalmológico más común en NFM1 es el
harmatoma llamado nódulo de Lisch.

DEFICIENCIAS COGNITIVAS

Las deficiencias cognitivas en NFM1 son bastante comunes, el IQ tiende a ser 5-

10 puntos más bajos que en población normal, las discapacidades del lenguaje
son bastante comunes con una incidencia de 30-65%, TDAH también es bastante
común en pacientes con NFM1. No se ha reportado un aumento en el riesgo de
disfunción cognitiva para NFM2, aunque en caso de tumoraciones de SNC puede
estar presente.

Evaluación del paciente con diagnóstico de Neurofibromatosis tipo 2

RM craneal y espinal. Evaluación audio métrica/ Evaluación

PEATC.
oftalmológica

La totalidad de pacientes presentan hipoacusia neurosensorial.

64% perdida en tonos altos

9% perdida para tonos graves.

En algunos pacientes puede encontrarse curva plana.

50% de pacientes presenta un umbral de máxima discriminación fonémica entre 0-30%.

En la actualidad el diagnóstico molecular de la NF2 se realiza mediante el
análisis de mutaciones puntuales mediante la secuenciación completa de las
regiones codificantes e intrónicas del gen NF2 molecular, y la detección de
delecciones o grandes reordenamientos mediante la técnica de MLPA
(amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples).

Análisis cromosómico: se han descrito alteraciones cromosómicas asociadas a la

NF2, por lo que está recomendado el análisis cromosómico, aunque es importante
destacar que no suelen ser alteraciones cromosómicas grandes y raramente este
estudio permite determinar la alteración responsable de la NF2.

Análisis hibridación fluorescente in situ (FISH): puede detectar pequeñas

delecciones que afecten múltiples exones del gen NF2 o el gen entero.

Mortalidad
Los datos de morbilidad y mortalidad de la NF1 y la NF2 son escasos y los
estudios son propensos a sesgos de muestreo. En ambos trastornos, hay una
amplia variabilidad en la evolución clínica. En NF1, la vida útil se reduce
probablemente 10 a 15 años en comparación a población general. La causa más
común de muerte en pacientes con NF1 es enfermedad maligna.

Datos de mortalidad de NF2 son escasos, pero en un estudio, entre las 40

muertes de pacientes con NF2, la edad promedio de muerte fue de 36 años, con
una supervivencia actuarial de 62 años.
Manejo

Debido a la complejidad de las manifestaciones de la NF1 y la NF2. El manejo es

multidisciplinario la asistencia debe incluir especialistas de audiología, genética,
neurología, neurocirugía, radiología, oftalmología, ortopedia, dermatología, cirugía
plástica, neuropsicología y oncología. La mayoría de los pacientes con NF1
deben someterse exámenes cada 6 meses a través de la infancia y
posteriormente cada año a partir de entonces.

En los casos índice deben ser examinados los familiares en búsqueda de

estigmas de la enfermedad.

A causa del riesgo de feocromocitoma y anomalías renales, la presión arterial

deberá ser controlada dos veces al año como mínimo. Se debe prestar especial
atención a examen de la columna vertebral para la detección precoz de la
escoliosis, en la piel para detectar la presencia o cambio en las manifestaciones
cutáneas.

En los primeros 3 años de vida, la circunferencia de la cabeza debe controlarse

regularmente para detectar señales de un rápido crecimiento. Comportamiento y
desarrollo deben ser evaluadas cuidadosamente para detectar signos de
trastornos del aprendizaje y TDAH. Los pacientes con NF1 en general, deben ser
sometidos a evaluaciones neurológicas anuales y exámenes oftalmológicos.

El tratamiento de la pérdida auditiva debería incluir la derivación del paciente a un

audiólogo y aprendizaje de labio-lectura, aparte de ayudas auditivas como
implantes cocleares o implantes de tronco cerebral.

Bibliografía:

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number 2 Marcha 2006.
 Pérez-Grau, M., Miró, N., Prades, J., Vergés, J., Lareo, S., & Roca-Ribas, F. (2020).
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