Professional Documents
Culture Documents
Referat AFLP
Referat AFLP
Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi salah satu syarat dalam
menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Penyakit Dalam
di Rumah Sakit Umum Daerah Tugurejo
Disusun oleh :
Ana Ainun
H3A0210XX
Pembimbing :
dr. Dedi Winarto, Sp. PD
FAKULTAS KEDOKTERAN
2022
LEMBAR PENGESAHAN
Pembimbing,
2
BAB I
PENDAHULUAN
4
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) adalah adalah keadaan
darurat kebidanan yang ditandai oleh disfungsi dan / atau kegagalan hati
maternal yang dapat menyebabkan komplikasi ibu dan janin, termasuk
kematian. Persalinan yang segera dan perawatan ibu yang suportif penting
untuk mencapai pemulihan penuh untuk ibu.
Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) merupakan gangguan hati
yang unik pada ibu hamil. Pertama kali di uraikan pada tahun 1934
sebagai “yellow acute atrophy of the liver” dan telah dianggap menjadi
suatu penyakit klinik yang spesifik pada tahun 1940. AFLP tergolong
jarang terjadi, tetapi dapat menimbulkan gangguan yang berat pada
kehamilan trisemester ketiga atau periode postpartum dan secara
signifikan mengakibatkan mortalitas perinatal dan maternal. AFLP dapat
mengakibatkan gagal hati dan ensephalopati, jika terjadi keterlambatan
diagnosis dapat menyebabkan kematian janin maupun ibu.
2.2 Epidemiologi
AFLP termasuk jarang terjadi, angka kejadian antara 1 dalam
10.000-15.000 kehamilan. Di Inggris angka kejadian AFLP 1 kasus tiap
20.000 kelahiran, sedang studi kasus di luar Inggris diperkirakan 1 kasus
dalam 4.000 hingga 16.000 kelahiran.5,6.
Kasus AFLP dapat terjadi pada rentang umur kehamilan 22 hingga
40 minggu serta segera setelah postpartum. Kebanyakan kasus AFLP
terjadi selama trimester ketiga, biasanya antara minggu ke-30 dan 38
kehamilan, beberapa diantaranya tidak menimbulkan gejala klinis yang
jelas hingga setelah melahirkan.3
2.3 Etiologi
5
Penyebab AFLP sampai saat ini belum diketahui secara pasti.
Namun dengan kemajuan teknologi molekuler akhir-akhir ini, AFLP
dianggap akibat dari disfungsi mitokondria janin.18
Proses dari oksidasi asam lemak di mitokondria janin meliputi
transportasi asam lemak dan 4 reaksi enzimatik. Normalnya, ada medium
transport special untuk asam lemak yang bertugas membawa asam lemak
ke bagian dalam membrane mitokondria. Setelah ditransport ke bagian
dalam mitokondria, asam lemak akan dipecah oleh 4 jenis enzim.
Pemecahan asam lemak ini akan menghasilkan energy dari asam lemak
bebas untuk digunakan otak, jantung, liver dan otot skeletal jika produksi
glikogen menurun.
Pada pasien AFLP terjadi defisiensi dari enzim ketiga atau dikenal
dengan Long Chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) yang
berakibat tidak dipecahnya asam lemak dan pada akhirnya terjadi
penimbunan asam lemak rantai menengah dan panjang. Mekanisme pasti
dari penimbunan asam lemak hingga menyebabkan kerusakan liver berat
pada ibu masih belum jelas. Dugaan dari peneliti adalah, timbunan asam
lemak ini kembali ke ibu melalui plasenta dan memasuki sirkulasi ibu.
Timbunan asam lemak ini kemudian dideposit di hepatosit hepar dan
memperberat kerja hepar ibu yang menimbulkan munculnya gejala-gejala
AFLP.20
Kadar normal asam lemak di hepar adalah 5%, pada pasien AFLP
kadar asam lemak di hepatosit naik hingga 13-19%. Akumulasi asam
lemak ini ditambah dengan produksi ammonia dari aktivitas hepatosit
berlebih memberikan dampak nekrosis, inflamasi dan gagalnya fungsi
hepar yang pada akhirnya membuat keadaan koagulopati dan
hipoglikemia. Asam lemak ini sebagian kecil juga terdeposit di ginjal,
pancreas, otak, sumsum tulang.11,12,13. Teori ini didukung dengan hasil
oksidasi asam lemak yang berangsur-angsur normal setelah janin
dilahirkan.12
2.4 Faktor Risiko
6
Disamping defisiensi LCHAD, karakteristik lain yang sering
teridentifikasi sebagai faktor resiko potensial AFLP adalah primigravida,
preeklampsia, janin laki-laki dan kehamilan multipel. Hubungan antara
faktor resiko tersebut sehingga menyebabkan AFLP masih belum dapat
teridentifikasi. Satu hipotesis yang mungkin adalah kehamilan multipel
membuat seorang wanita mempunyai faktor resiko lebih AFLP karena
adanya peningkatan produksi dari metabolit asam lemak yang berasal dari
lebih dari satu janin15,16.
AFLP jarang terjadi, dengan perkiraan insidensi yakni 1 pada 7000
hingga 20.000 kehamilan.1,2 Faktor-faktor risiko potensial untuk AFLP
termasuk:3,4
Defisiensi 3-hidroksiasil CoA dehidrogenase rantai panjang janin
Riwayat AFLP sebelumnya3
Kehamilan multipel4,5
Preeklampsia atau sindrom HELLP4
Jenis kelamin janin laki-laki
Indeks massa tubuh rendah (BMI <20 kg/m2)6
2.5 Patofisiologi
Patogenesis AFLP tidak jelas, tetapi defek dalam metabolisme
asam lemak selama kehamilan tampaknya memainkan peran. Asam lemak
bebas biasanya meningkat pada kehamilan, terutama di akhir kehamilan,
untuk memicu pertumbuhan dan perkembangan plasenta janin. Jika
metabolisme asam lemak ibu-janin rusak, produk metabolisme
intermediet dapat terakumulasi dalam darah ibu dan hepatosit, dengan
efek merusak pada hepatosit ibu.7,8, 12
Defisiensi 3-hidroksil CoA dehidrogenase rantai panjang
(LCHAD).
Sekitar 20 persen dari AFLP berkaitan dengan defisiensi
LCHAD. LCHAD adalah salah satu enzim yang terlibat dalam
oksidasi asam lemak; enzim ini mengkatalisa oksidasi beta dari
7
asam lemak mitokondria dimana 3-ketoasil-CoA dibentuk dari 3-
hidroksiasil-CoA. Pada janin homozigot untuk defisiensi LCHAD,
unit fetoplasenta tidak dapat menjalakan proses tersebut, sehingga
kadar produk intermediet dari metabolisme asam lemak meningkat
dan masuk ke sirkulasi ibu.9,10 Karena ibu adalah heterozigot untuk
defisiensi LCHAD, metabolit rantai panjang ini dapat
berakumulasi di darah dan hepatosit ibu dan memiliki efek toksik
terhadap hati ibu.
Namun, tidak semua mutasi yang menyebabkan defisiensi
LCHAD menyebabkan AFLP.11,12 Mutasi G1528C homozigot,
yang mengganggu asam amino 474 dari asam glutamat untuk
menjadi glutamin pada protein (E474Q), tampaknya menjadi
genotip yang paling umum berkaitan dengan perkembangan
AFLP.8,9 Genotip janin heterozigot dan tipe liar tidak berkaitan
dengan AFLP.13
Mutasi G1528C juga telah dikaitkan dengan perkembangan
perkembangan sindrom hemolisis, peningkatan enzim hati, dan
kadar trombosit yang rendah (HELLP)8,9,13 dan preeklampsia13,
yang memiliki beberapa fitur fenotipik serupa dengan AFLP.14
Defisiensi enzim lainnya
Defisiensi oksidasi mitokondria fetoplasenta berikut juga
telah dikaitkan dengan perkembangan AFLP, tetapi lebih jarang
daripada mutasi:15
Defisiensi asil-CoA-dehidrogenase rantai pendek
Defisiensi asil-CoA-dehidrogenase rantai sedang
Defisiensi karnitin palmitoiltransferase
2.6 Manifestasi Klinis
Gejala awal dari AFLP sering tidak spesifik (misalnya mual,
muntah, nyeri perut, lemah, nyeri kepala, dan/atau anoreksia). Banyak
pasien mengalami hipertensi, dengan atau tanpa proteinuria, mungkin
8
disebabkan oleh adanya kondisi yang menyertai seperti sindrom HELLP
atau preeklampsia.
Gejala dan tanda dari gagal hati akut, termasuk ikterik, ascites,
ensefalopati, koagulopati intravaskuler diseminata, dan hipoglikemia
cepat berkembang. Kebanyakan pasien mengalami perkembangan cedera
ginjal akut, dan sering berkembang menjadi gagal organ multipel.16,18
Tanda dan gejala AFLP dapat muncul dengan berbagai derajat
keparahan. Sulit untuk menegakkan diagnosis AFLP secara dini karena
tanda gejalanya tidak khas seperti mual, muntah, tidak nafsu makan,
lemah, sakit kepala dan nyeri perut. Pada pemeriksaan fisik, pasien
biasanya didapatkan demam dan kuning, tanda ini 70% muncul pada
pasien AFLP. Hepar biasanya tidak membesar dan tidak terpalpasi saat
pemeriksaan fisik. Pada kasus yang parah, dapat ditemukan kerusakan
multisystem seperti gagal ginjal akut, encephalopati, perdarahan saluran
cerna, pankreatitis dan koagulopati 11,12,13.
Tabel 1. Tanda dan gejala klinis AFLP
9
Tabel 2. Prevalensi gejala AFLP16
10
Sel darah merah fragmentasi dan sel burr
Proteinuria
Tabel 3. Gambaran laboratorium abnormal AFLP8
11
penelitian retrospektif dari 19 pasien dengan AFLP yang menjalani
setidaknya satu studi pencitraan, infiltrasi lemak hati ditemukan pada
ultrasonografi pada tiga dari 11 pasien, pada tomografi terkomputerisasi
(CT) pada lima dari 10 pasien, dan pada MRI pada 0 dari lima pasien; tiga
pasien dengan USG normal kemudian memiliki filtrasi lemak yang
terlihat pada CT.17
Temuan Histologi
Infiltrasi lemak mikrovesikular dari hepatosit menunjukkan adanya
AFLP.26 Tetesan lemak mengelilingi inti yang terletak di pusat,
memberikan penampilan sitoplasma seperti berbusa. Infiltrasi lemak
menonjol di bagian tengah dan zona lobulus tengah dan biasanya
menyisakan tepi sel yang jelas di sekitar saluran portal. 27 Jaringan harus
disisihkan pada saat prosedur untuk pewarnaan khusus (minyak red O
pada frozen section, atau mikroskop elektron) untuk konfirmasi diagnosis
pada pasien tanpa vakuolisasi yang jelas.16
2.8 Diagnosis
Diagnosis dugaan AFLP biasanya dibuat secara klinis berdasarkan
adanya gejala klinis (mual, muntah, nyeri perut, lemah, dan / atau
anoreksia) pada wanita hamil dengan disfungsi hati yang signifikan pada
trimester kedua kehamilan, setelah potensi penyebab lain dari temuan ini
telah disingkirkan. Terdapat tumpang tindih klinis besar antara AFLP,
sindrom HELLP, dan preeklamsia berat, dan kadang-kadang tidak
mungkin untuk membedakan di antara mereka. Keterlibatan multisistem,
termasuk cedera ginjal akut, ensefalopati, koagulopati, pankreatitis,
edema paru, dan / atau sindrom gangguan pernapasan dewasa,
memperkuat diagnosis AFLP.12,13
Kriteria Swansea, yang termasuk tanda, temuan laboratorium, dan
pencitraan atau radiologi merupakan modalitas diagnostik untuk AFLP
yang telah divalidasi dalam studi kohort dimana insidensi AFLP adalah 5
12
kasus per 100.000 kelahiran.8,12,14 Kriteria Swansea adalah sebagai
berikut:3,14,15
Mual
Nyeri perut
Polidipsi/poliuria
Ensefalopati
Peningkatan bilirubin (>0.8 mg/dL atau >14 mikromol/L)
Hipoglikemia (<72 mg/dL atau >4 mmol/L)
Leukositosis (>11,000 sel/mikroL)
Peningkatan transaminase (AST atau ALT) (>42 IU/L)
Peningkatan amonia (>47 mikromol/L)
Peningkatan asam urat (5.7 mg/dL atau >340 mikromol/L)
Cedera ginjal akut, atau kreatinin 1.7 mg/dL atau >150
mikromol/L
Koagulopati atau waktu protrombin >14 detik
13
Ascites atau hiperekoik hati pada ultrasonografi
Steatosis mikrovesikuler pada biopsi hati
Jumlah kriteria yang dibutuhkan untuk diagnosis positif bervariasi
dari enam hingga sembilan dalam studi-studi sebelumnya, dan kriteria
digunakan untuk wanita tanpa sindrom HELLP atau preeklampsia, yang
membatasi penggunaan klinis nya.15,16 Ketika kriteria Swansea digunakan
untuk kohort yang terdiri dari 24 wanita dengan kecurigaan penyakit hati
dalam kehamilan yang menjalani biopsi, adanya ≥6 variabel abnormal
memiliki nilai prediktif positif 85% dan nilai prediktif negatif 100% untuk
menemukan steatosis mikrovesikuler.17
Diagnosis AFLP harus dipertimbangkan bila ditemukan adanya
gangguan fungsi liver pada wanita selama masa akhir kehamilan. Castro
dkk telah melaporkan sebanyak 28 kasus AFLP selama 15 tahun.
Digambarkan adanya masa prodromal selama 1 hingga 21 hari (rata-rata 9
hari) dengan gejala mual muntah (71%), malaise (64%), nyeri abdomen
(50%), demam (32%), kuning/jaundice atau warna urin gelap (29%),
nyeri kepala (21%), gatal (11%) dan nyeri tenggorokan (11%). Hepatic
encephalopathy merupakan gejala yang ditemukan pada periode akhir
penyakit dan sering merupakan pertanda yang buruk pada AFLP.
2.9 Tatalaksana
Penatalaksanaan awal pasien dengan AFLP meliputi persalinan
yang cepat dari janin, tanpa memandang usia kehamilan, karena
persalinan menginisiasi resolusi penyakit yang mengancam kehidupan ini.
Perawatan medis disediakan untuk menstabilkan ibu sementara hati
mengalami pemulihan. Meskipun tidak mungkin untuk membedakan
antara AFLP, sindrom HELLP, dan preeklampsia dengan gambaran yang
berat, manajemen klinisnya sama (persalinan cepat, dukungan ibu) untuk
ketiga diagnosis tersebut dan persalinan tidak boleh ditunda saat berusaha
memastikan gangguan yang mendasarinya.18,19,20
Rute persalinan tergantung pada tingkat dan derajat dekompensasi
ibu/janin dan probabilitas keberhasilan persalinan per vaginam. Induksi
14
persalinan dapat dipertimbangkan jika persalinan per vaginam dapat
dicapai dalam waktu 24 jam dan penyakit tidak berkembang dengan
cepat. Agen pematangan serviks dapat digunakan jika diperlukan. Jika
persalinan per vaginam tidak mungkin dilakukan dalam waktu 24 jam,
dan terdapat kekhawatiran perkembangan dekompensasi 9 ibu/janin,
maka persalinan caesar dapat dipertimbangkan daripada induksi
persalinan. Namun, kondisi ibu harus distabilkan sebelum operasi, dengan
perhatian khusus dalam memperbaiki koagulopati.6,18,20
2.11 Komplikasi
AFLP juga berefek buruk bagi janin. Salah satu komplikasi yang
sering terjadi adalah asidosis metabolic pada ibu karena gangguan
pembuangan serum laktat yang terjadi akibat kerusakan hapatosit. 14
Asidosis metabolic pada ibu berefek langsung pada status asam basa
janin.
18
Komplikasi lain yang dapat dialami ibu diantaranya DIC, hipoglikemia
berat, encephalopati hepatic, pankreatitis, gagal ginjal akut dan ruptur
hepar7 Kematian pasien dengan AFLP biasanya terjadi karena sepsis,
gagal ginjal, gangguan sirkulasi, pankreatitis atau perdarahan
gastrointestinal. Pada pasien yang selamat, fungsi hepar mungkin masih
akan ditemukan menurun atau menetap hingga 1 minggu post partum
kemudian berangsur-angsur membaik. Meskipun begitu, koreksi cepat
dari asidosis metabolic ibu menjadi penting untuk perlindungan
kesejahteraan janin. Terminasi sesegera mungkin diperlukan pada kasus
AFLP.
2.12 Prognosis
Jika persalinan dapat sesegera mungkin dilakukan maka mortalitas
ibu dan bayi akan sangat menurun..Angka kematian ibu dan janin dengan
AFLP dulunya setinggi 75-85%, namun dengan semakin membaiknya
diagnosis awal dan tatalaksana yang cepat angka ini turun menjadi 18-
23%. Perbaikan pada pasien AFLP dimulai dari fungsi hepar, koagulasi
dan ammonia, kemudian diikuti dengan perbaikan kratinin sepanjang
tidak terjadi kerusakan ginjal. Perbaikan total biasanya terjadi beberapa
minggu setelah janin dilahirkan dan tidak terdapat sekuele.21.
Wanita dengan riwayat AFLP mempunyai kemungkinan sebesar
25% untuk terjadinya kembali AFLP pada kehamilan selanjutnya. Pasien
harus diedukasi mengenai kemungkinan pada kehamilan selanjutnya dan
jika pasien memutuskan untuk hamil kembali, kehamilannya harus
dimonitor sejak dini untuk mengenali tanda dan gejala AFLP20,21.
Meski data kasus AFLP telah terkumpul cukup banyak,
patofisiologinya masih tetap belum jelas. Saat ini tatalaksana dengan
manajemen suportif dan terminasi sesegera mungkin masih menjadi
pilihan terbaik.
19
20
BAB III
KESIMPULAN
21
DAFTAR PUSTAKA
1. Tran TT, Ahn J, Reau NS. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and
Pregnancy. Am J Gastroenterol 2016; 111:176.
2. Nelson DB, Yost NP, Cunningham FG. Acute fatty liver of pregnancy:
clinical outcomes and expected duration of recovery. Am J Obstet
Gynecol 2013; 209:456.e1.
3. Allen AM, Kim WR, Larson JJ, et al. The Epidemiology of Liver Diseases
Unique to Pregnancy in a US Community: A Population-Based Study.
Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14:287.
4. Bacq Y. Liver diseases unique to pregnancy: a 2010 update. Clin Res
Hepatol Gastroenterol 2011; 35:182.
5. Yang Z, Yamada J, Zhao Y, et al. Prospective screening for pediatric
mitochondrial trifunctional protein defects in pregnancies complicated by
liver disease. JAMA 2002; 288:2163.
6. Rector RS, Ibdah JA. Fatty acid oxidation disorders: maternal health and
neonatal outcomes. Semin Fetal Neonatal Med 2010; 15:122.
7. Bacq Y, Assor P, Gendrot C, et al. [Recurrent acute fatty liver of
pregnancy]. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31:1135.
8. Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: clinical
presentation of long-chain fatty acid oxidation defects before and after
newborn screening. J Inherit Metab Dis 2010; 33:527.
9. Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregnancy and liver disease. J
Hepatol 2016; 64:933.
10. Liu J, Ghaziani TT, Wolf JL. Acute Fatty Liver Disease of Pregnancy:
Updates in Pathogenesis, Diagnosis, and Management. Am J Gastroenterol
2017; 112:838.
11. Châtel P, Ronot M, Roux O, et al. Transient excess of liver fat detected by
magnetic resonance imaging in women with acute fatty liver of pregnancy.
Am J Obstet Gynecol 2016; 214:127.
12. Rao S, Jim B. Acute Kidney Injury in Pregnancy: The Changing
Landscape for the 21st Century. Kidney Int Rep 2018; 3:247.
13. Xiong HF, Liu JY, Guo LM, Li XW. Acute fatty liver of pregnancy: over
six months follow-up study of twenty-five patients. World J Gastroenterol
2015; 21:1927.
14. Nulty J. Acute Fatty Liver Of Pregnancy. In Obstetric Intensive Care
Manual. 3rd edition. 2011. McGraw Hill Companies; Page 183-189
15. Cowie P, Johnston IG. Acute Fatty Liver Of Pregnancy. In Anaesthesia
Tutorial Of The Week 191 (www.totw.anesthesiologists.org). 2010; Page
1-5
16. Goel A, Ramakrishna B, Zachariah U, et al. How accurate are the Swansea
criteria to diagnose acute fatty liver of pregnancy in predicting hepatic
microvesicular steatosis? Gut 2011; 60:138.
17. Tang WX, Huang ZY, Chen ZJ, et al. Combined blood purification for
treating acute fatty liver of pregnancy complicated by acute kidney injury:
a case series. J Artif Organs 2012; 15:176.
18. Ganesan C, Maynard SE. Acute kidney injury in pregnancy: the
thrombotic microangiopathies. J Nephrol 2011; 24:554.
19. Minakami H, Morikawa M, Yamada T, et al. Differentiation of acute fatty
liver of pregnancy from syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes
and low platelet counts. J Obstet Gynaecol Res 2014; 40:641.
20. Wei Q, Zhang L, Liu X. Clinical diagnosis and treatment of acute fatty
liver of pregnancy: a literature review and 11 new cases. J Obstet
Gynaecol Res 2010; 36:751.
21. Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: clinical
presentation of long-chain fatty acid oxidation defects before and after
newborn screening. J Inherit Metab Dis 2010; 33:527.