Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

REV I EWS

Infecciones del tracto urinario:

epidemiología, mecanismos de infección y
Opciones de tratamiento
Ana L. Flores-Mireles*, Jennifer N. Walker*, Michael Caparon y Scott J. Hultgren
Resumen | Las infecciones del tracto urinario (ITU) son un grave problema de salud pública y son causadas por
una variedad de patógenos, pero más comúnmente porEscherichia coli,Klebsiella pneumoniae,Proteus mirabilis,
enterococo faecalisyStaphylococcus saprophyticus.Las altas tasas de recurrencia y la creciente resistencia a los
antimicrobianos entre los uropatógenos amenazan con aumentar en gran medida la carga económica de estas
infecciones. En esta revisión, discutimos cómo los estudios de ciencia básica están dilucidando los detalles
moleculares de la diafonía que ocurre en la interfaz huésped-patógeno, así como las consecuencias de estas
interacciones para la fisiopatología de las ITU. También describimos los esfuerzos actuales para traducir este
conocimiento en nuevos tratamientos clínicos para las infecciones urinarias.

pielonefritis
Una infección renal
caracterizado por síntomas de
cistitis con fiebre adicional, dolor en
el costado, sensibilidad en el ángulo
costovertebral, náuseas y vómitos.
Cistitis
Una infección de la vejiga
acompañada de síntomas de
disuria (micción dolorosa), dolor
(particularmente suprapúbico),
polaquiuria, urgencia urinaria y
hematuria (sangre en la orina).
Departamento de Microbiología
Molecular y Centro de Investigación de
Enfermedades Infecciosas de la Mujer,
Washington
Facultad de Medicina de la
Universidad, Box 8230, 660 South
Euclid Avenue, St. Louis, Missouri
63110–1093, EE. UU.
* Estos autores contribuyeron
igualmente a este trabajo.
Correspondencia al correo electrónico
de SJH:
hultgren@wusm.wustl.edu
doi:10.1038/nrmicro3432 Publicado
en línea el 8 de abril de 2015
Las infecciones del tracto urinario (ITU) son algunas de las infecciones
bacterianas más comunes y afectan a 150 millones de personas cada
año en todo el mundo.1. En 2007, solo en los Estados Unidos, hubo un
estimado de 10,5 millones de visitas al consultorio por síntomas de UTI
(que constituyen el 0,9% de todas las visitas ambulatorias) y de 2 a 3
millones de visitas al departamento de emergencias.2–4. En la
actualidad, los costos sociales de estas infecciones, incluidos los costos
de atención de la salud y el tiempo perdido de trabajo, son de
aproximadamente US $ 3500 millones por año solo en los Estados
Unidos. Las infecciones urinarias son una causa significativa de
morbilidad en niños pequeños, hombres mayores y mujeres de todas
las edades. Las secuelas graves incluyen recurrencias frecuentes,
pielonefritiscon sepsis, daño renal en niños pequeños, parto prematuro y
complicaciones causadas por el uso frecuente de antimicrobianos,
como resistencia a antibióticos de alto nivel yClostridium difficilecolitis.
Clínicamente, las ITU se clasifican como no complicadas o
complicadas. Las infecciones urinarias no complicadas generalmente
afectan a personas que por lo demás están sanas y no tienen
anomalías estructurales o neurológicas del tracto urinario5,6; estas
infecciones se diferencian en ITU inferiores (cistitis) y UTI superior
(pielonefritis)5,7. Varios factores de riesgo están asociados con la cistitis,
incluido el sexo femenino, una infección urinaria previa, actividad
sexual, infección vaginal, diabetes, obesidad y susceptibilidad genética.
3,7. Las ITU complicadas se definen como ITU asociadas con factores
que comprometen el tracto urinario o las defensas del huésped,
incluida la obstrucción urinaria, la retención urinaria causada por una
enfermedad neurológica, la inmunosupresión, la insuficiencia renal, el
trasplante renal, el embarazo y la presencia de cuerpos extraños como
cálculos, catéteres permanentes. u otro drenaje
dispositivos8,9. En los Estados Unidos, el 70-80% de las UTI
complicadas son atribuibles a catéteres permanentes10, lo que
representa 1 millón de casos por año4. Las infecciones del tracto
urinario asociadas al catéter (ITUAC) se asocian con una mayor
morbilidad y mortalidad y, en conjunto, son la causa más común
de infecciones secundarias del torrente sanguíneo. Los factores
de riesgo para desarrollar una CAUTI incluyen cateterismo
prolongado, sexo femenino, edad avanzada y diabetes.11.
Las infecciones urinarias son causadas tanto por
bacterias gramnegativas como grampositivas, así como por
ciertos hongos.(HIGO. 1). El agente causal más común de las
IU no complicadas y complicadas es el uropatógeno.
Escherichia coli(UPEC). Para los agentes involucrados en las
IU no complicadas, la UPEC es seguida en prevalencia por
Klebsiella pneumoniae,Staphylococcus saprophyticus,
enterococo faecalis, grupo BEstreptococo(EGB),Proteus
mirabilis, Pseudomonas aeruginosa,estafilococo aureusy
cándidaspp.3,6,12,13(HIGO. 1). Para las IU complicadas, el orden
de prevalencia de los agentes causales, siguiendo a la UPEC
como el más común, esenterococospp.,K. pneumoniae,
cándidaspp.,S. aureus,P. mirabilis,P. aeruginosay
EGB9,14–16(HIGO. 1).
Los pacientes que padecen una ITU sintomática suelen recibir
tratamiento con antibióticos; estos tratamientos pueden resultar
en la alteración a largo plazo de la microbiota normal de la vagina
y el tracto gastrointestinal y en el desarrollo de microorganismos
multirresistentes17. La disponibilidad de nichos que ya no están
ocupados por la microbiota alterada puede aumentar el riesgo de
colonización con uropatógenos multirresistentes. Es importante
destacar que la 'era dorada' de los antibióticos se está
desvaneciendo y la necesidad

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |269

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

REV I EWS

ITU no complicada IU complicada

3% 2% 1%
1% 3%
1%
2%
2% 7%
2%
5% UPEC
6% K. pneumoniae
S. saprophyticus
6% enterococospp. 11%
EGB
P. mirabilis
P. aeruginosa 8% sesenta y cinco%

S. aureus
75%
cándidaspp.

Factores de riesgo Factores de riesgo

• Genero femenino • Catéteres permanentes

• mayor edad • Inmunosupresión
• Edad más joven • Anomalías del tracto urinario
• Exposición a antibióticos
Figura 1 |Epidemiología de las infecciones del tracto urinario.Las infecciones del tracto urinario (ITU) son causadas por una amplia
gama de patógenos, incluidas bacterias gramnegativas y grampositivas, así como hongos. Las infecciones urinarias no complicadas
suelen afectar a mujeres, niños y pacientes de edad avanzada que, por lo demás, están sanos. Las UTI complicadas generalmente se
asocian con catéteres permanentes, anomalías del tracto urinario, inmunosupresión o exposición a antibióticos. El agente causal más
común de las IU no complicadas y complicadas es el uropatógeno.Escherichia coli(UPEC). Para las ITU no complicadas, otros agentes
causales son (en orden de prevalencia)Klebsiella pneumoniae,Staphylococcus saprophyticus,enterococo faecalis, grupo BEstreptococo
(EGB),Proteus mirabilis,Pseudomonas aeruginosa,estafilococo aureusycándidaspp. Para las UTI complicadas, los otros agentes
causales son (en orden de prevalencia)enterococospp.,K. pneumoniae,cándidaspp.,
S. aureus, P. mirabilis,P. aeruginosay EGB.

por lo tanto, está aumentando la demanda de tratamientos
racionalmente diseñados y alternativos. Estudios recientes han
utilizado la secuenciación de ARN para analizar directamente los
uropatógenos de la orina de mujeres que experimentan
infecciones urinarias sintomáticas. Estos estudios, junto con la
ciencia básica y modelos animales mejorados, han sido cruciales
para permitirnos comprender los detalles moleculares de cómo
los uropatógenos se adhieren, colonizan y se adaptan al entorno
de la vejiga nutricionalmente limitado; evadir la vigilancia
inmunológica; y persistir y diseminarse en el tracto urinario. Por
lo tanto, estos estudios han revelado factores de virulencia clave
a los que se puede dirigir para prevenir y contrarrestar los
mecanismos patogénicos que son importantes en las ITU.7,17,18. En
esta revisión, discutimos los mecanismos moleculares de la
patogenia durante la infección vesical y renal, comparando y
contrastando los factores de virulencia utilizados por los
principales uropatógenos UPEC,K. pneumoniae,P. mirabilis,
E. faecalisyP. aeruginosa. Además, discutimos los tratamientos
antibióticos actuales, los mecanismos de resistencia a los
antibióticos, las nuevas terapias combinadas y las futuras
intervenciones terapéuticas que utilizan vacunas y moléculas
pequeñas para atacar los factores de virulencia.
Adherencia y colonización
La adherencia es un evento clave que inicia cada paso en la
patogenia de la ITU. Una ITU generalmente comienza con la
contaminación periuretral por un uropatógeno que reside en
el intestino, seguida de la colonización de la uretra y la
posterior migración del patógeno a la vejiga, un evento que
requiere apéndices como flagelos y pelos.(HIGO. 2). En
la vejiga, las consecuencias de las complejas interacciones
huésped-patógeno determinan en última instancia si los
uropatógenos tienen éxito en la colonización o se eliminan.
Múltiples adhesinas bacterianas reconocen receptores en
el epitelio de la vejiga (también conocido como uroepitelio) y
median la colonización(TABLA 1). Los uropatógenos como la
UPEC sobreviven invadiendo el epitelio de la vejiga,
produciendo toxinas y proteasas para liberar nutrientes de
las células huésped y sintetizando sideróforos para obtener
hierro.(HIGO. 2; TABLA 1). Al multiplicarse y superar la vigilancia
inmunológica del huésped, los uropatógenos pueden
ascender posteriormente a los riñones, adhiriéndose
nuevamente a través de adhesinas o pili para colonizar el
epitelio renal y luego producir toxinas que dañan los tejidos.(
HIGO. 2; TABLA 1). En consecuencia, los uropatógenos pueden
atravesar la barrera epitelial tubular para acceder al torrente
sanguíneo, iniciando la bacteriemia.
Los uropatógenos que causan infecciones urinarias no
complicadas, incluida la UPEC,K. pneumoniaeyS. saprophyticus, tienen
la capacidad de unirse directamente al epitelio de la vejiga, que está
compuesto por células paraguas (también conocidas como células
facetarias superficiales), células intermedias y células basales19(TABLA 1).
UPEC yK. pneumoniaese unen a las uroplaquinas, que son los
principales componentes proteicos de la membrana apical de la célula
paraguas19y que forman una matriz cristalina que protege el tejido de
la vejiga de los mamíferos de los agentes dañinos en la orina20.
Además de las uroplaquinas, las integrinas α β, que se expresan en la
superficie de las células uroepiteliales, también pueden actuar como
31
receptores de la UPEC.21. Por el contrario, las ITU complicadas se
inician

270|MAYO 2015 | VOLUMEN 13 www.nature.com/reviews/micro

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

 REV I EWS

a Aorta abdominal

Vena cava inferior

Renal
artería 11 bacteriemia

tejido huésped
10 daño por
toxinas bacterianas
Renal
vena Colonización de
9
los riñones
Riñón

Uréter

8 Ascensión a los riñones

daño epitelial
7 por toxinas bacterianas
y proteasas
Vejiga
b
6 Formación de biopelículas

Multiplicación bacteriana y
Biopelícula 5 sistema inmunológico.
subversión

4 Infiltración de neutrófilos
neutrófilo
fibrinógeno
Colonización y Respuesta inflamatoria
invasión de la en la vejiga y
vejiga, mediada 3 acumulación de
Uretra
por pili y adhesinas fibrinógeno en el catéter

uropatógeno
Urinario
bacterias
catéter
2 Colonización de la uretra y
migración a la vejiga

Contaminación de la
1 área periuretral con un
uropatógeno del intestino

Figura 2 |Patogenia de las infecciones del tracto urinario. a|Las infecciones del tracto urinario (ITU) no complicadas comienzan cuando los
uropatógenos que residen en el intestino contaminan el área periuretral (paso 1) y pueden colonizar la uretra. La migración posterior a la vejiga
(paso 2) y la expresión de pelos y adhesinas dan como resultado la colonización e invasión de las células paraguas superficiales (paso 3). Las
respuestas inflamatorias del huésped, incluida la infiltración de neutrófilos (paso 4), comienzan a eliminar las bacterias extracelulares. Algunas
bacterias evaden el sistema inmunitario, ya sea a través de la invasión de la célula huésped o mediante cambios morfológicos que resultan en
resistencia a los neutrófilos, y estas bacterias se multiplican (paso 5) y forman biopelículas (paso 6). Estas bacterias producen toxinas y proteasas
que inducen daño a la célula huésped (paso 7), liberando nutrientes esenciales que promueven la supervivencia bacteriana y la ascensión a los
riñones (paso 8). La colonización del riñón (paso 9) da como resultado la producción de toxinas bacterianas y el daño del tejido del huésped (paso
10). Si no se trata, las infecciones urinarias pueden finalmente progresar a bacteriemia si el patógeno cruza la barrera epitelial tubular en los
riñones (paso 11).b|Los uropatógenos que causan infecciones urinarias complicadas siguen los mismos pasos iniciales que los descritos para las
infecciones no complicadas, incluida la colonización periuretral (paso 1), la progresión a la uretra y la migración a la vejiga (paso 2). Sin embargo,
para que los patógenos causen infección, la vejiga debe estar comprometida. La causa más común de una vejiga comprometida es el cateterismo.
Debido a la sólida respuesta inmunitaria inducida por el cateterismo (paso 3), el fibrinógeno se acumula en el catéter, lo que proporciona un
entorno ideal para la unión de uropatógenos que expresan proteínas de unión a fibrinógeno. La infección induce la infiltración de neutrófilos
(paso 4), pero después de su unión inicial a los catéteres recubiertos de fibrinógeno, las bacterias se multiplican (paso 5), forman biopelículas
(paso 6), promover el daño epitelial (paso 7) y puede sembrar la infección de los riñones (pasos 8 y 9), donde la producción de toxinas induce daño
tisular (paso 10). Si no se tratan, los uropatógenos que causan infecciones urinarias complicadas también pueden progresar a bacteriemia al
cruzar la barrera de células epiteliales tubulares (paso 11).

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |271

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

REV I EWS

Tabla 1 |Factores de virulencia utilizados por los principales uropatógenos

uropatógeno Factores virulentos referencias

Adherencia Toxina Evasión inmune adquisición de hierro Otro

UPEC • Pili F1C • HlyA • HlyA • aerobactina • antígeno43 6,33,63,93,
• P pili • CNF1 • Antígenos capsulares • enterobactina • flagelos 96,141,142
• pili • CNF1 • salmoquelina
• Pili tipo 1 • yersiniabactina • yersiniabactina
• dr adhesinas
Klebsiella • Pili tipo 1 DAKOTA DEL NORTE Cápsula • aerobactina DAKOTA DEL NORTE 49–51,143,144
neumonía • pilos tipo 3 • enterobactina
Proteus mirabilis • Pili MR/P • hemolisinas • Cápsula • Proteobactina • flagelos 6,53,97,145
• NAF (HpmA y • Zapa • yersiniabactina- • ureasa
• PMF HlyA) relacionado

• adhesina AipA • pta

• adhesina TaaP
Pseudomonas • ADN extracelular DAKOTA DEL NORTE • Cápsula • pioquelina La detección de quórum 81,86,137,
aeruginosa • Exopolisacáridos • elastasa • pioverdin 146,147
(alginato, PEL y • ExoS
PSL) • Fosfolipasa
• ramnolípidos
Estafilococo • adhesina aas como DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE ureasa 84,148,149
saprofito • adhesina SDR
• adhesina UAF
enterococo • Ebp pili DAKOTA DEL NORTE EPA DAKOTA DEL NORTE • Sortasa A 54,55,61
faecalis • Ace adhesina • SigV
• Esp adhesina • MsrA y MsrB
enterococo • Ebp pili DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE 54
fecio • Esp adhesina
AipA, adhesión e invasión mediada por elProteoautotransportador; CNF1, factor necrosante citotóxico 1; Ebp, asociada a endocarditis y biofilm; Epa, antígeno
polisacárido enterocócico; Esp, proteína de superficie enterocócica; ExoS, exoenzima S; pili F1C, pili del grupo C inmunológico tipo 1; HlyA, α-hemolisina; HpmA,
hemolisina; MR/P, resistente a manosaProteo-me gusta; Msr, metionina sulfóxido reductasa; NAF, fimbria no aglutinante; ND, no determinado; PMF,
P. mirabilis-como fimbria; P pili, pili asociado con pielonefritis; pta,Proteoaglutinina tóxica; TaaP, autotransportador de autoaglutininas triméricas deProteo; UPEC,
uropatógenoEscherichia coli.

cuando las bacterias se adhieren a un catéter urinario, a un cálculo
renal oa un cálculo vesical, o cuando quedan retenidas en las vías
urinarias por una obstrucción física. Algunos patógenos (por ejemplo,
UPEC) pueden causar infecciones urinarias complicadas y no
complicadas. Sin embargo, otros comoP. mirabilis,
P. aeruginosayenterococospp. causan predominantemente
infecciones urinarias complicadas(HIGO. 2). Posteriormente, estos
uropatógenos suelen formar biopelículas que son responsables
de la colonización y persistencia.22,23(RECUADRO 1).
Vía chaperona-ujier pili.Muchos uropatógenos inician una ITU
utilizando pili que median la adhesión a las superficies ambientales y
del huésped, facilitan la invasión de los tejidos del huésped y
promueven las interacciones interbacterianas para formar biopelículas.
24–27. Por ejemplo, numerosas bacterias patógenas Gram-negativas,
incluidasE. coli,Klebsiellaspp., Proteospp.,Pseudomonasspp.,
Haemophilusspp., Salmonelaspp. yYersiniaspp.16,27–29— Expresan una
gran familia altamente conservada de fibras adhesivas llamadas pili de
la vía acompañante-usher (CUP)25,26. Los pili CUP son ensamblados por
la maquinaria molecular chaperona-usher24,25y están compuestos por
subunidades de pilina con pliegues incompletos similares a
inmunoglobulinas que carecen de la típica séptima hebra β carboxi-
terminal30,31. Brevemente, en un proceso denominado
complementación de la hebra donante, una chaperona periplásmica
dedicada 'dona' una hebra β para completar el plegamiento de
inmunoglobulina de las subunidades, formando un complejo con cada
subunidad y asegurando su correcto funcionamiento.
plegado y estabilización. El complejo chaperona-subunidad luego
se dirige a la proteína de ensamblaje de ujier en la membrana
externa, donde el ujier diferencia selectivamente los complejos
de chaperona-subunidad y cataliza el ensamblaje ordenado de
pili en la superficie celular a través de un mecanismo
denominado intercambio de cadena donante. Durante el
intercambio de la cadena donante, el plegamiento final de una
subunidad ocurre cuando la cadena β donada de la chaperona es
reemplazada por una extensión amino-terminal en la siguiente
subunidad entrante.32. Es importante comprender los principios
más básicos de la biología molecular, por ejemplo, cómo una
proteína se pliega en dominios que sirven como módulos de
ensamblaje para construir grandes estructuras supramoleculares
y cómo una máquina macromolecular de membrana externa (el
ujier) ensambla estas estructuras a partir de subunidades
individuales, que se administran como complejos de chaperona-
subunidad y luego se transportan de manera regulada a través
de una membrana biológica— ha llevado al desarrollo de
compuestos antivirulentos que bloquean el ensamblaje o la
función del pilus CUP y que dan como resultado la desregulación
de los factores de virulencia. Estos compuestos tienen el
potencial de actividad de amplio espectro contra numerosas
bacterias Gram-negativas (ver más abajo).
uropatógenoEscherichia coli.Treinta y ocho operones
CUP pilus distintos han sido identificados enE. coli
genomas, y una sola cepa UPEC puede codificar más de
12 pili CUP diferentes25. Sin embargo, la distribución de

272|MAYO 2015 | VOLUMEN 13 www.nature.com/reviews/micro

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

 REV I EWS

Caja 1 |Biopelículas y plasticidad morfológica

Los uropatógenos utilizan diferentes mecanismos de supervivencia en respuesta al estrés en la vejiga, como la inanición y las respuestas
inmunitarias. Al formar biopelículas y sufrir cambios morfológicos, los uropatógenos pueden persistir y causar infecciones recurrentes40,129,130
.

Formación de biopelículas

El ADN extracelular (eDNA), exopolisacáridos llamados sustancias poliméricas extracelulares, pili, flagelos y otras fibras adhesivas crean un andamiaje para
formar una comunidad bacteriana multicelular que está protegida de las respuestas inmunitarias, los agentes antimicrobianos y otras tensiones.40. La
obstinación antimicrobiana de los uropatógenos aumenta con la maduración de la biopelícula, ya que la biopelícula proporciona una barrera física a la
entrada de antibióticos. Por lo tanto, comprender los mecanismos de dispersión y formación de biopelículas específicos de cada especie es crucial para el
desarrollo de nuevas terapias que eviten la colonización, como los inhibidores de biopelículas, las moléculas antiadhesivas y las moléculas que inducen la
dispersión bacteriana.
uropatógenoEscherichia coli(UPEC) forma comunidades bacterianas intracelulares (IBC) similares a biopelículas que protegen a sus miembros de los
neutrófilos, los antibióticos y otras tensiones38(HIGO. 3).Los pili tipo 1, el antígeno 43 y las fibras adhesivas de la superficie llamadas curli inducen la
formación de biopelículas al mediar en las interacciones interbacterianas y la unión a las superficies. La transcripción del antígeno 43 está regulada por el
regulador del estrés oxidativo (OxyR; también conocido como activador de genes inducibles por peróxido de hidrógeno)131, mientras que los genes de
fibra pilus y curli tipo 1 están regulados por la proteína B resistente a la polimixina (PrmB; también conocida como BasS) en la detección de hierro3, lo que
conduce a la fosforilación de la proteína A resistente a la polimixina (PmrA; también conocida como BasR) y el regulador de detección de quórum B
(QseB)131. La formación de biopelículas de UPEC en los catéteres depende de los pili tipo 135.
Proteus mirabilisproduce ureasa, que hidroliza la urea a dióxido de carbono y amoníaco. Esto aumenta el pH de la orina y genera
cristales de calcio y precipitados de fosfato de magnesio y amonio, que se incorporan a las cápsulas de polisacáridos, formando
biopelículas cristalinas sobre el catéter (HIGO. 4).El regulador de fosfotransferasa del comportamiento de enjambre (RsbA) aumenta la
expresión de polisacáridos, reprime el enjambre23y mejora la formación de biopelículas. resistente a la manosaProteoLos pili similares a
(MR/P) se asocian íntimamente con las capas de cristal, promoviendo la formación de biopelículas. La limitación de oxígeno en la
biopelícula activa la expresión de MR/P pili al inducir a la recombinasa MrpI a reorientar el promotor de los genes pilus. De manera similar,
la expresión del regulador del operón fimbrial MrpJ conduce a una disminución de la motilidad, lo que promueve la formación de
biopelículas.53,132.
Pseudomonas aeruginosatiene la capacidad de formar biopelículas en catéteres y tejido vesical dañado82a través de varios mecanismos,
incluidos los autoinductores de detección de quórum que se unen a los reguladores transcripcionales LasR (que regula la expresión de
elastasa (LasB)) y RhlR (que regula la síntesis de ramnolípidos). La detección de quórum induce la producción de eDNA, ramnolípidos,
lectinas, elastasas y toxinas. Los ramnolípidos anfifílicos permiten la formación de microcolonias al cambiar la hidrofobicidad delP.
aeruginosasuperficie133. La maduración del biofilm es promovida por las adhesinas de lectina, que son importantes para las interacciones
entre células bacterianas.134. La producción de alginatos y sustancias poliméricas extracelulares se activa cuando el di-GMP cíclico se une a
los reguladores transcripcionales biosíntesis de alginato 44 (Alg44) y al regulador de formación de películas D (PelD)135. Pequeños ARN del
regulador de metabolitos secundarios (RSM) familia, comorsmZyrsmY, regulan la producción de exopolisacáridos al reducir la disponibilidad
de RsmA, que es el represor transcripcional de los genes que codifican los exopolisacáridos81,136,137.

Cambios morfológicos
Los uropatógenos también adoptan cambios morfológicos, como la filamentación, para eludir el sistema inmunitario del huésped.130,138. Durante la
maduración del IBC, la expresión del supresor delargo(SulA) inhibe la polimerización de FtsZ en una subpoblación de UPEC, bloqueando la formación de
anillos de septación y la división celular138. Cuando las células bacterianas filamentosas resultantes emergen de las células epiteliales, son resistentes a la
destrucción por parte de los neutrófilos y pueden colonizar otras células uroepiteliales vírgenes y volver a entrar en el ciclo IBC.129,138(HIGO. 3).
Alternativamente, durante la colonización porP. mirabilis, las bacterias adoptan una morfología filamentosa como resultado de las actividades sensoras de
flagelos en contacto con un catéter urinario. El contacto crea un cambio de torsión en la membrana externa, y esto es detectado por las proteínas
reguladoras del operón maestro flagelar (Umo), que inducen la expresión de flagelos para producir las células altamente flageladas que se requieren para
el enjambre durante una UTI.6,23,53,139(HIGO. 4).

Los operones CUP no son uniformes entre diferentes aislamientos de
UPEC; algunos operones se encuentran de manera ubicua en UPEC,
mientras que otros están presentes solo en un puñado de cepas. La
multitud de pili CUP codificados por UPEC tiene diferentes adhesinas
en la punta, algunas de las cuales se sabe que median distintos
tropismos en el tracto urinario inferior y superior al reconocer
receptores con especificidad estereoquímica, especialmente en el
epitelio de la vejiga o el riñón.33.
Los pili tipo 1 y los pili asociados con pielonefritis (P) son los
pili CUP mejor caracterizados. Los pili tipo 1 son esenciales para
la colonización, invasión y persistencia de UPEC en la vejiga del
ratón34(HIGO. 3). Los pili tipo 1 se rematan con la adhesina FimH7,
que reconoce uroplaquinas manosiladas e integrinas α β con
especificidad estereoquímica
13
21,35para iniciar la colonización y la
invasión en las células paraguas7,21. La unión de pili tipo 1 a estas
células desencadena una cascada de transducción de señales que
activa Rho GTPasas, como
como los de la familia Rac, para provocar el reordenamiento de
actina y la internalización de UPEC mediante un mecanismo de
cremallera que consiste en una vaina de membrana plasmática
que envuelve a la bacteria36(HIGO. 3). La invasión permite que UPEC
subvierta ciertas defensas del huésped y se vuelva recalcitrante a
los tratamientos con antibióticos. Sin embargo, un mecanismo de
expulsión de defensa innato defiende el uroepitelio de la invasión
de UPEC; este mecanismo de expulsión depende de la expresión
del receptor tipo Toll 4 (TLR4) por parte de las células
uroepiteliales. La activación de TLR4 mediada por
lipopolisacáridos (LPS) estimula la adenilil ciclasa 3 (AC3) para
producir AMP cíclico, que induce la exocitosis de UPEC vesicular
en la membrana plasmática apical de las células paraguas.37(HIGO.
3). Es importante destacar que, al escapar al citoplasma (a través
de un mecanismo desconocido), la UPEC puede subvertir la vía de
expulsión y multiplicarse rápidamente, formando bacterias
intracelulares transitorias similares a biopelículas.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |273

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

REV I EWS

a Exfoliación

neutrófilo Riñón
UPEC UPEC
filamento IBC
Fe
BCAM
pilos tipo 1 actina
recolección de hierro
LPS Fe HlyA
CNF1 Fe Fe
TLR4 Invasión

eflujo
uroplaquina Membrana Inflamación,
AC3 actina α3β1
Células paraguas

RHO despeinado
integrina apoptosis o
acampar
GTPasas exfoliación
Supervivencia UPEC IBC
CAR
UPEC Tejido
expulsión Vías de supervivencia daño
QIR
Células de transición

actina
fibras

Figura 3 |Factores de virulencia de los uropatógenosEscherichia colib

que contribuyen a las infecciones del tracto urinario. a|En la vejiga,
uropatógenoEscherichia coli(UPEC) la expresión de pili tipo 1 es esencial
para la colonización, invasión y persistencia. La adhesina de pilus tipo 1, P pilo
FimH, se une a uroplaquinas manosiladas e integrinas que recubren la
superficie de las células paraguas. La unión de uroplaquina por FimH induce
TLR4
Globosidos
el reordenamiento de actina y la internalización bacteriana a través de cerdo
epitelio renal
mecanismos desconocidos. Las interacciones de la integrina3 FimH-α
1
β
inducen el reordenamiento de la actina a través de la activación de las
GTPasas de la familia RHO (como las proteínas RAC), lo que resulta en una
invasión bacteriana. Dentro de la célula huésped, la UPEC puede subvertir expresión PIGR
las defensas del huésped y resistir el tratamiento con antibióticos. Sin
Lámina propia
embargo, el lipopolisacárido (LPS) liberado por la UPEC es detectado por el IgA
receptor tipo Toll 4 (TLR4), que induce la producción de AMP cíclico (cAMP) a
través de la activación de la adenilil ciclasa 3 (AC3), lo que da como resultado
Células de plasma
la exocitosis de la UPEC vesicular a través de la membrana plasmática apical.

citoplasma, donde luego se multiplica para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC). La maduración de los IBC provoca la dispersión
bacteriana y permite la invasión de otras células huésped, lo que permite que UPEC vuelva a entrar en el ciclo IBC. Alternativamente, UPEC puede
establecer reservorios intracelulares inactivos (QIR) en las células de transición subyacentes. Los QIR consisten en 4 a 10 bacterias que no se
replican dentro de compartimentos unidos a la membrana encerrados en actina F y pueden permanecer viables durante meses. Además, la UPEC
sobrevive dentro del duro entorno de la vejiga al secretar varios factores que son importantes para la adquisición de nutrientes. La toxina α-
hemolisina (HlyA) promueve la lisis de la célula huésped a través de la formación de poros, lo que facilita la liberación de hierro y la adquisición de
nutrientes. Los sideróforos expresados por UPEC permiten que la bacteria depure el hierro y, por lo tanto, promueva la supervivencia durante
una infección del tracto urinario (ITU). HlyA también desencadena la exfoliación epitelial para promover la propagación de UPEC a otros
huéspedes luego de la expulsión de orina o para exponer capas más profundas del uroepitelio para QIR. El factor necrotizante citotóxico 1 (CNF1)
también es importante para la remodelación y las funciones de la célula huésped al unirse al receptor de la molécula de adhesión de células
basales (BCAM) en las células huésped para inducir la activación constitutiva de RHO GTPasas RAC1, RHOA y control de división celular 42
(CDC42) , lo que resulta en reordenamientos del citoesqueleto de actina y encrespamiento de la membrana. La activación de RAC1 también
induce las vías antiapoptóticas y favorables a la supervivencia de la célula huésped, lo que previene la apoptosis de las células epiteliales
colonizadas y permite que la población de UPEC se expanda.b|La colonización por UPEC de los riñones depende de la expresión de pilosidades
asociadas a la pielonefritis (P), que se unen a los glicolípidos que contienen globosido que recubren el tejido renal. La adhesina P pilus, PapG,
también interactúa con TLR4, reduciendo la expresión del receptor polimérico de inmunoglobulina (PIGR). Esto da como resultado un transporte
deficiente de inmunoglobulina A (IgA) a través del epitelio, modulando así la respuesta inmunitaria de anticuerpos secretores locales y
previniendo la opsonización y eliminación de UPEC.

comunidades (IBC)38,39(RECUADRO 1; HIGO. 3). Después de su se ha observado en múltiples antecedentes de ratones y también
maduración, las bacterias se dispersan del IBC para invadir otras en células uroepiteliales exfoliadas en la orina de pacientes con
células, donde se repite el ciclo del IBC.38–40. La formación de IBC infecciones urinarias agudas, pero no en las células en la orina de
es un mecanismo común para los aislamientos clínicos de UPEC y controles sanos41,42. El proceso de invasión y

274|MAYO 2015 | VOLUMEN 13 www.nature.com/reviews/micro

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos


Globosidos
Glicosilceramidas que contienen
aminoazúcares acetilados y
hexosas simples. Estas
Las moléculas se encuentran en los
riñones.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA
La formación de IBC proporciona a UPEC la capacidad de
sobrevivir a los cuellos de botella estrictos en el tracto urinario,
incluida la expulsión mediada por TLR4, la exfoliación de células
paraguas, la ascensión a los riñones, la micción y la inflamación.
7,43 . UPEC también establece reservorios intracelulares inactivos
(QIR) en las células de transición subyacentes, dentro de los
compartimentos unidos a la membrana enredados en F-actina
(FIG. 3). En contraste con los IBC metabólicamente activos, los QIR
generalmente contienen de 4 a 10 bacterias que no se replican
que pueden permanecer viables durante meses y pueden
reactivarse para servir como semillas que inician una UTI
recurrente7. Se ha propuesto que durante el recambio
uroepitelial, en el que las células inmaduras subyacentes se
diferencian terminalmente en células paraguas, la redistribución
de la actina y tal vez otras señales asociadas podrían
desencadenar la reactivación de la UPEC de las QIR, liberando las
bacterias de nuevo en la luz de la vejiga.44.
A diferencia de la adhesina FimH que se une a manosa de los pili
tipo 1, la adhesina de los pili P, PapG, se uneglobósidosque contienen
glicolípidos que están presentes en los riñones humanos33
(FIG. 3). Además, PapG modula la respuesta inmunitaria de
anticuerpos secretores locales al interactuar con TLR4 para
reducir la expresión del receptor polimérico de inmunoglobulina
(PlGR), lo que altera el transporte de inmunoglobulina A a través
de la lámina propia y las células epiteliales hacia la luz renal.45(
HIGO. 3). Al inhibir el transporte de inmunoglobulina A hacia el
espacio urinario, la UPEC evade un mecanismo protector clave del
huésped, lo que permite el establecimiento de una infección
ascendente45,46.
Es importante destacar que la respuesta innata inicial del huésped
a la colonización e invasión de UPEC no solo dicta el resultado de la
infección original, sino que también es crucial para determinar la
susceptibilidad del huésped a infecciones posteriores.39. Una mayor
susceptibilidad a las infecciones urinarias recurrentes puede ocurrir no
debido a una respuesta deficiente del huésped a la infección por UPEC,
como se acepta comúnmente, sino más bien como resultado de una
respuesta inflamatoria innata dependiente de los linfocitos
desenfrenada a la infección aguda, lo que lleva a una lesión aguda
grave de la mucosa. uroepitelio y la potenciación de infecciones
posteriores39.
Klebsiella pneumoniae.Al igual que la UPEC,K. pneumoniae
utiliza pili tipo 1 para la formación de biopelículas y la
colonización de la vejiga47(TABLA 1). Curiosamente, aunque el
K. pneumoniaeLa adhesina FimH es altamente homóloga a
UPEC FimH, tienen diferentes especificidades de unión.48.
K. pneumoniaeLa heptilmanosa inhibe la formación de
biopelículas mediada por FimH, a diferencia de la inhibición
de UPEC FimH mediada por metilmanosa. Es más,
K. pneumoniaeFimH tiene una adherencia más débil a la
vejiga que UPEC FimH, lo que da como resultado una
K. pneumoniaetítulos en la vejiga del ratón y menos IBC que los
observados para UPEC. A pesar de las propiedades adhesivas
relativamente pobres deK. pneumoniaeFimH en el tracto urinario,
sigue siendo un importante factor de virulencia para
K. pneumoniaedurante la colonización, la formación de biopelículas y
la persistencia tanto en las ITU como en las CAUTI48–50. Además, K.
pneumoniaecodifica muchos otros pili CUP, incluidos los pili tipo 3, que
también juegan un papel importante en la colonización, la formación
de biopelículas y la persistencia durante las UTI y en la formación de
biopelículas durante las CAUTI35,51,52.
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
REV I EWS
Proteus mirabilis.Después del apego inicial,P. mirabilis
produce manosa-resistentesProteo-pili (MR/P), que son pili
CUP que facilitan la formación de biopelículas y la
colonización de la vejiga y los riñones, y son cruciales para la
formación de biopelículas asociadas al catéter6,16,23,53
Otros pili CUP codificados porP. mirabilis
(CUADRO 1; FIG. 4).
incluirP. mirabilis-como fimbrias (PMF), que son
importantes para la colonización de la vejiga y el riñón53,
y fimbrias no aglutinantes (NAF), que pueden adherirse a
las células uroepitelialesin vitro53. sin embargo, elen vivo
Aún no se han establecido los roles mecánicos de los
PMF, NAF y sus receptores.
Además de CUP pili,P. mirabiliscodifica dos
autotransportadores, TaaP (autotransportador de autoaglutinina
trimérica deProteo) y AipA (adhesión e invasión mediada por el
Proteoautotransportador), que son importantes para la infección
de la vejiga y el riñón, respectivamente53. AipA puede adherirse a
líneas celulares de riñón y vejiga humanain vitropero solo se
requiere para la infección renal (y no para la infección de la
vejiga) en ratones. Por el contrario, se requiere TaaP para la
infección de la vejiga por
P. mirabilisen ratones. Es importante destacar que ambos
autotransportadores se unen a proteínas de matriz extracelular.in vitro
: AipA se une preferentemente al colágeno I y TaaP a la laminina, lo
que podría proporcionar una explicación para sus diferentes tropismos
tisulares.
Enterococos.Los enterococos codifican varios factores de
adhesión, incluida la adhesina de colágeno Ace, la proteína de
superficie enterocócica (Esp), el antígeno polisacárido
enterocócico (Epa) y los pili asociados con la endocarditis y la
biopelícula (Ebp).54(TABLA 1). De estos, Ebp pili contribuyen a las
CAUTI54–56y son necesarios para la persistencia durante la
infección55,56. Los estudios clínicos han demostrado que el estrés
mecánico inducido por el cateterismo urinario produce cambios
histológicos e inmunológicos en la vejiga, lo que resulta en una
fuerte respuesta inflamatoria, exfoliación, edema y lesiones en la
mucosa del uroepitelio y los riñones.57,58. Es importante destacar
que un modelo de ratón de CAUTI parece recapitular estos
cambios inmunológicos que son inducidos por el cateterismo
urinario, exhibiendo inflamación inducida por el catéter, daño
uroepitelial severo, exfoliación y la aparición de edema en la
pared de la vejiga, que se exacerba con el aumento del tiempo de
cateterismo.59. Los catéteres urinarios proporcionan una
superficie paraE. faecalisunión y formación de biopelículas, lo que
promueveE. faecalis persistencia en la vejiga y mayor
diseminación a los riñones55(HIGO. 4). Sin embargo,E. faecalisno
puede unirse al material del catéterin vitroy no puede crecer en la
orina60. Esta aparente paradoja se resolvió con el hallazgo de que
el cateterismo urinario induce la liberación de fibrinógeno en la
vejiga como parte de la respuesta inflamatoria; este fibrinógeno
se acumula posteriormente en la vejiga y se deposita sobre el
catéter implantado60
(FIGURAS 2,4). Después del depósito de fibrinógeno, la adhesina Ebp
pilus (EbpA, que contiene un dominio de unión a fibrinógeno N-
terminal) interviene en la colonización del catéter y la formación
de biopelículas durante las CAUTI causadas porE. faecalis60,61(HIGO.
4). Es más,E. faecalispuede usar fibrinógeno para el crecimiento,
mejorando la formación de biopelículas en el catéter60(HIGO. 4).
Esta resolución de la paradoja ha
VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |275
REV I EWS

a neutrófilo
ureasa
P. mirabilis
CO2y aumento del pH y
amoníaco formación de cristales Biopelícula cristalina

Urea

Tejido
Filamentación daño
Catéter
Colonización del uroepitelio
HpmA Exfoliación
pta
Fe Punción
Pilo MR/P
Inflamación,
Células paraguas

Osmótico
apoptosis o Fe presión Fuga
exfoliación
Fe Fe Fe Despolimerización de actina
Fe
recolección de hierro
Daño al tejido
Células de transición

b Proteasa
E. faecalis producción

Fuente de comida

Biopelícula

Deposición de fibrinógeno Ebp pilus

fibrinógeno Acumulación de fibrinógeno

liberar
Células de transición Células paraguas

Uroepitelio inflamado

Figura 4 |Mecanismos de patogenia durante las infecciones del tracto urinario asociadas al catéter. a|Infecciones del tracto
urinario asociadas al catéter (ITUAC) mediadas porProteus mirabilisdependen de la expresión de resistencia a manosaProteo(MR/P) pili
para la unión inicial y para la formación de biopelículas en el catéter y en la vejiga. La producción posterior de ureasa induce la
formación de cristales de calcio y precipitados de fosfato de magnesio y amonio en la orina a través de la hidrólisis de la urea a dióxido
de carbono y amoníaco, lo que resulta en un pH alto. La producción de sustancias poliméricas extracelulares por bacterias adheridas al
catéter atrapa estos cristales, lo que permite la formación de una biopelícula cristalina, que protege a la comunidad del sistema
inmunitario del huésped y de los antibióticos. Además, estas estructuras impiden el correcto drenaje de la orina, lo que provoca reflujo
y promueve la progresión a pielonefritis, septicemia y shock. Finalmente, la producción de las toxinas bacterianas hemolisina (HpmA) y
Proteola aglutinina tóxica (Pta) es importante para la destrucción de tejidos y la diseminación bacteriana a los riñones. HpmA induce la
formación de poros al insertarse en la membrana celular y desestabilizar la célula huésped, provocando daño tisular, exfoliación y
liberación de nutrientes. La Pta perfora la membrana de la célula huésped, provocando una fuga del citosol y provocando estrés
osmótico y despolimerización de los filamentos de actina, comprometiendo así la integridad estructural de la célula. La liberación de
nutrientes a través de estas toxinas también permite que las bacterias eliminen el hierro utilizando sideróforos.b|enterococo faecalis
La patogenia durante las CAUTI depende de la implantación del catéter, lo que provoca inflamación de la vejiga y provoca la liberación,
el depósito en el catéter y la acumulación de fibrinógeno.E. faecalisaprovecha la presencia de fibrinógeno y lo utiliza como fuente de
alimento mediante la producción de proteasas.E. faecalistambién se une al fibrinógeno a través del pilus asociado a la endocarditis y al
biofilm (Ebp), lo que permite la formación de biofilms que protegen a las bacterias contra el sistema inmunitario.

276|MAYO 2015 | VOLUMEN 13 www.nature.com/reviews/micro

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos


lamelopodio
Una proyección de actina del citoesqueleto en
la superficie de una célula. En algunos casos,
estas protuberancias impulsadas por actina
son un factor clave que impulsa la motilidad
celular.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA
sido recapituladoin vitropor la demostración de que
E. faecalisse adhiere a catéteres recubiertos de fibrinógeno y
crece en la orina suplementada con fibrinógeno60.
Otros factores de virulencia
El entorno de la vejiga está limitado en nutrientes; por lo tanto, para
sobrevivir y crecer dentro del tracto urinario, los uropatógenos
producen proteasas y toxinas que dañan el tejido del huésped para
liberar nutrientes, al mismo tiempo que proporcionan un nicho para la
invasión y diseminación bacteriana.(TABLA 1).
Proteasas y toxinas.UPEC secreta altas concentraciones de α-
hemolisina (HlyA), que se oligomeriza e integra en los microdominios
ricos en colesterol en la membrana de la célula huésped en un Ca+
-manera dependiente62,63. Esto da como resultado la formación de
poros en las células paraguas y promueve su lisis, lo que facilita la
adquisición de hierro y nutrientes por parte de las bacterias.(HIGO. 3).
HlyA también desencadena la exfoliación, exponiendo capas más
profundas del uroepitelio para la colonización y promoviendo la
propagación bacteriana a otros huéspedes luego de la expulsión de
células en la orina.62–65(HIGO. 3). Además, HlyA se expresa en gran
medida en los IBC, lo que sugiere que es importante durante esta
etapa de la infección.39,63,66.
UPEC también secreta factor necrosante citotóxico 1 (CNF1),
que afecta la remodelación de actina en la célula huésped a
través de tres pequeñas RHO GTPasas: RAC1, RHOA y control de
división celular 42 (CDC42)67,68. CNF1 ingresa a la célula huésped
en vesículas endocíticas, al unirse a la molécula de adhesión de
células basales del receptor (BCAM; también conocida como LU)69,
y luego activa constitutivamente RHO GTPasas a través de la
desaminación de un residuo de glutamina; esto provoca
reordenamientos del citoesqueleto de actina y alteración de la
membrana, lo que lleva a un aumento de los niveles de
internalización bacteriana67,70. Además, la activación de RAC1-GTP
induce las vías antiapoptóticas y de supervivencia de la célula
huésped (a través de la interacción de la fosfoinositida 3-quinasa
(PI3K), AKT (también conocida como PKB) y el factor nuclear-κB
(NF-κB )); esto evita la apoptosis del uroepitelio colonizado,
facilitando así la supervivencia de la UPEC y protegiendo el nicho
67,71(HIGO. 3).
P. mirabilisproducen dos toxinas, la hemolisina (HpmA)
yProteoaglutinina tóxica (Pta), que está implicada en el daño
tisular y la diseminación a los riñones, iniciando la pielonefritis
aguda16,72. HpmA es un Ca+-citolisina formadora de poros
dependiente que desestabiliza la célula huésped al insertarse en
la membrana celular y causar una Na+salidadieciséis(HIGO. 4). Por el
contrario, la proteasa citotóxica asociada a la superficie Pta es
funcional solo en un pH alcalino, como el inducido por la
actividad deP. mirabilis ureasa73. En el modo de acción propuesto,
la Pta perfora la membrana de la célula huésped, provocando
fugas del citosol, estrés osmótico y despolimerización de los
filamentos de actina; por lo tanto, la integridad estructural de la
célula se ve comprometida, lo que provoca daños en la vejiga y
los riñones.53,73
(FIG. 4). Pta también induce la interacción célula-célula bacteriana a través de
la autoagregación53,73.
P. aeruginosaproduce elastasas, exoenzima S
(ExoS) y la fosfolipasa C hemolítica, todos los cuales se
han implicado en el inicio y la diseminación de la ITU y la
pielonefritis subsiguiente74,75(TABLA 1). La actividad GTPasa
de ExoS regula a la baja los macrófagos
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
REV I EWS
Función RAC1, interfiriendo conlamelopodioformación e inducción
de la formación de volantes de membrana. La actividad ADP-
ribosiltransfeasa de ExoS se dirige a las proteínas de la familia
RHO (proteínas RAS y RalA), lo que afecta la adherencia y la
morfología celular.76. La elastasa induce la destrucción de tejidos
a través de su actividad de proteasa, liberando nutrientes
(incluido el hierro) para el crecimiento bacteriano continuo.77. La
fosfolipasa C es una toxina α que hidroliza la fosfatidilcolina de la
membrana de la célula huésped, comprometiendo la integridad
celular y provocando daños en los órganos.78–80. La expresión de
todos estos factores de virulencia está regulada por el sistema de
detección de quórum.81. La detección de quórum se activa a una
alta densidad celular por la acumulación de pequeñas moléculas
llamadas autoinductores. Cuando se alcanza un nivel umbral de
autoinductores, se unen a proteínas activadoras transcripcionales
y activan la expresión de factores de virulencia.81,82(RECUADRO 1).
ureasa.La ureasa es codificada por varios uropatógenos,
incluidosP. mirabilis53,83,S. saprophyticus84,K.
pneumoniae85yP. aureginosa86, y es importante para la
colonización y la persistencia duranteP. mirabilisy
S. saprophyticusITU83,84(HIGO. 4; TABLA 1). Esta enzima cataliza la
hidrólisis de la urea a dióxido de carbono y amoníaco.87, lo que
resulta en un pH urinario elevado y la producción de cristales de
calcio (apatita) y ammoprecipitados de fosfato de amonio y
magnesio (estruvita) en la orina y en los catéteres53(HIGO. 4). Es
importante destacar que la acumulación de amoníaco se vuelve
tóxica para las células uroepiteliales, lo que induce daño tisular
directo.88. losP. mirabilis La ureasa, una de las ureasas mejor
estudiadas involucradas en las ITU, es un Ni2+metaloenzima
dependiente que es esencial para la colonización de la vejiga y los
riñones y promueve la formación de cálculos23,53,87. losP. mirabilis
la ureasa es inducida por la urea y se expresa constitutivamente
durante el crecimiento en la orina89. Esta ureasa es muy activa,
hidrolizando la urea varias veces más rápido que las producidas
por otras especies, comoprovidencia stuartii,providencia rettgeri,
Proteo vulgarymorganella morganii90. El alto nivel de actividad de
losP. mirabilisLa enzima induce la formación rápida de cristales, y
estos cristales quedan atrapados dentro de los polisacáridos
producidos por las células bacterianas adheridas, formando
biopelículas cristalinas en los catéteres.23,89,91. Las biopelículas
cristalinas proporcionanP. mirabiliscon protección del sistema
inmunitario del huésped y antibióticos88
(CUADRO 1; FIG. 4). Estas estructuras también bloquean el
drenaje de orina de los uréteres, lo que puede provocar
reflujo y promover la progresión a pielonefritis, septicemia y
shock.53.
Barrido de hierro.El entorno de la vejiga está limitado en hierro.
Por lo tanto, para poder crecer en la orina humana, los
uropatógenos utilizan sistemas de sideróforos para el hierro (Fe3+
) recolección de residuos; estos sistemas están compuestos por la
maquinaria de ensamblaje de sideróforos, un sideróforo
responsable de unir el hierro y un receptor de membrana que
internaliza el hierro unido al sideróforo92(TABLA 1).
UPEC produce varios sideróforos93, de los cuales dos
— aerobactina y yersiniabactina — son esenciales en el tracto
urinario93(HIGO. 3). La aerobactina se expresa en gran medida, es
estable a pH bajo y muestra niveles más altos de unión al hierro
VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |277
REV I EWS
que la enterobactina94,95. La yersiniabactina es importante en la
formación de biopelículas en la orina y tiene un papel protector contra
la muerte intracelular por estrés de cobre, ya que secuestra el cobre
derivado del huésped.96.
Numerosos sistemas de sideróforos captadores de hierro son
utilizados por otros uropatógenos:K. pneumoniaeproduce
enterobactina y aerobactina85;P. mirabilisutiliza proteínas
relacionadas con proteobactina y yersiniabactina97; yP.
aeruginosaproduce pioquelina y pioverdina86(TABLA 1). Los
sistemas de sideróforos son objetivos potenciales importantes
para el desarrollo de vacunas98y para diseñar pequeñas
moléculas que interfieren con su función.
Tratamiento de infecciones del tracto urinario
Las infecciones urinarias resultan en cargas económicas
y de salud pública considerables y afectan
sustancialmente la calidad de vida de las personas
afectadas.17. Actualmente, los antibióticos, como el
trimetoprim, el sulfametoxazol, la ciprofloxacina y la
ampicilina, son los tratamientos más recomendados
para las infecciones urinarias4. Sin embargo, las
crecientes tasas de resistencia a los antibióticos y las
altas tasas de recurrencia amenazan con aumentar en
gran medida la carga que estas infecciones comunes
imponen a la sociedad. Idealmente, se establecerán
terapias alternativas que serán recalcitrantes al
desarrollo de resistencia. Se están desarrollando muchos
enfoques prometedores, desde el aprovechamiento de
lo que hemos aprendido sobre la biología básica de la
patogenia de las ITU hasta el objetivo específico de las
vías de virulencia. En teoría, estas terapias antivirulentas
deberían permitirnos neutralizar o "desarmar" de
manera efectiva la capacidad de los patógenos de las ITU
para causar enfermedades, sin alterar la microbiota
intestinal comensal.
A continuación, discutimos los desafíos actuales que han
surgido a partir de la aparición de cepas bacterianas resistentes a
múltiples fármacos y destacamos el progreso que se está
logrando hacia el desarrollo de terapias antivirulentas para las
infecciones urinarias. También discutimos cómo la comprensión
de la evolución de los mecanismos de resistencia bacteriana y su
propagación está proporcionando nuevos enfoques para la
modificación y mejora de las opciones terapéuticas actuales.
Resistencia a múltiples fármacos.Las infecciones urinarias se están
volviendo cada vez más difíciles de tratar debido a la aparición
generalizada de una serie de mecanismos de resistencia a los
antibióticos.3,4,15,99–102(ver Información complementaria S1 (mesa)). De
particular preocupación son los miembros de la familia
Enterobacteriaceae, incluyendoE. coliyK. pneumoniae, que han
adquirido plásmidos que codifican β-lactamasas de espectro extendido
(BLEE). Estos plásmidos propagan rápidamente la resistencia a las
cefalosporinas de tercera generación, así como a otros antibióticos.
15,99–103(RECUADRO 2). Otros miembros de la familia Enterobacteriaceae
producen las β-lactamasas de clase C (enzimas AmpC) que son activas
contra la cefamicina además de las cefalosporinas de tercera
generación, y también son resistentes a los inhibidores de las β-
lactamasas99–102. La expresión de las enzimas AmpC también está
asociada con la resistencia a los carbapenémicos enK. pneumoniae
cepas que carecen de una proteína de membrana externa de 42 kDa
15,99–102(RECUADRO 2).
278|MAYO 2015 | VOLUMEN 13
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
La resistencia a múltiples fármacos también es común entre los
enterococos, ya que son naturalmente resistentes a la trimetoprima, la
clindamicina, las cefalosporinas y las penicilinas.15,101,102.
Recientemente,enterococospp. han desarrollado un alto nivel de
resistencia a los glicopéptidos, incluida la vancomicina, que se
considera una de las últimas líneas de defensa contra los organismos
resistentes a múltiples fármacos. Específicamente, los enterococos
desarrollaron resistencia a los glicopéptidos a través de la expresión de
resistencia de tipo A a vancomicina y teicoplanina.camioneta) genes
que codifican las proteínas de unión a penicilina (PBP) VanA, VanB,
VanD, VanE, VanG y VanL101,102. El mecanismo de resistencia de VanA, la
PBP más común expresada por los enterococos, consiste en
reemplazar el precursor de la pared celular d-alanina-d-alanina con d-
alanina-d-lactosa, lo que reduce efectivamente la afinidad de unión de
la vancomicina.104. La preocupante tendencia hacia una alta
prevalencia de uropatógenos multirresistentes ha estimulado el
desarrollo de medidas de control y opciones de tratamiento
alternativas.
Terapias combinadas.Se están desarrollando nuevos
antimicrobianos que son resistentes a la inactivación por BLEE
para su uso en combinación con nuevas clases de inhibidores de
β-lactamasas, que se dirigen tanto a las β-lactamasas como aK.
pneumoniaecarbapenemasas (KPC)105–107. Estas terapias
combinadas han demostrado ser efectivas in vitrocontra
miembros de la familia Enterobacteriaceae resistentes a los
carbapenémicos. Además, los ensayos clínicos con infecciones
urinarias complicadas revelaron que la ceftazidima, una
cefalosporina de tercera generación activa frente a organismos
grampositivos y gramnegativos, es eficaz frente a bacterias
gramnegativas productoras de BLEE y carbapenemasas cuando
se combina con el inhibidor de la β-lactamasa avibactam.105. Se
necesitan estudios futuros para probar la eficacia de ceftazidima-
avibactam contra patógenos gramnegativos productores de
ESBL, KPC y AmpC durante la infección, ya que la combinación de
fármacos tiene el potencial de ser eficaz contra una amplia gama
de miembros de la familia Enterobacteriaceae resistentes a las
cefalosporinas. Aunque estas combinaciones de antibióticos e
inhibidores son prometedoras, el desarrollo de resistencia a los
inhibidores de la β-lactamasa no está bien caracterizado.105.
Además, la eficacia de las terapias con inhibidores de antibióticos
específicos depende de los patrones de resistencia a los
antimicrobianos codificados por cada patógeno, ya que la
expresión de ciertas combinaciones de BLEE y carbapenemasas
puede proporcionar resistencia a una terapia con inhibidores de
antibióticos.105–107. Por ejemplo, la combinación de BAL30072–
BAL29880–clavulanato (dos antibióticos β-lactámicos y un
inhibidor de β-lactamasa) es eficaz contra muchos miembros de
la familia Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem, peroK.
pneumoniaelas cepas que normalmente producen KPC y SHV
(otro tipo de ESBL), o las enzimas AmpC son resistentes106. Por lo
tanto, es crucial conocer qué mecanismos antibióticos están
disponibles para un uropatógeno específico para determinar un
tratamiento efectivo.
Vacunas dirigidas a la adhesión bacteriana.Dado que la adherencia
tiene un papel clave en casi todos los pasos de la patogenia de la ITU,
una estrategia atractiva para el desarrollo de terapias antivirulentas,
incluidas las vacunas, ha sido atacar los pili CUP. Como regla general,
la vacunación con pili enteros ha sido ineficaz para generar una
respuesta de anticuerpos que pueda
www.nature.com/reviews/micro

Caja 2 |Resistencia antibiótica
Los organismos uropatógenos multirresistentes se están convirtiendo en una amenaza para la salud
pública en expansión, ya que los miembros de la familia Enterobacteriaceae adquieren cada vez más
β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), como cefotaximasas (CTX-Ms) y oxacilinasas (OXA), β-
lactamasas de tipo AmpC y carbapenemasas. .
ESBL
Con origen enKlebsiella pneumoniaeyEscherichia coli, las BLEE ahora prevalecen en toda la familia
Enterobacteriaceae, ya que el uso frecuente de cefalosporinas en el entorno nosocomial y el
transporte de genes que codifican BLEE en elementos transferibles juntos crean un entorno ideal para
la selección de resistencia a los antibióticos.99,102. Las ESBL son β-lactamasas codificadas por plásmidos
o cromosómicas con amplia actividad contra penicilinas y cefalosporinas. Funcionan al dividir el enlace
amida del anillo β-lactámico, inactivando así a los antibióticos β-lactámicos.102. De manera
preocupante, las ESBL están codificadas en plásmidos que normalmente portan otros genes de
resistencia que brindan actividad contra aminoglucósidos, sulfonamidas y quinolonas, lo que hace que
las bacterias que adquieren estos plásmidos sean multirresistentes.101,102.
CTX-Sra.
Los plásmidos que codifican las ESBL CTX-M forman un nuevo filo de plásmido que es filogenéticamente
distinto de otras β-lactamasas codificadas por plásmidos. Los CTX-M son activos contra las penicilinas de
espectro reducido, amplio y extendido, las cefalosporinas clásicas y de espectro extendido y las
monobactámicas.99,102,103. En particular, también confieren un alto nivel de resistencia a la cefotaxima.99,103. Las
CTX-M son las β-lactamasas más frecuentes en los aislamientos asociados a la comunidad y, por lo general, se
codifican en plásmidos con otros genes de resistencia.102. Los CTX-M hidrolizan eficientemente el anillo β-
lactámico a través del ataque nucleofílico de un carbono carbonílico del anillo por una serina conservada en la
β-lactamasa, lo que da como resultado un producto de anillo abierto que es inactivo140.
OXA
Los OXA son ESBL que normalmente están codificados por plásmidos y median la resistencia a la
ampicilina, cefalotina, oxacilina y cloxacilina al hidrolizar los anillos β-lactámicos.99,103. Además, los
OXA se caracterizan por su capacidad de resistir al inhibidor de la β-lactamasa clavulante.103. Hasta
la fecha, se ha demostrado que los OXA se expresan solo enPseudomonas aeruginosa99,103.
enzimas AmpC
Las enzimas AmpC codificadas cromosómicamente hidrolizan las penicilinas, las cefalosporinas de
espectro extendido y de tercera generación y las cefamicinas, y son resistentes a los inhibidores de
la β-lactamasa, incluido el clavulanato.99,102. La expresión de AmpC se induce en respuesta a la
exposición a β-lactámicos, cefamicina y cefalosporinas.
carbapenemasas
Las carbapenemasas son BLEE que confieren la capacidad de inactivar carbapenemas además de
penicilinas y cefalosporinas de espectro extendido99,101,102. Las dos carbapenemasas clínicamente más
relevantes,K. pneumoniae(serina) carbapenemasa (KPC) y metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi (NDM-1),
originadas enK. pneumoniaey se propagó rápidamente por toda la familia Enterobacteriaceae,
creando Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenémicos (CRE)15,99,101,102. La amplia actividad de las
carbapenemasas les confiere resistencia frente a una amplia gama de antibióticos β-lactámicos de
espectro extendido, en particular los carbapenémicos.
proteger contra las ITU. Sin embargo, se ha demostrado que las
vacunas basadas en adhesinas son efectivas para bloquear las
interacciones huésped-patógeno, evitando así el establecimiento
de la enfermedad.108–112. Los experimentos que utilizaron modelos
de ITU en ratones y monos cynomolgus determinaron que la
inmunización con complejos de chaperona-adhesina PapD-PapG
o FimC-FimH protegía contra las ITU108–112. Se demostró que la
eficacia de la vacuna FimC-FimH se debe, en gran parte, a los
anticuerpos que bloquean la función de FimH en la colonización
de la vejiga.110. Además, los anticuerpos anti-FimH no parecen
alterar laE. coli nicho en la microbiota intestinal109. Actualmente
se están desarrollando modificaciones de esta vacuna, con el
objetivo de inducir una mayor estimulación inmunológica108,112.
Por ejemplo, un enfoque ha sido fusionar FimH con la flagelina
FliC para inducir una inflamación aguda más sustancial.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
REV I EWS
respuesta, que funciona a través de la señalización de TLR4 a
través de la vía MYD88112. Un ensayo clínico de Fase I comenzó en
enero de 2014 para evaluar la eficacia de una vacuna FimC-FimH
utilizando un análogo sintético de monofosforil lípido A como
adyuvante.
Además de las adhesinas UPEC, las adhesinas de
P. mirabilisyE. faecalistambién se han utilizado como objetivos de
vacunas60,113. En un modelo de ratón de UTI, la vacunación con el
P. mirabilisLa adhesina de pilus MR/P, MrpH, redujo las cargas
bacterianas en comparación con las de los controles no
vacunados, de forma similar a los resultados observados con
UPEC en los ensayos de la vacuna FimH110,113. Además, una
estrategia vacunal que sea eficaz contraE. faecalisLas CAUTI se
están desarrollando en base a la vacunación con la adhesina Ebp
pilus, EbpA. Esta estrategia indujo títulos elevados de anticuerpos
y redujo la carga bacteriana en un modelo de CAUTI en ratones.60
. En conclusión, las vacunas basadas en adhesinas representan
un área prometedora para el desarrollo de terapias contra
uropatógenos. Por lo tanto, comprender la base molecular de las
interacciones huésped-patógeno es crucial para las estrategias
de desarrollo de vacunas.
Vacunas dirigidas a toxinas y proteasas bacterianas.La toxina
formadora de poros de la UPEC, HlyA, también ha recibido
atención como un posible objetivo de vacuna y se evaluó en un
modelo de pielonefritis en ratones para evaluar la protección
contra el daño renal.114,115. La vacunación con HlyA redujo la
incidencia de cicatrización renal en comparación con los
controles; sin embargo, no protegió contra la colonización UPEC
de los riñones.115. Además, en un modelo de ratón de UTI, la
vacunación con elP. mirabilishemolisina, HpmA, no proporcionó
protección contra la colonización bacteriana116. Sin embargo, la
vacunación con Pta, una proteasa alcalina con efectos tóxicos
para las células epiteliales, mostró resultados prometedores en
un modelo de ratón con ITU, protegiendo contra la ITU superior,
aunque la carga bacteriana en la vejiga no se vio afectada.116. Por
lo tanto, aunque las hemolisinas y las proteasas podrían
proporcionar objetivos vacunales efectivos para prevenir las ITU
superiores, se necesitan estudios adicionales para determinar la
efectividad de estas enzimas como objetivos para las vacunas.
Vacunas dirigidas a los sideróforos.Los sistemas de adquisición de
hierro se han mostrado muy prometedores como objetivos para el
desarrollo de vacunas porque los uropatógenos requieren una fuente
de hierro durante la colonización y la persistencia. Además, se ha
demostrado que los sistemas de adquisición de sideróforos y hemo
aumentan durante la infección experimental, así como en la orina de
mujeres con una ITU.86,94,97,98. Estos parámetros impulsaron el
desarrollo de vacunas basadas en el receptor de captación de
yersiniabactina férrica (FyuA), la proteína de adquisición de hemo
(Hma), el receptor de aerobactina de transporte de captación de hierro
(IutA) y el elemento A sensible al hierro del receptor sideróforo (IreA)98.
La vacunación con FyuA y Hma protegió a los ratones frente a la
pielonefritis98,117, mientras que la vacunación con IutA e IreA redujo la
colonización de la vejiga en ratones, lo que confirma la importancia de
estas proteínas durante la infección98,117. Curiosamente, la protección
diferencial específica de tejido observada con estas cuatro proteínas
sugiere que estos sistemas tienen diferentes roles o perfiles de
expresión en diferentes nichos, incluidos la vejiga o los riñones.
VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |279
REV I EWS
teratogenicidad
La capacidad de un compuesto para
causar malformaciones fetales.
Musculo-tegumentario
Se refiere a la interacción entre
los sistemas muscular y
tegumentario. El sistema
muscular está compuesto por los
músculos esquelético, liso y
cardíaco, mientras que la piel, el
cabello, las uñas y otras
estructuras especializadas
forman el sistema tegumentario.
280|MAYO 2015 | VOLUMEN 13
Vacunaciones con otros sistemas de sideróforos en modelos de
UTI en ratones, incluidos los receptores de hierro FitA y ChuA98, no
protegieron contra la infección y se correlacionaron, en gran medida,
con respuestas humorales específicas de antígeno más bajas durante
la ITU experimental. Estos estudios sugieren que las vacunas eficaces
basadas en sideróforos funcionan en parte al prevenir la absorción de
sideróforos afines, como es el caso de FyuA, Hma, IutA e IreA.98,117,
haciendo de esta un área emocionante de desarrollo terapéutico
contra las infecciones urinarias.
Moléculas pequeñas dirigidas a la ureasa.Se han desarrollado
varios inhibidores de la ureasa como fármacos potenciales para
el tratamiento de la UTI, con resultados variables89. Muchos de
los primeros inhibidores eran activos contra las ureas de varias
especies bacterianas diferentes, incluidasHelicobacter pylori, P.
mirabilisyS. saprophyticus, y muchos de estos inhibidores se
mostraron muy prometedores, ya que tenían bajas
concentraciones inhibidoras y de unión. El inhibidor de la ureasa
mejor caracterizado, el ácido acetohidroxámico (AHA), incluso
tuvo cierto éxito en el tratamiento de las ITU causadas por
organismos productores de ureasa; este inhibidor actúa evitando
la alcalinización de la orina y fue aprobado por la FDA en 1983(
ÁRBITRO. 89). Sin embargo, muchos de estos inhibidores tenían
efectos secundarios graves relacionados con la toxicidad. Por
ejemplo, AHA resultó enteratogenicidad, así como psiconeurológica
ymúsculo-tegumentarioefectos Estudios posteriores demostraron
que los derivados de AHA también tenían propiedades
inhibitorias considerables, pero nuevamente, estos compuestos
tenían propiedades mutagénicas que los convertían en
tratamientos indeseables.89. Otro grupo de inhibidores de la
ureasa, las fosforamiditas, mostraron una potente actividad
contraP. mirabilisureasa y fueron efectivos en un modelo de
ratón de infección. Sin embargo, esta clase de compuestos
mostró baja estabilidad en el pH bajo del jugo gástrico, lo que los
hace poco prácticos.89. Finalmente, los compuestos heterocíclicos
denominados benzimidazoles han atraído mucha atención
porque funcionan como inhibidores de la bomba de protones
que inactivan irreversiblemente los sistemas de ATPasa.118. Estos
compuestos son actualmente el tratamiento estándar para las
úlceras pépticas y la enfermedad por reflujo gastroesofágico.89.
Los benzimidazoles interactúan con la ATPasa de hidrógeno y
potasio gástrica, inactivándolas y limitando efectivamente la
enfermedad.118. Curiosamente, los benzimidazoles también se
unen al metalocentro de la ureasa, bloqueando efectivamente el
sitio activo de la enzima a través del impedimento estérico.89. Los
bencimidazoles también tienen actividad bactericida contra
H. pylori, y esto no está mediado por la inhibición de la ureasa, lo
que indica que estos compuestos tienen un efecto bactericida
más general89,119. Se han logrado grandes avances para identificar
y caracterizar los inhibidores de la ureasa, pero se necesita más
trabajo para llevar estos posibles tratamientos al mercado.
Pequeñas moléculas dirigidas a la adhesión bacteriana.Nuestra
comprensión detallada del ensamblaje del pilus y la unión del receptor
del pilus ha abierto la puerta al desarrollo de dos clases de compuestos
sintéticos pequeños, diseñados racionalmente para inhibir los pili:
manósidos, que inhiben la función del pilus; y pilicidas, que inhiben el
ensamblaje del pilus. Apuntar a la función o ensamblaje del pilus CUP
tiene potencial terapéutico, ya que debería bloquear la colonización, la
invasión y la formación de biopelículas de UPEC, lo que previene la
enfermedad.30,31,120,121.
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
Los pilicidas se desarrollaron originalmente para inhibir
específicamente el ensamblaje de pili UPEC tipo 1. Tienen un
andamio de 2-piridona.28,30,31,120y funcionan seleccionando e
interfiriendo selectivamente con interacciones cruciales entre
acompañantes y ujieres. Se han llevado a cabo más estudios para
investigar su amplio espectro de actividad contra otros CUP pili122.
Un análisis reciente de 35Escherichiaspp. genomas y 132
plásmidos identificaron un total de 458 operones CUP, que
representan 38 tipos distintos de pilus CUP sobre la base de la
filogenia ujier25. un soloEscherichiasp. El genoma puede tener
hasta 16 operones CUP distintos e intactos.25, lo que sugiere que
los compuestos que se dirigen a los pili CUP mediante la
interrupción de su ensamblaje exhibirían potencialmente una
actividad de amplio espectro. Por ejemplo, se descubrió que el
pilicida ec240 interrumpe varios pili asociados con la virulencia,
incluidos los pili tipo 1, los pili P y los pili S, así como la motilidad
flagelar.122. El efecto de ec240 en el transcriptoma y el proteoma
del aislado de cistitisE. coliUTI89 reveló que los genes más
regulados a la baja después del crecimiento en presencia de
ec240 fueron los genes de pilus tipo 1. La expresión de pilus tipo
1 está controlada por la inversión del elemento promotor de
fimbrias tipo 1 (FIMS), que puede oscilar entre las orientaciones
de fase ON y fase OFF. ec240 indujo elFIMSfase OFF y aumentó la
expresión de los reguladores transcripcionales proteína
reguladora del interruptor fimbrial S (SfaB) y proteína reguladora
del pilus P PapB, que se ha demostrado que promueven unaFIMS
orientación de fase OFF122. Por lo tanto, la potencia del pilicida
ec240 se debe en gran medida a su capacidad para inducir una
orientación de fase OFF del promotor del pilus tipo 1, en lugar de
cualquier interferencia con las interacciones chaperona-usher. El
trabajo adicional reveló que otros pilicidas también inhiben la
producción de Dr pili, otro tipo de UPEC CUP pili que se sabe que
son importantes en la pielonefritis en ratones y humanos.30,33.
Además, se ha demostrado que los pilicidas interrumpen la
biogénesis del pilus CUP enK. pneumoniaey también en
Haemophilus influenzae(un hallazgo que tiene implicaciones
importantes para la otitis media)24,29. Por lo tanto, los pilicidas
representan una clase emocionante de moléculas antivirulentas
con el potencial de atacar un amplio espectro de patógenos que
utilizan CUP pili en la unión y el establecimiento de la infección.
Los estudios futuros que utilicen modelos de ratón de UTI y
CAUTI para investigar el papel de CUP pili en infecciones
bacterianas Gram-negativas, así como la eficacia y
biodisponibilidad de los pilicidios como agentes terapéuticos,
revelarán el potencial de esta clase de moléculas.
Los manósidos, que son análogos de los receptores de FimH, se
han desarrollado para unirse a FimH con alta afinidad y bloquear la
unión de FimH a los receptores manosilados.35,121,123–125. Los manósidos
son potentes antagonistas de FimH que ofrecen una oportunidad
terapéutica prometedora para el tratamiento y la prevención de las
infecciones urinarias al interrumpir las interacciones clave entre el
huésped y el patógeno.123–125. Los estudios en modelos de ratón han
demostrado el potencial de los manósidos como estrategias
terapéuticas novedosas contra las infecciones urinarias: los manósidos
están biodisponibles por vía oral; son terapias potentes y de acción
rápida en el tratamiento y prevención de las ITU; funcionan
previniendo la colonización e invasión de la vejiga; son efectivos contra
UPEC multirresistentes; potencian la eficacia de los antibióticos; y son
efectivos contra ITU y CAUTI establecidas35.121.124.125.
www.nature.com/reviews/micro
 REV I EWS

Curiosamente, la adhesina FimH experimenta un cambio
estructural sustancial durante el tránsito a través del poro usher,
de modo que el dominio de lectina que se une al receptor se
dobla aproximadamente 37° con respecto al dominio de pilina.
Por lo tanto, FimH adopta una conformación alargada antes del
transporte a través del poro ujier.32,126, mientras que el dominio
de la lectina oscila más cerca del dominio de la pilina después del
transporte32. Las dos formas del dominio de lectina tienen
implicaciones importantes para la unión y la patogenia: la
conformación alargada se une a la manosa con una afinidad
significativamente mayor que la forma compacta126. Se ha
demostrado que los residuos que controlan estas transiciones
conformacionales están bajo selección positiva, y posteriormente
se han identificado alelos patoadaptativos de FimH.126–128. Por lo
tanto, ahora entendemos cómo las interacciones proteína-
proteína y la unión del ligando pueden regular un equilibrio
conformacional dinámico en el dominio de unión al receptor de
FimH, y esto está revelando conocimientos inesperados sobre la
patogénesis de la ITU y potenciando el desarrollo de manósidos.
Este desciframiento de la dinámica de cómo la alosteria gobierna
el ensamblaje y la función del pilus CUP está proporcionando
información valiosa sobre el ensamblaje de proteínas
macromoleculares y la virulencia en patógenos Gram-negativos y
está generando nuevas formas de pensar sobre el desarrollo de
fármacos.
panorama
Las infecciones urinarias son algunas de las infecciones bacterianas más
comunes, lo que resulta en miles de millones de dólares en costos de
atención médica anualmente1. Tanto los numerosos uropatógenos, que
codifican una amplia gama de factores de virulencia, como la propagación de
la resistencia a los antimicrobianos amenazan la única opción de tratamiento
eficaz disponible: los antibióticos.15,17. Además, las altas tasas de infecciones
urinarias recurrentes sugieren que los antibióticos no son una terapia eficaz
para todas las infecciones urinarias. Estudios intensivos han sentado las
bases para la realización de estudios traslacionales.
investigación que pueda identificar los mecanismos esenciales de
virulencia y proporcionar evidencia para guiar el desarrollo de
tratamientos y profilácticos para las ITU que estén optimizados
contra los uropatógenos y que no alteren la microflora normal. La
identificación de los determinantes de virulencia, específicamente
aquellos que son esenciales para la unión inicial, incluidas las
adhesinas, y para el posterior establecimiento de la enfermedad,
incluidos los sideróforos y la ureasa, ha permitido el desarrollo de
terapias dirigidas que neutralizan eficazmente las bacterias
patógenas y previenen enfermedades en modelos animales. . Al
dirigirse a los pasos iniciales de la infección, ya sea a través de
compuestos químicos, como manósidos y pilicidas, o mediante la
vacunación con adhesinas o receptores de sideróforos, estas
terapias tienen como objetivo evitar que los uropatógenos se
afiancen en el tracto urinario.
Aunque se han logrado grandes avances en el desarrollo de
nuevas estrategias que algún día podrían ser valiosas en el
tratamiento y la prevención de las infecciones urinarias, se
necesita más trabajo. Aunque la vacuna FimH se encuentra en
ensayos clínicos de Fase I, muchas de las otras terapias
potenciales, incluidos los manósidos, los pilicidios y las vacunas
contra los sideróforos, las toxinas y los pili, aún se encuentran en
las etapas preclínicas de desarrollo y se han probado solo en
modelos animales. Es importante considerar el impacto de estas
estrategias en la microbiota endógena. Por ejemplo, aunque no
se espera que estas terapias antivirulentas afecten en gran
medida a la microbiota (ya que los miembros de la familia
Enterobacteriaceae constituyen solo una pequeña porción de la
flora intestinal), hasta ahora solo se ha demostrado que la vacuna
FimH no tiene efecto sobre la composición normal de la
microbiota intestinal109.
Finalmente, se debe hacer un esfuerzo sustancial para establecer
futuros ensayos clínicos, que serán esenciales para traducir estas
nuevas terapias antivirulentas en nuevos tratamientos que reduzcan el
sufrimiento asociado con las infecciones urinarias.

1. Stamm, WE & Norrby, SR Infecciones del tracto urinario:
panorama de la enfermedad y desafíos.J. infectar. Dis.183
(Suplemento 1), S1–S4 (2001).
2. Schappert, SM & Rechtsteiner, EA Estimaciones de
utilización de atención médica ambulatoria para 2007.
Estadística de Salud Vital.13, 1–38 (2011).
3. Foxman, B. Síndromes de infección del tracto urinario:
ocurrencia, recurrencia, bacteriología, factores de riesgo y
carga de la enfermedad.Infectar. Dis. clin. am del norte28, 1–
13 (2014).
Este artículo presenta la información más reciente
sobre las ITU y su impacto socioeconómico.
4. Foxman, B. La epidemiología de la infección del tracto
urinario.Naturaleza Rev. Urol.7, 653–660 (2010).
5. Hooton, TM Infección del tracto urinario sin
complicaciones.Nuevo ingl. J.Med.366, 1028–1037
(2012).
6. Nielubowicz, GR & Mobley, HL Interacciones huésped-
patógeno en la infección del tracto urinario.Naturaleza
Rev. Urol.7, 430–441 (2010).
Esta revisión compara las estrategias utilizadas por dos
importantes uropatógenos,E. coliyP. mirabilis, la
respuesta del huésped a cada patógeno y los
tratamientos y terapias actuales para prevenir las ITU.
7. Hannan, TJet al.Puntos de control huésped-patógeno y
cuellos de botella de la población en uropatógenos
persistentes e intracelularesEscherichia coliInfección de
vejiga. FEMS Microbiol. Rvdo.36, 616–648 (2012).
8. Lichtenberger, P. & Hooton, TM Infecciones complicadas del
tracto urinario.actual Infectar. Dis. Reps.10, 499–504 (2008).
9. Levison, ME & Kaye, D. Tratamiento de infecciones complicadas
del tracto urinario con énfasis en uropatógenos gramnegativos
resistentes a los medicamentos.actual Infectar. Dis. Reps.15, 109–
115 (2013).
10Lo, E.et al.Estrategias para prevenir infecciones del tracto
urinario asociadas a catéter en hospitales de agudos:
actualización 2014.Infectar. Hospital de Control. Epidemiol.35
, 464–479 (2014).
11Chenoweth, CE, Gould, CV & Saint, S. Diagnóstico, manejo y
prevención de infecciones del tracto urinario asociadas al
catéter.Infectar. Dis. clin. am del norte28, 105–119 (2014).
12Kline, KA, Schwartz, DJ, Lewis, WG, Hultgren, SJ & Lewis,
AL Activación y supresión inmunitarias por el grupo B
Estreptococoen un modelo murino de infección del
tracto urinario.Infectar. inmune79, 3588–3595 (2011).
13Ronald, A. La etiología de la infección del tracto urinario:
patógenos tradicionales y emergentes.Soy. J.Med.113
(Suplemento 1A), 14S–19S (2002).
14Fisher, JF, Kavanagh, K., Sobel, JD, Kauffman, CA y
Newman, CAcándidainfección del tracto urinario:
patogenia.clin. Infectar. Dis.52 (Suplemento 6),
S437–S451 (2011).
15.Chen, YH, Ko, WC & Hsueh, PR Problemas de resistencia
emergentes y perspectivas futuras en farmacoterapia para
infecciones complicadas del tracto urinario.Opinión de
experto. Farmacéutico.14, 587–596 (2013).
Este documento destaca la resistencia emergente entre los
patógenos bacterianos, los problemas a los que nos enfrentamos
al combatir estas bacterias resistentes y los posibles agentes
eficaces para el tratamiento de las infecciones urinarias causadas
por patógenos multirresistentes.
dieciséis.Jacobsen, SM, Stickler, DJ, Mobley, HL & Shirtliff,
ME Infecciones complicadas del tracto urinario
asociadas al catéter debido aEscherichia coliy
Proteus mirabilis.clin. Microbiol. Rvdo.21, 26–59
(2008).
17Kostakioti, M., Hultgren, SJ & Hadjifrangiskou, M. Modelo
molecular de uropatógenosEscherichia coli la virulencia
proporciona pistas sobre el desarrollo de terapias
antivirulencia.Virulencia3, 592–594 (2012).
18Subashchandranose, S.et al.Inducción específica del huésped de
Escherichia coligenes de fitness durante la infección del tracto
urinario humano.proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU 111,18327–
18332 (2014).
19Khandelwal, P., Abraham, SN & Apodaca, G. Biología celular
y fisiología del uroepitelio.Soy. J. Physiol. Fisiol renal.297,
F1477–F1501 (2009).
20Lee, G. Uroplakins en el tracto urinario inferior.En t.
Neurourol.j15, 4–12 (2011).
21Eto, DS, Jones, TA, Sundsbak, JL & Mulvey, MA Invasión de
células huésped mediada por integrinas por
uropatógenos piliados de tipo 1Escherichia coli.Patog
de PLoS.3, e100 (2007).
22Niveditha, S., Pramodhini, S., Umadevi, S., Kumar, S. &
Stephen, S. El aislamiento y la formación de biopelículas
de uropatógenos en pacientes con catéter
infecciones del tracto urinario (ITU) asociadas.J. Clin.
Diagnóstico Res.6, 1478–1482 (2012).
23Jacobsen, SM y Shirtliff, Estados UnidosProteus mirabilis
biopelículas e infecciones del tracto urinario asociadas al
catéter.Virulencia2, 460–465 (2011).
Este documento describe brevemente los pasos deP. mirabilis
formación de biopelículas cristalinas durante las CAUTI.
24Kline, KA, Dodson, KW, Caparon, MG & Hultgren, SJ Una
historia de dos pili: ensamblaje y función de pili en
bacterias.Tendencias Microbiol.18, 224–232 (2010).
25Wurpel, DJ, Beatson, SA, Totsika, M., Petty, NK & Schembri,
MA Fimbrias de chaperón-ujier de Escherichia coli.Más
uno8, e52835 (2013).

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |281

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

REV I EWS
26Waksman, G. & Hultgren, SJ Biología estructural de la vía
chaperona-usher de la biogénesis del pilus. Nature
Rev. Microbiol.7, 765–774 (2009). Esta revisión
presenta la comprensión más actual y profunda de
cómo se ensamblan los pili a través de la vía
chaperona-ujier.
27Vallet, I., Olson, JW, Lory, S., Lazdunski, A. & Filloux, A. Los
caminos de chaperona/ujier de Pseudomonas aeruginosa:
identificación de grupos de genes fimbriales (taza) y su
participación en la formación de biopelículas.proc. Academia
Nacional. ciencia EE.UU98, 6911–6916 (2001).
28Chorel, E.et al.Mapeo del efecto antivirulencia de los pilicidas en
Escherichia coli, un estudio completo de estructura y
actividad.Bioorg. Medicina. química20, 3128–3142 (2012).
29Thanassi, DG, Saulino, ET & Hultgren, SJ La vía chaperona/
usher: una importante rama terminal de la vía secretora
general.actual Opinión Microbiol. 1, 223–231 (1998).
30Piatek, R.et al.Los pilicidas inhiben la biogénesis asistida
por ujier/acompañante FGL de la fimbria Dr.
poliadhesina de uropatógenosEscherichia coli.BMC
Microbiol.13, 131 (2013).
Este documento proporciona una breve descripción de dos vías
similares de ensamblaje del pilus CUP y muestra que los
compuestos antivirulentos (pilicidas) que se diseñaron
originalmente para atacar específicamente una vía tienen una
actividad de amplio espectro contra ambas vías del pilus CUP en
E. coli.
31Diablos, HTet al.Síntesis y evaluación biológica del 2-
amino-3-acil-tetrahidrobenzotiofeno
derivados; Agentes antibacterianos con actividad
antivirulenta.org. Biomol. química12, 1942-1956
(2014).
32.Geibel, S., Procko, E., Hultgren, SJ, Baker, D. y Waksman, G.
Base estructural y energética del transporte de
proteínas plegadas por el ujier de FimD.Naturaleza496,
243–246 (2013).
33.Wright, KJ & Hultgren, SJ Fibras pegajosas y
uropatogénesis: adhesinas bacterianas en el tracto
urinario.Futuro Microbiol.1, 75–87 (2006).
34.Hadjifrangiskou, M.et al.La mutagénesis de transposones
identifica uropatógenosEscherichia colifactores del
biofilm.J. Bacteriol.194, 6195–6205 (2012).
35.Guitón, PSet al.La terapia combinatoria de moléculas
pequeñas previene la infección uropatógena.Escherichia
coli Infecciones del tracto urinario asociadas al catéter en
ratones. Antimicrobiano Agentes Quimiotera.56, 4738–
4745 (2012).
36.Martinez, JJ & Hultgren, SJ Requerimiento de Rhofamily
GTPasas en la invasión de uropatógenos piliados tipo 1
Escherichia coli.Célula. Microbiol.4, 19–28 (2002).
37.canción, j.et al.Expulsión de bacterias mediada por TLR4 de
células epiteliales vesicales infectadas.proc. Academia
Nacional. ciencia EE.UU106, 14966–14971 (2009).
38.Anderson, G.G.et al.Vainas de biopelículas bacterianas
intracelulares en infecciones del tracto urinario.Ciencias301
, 105–107 (2003).
Este es el primer artículo que describe el ciclo
intracelular de un uropatógeno y su importancia para la
persistencia.
39.Hannan, TJ, Mysorekar, IU, Hung, CS, Isaacson-Schmid, ML
y Hultgren, SJ Grave temprano
respuestas inflamatorias a uropatógenosE. coli
predisponer a infecciones crónicas y recurrentes del
tracto urinario.Patog de PLoS.6, e1001042 (2010).
40Kostakioti, M., Hadjifrangiskou, M. & Hultgren, SJ Biopelículas
bacterianas: desarrollo, dispersión y estrategias terapéuticas
en los albores de la era posantibióticos.Harb de primavera fría.
Perspectiva. Medicina.3, a010306 (2013).
Esta revisión detalla la importancia de la formación de
biopelículas para la supervivencia y persistencia de
diferentes patógenos y la amenaza que representa en
entornos clínicos. Además, analiza nuevas estrategias
alternativas para la prevención de la formación de
biopelículas.
41.Rosen, DA, Hooton, TM, Stamm, WE, Humphrey, PA &
Hultgren, SJ Detección de comunidades bacterianas
intracelulares en infecciones del tracto urinario
humano.PLoS Med.4, e329 (2007).
42.Robino, l.et al.Bacterias intracelulares en la patogenia de
Escherichia coliinfección del tracto urinario en niños.clin.
Infectar. Dis.59, e158–e164 (2014).
43.Schwartz, DJ, Chen, SL, Hultgren, SJ & Seed, PC Dinámica de
población y distribución de nichos de uropatógenos
Escherichia colidurante la infección aguda y crónica del
tracto urinario.Infectar. inmune79, 4250–4259 (2011).
282|MAYO 2015 | VOLUMEN 13
44.Blango, MG, Ott, EM, Erman, A., Veranic, P. & Mulvey, MA
Resurgimiento forzado y focalización de uropatógenos
intracelularesEscherichia coliembalses Más uno9, e93327
(2014).
45.Arroz, JCet al.pielonefríticoEscherichia coli la expresión de
fimbrias P disminuye la respuesta inmunitaria del riñón de
ratón.Mermelada. Soc. nefrol.dieciséis, 3583–3591 (2005).
46.Ashkar, AA, Mossman, KL, Coombes, BK, Gyles, CL y
Mackenzie, R. La adhesina FimH de las fimbrias tipo 1
es un potente inductor de respuestas antimicrobianas
innatas que requieren TLR4 y señalización de interferón
tipo 1.Patog de PLoS.4, e1000233 (2008).
47.Gerlach, GF, Clegg, S. & Allen, BL Identificación y
caracterización de los genes que codifican las adhesinas
fimbriales tipo 3 y tipo 1 deKlebsiella pneumoniae.J.
Bacteriol.171, 1262-1270 (1989).
48.Stahlhut, SGet al.Análisis comparativo de estructura-
función de adhesinas FimH específicas de manosa de
Klebsiella pneumoniaeyEscherichia coli.
J. Bacteriol.191, 6592–6601 (2009).
49.Rosen, DAet al.Variaciones moleculares enKlebsiella
pneumoniaeyEscherichia coliFimH afecta la función y la
patogénesis en el tracto urinario.Infectar. inmune 76,
3346–3356 (2008).
50Rosen, DAet al.Utilización de una vía de la comunidad
bacteriana intracelular enKlebsiella pneumoniae
infección del tracto urinario y los efectos de FimK en la
expresión de pilus tipo 1.Infectar. inmune76, 3337–
3345 (2008).
51.Murphy, CN, Mortensen, MS, Krogfelt, KA y Clegg, S. Papel
deKlebsiella pneumoniaefimbrias tipo 1 y tipo 3 en
tubos de silicona colonizadores implantados en las
vejigas de ratones como modelo de infecciones del
tracto urinario asociadas al catéter.Infectar. inmune81,
3009–3017 (2013).
52.Struve, C., Bojer, M. & Krogfelt, KA Caracterización de
Klebsiella pneumoniaefimbrias tipo 1 por detección de
variación de fase durante la colonización e infección e
impacto en la virulencia.Infectar. inmune76, 4055–4065
(2008).
53.Armbruster, CE & Mobley, HL Fusionando mitología y
morfología: el estilo de vida multifacético deProteus
mirabilis.Nature Rev. Microbiol.10, 743–754 (2012).
54.Arias, CA & Murray, BE El surgimiento de la enterococo:
más allá de la resistencia a la vancomicina.Nature Rev.
Microbiol.10, 266–278 (2012).
Esta es una revisión exhaustiva de la epidemiología, la
patogenia y el mecanismo de resistencia a los
antimicrobianos deenterococospp. Esta revisión también
describe cómoenterococospp. se están convirtiendo en un
problema nosocomial desafiante.
55.Guiton, PS, Hung, CS, Hancock, LE, Caparon, MG & Hultgren, SJ
Formación de biopelículas enterocócicas y virulencia en un
modelo murino optimizado de infecciones del tracto urinario
asociadas a cuerpos extraños. Infectar. inmune78, 4166–4175
(2010).
56.Nielsen, HVet al.El motivo del sitio de adhesión dependiente de
iones metálicos delenterococo faecalisEbpA pilin media la
función del pilus en la infección del tracto urinario asociada al
catéter. mBio3, e00177-12 (2012).
57.Goble, NM, Clarke, T. & Hammonds, JC Cambios
histológicos en la vejiga urinaria secundarios al
cateterismo uretral.Hermano J. Urol.63, 354–357 (1989).
58.Glahn, BE Influencia de las condiciones de drenaje en el daño
de la mucosa de la vejiga por catéteres permanentes. I.
Estudio de presiones.Escanear. J. Urol. nefrol.22, 87–92
(1988).
59.Guiton, PS, Hannan, TJ, Ford, B., Caparon, MG y Hultgren, SJ
enterococo faecalissupera la inflamación mediada por
cuerpos extraños para establecer infecciones del tracto
urinario.Infectar. inmune81, 329–339 (2013).
60Flores-Mireles, AL, Pinkner, JS, Caparon, MG & Hultgren, SJ Los
anticuerpos de la vacuna EbpA bloquean la unión de
enterococo faecalisal fibrinógeno para prevenir la infección
vesical asociada al catéter en ratones.ciencia Traducir.
Medicina.6, 254ra127 (2014).
Este es el primer estudio que disecciona el mecanismo de
E. faecalisinfección durante una CAUTI; este trabajo
condujo al desarrollo de una vacuna que previene la
infección en un modelo de ratón de CAUTI.
61.Nielsen, HVet al.Residuos de pilina y sortasa críticos para
el pilus asociado a endocarditis y biopelícula
biogénesis enenterococo faecalis.J. Bacteriol.195, 4484–
4495 (2013).
62.Dhakal, BK & Mulvey, MA La toxina α-hemolisina formadora de poros
UPEC desencadena la proteolisis de las proteínas del huésped para
interrumpir las vías de adhesión celular, inflamatorias y de
supervivencia.Microbio huésped celular11, 58–69 (2012).
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
63.Nagamatsu, K.et al.Desregulación deEscherichia coli La expresión
de α-hemolisina altera el curso de la infección urinaria aguda y
persistente.proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU112, E871–
E880 (2015).
64.Mulvey, MAet al.Inducción y evasión de las defensas del
huésped por uropatógenos piliados tipo 1Escherichia
coli.Ciencias282, 1494–1497 (1998).
sesenta y cinco.Justice, SS & Hunstad, DA UPEC hemolisina: algo más
que para hacer agujeros.Microbio huésped celular11, 4–5
(2012).
66.Hannan, TJet al. LeuXdependiente de ARNt y
- mecanismos independientes deEscherichia coli
patogenia de la cistitis aguda.mol. Microbiol.67,
116–128 (2008).
67.Garcia, TA, Ventura, CL, Smith, MA, Merrell, DS & O'Brien,
AD Factor necrosante citotóxico 1 y hemolisina de
uropatógenos Escherichia coliprovocar diferentes
respuestas del huésped en la vejiga murina.Infectar.
inmune81, 99–109 (2013).
68.Landraud, L.et al. E. coliToxina CNF1: un sistema dos en uno
para la invasión de células huésped.En t. J.Med. Microbiol.
293, 513–518 (2004).
69.Piteau, M.et al.La glicoproteína de adhesión Lu/BCAM es
un receptor paraEscherichia colifactor necrosante
citotóxico 1 (CNF1).Patog de PLoS.10, e1003884 (2014).
70.doy, a.et al.CNF1 explota la maquinaria de ubiquitina-proteasoma
para restringir la activación de Rho GTPase para
invasión de células huésped bacterianas.Célula111, 553–564
(2002).
71.Miraglia, AGet al.El factor necrosante citotóxico 1 previene
la apoptosis a través de la vía de la quinasa Akt/IκB:
papel del factor nuclear-κB y Bcl-2.mol. Biol. Célula18,
2735–2744 (2007).
72.Cestari, SEet al.Detección molecular de HpmA y HlyA
hemolisina de uropatógenosProteus mirabilis. actual
Microbiol.67, 703–707 (2013).
73.Alamuri, P. & Mobley, HL Un nuevo autotransportador de
uropatógenosProteus mirabilises a la vez una citotoxina
y una aglutinina.mol. Microbiol.68, 997–1017 (2008).
74.Mittal, R., Khandwaha, RK, Gupta, V., Mittal, PK y Harjai, K.
Caracteres fenotípicos de aislados urinarios de
Pseudomonas aeruginosay su asociación con la
colonización renal de ratón.Indio J. Med. Res.123, 67–72
(2006).
75.Mittal, R., Sharma, S., Chhibber, S. & Harjai, K. Iron dicta la
virulencia dePseudomonas aeruginosaen infecciones
del tracto urinario.J. Biomédica. ciencia15, 731–741
(2008).
76.Rocha, CL, Coburn, J., Rucks, EA & Olson, JC
Caracterización dePseudomonas aeruginosa
exoenzima S como enzima bifuncional en
macrófagos J774A.1.Infectar. inmune71, 5296–5305
(2003).
77.Cathcart, GRet al.Nuevos inhibidores de la Pseudomonas
aeruginosafactor de virulencia LasB: un enfoque terapéutico
potencial para la atenuación de los mecanismos de virulencia
en la infección por pseudomonas. Antimicrobiano Agentes
Quimiotera.55, 2670–2678 (2011).
78.Meyers, DJet al. En vivoyin vitrotoxicidad de la
fosfolipasa C dePseudomonas aeruginosa. Toxicón
30, 161-169 (1992).
79.Wargo, MJet al.La inhibición de la fosfolipasa C hemolítica
protege la función pulmonar durantePseudomonas
aeruginosainfección.Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med. 184,
345–354 (2011).
80.Berka, RM & Vasil, ML Fosfolipasa C (hemolisina
termolábil) dePseudomonas aeruginosa: purificación
y caracterización preliminar.
J. Bacteriol.152, 239–245 (1982).
81.Senturk, S., Ulusoy, S., Bosgelmez-Tinaz, G. & Yagci, A.
Quorum sensing and virulence of Pseudomonas
aeruginosadurante las infecciones del tracto urinario.
J. infectar. desarrollo Pruebas6, 501–507 (2012).
82.Mittal, R., Aggarwal, S., Sharma, S., Chhibber, S. y Harjai, K.
Infecciones del tracto urinario causadas por
Pseudomonas aeruginosa: una mini reseña.J.
infectar. publ. Salud2, 101–111 (2009).
83.Li, X.et al.visualización deProteus mirabilisdentro de la matriz
de cálculos vesicales inducidos por ureasa durante una
infección experimental del tracto urinario.Infectar. inmune
70, 389–394 (2002).
84.Gatermann, S., John, J. y Marre, R.Staphylococcus
saprophyticusureasa: caracterización y contribución a
la uropatogenicidad en la infección del tracto urinario
no obstruida de ratas.Infectar. inmune57, 110–116
(1989).
www.nature.com/reviews/micro

85.Podschun, R. y Ullmann, U.Klebsiellaspp. como patógenos
nosocomiales: epidemiología, taxonomía, métodos de
tipificación y factores de patogenicidad.clin. Microbiol.
Rvdo.11, 589–603 (1998).
86.Visca, p.et al.Determinantes de virulencia enPseudomonas
aeruginosacepas de infecciones del tracto urinario.
Epidemiol. Infectar.108, 323–336 (1992).
87.Griffith, DP, Musher, DM e Itin, C. Ureasa. La principal
causa de cálculos urinarios inducidos por infección.
Invertir. Urol.13, 346–350 (1976).
88.Coker, C., Poore, CA, Li, X. y Mobley, HL Patogénesis de
Proteus mirabilisinfección del tracto urinario.Los
microbios infectan.2, 1497-1505 (2000).
89.Kosikowska, P. & Berlicki, L. Inhibidores de la ureasa como fármacos
potenciales para las infecciones del tracto urinario y gástrico: una
revisión de patentes.Opinión de experto. El r. Palmadita.21, 945–957
(2011).
90.Jones, BD & Mobley, HL Diversidad genética y bioquímica
de ureasas deProteo,Providencia, y Morganellaespecies
aisladas de infección del tracto urinario.Infectar.
inmune55, 2198–2203 (1987).
91.Stickler, DJ Complicaciones clínicas de los catéteres
urinarios causadas por biopelículas cristalinas: hay
que hacer algo.J. Pasante. Medicina.276, 120–129
(2014).
92.Caza, M. & Kronstad, JW Mecanismos compartidos y distintos de
adquisición de hierro por patógenos bacterianos y fúngicos de
humanos.Frente. Célula. Infectar. Microbiol.3, 80 (2013).
93.Garcia, EC, Brumbaugh, AR & Mobley, HL Redundancia y
especificidad deEscherichia colisistemas de adquisición de
hierro durante la infección del tracto urinario. Infectar.
inmune79, 1225–1235 (2011).
94.vatios, REet al.Contribución de los sistemas de sideróforos al
crecimiento y colonización del tracto urinario de
bacteriuria asintomáticaEscherichia coli.Infectar.
inmune80, 333–344 (2012).
95.Valdebenito, M., Crumbliss, AL, Winkelmann, G. & Hantke,
K. Los factores ambientales influyen en la producción
de enterobactina, salmoquelina, aerobactina y
yersiniabactina enEscherichia colicepa Nissle 1917.En t.
J.Med. Microbiol.296, 513–520 (2006).
96.Chaturvedi, KS, Hung, CS, Crowley, JR, Stapleton, AE y
Henderson, JP El sideróforo yersiniabactina se une al
cobre para proteger a los patógenos durante la
infección.Química de la naturaleza. Biol.8, 731–736
(2012).
97.Himpsl, Dakota del Suret al.La proteobactina y un sideróforo relacionado
con la yersiniabactina median la adquisición de hierro en
Proteus mirabilis.mol. Microbiol.78, 138–157
(2010).
98.Brumbaugh, AR, Smith, SN y Mobley, HL La inmunización
con el receptor de yersiniabactina, FyuA, protege contra
la pielonefritis en un modelo murino de infección del
tracto urinario.Infectar. inmune81, 3309–3316 (2013).
Esta investigación utiliza datos de análisis genómicos,
proteómicos y metabólicos para identificar objetivos de
vacunas enE. coli.,todos los cuales están involucrados en la
adquisición de hierro. La vacunación con varios receptores de
hierro durante infecciones urinarias experimentales en
ratones reveló que estos factores eran un objetivo eficaz para
el desarrollo de vacunas.
99Paterson, DL Resistencia en bacterias Gram-negativas:
Enterobacteriaceae.Soy. J. infectar. Control34, T20–T28
(2006).
100.Garau, J. Otros antimicrobianos de interés en la era de las β-
lactamasas de espectro extendido: fosfomicina,
nitrofurantoína y tigeciclina.clin. Microbiol. Infectar. 14,
198–202 (2008).
101.Pendleton, JN, Gorman, SP & Gilmore, BF Relevancia clínica
de los patógenos ESKAPE.Experto Rev. Anti Infect. El r.11,
297–308 (2013).
102.Gupta, K. & Bhadelia, N. Manejo de infecciones del tracto
urinario por organismos multirresistentes.Infectar. Dis.
clin. am del norte28, 49–59 (2014).
103.Bradford, PA Betalactamasas de espectro extendido en el
siglo XXI: caracterización, epidemiología y detección de
esta importante amenaza de resistencia.clin. Microbiol.
Rvdo.14, 933–951 (2001).
104.Courvalin, P. Resistencia a la vancomicina en cocos grampositivos.clin.
Infectar. Dis.42(Suplemento 1), T25–T34 (2006).
105.Zhanel, GGet al.Ceftazidima-avibactam: una nueva
combinación de inhibidores de cefalosporina/β-
lactamasa. drogas73, 159–177 (2013).
106.Livermore, DM & Mushtaq, S. Actividad de biapenem
(RPX2003) combinado con el inhibidor de boronato β-
lactamasa RPX7009 contra Enterobacteriaceae
resistentes a carbapenem.J. Antimicrobiano.
Quimioterapia.68, 1825–1831 (2013).
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |MICROBIOLOGÍA
107.Mushtaq, S., Woodford, N., Hope, R., Adkin, R. &
Livermore, DM Actividad de BAL30072 solo o
combinado con inhibidores de β-lactamasa o con
meropenem contra carbapenem resistente
Enterobacteriaceae y no fermentadores.J.
Antimicrobiano. Quimioterapia.68, 1601–1608 (2013).
108.Asadi Karam, MR, Oloomi, M., Mahdavi, M., Habibi, M. &
Bouzari, S. La vacunación con FimH recombinante
fusionado con flagelina mejora la inmunidad celular y
humoral contra la infección del tracto urinario en
ratones.Vacuna31, 1210–1216 (2013).
109.Langerman, S.et al.La vacunación con adhesina FimH
protege a los monos cynomolgus de la colonización y
la infección por uropatógenos.Escherichia coli.J.
infectar. Dis.181, 774–778 (2000).
110.Langerman, S.et al.Prevención de la mucosa
Escherichia coliinfección por vacunación sistémica
basada en adhesina FimH.Ciencias276, 607–611
(1997).
Este estudio fundamental muestra que el bloqueo de la interacción
entre la adhesina bacteriana y el receptor del huésped a través de la
vacunación puede prevenir las infecciones urinarias en ratones.
111.Roberts, JAet al.Respuestas de anticuerpos y protección
contra la pielonefritis después de la vacunación con
Escherichia coliProteína PapDG.J. Urol. 171, 1682-1685
(2004).
112.Savar, Nueva Zelandaet al. en silicoyen vivoestudios de formas
truncadas de flagelina (FliC) de enteroagregativo Escherichia
colifusionado con FimH de uropatógeno Escherichia colicomo
candidato vacunal contra las infecciones del tracto urinario.J.
Biotecnología.175, 31–37 (2014).
113.Li, X.et al.Uso de la fusión traduccional del dominio de unión a
adhesina fimbrial MrpH con el dominio A2 de la toxina del
cólera, coexpresado con la subunidad B de la toxina del
cólera, como vacuna intranasal para prevenir la infección
experimental del tracto urinario porProteus mirabilis.
Infectar. inmune72, 7306–7310 (2004).
114.Sivick, KE & Mobley, HL Haciendo la guerra contra
los uropatógenosEscherichia coli: recuperar el
tracto urinario.Infectar. inmune78, 568–585 (2010).
115.O'Hanley, P., Lalonde, G. & Ji, G. La alfa-hemolisina
contribuye a la patogenicidad de los piliados.
unión de digalactósidoEscherichia colien el riñón: eficacia de
una vacuna de α-hemolisina para prevenir la lesión renal en
el modelo de pielonefritis en ratones BALB/c. Infectar.
inmune59, 1153–1161 (1991).
116.Alamuri, P., Eaton, KA, Himpsl, SD, Smith, SN y Mobley, HL
Vacunación con aglutinina tóxica de proteus, una
citotoxina independiente de la hemolisinaen vivo,
protege contraProteus mirabilisinfección del tracto
urinario.Infectar. inmune77, 632–641 (2009).
117.Alteri, CJ, Hagan, EC, Sivick, KE, Smith, SN y Mobley, HL La
inmunización de la mucosa con antígenos del receptor de
hierro protege contra la infección del tracto urinario.Patog
de PLoS.5, e1000586 (2009).
118.Nagaya, H., Satoh, H., Kubo, K. y Maki, Y. Posible
mecanismo para la inhibición de gástrico (H++K+)-
adenosina trifosfatasa por el inhibidor de la bomba
de protones AG-1749.J. Pharmacol. Exp. El r.248, 799–
805 (1989).
119.Sjostrom, JE, Kuhler, T. & Larsson, H. Bases para la actividad
antibacteriana selectivain vitrode inhibidores de la bomba de
protones contraHelicobacterspp.Antimicrobiano Agentes
Quimiotera.41, 1797–1801 (1997).
120.Pinkner, JSet al.Pequeños compuestos diseñados
racionalmente inhiben la biogénesis del pilus en bacterias
uropatógenas.proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU103,
17897–17902 (2006).
121.Cusumano, CKet al.Tratamiento y prevención de la
infección del tracto urinario con inhibidores de FimH
activos por vía oral.ciencia Traducir.Medicina.3,
109ra115 (2011).
Este trabajo clave utiliza compuestos diseñados para prevenir
laE. coliadhesina de pilus tipo 1 se una al receptor del huésped
y demuestra que estos compuestos son eficaces para prevenir
las infecciones urinarias en ratones.
122.Greene, SEet al.Pilicide ec240 interrumpe los circuitos
de virulencia en uropatógenosE. coli.mBio5, e02038
(2014).
Este es el primer artículo que describe el papel del
pilicida en la regulación transcripcional y
traduccional en la UPEC.
123.Abgotspon, D.et al.Desarrollo de un ensayo de
agregación para cribar antagonistas de FimH.J.
Microbiol. Métodos82, 249–255 (2010).
124.Klein, T.et al.Antagonistas de FimH para el tratamiento oral de
infecciones del tracto urinario: desde el diseño y la síntesis
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
REV I EWS
ain vitroyen vivoevaluación.J.Med. química53, 8627–
8641 (2010).
125.Totsika, M.et al.Un inhibidor de FimH previene la infección
vesical aguda y trata la cistitis crónica causada por
uropatógenos multirresistentes.Escherichia coli ST131.J.
infectar. Dis.208, 921–928 (2013).
126.Schwartz, DJet al.Los residuos de FimH seleccionados positivamente
aumentan la virulencia durante la infección del tracto urinario al
alterar la conformación de FimH.proc. Academia Nacional. ciencia
EE.UU 110, 15530–15537 (2013).
Este estudio identifica el papel de los residuos clave de FimH en
la conformación y virulencia de las proteínas.
127.Sokurenko, EV, Chesnokova, V., Doyle, RJ & Hasty, DL
Diversidad delEscherichia colilectina fimbrial tipo 1.
Unión diferencial a manósidos y células uroepiteliales.J.
Biol. química272, 17880–17886 (1997).
128.Weissmann, SJet al.Estabilidad diferencial y efectos de
compensación de las mutaciones patoadaptativas en el
Escherichia coliadhesina FimH.Infectar. inmune75, 3548–
3555 (2007).
129.Justice, SS, Hunstad, DA, Cegelski, L. & Hultgren, SJ
Plasticidad morfológica como estrategia de
supervivencia bacteriana.Nature Rev. Microbiol.6, 162–
168 (2008).
130.Horvath, DJ Jr.et al.La plasticidad morfológica promueve la
resistencia a la eliminación de fagocitos de uropatógenos
Escherichia coli.Los microbios infectan.13, 426–437 (2011).
131.Danese, PN, Pratt, LA, Dove, SL y Kolter, R. La proteína de la
membrana externa, el antígeno 43, media en las interacciones
de célula a célula dentro deEscherichia colibiopelículas. mol.
Microbiol.37, 424–432 (2000).
132.Lane, MC, Li, X., Pearson, MM, Simms, AN & Mobley, HL
Las condiciones limitantes de oxígeno enriquecen las
células fimbriadas de uropatógenos.Proteus mirabilisy
Escherichia coli.J. Bacteriol.191, 1382–1392 (2009).
133.yu, h.et al.Elastasa LasB dePseudomonas aeruginosapromueve
la formación de biopelículas en parte a través de la regulación
mediada por ramnolípidos.Pueden. J. Microbiol. 60, 227–235
(2014).
134.Diggle, SPet al.La lectina galactófila, LecA, contribuye al
desarrollo de biopelículas enPseudomonas aeruginosa.
Reinar. Microbiol.8, 1095–1104 (2006).
135.Fazli, M.et al.Regulación de la formación de biopelículas en
PseudomonasyBurkholderiaespecies.Reinar. Microbiol.
dieciséis, 1961–1981 (2014).
136.Wagner, VE, Li, LL, Isabella, VM & Iglewski, BH Análisis de
la jerarquía de la regulación de detección de quórum en
Pseudomonas aeruginosa.Anal.Bioanal.química 387,
469–479 (2007).
137.Kumar, R., Chhibber, S. & Harjai, K. La detección de quórum es
necesaria para la virulencia dePseudomonas aeruginosa
durante la infección del tracto urinario.Riñón Int. 76, 286–
292 (2009).
138.Justice, SS, Hunstad, DA, Seed, PC y Hultgren, SJ
Filamentación porEscherichia coli subvierte las
defensas innatas durante la infección del tracto
urinario.proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU103,
19884–19889 (2006).
139.Morgenstein, RM & Rather, PN Papel de las proteínas
Umo y la fosforescencia de Rcs en la motilidad de
enjambre del tipo salvaje y un antígeno O (waaL)
mutante deProteus mirabilis.J. Bacteriol.194, 669–676
(2012).
140.Walther-Rasmussen, J. & Hoiby, N. Cefotaximasas
(CTX-M-asas), una familia en expansión de β-
lactamasas de espectro extendido.Pueden. J.
Microbiol.50, 137–165 (2004).
141.Schwan, WR Flagella permiten uropatógenos
Escherichia coliascensión a riñones murinos.En t.
J.Med. Microbiol.298, 441–447 (2008).
142.Ulet, GCet al.Análisis funcional del antígeno 43 en
uropatógenosEscherichia colirevela un papel en la
persistencia a largo plazo en el tracto urinario.Infectar.
inmune 75, 3233–3244 (2007).
143.Tarkkanen, AMet al.Sistemas de fimbriación, encapsulación y
captación de hierro deKlebsiellacepas asociadas con la
infección del tracto urinario humano.Infectar. inmune60,
1187–1192 (1992).
144.Podschun, R., Sievers, D., Fischer, A. & Ullmann, U.
Serotipos, hemaglutininas, síntesis de sideróforos y
resistencia sérica deKlebsiella isolates que causan
infecciones del tracto urinario humano.J. infectar. Dis.168
, 1415–1421 (1993).
145.Dumanski, AJ, Hedelin, H., Edin-Liljegren, A., Beauchemin,
D. & McLean, RJ Habilidad única del Proteus mirabilis
cápsula para mejorar el crecimiento mineral en cálculos
urinarios infecciosos.Infectar. inmune62, 2998–3003
(1994).
VOLUMEN 13 | MAYO 2015 |283
REV I EWS
146.Cole, SJ, Records, AR, Orr, MW, Linden, SB & Lee, VT
Infección del tracto urinario asociada al catéter por
Pseudomonas aeruginosaestá mediada por biopelículas
independientes de exopolisacáridos.Infectar. inmune82,
2048–2058 (2014).
147.Gupta, P., Gupta, RK & Harjai, K. Múltiples factores de virulencia
regulados por detección de quórum pueden ayudar en el
establecimiento y colonización del tracto urinario por
Pseudomonas aeruginosadurante la infección experimental
del tracto urinario.Indio J. Med. Microbiol.31, 29–33 (2013).
148.Hell, W., Meyer, HGW y Gatermann, SG Clonación de
como, un gen que codifica unStaphylococcus
saprophyticusProteína de superficie con propiedades
adhesivas y autolíticas.mol. Microbiol.29, 871–881
(1998).
149.Kline, KAet al.Caracterización de un nuevo modelo murino de
Staphylococcus saprophyticusla infección del tracto urinario
revela funciones de Ssp y SdrI en la virulencia. Infectar.
inmune78, 1943–1951 (2010).
284|MAYO 2015 | VOLUMEN 13
Agradecimientos
Los autores se disculpan con los investigadores cuyo trabajo
no pudo incluirse en esta revisión debido a limitaciones de
espacio. Agradecen a los miembros de los laboratorios de SJH y
MGC, en especial a KW Dodson, por sus sugerencias y
comentarios. Este trabajo fue apoyado por la subvención
1F32DK104516-01 a ALF-M. y las subvenciones R01-DK051406,
R01-AI108749-01 y P50-DK0645400 del Instituto Nacional de
Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID) y el
Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y
Renales de EE. UU. (NIDDK).
Declaración de intereses contrapuestos
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
INFORMACIÓN SUPLEMENTARIA
Ver artículo en línea:S1 (mesa)
TODOS LOS ENLACES ESTÁN ACTIVOS EN EL PDF ONLINE
www.nature.com/reviews/micro
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos