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920•The Journal of Neuroscience, 3 de fevereiro de 2021•41(5):920–926

Simpósio/Mini-Simpósio

A ontogenia das memórias dependentes do hipocampo

Flávio Donato,1 Cristina M. Alberini,2Dima Amso,3Jorge Dragoi,4Alex Dranovsky,5e

Nora S. Newcombe6
1Biozentrum, Universidade de Basel, 4056, Basel, Suíça,2Center for Neural Science, New York University, 10003, New York, New York,
3Departamento de Psicologia, Universidade de Columbia, 10025, Nova York, Nova York,4Departamentos de Psiquiatria e Neurociência, Universidade de Yale,
06511, New Haven, Connecticut,5Departamento de Psiquiatria, Universidade de Columbia, 10032, Nova York, Nova York e6Temple University, 19122, Filadélfia,
Pensilvânia

A formação de memórias que contêm informações sobre o tempo e o local específicos de aquisição, comumente chamadas de memórias “autobiográficas” ou “episódicas”,

depende criticamente do hipocampo e de uma série de estruturas interconectadas localizadas no lobo temporal medial da o cérebro dos mamíferos. A observação de que os

adultos retêm muito poucas dessas memórias dos primeiros anos de vida alimentou um debate de longa data sobre se os bebês podem produzir os tipos de memórias que em

adultos são processados pelo sistema de memória dependente do hipocampo e se o hipocampo está envolvido nos processos de aprendizagem e memória no início da vida.

Evidências recentes mostram que, mesmo em um momento em que seus circuitos ainda não estão maduros, o hipocampo infantil é capaz de produzir memórias duradouras. No

entanto, a capacidade de adquirir e armazenar tais memórias depende de caminhos moleculares e dinâmicas de atividade baseadas em rede diferentes do sistema adulto, que

amadurece com a idade. Os mecanismos subjacentes à formação de memórias dependentes do hipocampo durante a infância e o papel que a experiência exerce na promoção

da maturação do sistema de memória dependente do hipocampo ainda precisam ser compreendidos. Nesta revisão, discutimos avanços recentes em nossa compreensão da

ontogenia e dos correlatos biológicos das memórias dependentes do hipocampo. continuam a ser compreendidos. Nesta revisão, discutimos avanços recentes em nossa

compreensão da ontogenia e dos correlatos biológicos das memórias dependentes do hipocampo. continuam a ser compreendidos. Nesta revisão, discutimos avanços recentes

em nossa compreensão da ontogenia e dos correlatos biológicos das memórias dependentes do hipocampo.

Palavras-chave:períodos críticos; desenvolvimento; estresse no início da vida; hipocampo; aprendizagem e memória; coloque sequências de células

Introdução e se o hipocampo está envolvido nos processos de aprendizagem e

A pesquisa em neurociência cognitiva muitas vezes considera o cérebro memória no início da vida.
infantil uma versão imatura de um adulto, dotado de redes neurais As visões centradas na psicologia levantaram a hipótese de que o

rudimentares e habilidades cognitivas limitadas. No entanto, embora o rápido esquecimento dos eventos da infância é causado pela ausência de

cérebro infantil esteja longe de ser maduro, ele tem uma notável
capacidade de plasticidade e aprendizado e é capaz de suportar
operações cognitivas sofisticadas. Os bebês distinguem palavras antes de
entender a linguagem (Dehaene-Lambertz et al., 2002), percebem
quantidade antes de aprender matemática (Lourenço e Longo, 2010), e
realizar inferência estatística para construir expectativas sobre o futuro (
Xu e Garcia, 2008;Teglas et al., 2011). Contra esse pano de fundo de
potencial cognitivo, é sem dúvida surpreendente que os adultos retenham
muito poucas memórias de eventos que aconteceram durante os
primeiros anos de sua vida, apesar do fato de que esses eventos moldam
o desenvolvimento. Esse fenômeno, para o qual Freud usou a expressão
“amnésia infantil” (Freud, 1914), desencadeou um debate de um século
sobre se os bebês podem fazer os tipos de memórias que, em adultos,
são processadas pelo sistema de memória dependente do hipocampo (ou
seja, “memórias episódicas”),
Recebido em 30 de junho de 2020; revisado em 16 de outubro de 2020; aceito em 20 de outubro de 2020.
Este trabalho foi financiado pelo European Research Council Starter Grant ERC-ST2019 850769 to FD; Institutos
Nacionais de Saúde F31HD090872 para NSN; Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame
R01NS104917 para GD; Instituto Nacional de Saúde Mental R01MH121372 para GD e MH106809 e MH091844 para
AD; e Fundação DANA MH065635 para CMA
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
A correspondência deve ser endereçada a Flavio Donato em flavio.donato@unibas.ch.
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1651-20.2020 Copyright © 2021 os autores
construções cognitivas avançadas, como o senso de si mesmo, a teoria da
mente ou a linguagem.Perner e Ruffman, 1995). As teorias biológicas, por
outro lado, foram construídas com base na observação de que a amnésia
infantil também aparece em espécies não humanas.Campbell e Campbell,
1962) e postulou que a amnésia decorre da capacidade limitada do
hipocampo em desenvolvimento de processar informações para codificar,
armazenar e evocar memórias, provavelmente devido à maturação
atrasada ou contínua de seus circuitos (para uma revisão extensa,
consulteJosselyn e Frankland, 2012). Em apoio à hipótese biológica,Akers
et ai. (2014)demonstraram que taxas elevadas de neurogênese no
hipocampo pós-natal contribuíram para o rápido esquecimento das
memórias formadas durante a infância, e que a redução da neurogênese
após a aquisição da memória nessa idade poderia aumentar a
persistência dessas memórias dependentes do hipocampo. Foram
levantadas questões fundamentais: quando o sistema de memória
dependente do hipocampo adquire a capacidade de representar
informações dependentes da experiência? Quando se torna competente
para realizar que tipo de aprendizagem? E qual é o destino das memórias
dependentes do hipocampo formadas durante a infância?
Embora haja razões para acreditar que formas complexas de memória
episódica não são formadas cedo durante a vida, também há boas razões
para suspeitar que alguns mecanismos de aprendizagem e memória
dependentes do hipocampo estão de fato disponíveis para bebês. Em
roedores, os neurônios do hipocampo já são capazes de
Donato et ai.·Ontogenia das Memórias Dependentes do Hipocampo
ajustar sua atividade a variáveis dependentes da experiência durante a
infância (Langston et al., 2010;Wills et al., 2010), e pode criar mudanças
biológicas duradouras apoiando a maturação das sinapses onde as
memórias de eventos do início da vida são codificadas (Travaglia et al.,
2016;Bessières et al., 2020). Em humanos, tem sido mais difícil avaliar esta
questão. Achados, como o fato de bebês de meses mostrarem os efeitos
de brincar com um celular específico ou ver um rosto específico por até 2
semanas (Rovee-Collier, 1999), esbarram no desconhecimento se tais
memórias são mediadas pelo hipocampo. Essas descobertas
desencadearam uma mudança de paradigma na forma como pensamos
sobre a ontogenia das memórias dependentes do hipocampo: longe de
ser incompetente para aprender, o hipocampo já tem a capacidade de
apoiar a formação de representações ricas e memórias duradouras
durante a infância , embora sua capacidade de aprender com a
experiência, seus algoritmos computacionais e seus circuitos
amadureçam com a idade.
Nesta revisão, apresentaremos uma série de estudos cujo
objetivo é obter uma compreensão mecanicista da ontogenia
das memórias dependentes do hipocampo em roedores e
humanos e integrar informações coletadas em vários níveis
de investigação, do cognitivo ao molecular. Primeiro,
definiremos aspectos comportamentais do desenvolvimento
cognitivo em humanos, para destacar as propriedades
funcionais das memórias criadas durante a infância e avaliar
sua dependência do hipocampo. Em segundo lugar,
examinaremos a maturação estrutural e funcional da rede
hipocampal e seu código neural em roedores, para
identificar os algoritmos computacionais pelos quais o
hipocampo infantil funciona. Terceiro, vamos nos concentrar
nos neurônios e suas conexões para entender como os
processos de memória são executados pelo hipocampo de
roedores em desenvolvimento,
Memórias dependentes do hipocampo durante a infância e a
infância
O estudo da ontogenia da memória ocorreu no contexto de debates
teóricos sobre o valor de implementar uma estrutura de múltiplos
sistemas de memória para processos cognitivos infantis.Richmond e
Nelson, 2007). De acordo com essa estrutura, o cérebro é dotado de
sistemas de memória distintos que diferem em seus substratos
neurobiológicos e regras de operação.Sherry e Schacter, 1987), com
sistemas separados para a produção de memórias explícitas
(declarativas) e implícitas (processuais) (Escudeiro, 1992). Dentro do
sistema de memória explícita, há uma distinção adicional entre
memórias para o conhecimento estático de fatos semânticos e as
particularidades temporais e espaciais das experiências
autobiográficas (ou seja, o “contexto” das memórias episódicas). O
primeiro dependeria em grande parte das estruturas corticais do
lobo temporal medial, enquanto o segundo dependeria criticamente
de um hipocampo intacto.Vargha-Khadem et al., 1997). Embora haja
evidências de memória implícita e retenção de longo prazo de
informações contextuais aprendidas em bebês humanos (Rovee-
Collier e Cuevas, 2009;Cuevas e Sheya, 2019), o que constitui um
episódio que pode ser conscientemente lembrado em uma criança
não verbal não é claro. Alguns argumentam que os bebês humanos
podem formar memórias episódicas até o final do primeiro ano pós-
natal, enquanto outros argumentam que as memórias relacionais
construídas durante a infância não são episódicas, mas de natureza
semântica, e provavelmente são mediadas corticalmente.Olson e
Newcombe, 2014; Gomez e Edgin, 2016).
Algumas das pistas iniciais sobre a ontogenia das memórias dependentes
do hipocampo vieram de pesquisas sobre tarefas de memória espacial e ligação
contextualmente contingente, que demonstraram
J. Neurosci., 3 de fevereiro de 2021•41(5):920–926•921
esse lugar de aprendizagem (que requer o hipocampo) pode ser visto pela
primeira vez aos 21 meses de idade (Newcombe et al., 1998;Balcomb et
al., 2011).Newcombe et ai. (2014)deixe as crianças explorarem duas salas,
cada uma delas dotada dos mesmos quatro recipientes dispostos em
configurações diferentes. Um recipiente em cada quarto se abriu para
revelar um brinquedo distinto, e os outros estavam vazios. Quando
crianças e pré-escolares foram solicitados a procurar um brinquedo
específico,Newcombe et ai. (2014)descobriram que crianças pequenas
tiveram um desempenho aleatório até depois dos 20 meses, mesmo com
uma dica de recuperação potente e um período de atraso muito curto
entre a exploração e a recuperação.
Mais recentemente, os pesquisadores usaram leituras não verbais para
investigar a capacidade de extrair conhecimento contextual do mundo em
bebês ainda mais jovens. Especificamente,Tummeltshammer e Amso (2018)
usaram tarefas de rastreamento ocular e dicas contextuais para investigar se os
bebês poderiam adquirir e usar informações contextuais para orientar a
atenção durante a busca visual. Os autores incorporaram objetos-alvo em
contextos de cena espacial repetidos versus novos, e permitiram que os bebês
simplesmente digitalizassem a tela enquanto apresentavam tentativas
intercaladas. Seus resultados indicaram que bebês de 6 e 10 meses foram mais
capazes de detectar o objeto-alvo, medido por um movimento correto dos
olhos para sua localização, quando o contexto espacial em que ele apareceu era
repetido do que quando o contexto era variável ou novo, portanto
demonstrando que os bebês podem usar informações contextuais para facilitar
a orientação em uma tarefa visual guiada pela memória.
A capacidade de realizar tarefas não espaciais dependentes do hipocampo
se desenvolve durante o mesmo período. A imitação diferida de sequências de
ação aparece pela primeira vez aos 6 meses, mas apenas em formas simples
envolvendo sequências curtas, breves atrasos ou recuperações repetidas.Barr
et al., 1996,2005;Adlam et al., 2005). Ao longo dos primeiros 2 anos de vida, as
crianças adquirem a capacidade de codificar sequências mais longas, mostrar
retenção mais longa e exigir pistas menos específicas para recuperação.Bauer
et al., 1994;Hayne et al., 2000). Crucialmente, é apenas no segundo ano de vida
que as crianças começam a exibir a capacidade de codificar e reter uma
sequência temporal arbitrária de ações, aos 22 meses em um teste imediato e
aos 28 meses após um atraso de 2 semanas.Bauer et al., 1998).
Estudar os correlatos neurais de aprendizado e memória em bebês
humanos é atormentado por limitações metodológicas que dificultaram
nossa compreensão de se as habilidades robustas de aprendizado e
memória exibidas por bebês são mediadas pelo hipocampo. A principal
limitação metodológica está na tecnologia de imagem disponível para
testar bebês acordados e se comportando. As ferramentas de imagem
funcional usadas regularmente na infância, incluindo a espectroscopia
funcional no infravermelho próximo, são valiosas apenas para registrar a
atividade cortical. A fMRI tem sido amplamente utilizada em estudos de
conectividade em estado de repouso em bebês adormecidos (por
exemplo,Power et al., 2011). No entanto, sinais robustos em resposta a
tarefas de aprendizado e memória em bebês humanos acordados no
scanner permanecem difíceis.
As primeiras evidências de ativação hipocampal foram registradas em
crianças com 25 meses ou mais.Prabhakar et al., 2018). Neste estudo,
Prabhakar et ai. (2018)estudaram a ativação do hipocampo durante o
sono natural em crianças que já ouviram uma música nova em um
contexto distinto e com um brinquedo distinto. Os resultados indicaram
que as crianças apresentaram maior ativação do hipocampo durante uma
sessão de sono quando a música ouvida anteriormente foi tocada, do que
durante uma música de controle nunca antes ouvida. Esse efeito de
ativação foi especialmente marcado para crianças pequenas que foram
capazes de indicar o quarto correto e o personagem de brinquedo
associado à música. Assim, parece provável que a atividade hipocampal
observada envolveu a reativação de uma memória episódica. Do
922•J. Neurosci., 3 de fevereiro de 2021•41(5):920–926
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Figura 1. uma,Representação esquemática do circuito entorrinal-hipocampal no rato. A informação sensorial atinge as três regiões do hipocampo (giro dentado [DG], CA3 e
CA1) através das camadas superficiais do córtex entorrinal (EC-L2). Por sua vez, a estação de saída CA1 e o subículo (SUB) se projetam de volta para as camadas profundas do córtex entorrinal (EC-L5), que transmite
a saída do hipocampo para várias áreas corticais.b,Uma linha do tempo comparativa delineando marcos relevantes na maturação estrutural e funcional do sistema de memória dependente do hipocampo de
roedores.
Naturalmente, essas crianças já tinham 2 anos ou mais e, portanto,
além do limite da amnésia infantil e no início do período durante o
qual se acredita que a formação de memória episódica dependente
do hipocampo seja possível. Seria fascinante expandir a aplicação
desse procedimento para bebês, mas isso exigirá o desenvolvimento
de novas técnicas para medir a atividade subcortical nessas idades.
Os modelos animais, ao contrário, oferecem a oportunidade de
superar essas limitações e registrar a atividade dos neurônios do
hipocampo em resolução unicelular durante o desenvolvimento.
Discutiremos tais estudos na próxima seção.
Uma trajetória de desenvolvimento prolongada para a rede
hipocampal e o surgimento de seu código neural
A rede hipocampal compreende várias áreas interconectadas
localizadas dentro do hipocampo propriamente dito (isto é, giro
denteado, campos CA e subículo) e o complexo parahipocampal (isto
é, córtex entorrinal medial e lateral). Embora essas áreas estejam
direta e indiretamente conectadas por múltiplas rotas, geralmente se
supõe que, na rede adulta, as informações dos córtices sensoriais e
associativos chegam ao hipocampo através das camadas superficiais
do córtex entorrinal, antes de serem direcionadas para as camadas
profundas do córtex. complexo parahipocampal e transmitido para o
resto do cérebro (van Strien et al., 2009) (Figura 1uma).A atividade
dos neurônios localizados nessas áreas é modulada pela posição de
um animal (como no caso de células de lugar e grade), orientação no
espaço (como no caso de células de direção da cabeça) ou tempo
decorrido (células de tempo) e apoia a criação de um mapa cognitivo
de experiência para a formação de memórias episódicas e
semânticas (Moser et al., 2015). Ao longo dos anos, várias teorias
foram propostas para explicar a contribuição mecanicista do
hipocampo para os processos de memória episódica. Uma teoria
postulou que, ao representar informações sobre espaço e tempo, a
rede hipocampal fornece um contexto espaço-temporal para eventos
episódicos.O'Keefe e Nadel, 1978). Alternativamente, o código
hipocampal pode funcionar como um índice que aponta para
Donato et ai.·Ontogenia das Memórias Dependentes do Hipocampo
b Semelhante ao período crítico
Sinalização Molecular
Memória
Funções
Tipo adulto
Memórias Episódicas
De longa duração
Memórias latentes
Sequências
Trajetórias Espaciais
e repetir
Conjuntos para
Locais individuais
Sequências Teta
Sequências
Medial EC-L2 CA1
Circuitos
(Células piramidais)
al
DG
in CA3
Medial EC-L2
Mdiscar EC-L 5
(Células Estreladas)
Semanas depois w2 w3 w4
nascimento (w)
informações armazenadas no neocórtex (Teyler e Discena, 1986). De
qualquer forma, o hipocampo é essencial para a ligação relacional de
locais e eventos espaciais em trajetórias espaciais e mentais e
episódios de memória.Eichenbaum e Cohen, 2014). Acredita-se que a
rápida codificação e consolidação de experiências sequenciais em
episódios de memória seja alcançada pela representação de tais
trajetórias no disparo sequencial de neurônios, que parecem
codificar locais específicos no espaço, as “células de lugar” e a
ativação de tal lugar. células dentro de sequências compactadas de
tempo durante a navegação (Dragoi e Buzsaki, 2006), e durante os
períodos de sono/descanso anteriores (ou seja, pré-jogo, suportando
codificação rápida) (Dragoi e Tonegawa, 2011) e seguintes (ou seja,
repetição, consolidação de suporte) (Lee e Wilson, 2002) uma
experiência nova. É importante ressaltar que o hipocampo é capaz de
lidar com as informações sensoriais recebidas de maneira associativa
para evitar interferência entre as memórias. Conjuntos distintos e
sequências de células de lugar são recrutados em contextos distintos
(separação de padrões), enquanto conjuntos e sequências
semelhantes são recrutados em exposições repetidas ao mesmo
contexto, mesmo quando apenas informações sensoriais
incompletas sobre esse contexto estão disponíveis (completar
padrão) (Guzowski et al., 1999; Leutgeb et al., 2007).
Os circuitos hipocampais amadurecem tardiamente durante o
desenvolvimento do cérebro em comparação com outras áreas corticais,
com regiões e subcampos distintos amadurecendo em taxas diferentes.
Sowell et al., 2003;Deguchi et al., 2011;Gomez e Edgin, 2016). Embora essa
trajetória de desenvolvimento tardia seja observada em humanos e
roedores, uma diferença notável entre as duas espécies é que as
primeiras 2 semanas de desenvolvimento pós-natal em roedores
correspondem à última parte da gravidez no desenvolvimento do cérebro
humano. Além disso, os marcos do neurodesenvolvimento associados ao
final da infância em humanos (2 a 3 anos) são alcançados ao final da
terceira semana pós-natal em roedores, enquanto aqueles que marcam o
final da infância em humanos (9 a 11 anos) anos) correspondem
aproximadamente ao final do primeiro mês de vida de um rato ou
camundongo (Semple et al., 2013;Workman et al., 2013).
Em humanos, o volume da formação hipocampal aumenta acentuadamente
até os 2 anos de idade e continua a aumentar lentamente a partir de então.
Donato et ai.·Ontogenia das Memórias Dependentes do Hipocampo
até 12 anos (Utsunomiya et al., 1999). Esse aumento é principalmente
atribuível à adição de neurônios recém-nascidos no giro denteado,
sinaptogênese e mielinização das fibras axonais. Um curso de
desenvolvimento semelhantemente prolongado foi observado em
roedores, ondeDonato et ai. (2017)usaram a expressão de
marcadores histológicos associados à neurogênese e sinaptogênese
para criar um mapa espaço-temporal descrevendo a maturação da
rede entorrinal-hipocampal em resolução de célula única durante o
primeiro mês de vida de um camundongo.Figura 1b).Nesse estudo,
os autores revelaram uma progressão gradual de maturação que
seguiu a mesma sequência pela qual a informação se propaga no
circuito do roedor adulto e foi mecanicamente impulsionada por um
sinal associado à atividade excitatória que se propaga
sinapticamente pela rede. A propagação do sinal de condução da
maturação definiu uma hierarquia de desenvolvimento que viu as
camadas superficiais do córtex entorrinal medial no topo, o
hipocampo no meio e as camadas profundas do córtex entorrinal na
parte inferior. Silenciar a atividade excitatória em qualquer estágio
da rede prejudicou a maturação nas áreas a jusante na hierarquia,
mas não naquelas a montante, onde a maturação progrediu para
níveis semelhantes aos do adulto. Surpreendentemente, a
maturação das células estreladas no córtex entorrinal medial
superficial não foi afetada pelo silenciamento e prosseguiu com um
curso de tempo que se correlacionou com a neurogênese. Como a
ativação desses neurônios era necessária para a maturação de
outras populações neuronais dentro do circuito entorrinal-
hipocampal, os autores propuseram que as células estreladas
poderiam funcionar como um “motor” celular autônomo para o
desenvolvimento da rede hipocampal.Donato, 2017).
O surgimento da sintonia espacial na atividade dos neurônios
hipocampais e entorrinais não segue a mesma sequência da maturação
estrutural da rede, apesar de ocorrer em grande parte durante a mesma
janela de tempo pós-natal. Em uma série de estudos de referência
realizados em roedores, foi demonstrado que as células de direção da
cabeça no córtex parahipocampal emergem primeiro, seguidas por
células de localização no hipocampo, com células de grade no córtex
entorrinal emergindo por último.Langston et al., 2010;Wills et al., 2010).
Um ponto importante a ser feito é que a sintonia da célula individual com
o espaço não exibiu o mesmo grau de especificidade, estabilidade ou
conteúdo de informação expresso no adulto no início da exploração
espacial, mas sofreu maturação e refinamento progressivos. É importante
ressaltar que as células de lugar do hipocampo exibiram dinâmicas de
memória associativa (ou seja, foram capazes de realizar a conclusão e
separação de padrões) já em ratos juvenis (Muessig et al., 2016).
Pensa-se que as memórias são formadas em vários estágios (Buzsaki,
1989). Em roedores adultos, a codificação de representações espaciais
está associada à ligação de locais adjacentes passado-atual-futuro por
sequências temporalmente comprimidas de células de lugar (ou seja,
sequências teta) aninhadas na oscilação teta. Durante a consolidação das
representações espaciais, essas sequências comprimidas relacionadas à
experiência são reproduzidas durante o sono pós-experiência
principalmente em associação com oscilações de ondulação e com maior
incidência e precisão em comparação com sua pré-reprodução durante o
sono pré-experiência (a maior incidência de replay vs pré-jogo é
conhecida como “ plasticidade em repetição”) (Farooq et al., 2019). Vários
estudos mostraram que os principais padrões oscilatórios da rede (theta e
ripples) estão presentes no início da terceira semana pós-natal no
hipocampo de ratos.Bühl e Buzsaki, 2005; Farooq e Dragoi, 2019;Muessig
et al., 2019). No entanto, ainda não se sabia quando e como, durante a
maturação cerebral pós-natal, os padrões de disparo sequencial do
conjunto surgiram, se a sintonia espacial e as sequências teta surgiram
em coordenação,
J. Neurosci., 3 de fevereiro de 2021•41(5):920–926•923
e se alguma forma de experiência espacial anterior era necessária e
suficiente para induzir o impressionante repertório de motivos de
sequência temporal comprimida observados na idade adulta.
Recentemente, Farooq e Dragoi (2019)descreveram três estágios distintos
no desenvolvimento pós-natal de sequências neuronais compactadas de
disparo no rato CA1 após a abertura do olho (Figura 1b).O estágio 1
terminou por volta do dia 16 pós-natal (P16) e foi caracterizado pela
presença de conjuntos neuronais cuja atividade representava locais
individuais no ambiente, mas não trajetórias sequenciais antes, durante
ou após a experiência de navegação. Sequências pré-configuradas
espontâneas (sleep preplay) e codificação rápida de novas trajetórias de
navegação na escala de tempo do relógio durante a navegação, mas
nenhuma sequência teta detectável e plasticidade na repetição, surgiram
gradualmente em torno de P17-P18 e pareciam suportar a codificação de
trajetórias completas apenas em P19-P20 , durante o Estágio 2 de
desenvolvimento. Durante o Estágio 3, começando em torno de P23-P24,
locais sequencialmente experimentados no ambiente foram
exclusivamente ligados a trajetórias maiores dentro de sequências teta do
hipocampo durante a navegação, e foram subsequentemente
reproduzidos durante o sono com maior incidência e precisão em
comparação com o pré-jogo. Tanto a compressão da sequência teta
quanto a plasticidade relacionada à navegação na repetição surgiram em
coordenação de sequências pré-configuradas espontâneas ao longo da
quarta semana pós-natal.
Esses estudos revelaram um curso de tempo de desenvolvimento
prolongado para a construção do circuito hipocampal e um refinamento
progressivo do código neural hipocampal de roedores que culminou com
o surgimento de sequências teta e a representação precisa de localizações
passadas, presentes e futuras em um único espaço espacial. trajetória (
Figura 1b).É tentador especular que fenômenos semelhantes podem
apoiar o desenvolvimento da capacidade de uma criança de vincular
eventos passados, atuais e futuros em uma única trajetória mental, o que
pode apoiar o desenvolvimento da competência em imitar sequências de
ação. Fascinantemente, tanto os dados estruturais quanto os funcionais
convergiram para a hipótese de que a montagem da rede hipocampal e o
surgimento do disparo sequencial dos conjuntos podem ser iniciados por
programas de desenvolvimento interno dependentes da idade. No
entanto, os mecanismos e fatores implicados na transição de padrões de
conjuntos neuronais entre os três estágios de desenvolvimento ainda são
desconhecidos, e o papel que a experiência desempenha na maturação
estrutural e funcional do sistema de memória dependente do hipocampo
ainda não foi determinado.
Maturação dependente da experiência das funções de
memória dependentes do hipocampo
Embora as experiências do início da vida pareçam ser rapidamente esquecidas,
elas são extremamente importantes para o desenvolvimento da personalidade
e das habilidades cognitivas, e podem afetar as funções cerebrais ao longo da
vida. Recentemente, graças ao desenvolvimento de novas metodologias
moleculares pelas quais podemos estudar populações de neurônios ativos e
manipular sua atividade em animais de laboratório, uma série de estudos foi
capaz de lançar luz sobre os mecanismos e circuitos pelos quais as experiências
iniciais da vida influenciam o funcionamento fisiológico. desenvolvimento de
funções de memória dependentes do hipocampo em roedores.
Mais especificamente,Travaglia et al. (2016)foram capazes de mostrar
que uma memória aversiva episódica formada na infância, apesar de não
ser expressa no nível comportamental quando o animal foi reexposto ao
estímulo condicionado, não foi perdida, mas foi armazenada como uma
representação de longo prazo em uma modalidade latente, e pode ser
restabelecido por um lembrete comportamental apropriado apresentado
até 4 semanas depois que a memória parece ter sido esquecida
924•J. Neurosci., 3 de fevereiro de 2021•41(5):920–926
(Figura 1b).Experimentos subsequentes em paradigmas de aprendizagem
episódica aversiva e não aversiva mostraram que a formação e
armazenamento de memórias infantis em uma forma latente exigia o
hipocampo.Travaglia et al., 2018). A caracterização molecular das
alterações hipocampais evocadas pela aprendizagem infantil revelou que
a aprendizagem recrutou mecanismos únicos e vias moleculares no
hipocampo de ratos e camundongos infantis em comparação com juvenis
e adultos. Esses mecanismos se sobrepuseram àqueles que haviam sido
descobertos anteriormente como envolvidos durante os períodos
sensoriais críticos e incluíram um interruptor dependente do receptor 5
de glutamato metabotrópico e BDNF na expressão das subunidades
NMDAR, de 2B para 2A.Travaglia et al., 2016). As mudanças induzidas pelo
aprendizado também incluíram ativação neuronal persistente medida
pela indução de genes precoces imediatos, aumentos dependentes de
BDNF nos marcadores de sinapse excitatória sinaptofisina e PSD-95 e
maturação significativa de respostas sinápticas AMPAR (Bessières et al.,
2020). Esses dados levaram à conclusão de que (1) o hipocampo, como os
sistemas sensoriais, passa por um período crítico de desenvolvimento
para se tornar funcionalmente competente; e (2) ao aprender uma
associação estímulo/contexto específica, o hipocampo infantil tem uma
ativação neuronal aumentada que segue uma cinética distinta do
hipocampo adulto e pode durar até 48 h após o aprendizado.
Na mesma linha,Guskjolen et ai. (2018)usaram o promotor do gene
precoce imediato Arc para conduzir a expressão cerebral de
Channelrohodpsin2 em conjuntos de neurônios que foram ativados
durante a aquisição de memória infantil e mostraram que memórias
infantis “esquecidas” podem ser resgatadas em animais adultos pela
reativação optogenética direta de Channelrohodpsin2- conjuntos
rotulados localizados no hipocampo. Além disso,Bessières et ai. (2020)
descobriram que apresentar uma segunda experiência de aprendizagem
distinta (ou seja, a associação de um novo estímulo/associação de
contexto) durante o período de aprendizagem induziu a ativação
aumentada do hipocampo levou à maturação da competência funcional
da memória (ou seja, a capacidade de expressar memórias de longa data).
termo) (Bessières et al., 2020). Esse processo foi seletivo para o tipo de
experiência que o animal teve, pois a maturação dependente da
experiência foi transferida apenas para domínios de aprendizado
dependentes do hipocampo semelhantes (por exemplo, dentro de tipos
semelhantes de aprendizado aversivos contextuais), mas não para outros
tipos de aprendizado dependente do hipocampo (por exemplo, da
aprendizagem aversiva contextual à aprendizagem não aversiva espacial).
Juntos, esses estudos apoiaram fortemente a conclusão de que, na
infância, o aprendizado episódico ativa e engaja funcionalmente o sistema
de memória dependente do hipocampo para formar e armazenar
memórias que persistem de forma latente a longo prazo e na idade
adulta. Além disso, eles revelaram que a aprendizagem infantil
amadurece biologicamente o hipocampo, e o faz de uma maneira
específica da experiência, produzindo assim uma maturação seletiva das
habilidades de memória.
Nem todas as experiências têm o mesmo efeito na maturação das funções
cognitivas dependentes do hipocampo. Por exemplo, experiências estressantes
têm efeitos duradouros no hipocampo; e quando ocorrem no início da vida,
suas consequências muitas vezes persistem em moldar o comportamento nos
próximos anos. O mecanismo pelo qual a adversidade no início da vida causa
mais alterações persistentes no hipocampo do que sua contraparte posterior
foi estudado em vários níveis. Animais adultos expostos a modelos
experimentais de estresse no início da vida exibem, entre outras coisas,
mudanças nos comportamentos dependentes do hipocampo, diminuição do
volume do hipocampo, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e
alterações na regulação gênica que podem ser produzidas por um padrão
alterado do genoma metilação e acetilação (McEwen, 2020). Enquanto o
Donato et ai.·Ontogenia das Memórias Dependentes do Hipocampo
A ligação entre a adversidade precoce e as mudanças moleculares é convincente, uma
forte ligação causal entre essas mudanças e o comportamento adulto ainda não foi
estabelecida. Assim, os mecanismos pelos quais o estresse no início da vida afeta os
circuitos que governam o comportamento adulto permanecem indefinidos.
Além de causar alterações morfológicas, o estresse crônico afeta
fortemente o sistema de células-tronco do giro denteado adulto. A
exposição ao estresse direciona as células-tronco neurais para a auto-
renovação.Bonaguidi et al., 2011;Dranovsky et al., 2011) e é um potente
supressor da neurogênese (Snyder e Drew, 2020). Além disso, a
neurogênese contínua parece desempenhar um papel direto na
adaptação ao estresse.Snyder et al., 2011;Dranovsky e Leonardo, 2012). A
possibilidade de que os efeitos sustentados do estresse no início da vida
possam ser codificados pelo sistema de células-tronco é especialmente
intrigante porque a maior parte do giro denteado adulto é formado
durante as primeiras semanas de vida em um roedor.Bayer e Altman,
1974). Assim, quaisquer experiências adversas durante este período
sensível podem alterar a trajetória de desenvolvimento do giro denteado.
Notavelmente, alguns relatórios sugeriram que a exposição ao estresse
no início da vida está associada a um aumento paradoxal na neurogênese
no final da exposição.Naninck et al., 2015). Um estudo recente que
examinou os efeitos do estresse P3-P10 ao longo do tempo revelou que o
que aparece como efeitos neurogênicos do estresse no início da vida
reflete um atraso na maturação do giro denteado, fornecendo assim uma
explicação potencial para o aparente paradoxo.Youssef et al., 2019).
Dada a sensibilidade ao estresse do desenvolvimento do giro
denteado e seu curso em grande parte pós-natal, é intrigante especular
que o momento preciso da exposição ao estresse pode levar a diversos
fenótipos hipocampais. De fato, suprimir brevemente a neurogênese
durante o início da adolescência, mas não na idade adulta, resulta em
resiliência ao estresse.Kirshenbaum et al., 2014). Períodos anteriores de
supressão da neurogênese revelaram períodos sensíveis separados para
estabelecer o pool de células-tronco adultas e pontos de ajuste
homeostáticos para a neurogênese adulta.Youssef et al., 2018). Juntos, os
resultados sugerem que o giro denteado em desenvolvimento é um “alvo
móvel” de sensibilidade a insultos que podem resultar em consequências
diversas e persistentes para a função hipocampal adulta. Ambos os
mecanismos moleculares e de circuito que determinam como a
sensibilidade do desenvolvimento se traduz em alterações hipocampais
sustentadas ainda precisam ser determinados.
Olhando para frente
A última década foi tremendamente excitante para pesquisadores
interessados em entender a ontogenia das memórias dependentes do
hipocampo. Conseguimos registrar o sinal funcional do envolvimento do
hipocampo durante as tarefas de memória em bebês humanos.
Observamos o surgimento do mapa cognitivo no lobo temporal medial do
roedor em desenvolvimento. Dissecamos os processos que levam à
montagem do circuito hipocampal-entorrinal estendido em
camundongos. Conseguimos estudar os substratos moleculares e
celulares das memórias infantis no cérebro de roedores em
desenvolvimento. A série de descobertas marcantes destacadas nesta
revisão forneceram fortes evidências sugerindo que (1) o hipocampo em
desenvolvimento está envolvido em processos de aprendizagem e
memória já durante a infância; (2) as memórias criadas pelo hipocampo
infantil dependem de vias moleculares e dinâmicas de atividade baseadas
em rede que são distintas daquelas que operam durante a vida adulta; e
(3) o hipocampo passa por um período crítico de desenvolvimento para
aprender a aprender. No entanto, ainda não conseguimos entender os
mecanismos de rede subjacentes à formação de memórias dependentes
do hipocampo durante o desenvolvimento inicial, o impacto que as
memórias infantis exercem na função cognitiva mais tarde na vida e a
extensão em que as memórias
Donato et ai.·Ontogenia das Memórias Dependentes do Hipocampo
os mesmos fundamentos biológicos suportam a ontogenia das memórias
dependentes do hipocampo em todas as espécies. Olhando para o futuro,
é hora de concentrar nossos esforços em fornecer uma estrutura
abrangente que nos permita vincular as respostas moleculares induzidas
pelo aprendizado ao surgimento de padrões de disparo coordenados no
hipocampo de roedores em desenvolvimento e comparar a trajetória de
desenvolvimento das funções cognitivas entre roedores e humanos. Para
enfrentar essas questões, defendemos uma abordagem multidisciplinar
para a criação de uma ponte há muito necessária entre os sistemas de
desenvolvimento e a neurociência cognitiva, e para a aplicação dessa
abordagem em todo o espectro evolutivo. O sucesso de tal operação
dependerá do estabelecimento de paradigmas que sejam úteis em todas
as idades e espécies, desenvolvendo novas técnicas para estudar a
atividade neural em humanos jovens, e abordando questões com o
trabalho comportamental com o roedor de desenvolvimento rápido,
talvez por meio de experimentos de criação controlada. Nossa esperança
é que dissecar a ontogenia das memórias dependentes do hipocampo
possa abrir novas maneiras de pensar sobre como o cérebro é construído
e funciona, e pode mudar nossa abordagem à educação infantil e à
compreensão e tratamento de distúrbios do neurodesenvolvimento.
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